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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-1-phenyläthanole- (1).
Die neuen Verbindungen haben insbesondere antiallergische und antianaphylaktische Aktivität, sie sind besonders wertvoll als antiasthmatische Mittel und können auch zur therapeutischen und prophylaktischen
Behandlung anderer allergischer Krankheiten verwendet werden.
Der Ausdruck"Allergie"bedeutet nach Dorland's IllustratedMedicalDictionary, 24. Auflage, 1967 "einen überempfindlichen Zustand infolge des Zusammenbringens mit einem speziellen Allergen, wodurch eine veränderte Fähigkeit zu reagieren ans Licht gebracht wird". Als Beispiele verschiedener Allergien kön- nen Asthma, allergische Rhinitis, Heufieber und Nesselsucht erwähnt werden. Ein gemeinsames Merkmal vieler Typen allergischer Reaktionen beim Menschen ist eine Antigen-Antikörperreaktion, die zur Frei- setzung pharmakologisch aktiver Stoffe (= Mittler), d. h. von Histamin und SRS-A (= langsam reagierende
Substanz von Anaphylaxie) führt. Die so freigesetzten Mittler verursachen Bronchienverengung, Ödeme, er- höhte Schleimproduktion, Juckreiz usw.
Die Reaktionsfolge bei einem allergischen Angriff kann schematisch folgendermassen erläutert werden : Stufe 1 Allergen (Antigen) gelangt in den Organismus Stufe 2 Das Antigen reagiert mit Antikörpern, dies führt zu Stufe 3 Freisetzung von Mittlern
Stufe 4 Die freigegebenen Substanzen, besonders Histamin und SRS-A, ergeben die
Symptome der allergischen Reaktion : Bronchienverengung, Ödeme, gestei- gerte Schleimproduktion usw.
Die oben erläuterte Art einer übertriebenen Reaktion des Organismus auf Allergene (Antigene), die fremde Proteine oder andere Substanzen sein können, wird als anaphylaktische Reaktion bezeichnet.
Diemit der anaphylaktischenReaktion verbundenen Mechanismen wurden vonAssem in "Clinical Allergy",
1974, Band 4, Seiten 185 bis 194 und von Assem und Schild in'Int. Arch. Allergy" 40, 576 - 589 (1971) dis- kuiert.
Obwohl in der folgenden Beschreibung besonderes Gewicht auf Bronchialasthma vom exogenen Typ gelegt ist, welches nur eine Allergieform ist, ist es selbstverständlich, dass die nach der Erfindung erreichten Vorteile auch bei andern Allergieformen erhalten werden.
Bei der herkömmlichen Behandlung von Asthma werden die in der Stufe 4 auftretenden Symptome behandelt. Besonders die Verengung der Bronchien wird durch Verabreichung von Substanzen gemildert, die den Bronchialspasmus vermindern und so die Bronchien erweitern. Diese Behandlung wird jedoch gewon- lich erst begonnen, wenn der Asthmaanfall im Anzug oder bereits voll vorhanden ist. Es wäre erwünscht, Zugang zu einer prophylaktischen Behandlungsmethode zu haben, die somit verwendet werden könnte, um bereits den Ausbruch allergischer Anfälle zu verhindern. Dies könnte durch Hemmung der Freisetzung der in Stufe 3 nach obigem Schema auftretenden Mittler geschehen.
Es ist bekannt, dass einige sympathikomimetrisehe Amine auch die antigeninduzierte Freisetzung von Mittlern hemmen, und unter diesen Aminen können jene erwähnt werden, die gewöhnlich bei der Behandlung von Asthma benutzt werden, wie Adrenalin, Isoprenalin und Terbutalin. Im. Gegensatz zur Aufgabenstellung der Erfindung bringen diese Substanzen den antianaphylaktischen Effekt im gleichen Dosierungsbereich zur Geltung, wie er für das Erreichen einer Bronchienerweiterung erforderlich ist. Dies bedeutet, dass die mit diesem sympathikomimetischen Aminen erhaltenen unerwünschten Nebenwirkungen, wie Herzklopfen und Tremor, ihre Verwendung als wirksame antianaphylaktische Mittel manchmal stark einengen.
Das der Erfindung zugrundeliegende Ziel bestand nun darin, Verbindungen zu erhalten, die die antigeninduzierte Freisetzung von Histamin und anderer spasmogener Substanzen in einem Dosierungsbereich hemmen, in welcher sie keine"klassischen"sympathikomimetischen Wirkungen, wie Gefässerweiterung, Herzstimulierung und Tremor, erzeugen. Verbindungen mit einer solchen spezifischen Hemmwirkung auf die Freisetzung von spasmogenen Substanzen sind die prophylaktische, antianaphylaktische Mittel bei der Behandlung verschiedener Arten von Allergien, wie Bronchialasthma, wirksam, ohne die Nebenwirkungen hervorzurufen, die man bei sympathikomimetischen Aminen, die üblicherweise alsbronchiospasmolytische Mittel verwendet wurden, feststellt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen 2-Amino-l-phenyl-äthan-l-ole der allgemeinen Formel
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und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen eine starke antianaphylaktische Wirkung in Dosierungbereichen, wo ihre herzstimulierenden und bronchospasmolytischen Wirkungen vernachlässigbar sind. In dieser allgemeinen Formel bedeutet R1 Wasserstoff oder aliphatisches Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und A steht fUr geradkettiges oderverzweigtkettiges Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die gefundene überraschende und vorteilhafte Eigenschaftskombination macht diese erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zu wertvollen antianaphylaktischen Mitteln, die bei der prophylaktischen Behandlung verschiedener Formen von Allergie, wie allergischer Rhinitis, Heufieber, Nesselsucht, Asthma usw. mit verminderter Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen, die gewöhnlich bei sympathikomimetischen Aminen beobachtet werden, verwendet werden können.
