JPH082875B2 - 脳神経機能改善剤 - Google Patents

脳神経機能改善剤

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JPH082875B2
JPH082875B2 JP2057661A JP5766190A JPH082875B2 JP H082875 B2 JPH082875 B2 JP H082875B2 JP 2057661 A JP2057661 A JP 2057661A JP 5766190 A JP5766190 A JP 5766190A JP H082875 B2 JPH082875 B2 JP H082875B2
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Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は痴呆症、うつ病、精神分裂症、睡眠障害等各
種の脳神経機能障害の改善剤に関する。
「従来技術」 ジフェニルエチルアミン誘導体は鎮痛剤として数多く
研究され（特公昭36−24084号他）、特にレフェタミン
の一般名で称される（−）−N,N−ジメチル−1,2−ジフ
ェニルエチルアミンは優れた鎮痛作用を有することが知
られている。一方、アミン部分の化学修飾も研究され、
ジフェニルエチルピペラジン誘導体が鎮痛効果を有する
事が報告されている（特公昭61−33827号他）。さら
に、これらのピペラジン誘導体がカルシウム拮抗作用を
有する事が本発明者らによつて報告されている（特開昭
63−141966号）。
「発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段」 ジフェニルエチルピペラジン誘導体が鎮痛作用やカル
シウム拮抗作用を示すことが報告されているが、他の薬
理作用については知られておらず、それらについて研究
する必要があつた。
本発明者らはその薬理作用について検討した結果、ジ
フェニルエチルピペラジン誘導体および該フェニル環を
ピリジン環に変換した誘導体が優れた脳神経機能改善作
用を有する事を見い出した。特に、フッ素原子を置換基
として有するジフェニルエチルピペラジン誘導体は、文
献未載の新規化合物であり、その記憶障害改善作用は殊
に優れている事を見い出した。
「発明の構成」 本発明は式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩類
（以下本化合物という）を有効成分とする脳神経機能改
善剤、 〔式中、 ArおよびAr′は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル基またはピリジル基を示す。
Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。
Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低
級アルキレン基を示す。
ｎは０または１を示す。以下同じ。〕 および式〔II〕で表わされる新規フッ素置換化合物およ
びその塩類（以下フッ素化合物という）に関する。
〔式中、 R1およびR2は同一かまたは異なつて、水素原子または
フッ素原子を示す。
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。
Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低
級アルキレン基を示す。
ｎは０または１を示す。
但し、R1とR2は同時に水素原子を示さない。以下同
じ。〕 前記各基についてさらに詳しく説明すると、低級アル
キル基とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝のアルキル基を示し、低級アルコキシ基とは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ヘキシルオキシ等の１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルキレ
ンジオキシ基とはメチレンジオキシ、エチンレンジオキ
シ等の１〜３個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ
基を示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を示す。
フェニル環およびピリジン環の置換基は１個でも複数
個でもよく、また置換基が複数の場合には、同じもので
も異なるものの組合わせでもよい。
塩類とは、医薬として許容される塩類を示し、例えば
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シ
ュウ酸塩等が挙げられる。
本化合物の合成法の概略を下記に示す。
〔式中、Ｚはハロゲン原子またはメタンスルホニルオキ
