PT93033B

PT93033B - Processo para a preparacao de derivados de guanidina

Info

Publication number: PT93033B
Application number: PT93033A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; Mitchell Irvin Steinberg
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1989-02-03
Filing date: 1990-02-01
Publication date: 1996-03-29
Also published as: KR900012897A; KR100220989B1; CA2009074A1; EP0381504A3; AU623217B2; CN1044654A; HU208959B; EP0381504A2; HU900641D0; CA2009074C; IE900391L; IL93252A0; JPH02235868A; PT93033A; MX170706B; CN1043527C; NZ232336A; AU4897790A; HUT53876A; JP2823631B2

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

Nfi 93.033

NOME: ELI LILLY AND COMPANY

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE GUANIDINA

INVENTORES: David Wayne Robertson e Mitchell Irvin Steinberg

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4V da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos, 3 de Fevereiro 1989, No.07/306,714

ELI LILLY AND COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BUANIDINA

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

Este invento diz respeito a um processo para a preparação do composto (-)-N-ciano-N-3-piridiI-N'-1,2,2-trimeti1propi1guanidina, e seus sais e formulações farmacéuticas, e ao método para a sua utilização para abrir canais de potássio em mamíferos.

referido processo de preparação consiste em a) resolução da N-ciano-N-3—piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propilguanidina racémica, ou b) a reacção da (-)-N-3-piridini1-N'-(1,2,2-trimetiIpropi1)tioureia com um reagente carbodi-imida e cianamida, e c) facultativamente, a conversão do produto resultante num seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

Este invento fornece o composto (->-N-ciano-N-3~piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propilguanidina, seus sais, formulações, e método para abrir canais de potássio em mamíferos.

campo dos canais de potássio tem sido submetido a um crescimento explosivo em vários anos passados. Dois acontecimentos têm tido uma importância fundamental no rápido crescimento desta área. Primeiro, houve o desenvolvimento de novos métodos electrofisiolóqicos incluindo células completas e técnicas de fixação de remendos para caracterizar a função canal de potássio na célula completa e o nível de canal individual.

Segundo, houve um reconhecimento de que novas classes de substancias farmacológicas podem ser desenvolvidas para bloquear ou abrir especificamente tais canais. Por exemplo, estão disponíveis compostos que podem bloquear especificamente o canal rectificador retardada no músculo cardíaco (e.g. clofílio e sotalol) e que servem agora como protótipos para uma importante nova classe de agentes anti-arrítmicos, os agentes da classe III. Mais recentemente, certas drogas que previamente se tinha pensado serem vaso-dilatadores não específicos (e.g., pinacidil e cromacalim) mostraram ser abridores de canal de potássio selectivos (PCO's) no músculo vascular liso.

é agora conhecido que uns 3Θ canais de potássio diferentes existem numa variedade de tecidos biológicos. Embora fosse há muito tempo conhecido que os canais de potássio desempenham um papel fundamental na excitabilidade neuronal, as recentes disponibilidade de novas sondas para canais de K tem ajudado a revelar o papel complexo e crítico que estes canais desempenham nas funções mecânicas e eléctricas básicas duma grande variedade de tecidos incluindo músculo cardíaco e liso e glândulas.

□s PCO's sãa derivadas duma grande variedade de classes estruturais. □ pinacidil (N-ciano-N-4-piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propilguanidina) é descrito na Patente dos E.U.A. N2 4.Θ57.630 e Petersen, J. Med. Chem., 2/(6), 773 (1982). Uma variedade de grupas alquila fornecem actividade anti-hipertensiva, possuindo os melhores compostos ramificação no carbono alfa relativamente ao azoto. Ambos os isómeros 4— e 3—piridilo eram potentes vasodilatadores. Os isómeros 2-piridilo eram essencialmente inactivos. Em Peterson, J. Med. Chem, 2/(8), 773 (1982), o pinacidil é o composto número 50 e o isómero 3-piridil é o composto número 17. Nesta descrição, a dose mínima eficaz (DME) de pinacidil para diminuir a pressão sanguínia em ratazanas espontaneamente hipertensivas foi de 0,5 mg/kg enquanto que a (DME) do isómero 3—piridilo foi de 1 mg/kg. Pinacidil está correntemente a ser submetido a ensaias clínicos para determinar α seu potencial anti-hipertensivo.