A stellt bevorzugt geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylen mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
Die besonders bevorzugt erfindungsgemäss herstellbare Verbindung der allgemeinen Formel (1) ist jene der Formel
EMI2.1
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (J) wei- sen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Racemische Gemische können nach herkömmlichen
Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und an- schliessende fraktionierte Kristallisation.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin für therapeutische und prophylaktische Verwendung zu Präpara- ten verarbeitet werden.
Allgemein werden sie in der Form eines physiologisch verträglichen Salzes, wie des Hydrochlorids,
Sulfats, Maleats, Tartratsusw., verwendet.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen normalerweise oral, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den aktiven Bestandteil in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, welcher letzterer ein festes, halb festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0, 1 bis 99 Gew.-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gel.-% bei Präparaten für Injektionen oder 0, 1 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Um pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (l) in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung zu produzieren, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Laminarienpulver oder Citruspulpepulver, einem Cellulosederivat oder Gelatine, vermischt werden, und das Mittel kann auch Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowas oder andere Polyäthylenglykolwachse enthalten und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen gepresst werden.
Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxyd enthalten können, oder stattdessen können sie mit einem filmbildenden Mittel überzogen werden, das in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen organischer Lösungsmittel gelöst vorliegt. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, beispielsweise um zwischen unterschiedlichen Ge- halten der aktiven Substanz zu unterscheiden.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin als Weichmacher bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowax oder einem geeignete Öl, wie Sesamöl, Olivenöl oder Erdnussöl, vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten, und ausserdem können sie Magnesiumstearat oder Stearinsäure als Schmiermittel enthalten.
Bei Verwendung mehrerer Schichten der aktiven Substanz, die durch sich langsam lösende Überzüge voneinander getrennt sind, bekommt man Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Ein anderer Weg zur
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zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz auf
Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke zu verteilen und die Granalien zusammen mit der Träger- substanz zu Tabletten zu verpressen. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich lösende Tabletten, wie beispielsweise aus Fett-undWachssubstanzen, eingearbeitet werden oder gleichmässig in einer Tablette einer unlöslichen Substanz, wie in einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz, verteilt werden.
Brausepulver werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit nichtgiftigen Carbonaten oder
Hydrogencarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat hergestellt, wie unter Verwendung von Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, wobei nichtgiftige
Säuren, wie Weinsäure, Ascorbinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffe zugesetzt wer- den können.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Elixieren, Sirupen oder Suspen- sionen oder beispielsweise in der Form von Lösungen hergestellt werden, die etwa 0, 1 bis 20 Gew.-% aktive
Substanz, Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und gegebenenfalls Aro- mastoffe, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel enthalten.
Für parenterale Verabreichung durch Injektion können Präparate eine wässerige Lösung eines wasser- löslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanzen der allgemeinen Formel (I), gegebe- nenfalls in einer Konzentration von 0, 5 bis 10 Gew.-%, und gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen in wässeriger Lösung enthalten. Dosierungseinheiten dieser Lösung können vor- teilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.
Die Dosierung, mit der die aktiven Bestandteile verabreicht werden, kann in weiten Grenzen varrieren und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise von den individuellen Erfordernissen eines je- den Patienten. Ein geeigneter oraler Dosierungsbereich liegt bei 10 bis 200 mg je Tag. Ein geeigneter Do- sierungsbereich bei parenteraler Verabreichung liegt bei etwa 1 bis 50 mg je Tag.
Die pharmazeutischen Formulierungen, die die aktiven Bestandteile enthalten, können zweckmässig der- art zusammengesetzt werden, dass sie Dosen in diesen Bereichen entweder als einzelne Dosierungseinheiten oder als mehrere Dosierungseinheiten ergeben.
Pharmakologische Versuche
A) Antianaphylaktische Wirkung
Die antianaphylaktische Wirkung wurde an aktiv und passiv sensibilisierten Laboratoriumstieren ge- testet.
Die aktive Sensibilisierung der Tiere wurde durch Injektion von Ovalbumin, eines Proteins, erreicht.
Diese Verabreichung macht die Tiere überempfindlich gegen eine anschliessende Einwirkung von Ovalbumin. Die antianaphylaktische Wirkung der Testverbindungen wurde in vitro getestet, indem Lungen von aktiv sen- sibilisierten Tieren Ovalbumin ausgesetzt wurden und die Wirkung der Testsubstanz auf die so von dem Lungenpräparat freigesetzte Histaminmenge gemessen wurde.