シ基を示す。〕 尚、本化合物は１個以上の不斉炭素原子を有するので
光学異性体または立体異性体が存在するが、本発明はこ
れらの異性体も包含するものである。
前述の様に、ピペラジン誘導体は鎮痛作用およびカル
シウム拮抗作用を有することが報告されているが、本発
明者らはこれらの公知化合物について新しい効果を見い
出す研究をすると共に、文献未載の新規化合物であるフ
ッ素化合物を合成し、その効果を検討した。その結果、
これらの化合物が優れた脳神経機能改善効果を示すこと
を見い出した。内でもフッ素化合物は記憶障害に対して
特に優れた改善効果を示した。脳神経機能障害として
は、各種の記憶障害、睡眠障害、うつ症、精神分裂症等
があり、これらの機能障害を改善させる薬物は、アルツ
ハイマー型痴呆、脳血管性痴呆等の老人性痴呆症、パー
キンソン病や頭部外傷等に起因する痴呆症、不眠症、う
つ病、精神分裂症等の治療および予防剤として有用なも
のである。
脳神経機能障害改善効果を調べる例として、マウスを
用いた一試行性受動的回避学習反応およびウサギの血管
を用いた５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン、以
下５−HTと略す）拮抗作用を開示する。５−HTは中枢神
経系に対して様々な作用を示すが、その受容体として１
型と２型があるとされている（以下説明する２型を５−
HT2と略す）。５−HT2拮抗作用を有する薬物は記憶障害
改善作用（Pharmacology,Bio−Chemistry and Behavio
r,28,353−359（1987））、睡眠障害改善作用（Brain R
esearch,378,164−168（1986））、抗うつ作用（Scienc
e,210,88−90（1980））、抗精神病作用（J.Pharmacolo
gy and Experimental Therapeutics,228,133−139（198
4），薬学雑誌，106,351−370（1986））を有すること
が報告されており、５−HT2拮抗剤は各種の脳神経機能
障害に対して有効なものである。詳しくは薬理試験の項
で述べるが、本化合物は上記試験において優れた効果を
示した。内でもフッ素化合物は、低用量でも一試行性受
動的回避学習反応において優れた効果を示し、抗痴呆症
剤として特に優れたものであり、公知化合物と比較して
もその差は明らかであつた。
本化合物は経口でも非経口でも投与することができ、
その剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐
剤、注射剤などがあげられる。投与量は症状や剤型等に
よつて決められるが、通常、１日１〜1000mgを１回また
は数回に分けて投与することができる。
〔薬理試験〕
薬理試験の例として、マウスを用いた一試行性受動的
回避学習反応（薬理試験１）およびウサギの血管を用い
た５−HT2拮抗作用（薬理試験２）を開示する。
文献未載の新規フッ素化合物および特開昭63−141966
号記載の公知化合物並びにその光学異性体を試験に供し
た。
以下に代表化合物を示す。尚、化合物番号は以下の説
明において共通するものである。
・ （±）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩（化合物１）融点26
5〜267℃（分解） ・ （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物２）
融点263℃（分解） ・ （±）−１−〔２−（４−フルオロフェニル）−１
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物３）
融点264℃（分解） ・ （±）−１−（1,2−ジフェニル）エチル−４−
〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジ
ン 二塩酸塩 （化合物４） 融点251〜254℃（分解） ・ （−）−１−（1,2−ジフェニル）エチル−４−
〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジ
ン 二塩酸塩 （化合物５） 融点225〜230℃（分解） ・ （＋）−１−（1,2−ジフェニル）エチル−４−
〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジ
ン 二塩酸塩 （化合物６） 融点225〜230℃（分解） ・ （±）−１−（1,2−ジフェニル）エチル−４−
〔２−（3,4−メチレンジオキシフェノキシ）エチル〕
ピペラジン 二塩酸塩 （化合物７） 融点242〜243℃
（分解） ・ （±）−１−〔２−フェニル−１−（４−ピリジ
ル）エチル〕−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二シュウ酸塩 （化合物８）
