JP2009514854A - ５−ｈｔ１ｂアンタゴニストとしてのクロマン化合物 - Google Patents

５−ｈｔ１ｂアンタゴニストとしてのクロマン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2009514854A
JP2009514854A JP2008538846A JP2008538846A JP2009514854A JP 2009514854 A JP2009514854 A JP 2009514854A JP 2008538846 A JP2008538846 A JP 2008538846A JP 2008538846 A JP2008538846 A JP 2008538846A JP 2009514854 A JP2009514854 A JP 2009514854A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxamide
chroman
methylpiperazin
methoxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008538846A
Other languages
English (en)
Inventor
ピーター・バーンスタイン
ダニエル・ヒル
デイヴィッド・ヌギエル
エドワード・ピアソン
アショククマール・シェンヴィ
ロバート・ジェイコブズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2009514854A publication Critical patent/JP2009514854A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

式(Ｉ)
【化１】
Figure 2009514854

（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、明細書中で定義されたとおりである）のクロマン誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの使用方法。これらの化合物は５−ＨＴ1Bアンタゴニストであり、そして気分障害及び不安障害、さらに認知障害の処置において有用である。

Description

本発明は、新規なクロマン誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン又は5−HT)活性の変化は、抑うつ、全般性不安、摂食障害、認知症、パニック障害及び睡眠障害を含むがこれらに限定されない多くの精神障害に関係している。さらにセロトニンは、胃腸障害、心臓血管の調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣及び性機能障害に関係している。セロトニン受容体は少なくとも１４のサブタイプに細分されている。Barnes 及び Sharp, Neuropharmacology, 1999, 38, 1083−1152を参照のこと。これら種々のサブタイプは、多くの病態生理学的状態におけるセロトニン作用の原因である。受容体の５−ＨＴ1ファミリーはセロトニンに対して高い親和性を有し、そして関連する五つの受容体から構成される。このファミリーは５−ＨＴ1B及び５−ＨＴ1D受容体サブタイプを含む。５−ＨＴ1ファミリーと相互作用する化合物は、上記の障害及び疾患において治療可能性を有することが知られている。特に、５−ＨＴ1B及び５−ＨＴ1Dアンタゴニストである化合物は抗うつ剤及び抗不安剤であることが知られている。本発明は、不安障害又は気分障害（例えば抑うつ又は認知症）及び他の認知障害（例えばアルツハイマー病）の処置に有用であるいくつかの5−HT1Bアンタゴニストを開示する。
本明細書において、式Ｉ：
Figure 2009514854
 ［式中：
R1はＦ又はOCH3であり；
R4はＨ、CH3、C2-4アルキル、CH2CH2OCH3、又はCH2CF3であり；そして
R3は、窒素で結合し、そして場合により（ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され；
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず、そして
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されたピペラジンであり得ない]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
5−HT受容体が役割を有すると考えられる広範囲の疾患又は障害に関連する疾患及び状
態を処置するために式Ｉの化合物を使用する方法も提供される。医薬としての式Ｉの化合物の使用、医薬の製造における式Ｉの化合物の使用、並びに診断及び分析目的のための式Ｉの化合物の使用も提供される。単独の、又は他の治療活性化合物若しくは物質と組み合わせた種々の投与方法も提供される。式Ｉの化合物を製造するために使用される方法及び中間体も提供される。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物も提供される。
定義：
本明細書中で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する：
用語「アミン」又は「アミノ」とは、一般式−NRR’（式中、Ｒ及びR’は水素又はヒドロカルビルラジカルより独立して選択される）のラジカルを指す。
用語「ヒドロカルビル」とは、炭素原子14個までの、炭素原子と水素原子のみを含む任意の構造を指す。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」とは、１〜約12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビルラジカルを指す。
用語「芳香族」とは、芳香族性(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有し、かつ６から約14個までの炭素原子を含む１つ又はそれ以上の多不飽和炭素環を有するヒドロカルビルラジカルを指す。
用語「アリール」とは、６個の炭素原子を含む単環式芳香族ラジカル及び約14個までの炭素原子を含む多環式芳香族ラジカルの両方を含む芳香族ラジカルを指す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカル及びヨウ素ラジカルを指す。
用語「複素環」又は「複素環式」又は「複素環式部分」とは、環構造の部分として、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも３個で約20個までの原子を環（好ましくは５員環及び６員環）中に含む一価及び二価の環含有ラジカルを指す。複素環式部分は、飽和でも、１つ若しくはそれ以上の二重結合を含む不飽和でもよく、そして複素環式部分は１つより多くの環を含んでいてもよい。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有する一価及び二価の複素環式ラジカルを指す。
複素環式部分としては、例えば単環式部分、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン 2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン ホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。さらに、複素環式部分は、ヘテロアリール環、例えば：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4 オキサジアゾリルを含む。さらに、複素環式部分は、多環式部分、例えば：インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。
上記の多環式複素環に加えて、複素環式部分は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共有の１つより多い結合及び両方の環に共有の２つより多くの原子を含む多環式複素環式部分を含む。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
用語「不安障害」としては、以下、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び一般身体疾患による全般性不安障害のうちの１つ又はそれ以上が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「認知障害」としては、アルツハイマー病、認知症、及びアルツハイマー病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「哺乳動物」は、ヒトを含む全ての空気呼吸する動物を含む。
用語「気分障害」としては、以下、うつ病性障害（大うつ病性障害及び気分変調性障害を含むがこれらに限定されない）、及びb) 双極性うつ病及び／又は双極性躁病［双極Ｉ型（躁病、うつ病又は混合エピソードを伴うものを含むがこれらに限定されない）、及び双極II型を含むがこれに限定されない］、c) 気分循環性障害、一般身体疾患による気分障害、及び双極性障害に関連する躁病エピソード、及び双極性障害に関連する混合エピソード、の１つ又はそれ以上が挙げられるがこれらに限定されない。
上記状態及び障害は、例えばthe American Psychiatric Association：Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders、Fourth Edition、Text Revision、Washington、DC、American Psychiatric Association、2000において定義される。
本発明のさらなる側面により、R1がＦである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R4がCH3、若しくはC2-4アルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR4がCH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、若しくは−CH(CH3)2である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR4が−CH2CH3、−CH2CH2CH3、若しくは−CH(CH3)2である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR4がCH3である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR3がモルホリンであり、ただしR4がメチルではない式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、又は−C(＝O)N(CH3)2で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、又は−C(＝O)CH2CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR4がCH3、又はC2-4アルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR4がCH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、又は−CH(CH3)2である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR4が−CH2CH3、−CH2CH2CH3、又は−CH(CH3)2である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR4がCH3である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR3がモルホリンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、又は−C(＝O)N(CH3)2で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、又は−C(＝O)CH2CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり、かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がＦであり；かつR4がCH3、又は−CH2CH3であり；かつR3が窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3で置換されるピペラジンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、R1がOCH3であり；かつR4がCH3、又は−CH2CH3であり；かつR3がモルホリンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により：
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、右旋性である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により：
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物における不安障害又は気分障害又は認知障害の処置における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物における不安障害を処置する方法であって、上記哺乳動物に有効量の式Ｉ
Figure 2009514854
 ［式中：
R1はＦ又はOCH3であり；
R4はCH3、又はC2-4アルキルであり；そして
R3は、窒素で結合し、そして場合により(ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され、
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず；そして
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されたピペラジンであり得ない]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物において不安障害を処置する方法であって、有効量の：
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、該哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物において不安障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の：
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物において気分障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ
Figure 2009514854
 ［式中：
R1はＦ又はOCH3であり；
R4はCH3、又はC2-4アルキルであり；そして
R3が、窒素で結合し、そして場合により（ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され、
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず；そして
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されるピペラジンであり得ない]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物における気分障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の：
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物において気分障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の：
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物における認知障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ
Figure 2009514854
 ［式中：
R1はＦ又はOCH3であり；
R4はCH3、又はC2-4アルキルであり；そして
R3は、窒素で結合し、そして場合により（ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され、
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず；そして
ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は、−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されるピペラジンであり得ない]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物において認知障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の：
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、哺乳動物において認知障害を処置する方法であって、該哺乳動物に有効量の：
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる局面により、不安障害又は気分障害又は認知障害の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる局面により、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる局面により、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造のための方法であって、該方法は、式(II)：
Figure 2009514854
 の化合物を水酸化リチウムと反応させて、式(III)：
Figure 2009514854
 の化合物を得ることを含み、
該式(III)の化合物に適切なアニリンを添加して式(IV)
Figure 2009514854
 に示される所望の化合物を得ることができる方法が提供される。
本発明の化合物は、クロマン構造の２位にキラル中心を有する。このような化合物は以下に示されるＳ−体及びＲ−体として存在する：
Figure 2009514854
このような形態は、キラルクロマトグラフィーにより分別でき、そして分別を受けて右旋性化合物は左旋性化合物よりも大きなアンタゴニスト活性を有すると考えられる。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、現在(＋)異性体が(Ｒ)鏡像異性体でありそして(−)異性体が(Ｓ)鏡像異性体と考えられる。従って、右旋性（(Ｄ)又は(＋)又は(Ｒ)）化合物、及び左旋性（(Ｌ)又は(−)）化合物が本発明の化合物であるが、本発明の特定の化合物は右旋性（(Ｄ)又は(＋)）化合物である。
本明細書に記載される特定の化合物は、本発明を説明するもので、本発明を限定するものではなく、本発明の範囲内に属する他の化合物は、本明細書中に記載されるプロセス、方法及び化合物を考慮すれば当業者に明らかである。
本発明により提供される化合物は、遊離塩基の形態で有用であるが、薬学的に許容しうる塩の形態、及び／又は薬学的に許容しうる水和物の形態で提供されてもよい。例えば式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば：メタンスルホン酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、及び亜リン酸のような鉱酸から誘導される塩を含む。薬学的に許容しうる塩はまた、脂肪族のモノカルボキシレート及びジカルボキシレート並びに芳香族酸を含む有機酸を用いて作製され得る。
本発明の化合物の他の薬学的に許容しうる塩としては、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、及びリン酸塩が挙げられる。
式Ｉの化合物は、構造的に類似した化合物の製造について化学分野で知られているプロセスにより製造され得る。従って、本発明の化合物は、公知の化合物又は容易に製造される中間体から出発して文献において公知の手順を使用することにより製造され得る。また、例えば塩酸塩(hydrochrorides)として指定される中間体化合物は、ほとんどの例において、１当量の塩化リチウムを含有している。例えば、核となる二環式複素環式構造は、最初にクロモン、キノロン又はキノリンを製造することにより製造され得る。本発明の化合物は、アミドカップリングについての一般的手順により、すなわち、公知のカップリング手順を使用してアミン（anime）を酸とカップリングさせることにより製造される。本発明において使用されるアミンは、市販されていない場合、公知の技術により製造され得る。例えば式Ｉの化合物を製造するプロセスの最初の段階として、ニトロ化合物を還元してアミンにし得る。ニトロ化合物は、ニトロフェニル化合物であり得る。生じたアミンを酸と反応させ得る。
前駆体化合物の製造のための合成方法又は本発明の実施局面における使用が本明細書に提供される。
当業者には当然のことながら本発明の特定の化合物が、例えば非対称的に置換された炭素を含有し、従って光学活性な形態及びラセミ形態で存在し得かつ単離され得る。いくつかの化合物は多形を示し得、従って本発明が、ラセミ形態、光学活性形態、多形、若しくは立体異性体形態、又はそれらの混合物（これらの形態が以下に記載される障害の処置において有用な特性を有する）を包含すると解されるべきである。光学活性形態の製造は当該分野でよく知られている(例えば再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）。
式Ｉの化合物は5−HT1Bアンタゴニストであることが見いだされた。式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩はまた、不安障害、認知障害、又は気分障害の処置のための方法において使用され得る。このような障害の処置は、このような処置を必要とする温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに、有効量の式Ｉの化合物又は上記化合物の薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
障害、例えば片頭痛に罹患した温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおける上記障害の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用がさらに提供される。
本発明によればさらに、上記障害を有する温血動物に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の医薬組成物を投与することを含む、上記障害の処置に適した医薬組成物が提供される。
本発明によればまた、本明細書において定義される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。本発明の組成物における使用に好ましい式Ｉの化合物は上記のとおりである。
本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載されるアッセイにおいて10μMより良好な結合親和性(観測されるKi値)を示す。本発明の選択された化合物は、100μM／kg未満の活性を有する活性アンタゴニストであることが見いだされる。さらに、本発明の選択された化合物は、モルモットにおいて5−HT1Bアゴニスト誘発低体温を逆転させることにより5−HT1Bアンタゴニスト活性を示す。
本明細書中に記載される化合物は、経口使用に適した形態、例えば錠、ロゼンジ、硬カプセル及び軟カプセル、水溶液、油性溶液、エマルション並びに懸濁液で提供され又は送達され得る。化合物はまた、局所投与用に、例えば、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、又は水性液剤、油性液剤、乳剤又は懸濁剤として提供され得る。本明細書中に記載される化合物はまた、鼻腔内投与に適切な形態で、例えば、鼻腔用スプレー、点鼻剤、又は乾燥粉末として提供され得る。組成物はまた、坐剤の形態で膣又は直腸に投与され得る。本明細書中に記載される化合物はまた、非経口的に（parentally）、例えば静脈内、嚢内（intravesicular）、皮下、又は筋内の注射若しくは注入により投与され得る。化合物は吹入により(例えば微粉末として)投与され得る。化合物はまた経皮的又は舌下に投与され得る。
従って本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の医薬用添加剤を使用する従来の手順により得られ得る。従って、経口使用を目的とした組成物は、例えば、１つ又はそれ以上の着色剤、甘味料、着香料及び／又は保存剤を含有し得る。
単回投与形態を製造するために１つ又はそれ以上の添加剤と組み合わされる活性成分の
量は、処置されるホスト及び特定の投与経路によって必然的に変動する。式Ｉの化合物の治療目的又は予防目的のための用量サイズは、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に従って、医学の周知の原理に従って、必然的に変動する。種々のアッセイ及びインビボ試験が、上記の障害における化合物の有用性、特に5−HT1B及び5−HT1D受容体のアゴニスト及びアンタゴニストとしての有用性の測定用に知られている。
式(Ｉ)の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解可能なエステル、又は式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、以下より選択される別の化合物と、共存させて、同時に、逐次的に、又は間をおいて投与される：
(i) アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン デュロキセチン、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン（ipsapirone）、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）のような抗うつ薬。
(ii) 例えばクエチアピン及びリチウム、並びに同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む非定型抗精神病薬。
(iii) 例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス（divalproex）、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン（phenylbutlypiperidine）、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン（suproclone）、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む抗精神病薬。
(iv) 例えばアルネスピロン、アザピロン系薬、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸系薬、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート（clorazepate）、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム（cyprazepam）、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム（fenobam）、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾラート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム（uldazepam）、ゾラゼパム（zolazepam）及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む抗不安薬。
(v) 例えばカルバマゼピン、トピラマート、バルプロエート、ラモトリギン、ガバペンチン及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む抗けいれん薬。
(vi) 例えばドネペジル、メマンチン、タクリン及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含むアルツハイマー病治療薬。
(vii) 例えばデプレニル、L−ドーパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、MAOB阻害剤、例えばセレギリン（selegine）及びラサギリン（rasagiline）、comP阻害剤、例えばタスマー（Tasmar）、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びに同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含むパーキンソン病治療薬。
(ix) 例えばアブシキシマブ、アクティベース（activase）、(NXY−059)、シチコリン（citicoline）、クロベネチン（crobenetine）、デスモテプラーゼ（desmoteplase）、レピノタン（repinotan）、トラキソプロジル（traxoprodil） 及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む卒中治療薬。
(x) 例えばダリフェナシン（darifenacin）、ファルボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン（propiverine）、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン（solifenacin）、チスピウム（tispium）、トルテロジン（tolterodine）及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む過活動膀胱／尿失禁治療薬。
(xi) 例えばガバペンチン、リドダーム（lidoderm）、プレガバリン（pregablin）及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む神経因性疼痛治療薬。
(xii) 侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）。
(xiii) 例えばアロバルビタール、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール、ベンゾクタミン（benzoctamine）、ブタバルビタール、カプリド（capuride）、クロラール、クロペリドン（cloperidone）、クロレタート（clorethate）、デキスクラモール（dexclamol）、エスゾピクロン（eszopiclone）、エスクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン（mecloqualone）、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル（midaflur）、ニソバマート（nisobamate）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム及び同等の物（その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むがこれらに限定されない）を含む不眠症治療薬。
このような組み合わせ製品は、本明細書に記載される用量範囲内の本発明の化合物、並びに承認された用量範囲内及び／又は参考刊行物に記載される用量内の医薬活性薬剤を使用する。
例えば不安障害又は気分障害（例えば抑うつ又は認知症）、及び他の認知障害（例えばアルツハイマー病）を処置するための化合物の有用性は、モルモットにおける学習性無力試験により示され得、これはヒトにおける抗うつ活性と相関があるとして広範に使用される。学習性無力試験は、以下のように行われ得る：それぞれ体重が約350〜425gmの雄性Hartleyモルモット70匹に自由に摂食させ、そして12時間の明／暗サイクルで飼育する。手順は二つの段階：すなわち誘導段階及び回避訓練段階からなる。誘導段階において、格子床を備えた標準シャトルケージ（長さ20×幅16×高さ21センチメートル）に被験体を収容する。ケージの床に、毎日１時間のセッションの間、90秒毎に電気的刺激（1.25mA、10秒間持続）を加える。被験体には、ショックから逃げたりショックを回避する機会はない。誘導は２日間連続して行われる。
回避訓練において、誘導を行ったのと同じ部屋に被験体を戻さないことを除いて、シャトルケージ内で試験を行うことができる。さらに全てのケージには、ケージの中央にアーチを有する隔壁が備えられており、動物はこれを通ってケージの右半分と左半分とを行き来することができる。用いられる手順は標準的な往復回避手順であり、この手順では、複合的な条件刺激（モルモットがいたケージの側部での１０秒間の音声の提示及びランプの点灯）が、ケージの床に電流が流されたことを示す役目をする。ショックを、条件刺激の開始から５秒後に５秒間与える。ショックの開始前にアーチ付き隔壁を通ってシャトルケージの反対側に入ると、試験の終了（回避反応）になる。ショックを与える場合に、ケージの反対側に入ると、ショック及びＣＳは終了となる（逃避）。誘導被験体における学習性無力の逆転は、試験化合物の抗うつ活性と相関がある。