1. Hemmung der Histaminfreisetzung aus Lungen aktiv sensibilisierter Meerschweinchen
Methoden : Meerschweinchen beider Geschlechter, 300 bis 400 g, erhielten einzelne intraperitoneale Injektionen von Ovalbumin, 50 mg, emulgiert in Freund's vollständigem Hilfsstoff. Die Tiere wurden 2 bis 5 Wochen später in dem nachfolgend beschriebenen Experiment verwendet.
Die sensibilisierten Tiere wurden getötet und ausgeblutet. Die Lungen wurden herausgeschnitten und sorgfältig zerkleinert. Lungen von 2 bis 4 Tieren wurden in jeder Experimentreihe verwendet. Nach mehrmaligem Waschen in Krebs-Lösung wurde das Gewebe in Röhrchen mit Krebs-Lösung (0, 1 g Gewebe/ml) verteilt und auf ein Wasserbad (370C) gegeben. Ovalbumin (= das Antigen) wurde nach 5 min Vorinkubation zugesetzt. Die Testverbindung wurde 2 min vor der Ovalbuminzugabe zugesetzt. Die Inkubation erfolgte ge- wbhnlich während weiterer 15 min, wobei die Röhrchen in Abständen von Hand geschüttelt wurden. Die Histaminfreisetzungsphase wurde abgebrochen, indem die Röhrchen auf ein Eisbad gesetzt wurden.
Die Inku- bationsflüssigkeitenwurden dekantiertund durch mit Salzsäure auf PH 3, 5 angesäuerte Kochsalzlösung ersetzt. Das Lungengewebe mit der Kochsalzlösung wurde 8 min auf einem Wasserbad gekocht. Die Inkubationsflüssigkeiten und Gewebeextrakte wurden bis zur Untersuchung auf einem Eisbad gehalten. Der Histamingehalt der Inkubationsflüssigkeiten und gekochten Extrakte wurde nach der Meerschweinchen-Darmprobe bestimmt. Stücke des Krummdarmendes, 2 cm lang, von Meerschweinchen mit einem Gewicht von 0,2 bis 0, 3 kg, wurden längs in 20 ml- Bädern (370C) mit Krebs-Lösung befestigt, und diese wurde kontinuierlich mit kleinen Blasen belüftet. Atropin, 10-7 M, und Propranolol, 10-6 M, wurden dem Bad zugesetzt.
Kontraktionen wurden mitHilfe eines Kraftverlagerungswandlers (Grass, PTO 3) und eines Polygraphen (Grass, Model 7) aufgezeichnet. Nach etwa 1 h mit mehrmaligem Waschen wurde die Empfindlichkeit der Präparate gegen wiederholte Histamindosen getestet. Segmente geringer Empfindlichkeit, starkem Veränderlichkeit und instabiler Grundlinie wurden weggeworfen. Präparate mit hoher spontaner Aktivität wurden ebenfalls ausgeschlossen. Die Präparate wurden so standardisiert, dass sie auf 2,4, 8 und 12 ng Histaminbase/ml ansprachen. Diese Dosen wurden wiederholt in willkürlicher Reihenfolge gegeben, bis man ein stabiles Ansprechen er-
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tion ergab, die mit einer dazwischenliegenden Histamindosis erhalten wurde.
Indem diese dazwischenliegende Histaminstandarddosis konstant gehalten wurde, war es leicht, Veränderungen der Empfindlichkeit des Darmes festzustellen, der während 15 min in Berührung mit dem Histamin oder der Testlösung stand. Während dieser Zeit wurde die Maximalkontraktion registriert. Nach einem Waschen liess man 2 min verstreichen, bevor die nächste Dosis verabreicht wurde. Alle Lösungen wurden mit einer Pipette zugegeben. Die Stärke der kontrahierenden Einwirkung der Testlösungen auf den isolierten Meerschweinchenkrummdarm wurde als Histaminbase ausgedrückt. Die spontane Freisetzung von Histamin die durch die Behandlung der Lunge verursacht wurde, wurde aus den in Text angegebenen Werten induziert.
Die Ergebnisse sind als Histaminfreisetzung je Gramm Lungengewebe (Nassgewicht) oder als Prozentsatz der Hemmung der Histaminfreisetzung ausgedrückt. Als Bezugssubstanz wurde Terbutalin oder Isoprenalin verwendet. Terbutalin (Brica-
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In jeder Experimentreihe wurden zwei identisch behandelte Proben gefahren. Alle Proben in der gleichen Reihe wurden gegen den gleichen Histaminstandard untersucht. Die Testergebnisse für die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt. Die Gesamtheit der Testergebnisse ist in der Tabelle IV gezeigt, wo die Wirkung jeder Substanz in Beziehung zu der Wirkung von Terbutalin aufgeführt ist. Es wurde zwischen Dosen verglichen, die eine 50%ige Hemmung der Histaminfreisetzung verursachten.
Tabelle I
Hemmung (%) der Histaminfreisetzung bei sensibilisierten Meerschweinchenlungen. Die Kontroll- freisetzung ohne Hemmung lag bei 15 bis 30% des Gewebehistamins. Es sind Mittelwerte mit den -Abweichungen und in den Klammern die Zahlen der getesteten Lungenpräparate angegeben.