融点168〜171℃（分解） ・ （±）−１−〔２−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）エチル〕−４−〔２−（3,4−メチレンジオキシフ
ェノキシ）エチル〕ピペラジン 二シュウ酸塩 （化合
物９）融点172〜175℃（分解） ・ （±）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−〔（3,4−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化
合物10）融点246〜247℃（分解） ・ （−）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物11）融点
266〜267℃（分解） ・ （＋）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物12）融点
266〜267℃（分解） 薬理試験１ 薬物の抗痴呆作用を調べる方法の一つとして、一試行
性受動的回避学習反応（Jarvic and Essman,Psychol.Re
p.,６,290（1960））がよく知られている。
（実験方法） 訓練試行として、マウスを床グリッド（21×21cm）の
中央に置いた木製プラットホームに静かに乗せ、マウス
がプラットホームから降り床グリッドに全足を乗せた
時、間欠的な電気ショック（1Hz、0.5秒、60VDC）を与
える様にする。反応潜時（床グリッドにおりるまでの時
間）を測定し、その時間が３〜15秒であつたマウスを実
験に用いた。24時間訓練した後、マウスを再びプラット
ホームに乗せ、反応潜時を測定した。測定は300秒で打
切つた。
記憶障害はシクロヘキサミド（CXM、プロティン合成
阻害剤）またはｐ−クロロアンフェタミン（PCA、５−H
Tの遊離促進剤）により惹起させた。CXM（60mg/Kg）は
0.9％生理食塩水に溶解し、訓練試行の直後に皮下注射
した。一方、PCA（5mg/Kg）は0.9％生理食塩水に溶解
し、訓練試行終了30分前に腹腔内注射した。
被験化合物は１％メチルセルロース溶液に懸濁させ、
訓練試行の直後に経口投与した。
正常群には0.9％生理食塩水（皮下または腹腔内）お
よび１％メチルセルロース溶液（経口）を体重10g当り
0.1mlの容量となる様投与した。
対照群にはCXMまたはPCAのみを投与した。
（結果） 表１および表２に実験結果の例を示す。
上記表に示した様に、本化合物投与群は対照群と比較
して、反応潜時が長くなり正常群に近づいており、特に
フッ素化合物投与群では正常群と同等かそれに近い所ま
で回復している。さらにフッ素化合物は低用量（1.25ま
たは2.5mg/Kg）で極めて高い有効性を示している。これ
らの結果は、本化合物が痴呆症に対して有効な薬物とな
る事を示すものである。
薬理試験２ ５−HT2拮抗作用を有する薬物は、各種の脳神経機能
改善効果を示すと報告されている。これは、薬物が脳内
の５−HT2受容体に作用する事によるものであるが、血
管平滑筋での薬物の５−HT2拮抗作用は脳内５−HT2受容
体との結合能と相関関係がある事が報告されている（Le
ysen,J.E.et al.,Molecular Pharmacology,21,301−314
（1982））。そこで、本試験ではウサギ胸部大動脈を用
いて本化合物の効果を調べた。
（実験方法） 日本白色ウサギを頚動脈切断により放血致死させ、そ
の胸部大動脈を直ちに摘出した。摘出した動脈をラセン
状に切り、幅約3mmの標本を作成し、Krebs−Henseleit
溶液を満たした20mlの臓器浴に懸垂した。静止張力は1.
5gとした。臓器浴内は37℃に保ち、常時95％O2−５％CO
2ガスを通気した。標本を安定化させた後、５−HT（10
-6M）を各々の臓器浴に加えた。５−HTによる収縮が一
定となり再現できる事を確認した後、各被験化合物を加
え、その30分後に再び５−HTを加えて、５−HTによる収
縮に対する被験化合物の効果を調べた。被験化合物を種
々の濃度にして収縮を測定した。
５−HT単独の収縮反応に対する被験化合物前処置によ
る収縮反応の差から、５−HT単独による収縮を50％抑制
する被験化合物の用量（IC50値）を算出した。
（結果） 表３に実験結果の例を示す。
上記表に示した様に、本化合物は優れた抑制作用を示
した。本実験における血管平滑筋の収縮は５−HT2受容
体が関与するものであり、本化合物の優れた５−HT2拮
抗作用を立証するものである。
「実施例」 本化合物の内、新規化合物であるフッ素化合物の製造
方法を以下に示す。
参考例（原料化合物の製法） 1. N,N−ビス（２−クロロエチル）−２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチルアミン 塩酸塩 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミン（80.