Nós descobrimos agora que o isómero (-) do isómero 3-piridilo de pinacidil é consideravelmente mais potente como abridor de canais de potássio do que o racemato ou o pinacidil.

Assim, este invento fornece o composto (-)-N~ciano-N-3-piridi1-Ν'-1,2,2-trimeti1propi1-guanidina e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

referido	como	o
isómero	(-) ,	a
composto	como	o

Suando aqui utilizado, o composto (-)-N-ciano-N-3-piridi1-N'—1,2,2-trimeti1propi1guanidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, poderá alternativamente ser composto deste invento. Embora este seja o nomenclatura alternativa pode referir este composto isómero 1_. Este composto é substancialmente enantiomericamente puro, sendo pelo menos 957. de isómero (->, quando comparado com o é essencialmente uma mistura de 1:1 dos racemato isómeros conhecido que (-) e (+).

Este invento inclui os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de (-}-N-ciano~N-3-piridil-N'-l,2,2-tri-meti1propi1-guanidina. Visto que este composto é de natureza básica, ele pode reagir com qualquer número de ácidos orgânicos e inorgânicos para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos habitualmente empregues para formar tais sais incluem ácidos inorgânicos tais como ácidD clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido para-bromofeni1sulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico e acético, e ácidos orgânicos e inorgânicos afins. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem deste modo sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfatD, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorotienzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xi1enossulfonato, fenilacetato, fenilpropiDnato, fenilbutirato, citrato, lactato, (l-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrata, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2—sulfonato, mandelato e sais análogos. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido oxálicD e ácidD maleico.

Um outro aspecto deste invento inclui um processo para a produção de (-)-N-ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propi1guanidina. □ composto deste invento pode ser preparado por aplicação de métodos gerais bem conhecidos nesta técnica, nomeadamente na F'atente dos E.U.A. N2 4.057.636 e Petersen, J . Ned. Chem , 21(8), 773 (1P7B), cujas referencias são especificamente incorporadas para referencia nesta memória descritiva. A (->-N~ -ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propiIguanidina pode ser preparada por resolução do racemato por métodos clássicos. Tais métodos incluem a formação de sais com ácidos Dpticamente activos e também por cromatografia líquida de pressão elevada do racemato sobre colunas quirais.

Alternativamente, a <->-N-ciano-N-3-piridil-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina pode ser ser feita por processos descritos nas referências anteriormente mencionadas utilizando o material de partida opticamente activo. Assim, com referência à Patente dos E.U.A. 4.<357.636, a cíanamida pode ser feita reagir com o precursor opticamente activo apropriado de Fórmula II para fornecer o composta deste invento. Alternativamente, os intermediários III e IV opticamente activos podem ser feitos reagir com 3-aminopiridina. De uma maneira semelhante, a imina V ou a tioureia VI opticamente activas podem ser feitas reagir com cíanamida para fornecer a (-)-N-ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina. Nós preferimos este último método, i.e., a reacção de uma tioureia de Fórmula VI com cíanamida de modo a preparar o produto desejado.

A tioureia desejada é preparada por reacção de 3-piridi1isotiocianato com 2-amino-3,3-dimeti1butano opticamente activo ou com um seu sal. Este material de partida opticamente activo é melhor preparado por resolução do 2-amino-3,3-dimeti1butano racémico por recristalização fraccionada do sal de ácido do sal de tartárico opticamente activo desejado. Por exemplo, para preparar o intermediário amina opticamente activo para a preparação do composto deste invento, é empregado o ácido L(+>-tartárico. A reacção de 3-piridi1isotiocianato e L(+>-tartarato de (->-2-amino--3,3-dimeti 1 butano opticamente activo é melhor executada por mistura de quantidades aproximadamente equimolares dos dois reagentes num solvente não reactivo, tal como tetra-hidrofurano, na presença de um eliminador de ácidos não reactivo, tal como uma trialquilamina ou piridina. Esta reacção é efectuada a temperaturas desde cerca de 25*C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Quando aquecida ao refluxo, a transformação na tioureia desejada é habitualmente completa em aproximadamente 18 horas.