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<tb>
<tb>
Inhibitor <SEP> Hemmung <SEP> (%) <SEP> bei <SEP> unterschiedlicher <SEP> Konzentration
<tb> (Molarität)
<tb> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10-6 <SEP> 10-5 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> 20 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 5 <SEP> (4) <SEP> 30 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 5 <SEP> (10) <SEP> 42 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 3 <SEP> (10) <SEP> 51 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 3 <SEP> (9)
<tb> Beispiel <SEP> 1
<tb> Terbutalin <SEP> 30 <SEP> (1) <SEP> 24 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 5 <SEP> (7) <SEP> 43 <SEP> 5 <SEP> (8) <SEP> 58 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 3 <SEP> (8)
<tb>
Kommentar zu den Testergebnissen der Tabelle I
Die durch Ovalbumin induzierte Freisetzung von Histamin bei aktiv sensibilisierten Meerschweinchenlungen entsprach 10 bis 30% der Gewebemenge, die durch Kochen des Gewebes geschätzt wurde.
Die spontane Histaminfreisetzung aus dem Lungengewebe überschritt nicht 2%. Wenn die Testverbindung des Beispiels 1 zu dem Lungengewebe 2 min vor dem Antigen zugegeben wurde, wurde die Histaminfreisetzung in dosisabhängiger Weise gehemmt. Die Stärke der Testverbindung war etwa gleich derjenigen von Terbutalin. Die Maximalhemmung der Histaminfreisetzung durch die Testverbindung des Beispiels 1 war etwa gleich derjenigen von Isoprenalin. Die Hemmwirkung wurde mit Propranolol, 10-6 M, vollständig blockiert. Die Hemmwirkung von Terbutalin auf die Histaminfreisetzung wurde mit den gleichen Konzentrationen erhalten ; die mit Pilocarpin kontrahierte Meerschweinchenluftrbhre entspannte.
2. Hemmung der Freisetzung von SRS-A, eines nichthistaminisch, langsam kontrahierenden Prinzips
Ein nichthistaminisches, langsam kontrahierendes Prinzip wurde mit den gleichen Krummdarmpräpara- ten, wie oben, doch nach Zugabe von Brompheniramin (0, 04/-tg/ml) geprüft. Diese Konzentration blockiert vollständig das Histaminansprechen. Eine Kontaktzeit von 1, 5 min wurde für die Prüfflüssigkeit verwendet, um ein Kontraktionsgleichgewicht zu erhalten. Die Kontraktionsfähigkeit mit dieser nichthistaminischen Fraktion wird ausgedrückt als SRS-A-Einheiten, wobei das Ansprechen einer Einheit SRS-A äquivalent der maximalen Spannungswirkung von 5 ng Histamin beim gleichenunblockierten Meerschweinchenkrummdarmpräparat ist.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt.
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Tabelle II Hemmwirkung auf die Freigabe eines langsam kontrahierenden, nichthistaminischen
Prinzips (SRS-A) bei sensibilisierten Meerschweinchenlungen
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<tb>
<tb> Experiment <SEP> Nr. <SEP> Kontrollfreigabe <SEP> Hemmung <SEP> (%) <SEP> mit <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> gemäss
<tb> Einheiten/g <SEP> Lunge <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> (Molarität) <SEP>
<tb> 10-8 <SEP> 10-7 <SEP> 10-6 <SEP> 10-5
<tb> 1 <SEP> 108 <SEP> 51 <SEP> 50 <SEP> 57 <SEP> nicht <SEP>
<tb> ermittelt
<tb> 2 <SEP> 33 <SEP> 55 <SEP> 57 <SEP> 61 <SEP> 79
<tb> 3 <SEP> 27 <SEP> 57 <SEP> 52 <SEP> 66 <SEP> 83
<tb>
Kommentare zu den Testergebnissen der Tabelle n
Es ist aus der Tabelle n ersichtlich, dass in den drei Experimenten mit unterschiedlichen Ausgangsmaterialien von Lungengewebe 50 bis 75% der nichthistaminischen Spasmogene gehemmt wurden,
wenn die nach Beispiel 1 erhältliche untersuchte Verbindung in einer Konzentration von 10-8 bis 10-5 M vorlag.
3. Hemmung der passiven anaphylaktoiden Hautreaktion bei der Ratte
Methode : Männliche Ratten (150 bis 300 g) vom Stamm Sprague Dawley wurden mit Pentobarbital (30 mg/ kg i. p.) anästhesiert. Evansblau (10 mg/kg) und die Testsubstanz wurden intravenös in die Oberschenkelvene gegeben. Danach wurden mit Dextran (Molekulargewicht = 70000) 6 intrakutane Striemen in zwei Reihen auf beiden Seiten der Mittellinie des Unterleibs erzeugt. Die in jedem Striemen verabreichte Dextranmenge betrug 60 mg in 0,1 ml Kochsalzlösung. Das Dextran verursachte eine anaphylaktoide Reaktion. 30 min später wurden die Tiere getötet und die Unterleibshaut wurde herausgeschnitten. Die Farbintensität wurde visuell unter Verwendung einer Punktskala von 1 bis 4 bestimmt.
