KR101210693B1 - 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법 및 균일한 결정 및 그의 제조방법 - Google Patents
토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법 및 균일한 결정 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법 및 광학순도가 균일하고 안정한 결정 및 그 제법의 제공.
토실산 서플라타스트 결정의 균일성을 평가하는 방법에 있어서, (a) 토실산 서플라타스트 결정에 용매를 첨가하여 그의 3% 이하의 양을 용해하고, 얻어지는 현탁 상청의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정, (b) 이어서, 나머지 현탁액에 용매를 첨가하여 전량을 용해하고, 그 용액의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정으로 되며, 상기 공정(a)와 공정(b)의 광학순도를 대비하는 것을 특징으로 하는 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법, 및 균일성 및 열안정성이 우수한 토실산 서플라타스트 결정 및 그의 제법.
토실산 서플라타스트 결정의 균일성을 평가하는 방법에 있어서, (a) 토실산 서플라타스트 결정에 용매를 첨가하여 그의 3% 이하의 양을 용해하고, 얻어지는 현탁 상청의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정, (b) 이어서, 나머지 현탁액에 용매를 첨가하여 전량을 용해하고, 그 용액의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정으로 되며, 상기 공정(a)와 공정(b)의 광학순도를 대비하는 것을 특징으로 하는 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법, 및 균일성 및 열안정성이 우수한 토실산 서플라타스트 결정 및 그의 제법.
Description
본 발명은, 항알레르기제로서 유용한 토실산 서플라타스트 결정(suplatast tosilate crystal)의 균일성의 평가방법 및 균일한 결정 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
토실산 서플라타스트[(±)-[2-[4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐카바모일]에틸]디메틸설포늄 p-톨루엔설포네이트]는, 우수한 IgE 항체 생산 억제작용을 가져, 여러 종류의 알레르기성 질환의 치료제로서 유용하다(특허문헌 1). 해당 토실산 서플라타스트의 결정으로서는, 특허문헌 1에 기재된 방법으로 얻어지는 결정(이하, 제1결정이라고도 한다), 특허문헌 2에 기재된 결정(이하, 제2결정이라고도 한다) 및 특허문헌 3에 기재된 결정(이하, 제3결정이라고도 한다) 이외에 4종류의 결정 다형(多形) 및 2종류의 용매화물이 존재하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
또한, 결정의 균일성이나 안정성의 평가에 관한 방법에 대해서는, 동일한 결정형이고 안정성이 상이한 것으로서 무수물(無水物) 결정과 수화물(水和物) 결정이 존재하는 것이 알려져 있고, 시차주사(示差走査) 열량측정이나 분말 X선 회절(回折) 측정을 행함으로써 각각의 존재비(存在比)를 어림잡거나, 수분을 측정함으로써 안정성의 양부(良否)를 판별할 수 있다. 비정질(非晶質)이 혼재(混在)하는 것과 같은 균일성이 좋지 않은 결정의 경우, 혼재 비율에 따라 안정성이 상이한 것이 알려져 있지만, 이 경우는 결정화도(結晶化度)를 측정함으로써 판별할 수 있다고 여겨지고 있다. 그러나, 토실산 서플라타스트 제1결정과 같이 비정질이나 다른 결정의 혼재, 수분의 존재 등을 시사하는 데이터를 얻을 수 없고, 분말 X선 회절 패턴이 동일함에도 불구하고, 안정성이 상이한 결정이 존재한다고 하는 보고예는 없으며, 판별방법도 당연한 것이지만 알려져 있지 않다.
특허문헌 1: 일본국 특허공고 제(평)3-70698호 공보
특허문헌 2: 일본국 특허공개 제(평)7-252213호 공보
특허문헌 3: 국제공개 WO02/083633호 팜플렛
비특허문헌 1: 일본약학회 제122년회 요지집 3, p 7, 26[P]Ⅱ-193, 194, 195
비특허문헌 2: J. Am. Chem. Soc., 124, 13139-13153(2002)
비특허문헌 3: Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, 2372-2374(1996)
발명의 개시
본 발명자 등은 토실산 서플라타스트 결정 다형에 대해서 여러 가지의 연구를 행하여 온 과정에서, 토실산 서플라타스트 제1결정 이외의 결정은 모두 제1결정으로 전이되기 때문에, 제1결정이 안정 결정이라고 생각해 왔다. 그런데, 제1결정은, 분명 준안정(準安定) 결정인 제2결정이나 제3결정과 비교하여 60℃에 있어서의 안정성이 좋지 않은 것에 대해서 의문을 가지고, 그 이유에 대해서 예의 연구를 거듭하였다(표 1 참조). 토실산 서플라타스트 제1결정은 특이한 광학 분할 현상(우선 부화 현상(優先富化現象))을 수반하여 생성되는 결정이기 때문에, 본래, 광학 대장체비(光學對掌體比)는 어긋난다(특허문헌 2 또는 3). 그런데 실제로는, 생성된 결정 전체의 광학 대장체비는 0.98~1.02로 측정 오차의 범위로 여겨지는 정도의 차 밖에 나지 않기 때문에, 2종류의 결정의 혼합물에서, 혼재되어 있는 소량 결정의 열안정성이 좋지 않은 것은 아닐까 추측하였다.
따라서, 통상, 결정의 평가수단으로서 사용되고 있는 분말 X선 회절, 시차주사 열량 분석 및 적외 흡수 스펙트럼을 사용하여 토실산 서플라타스트 제1결정에 대해서 측정하였지만, 이들의 측정결과로부터는 다른 결정의 혼재를 나타내는 어떤 정보도 얻을 수 없었다. 이 때문에, 혼재되어 있는 결정을 평가할 수 있는 방법의 개발이 필요해졌다. 평가방법을 확립할 수 있으면, 소량 혼재하는 결정의 혼입을 방지하고, 안정성이 높은 결정의 제조방법의 개발도 가능해진다.