45分間持続する回避訓練は、最終誘導セッションの48時間後に開始して、２日間連続して行われる。70匹の被験体を６グループの一つに11〜12匹で割り当てる。グループは次のとおりである：
１）非誘導グループ。被験体をシャトルケージに入れるが、逃避不可能なショックを与えず、続いて動物を回避手順で訓練し、そしてビヒクルを投与する；
誘導ビヒクルコントロールグループ；
イミプラミン17.8mg／kg；
0.3mg／kgの化合物；
１mg／kgの化合物；及び
５mg／kgの化合物。
グループ２〜６には誘導及び回避訓練セッションを行う。誘導セッションの直後で、かつ回避訓練セッションの１時間前に注射を投与する。最初の注射の７〜８時間後に２回目の注射を投与し、合計９回の注射を５日間にわたって投与する。最終回避訓練セッション後には注射を投与しない。
本発明の化合物を1mL／kg体重の体積で投与し得る。イミプラミンをＤＩ水に溶解する。化合物をＤＩ水に溶解し、これに数滴の乳酸を添加した（pH5.5）。ビヒクルコントロールは、乳酸で処置グループと同じｐＨに調製したＤＩ水である。
主要な従属変数は、回避訓練中の逃避の失敗である。２要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して全体的な処置効果を評価し、これにはビヒクル処置グループを薬剤処置グループと比較するためのDunnのpost hoc分析を伴う。非誘導グループを使用して、ビヒクル処置グループとの比較により、学習性無力が確立されるかどうかを判断する。
例えば５−ＨＴ1B及び５−ＨＴ1D受容体に対する本発明の化合物の親和性を測定するために使用され得る他のアッセイは、J. Med. Chem 41：1218−1235, 1228 (1998)及びJ. Med. Chem 42：4981−5001 (1999)に記載されており、これらは参照により本明細書に加入される。これらのアッセイは一部変更して使用され得る：5−HT1B受容体及び5−HT1D受容体を発現している安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株の凍結膜調製物を迅速に解凍し、短時間ボルテックスし、そして50mM Tris−HCl、４mM MgCl2、４mM CaCl2、１mM EDTAを含有し、NaOHでpH7.4に調整したアッセイ緩衝液（ＡＢ）で希釈し得る。最終タンパク質濃度は5−HT1B膜では約0.185mg／ml及び5−HT1D膜では0.4mg／mlである。試験化合物を、[3H]−GR125743 (Amersham)を用いる競合アッセイで評価する。両方のアッセイにおけるリガンド濃度は0.27nMであった。[3H]−GR125743のＫｄは0.15nM〜0.25nMで変動し得る。5−HT1B及び5−HT1Dアッセイを９６ウェルアッセイプレート上で、プレート当たり一つの薬物／化合物で同時に行う。化合物の１０連続希釈物（１uM〜４pM、最終濃度）をDMSO中で10mMのストック溶液から調製する。インキュベーション混合物を９６深型ウェルアッセイプレート（Matrix １ml）で４連で調製する。ウェル当たりの最終アッセイ体積は10μlの化合物／非特異的；100μlの膜；100μlの[3H]−GR125743；及び790μlのＡＢである。特異的結合を10uMのメチオテピンの使用により規定する。アッセイプレートを５分間振盪し、次いでさらに55分間インキュベートする。次いでアッセイプレートを、Packard Filtermate 196を用いてBeckman GF/Bフィルター（PEI中に＞２時間浸漬）に通して濾過する。フィルターを１mlの氷冷した洗浄緩衝液（５mM Tris−HCl−NaOHでpH7.4）で２回洗浄する。フィルターを乾燥したのち、各ウェルに35μlのMicroscint20を加える。次いでプレートをPackard TopCountでカウントしてウェル当たりのCPMを測定する。グラフィック及び分析用ソフトウェアパッケージ、GraphPad Prismを利用して各試験化合物のＫｉ値を測定する。次いで化合物を、効力及び5−HT1D受容体に対する5−HT1B受容体の選択性の順にランク付けする。
5−HT1B及び5−HT1D受容体に対する化合物の親和性を測定するために使用され得る方法は、モルモット皮質試験である。このアッセイはRoberts et al, Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 384−388に詳細に記載されている。試験は以下のように行われる：モルモットを断頭し、そして皮質を切開し、秤量し、そしてUltra−Turraxを用いて50mMのTris−HCl、pH7.7でホモジナイズし、次いで48000xg及び５℃で10分間遠心分離する。ペレットを再懸濁させ、再遠心分離する。最終ペレットを0.32Mのショ糖緩衝液に懸濁させて１mLあたり0.5ｇの初期湿潤重量の濃度にし、そして−70℃で凍結保存する。放射性リガンド結合アッセイを以下のように行う：[3H]−GR125743飽和研究を、チューブあたり３〜４mg w.w.を用い、５mLの緩衝液（50mM Tris、４mM CaCl2、４mM MgCl2及び１mMのEDTA、pH7.7）中で、そして放射性リガンドについて0.012〜２nMの濃度範囲（10〜12種の濃度）で、２連で試験する。非特異的結合を10mMのメチオテピンの存在下で測定する。競合実験において、チューブ当たり４〜８mg w.w.及び0.2nMの放射性リガンド濃度を、10〜12種の競合薬剤の濃度と共に使用する。アッセイを30℃で２〜４時間行い、そしてBrandel細胞ハーベスターを使用してWhatman GF/Bフィルター（0.1％のポリエチレンイミンで前処理）に通して急速濾過することにより終了させる。ウシ血清アルブミン(0.1％)を洗浄緩衝液に加えて非特異的結合を減少させる。実験からのデータは、反復非線形曲線フィッティングプログラムLIGANDを使用して分析し得る。飽和研究から得られたＫd値を、LIGANDプログラムによるＫｉ値の計算に使用する。[3H]GR125743のＫd値は46±４pMの測定値、そして4.9±0.2pmol／g w.w.測定値のＢmaxのを生じ得る。
化合物が5−HT1Bまたは5−HT1Dのアゴニストであるかまたはアンタゴニストであるかを測定するために、GTPγS結合アッセイを使用し得る。一つの利用可能なアッセイは、例えばLazareno, S. (1999) Methods in Molecular Biology 106：231−245に記載されているように、アゴニスト刺激GTP結合を測定する。凍結膜を解凍し、短時間超音波処理し、そして20mM HEPES、100mM NaCl、１mM MgCl2及び１μM GDPを含有し、NaOHでpH7.4に調整したアッセイ緩衝液で167μg／mlタンパク質に希釈し得る。希釈した膜をPolytronで短時間ホモジナイズし、そして使用前に室温で少なくとも１５分間平衡化させる。試験化合物の連続希釈物（10μM〜１pM、最終濃度）を、100nMの5−HT（最終濃度）含有及び非含有の緩衝液中で、10mMのDMSOストック溶液から調製する。インキュベーション混合物を９６ウェルの深型ウェルプレートで４連で調製し、これらの混合物は180μLの膜（30μgのタンパク質）及び40μLの化合物からなり、5−HTを含むか、または含まない。室温で１５分間のインキュベーション期間の後、20μLの[35S]GTPγS（NEN；100pMの最終濃度）を加えてアッセイを開始させる。混合物を２分間振盪し、そして室温でさらに28分間インキュベートする。96ウェルPackard細胞ハーベスターを使用してBekman GF/Bガラス繊維フィルターに通して急速濾過することにより反応を停止させる。フィルターを１mLの氷冷した水で４回洗浄する。フィルタープレートを少し乾燥し、そして30μLのシンチレーションカクテル（MicroScint 40, Packard）を各ウェルに加える。TopCount Scintillation Counter (Packard)を使用して各ウェルのCPMを測定する。[35S]GTPγS結合の最大刺激を100nMの5−HTの存在下で規定する。基底[35S]GTPγS結合を緩衝液のみで規定する。IC50値を、100nMの5−HT反応の50％が得られた化合物の濃度として規定する。化合物の最大固有活性（IA）を、5−HTの不存在下での10μMの化合物によるパーセント最大5−HT誘導刺激として規定する。アッセイ間基準として、化合物の不存在下での5−HT（１μM〜１pM最終）の濃度反応曲線を各アッセイに含め、そしてEC50を測定した。
以下の参考例により、本発明の化合物の合成における中間体の製造を説明するが、どのような形であれ本発明を限定することを意図するものではない。
ラセミ化合物の分割は、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、不斉合成、キラル固定相を使用するHPLCクロマトグラフィー分離及びキラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を含む種々の方法により達成した。
分取HPLCを、300mgまでのサンプルについては21×250mmカラム(約20mL／分の流速)、又は300mgを超えるサンプルについては50×500mm(約150mL／分の流速)のいずれかを使用して行った。様々なキラル固定相(例えばChiralpak AD、10ミクロン)及び様々な溶媒混合物を使用し、そして以下の合成の詳細において記載される。UV検出は220、254及び280nmにおける単一又は複数の波長セットであった。
分取SFCは、21.2×250mmカラムを使用してBerger auto prep 2機器を使用して達成した。UV検出は280nmであった。様々なキラル固定相(例えばChiralpak AD−H、５ミクロン)及び様々な溶媒混合物を使用し、そして以下の合成の詳細において記載される。流速は50mL／分であった。
参考例９
Figure 2009514854
 6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸塩酸塩の製造。この物質は、AstraZenecaの特許出願WO2003037872に記載された手順を使用して製造した。
参考例10
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4−H−クロメン−2−カルボン酸塩酸塩の製造。この物質は、AstraZenecaの特許出願WO2003037872に記載された手順を使用して製造した。
参考例11
Figure 2009514854
 (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルを得るための(rac)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルの分割。
(rac)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル(参考例17、82.54ｇ)のメタノール(300mL)溶液を、Ｄ−酒石酸(42.24ｇ)のメタノール(300mL)溶液で処理し、そして急速に16時間撹拌する。生じた固体をろ過により集め、沸騰しているメタノール(600mL)に再溶解し、16時間撹拌し、そして固体をろ過する。このプロセスを合計４回繰り返して分割された表題化合物の酒石酸(30.29ｇ)塩を得た。この物質のサンプルを遊離塩基に変換し、そしてキラルHPLCで分析し(Chiralpak AD、10％EtOH／ヘキサン、rt＝7.75分)、この物質の測定したキラル純度を95％eeであった。(％ee 富化（enrichment）はバッチごとに若干変化した。また、eeは追加の結晶化によりさらに富化され得る。)
分割された酒石酸塩(30.29ｇ)の酢酸エチル(400mL)中懸濁液を10％ 炭酸カリウム溶液で処理し、そして有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物(20ｇ、収率48％)を得た。
参考例12
Figure 2009514854
 (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩の製造
(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル(参考例11、20.0ｇ)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、水酸化リチウム(3.12ｇ)の水(100mL)溶液で処理した。室温で１時間撹拌し、反応混合物をジオキサン中4M HCl(33mL)で酸性化し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフランで２回連続して処理し、そしてアセトニトリル(300mL)で１回処理し、そして減圧下で濃縮した。このようにして得られた物質を急速に撹拌したアセトニトリル(400mL)中に懸濁し、ジオキサン中4M HCl(65mL)で処理し、そして１時間撹拌した。固体をろ過し、エチルエーテル(300mL)中に再懸濁し、ろ過し、減圧乾燥して所望の生成物(25.7g)を得た。
LC/MS：295 (M＋1)。 1H NMR (300.132 MHz、DMSO) δ 11.25(s、2H) 6.64−6.55 (m、2H)、4.83 (dd、J＝6.3、4.0 Hz、1H)、3.92 (d、J＝12.8 Hz、1H)、3.45−3.35 (m、3H)、3.22−3.11 (m、3H)、2.92 (t、J＝11.3 Hz、1H)、2.83−2.73 (m、4H)、2.68−2.57 (m、2H)、2.19−1.99 (m、2H)。
参考例13
Figure 2009514854
 (rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルを得るための(−)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルのラセミ化。
窒素雰囲気下で、無水メタノール(500mL)に溶解した(−)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル(参考例18、93.1mmol)を含有する溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中25質量％、106.7mmol)を加えた。生じた溶液を24時間還流させた。反応系を室温まで冷却した。濃硫酸(162mmol)を滴下して加え、そして溶液を90分間還流させた。反応系を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(500mL)に懸濁した。飽和炭酸水素ナトリウムをリトマスでpHが塩基性になるまで滴下して加えた。塩基性水層を追加の酢酸エチル(２×400mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(250mL)、次いでブライン(300mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮して橙色固体を得た。固体をエーテル(50mL)及びヘキサン(400mL)を含有する溶液で洗浄し、次いでヘキサン(50mL)で洗浄して淡黄色固体(27ｇ、収率91 ％)を得た。LC/MS (M＋1) m/z：321。1H−NMR (300 MHz、CDCl3) δ 6.39(d、1H、J＝3 Hz)、6.21 (d、1H、J＝3 Hz)、4.79 (dd、1H、J1＝7.2 Hz、J2＝3.6 Hz)、3.77(s、3H)、3.73 (s、3H)、3.38 (bm、2H)、2.93 (bm、2H)、2.74 (m、2H)、2.63 (bm、4H)、2.36 (s、3H)、2.28 (m、1H)、2.17 (m、1H)。
キラルHPLC(Chiralpak AD、20％ IPA／ヘキサン) RT1＝5.03分、49.6％ (異性体１),
RT2＝ 6.98分、48.9％ (異性体２)。
また、この方法は、(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル、(−)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル及び(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルを含む記載したあらゆる他の異性体をラセミ化するために使用することができる。
参考例14
Figure 2009514854
 (Rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩の製造。