Kontrolltiere ohne Mittelbehandlung wurden jeweils mit der Verbindung des Beispiels 1 und Terbutalin geprüft. 5 Tiere wurden mit jeder Dosis getestet. Mit den andern Verbindungen wurden 2 Tiere jeweils mit 3 bis 4 Dosen getestet. Der Vergleich mit Terbutalin erfolgt bei dem ED50-Wert, d. h. der wirksamen Dosis für eine 50%ige Hemmung der Farbintensität der blau werdenden Verletzungen.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle m zusammengestellt.
Tabelle m
Hemmwirkung der Verbindung nach Beispiel 1 und von Terbutalin auf die Reaktionen bei mit Dextran erzeugten Striemen bei der Ratte. Das Blauwerden der Verletzungen wurde visuell unter Verwendung einer Punktskala von 1 bis 4 bestimmt. PCA = passive anaphylaktoide Hautreaktion
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> Zahl <SEP> der
<tb> Testverbindung <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> der <SEP> PCA <SEP> (%) <SEP> Experimente <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 16 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 42 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 6 <SEP> 5
<tb> Verbindung <SEP> des
<tb> Beispiels <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 78 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 2 <SEP> 5
<tb> Terbutalin <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 18 <SEP> ¯ <SEP> 3 <SEP> 5
<tb> Terbutalin <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> foi <SEP> 6 <SEP> 5
<tb> Terbutalin <SEP> 1,00 <SEP> 81 <SEP> ¯ <SEP> 4 <SEP> 5
<tb>
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Kommentare zu den Testergebnissen der Tabelle m
DieDextraninjektionen verursachtenStriemenreaktionen mit Durchmessern von 15 bis 20 mm. Die Verbindung des Beispiels 1 und Terbutalin hemmten die Entwicklung von Striemen in gleichem Masse. Es gab keinen wesentlichen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen diesen beidenMitteln. Die Hemmwirkung wurde mit Propranolol (0, 5 kg/kg), intravenös 5 min vor dem Antagonisten verabreicht, vollständig blockiert.
Die Wirkungswerte allergetesteten Verbindungenim Vergleich mit Terbutalin (ED50-Werte = 0,08 mg/kg) sind in Tabelle IV zusammengestellt.
B) Bronchiospasmolytische Wirkung
Um die relative antianaphylaktische Wirksamkeit zu studieren, wurde derbronchiospasmolytische Effekt der Verbindungen nach der Erfindung untersucht.
Entspannung der isolierten Meerschweinchenluftröhre
Methode : Die Luftröhre wurde bei Meerschweinchen (0, 15 bis 0, 30 kg) herausgeschnitten. Sie wurde spiralig geschnitten und in einem Bad (25 ml) von Krebs- Lösung befestigt, das kontinuierlich mit O2 (95%) und C02 (5%) belüftet wurde. lg/mIPilocarpin wurde zugesetzt. Die Anfangsspannung betrug etwa 2 g. Entspannungen wurden isometrisch aufgezeichnet. Die Testlösungen wurden der Badflüssigkeit entweder als Einzeldosis oder zusammen zugesetzt. Das Ansprechen wurde als der Prozentsatz des maximal möglichen Ansprechens jeden Präparates ausgedrückt, das man bei Zugabe einer übermaximalen Konzentration an Isoprenalin erhielt.
Die einzelnen EC50-Werte (die Konzentration, die 50% des maximalen Ansprechens ergab) wurden für jedes Präparat berechnet. Das maximale Ansprechen wurde mit Isoprenalin erhalten. Die Wirksamkeitsvergleiche mit Terbutalin, die auf dieser Grundlage erfolgten, sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Die Wirksamkeitswerte sind Mittelwerte von 2 bis 4 Experimenten.
Ergebnisse
Die Verbindung nach Beispiel 1 entspannte die isolierte Meerschweinchenluftröhre in gleichem Umfang
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trug das 0, 03fache derjenigen von Adrenalin und das 0, 04fache derjenigen von Terbutalin.
Die luftröhrenentspannenden Wirksamkeiten aller getesteten Verbindungen sind in Tabelle IV aufgeführt.
C) Herzstimulierende Wirkung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wurden auch bezüglich ihrer herzstimulierenden Wirkung untersucht.'Eine starke herzstimulierende Wirkung ist eine ernsthafte unerwünschte Nebenwirkung bei Substanzen für die Verwendung bei der Behandlung von Allergien, wie Bronchialasthma.
Stimulierung der Kontraktilität des Meerschweinchenherz-Vorhofs
Methode : Der linke Herzvorhof des Meerschweinchenherzens wurde aus Tieren beiderlei Geschlecht (0,5 bis 0, 9 kg) herausgeschnitten und unmittelbar in einem 100 ml-Gewebebad mit Krebs-Lösung von 31 C suspendiert und mit 95% O2 und 5% CO2 belüftet. Das Präparat wurde durch Schläge mit einem Grass-Stimulator, Modell 55 (Frequenz : 1 mal je Sekunde, Dauer : 1 bis 5 Millisekunden, Spannung : 1 bis 5 Volt), stimuliert. Die isometrische Spannung wurde aufgezeichnet. Steigerungen der Kontraktionskraft wurden als Prozentsatz der Kontrollspannung ausgedrückt. Die Testlösungen wurden als Einzeldosen mit dazwischenliegendem Waschen zugegeben.