토실산 서플라타스트는, 재결정했을 때, 제1결정의 생성에 수반하여 모액(母液)의 광학 대장체비가 어긋나게 된다고 하는 매우 특이한 광학 분할 현상을 갖는 약물이다. 본 발명자 등은 이 특이한 광학 분할 현상의 매커니즘에 대해서 연구를 거듭하여, 유사 화합물인 암모늄 설포네이트 화합물의 광학 분할 현상에 대해서는 거의 해명하였다. 토실산 서플라타스트에 대해서는 아직 명확하지는 않지만, 거의 동일하고, 최종적으로 전이되는 결정이 상이할 뿐이 아닌가 생각된다.
즉, 토실산 서플라타스트 제1결정은 생성의 메커니즘으로서, 먼저 과포화 용액 중에서 R-대장체는 R-대장체끼리, S-대장체는 S-대장체끼리 형성되는 호모키랄(homochiral)의 회합(會合)이 일어나 결정핵(結晶核)이 발생하고, 이 결정핵이 전이를 일으켜 헤테로키랄(heterochiral)의 약간 광학순도가 어긋난 결정(이하, 결정 A로 한다)이 생성되거나, 또는 호모키랄의 회합체로부터 결정핵이 발생할 때에 재편성을 일으켜 헤테로키랄(hetorechiral)의 약간 광학순도가 어긋난 결정 A의 결정핵이 생성된다고 생각된다. 결정 A가 생성될 때에는 과잉이 되어 있는 호모키랄의 회합체 부분은 결정이 되지 않고 이탈(離脫)되어 재용해된다. 그 다음, 약간 광학 대장체비가 어긋난 결정 A가 성장함으로써, 모액의 광학순도가 서서히 높아진다고 생각된다(비특허문헌 2).
이 경우, 생성되는 결정 A의 광학순도는 대략 10%ee 이하라고는 해도 대장체비가 어긋나 있기 때문에, 결정 석출(析出)에 수반하여, 서서히 과포화용액의 광학순도가 높아져가면 이제는 결정 A는 생성되는 것이 불가능해지는 광학순도의 영역에 도달한다. 실험적으로는 과포화용액의 초기 광학순도가 30%ee를 초과한 부근부터 결정 A는 생성되기 어려워지고, 초기 광학순도가 대략 50%ee 이상이 되면 결정 A는 거의 생성되지 않게 되며, 초기 광학순도가 대략 70%ee 이상이 되면 완전히 생성되지 않게 된다. 결정 A가 생성되지 않게 되었을 때에, 아직, 용액이 과포화 상태인 경우 용액 중의 회합체로부터 추가로 결정이 생성되게 된다. 이 때, 용액 중에는 결정 A 중에 과잉이 되어 있는 대장체와는 반대의 대장체가 크게 과잉이 되어 있기 때문에, 생성되는 결정은 전혀 다른 결정(이하, 결정 B로 한다)이라는 것이 된다. 결정 B가 어떠한 것인지는 확인되어 있지 않지만 광학순도가 크게 어긋난 결정이라고 생각할 수 있다. 따라서, 안정성이 떨어지는 토실산 서플라타스트 제1결정은 결정 A와 결정 B의 혼합물이라고 예상되고, 해당 결정의 균일성을 평가하기 위해서는 제조시에 혼재되는 결정 B의 혼재를 확인할 수 있으면 된다는 것이 된다.
따라서, 먼저, 결정의 평가방법으로서 통상 사용되고 있는 적외 흡수 스펙트럼 측정, 시차주사 열량측정 및 분말 X선 회절 측정을 실시하여, 제1결정의 로트 간 비교를 하였지만, 어떤 방법에 있어서도 차는 인정되지 않았다. 또한, 제1결정에 특징적인 성질로서 결정 생성에 수반하여 결정 및 모액 모두 광학 대장체비가 어긋난다고 하는 성질이 알려져 있기 때문에(비특허문헌 2 또는 3), 종래 공지의 제1결정의 로트 간의 광학순도에 대해서도 측정하였지만, 어떤 결정도 광학순도는 2%ee 미만(측정법에 따른 편차의 범위 내)으로, 차는 인정되지 않았다.
이들의 결과로부터, 토실산 서플라타스트 결정 중에 혼재되어 있는 결정 B의 양은 소량이고, 또한 결정성이 좋지 않기 때문에 어떤 측정 수단에 있어서도 검출 한계 이하가 되어 있다고 추정하였다. 결정 A의 광학순도의 어긋남은 대략 10%ee 이내인 것이 알려져 있기(비특허문헌 2 또는 3) 때문에, 전체로서 광학순도가 0%ee인 경우, 혼재하는 결정 B의 광학순도는 혼재량이 적어지면 적어질수록 높다는 것이 된다. 그렇다면, 결정 B는 매우 광학순도가 높고 결정성이 좋지 않은 다른 결정 또는 비정질이라고 예상된다.
이상으로부터, 본 발명자 등은, 토실산 서플라타스트 결정에 혼재되어 있는 광학 대장체비가 크게 어긋난 결정이 우선적으로 용해되는 방법의 검토를 행하여, 안정성이 상이한 양 결정의 혼재를 구분하는 새로운 방법을 확립하였다. 이는 즉, 토실산 서플라타스트 결정의 균일성을 평가하는 방법이기도 하다. 더 나아가서는, 토실산 서플라타스트 제3결정에 혼입되는 광학 대장체비가 크게 어긋난 결정을 평가하는 방법이기도 하다.