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4−H−クロメン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例10、100ｇ)の酢酸(1200mL)溶液を、10％ Pd/C (25ｇ)を使用して50 PSIの水素圧で60Ｃにて５日間水素化した。この期間の終わりに、反応混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し(酢酸[６×150mL]で洗浄)、そして減圧下で濃縮して粘稠な琥珀色シロップ状物を得た。次いで珪藻土パッドをTHF(５×150mL)で洗浄した。これらの洗浄液を琥珀色シロップ状物と合わせて溶媒を真空で除去した。無水トルエン(４×500mL)を加え、そして溶液を再び真空で濃縮した。このようにして得られたシロップ状物をエチルエーテル(1000mL)と共に１時間撹拌し、次いで終夜静置して保管した。固体を真空ろ過により集め、エーテル(２×200mL)で洗浄し、そして真空下で50Ｃにて乾燥して薄いベージュ色粉末(185.4ｇ)を得た。このベージュ色粉末を急速に撹拌したアセトニトリル(2500mL)に懸濁させた。この急速に撹拌している懸濁液にジオキサン中4N HCl(560mL)を15分かけて滴下して加え、そして生じた懸濁液を終夜撹拌した。オフホワイト色の固体をろ過により集め、アセトニトリル(３×200mL)で洗浄し、真空下で55Ｃにて終夜乾燥して表題化合物(167.8ｇ、一塩酸塩として収率87％)を得た。LC/MS：307 (M＋1)。
参考例15
Figure 2009514854
 (Rac)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩の製造。
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4−H−クロメン−2−カルボン酸塩酸塩の代わりに6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4−H−クロメン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例９、150ｇ)を使用し、そして反応温度を70℃に上げたこと以外は、この物質を参考例14に記載したように製造して表題化合物(141ｇ、一塩酸塩として収率87％)を得た。LC/MS：295 (M＋1)。
参考例16
Figure 2009514854
 (Rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルの製造。
濃硫酸(1.0mL)を、(Rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例14、8.49ｇ)を無水メタノール(80mL)中に含有する溶液に加え、３時間加熱還流した。反応系を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。充分に飽和した炭酸水素ナトリウム水を加えてpH＞８とした。分液漏斗に移して酢酸エチル(２×200mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(75mL)、次いでブライン(75ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過した。溶媒を真空下で除去して橙色固体を得た。固体をヘキサン(75mL)で洗浄し、乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(7.02ｇ、99％収率)。LC/MS：321 (M＋1)。
参考例17
Figure 2009514854
 (Rac)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
この物質を、(Rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩の代わりに(Rac)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例15)を使用したこと以外は参考例16に記載したように製造して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。LC/MS：309 (M＋1)。
参考例18
Figure 2009514854
 (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル及び(−)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルを得るための(rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルの分割。
(rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル (参考例16)を、分取キラルHPLC(Chiralpak ADカラム[20μ、５cm×50cm]、ヘキサン中15％無水エタノール、流速150ml／分)を使用して分割した。１回の操作あたり約650mgの(rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル (参考例16)を分割することができた。
異性体１ (−)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル
LC/MS：(M＋1) m/z＝321。 1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 6.39 (d、J＝3.0 Hz、1H)、6.21 (d、J＝2.7 Hz、1H)、4.78 (dd、J＝7.2、3.6 Hz、1H)、3.78 (s、3H)、3.73 (s、3H)、3.38 (bm、2H)、2.92 (bm、2H)、2.73 (m、2H) 2.63 (bm、4H)、2.36 (s、3H)、2.27 (m、1H)、2.19 (m、1H)。キラルHPLC(Chiralpak AD、20％ IPA／ヘキサン) RT＝3.63分、98.6％。 [α]D 25＝−95.8 (c 1、CCl4)。
異性体２ (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル
LC/MS：(M＋1) m/z＝321。 1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 6.39 (d、J＝3.0 Hz、1H)、6.21 (d、J＝2.7 Hz、1H)、4.78 (dd、J＝7.6、3.6 Hz、1H)、3.78 (s、3H)、3.73 (s、3H)、3.38 (bm、2H)、2.92 (bm、2H)、2.73 (m、2H) 2.63 (bm、4H)、2.36 (s、3H)、2.27 (m、1H)、2.19 (m、1H)。キラルHPLC(Chiralpak AD、20％ IPA／ヘキサン) RT＝7.24分、99.6％。 [α]D 25 ＝＋96.3 (c 1、CCl4)。
参考例19
Figure 2009514854
 (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩の製造。
この物質を、(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステルの代わりに(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸メチルエステル (参考例18、10ｇ)を使用したこと以外は参考例12に記載したように製造して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た(12.3ｇ、100％)。
LC/MS：307 (M＋1). 1H NMR (300 MHz、CD3OD) δ 6.47 (d、J＝4.0 Hz、1H)、6.41 (d、J＝3.7 Hz、1H)、4.02(br s、1H)、3.72 (s、3H)、3.57 (br s、3H)、3.4−3.2 (br m、5H)、2.96 (s、3H)、2.79 (m、2H) 2.25 (m、1H)、2.16 (m、1H). [α]D 25＝＋58 (c 1、MeOH)。
参考例20
Figure 2009514854
 4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンの製造。
参考例20Ａ：4−(4−ニトロフェニル)−1−エチルスルホニルピペラジン。
1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン(100ｇ、0.48mol)をジクロロメタン(500ml)に溶解した。トリエチルアミン(1.02当量、68mL、0.49mol)を加え、そして反応系を５Ｃに冷却した。塩化エタンスルホニル(1.02当量、46.5mL、0.49mol)を１時間かけて温度を20Ｃ未満に維持しながら滴下して加えた。反応系を撹拌して３時間かけて室温まで昇温させた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、次いで(３×)ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして真空で濃縮して4−(4−ニトロフェニル)−1−エタンスルホニルピペラジンを黄色固体として得た(143ｇ、定量的収率)。GC/MS：(EI、M＋) m/z＝300。
参考例20Ｂ：4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン。
上のようにして製造された4−(4−ニトロフェニル)−1−エチルスルホニルピペラジン(5.0ｇ、16.7mmol)、をエタノール(100ml)中で混合し、そして10％炭素上担持パラジウム(500mg)を加えた。この混合物をParr装置(50psi)で６時間水素化した。触媒をろ過し、エタノールで洗浄し、そして真空で濃縮して4−[4−(エチルスルホニル)−1−ピペラジニル]フェニルアミンを淡紫色固体として得た。この生成物を直接使用した。
参考例35
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−クロマン−2−カルボン酸の製造。
参考例35Ａ：
6−メトキシ−4−オキソ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
反応フラスコに1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン(参考例36、284mg、1.69mmol)、8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル(参考例37、570mg、1.74mmol)、トルエン(10mL)、ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(100mg、0.16mmol)、炭酸セシウム(880mg、2.70mmol)、及びパラジウムdba(70mg、0.076mmol)を加えた。フラスコを脱気し、そしてN2で再充填した(３サイクル)。反応系を100℃に18時間加熱し、室温まで冷却し、50mLの20％K2CO3水と混合し、そしてDCM(４×30mL)で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして油状物を得た。生成物をシリカクロマトグラフィー（200：1〜100：1〜50：1〜25：1のDCM／ヘキサン：MeOH(w/0.25％濃NH3水)）により精製した。これにより319mgの生成物を得た(46％)、MS：m/z 415 (M＋H)。
参考例35Ｂ：
6−メトキシ−4−オキソ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−2−カルボン酸。
６mLの5：1 THF：メタノール中の6−メトキシ−4−オキソ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例35ａ、319mg、0.77mmol)の溶液に、１mLの水に溶解したLiOH(62mg、1.48mmol)を加えた。15分後、pHを約１に調整し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして黄色固体を得、これを終夜ポンプダウンした（pumped down）。これにより320mgの生成物を得た(HCl／LiCl塩として89％)。MS：m/z 387 (M＋H)。
参考例35Ｃ：
6−メトキシ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−クロマン−2−カルボン酸。
6−メトキシ−4−オキソ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4H−クロメン−2−カルボン酸 HCl／LiCl塩(参考例35ｂ、320mg、0.69mmol)を250mLのHOAcに溶解し、そして240mgの10％ Pd/Cを入れた。フラスコをParr振盪機に取り付け、脱気／水素再充填(３サイクル)した。混合物を75℃に加熱し、そして８時間60psiの水素下で攪拌した。反応系をRTに冷却し、珪藻土を通してろ過し、そして減圧下でエバポレートした。得られた褐色油状物を高真空下で一夜ポンプダウンした。これにより196mg(63％)を得た、MS：m/z 375 (M＋H)。
参考例36
Figure 2009514854
 1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジンの製造。この物質を、JOC、1966、31、3867−3868に記載されているように製造した。
参考例37
Figure 2009514854
 8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステルの製造。
この物質を、AstraZenecaの特許出願WO2003037872に記載されているように製造した。
参考例38
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−クロマン−2−カルボン酸の製造。
参考例38Ａ：
6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例37、680mg、2.08mmol)を、参考例35ａに記載した方法と同様の方法で1−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン(320mg、2.22mmol)とカップリングさせて292mg(36％)の生成物を得た；MS：m/z 391 (M＋H)。
参考例38B：
6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸。
6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル(参考例38ａ)を、参考例35ｂに記載した手順と同様の手順(反応時間は30分であった)を使用して加水分解し、292mgの生成物(HCl／LiCl塩として本質的に定量的)を得た；MS：m/z 363 (M＋H)。
参考例38Ｃ：
6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]− クロマン−2−カルボン酸。
6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(参考例38ｂ)を、反応時間が50時間であったことを除いて参考例35ｃに記載したように還元した。これにより310mgの生成物(本質的に定量的）を得た。MS：m/z 351 (M＋H)。
参考例40
Figure 2009514854
 8−(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸の製造。
参考例40Ａ：
8−(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例37、654mg、2.00mmol)を、参考例35ａに記載した方法と同様の方法で1−ブチル−ピペラジン(360mg、2.53mmol)とカップリングさせた。得られた化合物は分取RPHPLCでさらに精製する必要があった。[条件：20分かけて25−90％ MeCN (w/0.1％ TFA)、25％ MeCNで７分の平衡化、90％ MeCNで５分のフラッシュ。直径２インチラジアルコンプレッションC8 dynamax 60Åカラムを使用]。エバポレーション後の残留物を15mLの20％K2CO3水と混合し、そしてDCM(３×30mL)で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして307mg(41％)の生成物を得た； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 7.16 (d、J＝2.9 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、6.83 (d、J＝2.9 Hz、1H)、4.45 (q、J＝7.1 Hz、2H)、3.88 (s、3H)、3.35−3.20 (m、4H)、2.79−2.66 (m、4H)、2.44 (t、J＝7.6 Hz、2H)、1.44 (t、J＝7.1 Hz、3H)、1.60−1.30 (m、4H)、0.95 (t、J＝7.2 Hz、3H)。
参考例40Ｂ：
8−(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸.