Die einzelnen EC50-Werte (Konzentration, die eine Steigerung der verbleibenden Spannung mit 50% ergab) wurden berechnet, und Wirksamkeitsvergleiche mit Terbutalin wurden auf dieser Grundlage durchgeführt. Die Gesamtheitswerte in der Tabelle IV sind Mittelwerte von jeweils 2 Experimenten.
Ergebnisse
Die Verbindung nach Beispiel 1 steigerte die Kontraktilität des elektrisch stimulierten linken Meer-
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mente) und für Terbutalin bei 0, 11 0, 2 btg/ml. Die Wirksamkeit der Verbindung war nur 0, 04 mal so gross wie die vonTerbutalin. Die herzstimulierendewirkung der Verbindung wurde mit 1 g/ml Propranolol blokkiert.
Die stimulerende Wirkung aller untersuchten Verbindungen im Vergleich mit Terbutalin ist in Tabelle IV aufgeführt.
Zusammenfassung der pharmakologischen Testergebnisse
In der nachfolgenden Tabelle IV sind die pharmakologischen Testergebnisse der antianaphylaktischen Wirkung, der bronchiospasmolytischen Wirkung und der herzstimulierenden Wirkung zusammengefasst. Alle Werte sind als relative Wirkung im Vergleich mit der betreffenden Wirkung von Terbutalin angegeben, wobei die jeweilige Terbutalinwirlomg durch den Wert 1, 0 angenommen wird.
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Tabelle IV
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Kommentare zu den Testergebnissen der Tabelle IV
Die in der zweiten Spalte der Tabelle IV angegebenen Wirkungswerte sind Mittelwerte von 2 bis 3 unter- schiedlichen Lungengewebequellen mit 3 bis 4 verschiedenen Dosierungen. Die Zahl der Untersuchungen für die Verbindung nach Beispiel 1 und für Terbutalin ist in Tabelle I angegeben.
Aus Tabelle IV ist ersichtlich, dass die getesteten Verbindungen nach der Erfindung die durch Antigen induzierte Histaminfreisetzung aus der zerkleinerten Meerschweinchenlunge und die Entwicklung anaphylaktoider Hautreaktionen bei der Ratte hemmten. Die für die Luftrbhrenentspannung und Hemmung der Histaminfreisetzung benötigten Terbutalinkonzentrationen waren etwa die gleichen. Das gleiche Verhältnis zwischen Luftröhrenentspannung und Hemmung der Histaminfreisetzung wurde auch flir Isoprenalin gefunden. Terbutalin zeigte jedoch ein viel günstigeres Verhältnis zwischen antiallergischen Wirkungen und Herzmuskelstimulierung als Isoprenalin (für Terbutalin war der Quotient 1, für Isoprenalin 0, 2).
Die bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I), 1- (3, 5-Dihydroxyphenyl) -2-[ (1, 1-dimethyl- -2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol-(1)-sulfat des Beispiels 1 und verwandte Verbindungen haben ein anderes Wirkungsprofil als Terbutalin und Isoprenalin, d. h. sie zeigen antiallergische Wirkungen in Konzentrationen, wo sie nur eine sehr geringe luftrbhrenentspannende Wirkung haben. Die gemäss Beispiel 1 herstellbare Verbindung hemmt die anaphylaktische Histaminfreisetzung aus der Meerschweinchenlunge und die anaphylaktoide Hautreaktion der Ratte in den gleichen Konzentrationen wie Terbutalin, während ihre Wirkung auf die Meer- schweinchenluftröhre nur 0, 04 mal so gross wie die von Terbutalin ist, was bedeutet, dass der Quotient zwischen antiallergischen Wirkungen und Luftrbhrenentspannung 25 ist.
Die Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 auf das Herzvorhofpräparat war nur 0,03 mal so gross wie die von Terbutalin, d. h. sie hat das gleiche günstige Verhältnis zwischen Luftrbhrenentspannung und Herzvorhofstimulierung wie Terbutalin. Die Wirkung wurde mit Propranolol blockiert, was anzeigt, dass es sich um ein ss-stimulierendes Mittel handelt.
Wie in Tabelle If ersichtlich ist, hemmt die Verbindung des Beispiels 1 auch die nichthistaminischen muskelkontrahierenden Mittel, die bei Anaphylaxie von der Lunge freigesetzt werden.
So zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen selektive antiallergische Wirkungen in Dosierungsbereichen, wo ihre Wirkung auf die Bronchien und auf das Herz vernachlässigbar ist.
C) Toxizität
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Amino-l-phenyläthan-l-ole der allgemeinen Formel (J) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Alkyl oder aliphatisches Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mono-oder bicyclisches Aralkyl mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Benzyl oderNaphthylmethyl bedeutet, A die obige Bedeutung hat und B eine Gruppe der Formel
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lytisch abgespalten wird (werden) und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) gewünscht- tenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt wird.
Die eingesetzten Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (D) sind neue Verbindungen.
