BR112012027623B1 - Processo para a produção de sais de ralfinamida metanossulfonato ou seus renantiômeros, forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino h do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu r-enantiômero, seu uso e formulação farmacêutica que o compreende - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE SAIS DE RALFINAMIDA METANOSSULFONATO OU SEUS RENANTIÔMEROS. A invenção se refere a um novo processo para a produção e/ou purificação do sal do composto (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida, isto é ralfinamida, ou o respectivo R-enantiômero, com ácido metanossulfônico em altos rendimentos e pureza química e enantiomérica muito alta na forma do polimorfo anidro cristalino identificado como forma A, no qual referido sal é substancialmente livre de impurezas tendo efeito geotóxico, tal como (C1-C5) alquilmetanossulfonato(s), e solventes residuais conhecidos como precursores destes, tais como (C1-C5) alcanol(óis) ou éster(es) destes com ácido(s) alcanóico(s) inferior(es). O processo prevê (i) produção e/ou cristalização do sal, de água, acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou misturas destas com água, ou ii) fluidização do sal sólido com (a) água, (b) uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, (c) acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou uma mistura destas, ou (iii) exposição do sal sólido à corrente de ar tendo alto grau de umidade relativa e, quando o produto obtido consiste como um todo ou em parte, de cristais (...).

Description

[0001] A presente invenção se refere a um novo processo para a produção e/ou purificação de sais de ácido metanossulfônico de (S)-2- [4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida, isto é, ralfinamida (la) ou

ralfinamida (la) o respectivo R-enantiômero (I'a). O processo desta invenção permite a produção dois sais acima em altos rendimentos e pureza enantiomérica e química muito alta conforme requerido para manufatura de escala industrial, no qual referidos sais são substancialmente livres de impurezas tendo efeitos genotóxicos e solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes. TÉCNICA ANTERIOR

[0002] Vários sais de ralfinamida são revelados na técnica anterior (WO 90/14334; P. Pevarello et al., J. Med. Chem., 1998, 41:579). Os sais de metanossulfonato de ralfinamida e seu R-enantiômero são particularmente úteis na preparação de medicamentos para o tratamento de vários distúrbios, incluindo, doença de Parkinson, convulsão, dor (incluindo dor misturada e combinada), migraína, distúrbios bipolares, depressões, distúrbios cardiovasculares, inflamatórios, urogenitais, metabólicos, gastrintestinais, cognitivos e psiquiátricos (WO 90/14334, WO 99/35125, WO 03/020273,WO 2004/089353, WO 2005/102300, WO 2004/062655, WO 2005/018627, WO 2005/070405, WO 2006/027052, WO 2007/144153, WO 2009/080470 e WO 2009/109334; Stummann T.C. et al, Eur J Pharmacol 2005, 510:197-208; Shi-Hong Zhang et al, Pain 2008,139:293-305; Yamane H. et al, Exp. Neurol. 2007,208(l):63-72).

[0003] Preparações em escala industrial de alta pureza de sal de metanossulfonato de ralfinamida e, o respectivo R-enantiômero, foram descritos em WO 2007/147491 e WO 2009/074478.

[0004] Em geral, a preparação dos sais de ralfinamida e seu R- enantiômero envolve a salificação das respectivas bases com um ácido farmaceuticamente aceitável na última etapa do processo.

[0005] Em particular, os sais com ácidos orgânicos aceitáveis para uso farmacêutico, são geralmente sintetizados pela adição de uma quantidade estequiométrica do ácido de escolha a uma solução da base correspondente em um solvente orgânico.

[0006] De acordo com as preparações e cristalizações dos sais de metanossulfonato de ralfinamida e seu R-enantiômero descritas na técnica anterior, isopropanol ou etilacetato é empregado como o solvente. Em particular, ambos WO 2007/147491 e WO 2009/074478 revelam cristalização do sal de metanossulfonato de ralfinamida de isopropanol (2-propanol).

[0007] A preparação e cristalização de etil acetato do sal de metanossulfonato do análogo de 3-flúor de ralfinamida (isto é, safinamida) é revelada em ambos WO 2007/147491 e WO 2009/074478. Este último documento revela também a preparação e cristalização do R-enantiômero de sal de ralfinamida metanossulfonato de isopropanol ou etil acetato (ver também WO 2006/027052).

[0008] Ambos WO 2007/147491 (Exemplo 13, Tabela 15) e WO 2009/074478 (Exemplo 21, Tabela 6) descrevem uma cristalização de safinamida metanossulfonato de uma mistura de acetona/água. O rendimento reportado em ambos os casos (18-20%) são muito mais baixo em comparação com aqueles resultantes do uso de isopropanol ou etil acetato (geralmente acima de 90%) e, portanto, não sugeriria qualquer uso de referida mistura de solventes em processos de preparação e purificação em escala industrial de seu análogo 2-flúor.

[0009] Além disso, nem WO 2007/147491 nem WO 2009/074478 dá indicações sobre o polimorfismo e o teor residual de impurezas genotóxicas ou solventes conhecidos como precursores potenciais destes do produto de safinamida metanossulfonato obtido pelo uso da mistura de acetona/água como o solvente de cristalização.