8−(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例40a、307mg、0.79mmol)を200mLのHOAcに溶解し、そして300mgの10％Pd/Cを入れた。フラスコをParr振盪機に取り付けて脱気／水素再充填をした(３サイクル)。混合物を75℃に加熱して５日間60−psiの水素下で攪拌させた。反応系を室温まで冷却し、珪藻土を通してろ過し、そして減圧下でエバポレートした。得られた褐色油状物をジエチルエーテル中でトリチュレーションし、ろ過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で終夜ポンプダウンした。これにより151mg(55％)を得た、MS：m/z 349 (M＋H)。
参考例41
Figure 2009514854
 8−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸の製造。
参考例41Ａ：
6−メトキシ−4−オキソ−8−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル(参考例37、701mg、2.14mmol)を、参考例40ａに記載した方法と同様の方法で1−プロピル−ピペラジン(300mg、2.34mmol)とカップリングさせて312mg(40％)の生成物を得た； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 7.16 (d、J＝2.9 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、6.83 (d、J＝3.4 Hz、1H)、4.45 (q、J＝7.1 Hz、2H)、3.88 (s、3H)、3.35−3.20 (m、4H)、2.80−2.65 (m、4H)、2.42 (t、J＝7.5 Hz、2H)、1.66−1.49 (m、2H)、1.44 (t、J＝7.1 Hz、3H)、0.95 (t、J＝7.3 Hz、3H)。
参考例41Ｂ：
6−メトキシ−8−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸。
6−メトキシ−4−オキソ−8−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル(参考例41ａ)を、参考例40ｂに記載したように還元した。これにより104mgの生成物を得た(36％)、MS：m/z 335 (M＋H)。
参考例42
Figure 2009514854
 8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸の製造
参考例42Ａ：
6−メトキシ−4−オキソ−8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例37、696mg、2.13mmol)を、参考例40ａに記載した方法と同様の方法で1−イソプロピル−ピペラジン (273mg、2.13mmol)とカップリングさせて380mgの生成物(48％)を得た； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 7.16 (d、J＝2.9 Hz、1H)、7.10 (s、1H)、6.83 (d、J＝2.9 Hz、1H)、4.45 (q、J＝7.1 Hz、2H)、3.88 (s、3H)、3.35−3.20 (m、4H)、2.88−2.70 (m、5H)、1.45 (t、J＝7.1 Hz、3H)、1.12 (d、J＝6.5 Hz、6H)。
参考例42Ｂ：
6−メトキシ−8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸。
6−メトキシ−4−オキソ−8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例42ａ)を、参考例40ｂに記載したように還元した。これにより242mgの生成物を得た(72％)； MS：m/z 334 (M＋H)。
参考例43
Figure 2009514854
 8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸の製造
参考例43Ａ：
6−メトキシ−4−オキソ−8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例37、690mg、2.11mmol)を、参考例40ａに記載した方法と同様の方法で1−エチル−ピペラジン(243mg、2.13mmol)とカップリングさせて270mgの生成物を得た(35％)； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 7.16 (d、J＝2.9 Hz、1H)、7.10 (s、1H)、6.83 (d、J＝2.9 Hz、1H)、4.45 (q、J＝7.1 Hz、2H)、3.88 (s、3H)、3.36−3.22 (m、4H)、2.82−2.66 (m、4H)、2.53 (q、J＝7.1 Hz、2H)、1.44 (t、J＝7.1 Hz、3H)、1.15 (t、J＝7.2 Hz、3H)。
参考例43Ｂ：
6−メトキシ−8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸。
6−メトキシ−4−オキソ−8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル 参考例43ａ)を、参考例40ｂに記載したように還元した。これにより231mgの生成物を得た(72％)； MS：m/z 321 (M＋H)。
参考例44
Figure 2009514854
 4−(2−カルボキシ−6−メトキシ−クロマン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造。
参考例44Ａ：
8−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル。
8−ブロモ−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例37、1.34ｇ、4.10mmol)を、参考例40ａに記載した方法と同様の方法で1−ベンジル−ピペラジン(1.34ｇ、4.26mmol)とカップリングさせて1.21ｇの生成物を得た(70％)。1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 7.42−7.22 (m、5H)、7.16 (d、J＝2.9 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、6.82 (d、J＝2.9 Hz、1H)、4.44 (q、J＝7.1 Hz、2H)、3.87 (s、3H)、3.62 (s、2H)、3.35−3.18 (m、4H)、2.83−2.65 (m、4H)、1.43 (t、J＝7.1 Hz、3H)。
参考例44Ｂ：
6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−クロマン−2−カルボン酸。
8−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸エチルエステル (参考例44Ａ)を、参考例40Ｂに記載したように還元した。例外：反応生成物をRPHPLCにより参考例40Ａに記載したように精製した。これにより225mgの生成物を得た(34％)、MS：m/z 293 (M＋H)。
参考例44Ｃ：
4−(2−カルボキシ−6−メトキシ−クロマン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル。
6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−クロマン−2−カルボン酸(参考例44Ｂ、297mg、1.23mmol)及びEt3N (320μl、2.30mmol)の10mLのDCM中の撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(272mg、1.24mmol)を加えた。混合物を18時間撹拌し、1N HCl(10mL)で希釈し、そしてDCM(３×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。生成物をシリカクロマトグラフィー (DCM：MeOH 20：1→10：1)で精製して190mgの生成物を得た。MS：m/z 393 (M＋H)。
参考例47
Figure 2009514854
 4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ジメチルアミドの製造
4−フルオロニトロベンゼン(2.7mL、25mM)のEtOH溶液を、ピペラジン(4.7ｇ、55mM)で一度に処理した。反応系を加熱還流し、１時間撹拌した。冷却した後、生成物をろ過し、そして黄色固体として集めた。この固体をDCM中に懸濁させ、そしてDIPEA(1.7mL、9.4mM)で処理し、続いてニートのN,N−ジメチルカルバモイルクロリド(0.71mL、7.9mM)で処理した。反応系を１時間還流して撹拌した。反応をMeOHでクエンチし、そして溶媒を減圧で除去した。生成物をEtOHから再結晶した。この固体をEtOHに懸濁させ、10％ Pd/C(0.2ｇ)で処理し、そして反応系をParr振盪機で50psiにて２時間水素化した。次いで反応系をろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して生成物を灰色固体として得た。(0.8ｇ、13％)。 LC/MS：249 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 7.03 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.60 (d、J＝9.0 Hz、2H)、3.75 (m、4H)、3.72 (bs、2H)、3.24 (m、4H)、2.83 (s、3H)、2.73 (s、3H)。
実施例２
Figure 2009514854
 (−)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
(rac)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル) クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例14、4.04mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に4−モルホリノアニリン(0.86ｇ、4.84mmol)と共に懸濁させ、そして同時にTBTU(2.60ｇ、8.10mmol)及びHOBt(1.20ｇ、8.88mmol)で処理した。次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.82ml、16.2mmol)を加え、そして反応系を３時間室温で撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、そして塩化メチレン(２×150mL)で抽出した。合わせた有機相を水(３×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、そして飽和ブライン(100mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空で濃縮して生成物(1.56ｇ)を得た。1：10：10の塩化メチレン／エーテル／ヘキサンからのトリチュレーションにより1.12ｇの薄紫色固体を得た。ラセミ混合物をキラルHPLC分割(Chiralpak AD、25％ エタノール／ヘキサン)にかけて、4：1 エーテル／ヘキサンからのトリチュレーションの後に0.238ｇ(13％)の(−)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
(−)： LC/MS (M＋1) m/z：467。1H NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.68 (s、1H)、7.49 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.90 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.44 (d、J＝2.8 Hz、1H)、6.30 (d、J＝2.8 Hz、1H)、4.66 (dd、J＝10.0、3.7 Hz、1H)、3.86 (dd、J＝4.8、4.8 Hz、4H)、3.75 (s、3H)、3.37−3.22 (m、2H)、3.13 (dd、J＝4.8、4.8 Hz、4H)、3.04−2.83 (m、3H)、2.77 (dt、J＝16.1、4.7 Hz、1H)、2.71−2.50 (m、5H)、2.36 (s、3H)、2.01 (ddd、J＝23.9、10.3、5.3 Hz、1H)。キラルHPLC(Chiralpak AD、25％ EtOH／ヘキサン) RT＝27.30分、＞99.0％。
実施例17
Figure 2009514854
 (＋)−N−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド (異性体１)。
表題化合物を、実施例２と同じ方法で、(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例12)及び4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アニリンを使用して87％収率で製造した。LC/MS (M＋1) m/z：496。 1H−NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.63 (s、1H) 7.49 (d、2H) 6.92(d、2H)、6.57 (dd、1H)、6.48 (dd、1H)、4.68 (dd、1H)、3.77 (t、2H)、3.62 (t、2H)、3.31 (bm、2H)、3.14 (m、4H)、2.99−2.54 (m、9H)、2.38 (s、3H)、2.14 (s、3H)、2.02 (m、1H)。
実施例17Ｂ
(−)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド (異性体２)は、以下を含む方法及びカラムのいずれかを使用したこと以外は実施例42と類似の方法で得ることができた：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィー。
実施例21
Figure 2009514854
 N−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド。
表題化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例15)及び4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アニリンを使用したこと以外は実施例17と同じ方法で78％収率で製造した。LC/MS (M＋1) m/z：496。1H−NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.63 (s、1H)、7.49 (d、2H)、6.92(d、2H)、6.57 (d、1H)、6.48 (d、1H)、4.68 (dd、1H)、3.77 (t、2H)、3.62 (t、2H)、3.31 (bm、2H)、3.13 (m、4H)、2.99−2.55 (m、9H)、2.38 (s、3H)、2.14 (s、3H)、2.03 (m、1H)。
実施例32
Figure 2009514854
 6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル（proprionyl）−ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド
実施例32Ａ
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミンの代わりに1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オンを使用したことを除いて実施例31Aのように製造した。
実施例32Ｂ
6−フルオロ−4−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミドの代わりに6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキサミド(実施例32Ａ)を使用したことを除いて実施例31Ｂのように製造した。
実施例32Ｃ
6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル（proprionyl）−ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
6−フルオロ−4−ヒドロキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド(実施例32Ｂ，0.738ｇ)のトリフルオロ酢酸(50mL)溶液を15分間還流させ、そして減圧下で濃縮した。得られた物質をエタノール(75mL)に溶解し、そして10％ Pd/Cで処理して40psiの水素圧で16時間水素化した。この時間後反応混合物を珪藻土を通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。この物質をジクロロメタンに溶解し、そして炭酸カリウム水溶液で洗浄した。このようにして得られた物質を、ジクロロメタン：メタノール：ジメチルアミンの9：1：0.1混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(0.25ｇ)を固体として得た。mp：160−165Ｃ。LC/MS (M＋1) m/z＝510。 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.64 (s、1H)、7.49 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.92 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.57 (q、J＝4.4 Hz、1H)、6.48 (q、J＝3.7 Hz、1H)、4.68 (q、J＝4.6 Hz、1H)、3.75 (1、br s、2H)、3.60 (1、br s、2H)、3.31−3.12 (m、6H)、2.97−2.52 (m、9H)、2.43−2.35 (m、4H)、2.08−1.94 (m、1H)、1.18 (t、J＝7.4 Hz、3H)。
実施例32Ｄ及び32Ｅ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル（proprionyl）−ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロピオニル（proprionyl）−ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミドが得られた。
実施例35
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例14、0.306ｇ)のジクロロメタン(10mL)溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(２滴)で処理し、続いて塩化オキサリル(1.5mL)で処理し、そして16時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、０℃に冷却し、そして4−(N−メチルピペリジノ) アニリン、続いてN,N−ジイソプロピルアミン(３mmol)で処理した。室温で16時間撹拌して、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。9：1 ジクロロメタン：メタノールで溶離して所望の物質を固体として得た(0.232ｇ)。mp 180−190℃、LC/MS 480 (M＋1)。
1H NMR (300.132 MHz、DMSO) δ 9.41 (s、1H)、7.44 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.92 (d、J＝14.6 Hz、2H)、6.30 (s、2H)、4.61 (dd、J＝9.4、3.1 Hz、1H)、3.66 (s、2H)、3.31 (s、4H)、3.12−2.94 (m、7H)、2.89−2.66 (m、3H)、2.51−2.45 (m、8H)、2.22−2.20 (m、4H)、2.02−1.90 (m、1H)。
実施例35Ａ及び35Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例36
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド
ラセミ6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル) クロマン−2−カルボン酸 (参考例14、0.306ｇ)の溶液を、ジクロロメタン(25mL)に懸濁し、０℃に冷却し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(２滴)で処理し、続いて塩化オキサリル(２mL)で処理した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして16時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(10mL)で処理し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタン(20mL)に溶解し、０℃に冷却し、そして4−モルホリノアニリン(0.50ｇ)で処理し、続いてトリエチルアミン(2.2mL)で処理した。反応混合物を15分間０℃で撹拌し、次いで室温まで昇温させた。１時間撹拌して、反応混合物を10％炭酸カリウム水で洗浄し、そして水層をジクロロメタン(60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた物質をメタノール(50mL)に溶解した。活性炭上で30分間還流させて、反応混合物を珪藻土を通してろ過し、そして珪藻土をメタノールで３回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、20：1 ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を固体として得た(0.280ｇ)。mp＞200、LC/MS 467 (M＋1)。1H NMR (300.132 MHz、DMSO) δ 9.43 (s、1H)、7.46 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.92 (d、J＝9.1 Hz、2H)、6.30 (s、2H)、4.62 (dd、J＝9.4、3.2 Hz、1H)、3.73 (t、J＝4.7 Hz、6H)、3.66 (s、4H)、3.66 (s、4H)、3.07−2.94 (m、6H)、2.86−2.67 (m、1H)、2.51−2.46 (m、4H)、2.03−1.90 (m、1H)。
実施例41
Figure 2009514854
 6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド
4−(N−メチル−ピペリジノ)アニリンを2−メトキシ−5−アミノピリジンの代わりに使用し、そしてラセミ6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例15)を6−メトキシ−8−(4−メチル− ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボン酸塩酸塩の代わりに使用したこと以外は実施例36のように製造した。9：1 ジクロロメタン：メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる生成物の精製で表題化合物(0.215ｇ、収率61％)を固体として得た。mp 150−160Ｃ、LC/MS 468 (M＋1)。
1H NMR (300.132 MHz、DMSO) δ 9.50 (s、1H)、7.46−7.43 (m、2H)、6.92−6.84 (m、2H)、6.58−6.53 (m、2H)、4.67 (dd、J＝9.1、3.2 Hz、1H)、3.30 (s、4H)、3.10−2.92 (m、7H)、2.86−2.68 (m、2H)、2.51−2.49 (m、6H)、2.30−2.13 (m、6H)、2.05−1.92 (m、1H)
実施例41Ａ及び41Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mm カラム (約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／のいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例42
Figure 2009514854
 (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド
ラセミ6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例15、2.0ｇ)の溶液をジクロロメタン(100mL)に懸濁させ、０℃に冷却し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(５滴)で処理し、続いて塩化オキサリル(10mL)で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、そして16時間撹拌した。この時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(10mL)で処理し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタン(100mL)に溶解し、０℃に冷却し、そして1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン(1.54ｇ)で処理し、続いてトリエチルアミン(4.2mL)で処理した。反応混合物を15分間０℃で撹拌し、次いで室温まで昇温させた。１時間撹拌した後（Folowing）、反応混合物を10％炭酸カリウム水で洗浄し、そして水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた物質をメタノール(50mL)に溶解した。活性炭上で30分還流し、反応混合物を珪藻土を通してろ過し、そして珪藻土をメタノールで３回洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、そしてメタノールから結晶化させて白色固体を得た(1.42ｇ)。
実施例42Ａ及び（snf）42Ｂ
この物質に、超臨界流体クロマトグラフィー(Chiracel OD−H、45％ MeOH／CO2＋0.5％ ジメチルエチルアミン)を使用するキラル分離を行い、0.60ｇの(＋) 異性体１を得た。LC/MS (M＋1) m/z 510 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.66 (s、1)、7.49 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.92 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.57 (q、J＝4.4 Hz、1H)、6.48 (q、J＝3.7 Hz、1H)、4.68 (q、J＝4.6 Hz、1H)、3.70 (d、J＝48.0 Hz、4H)、3.32−3.10 (m、6H)、2.97−2.52 (m、8H)、2.43−2.36 (m、6H)、2.08−1.94 (m、1H)、1.18 (t、J＝7.4 Hz、3H)。比旋光度＝83°(EtOH、c＝１)。
上記の実験においてより遅く移動するピークより0.612ｇの(−)異性体が得られた。異性体２. LC/MS (M＋1) m/z 510 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.66 (s、1H)、7.49 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.92 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.57 (q、J＝4.4 Hz、1H)、6.48 (q、J＝3.7 Hz、1H)、4.68 (q、J＝4.6 Hz、1H)、3.70 (d、J＝48.2 Hz、4H)、3.32−3.12 (m、6H)、2.97−2.73 (m、4H)、2.69−2.52 (m、4H)、2.43−2.35 (m、6H)、2.08−1.94 (m、1H)、1.18 (t、J＝7.4 Hz、3H)。比旋光度＝−76°(EtOH、c＝１)。
実施例47
Figure 2009514854
 (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例19、10.4mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、そして以下を順に加えた：N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.44ml、31.2mmol)そしてTBTU(4.34ｇ、13.51mmol)。５分間室温で撹拌した後、4−(4−モルホリニル)アニリン(1.84ｇ、10.35mmol)を加え、そして反応系を終夜室温で撹拌した。
この溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配し、酢酸エチルで抽出した(×２)。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和ブラインで洗浄した。洗浄した酢酸エチル抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして真空で濃縮して生成物を得た。
生成物を、0.1％水酸化アンモニウムを含有する99：1 塩化メチレン／メタノール、次いで0.1％水酸化アンモニウムを含有する97：3 塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を集めて白色固体を得た。この固体を塩化メチレン(10ml)に溶解し、エーテル(100ml)を加え、そして室温で3.0時間静置した。結晶性固体を集め、そしてオイルポンプ真空下で50℃にて乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。(4.59ｇ、95％収率) LC/MS (M＋1) m/z＝467. 1H−NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.66 (s、1H)、7.48 (d、2H、J＝9 Hz) 6.90(d、2H、J＝9 Hz)、6.44 (d、1H、J＝2.7 Hz)、6.29 (d、1H、J＝2.7 Hz)、4.66 (dd、1H、J1＝ 9.9 Hz、J2＝ 3.6 Hz)、3.86 (dd、4H、J＝4.8Hz)、3.75 (s、3H)、3.30(bm、2H)、3.13 (dd、4H、J＝4.8 Hz)、2.97 (bm、2H)、2.88 (m、2H)、2.66 (bm、4H)、2.59 (m、1H)、2.38、(s、3H)、2.01 (m、1H)。
実施例51
Figure 2009514854
 N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド。
6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例14、600mg、２mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(６ml)に溶解し、以下を順に加えた：ヒドロキシベンゾトリアゾール(351mg、2.6mmol)そしてTBTU(835mg、2.6mmol)。15分間室温で撹拌した後、4−(4−エタンスルホニル− ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(参考例20、600mg、2.2mmol)を加え、そして反応系を終夜室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル／1N HClの間で分配し、1N HClで抽出した(×２)。次いで合わせたHCl抽出物に塩化メチレンを加え、固体の炭酸水素ナトリウムを塩基性になるまで少しずつ加えた。次いで水層を追加の塩化メチレンで抽出した(×３)。合わせた塩化メチレン抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和ブラインで洗浄した。洗浄した塩化メチレン抽出物を乾燥し(MgSO4)、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル(10mL)中で固化させることで精製した。生じた固体をろ過により集め、そして酢酸エチル、次いでイソプロパノール、そして最後に酢酸エチルより再結晶した。結晶性固体を集め、そしてオイルポンプ真空下で50℃にて乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。(300mg、27％)
LC/MS (M＋1) m/z＝557。1H−NMR (300 MHz、CDCl3) δ 8.61 (s、1H) 7.42 (d、2H、J＝9 Hz) 6.90(d、2H、J＝9 Hz)、6.57 (dd、J＝10.3、2.9 Hz、1H)、6.48 (dd、J＝8.3、2.9 Hz、1H)、4.67 (dd、1H、J1＝ 9.9 Hz、J2＝ 3.6 Hz)、3.76 (s、3H)、3.46 (dd、4H、J＝5.1 Hz)、3.31 (bm、2H)、3.22 (dd、4H、J＝5.1Hz)、2.99(m、4H)、2.79 (bm、2H)、2.65 (bm、5H)、2.38、(s、3H)、2.01 (m、1H)、1.43 (t、3H、J＝ 7.4 Hz)。
実施例51Ａ及び51Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例72
Figure 2009514854
 6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド。
6−メトキシ−8−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−クロマン−2−カルボン酸(参考例35、200mg、0.52mmol)、4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(110mg、0.62mmol)、及びトリエチルアミン(0.30mL、2.15mmol)の10mL DCM中撹拌溶液に、HATU(280mg、0.74mmol)を加えた。18時間後、反応を20mLの20％ K2CO3水溶液でクエンチし、そしてDCM (３×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして琥珀色の油状物を得、これを分取RPHPLCにより精製した。[条件：20分かけて25−90％ MeCN (w/0.1％ TFA)、25％ MeCNで７分の平衡化、90％ MeCNで５分のフラッシュ、直径２インチラジアルコンプレッションC8 dynamax 60Åカラムを使用]。エバポレーション後の残留物を15mLの20％ K2CO3水溶液と混合し、そしてDCM(３×30mL)で抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして固体の生成物(31mg、12％)を得た。MS：m/z 535 (M＋H)。 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.64 (s、1H)、7.47 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.90 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.43 (d、J＝2.6 Hz、1H)、6.31 (d、J＝2.4 Hz、1H)、4.94 (dd、J＝10.0、3.7 Hz、1H)、3.91−3.81 (m、4H)、3.75 (s、3H)、3.35−3.23 (m、2H)、3.00−2.70 (m、14H)、2.62−2.48 (m、1H)、2.12−1.93 (m、1H)。
実施例72Ａ及び72Ｂ
鏡像異性体を、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel ODもしくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例73
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(140mg、0.77mmol)を6−メトキシ−8−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−クロマン−2−カルボン酸(参考例38、270mg、0.77mmol)と組み合わせて、実施例72に記載した方法と同様の方法で41mg(11％)の生成物を得た。MS：m/z 469 (M＋H)。1H−NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.68 (s、1H)、7.48 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.89 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.44 (d、J＝2.8 Hz、1H)、6.29 (d、J＝2.7 Hz、1H)、4.66 (dd、J＝10.0、3.7 Hz、1H)、3.91−3.81 (m、4H)、3.74 (s、3H)、3.55 (t、J＝5.5 Hz、2H)、3.37 (s、3H)、3.39−3.26 (m、2H)、3.16−3.08 (m、4H)、3.05−2.48 (m、11H)、2.12−1.92 (m、1H)。
実施例73Ａ及び73Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例75
Figure 2009514854
 8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(76mg、0.43mmol)を、8−(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸 (参考例40、151mg、0.43mmol)とを実施例51に記載した方法と同様の方法で組み合わせた。得られた化合物には分取RPHPLCによるさらなる精製が必要であった。[条件：20分かけて25−90％ MeCN (w/0.1％ TFA)、25％ MeCNで７分の平衡化、90％ MeCNでの５分のフラッシュ。直径２インチ ラジアルコンプレッション C8 dynamax 60Åカラムを使用]。エバポレーション後の残留物を15mLの20％ K2CO3水と混合し、そしてDCM(３×30mL)で抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして33mg(15％)の生成物を得た。MS：m/z 509 (M＋H)； 1H NMR (300.132 MHz、CD3CN) δ 8.69 (s、1H)、7.47 (d、J＝9.1 Hz、2H)、6.94 (d、J＝9.0 Hz、2H)、6.43 (d、J＝2.8 Hz、1H)、6.36 (d、J＝2.7 Hz、1H)、4.64 (dd、J＝10.0、4.0 Hz、1H)、3.85−3.75 (m、4H)、3.73 (s、3H)、3.28−3.16 (m、2H)、3.16−3.04 (m、4H)、3.01−2.69 (m、3H)、2.68−2.51 (m、4H)、2.50−2.34 (m、1H)、2.38 (t、J＝7.3 Hz、2H)、2.19−2.08 (m、2H)、1.56−1.27 (m、4H)、0.95 (t、J＝7.2 Hz、3H)。
実施例75Ａ及び75Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例76
Figure 2009514854
 8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン (53mg、0.30mmol)を6−メトキシ−8−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸 (参考例41、104mg、0.31mmol)と組み合わせて実施例75に記載した方法と同様の方法で31mg(21％)の生成物を得た。MS：m/z 495 (M＋H)； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.69 (s、1H)、7.49 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.90 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.44 (d、J＝2.8 Hz、1H)、6.29 (d、J＝2.7 Hz、1H)、4.66 (dd、J＝10.0、3.8 Hz、1H)、3.86 (t、J＝4.7 Hz、4H)、3.75 (s、3H)、3.40−3.23 (m、2H)、3.19−3.07 (m、4H)、3.05−2.49 (m、9H)、2.38 (t、J＝7.6 Hz、2H)、2.15−1.89 (m、1H)、1.55 (六重線、J＝7.4 Hz、2H)、0.93 (t、J＝7.3 Hz、3H)。