이어서, 전술한 광학 대장체비가 크게 어긋난 결정이 혼재되지 않도록 추가로 제조방법에 대해서 여러 가지 검토를 행하였다. 본 발명자 등은, 이와 같이 토실산 서플라타스트 결정에 2종류의 결정이 혼재하는 원인이 토실산 서플라타스트 결정 생성의 메커니즘에 기인하고 있는 것에 비추어, 규칙성이 높은 균일한 결정을 얻기 위해 예의 검토를 행한 결과, 토실산 서플라타스트 제1결정에 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 갖지만, 결정의 어느 부분을 취해도 광학순도가 거의 0%ee라고 하는 광학순도의 균일성이 높고, 고온의 안정성이 우수한 토실산 서플라타스트 결정(이하, 제4결정이라고도 한다)의 제조방법을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 토실산 서플라타스트 결정의 균일성을 평가하는 방법에 있어서, (a) 토실산 서플라타스트 결정에 용매를 첨가하여 그의 3% 이하의 양을 용해하고, 얻어지는 현탁 상청(上淸)의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정, (b) 이어서, 남은 현탁액에 용매를 첨가하여 전량을 용해하고, 그 용액의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정으로 되고, 상기 공정(a)와 공정(b)의 광학순도를 대비하는 것을 특징으로 하는 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법을 제공하는 것이다. 더 나아가서는, 토실산 서플라타스트 제3결정에 혼입되는 광학 대장체비가 크게 어긋난 결정을 평가하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 토실산 서플라타스트 결정을 용매 중에서 교반하여 전이시키는 것에 의한, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6° 부근에 피크(peak)를 인정하는 토실산 서플라타스트 결정의 제조방법으로서, 상기의 평가방법에 의해 광학순도를 측정할 때, 상기 공정(a) 및 상기 공정(b)의 광학순도가 모두 2%ee 미만의 값을 나타내는 결정을 채취하는 것을 특징으로 하는, 광학순도가 균일한 토실산 서플라타스트 결정의 제조방법을 제공하는 것이다. 해당 제조방법에 의해, 토실산 서플라타스트 제1결정에 특징적인 분말 X선 회절 패턴을 나타내지만, 결정의 어느 부분을 취해도 광학순도가 거의 0%ee라고 하는 광학순도의 균일성이 높은 토실산 서플라타스트 결정을 효율적이고, 또한 안정하게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명은, 해당 제조방법에 의해 얻어지는 광학순도가 균일하고 또한 열안정성이 높은 토실산 서플라타스트 결정을 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명은 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6° 부근에 특징적인 피크가 인정되고, 시차주사 열량 분석에 의한 융점이 약 89℃이며 융해열이 약 40 KJ/mol인 광학순도가 균일한 토실산 서플라타스트 결정(제4결정)을 제공하는 것이다.
본 발명의 평가방법을 사용하면, 토실산 서플라타스트 결정의 균일성(광학 대장체비가 크게 어긋난 결정이 혼재되어 있는지의 여부)을 간편하게 평가할 수 있어, 안정성이 높은 결정만을 사용한 의약품을 시장에 제공하는 것이 가능해진다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하면, 광학순도가 균일하고, 고온 안정성이 양호한 토실산 서플라타스트 결정이 효율적이며, 또한 안정하게 얻어진다.
도 1은, 토실산 서플라타스트 제1결정(실시예 1)의 분말 X선 회절도이다. 또한, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 2는, 토실산 서플라타스트 제2결정의 분말 X선 회절도이다. 또한, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 3은, 토실산 서플라타스트 제3결정의 분말 X선 회절도이다. 또한, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 4는, 본 발명 결정에 혼재하는 토실산 서플라타스트 제1결정의 검출상황을 나타낸다.
도 5는, 토실산 서플라타스트 제3결정에 혼재하는 토실산 서플라타스트 제1결정의 검출상황을 나타낸다.
도 6은, 토실산 서플라타스트 제1결정의 근적외(近赤外) 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은, 토실산 서플라타스트 제3결정의 근적외 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은, 본 발명 결정(토실산 서플라타스트 제4결정)의 근적외 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는, 토실산 서플라타스트 제2결정의 분말 X선 회절도이다. 또한, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 3은, 토실산 서플라타스트 제3결정의 분말 X선 회절도이다. 또한, 세로축은 X선의 강도를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 4는, 본 발명 결정에 혼재하는 토실산 서플라타스트 제1결정의 검출상황을 나타낸다.
도 5는, 토실산 서플라타스트 제3결정에 혼재하는 토실산 서플라타스트 제1결정의 검출상황을 나타낸다.
도 6은, 토실산 서플라타스트 제1결정의 근적외(近赤外) 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은, 토실산 서플라타스트 제3결정의 근적외 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은, 본 발명 결정(토실산 서플라타스트 제4결정)의 근적외 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
발명을 실시하기
위한 최선의 형태
본 발명 평가방법의 공정(a)는, 토실산 서플라타스트의 결정에 용매를 첨가하여 그의 3%(w/v) 이하의 양을 용해하고, 얻어지는 현탁 상청의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정이다. 해당 공정에 사용되는 용매로서는, 토실산 서플라타스트의 결정을 용해할 수 있는 용매인 경우 특별히 제한되지 않는다. 용해성이 낮은 용매인 경우 다량 사용하면 되고, 용해성이 높은 용매인 경우 소량 사용하거나 또는 불용성의 용매를 첨가하면 된다.
해당 공정에 사용하는 적합한 용매로서는, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸프로판올, 2-부탄올, 아세톤, 초산에틸, 디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 등의 토실산 서플라타스트 결정에 대하여 그다지 용해성이 높지 않은 용매를 들 수 있다. 이들 용매는, 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 해당 공정에서 사용하는 용매의 양은, 용매의 종류에 따라 상이하지만, 결정의 3%(w/v) 이하의 양을 용해할 수 있는 양이다. 이와 같이 결정의 3% 이하를 용해할 수 있는 용매의 양을 조절하기 위해서는, 용해성이 낮은 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 단, 아주 약간밖에 녹지 않는 헥산, 벤젠 등의 용매에서는, 결정의 광학순도가 작은 경우, 예를 들면 키랄 컬럼(chiral column)을 사용하여 광학순도를 측정할 때의 피크 면적이 작아, 오차를 발생시키기 쉬워지기 때문에 적절하지 않다.