Die Ausgangsmaterialien können beispielsweise nach folgenden, durch Reaktionsgleichungen erläuterten Methoden hergestellt werden, wobei in diesen Reaktionsgleichungen R, R3 und A die obige Bedeutung haben und X für Halogen steht.
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Fortsetzungvon Tabelle IV
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Die folgenden Formulierungsvorschriften erläutern, wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.
Vorschrift 1 : Aerosol für Inhalation
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<tb>
<tb> 1-(3,5-Dihydroxyphenyl-2-[(1, <SEP> 1-dimethyl-
<tb> -2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol-(1)-sulfat <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> g <SEP>
<tb> Miglyol <SEP> (B <SEP> 0,20 <SEP> g
<tb> Frigen <SEP> @ <SEP> 11/12/113/114 <SEP> auf <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb>
Vorschrift 2 : Tabletten Jede Tablette enthielt
EMI10.3
<tb>
<tb> 1- <SEP> (3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[(1,1-dimethyl-
<tb> -2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol-(1)-sulfat <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 25,0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 190,0 <SEP> mg
<tb> Gelatine <SEP> 1, <SEP> 5mg
<tb> Talcum <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1, <SEP> 5mg
<tb> 250,0 <SEP> mg
<tb>
Vorschri : 6 : 3 :
Suppositorien Jedes Suppositorium enthielt
EMI10.4
<tb>
<tb> 1- <SEP> (3, <SEP> 5-Dihydroxyphenyl)-2- <SEP> [ <SEP> (1-methyl- <SEP>
<tb> -2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol-(1)-sulfat <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Ascorbylpalmitat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Suppositoriengrundlage <SEP> (Imhausen <SEP> H) <SEP> auf <SEP> 2000,0 <SEP> mg
<tb>
Vorschrift 4 :
Sirup
EMI10.5
<tb>
<tb> 1- <SEP> (3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[(2-hydroxy-
<tb> -propyl)-amino]-äthanol-(1)-hydrochlorid <SEP> 0,200 <SEP> g
<tb> flüssige <SEP> Glucose <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> Rohrzucker <SEP> 50,0 <SEP> g
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb> Orangenessenz <SEP> 0,025 <SEP> g
<tb> Farbstoff <SEP> 0,015 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<tb>
<tb> :
<SEP> Injektionslösung1- <SEP> (3, <SEP> 5-Dihydroxyphenyl)-2- <SEP> [ <SEP> (2-hydroxy- <SEP>
<tb> -pyropyl)-amino]-äthanol-(1)-hydrochlorid <SEP> 0,500 <SEP> mg
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0,500 <SEP> mg
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0,100 <SEP> mg
<tb> Natriumchlorid <SEP> 8,500 <SEP> mg
<tb> Steriles <SEP> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion <SEP> auf <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> ml
<tb>
Vorschrift 6 :
Inhalationslösung
EMI11.3
<tb>
<tb> 1- <SEP> (3, <SEP> 5- <SEP> Dihydroxyphenyl) <SEP> -2-[ <SEP> (1, <SEP> 1-dimethyl- <SEP>
<tb> -2-hydroxyäthyl)-amino-äthanol-(1)-sulfat <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> Natriumchlorid <SEP> 0,85 <SEP> g
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb>
EMI11.4
EMI11.5
<tb>
<tb> 7 <SEP> :
<SEP> Lösung1- <SEP> (3, <SEP> 5- <SEP> Dihydroxyphenyl) <SEP> -2-[ <SEP> (1-methyl- <SEP>
<tb> -2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol-(1)-sulfat <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> mg <SEP>
<tb> Steriles <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 3,0 <SEP> ml
<tb>
Vorschrift 8 : Sublingualtabletten
EMI11.6
<tb>
<tb> 1- <SEP> (3, <SEP> 5- <SEP> Dihydroxyphenyl) <SEP> -2- <SEP> [ <SEP> (2-hydroxy- <SEP>
<tb> propyl)-amino]-äthanol-(1)-hydrochlorid <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 85,0 <SEP> mg
<tb> Agar <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> Talcum <SEP> 5, <SEP> mg
<tb> 100, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Vorschrift 9 :
Tropfen
EMI11.7
<tb>
<tb> 1- <SEP> (3, <SEP> 5- <SEP> Dihydroxyphenyl) <SEP> -2-[ <SEP> (2-hydroxy- <SEP>
<tb> propyl)-amino]-äthyanol- <SEP> (l)-hydrochlorid <SEP> 2,00 <SEP> g
<tb> Ascorbinsäure <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> Flüssige <SEP> Glucose <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb> Absoluter <SEP> Alkohol <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100,0 <SEP> ml
<tb>
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
EMI11.8
a) Herstellung von 3, 3-Dimethyl-6-hydroxy-6- (-3, 5-dibenzyloxy-phenyl) -4, 5-dehydromorpholin.