A resultante (-)-N-3-piridinil-N'-(1,2,2-trimeti1propilltioureia é então transformada em (->-N“—ciano-N-3-piridil-N'--1,2,2-trimeti1propi1quanidina por tratamento da tioureia com um reagente carbodi-imida, tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida, e cianamida num solvente não reactivo tal como acetonitrilo. Além disso, é preferido que o eliminador de ácidas não reactivo, tal como trialqui1amina, seja também empregue. Geralmente, são empregues excessos molares ligeiros dos reagentes carbodi-imida e cianamida relativamente ao material de partida tioureia. A reacção é geralmente executada a temperaturas desde cerca de 0-50‘^:,C e a reacção está essencialmente completa quando agitada a aproximadamente 25°C durante cerca de 18 horas.

e não deve exemplo seguinte ilustra a preparação do composto deste invento. Este método é apenas ilustrativo e não se destina a limitar o SmbitD deste invento sob nenhum aspecto ser interpretado desse modo.

Exemplo 1 (-)-N-ciano-N-3-piridi1-M'-1,2,2—trimetilpropilguanidina

A. Preparação de (->-Ν-3-piridini1-N'-(1,2,2-trimeti1propil)tioureia.

A uma pasta fluída de 9,2 g de (-)-2-amino~3,3-dimeti1butano, L(+>-tartarato em aproximadamente 100 ml de tetra-hidrofurano sob uma atmosfera de azoto foram adicionados 21 ml de trietilamina. Depois de agitação durante 15 minutos, foram adicionados 5 g de 3-piridi1isotiocianato com agitação. A solução foi aquecida ao refluxo de um dia para α outro, depois arrefecida e concentrada in vacuo. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de pressão elevada sobre gel sílica. As fracçSes apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo de modo a fornecerem 9 g do intermediário em epígrafe desejado sob a forma de um óleo espesso.

Análise para Cj^.H^N^-S

Calculado: C, 60,72; Η, θ,07; M, 17,70; Encontrado: C, 59,93; H, 7,99; N, 16,34.

B. Preparação de (-)-N-ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propilguanidina.

Três gramas da tioureia proveniente do Exemplo IA anterior, 3,9 g de í,3-diciclo-hexilcarbodi-imida, e 1,06 q de cianamida foram adicionados a aproximadamente 50 ml de acetonitrilo sob uma atmosfera de azoto. Foram adicionadas cinco gotas de N,N-di-isDprDpiletilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então concentrada in vacuo e a pasta resultante foi triturada com 100 ml de hexano/éter dietílico 4:1. 0 líquido foi decantado e o sólido residual foi agitado em 100 ml de ácido clorídrico 0,8 N durante 1 hora. A solução foi filtrada e o filtrado foi ajustado a pH B. □ sólido resultante foi recuperado por filtração e cristalizado a partir de metanol/água de modo a fornecer 1,3 g do produto em epígrafe desejado, p.f. 144-145^QC. A rotação óptica em metanol: Cal

-105,305°.

Análise para

Calculado: C, 63,65; H, 7,81; N, 23,55; Encontrado: C-, 63,88; H, 7,84; N, 28,69.

Da mesma maneira foi preparada a (+)-N-ciano-N-3—piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propilguanidina, p.f. 14 1-142^OC-. Εαΐθ ⁼+ 161,034-’ em metanol.

Análise para

Calculado: C, 63,65; H, 7,81; N, 28,55; Encontrado: C, 63,39; H, 7,99; N, 26,35.

Este invento fornece também um método para a abertura de canais de potássio em mamíferos o qual compreende a administração duma quantidade eficaz para abrir canais de potássio de (-)-N~ciano-N~3-piridi1-N'-1,2,2-trimetilpropilguanidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

□ composta deste invento é um agonista ou abridor de canais de potássio. Deste modo, o composto causa vaso-dilatação, o que o torna um agente de anti-hipertensão eficaz, e será útil para tratar outras condições e estados de doença relacionados, tais como a asma, cistite intersticial, incontinência urinária e outros distúrbios urogenitais, doença dos intestinos isquémica, distúrbios na motilidade gastro-intestinal, arritmias, doenças vasculares periféricas, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão pulmunar, asma, alopecia aereata, dismenorreia, glaucoma, anqina, e alopecia. Dependendo da condição ou doença específica a ser tratada, o composto deste inventa é administrada só ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamente activos mas numa forma substancia 1mente livre de (+)-N“-ciano-N-3-pir id i 1—IM' -1,2,2-trimetil propi 1 guanidina .