実施例76Ａ及び76Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例77
Figure 2009514854
 8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(125mg、0.70mmol)を8−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸(参考例42、242mg、0.72mmol)と組み合わせて実施例51に記載した方法と同様の方法で99mg(29％)の生成物を得た。MS：m/z 495 (M＋H)； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.72 (s、1H)、7.50 (d、J＝8.7 Hz、2H)、6.89 (d、J＝8.7 Hz、2H)、6.44 (d、J＝2.5 Hz、1H)、6.29 (d、J＝2.5 Hz、1H)、4.66 (dd、J＝10.2、3.7 Hz、1H)、3.94−3.79 (m、4H)、3.75 (s、3H)、3.39−3.24 (m、2H)、3.20−3.06 (m、4H)、3.05−2.66 (m、9H)、2.65−2.49 (m、1H)、2.11−1.90 (m、1H)、1.10 (d、J＝6.4 Hz、6H)。
実施例77Ａ及び77Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例78
Figure 2009514854
 8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(130mg、0.73mmol)を8−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−クロマン−2−カルボン酸(参考例43、231mg、0.72mmol)と組み合わせて実施例51に記載した方法と同様の方法で70mg (20％)の生成物を得た。MS：m/z 481 (M＋H)； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 8.69 (s、1H)、7.49 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.89 (d、J＝8.9 Hz、2H)、6.45 (d、J＝2.6 Hz、1H)、6.29 (d、J＝2.6 Hz、1H)、4.66 (dd、J＝9.9、3.6 Hz、1H)、3.92−3.81 (m、4H)、3.75 (s、3H)、3.41−3.24 (m、2H)、3.19−3.07 (m、4H)、3.06−2.43 (m、11H)、2.13−1.91 (m、1H)、1.13 (t、J＝7.1 Hz、3H)。
実施例78Ａ及び78Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例79
Figure 2009514854
 6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
実施例79Ａ
4−[6−メトキシ−2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルカルバモイル)−クロマン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。
4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン (85mg、0.48mmol)を4−(2−カルボキシ−6−メトキシ−クロマン−8−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (参考例44、190mg、0.48mmol)と組み合わせて、(PyAOPをTBTUの代わりに用いたことを除いて)実施例51に記載される方法と類似の方法で180mg (67％)の生成物を得た； 1H NMR (300.132 MHz、CDCl3) δ 10.21 (s、1H)、8.01 (d、J＝8.7 Hz、2H)、7.50 (d、J＝8.7 Hz、2H)、6.81 (d、J＝2.7 Hz、1H)、6.69 (d、J＝2.7 Hz、1H)、5.12−5.05 (m、1H)、4.63 (d、J＝9.2 Hz、1H)、4.04−3.87 (m、4H)、3.87−3.29 (m、8H)、3.75 (s、3H)、3.01−2.75 (m、6H)、2.28−1.82 (m、1H)、1.49 (s、9H)。
実施例79Ｂ
8−(ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド
4−[6−メトキシ−2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルカルバモイル)−クロマン−8−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル (実施例79Ａ、80mg、0.14mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１mL)を加えた。反応系を１時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして生成物を分取RPHPLCで精製した。[条件：20分かけて25−90％ MeCN (w/0.1％ TFA)、25％ MeCNで７分の平衡化、90％ MeCNで５分のフラッシュ。直径２インチラジアルコンプレッション C8 dynamax 60Åカラムを使用した]。エバポレーション後の残留物を15mLの20％ K2CO3 (aq)と混合し、そしてDCM(３×30mL)で抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして17mg(26％)の生成物を得た。MS：m/z 453 (M＋H)；1H NMR (300.132 MHz、CD3CN) δ 8.61 (s、1H)、7.46 (d、J＝9.0 Hz、1H)、6.94 (d、J＝9.0 Hz、1H)、6.43 (d、J＝2.9 Hz、1H)、6.39 (d、J＝2.9 Hz、1H)、4.64 (dd、J＝9.5、3.6 Hz、1H)、3.84−3.76 (m、4H)、3.73 (s、3H)、3.35−2.91 (m、14H)、2.88 (dd、J＝10.2、5.2 Hz、1H)、2.77 (dt、J＝16.4、4.9 Hz、1H)、2.50−2.36 (m、1H)、2.11−1.96 (m、1H)。
実施例79Ｃ及び79Ｄ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−8−(ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−8−(ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例82
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例14)及び1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オンから実施例51に記載したように製造した。
実施例82Ａ及び82Ｂ
鏡像異性体を、キラルSFC (Chiralpak AD、40％ IPA／CO2＋0.5％ ジメチルエチルアミン)を使用して分離し、6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド (異性体１、rt＝4.40分)及び6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド (異性体２、rt＝5.22分)を得た。
異性体１：LC/MS：522 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.83 (m、4H)、3.21 (m、4H)、2.96 (m、2H)、2.94 (m、4H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.34 (s、3H) 2.32 (q、J＝7.4 Hz、2H)、0.97 (t、J＝7.4 Hz、3H)。
異性体２：LC/MS：522 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.83 (m、4H)、3.21 (m、4H)、2.96 (m、2H)、2.94 (m、4H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.34 (s、3H) 2.32 (q、J＝7.4 Hz、2H)、0.97 (t、J＝7.4 Hz、3H)。
実施例83
Figure 2009514854
 4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド。
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例14)及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ジメチルアミド (参考例47)から実施例51に記載されるように合成した。
実施例83Ａ及び83Ｂ
鏡像異性体を、キラルSFC (Chiralpak AD、40％ IPA／CO2 ＋ 0.5 ％ ジメチルエチルアミン)を使用して分離し、4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド (異性体１、rt＝4.08分）及び4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド (異性体２、rt＝4.98分）を得た。
異性体１：LC/MS：537 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.75 (m、4H)、3.21 (m、4H)、2.96 (m、2H)、2.94 (m、4H)、2.83 (s、3H)、2.73 (s、3H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、4H)、2.34 (s、3H)。
異性体２：LC/MS：537 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.75 (m、4H)、3.21 (m、4H)、2.96 (m、2H)、2.94 (m、4H)、2.83 (s、3H)、2.73 (s、3H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、4H)、2.34 (s、3H)。
実施例89
Figure 2009514854
 4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例14)及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ジメチルアミド(参考例47)から実施例51に記載したように収率58％で製造した。LC/MS：537 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.3 Hz、2H)、6.75 (d、J＝9.3 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.75 (m、4H)、3.27 (m、4H)、3.13 (m、4H)、2.96 (m、2H)、2.83 (s、3H)、2.73 (s、3H)、2.53 (m、4H)、2.34 (s、3H)、2.28 (m、2H)。
実施例89Ａ及び89Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド及び(−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを得た。
実施例90
Figure 2009514854
 4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド。
この化合物を、6−フルオロ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩(参考例15)及び4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ジメチルアミド (参考例47)から実施例51に記載したように収率64％で製造した。LC/MS：525 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.3 Hz、2H)、6.75 (d、J＝9.3 Hz、2H)、6.65 (d、J＝8.9 Hz、1H)、6.41 (d、J＝11.7 Hz、1H)、4.60 (m、1H)、3.75 (m、4H)、3.27 (m、4H)、3.22 (m、4H)、3.03 (m、2H)、2.83 (s、3H)、2.73 (s、3H)、2.54 (m、4H)、2.34 (s、3H)、2.29 (m、2H)。
実施例90Ａ及び90Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド及び(−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを得た。
実施例93
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド。
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例14)及び4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンから実施例51に記載したように収率61％で製造した。LC/MS：544 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.3 Hz、2H)、6.79 (d、J＝9.3 Hz、2H)、6.65 (d、J＝8.9 Hz、1H)、6.41 (d、J＝11.7 Hz、1H)、4.60 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.59 (m、4H)、3.51 (m、4H)、3.22 (m、4H)、3.03 (m、2H)、2.93 (s、3H)、2.73 (m、2H)、2.54 (m、4H)、2.34 (s、3H)。
実施例93Ａ及び93Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／のいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例95
Figure 2009514854
 N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例14)及び1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンから実施例51に記載したように製造した。
実施例95Ａ及び95Ｂ
鏡像異性体を、キラルSFC(Chiralpak AD、37％ IPA／CO2＋0.5％ ジメチルエチルアミン)を使用して分離し、N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド (異性体１、rt＝5.07分）及びN−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド (異性体２、rt＝6.24分）を得た。
異性体１：LC/MS：508 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.62 (m、2H)、3.45 (m、2H)、3.21 (m、4H)、3.09 (m、2H)、2.96 (m、4H)、2.89 (m、2H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.44 (s、3H)、2.34 (s、3H)。
異性体２：LC/MS：508 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.62 (m、2H)、3.45 (m、2H)、3.21 (m、4H)、3.09 (m、2H)、2.96 (m、4H)、2.89 (m、2H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.44 (s、3H)、2.34 (s、3H)。
実施例96
Figure 2009514854
 6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例14)及び1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オンから実施例51に記載されるように収率53％で製造した。LC/MS：522 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.62 (m、2H)、3.45 (m、2H)、3.21 (m、4H)、3.09 (m、2H)、2.96 (m、4H)、2.89 (m、2H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.44 (m、2H)、2.34 (s、3H)、0.97 (t、J＝7.4 Hz、3H)。
実施例96Ａ及び96Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
実施例103
Figure 2009514854
 N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド。
この化合物を、6−メトキシ−8−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−クロマン−2−カルボン酸塩酸塩 (参考例14)及び1−[4−(4−アミノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンから実施例５に記載されるように収率60％で製造した。LC/MS：508 (M＋H、100％)； 1H−NMR (300 MHz、DMSO−d6) δ 9.44 (bs、1H)、7.26 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.75 (s、1H)、6.73 (d、J＝9.25 Hz、2H)、6.49 (s、1H)、4.59 (m、1H)、3.85 (s、3H)、3.62 (m、2H)、3.45 (m、2H)、3.21 (m、4H)、3.09 (m、2H)、2.96 (m、4H)、2.89 (m、2H)、2.72 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.44 (s、3H)、2.34 (s、3H)。
実施例103Ａ及び103Ｂ
鏡像異性体は、以下：Chiralpak AD、Chiralpak OD若しくはChiralpak OJを含むカラム充填剤並びにEtOH及びヘキサン若しくはイソプロパノール及びヘキサンのいずれかの混合物を用いて21×250mmカラム(約20mL／分の流速)を使用する分取HPLC、又はメタノール／CO2／ジメチルエチルアミン若しくはエタノール／CO2／ジメチルエチルアミンのいずれかを用いてChiracel OD若しくはChiracel OD−Hのようなカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーを含む方法及びカラムのいずれかを使用して分離することができ、(＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド及び(−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミドを得た。
本発明の化合物は、以下の頁の表１に列挙される以下の構成を含むがこれらに限定されない。
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854
Figure 2009514854

Claims (39)

  1. 式Ｉ:
    Figure 2009514854
     ［式中、
    R1はＦ又はOCH3であり;
    R4はＨ、CH3、C2-4アルキル、CH2CH2OCH3、又はCH2CF3であり；そして
    R3は、窒素で結合し、そして場合により（ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され;
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず、そして
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は−SO2CH3、−SO2CH2CH3で置換されたピペラジンであり得ない］