용매를 첨가한 후에는, 필요에 따라 흔들어 섞는다. 또한 흔들어 섞은 경우에는, 정치(靜置)하여 현탁 상청이 생기는 것을 기다리는 것이 바람직하다.
이어서, 얻어진 현탁 상청의 광학순도를 측정한다. 광학순도를 측정하기 위해서는, 키랄 칼럼, 예를 들면 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 충전한 칼럼을 사용할 수 있다. 용리(溶離) 용액에는, 예를 들면 n-핵산·에탄올·트리플루오로초산·디에틸아민 혼액(混液)을 사용할 수 있다. 이 때, 에탄올의 농도는 통상 20-25%(w/v), 트리플루오로초산은 0.5%(w/v), 디에틸아민은 0.1%(w/v)이지만, R과 S 대장체가 분리되어 광학순도 2%ee를 측정하는 것이 가능한 방법인 경우에는 광학순도의 측정방법에 특별히 제한은 없다.
본 발명 평가방법의 공정(b)는, 나머지 현탁액에 용매를 첨가하여 전량을 용해하고, 그 용액의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정이다. 여기에서 사용하는 용매는, 토실산 서플라타스트 결정에 대한 용해성이 높은 용매가 바람직하다. 이와 같은 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 등이 바람직하다. 이들 용매는, 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 사용하는 용매의 양은, 나머지 결정을 전량 용해할 수 있는 양이면 된다. 또한, 얻어진 용액의 광학순도의 측정법은, 상기와 동일하다.
이어서, 상기 공정(a)에서 얻어진 현탁 상청의 광학순도와 공정(b)에서 얻어진 용액의 광학순도를 대비한다. 얻어진 광학순도의 차가 없으면, 시험에 사용한 토실산 서플라타스트 결정이 균일하다고 판정할 수 있다. 한편, 얻어진 광학순도에 차가 있으면, 평가시험에 사용한 토실산 서플라타스트 결정이 균일하지 않다고 판정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 공정(a)와 공정(b)에 있어서의 광학순도가 모두 2%ee 미만인 경우에, 균일한 결정이라고 판정한다. 적어도 어느 한쪽의 광학순도가 2%ee 이상, 특히 공정(a)에서의 광학순도가 2%ee 이상인 경우에는, 균일하지 않은 결정이라고 판정한다. 이와 같은 결정은, 불균일한 결정이 혼재되어 있는 상태, 즉, 용해성이 높은 다른 결정 또는 비정질이 혼재된 열안정성이 떨어지는 광학 대장체비가 크게 어긋난 결정(예를 들면, 광학 대장체비가 크게 어긋난 제1결정)이라고 판정할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명 평가방법은, 상기 공정(a)에서 사용되는 용매와 공정(b)에서 사용되는 용매에 있어서의 토실산 서플라타스트 결정에 대한 용해성의 차를 잘 이용함으로써, 해당 결정의 균일성을 평가하는 방법이다. 즉, 공정(a)에서 사용되는 용매의 토실산 서플라타스트 결정에 대한 용해성 보다도 공정(b)에서 사용되는 용매의 용해성이 상대적으로 높은 쪽이 바람직하다.
단, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-메틸프로판올, 아세토니트릴과 같은 토실산 서플라타스트 결정에 대하여 적절한 용해성을 갖는 용매인 경우에는, 상기 공정(a)에서의 시료 조제 및 공정(b)에서의 시료 조제에 동일한 용매를 사용하여, 용매량 만을 조정하는 것, 즉 공정(a)에서는 소량 사용하고, 공정(b)에서는 다량 사용하는 것으로 판정하는 것도 가능하다.
본 발명 평가방법에 있어서, 공정(a)에서 사용하는 용매가 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸프로판올, 2-부탄올, 아세톤, 초산에틸, 디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 단독 또는 혼합한 용매이고, 공정(b)에서 사용하는 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 단독 또는 혼합된 용매인 것이 바람직하다. 또한, 공정(a)에서 사용하는 용매가 2-프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 초산에틸로부터 선택되는 단독 또는 혼합된 용매이고, 공정(b)에서 사용하는 용매가 물, 메탄올, 에탄올로부터 선택되는 단독 또는 혼합된 용매인 것이 특히 바람직하다.
본 발명 평가방법에 의해, 항알레르기제로서 널리 사용되고 있는 토실산 서플라타스트 결정의 균일성을 용이하게 평가할 수 있어, 균일성이 우수한 결정만을 시장에 공급함으로써, 의약품으로서의 품질을 장기간 보증할 수 있다. 또한, 본 발명과 같이 광학순도를 측정함으로써 결정의 균일성을 평가하는 방법은, 새로운 개념에 의한 평가방법을 제공하는 것으로서, 라세미체 결정의 균일성, 특히 우선 부화 현상을 나타내는 라세미체 결정의 균일성 평가에 널리 적용하는 것이 가능하다.
이어서 본 발명의 광학순도가 균일한 토실산 서플라타스트 결정을 제조하는 방법에 대해서 설명한다. 본 발명에서는, 토실산 서플라타스트 결정을 용매 중에서 교반하여 전이시킴으로써 광학순도가 균일한 토실산 서플라타스트 결정을 제조한다. 보다 바람직하게는, 용매 중, 현탁상태에서 교반함으로써 결정을 전이시킨다. 즉, 본 발명 방법은, 재결정법과 같은 높은 과포화도의 용액으로부터 정석(晶析)하는 것은 아니고, 과포화도가 낮은 상태하에서 토실산 서플라타스트 결정 다형을 전이시킴으로써 결정을 얻는 방법이기 때문에, 규칙성이 높은 안정한 결정을 얻을 수 있다. 또한 과포화도가 낮은 상태하에서 전이시킴으로써 결정을 얻는 방법이기 때문에 다른 결정이 혼입된다고 하는 경우도 없다.