A capacidade para a (-)-N-ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propilguanidina afectar os parâmetros electrofisiológicos e vaso-relaxantes cardíacos foi demonstrada em tecidos caninos in vi tro quando comparada com o seu isómero—(+), com a N-ciano-N-3-piridi1~M'-1,2,2-1rimeti 1propilguanidina racémica, e com pinacidil. Todos os quatro compostos foram testados no ensaio da veia cefálica canina ensinado par Steinberg et al., Journal of Cardiovascular Pharmacoloqy, 12 (Suppl. 2), S30-S4O (1988). A concentração eficaz para relaxar veias cefálicas contraídas por fenilefrina, de outro modo conhecida como CEe^, foi determinada para cada composto e está referida na Tabela I.

Tabela I

CE < μΜ) *

Composto < ±)-Pinacidi1 (± >-N-ciano-N-3piridil-N'—1,2,2— trimeti 1propilguanidina

Veia

Cef á 1ica

Canina

0,76 ± 0,12

0,56 ± 0,14 (-)—N-ciano-N-3piridil-N'-1,2,2trimetilpropilguanidina

0,09 ± 0,03 (+)-N-cíano-N-3piridil-N'-l,2,2trimeti 1propi1guanidina * ±DMP

6,41 ± 1,8 composto deste invento e seus aceitáveis são de preferência formulados Deste modo, ainda um outro aspecto do formulação farmacêutica que compreende a dil-Ν'-1,2,2-1 rime ti 1 propi 1guanidina, du mente aceitável, e um ou mais veículos di sais farmaceuticamente antes da administração. presente invento é uma (->-N-ciano-N-3-piriurn seu sal farmaceuticaluentes ou excipientes, farmaceuticamente aceitáveis. A formulação pode conter o composto deste invento como único agente bioactivo ou em combinação com uma ou mais outras drogas farmacologicamente activas numa forma substancialmente livre de (+)-N-ciano-N~3-piridil-N'-1 ,2,2-trimetilpropilguanidina.

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por métodos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis. No fabrico das composições do presente invento, o(s) ingrediente(s) activo(s) poderão ser habitualmente misturadas com um veículo, ou diluídos por um veículo, ou incluídos num veículo os quais podem estar na forma duma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido o qual actua como um veículo excipiente ou meio para d ingrediente activo. Deste modo, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosol (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até IO/, do composto activo, cápsulas de gelatina moles e duras, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós empacotados estéreis. 0 componente activo tipicamente representa cerca de 17. até cerca de 957. da formulação em peso.

Alguns exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados, incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacantD, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope aquoso, meti1-celulose, hidroxibenzoatos de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes de lubrificação, agentes molhantes, agentes de suspensão e emulsionantes, agentes conservantes, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes. As composiçSes do inventa podem ser formuladas de modo a fornecerem uma libertação rápida, uniforme ou retardada do ingrediente activo após a administração ao paciente através do emprego de processos bem conhecidos nesta técnica.

As composições são de preferencia formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 5 até cerca de 500 mg, mais habitualmente desde cerca de 25 até cerca de 3O0 mg, do ingrediente activo. 0 termo forma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com um veículo farmacêutico adequado.

As dosagens de desde cerca de 0,5 até cerca de 30O mg/kg por dia, de preferência 0,5 até 20 mg/kg dD composto deste invento, podem ser administradas embora seja com certeza facilmente compreendido que a quantidade de (->-M-ciano-N-3-piridil-N'-1,2,2-trimetilpropilquanidina realmente a ser administrada será determinada por um médico, tendo em vista todas as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração e deste modo a gama de dosagem preferida não tem como intenção limitar o âmbito dD presente invento de qualquer maneira.

Os exemplos de formulação seguintes são apenas ilustrativos e não são destinados a limitar o âmbito do inventa de qualquer modo.

Formulação 1

Cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando os seguintes ingredientes:

hidrocloreto de (->-N-ciano~N~3piridil-N'-l,2,2-trimeti1propi1guanidina amido, seco estearato de magnésio

Total

Quantidade (mq/cápsula)

250

200

460 mg cápsulas □s ingredientes anteriores são misturados e vão de gelatina dura em quantidades de 460 mg.

encher

Formulação 2

Um comprimido é preparado utilizando os ingredientes a segui r:

(-)-N-ciano-N-3-piridil-N'-1,2, trimeti1propi1guanidina celulose, microcristalina dióxido silício, micronizado ácido esteárico Total

Quantidade (mg/comprimido)

250

400 □s componentes são misturados e comprimidos de modo a formar comprimidos pesando cada 665 mg.