0g）、２−ブロモエタノール（182g）および炭酸カリウ
ム（201g）をエタノール（１）に加え16時間還流す
る。冷却後過し、液を減圧濃縮する。得られる油状
物をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮してN,N−ビス（２−
ヒドロキシエチル）−２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチルアミン（104.5g、88％）を油状物として得
る。
得られたアミン化合物（104g）をクロロホルム（500m
l）に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩化チオニル（138
g）を滴下する。滴下終了後反応液を45分間還流下攪拌
する。冷却後減圧濃縮して得られる油状物にイソプロパ
ノールを加え、析出する結晶を取して標記化合物88.9
g（67.2％）を得る。
融点145〜148℃（分解） IR（KBr,cm-1）2920,2380,1590,1509,1450,1262,123
7,1158,1139,1025,979 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
・ N,N−ビス（２−クロロエチル）−２−〔（3,4−メ
チレンジオキシ）フェノキシ〕エチルアミン 塩酸塩 IR（film,cm-1）3376,2972,2388,1609,1488,1270,118
4,1130,1038,952,817 2. （±）−1,2−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミン 塩酸塩 1,2−ビス（４−フルオロフェニル）−１−オキソエ
タン（2.13g）とギ酸アンモニウム（3.78g）の混合物を
190℃で10時間攪拌する。冷却後反応混合物に濃塩酸（1
2ml）を加え、５時間還流する。冷却後水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物もメタノー
ルに溶解し、塩化水素のメタノール溶液を加え、減圧濃
縮する。得られる結晶を取して標記化合物1.77g（65.
6％）を得る。
融点238〜240℃（エタノール−エーテル） IR（KBr,cm-1）3384,2924,1601,1508,1438,1258,122
9,1154,1020,835,820 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
・ （±）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェ
ニルエチルアミン 塩酸塩 融点266〜268℃（メタノール−エーテル） IR（KBr,cm-1）3480,2860,1605,1515,1233,835,749,6
97 ・ （±）−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェ
ニルエチルアミン 塩酸塩 融点257〜259℃（分解）、（メタノール−エーテル） IR（KBr,cm-1）3412,2892,1600,1512,1227,835,699 3. （−）−1,2−ビス（４−フルオロフェニル）エチ
ルアミン 1/2（＋）−酒石酸塩…（１） および （＋）−1,2−ビス（４−フルオロフェニル）エチル
アミン 1/2（−）−酒石酸塩…（２） （±）−1,2−ビス（４−フルオロフェニル）エチル
アミン（4.67g、塩酸塩を炭酸カリで処理して調製）の
エタノール（20ml）溶液に（＋）−酒石酸（1.50g）を
加え加熱溶解する。
この溶液に水（200ml）を加え、さらに加熱して均一
溶液とした後室温で一夜攪拌する。析出する結晶を取
し、水で再結晶して標記化合物（１）1.12g（36％）を
得る。
融点221〜222℃（分解）、（水） IR（KBr,cm-1）3424,2896,1608,1560,1511,1344,122
8,1067,845,819 ▲〔α〕25 D▼−66.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） 前記の粗結晶を取した液に炭酸カリを加えアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出し、（＋）一体richの
アミン（2.40g）を得る。このアミンをエタノール（10m
l）に溶解し、（−）−酒石酸（0.75g）を加え加熱溶解
する。この溶液に水（100ml）を加え再度加熱し均一溶
液とする。この溶液を室温で一夜攪拌し、析出する結晶
を取して標記化合物（２）1.27g（41％）を得る。
融点223℃（分解）、（水） IR（KBr,cm-1）3424,2892,1608,1559,1510,1345,122
8,1067,845,819 ▲〔α〕25 D▼＋69.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
・ （−）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェ
ニルエチルアミン 1/2（＋）−酒石酸塩 融点223℃（分解）、（水） IR（KBr,cm-1）3424,2892,1608,1559,1516,1343,122
5,1067,845,748,694 ▲〔α〕25 D▼−68.1゜（ｃ＝0.3、メタノール） ・ （＋）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェ
ニルエチルアミン 1/2（−）−酒石酸塩 融点221〜222℃（分解）、（水） IR（KBr,cm-1）3424,2892,1606,1557,1515,1343,122
6,1068,846,748,694 ▲〔α〕25 D▼＋65.5゜（ｃ＝0.3、メタノール） ・ （−）−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェ
ニルエチルアミン 1/2（＋）−酒石酸塩 融点213℃（分解）、（水） IR（KBr,cm-1）3432,2900,1599,1566,1512,1345,123
4,1067,825,701 ▲〔α〕25 D▼−66.9゜（ｃ＝0.3、メタノール） ・ （＋）−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェ
ニルエチルアミン 1/2（−）−酒石酸塩 融点211〜213（分解）、（水） IR（KBr,cm-1）3432,2892,1597,1564,1511,1344,123
3,1066,824,700 ▲〔α〕25 D▼＋69.7゜（ｃ−0.3、メタノール） 実施例１ （±）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物１） （±）−1,2−ビス（４−フルオロフェニル）エチル