결정을 전이시키기 위해 사용하는 용매로서는, C1-C4 지방족 알코올의 단독 용매, 또는 이것과 빈용매(貧溶媒) 또는 물과의 혼합 용매; 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄의 단독 용매, 또는 이것과 빈용매와의 혼합 용매; 테트라히드로푸란-물 혼합 용매; 아세톤-물 혼합 용매 등을 들 수 있다. 빈용매로서는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 초산메틸, 초산에틸, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2-프로판올, 2-부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있다. 여기에서, 용매 중에서 결정을 전이시켜 얻는 경우의 실용적인 용매계로서는, 조작성, 사람에 대한 안전성을 고려하면, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸프로판올, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 아세토니트릴 등의 단일 용매계; 2-프로판올, 2-부탄올, 2-메틸프로판올, 테트라히드로푸란 또는 아세톤과, 물, 메탄올 또는 에탄올과의 혼합 용매계; 또는 메탄올 또는 에탄올과, 초산메틸, 초산에틸, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과의 혼합 용매계가 바람직하다.
본 발명 제조법에 있어서의 용매의 사용량은, 일정 온도하에서 목적의 결정이 얻어지는 범위 내인 경우 특별히 제한은 없다. 바람직한 용매량으로서는, 통상, 토실산 서플라타스트 결정이 1~30%(w/v) 용해되는 양, 바람직하게는 3~20%(w/v) 용해되는 양, 보다 바람직하게는 3~10%(w/v) 용해되는 양이다.
토실산 서플라타스트 결정을 용매 중에서 전이시킬 때의 온도는 적절히 선택할 수 있지만, 통상 0~60℃, 보다 바람직하게는 5~40℃이다. 일정 온도하에서 전이시킬 때에, 전이를 촉진하기 위해 적당량의 토실산 서플라타스트 제4결정을 첨가하는 쪽이 바람직하지만, 이 때의 첨가량으로서는, 통상 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하이다. 또한, 일정 온도하에서 보존할 때에, 전이시간의 단축을 위해 교반하면서 방치해도 된다.
본 발명 제조방법에 사용하는 「토실산 서플라타스트 결정」으로서는, 종래 공지의 제1결정(상기의 평가방법에 의해, 상기 공정(a) 및 공정(b)에 있어서의 적어도 어느 한쪽의 광학순도가 2%ee 이상의 광학순도가 불균일한 제1결정), 제2결정 및 제3결정 중 어느 것이어도 되고, 또한 이들의 혼합물이어도 된다. 단, 용매화물을 사용하는 경우에는, 다량의 용매를 함유하기 때문에, 전이시킬 때에 장애가 되는 경우가 있기 때문에, 건조 후 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 토실산 서플라타스트 제1결정은, 종래 공지의 방법, 예를 들면 일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법, 제2결정은 일본국 특허공개 제(평)7-252213호에 기재된 방법, 제3결정은 국제공개 WO02/083633호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 공지의 방법에 의해 얻어지는 토실산 서플라타스트 제1결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타내는 바와 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6°에 피크가 인정된다. 토실산 서플라타스트 제2결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 2에 나타내는 바와 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서 5.7°, 12.0°, 17.4°, 19.8°, 21.7°, 22.9° 및 24.0°에 피크가 인정된다. 토실산 서플라타스트 제3결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 3에 나타내는 바와 같고, 회절각(2θ±0.1°)으로서, 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°에 피크가 인정된다.
또한, 분말 X선 회절 데이터는 필립스사제의 X선 회절장치 PW3050에 의해 CuK α선(1.541 Å)을 조사하고, 수직형 고니오미터(goniometer)를 사용하여 검출하였다.
본 발명 방법에 의해 얻어지는 결정이 광학순도가 균일한 것인지의 여부는, 상기의 평가방법에 의해 공정(a) 및 공정(b)에 있어서의 광학순도가 모두 2%ee 미만인지의 여부로 판정할 수 있다.
본 발명 방법에 의해 얻어지는 결정은, 안정성 및 균일성이 우수한 토실산 서플라타스트 결정이다. 따라서, 상기 공정(a)에서 소량의 용매에 용해시켜 측정하면, 결정성이 좋지 않은 광학 대장체비가 크게 어긋난 결정이 우선적으로 용해되게 되어, 결정의 일부가 용해된 액은 광학순도가 0%ee로부터 어긋나게 된다. 측정결과는 표 2에 나타낸 바와 같이, 종래 공지의 제1결정을 현탁 용해한 액의 광학순도가 크게 어긋나 있는 것에 대하여, 본 발명 방법에 의해 얻어지는 결정은 광학순도가 2%ee 미만(측정법에 의한 편차의 범위 내)으로 되어 있다.
더욱이, 본 발명에 의해 얻어지는 결정은 표 1에 나타낸 바와 같이 종래 공지의 제1결정에 비하여 60℃에 있어서의 안정성이 높다. 또한, 후기 표 6에 기재된 바와 같이, 시차주사 열량 분석에 의한 융점이 약 89℃이고, 융해열이 약 40 KJ/mol인 것으로부터 열안정성이 높으며, 또한 광학순도가 균일한 결정이다. 따라서, 의약품 원료로서의 보존 안정성이 매우 높고, 품질관리상도 유리하다.