Formulação 3

Uma solução componentes seguintes para aerossol é preparada contendo os (7. em peso)

Sulfato de (-)-N-ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propiIguanidina 0,25 etanol 29,75

Propellant 22 (c 1 orodif 1 uorometano) 70,00

Total 100,00 composto activo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma porção de Propellant 22, arrefecida a -3©°C e transferida para, um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida vai então alimentar um recipiente de ácido inoxidável e ê diluída com o restante do propelante. As unidades de válvula são então ajustadas ao recipiente.

Formulação 4

Comprimidas contendo cada um 60 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:

napsilato de (~>-N~ciano-N--3-piridi 1-N'-1,2,2-trimeti 1 propi Iguanidina amido celulose microcristalina polivini1pirrolidona (como uma solução a 10X em água) carboximeti1-amido de sódio estearato de magnésio talco

Total mg 45 mq 35 mg mg 4,5 mg 0,5 mg 1 mq

150 mg □ ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através de um crivo dos E.U.A. de malha N2 45 e misturados cuidadosamente. A solução de polivini1pirrolidona é misturada com os pós resultantes que são então passados através de um crivo dos E.U.A. malha Νθ 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C e passados através de um crivo dos E.U.A. de malha 1M2 18. 0 carboximeti1-amido de sódio, o estearato de magnésio e o talco, previamente passados através de um crivo dos E.U.A. de malha N2 60, são então adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são comprimidos numa máquina de fazer comprimidos para produzir comprimidos pesando cada um 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas contendo cada uma 80 mg de medicamento são feitas como se segue:

(-)-hf -ciano-N-3-piridi 1-Ν'-1,2,2-

trimeti 1 propi lguanidina.	80	mg
amido	59	mg
celulose, microcristalina	59	mg
estearato de magnésio	<7	mq

Total 20O mg ingrediente activo, a celulose, o amido e o estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo dos E.U.A. de malha N2 45, e vão encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

Formulação 6

Supositórios contendo cada um 225 mg de ingrediente activo podem ser feitos como se segue:

(-)-N-ciano-N-3-piridil-N'-1,2,2trimeti 1propilguanidina glicerideos de ácido gordo saturados Total

225 mg 2.000 mg

2.225 mg

D ingrediente activo é passado através de um crivo dos E.U.A. de malha M2 60 e suspensa nos glicerideos de ácido gordo saturados previamente misturados utilizando a quantidade mínima de calor necessária. A mistura é então vertida num molde para supositórios de capacidade nominal 2 g e deixada a arrefecer.

Formulação 7

Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por dose de 5 ml são feitas como se segue:

(-)-N-ciano-N—3-piridi1-N'-1,2,2-

trimeti1propi1guanidina	50 mg
carboximetil-celulose de sódio	50 mg
xarope	1,25 ml
solução de ácidD benzoico	0,10 ml

aromatizante q.v. corante q.v. água purificada até um total de 5 ml

D medicamento é passado através de um ctívd dos E.U.A. de malha N° 45 e misturado com a carboximetil—celulose de sódio e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, aromatizante e corante são diluídos com alguma parte da água e adicionados, com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume exigido.

Formulação S

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

hidrocloreto de (-)-N-ciano-N-3piridil-N'-1,2,2-trimeti1propi1guanidina Solução salina isotónica.

100 mg 1000 ml

IS

A solução dos ingredientes anteriores é administrada intravenosamente a uma taxa de 1 ml por minuto a um sujeito que necessite de tratamento.

Claims

REIVINDICAÇÃO

Processo para a preparação de (->-N-ciano-N-3~piridi1-N'-1,2,2-trimeti1propi1guanidina ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender :

a) a resolução da N-ciano-N-3-piridi1-N'-1,2,2-trimeti 1 propi lquanidina racémica, ou

b) a reacção da (-)-Ν-3-piridini1-N1,2,2-trimeti1propi1)tioureia com um reagente carbodi-imida e cianamida, e

c) facultativamente, a conversão do produto resultante num seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

Lisboa, 1 de Fevereiro de 199D