Zu einer Lösung von 7, 8 g 3,5-Dibenzyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal in 150 ml trockenem Diäthyl- äther wurde eine Lösung von 1, 8 g 2-Amino-2-methylpropanol- (1) in 50 ml trockenem Äther zugesetzt. Die obige Verbindung begann bald zu kristallisieren, und man liess das Gemisch 20 h bei Raumtemperatur stehen, wonach die Kristalle abfiltriert wurden. Ausbeute 6 g, NMR.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
EMI12.3
in Äthanol wurden 0, 6 g NaBH4 in kleinen Anteilen zugesetzt. Die resultierende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser einen neutralen pH-Wert hatte.
Die Ätherphase wurde über MgSO. getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 4 g der oben bezeichneten Verbindung als weissen Feststoff. Diese Verbindung wurde unter Verwendung von NMR- und IR-Spektroskopie analysiert. Die NMR-spektroskopische Untersuchung des Sulfates der erhaltenen Verbindung ergab folgende Daten : (CDCL + CFgCOOD ;
TMS =0 ppm)
6 1, 4 (6H, s) 3,3 (2H, m) 3, 8 (2H, s)
5, 1 (4H, s) 5, 2 (1H, m) 7, 4 (13H, s)
Reaktionsschema :
EMI12.4
<Desc/Clms Page number 13>
c) Herstellung der oben bezeichneten Verbindung
Katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und 379 kPaDruck des 3, 3-Dimethyl-6-hydroxy-6- (3, 5-dibenzyloxyphenyl)-4, 5-dehydromorpholin, das in Stufe b) erhalten worden war, in Gegenwart von 5%iger Pal-
EMI13.1
(3, 5-Dihydroxyphenyl) -2-[ (1, 1-dimethyl-2-hydroxy-äthyl)-amino]-äthanol-(1)-sulfat, wie durch Dünnschichtchromatographie analysiert wurde.
NMR (in Duo ; DOH = 4,7 ppm) :
6 1, 2 (6H, s) 3, 1 (2H, m) 3,5 (2H, s)
4,8 (1H, m) 6,3 (3H, in)
Das gleiche Verfahren wurde für die Herstellung der folgenden Verbindungen angewendet :
EMI13.2
2 : 1Beispiel3:1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[(4-hydroxycyclohexyl)-amino]-äthanol-(1)-hydrochlorid
Cl- ber.: 11,7%. Cl- gef.: 11,5%. Fp. =234 C. Die Identität der Verbindung wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel41- (3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[(2-hydroxypropyl)-amino]-äthanol-(1)-hydrochlorid Öl: Cl- ber.: 13,4%. Cl- gef.: 12,4%. Die Identität der Verbindung wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt (duo ; DOH = 4, 7 ppm) : ö l, 2 (3H, d) 3, 1 (4H, m) 4,1 (1H, m)
4,8 (1H, m) 6,3 (3H, m) Beispiel 5 : 1- (3, 5-Dihydroxyphenyl)-2- [ (l-äthyl-2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol- (l)-hydrochlorid Öl: Cl- ber.: 12,8%. Cl- gef.: 11,6%.
Die Identität der Verbindung wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt : (D2O; DOH = 4,7 ppm) :
6 0, 9 (3H, m) 1, 6 (2H, m) 3,2 (3H, m)
3,7 (2H, m) 4,8 (1H, m) 6,3 (3H, m)
EMI13.3
6 : 1- (3, 5-Dihydroxyphenyl)-2- [ (3-hydroxypropyl)-amino]-äthanol- (1)-sulfat6 2,0 (2H, m) 3,3 (4H, m) 3,7 (2H, m)
4, 9 (lH, m) 6, 5 (3H, m)
Beispiel7 :1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[(2,2-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol- - (1)-hydrochlorid
Cl- ber.: 12, 8 C. Cl- gef.; 12,5%. Fp. = 212 C.
Die Identität der Verbindung wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt.
EMI13.4
8 : 1-[3, 5-bis- (2-Methylpropionyloxy) -phenyl]-2-[ (1, 1-dimethyl-2-hydroxyäthyl) -T = 6,57 (2H, s) T = 8, 80 (6H, S) # = 3, 22 (1H, m)
Beispiel 9 : 1-[3,5-bis-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-phenyl]-2-[(1, 1-dimethyl- -2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol- (1)-hydrobomid
Br- ber.: 16,3%. Br- gef.: 1,4%.
Die Identität der Verbindung wurde durch NMR-Spektroskopie bestätigt :
T = 8, 87 (24H, s) r = 5, 12 (lH, m) 7,00 (2H, m)
EMI13.5
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
3, 5-Dibenzyloxyphenylglyoxalmonoäthylacetal und 2-Amino-2-methylpropanol-(1) wurden in Äthanol miteinander umgesetzt, und das Zwischenprodukt ;
3,5-Dibenzyloxy-(#)-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl-imino- acetophenon wurde mit N aBH 4 in situ ohne Isolierung reduziert und ergab 1- (3, 5-Dibenzyloxyphenyl) -2- k1, 1- di- methyl-2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol- (1).
EMI14.2
EMI14.3
Das in Stufe a) erhaltene Reaktionsprodukt wurde katalytisch in Gegenwart von 5% iger Palladiumkohle in Äthanol reduziert, wie in Beispiel 1c) beschrieben ist, wobei man die Verbindung 1- (3, 5-Dihydroxyphenyl- -2-[(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol-(1) erhielt.