アミン（750mg、塩酸塩を炭酸カリで処理して調製）、
N,N−ビス（２−クロロエチル）−２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチルアミン 塩酸塩（738mg）、ヨウ化ナトリウム（965mg）および
炭酸カリ（445mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（DM
F、18ml）に加え、80℃で２時間攪拌する。反応液を水
（150ml）にあけ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製した後、メタノールに溶解し、塩化水素のメタノ
ール溶液を加える。この溶液を減圧濃縮し析出する結晶
を取して標記化合物670mg（57.9％）を得る。
融点265〜267℃（分解）、（メタノール−エタノール
−酢酸エチル） IR（KBr,cm-1）3368,2920,2296,1601,1508,1437,125
8,1229,1152,1019,835 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
・ （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物２） 融点263℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3408,2980,2320,1604,1515,1451,125
7,1147,1025,843 ・ （±）−１−〔２−（４−フルオロフェニル）−１
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物３） 融点264℃（分解）、（エタノール） IR（KRr,cm-1）3412,2936,2320,1602,1509,1453,126
0,1156,1023,759 ・ （±）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）〕エチル−４−〔２−〔（3,4−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化
合物10） 融点246〜247℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3416,2984,2324,1606,1509,1489,123
0,1184,1035,841 実施例２ （−）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物11） （−）−1,2−ビス（４−フルオロフェニル）エチル
アミン 1/2（＋）−酒石酸塩（950mg）およびN,N−ビ
ス（２−クロロエチル）−２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミン 塩酸塩（754mg）のDMF（40ml）溶
液に、ヨウ化ナトリウム（989mg）および炭酸カリ（176
4mg）を加え80℃で２時間攪拌する。冷却後、反応液に
酢酸エチルおよび水を加える。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をエタノールに溶解し、塩化水素の
メタノール溶液を加え析出する結晶を取して標記化合
物597mg（50％）を得る。
融点266〜267℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3420,2940,2324,1606,1515,1452,125
9,1150,1025,841 ▲〔α〕25 D▼−34.2゜（ｃ＝0.2、メタノール） 上記と同様の操作にて下記化合物を得る。
・ （＋）−１−〔1,2−ビス（４−フルオロフェニ
ル）〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物12） 融点266〜267℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3424,2980,2316,1606,1510,1452,125
8,1148,1025,841 ▲〔α〕25 D▼＋34.0゜（ｃ＝0.2、メタノール） ・ （−）１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−
フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物13） 融点265〜266℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3412,2984,2324,1605,1517,1451,125
8,1148,1026,843 ▲〔α〕25 D▼−37.2゜（ｃ＝0.3、メタノール） ・ （＋）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物14） 融点265〜266℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3416,2984,2336,1606,1518,1452,125
8,1148,1026,844 ▲〔α〕25 D▼＋39.7゜（ｃ＝0.3、メタノール） ・ （−）−１−〔２−（４−フルオロフェニル）−１
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物15） 融点265〜266℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3424,2948,2324,1593,1509,1450,126
0,1146,1030,761 ▲〔α〕25 D▼−38.7゜（ｃ＝0.3、メタノール） ・ （＋）−１−〔２−（４−フルオロフェニル）−１
−フェニル〕エチル−４−〔２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ピペラジン 二塩酸塩 （化合物16） 融点264〜266℃（分解）、（エタノール） IR（KBr,cm-1）3428,2944,2320,1593,1512,1451,126
0,1145,1028,761 ▲〔α〕25 D▼＋36.8゜（ｃ＝0.3、メタノール） 〔製剤例〕 以下に製剤例を示す。