본 발명에 의해 얻어지는 토실산 서플라타스트 결정은, 분쇄하거나 또는 분쇄하지 않고, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제 등의 경구제, 좌제, 흡입제, 점비제, 연고제, 경고제, 에어졸제 등의 외용제(外用劑), 주사제로 가공할 수 있다. 이들의 의약 조성물은, 의학적으로 허용되는 담체(擔體)를 사용하여 당업자의 공지 관용의 제제방법에 의해 제조할 수 있다. 경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 유효성분에 부형제(賦形劑), 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제(矯味劑), 교취제(矯臭劑) 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 드라이 시럽제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 주사제를 조제하는 경우에는, 유효성분에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제(等張化劑), 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 따라, 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 좌제를 조제하는 경우에는, 유효성분에 부형제, 추가로 필요에 따라서 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 따라 좌제를 제조할 수 있다. 연고제, 예를 들면 페이스트, 크림 및 겔(gel) 형태로 조제할 때에는, 통상 사용되는 기제(基劑), 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상적인 방법에 따라 혼합, 제제화된다. 기제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonite) 등을 사용할 수 있다. 보존제로서는, 파라옥시 안식향산 메틸, 파라옥시 안식향산 에틸, 파라옥시 안식향산 프로필 등을 사용할 수 있다. 첩부제(貼付劑)를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 따라 도포하면 된다. 지지체로서는, 면, 스테이플 파이버(staple fiber), 화학섬유로 되는 직포(織布), 부직포나 연질(軟質) 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체(發泡體) 시트가 적당하다.
이들의 의약 조성물은, 인간을 포함하는 포유류에 있어서의 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 알레르기성 질환의 치료제, 배뇨 장애 치료제, 신장투석에 수반되는 소양(搔痒)의 치료약 또는 후복막 섬유증 치료제로서 유용하다(일본국 특허공고 제(평)3-70698호, 국제공개 WO00/27383호, 일본국 특허공개 제(평)11-315019호, 일본국 특허공개 제2005-97220호).
상기의 의약 조성물 중에 배합되어야 할 토실산 서플라타스트 결정의 양은 이를 적용해야할 환자의 증상에 따라 또는 그의 제형(劑型) 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여단위 형태당 경구제로는 약 5~1000 ㎎, 주사제로는 0.1~500 ㎎, 좌제 또는 외용제로는 약 5~1000 ㎎으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 의약 조성물에 있어서의 토실산 서플라타스트 결정의 1일당 투여량도 증상 등에 따라서 일률적으로 결정할 수 없지만, 통상 약 0.1~5000 ㎎으로 하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어, 본 발명의 내용을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1]
일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법에 준하여 토실산 서플라타스트 제1결정을 얻었다. 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정은, 도 1에 나타내는 바와 같이 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6°에 특징적인 피크를 인정하였다.
[실시예 1]
참고예 1에서 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정 5.5 g에 아세톤 20 mL 및
물 0.05 mL를 첨가하여 40℃에서 24시간 교반 후, 추가로 실온하에서 1시간 교반하여 생성된 결정을 여과하여 모았다. 이 결정의 분말 X선 회절 패턴은, 도 1과 동일하게, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6°에 피크가 인정되었다. 이 결정을 실시예 5에 의해 측정한 결과, 현탁 상청의 광학순도는 0.4%ee(R체 과잉), 용액의 광학순도는 0.1%ee(R체 과잉)이고, 양자의 광학순도는 측정 오차의 범위 내에서, 큰 차는 인정되지 않고 균일한 토실산 서플라타스트 결정(제4결정)이었다(표 2).
[실시예 2]
일본국 특허공개 제(평)7-252213호에 기재된 방법으로 얻어진, 도 2에 나타낸 바와 같이 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 5.7°, 12.0°, 17.4°, 19.8°, 21.7°, 22.9° 및 24.0°에 특징적인 피크를 인정하는 토실산 서플라타스트 제2결정 2.0 g에 아세톤 8 mL 및 물 0.02 mL를 첨가하고, 추가로 종정(種晶)으로서 실시예 1에서 얻어진 토실산 서플라타스트 제4결정 0.2 g을 넣어 40℃에서 24시간 교반 후, 추가로 실온하에서 1시간 교반하여 생성된 결정을 여과하여 모았다. 이 결정의 분말 X선 회절 패턴은, 도 1과 동일하게, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6°에 피크가 인정되었다. 이 결정을 실시예 5에 의해 측정한 결과, 현탁 상청의 광학순도는 1.3 %ee(R체 과잉), 용액의 광학순도는 0.0%ee이고, 양자의 광학순도는 측정 오차의 범위 내에서, 큰 차는 인정되지 않고 균일한 결정(제4결정)이었다(표 2).
[실시예 3]
국제공개 WO02/083633호에 기재된 방법으로 얻어진, 도 3에 나타낸 바와 같이 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°에 특징적인 피크를 인정하는 토실산 서플라타스트 제3결정 10.0 g에 아세톤 40 mL 및 물 0.1 mL를 첨가하고, 추가로 종정으로서 실시예 1에서 얻어진 토실산 서플라타스트 제4결정 1.0 g을 넣고 40℃에서 24시간 교반 후, 실온하에서 약 1시간 교반하여 생성된 결정을 여과하여 모았다. 이 결정의 분말 X선 회절 패턴은, 도 1과 동일하게, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6° 부근에 피크가 인정되었다. 이 결정을 실시예 5에 의해 측정한 결과, 현탁 상청의 광학순도는 0.0%ee, 용액의 광학순도는 0.1%ee(S체 과잉)이고, 양자의 광학순도는 측정 오차의 범위 내에서, 큰 차는 인정되지 않고 균일한 결정(제4결정)이었다(표 2, 로트 A).