    の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. R1がＦである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  3. R4がCH3、又はC2-4アルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  4. R4がCH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、又は−CH(CH3)2である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  5. R4が−CH2CH3、−CH2CH2CH3、又は−CH(CH3)2である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  6. R4がCH3である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  7. R3がモルホリンであり、ただしR4がメチルではない、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  8. R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換されるピペラジンである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  9. R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、又は−C(＝O)N(CH3)2で置換されるピペラジンである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  10. R3が、窒素で結合しそして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、又は−C(＝O)CH2CH3で置換されるピペラジンである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  11. R3が、窒素で結合しそして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3で置換されるピペラジンである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  12. R1がOCH3である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  13. R4がCH3、又はC2-4アルキルである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  14. R4がCH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、又は−CH(CH3)2である、
    請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  15. R4が−CH2CH3、−CH2CH2CH3、又は−CH(CH3)2である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  16. R4がCH3である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. R3がモルホリンである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  18. R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換されるピペラジンである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  19. R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、又は−C(＝O)N(CH3)2で置換されるピペラジンである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  20. R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、又は−C(＝O)CH2CH3で置換されるピペラジンである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  21. R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3で置換されるピペラジンである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  22. R1がＦであり;
    R4がCH3、又は−CH2CH3であり；そして
    R3が、窒素で結合し、そして場合によりもう一方の窒素上で−C(＝O)CH3で置換されるピペラジンである；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  23. R1がOCH3であり;
    R4がCH3、又は−CH2CH3であり；そして
    R3がモルホリンである；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  24. 6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(ピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  25. 化合物が右旋性である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  26. (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  27. 哺乳動物における不安障害又は気分障害又は認知障害の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物。
  28. 哺乳動物に有効量の式Ｉ：
    Figure 2009514854
     ［式中、
    R1はＦ又はOCH3であり;
    R4はCH3、又はC2-4アルキルであり;そして
    R3は、窒素で結合し、そして場合により(ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され、
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず；そして
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されたピペラジンであり得ない］
    の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、哺乳動物における不安障害を処置する方法。
  29. 化合物が、
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 化合物が、
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項２８に記載の方法。
  31. 哺乳動物に有効量の式Ｉ：
    Figure 2009514854
     ［式中、
    R1はＦ又はOCH3であり;
    R4はCH3、又はC2-4アルキルであり;そして
    R3が、窒素で結合し、そして場合により（ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され、
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず；そして
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されるピペラジンであり得ない]
    の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、哺乳動物において気分障害を処置する方法。
  32. 化合物が、
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 化合物が、
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド；及び
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項３１に記載の方法。
  34. 哺乳動物に有効量の式Ｉ：
    Figure 2009514854
     ［式中、
    R1はＦ又はOCH3であり;
    R4はCH3、又はC2-4アルキルであり;そして
    R3は、窒素で結合し、そして場合により（ピペラジンについて）もう一方の窒素上で−C(＝O)CH3、−CH3、−C(＝O)CH2CH3、−C(＝O)N(CH3)2、−SO2CH2CH3、又は−SO2CH3で置換される、モルホリン又はピペラジンより選択され、
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3はモルホリンであり得ず；そして
    ただしR1がＦでありかつR4がメチルである場合、R3は、−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、又は−SO2CH2CH3で置換されるピペラジンであり得ない]
    の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、哺乳動物において認知障害を処置する方法。
  35. 化合物が、
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (−)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (−)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;及び
    (−)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 化合物が、
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド
    (＋)−8−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)−8−(4−プロピルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−8−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−N−(4−モルホリノフェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−4−(4−(6−フルオロ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド)フェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    (＋)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(4−プロパノイルピペラジン−1−イル)フェニル)クロマン−2−カルボキサミド;及び
    (＋)−N−(4−(4−エタノイルピペラジン−1−イル)フェニル)−6−メトキシ−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)クロマン−2−カルボキサミド;
    又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項３４に記載の方法。
  37. 不安障害又は気分障害又は認知障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  38. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  39. 式(II):
    Figure 2009514854
     の化合物を水酸化リチウムと反応させて、式(III):
    Figure 2009514854
     の化合物を得ることを含み、
    該式(III)の化合物に適切なアニリンを添加して式(IV)：
    Figure 2009514854
     に示される所望の化合物を得ることができる、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造方法。
JP2008538846A 2005-11-04 2006-11-03 ５−ｈｔ１ｂアンタゴニストとしてのクロマン化合物 Pending JP2009514854A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73399305P 2005-11-04 2005-11-04
PCT/SE2006/001254 WO2007053095A1 (en) 2005-11-04 2006-11-03 Chroman compounds as 5-ht1b antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009514854A true JP2009514854A (ja) 2009-04-09

Family

ID=38006136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008538846A Pending JP2009514854A (ja) 2005-11-04 2006-11-03 ５−ｈｔ１ｂアンタゴニストとしてのクロマン化合物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20070185107A1 (ja)
EP (1) EP1945624A4 (ja)
JP (1) JP2009514854A (ja)
CN (1) CN101356167A (ja)
AR (1) AR056175A1 (ja)
TW (1) TW200730510A (ja)
UY (1) UY29892A1 (ja)
WO (1) WO2007053095A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
WO2009116071A2 (en) * 2008-02-05 2009-09-24 Watson Pharma Private Limited An improved process for preparation of paliperidone
SG190667A1 (en) 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517128A (ja) * 2001-01-16 2004-06-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療用ヘテロ環式化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112856A (en) * 1986-08-15 1992-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of intestinal inflammation by administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
US4912096A (en) * 1989-06-26 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
FR2782515B1 (fr) * 1998-08-21 2000-09-22 Adir NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
EP1353914A2 (en) * 2001-01-16 2003-10-22 AstraZeneca AB Therapeutic chromone compounds
CN100384833C (zh) * 2001-01-16 2008-04-30 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗用苯并二氢吡喃化合物
US7052486B2 (en) * 2003-01-02 2006-05-30 Medtronic, Inc. Method and system for treating depressive and anxiety disorders
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
WO2007053093A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Astrazeneca Ab Chroman compounds as 5 ht1b antagonists
UY29896A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517128A (ja) * 2001-01-16 2004-06-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療用ヘテロ環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
UY29892A1 (es) 2007-06-29
US20070185107A1 (en) 2007-08-09
US20090170851A1 (en) 2009-07-02
AR056175A1 (es) 2007-09-19
WO2007053095A1 (en) 2007-05-10
EP1945624A1 (en) 2008-07-23
EP1945624A4 (en) 2010-06-30
CN101356167A (zh) 2009-01-28
TW200730510A (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009514854A (ja) ５−ｈｔ１ｂアンタゴニストとしてのクロマン化合物
CN101263130B (zh) 2-苯胺-4-芳基取代的噻唑衍生物
US20070135442A1 (en) Chroman compounds
US8501773B2 (en) 4-fluoro-piperidine T-type calcium channel antagonists
US20100222387A1 (en) 3-Fluoro-Piperidine T-Type Calcium Channel Antagonists
JP2002531444A (ja) ベンズアミド誘導体およびａｐｏＢ‐１００分泌阻害剤としてのそれらの使用
SA109300358B1 (ar) مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
NZ229239A (en) Substituted diperazine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
JP2010529100A (ja) アデノシンａ３受容体リガンドとしてのトリアゾロ［１，５−ａ］キノリン
WO2007053093A1 (en) Chroman compounds as 5 ht1b antagonists
CN102083812A (zh) 用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂
US9035065B2 (en) Ethanamine compounds and methods of using the same
US10308635B2 (en) 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
US20110207745A1 (en) Solid forms of 4--n,n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
TW200940516A (en) D2 receptor ligand
JP2920727B2 (ja) 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体
WO2007097697A1 (en) Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators
JPS6328915B2 (ja)
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091102

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120724

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121218