Ａ）錠剤 化合物１ ５ mg 乳糖 74.4mg デンプン 20 mg ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ mgステアリン酸マグネシウム 0.6mg 計 110 mg 化合物１ 30 mg 乳糖 49.4mg デンプン 20 mg ヒドロキシプロピルセルロース ４ mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ mgステアリン酸マグネシウム 0.6mg 計 110 mg 化合物２ 10 mg 乳糖 78 mg 結晶セルロース 25 mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６ mgステアリン酸マグネシウム １ mg 計 120 mg 化合物３ 50 mg 乳糖 68 mg 結晶セルロース 40 mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10 mgステアリン酸マグネシウム ２ mg 計 170 mg 化合物４ 10 mg 乳糖 100 mg 結晶セルロース 40 mg ヒドロキシプロピルセルロース ８ mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10 mgステアリン酸マグネシウム ２ mg 計 170 mg Ｂ）顆粒剤 化合物４ 30 mg 乳糖 145 mg ポリビニルピロリドン 15 mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ mgステアリン酸マグネシウム ５ mg 計 200 mg 化合物11 30 mg 乳糖 145 mg ポリビニルピロリドン 15 mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ mgステアリン酸マグネシウム ５ mg 計 200 mg Ｃ）カプセル剤 化合物４ ５ mg 乳糖 140 mgステアリン酸マグネシウム ５ mg 計 150 mg 化合物12 30 mg 乳糖 145 mg ポリビニルピロリドン 15 mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ mgステアリン酸マグネシウム ５ mg 計 200 mg 「発明の効果」 前記薬理試験の結果より明らかなように、本化合物を
有効成分とする薬剤は脳神経機能改善作用を有するもの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/64 405/12 ２１３

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩
    類を有効成分とする脳神経機能改善剤。 〔式中、 ArおよびAr′は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
    ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基で置換され
    ていてもよいフェニル基またはピリジル基を示す。 Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
    ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低級
    アルキレン基を示す。 ｎは０または１を示す。〕
  2. 【請求項２】式〔Ｉ〕において、ArおよびAr′がフッ素
    原子で置換されていてもよいフェニル基を示す化合物を
    有効成分とする特許請求の範囲第１項記載の脳神経機能
    改善剤。
  3. 【請求項３】式〔II〕で表わされる化合物およびその塩
    類。 〔式中、 R1およびR2は同一かまたは異なつて、水素原子またはフ
    ッ素原子を示す。 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
    ロゲン原子または低級アルキレンジオキシ基を示す。 Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の低級
    アルキレン基を示す。 ｎは０または１を示す。 但し、R1とR2は同時に水素原子を示さない。〕
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3831993A1 (de) * 1988-09-21 1990-03-29 Basf Ag 2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte piperazine und homo-piperazine, ihre herstellung und verwendung
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
GB9305282D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
JP3077047B2 (ja) * 1993-04-16 2000-08-14 参天製薬株式会社 新規ピペラジン誘導体
EP0790236B1 (en) * 1996-02-13 2003-11-19 Pfizer Inc. Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB863180A (en) * 1957-12-17 1961-03-15 Scient Res I For Practical Lif Laevo-1:2-diphenyl-1-dimethylaminoethane and acid addition salts thereof
JPS5247514B2 (ja) * 1972-10-07 1977-12-02
US3957788A (en) * 1974-01-23 1976-05-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
US4624953A (en) * 1981-12-02 1986-11-25 Bjoerk Anders K 1-piperazinocarboxylates and pharmaceutical compositions containing them
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
JPH0745471B2 (ja) * 1986-12-04 1995-05-17 参天製薬株式会社 ピペラジン誘導体
JP2683670B2 (ja) * 1988-06-28 1997-12-03 雅春 吐前 ボウリング球の親指抜き装置
JP2506415B2 (ja) * 1988-07-29 1996-06-12 富士写真フイルム株式会社 カメラ一体型ｖｔｒおよびビデオカメラ
EP0408782A1 (en) * 1989-07-18 1991-01-23 Nauchnoissledovatelski Chimikopharmatzevtichen Institut Antihypoxic agent

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