[실시예 4]
국제공개 WO02/083633호에 기재된 방법으로 얻어진, 도 3에 나타낸 바와 같이 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°에 특징적인 피크를 인정하는 토실산 서플라타스트 제3결정 10.0 g에 아세톤 40 mL 및 물 0.1 mL를 첨가하고, 추가로 종정으로서 실시예 1에서 얻어진 토실산 서플라타스트 제4결정 1.0 g을 넣고 45℃에서 5시간 교반 후, 실온하에서 약 1시간 교반하여 생성된 결정을 여과하여 모았다. 이 결정의 분말 X선 회절 패턴은, 도 1과 동일하게, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6° 부근에 피크가 인정되었다. 이 결정을 실시예 5에 의해 측정한 결과, 현탁 상청의 광학순도는 0.8%ee(R체 과잉), 용액의 광학순도는 0.1%ee(S체 과잉)이고, 양자의 광학순도는 측정 오차의 범위 내에서, 큰 차는 인정되지 않고 균일한 결정(제4결정)이었다(표 2, 로트 B).
[실시예 5]
실시예 1~4에서 얻어진 토실산 서플라타스트 제4결정 0.25 g에 2-프로판올 0.5 mL를 첨가하고 흔들어 섞어, 1시간 정치 후, 현탁 상청 1 μL를 취하고, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 충전한 키랄 고정상 칼럼(Chiralcel OD-H, 4.6 ㎜×25 ㎝, 다이셀 가가쿠)에 주입하고, n-헥산·에탄올·트리플루오로초산·디에틸아민(750:250:5:1)을 이동상(移動相)으로 하여 광학순도를 측정하였다. 이어서, 나머지 현탁액에 메탄올 2 mL를 첨가하여 결정을 완전히 녹이고, 이 액을 10배 희석한 후, 용액 0.5 μL를 취하여, 동일한 조건에서 광학순도를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
또한, 참고로, 일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법으로 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정(로트 C, D 및 E)에 대해서, 동일한 조작을 행하여, 광학순도를 측정한 결과도 표 2에 나타내었다.
그 결과, 해당 광학순도의 평가방법에 의해, 얻어진 토실산 서플라타스트 결정이 전체적으로 균일한지의 여부를 간편하게 판별하는 것이 가능해졌다.
[실시예 6]
일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법으로 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정(로트 C) 0.25 g에 표 3에 기재한 각종 용매 적량을 첨가하여 흔들어 섞고, 1시간 정치 후, 현탁 상청 1 μL(1-프로판올은 0.5 μL)를 취하고, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 충전한 키랄 고정상 칼럼(Chiralcel OD-H, 4.6 ㎜×25 ㎝, 다이셀 가가쿠)에 주입하고, n-헥산·에탄올·트리플루오로초산·디에틸아민(750:250:5:1)을 이동상으로 하여 광학순도를 측정하였다. 이어서, 나머지 현탁액에 각종 용매 적량을 첨가하여 결정을 완전히 녹이고, 용액 0.2 μL를 취하여, 동일한 조건에서 광학순도를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
그 결과, 종래 공지의 제법에 의해 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정은, 결정 전체로서는 광학순도가 거의 0%ee이지만, 토실산 서플라타스트 결정의 용해성이 낮은 각종 용매로 소량 녹인 현탁 상청의 광학순도가 크게 어긋남으로써, 광학순도가 균일하지 않은 결정인 것이 판명되었다.
[시험예 1] 안정성 시험
실시예 3 및 4에서 얻은 본 발명 결정(로트 A 및 B) 및 일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법으로 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정(로트 C, D 및 E) 각 1.0 g을 60℃에서 3개월간 보존하여, 안정성을 측정하였다. 또한, 참고로, 일본국 특허공개 제(평)7-252213호에 기재된 방법으로 얻어진 토실산 서플라타스트 제2결정(로트 F), 국제공개 WO02/083633호에 기재된 방법으로 얻어진 제3결정(로트 G)에 대해서, 동일한 조작에 의해 안정성을 측정하였다.
그 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이 종래 공지의 제법에 의해 얻어진 제1결정에는 모두 분해가 인정되었지만, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 결정에는 분해가 거의 인정되지 않고, 안정하였다.
[실시예 7]
실시예 3과 동일한 방법으로 얻어진, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6° 부근에 피크가 인정되는 본 발명 제조법에 의한 결정과 일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법으로 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정을 표 4에 나타낸 비율로 샘플 병에 넣어, 뚜껑을 닫고 혼합하여, 2-프로판올 0.5 mL를 정확하게 첨가하여 30초간 흔들어 섞은 후, 정치하였다. 30분 후, 원심분리하여, 현탁 상청 1 μL를 취하고, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 충전한 키랄 고정상 칼럼(Chiralcel OD-H, 4.6 ㎜×25 ㎝, 다이셀 가가쿠)에 주입하고, n-헥산·에탄올·트리플루오로초산·디에틸아민(750:250:5:1)을 이동상으로 하여 광학순도를 측정하였다. 이어서, 나머지 현탁액에 메탄올 2 mL를 첨가하여 결정을 완전히 녹이고, 이 액을 10배 희석한 후, 용액 0.5 μL를 취하여, 동일한 조건에서 광학순도를 측정하였다. 그 결과를 표 4 및 도 4에 나타내었다. 현탁 상청의 대장체 과잉률과 제1결정의 함유량 간에는 양호한 직선성(直線性)(Y=0.6692x+0.3945:R2=0.9964)이 인정되었다. 한편, 용액의 대장체 과잉률은 측정 오차의 범위 내이고, 본 발명 결정에 혼재되는 제1결정의 양을 본 발명 평가법으로 검출 가능(검출 한계는 측정 오차를 2%로 했을 경우, 2.4%가 된다)한 것이 판명되었다.
