JPWO2006006616A1 - トシル酸スプラタスト結晶の均一性の評価方法並びに均一な結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
但し、1−プロパノール、1−ブタノール、2−メチルプロパノール、アセトニトリルの様なトシル酸スプラタスト結晶に対して適度な溶解性を有する溶媒の場合には、上記工程(a)での試料調製及び工程(b)での試料調製に同一の溶媒を使用し、溶媒量のみを調整すること、即ち工程(a)では少量用い、工程(b)では多量用いることで判定することも可能である。
本発明評価方法において、工程(a)で用いる溶媒が1−プロパノール、2−プロパノール、2−メチルプロパノール、2−ブタノール、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフランから選ばれる単独又は混合した溶媒であり、工程(b)で用いる溶媒が水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリルから選ばれる単独又は混合した溶媒であることが好ましい。また、工程(a)で用いる溶媒が2−プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルから選ばれる単独又は混合した溶媒であり、工程(b)で用いる溶媒が水、メタノール、エタノールから選ばれる単独又は混合した溶媒であることが特に好ましい。
特公平3−70698号記載の方法に準じてトシル酸スプラタスト第一結晶を得た。得られたトシル酸スプラタスト第一結晶は、図1に示す様に粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜に特徴的なピークを認めた。
[実施例1]
参考例1で得られたトシル酸スプラタスト第一結晶5.5gにアセトン20mL及び水0.05mLを加えて40℃で24時間攪拌後、更に室温下で1時間攪拌して生成した結晶をろ取した。この結晶の粉末X線回折パターンは、図1と同様に、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜にピークが認められた。この結晶を実施例5により測定した結果、懸濁上清の光学純度は0.4%ee(R体過剰)、溶液の光学純度は0.1%ee(R体過剰)であり、両者の光学純度は測定誤差の範囲内で、大きな差は認められず均一なトシル酸スプラタスト結晶(第四結晶)であった(表2)。
特開平7−252213号記載の方法で得られた、図2に示した様に粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、5.7゜、12.0゜、17.4゜、19.8゜、21.7゜、22.9゜及び24.0゜に特徴的なピークを認めるトシル酸スプラタスト第二結晶2.0gにアセトン8mL及び水0.02mLを加え、更に種晶として実施例1で得られたトシル酸スプラタスト第四結晶0.2gを入れて40℃で24時間攪拌後、更に室温下で1時間攪拌して生成した結晶をろ取した。この結晶の粉末X線回折パターンは、図1と同様に、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜にピークが認められた。この結晶を実施例5により測定した結果、懸濁上清の光学純度は1.3%ee(R体過剰)、溶液の光学純度は0.0%eeであり、両者の光学純度は測定誤差の範囲内で、大きな差は認められず均一な結晶(第四結晶)であった(表2)。
国際公開WO02/083633号記載の方法で得られた、図3に示した様に粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、5.6゜、9.0゜、11.0゜、15.3゜、16.5゜、17.2゜、17.9゜、19.2゜、19.9゜及び21.5゜に特徴的なピークを認めるトシル酸スプラタスト第三結晶10.0gにアセトン40mL及び水0.1mLを加え、更に種晶として実施例1で得られたトシル酸スプラタスト第四結晶1.0gを入れて40℃で24時間攪拌後、室温下で約1時間攪拌して生成した結晶をろ取した。この結晶の粉末X線回折パターンは、図1と同様に、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜付近にピークが認められた。この結晶を実施例5により測定した結果、懸濁上清の光学純度は0.8%ee(R体過剰)、溶液の光学純度は0.1%ee(S体過剰)であり、両者の光学純度は測定誤差の範囲内で、大きな差は認められず均一な結晶(第四結晶)であった(表2、ロットA)。
国際公開WO02/083633号記載の方法で得られた、図3に示した様に粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、5.6゜、9.0゜、11.0゜、15.3゜、16.5゜、17.2゜、17.9゜、19.2゜、19.9゜及び21.5゜に特徴的なピークを認めるトシル酸スプラタスト第三結晶10.0gにアセトン40mL及び水0.1mLを加え、更に種晶として実施例1で得られたトシル酸スプラタスト第四結晶1.0gを入れて45℃で5時間攪拌後、室温下で約1時間攪拌して生成した結晶をろ取した。この結晶の粉末X線回折パターンは、図1と同様に、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜付近にピークが認められた。この結晶を実施例5により測定した結果、懸濁上清の光学純度は0.0%ee、溶液の光学純度は0.1%ee(S体過剰)であり、両者の光学純度は測定誤差の範囲内で、大きな差は認められず均一な結晶(第四結晶)であった(表2、ロットB)。