[실시예 8]
국제공개 WO02/083633호에 기재된 방법으로 얻어진, 도 3에 나타낸 바와 같이 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ±0.1°)으로서, 5.6°, 9.0°, 11.0°, 15.3°, 16.5°, 17.2°, 17.9°, 19.2°, 19.9° 및 21.5°에 특징적인 피크를 인정하는 토실산 서플라타스트 제3결정과 일본국 특허공고 제(평)3-70698호에 기재된 방법으로 얻어진 토실산 서플라타스트 제1결정을 표 5에 나타낸 비율로 샘플 병에 넣어, 뚜껑을 닫고 혼합하여, 2-프로판올 0.5 mL를 정확하게 첨가하여 30초간 흔들어 섞은 후, 정치하였다. 30분 후, 원심분리하여, 현탁 상청 1 μL를 취하고, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)를 충전한 키랄 고정상 칼럼(Chiralcel OD-H, 4.6 ㎜×25 ㎝, 다이셀 가가쿠)에 주입하고, n-헥산·에탄올·트리플루오로초산·디에틸아민(750:250:5:1)을 이동상으로 하여 광학순도를 측정하였다. 이어서, 나머지 현탁액에 메탄올 2 mL를 첨가하여 결정을 완전히 녹이고, 이 액을 10배 희석한 후, 용액 0.5 μL를 취하여, 동일한 조건에서 광학순도를 측정하였다. 그 결과를 표 5 및 도 5에 나타내었다. 현탁 상청의 대장체 과잉률과 제1결정의 함유량 간에는 양호한 직선성(Y=0.6749x-0.657:R2=0.9934)이 인정되었다. 한편, 용액의 대장체 과잉률은 측정 오차의 범위 내이고, 제3결정에 혼재하는 제1결정의 양을 본 발명 평가방법으로 검출 가능(검출 한계는 측정 오차를 2%로 했을 경우, 3.9%가 된다)한 것이 판명되었다.
[실시예 9]
실시예 3과 동일한 방법으로 얻어진, 회절각 6.7°, 13.3°, 19.0°, 20.0°, 21.7° 및 22.6° 부근에 피크가 인정되는 본 발명 결정, 토실산 서플라타스트 제1결정 및 제3결정의 시차주사 열량측정에 의한 융점 및 융해열을 표 6에, 근적외 흡수 스펙트럼을 도 6~8에 나타내었다. 본 발명 결정은 토실산 서플라타스트 제1결정에 비하여 5~6℃ 고융점을 나타내고, 융해열도 약 8 KJ/mol 크며, 열적으로 안정한 결정이었다. 또한, 근적외 흡수 스펙트럼에 있어서 파수 5000~5300 ㎝-1의 영역에서 양자에 차가 인정되었다.
[제제예 1] 정제
본 발명 결정(실시예 1) 50 ㎎
옥수수 전분 50 ㎎
미결정(黴結晶) 셀룰로오스 50 ㎎
하이드록시프로필 셀룰로오스 15 ㎎
유당(乳糖) 47 ㎎
활석 2 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
에틸 셀룰로오스 30 ㎎
불포화 글리세리드 2 ㎎
이산화티탄 2 ㎎
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1정당 250 ㎎의 정제를 조제하였다.
[제제예 2] 과립제
본 발명 결정(실시예 1) 200 ㎎
유당 440 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
하이드록시프로필 셀룰로오스 50 ㎎
활석 10 ㎎
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1포당 800 ㎎의 과립제를 조제하였다.
[제제예 3] 캡슐제
본 발명 결정(실시예 1) 100 ㎎
유당 37 ㎎
옥수수 전분 50 ㎎
미결정 셀룰로오스 10 ㎎
스테아린산 마그네슘 3 ㎎
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1캡슐당 200 ㎎의 캡슐제를 조제하였다.
[제제예 4] 드라이 시럽제
본 발명 결정(실시예 1) 50 ㎎
유당 백당 949 ㎎
향료 적량
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 1포당 1000 ㎎의 드라이 시럽제를 조제하였다.
[제제예 5] 좌제
본 발명 결정(실시예 1) 300 ㎎
위텝졸 W-35 1400 ㎎
(등록상표, 라우린산으로부터 스테아린산까지의 포화 지방산의 모노-, 디- 및 트리- 글리세리드 혼합물, 다이나마이트 노벨사제)
상기 배합 비율로, 통상적인 방법에 따라, 좌제를 조제하였다.
Claims (4)
- 토실산 서플라타스트 결정의 균일성을 평가하는 방법에 있어서, (a) 토실산 서플라타스트 결정에 용매를 첨가하여 그의 3% 이하의 양을 용해하고, 얻어지는 현탁 상청의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정, (b) 이어서, 나머지 현탁액에 용매를 첨가하여 전량을 용해하고, 그 용액의 일부를 취하여 광학순도를 측정하는 공정으로 되고, 상기 공정(a)와 공정(b)의 광학순도를 대비하는 것을 특징으로 하는 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법.
- 제1항에 있어서, 상기 공정(a)와 공정(b)에 있어서의 광학순도가 모두 2%ee 미만일 때, 토실산 서플라타스트 결정의 광학순도가 균일한 것으로 판정하는 것을 특징으로 하는 평가방법.
- 제1항에 있어서, 상기 공정(a)에 있어서의 광학순도가 2%ee 이상이고, 공정(b)에 있어서의 광학순도가 2%ee 미만일 때, 균일한 토실산 서플라타스트 결정에 불균일한 결정이 혼재되어 있다고 판정하는 것을 특징으로 하는 평가방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 공정(a)에서 사용하는 용매가 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸프로판올, 2-부탄올, 아세톤, 초산에틸, 디옥산, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 단독 또는 혼합된 용매이고, 공정(b)에서 사용하는 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴로부터 선택되는 단독 또는 혼합된 용매인 것을 특징으로 하는 평가방법.
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