実施例1〜4で得られたトシル酸スプラタスト第四結晶0.25gに2−プロパノール0.5mLを加えて振り混ぜ、1時間静置後、懸濁上清1μLを取り、セルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)を充填したキラル固定相カラム(Chiralcel OD−H、4.6mm×25cm、ダイセル化学)に注入し、n−ヘキサン・エタノール・トリフルオロ酢酸・ジエチルアミン(750:250:5:1)を移動相として光学純度を測定した。次に、残りの懸濁液にメタノール2mLを加えて結晶を完全に溶かし、この液を10倍希釈した後、溶液0.5μLを取り、同一の条件で光学純度を測定した。その結果を表2に示した。
また、参考までに、特公平3−70698号記載の方法で得られたトシル酸スプラタスト第一結晶(ロットC、D及びE)について、同様の操作を行い、光学純度を測定した結果も表2に示した。
結果、当該光学純度の評価方法により、得られたトシル酸スプラタスト結晶が全体的に均一かどうかを簡便に判別することが可能となった。
特公平3−70698号記載の方法で得られたトシル酸スプラタスト第一結晶(ロットC)0.25gに表3に記載した各種溶媒適量を加えて振り混ぜ、1時間静置後、懸濁上清1μL(1−プロパノールは0.5μL)を取り、セルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)を充填したキラル固定相カラム(Chiralcel OD−H、4.6mm×25cm、ダイセル化学)に注入し、n−ヘキサン・エタノール・トリフルオロ酢酸・ジエチルアミン(750:250:5:1)を移動相として光学純度を測定した。次に、残りの懸濁液に各種溶媒適量を加えて結晶を完全に溶かし、溶液0.2μLを取り、同一の条件で光学純度を測定した。その結果を表3に示した。
結果、従来公知の製法により得られたトシル酸スプラタスト第一結晶は、結晶全体としては光学純度がほぼ0%eeであるが、トシル酸スプラタスト結晶の溶解性が低い各種溶媒にて少量溶かした懸濁上清の光学純度が大きくずれていることより、光学純度が均一でない結晶であることが判明した。
実施例3及び4で得た本発明結晶(ロットA及びB)及び特公平3−70698号記載の方法で得られたトシル酸スプラタスト第一結晶(ロットC、D及びE)各1.0gを60℃で3ヶ月間保存し、安定性を測定した。また、参考までに、特開平7−252213号記載の方法で得られたトシル酸スプラタスト第二結晶(ロットF)、国際公開WO02/083633号記載の方法で得られた第三結晶(ロットG)について、同様の操作により安定性を測定した。
その結果、表1に示すように従来公知の製法により得られた第一結晶にはいずれも分解が認められたが、本発明の方法により得られた結晶には分解がほとんど認められず、安定であった。
実施例3と同様の方法で得られた、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜付近にピークが認められる本発明製造法による結晶と特公平3−70698号記載の方法で得られたトシル酸スプラタスト第一結晶を表4に示した割合でサンプル瓶に入れ、蓋をして混合し、2-プロパノール0.5mLを正確に加えて30秒間振り混ぜた後、静置した。30分後、遠心分離し、懸濁上清1μLを取り、セルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)を充填したキラル固定相カラム(Chiralcel OD−H、4.6mm×25cm、ダイセル化学)に注入し、n−ヘキサン・エタノール・トリフルオロ酢酸・ジエチルアミン(750:250:5:1)を移動相として光学純度を測定した。次に、残りの懸濁液にメタノール2mLを加えて結晶を完全に溶かし、この液を10倍希釈した後、溶液0.5μLを取り、同一の条件で光学純度を測定した。その結果を表4及び図4に示した。懸濁上清の対掌体過剰率と第一結晶の含有量間には良好な直線性(Y=0.6749x−0.657:R2=0.9934)が認められた。一方、溶液の対掌体過剰率は測定誤差の範囲内であり、本発明結晶に混在してくる第一結晶の量を本発明評価法で検出可能(検出限界は測定誤差を2%とした場合、2.4%となる)であることが判明した。
国際公開WO02/083633号記載の方法で得られた、図3に示した様に粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、5.6゜、9.0゜、11.0゜、15.3゜、16.5゜、17.2゜、17.9゜、19.2゜、19.9゜及び21.5゜に特徴的なピークを認めるトシル酸スプラタスト第三結晶と特公平3−70698号記載の方法で得られたトシル酸スプラタスト第一結晶を表5に示した割合でサンプル瓶に入れ、蓋をして混合し、2-プロパノール0.5mLを正確に加えて30秒間振り混ぜた後、静置した。30分後、遠心分離し、懸濁上清1μLを取り、セルローストリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)を充填したキラル固定相カラム(Chiralcel OD−H、4.6mm×25cm、ダイセル化学)に注入し、n−ヘキサン・エタノール・トリフルオロ酢酸・ジエチルアミン(750:250:5:1)を移動相として光学純度を測定した。次に、残りの懸濁液にメタノール2mLを加えて結晶を完全に溶かし、この液を10倍希釈した後、溶液0.5μLを取り、同一の条件で光学純度を測定した。その結果を表5及び図5に示した。懸濁上清の対掌体過剰率と第一結晶の含有量間には良好な直線性(Y=0.6749x−0.657:R2=0.9934)が認められた。一方、溶液の対掌体過剰率は測定誤差の範囲内であり、第三結晶に混在する第一結晶の量を本発明評価方法で検出可能(検出限界は測定誤差を2%とした場合、3.9%となる)であることが判明した。
実施例3と同様の方法で得られた、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜付近にピークが認められる本発明結晶、トシル酸スプラタスト第一結晶及び第三結晶の示差走査熱量測定による融点及び融解熱を表6に、近赤外吸収スペクトルを図6〜8に示した。本発明結晶はトシル酸スプラタスト第一結晶に比べて5〜6℃高融点を示し、融解熱も約8KJ/mol大きく、熱的に安定な結晶であった。また、近赤外吸収スペクトルにおいて波数5000〜5300cm−1の領域で両者に差が認められた。
本発明結晶(実施例1) 50mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 50mg
ハイドロキシプロピルセルロース 15mg
乳糖 47mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
エチルセルロース 30mg
不飽和グリセリド 2mg
二酸化チタン 2mg
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり250mgの錠剤を調整した。
本発明結晶(実施例1) 200mg
乳糖 440mg
トウモロコシデンプン 100mg
ハイドロキシプロピルセルロース 50mg
タルク 10mg
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり800mgの顆粒剤を調整した。
本発明結晶(実施例1) 100mg
乳糖 37mg
トウモロコシデンプン 50mg
微結晶セルロース 10mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
上記配合割合で、常法に従い、1カプセル当たり200mgのカプセル剤を調製した。
本発明結晶(実施例1) 50mg
乳糖白糖 949mg
香料 適量
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり1000mgのドライシロップ剤を調製した。
本発明結晶(実施例1) 300mg
ウイテップゾールW−35 1400mg
(登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノー、ジー及びトリーグリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製)
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
Claims (9)
- トシル酸スプラタスト結晶の均一性を評価する方法において、(a)トシル酸スプラタスト結晶に溶媒を加えてその3%以下の量を溶解し、得られる懸濁上清の一部を取り光学純度を測定する工程、(b)次に、残りの懸濁液に溶媒を加えて全量を溶解し、その溶液の一部を取り光学純度を測定する工程からなり、前記工程(a)と工程(b)の光学純度を対比することを特徴とするトシル酸スプラタスト結晶の均一性の評価方法。
- 前記工程(a)と工程(b)における光学純度がいずれも2%ee未満であるとき、トシル酸スプラタスト結晶の光学純度が均一であると判定することを特徴とする請求項1記載の評価方法。
- 前記工程(a)における光学純度が2%ee以上で、工程(b)における光学純度が2%ee未満であるとき、均一なトシル酸スプラタスト結晶に不均一な結晶が混在していると判定することを特徴とする請求項1記載の評価方法。
- 前記工程(a)で用いる溶媒が1−プロパノール、2−プロパノール、2−メチルプロパノール、2−ブタノール、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフランから選ばれる単独又は混合した溶媒であり、工程(b)で用いる溶媒が水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルから選ばれる単独又は混合した溶媒であることを特徴とする請求項2又は3記載の評価方法。
- トシル酸スプラタスト結晶を溶媒中で攪拌して転移させることによる、粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、回折角6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜付近にピークを認めるトシル酸スプラタスト結晶の製造方法であって、請求項1記載の方法により光学純度を測定するとき、前記懸濁上清及び前記溶液の光学純度がいずれも2%ee未満の値を示す結晶を採取することを特徴とする、光学純度の均一なトシル酸スプラタスト結晶の製造方法。
- 粉末X線回折による回折角(2θ±0.1゜)として、6.7゜、13.3゜、19.0゜、20.0゜、21.7゜及び22.6゜付近に特徴的なピークが認められ、示差走査熱量分析による融点が約89℃であり融解熱が約40KJ/molである光学純度の均一なトシル酸スプラタスト結晶。
- トシル酸スプラタスト結晶を溶媒中で攪拌して転移させることにより得られる、請求項6記載の光学純度の均一なトシル酸スプラタスト結晶。
- 請求項6又は7記載のトシル酸スプラタスト結晶を含有する医薬組成物。
- 請求項6又は7記載のトシル酸スプラタスト結晶の医薬組成物製造のための使用。
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