[00010] Assim, os metanossulfonatos de ralfinamida e seu R- enantiômero, obtidos pelos métodos da técnica anterior, foram analisados de modo a determinar a pureza de HPLC, a pureza enantiomérica, e o teor dos respectivos produtos laterais bis- benzilatados, (S) ou (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida, como uma impureza (WO2007/147491 e WO 2009/074478) tendo efeitos inibitórios nas enzimas CYP 450 e propriedades de bloqueio de canal HERG. Nenhuma caracterização física destes sais na forma de estado sólido, além do ponto de fusão, é reportado na técnica anterior acima citada.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[00011] Em geral, os sais de ingredientes farmacêuticos ativos (API) contendo um grupo amino, que são comercialmente disponíveis, ou sob atividade de investigação médica, com a exceção dos sais de amônia quaternária, são geralmente preparados por contato da correspondente amina com um ácido orgânico ou inorgânico, e são cristalizados de solventes; ver, por exemplo, a preparação dos seguintes sais de metanossulfonato (mesilatos): amidefrina mesilato (RN 1421-68-7), betahistina mesilato, bromocriptina monomesilato (25614-03-3), deferoxamina mesilato, dihidroergocristina, dihidroergotamina mesilato, doxazin mesilato, pefloxacin monomesilato dehidrato (RN 70458-95-6), nelfinavir mesilato (RN 159989-65-8), pergolide mesilato (RN 66104-23-2), fentolamina mesilato, e saquinavir monomesilato (RN 149845-06-7), e a preparação de outros sais de API tais como indinavir sulfato (RN 157810-81-6), omoconazole nitrato (RN 83621-06-1), quinina sulfato (RN 549-56-4), racefemina hidrogênio fumarato (RN 1590-35-8), ramosetron hidrocloreto (RN 132907-72-3), e ropivacaine hidrocloreto (RN 98717-15-8).

[00012] A cristalização dos sais tem o objetivo de aumentar a pureza do sal pela remoção de impurezas que podem ser classificadas (Duane A. Pierson et al., Organic Processo Research and Development, 2009, 13(2):285-291) na base de diminuir o potencial de risco, como: Classe 1 - Impurezas conhecidas por serem genotóxicas e carcinogênicas Classe 2 - Impurezas conhecidas por serem genotóxicas Classe 3 - Estrutura de alerta, não relacionada a API e de potencial genotóxico desconhecido Classe 4 - Estrutura de alerta, relacionada a API Classe 5 - Nenhuma estrutura de alerta.

[00013] Os solventes usados na última etapa do processo de manufaturamento de API, em particular, para a preparação do sal de API desejado, sua cristalização e qualquer outro tipo de purificação de API, devem ser selecionados levando-se em conta as propriedades de ambos solventes e substratos. Os solventes usados devem ser inertes. Por solventes inertes são geralmente significativos aqueles que não reagem com os sais de API, com API e/ou com o ácido ou base de formação de sal.

[00014] Embora a cristalização de um solvente seja uma ferramenta importante para remover impurezas de um sal de um API, quando solvente inapropriado é usado, o sal cristalizado pode estar contaminado por novas impurezas. A European Medicine Agency (EMEA) dividiu solventes orgânicos usualmente empregados em processos de manufatura de API em três categorias na base de suas propriedades toxicológicas (EMEA: Notice for Guidance on Impurities: Residual Solvents, CPMP/ICH/283/95, Março de 1998).

[00015] Solventes de EMEA classe 3 (acetona, 2-propanol, etil acetato etc.) são os solventes preferidos para a preparação e purificação de sais de API básico com ácidos, na condição que eles não reagem com o substrato de base ativo, o ácido e/ou o sal. De fato, certas precauções devem ser tomadas quando o API básico e ou o ácido contém grupos químicos que podem reagir com o solvente.

[00016] Como uma regra geral, uso de alquil ésteres como solventes deve ser evitado, quando API é uma amina primária ou secundária, a medida que o grupo amino é reativo com relação à porção de carboxialquil que produz amidas. Isto conduziria a perda parcial de API e geração de impurezas estruturalmente relacionadas a API (March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure 6th Edition, Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sonsjnc. Hoboken, New Jersey, 2007, 1434-1436). Além disso, alquilésteres, tal como etil acetato, podem reagir com ácidos alquil e aril sulfônico, usados para a salificação da base livre de substância ativa, com formação de um alquiléster, por exemplo, o etil éster do ácido sulfônico de escolha.

[00017] Com APIs contendo grupo(s) amino primário e/ou secundário, o uso de cetonas como solventes é geralmente não aconselhável a medida que eles podem condensar com aminas primárias (formação de base de Schiff) e aminas secundárias (formação de enaminas) gerando impurezas estruturalmente relacionadas API (March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure Sixt Edition, Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sonsjnc. Hoboken, New Jersey, 2007, 1281 1284).

[00018] Em adição, cetonas na presença de ambos ácidos e bases fortes podem promover formação de impurezas devido a auto condensação.

[00019] O uso de alcanóis como solventes deve ser evitado a medida que alcoóis primário, secundário e terciário podem reagir com o ácido de escolha que gera o respectivo alquiléster, que pode exibir capacidade de alquilatação e, consequentemente, pode ter efeitos genotóxicos (L. Miller et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology 44 (2006), 198-211). O efeito torna-se mais evidente quando o ácido de escolha é um ácido forte, e ele é usado em uma quantidade que excede a quantidade estequiométrica, e/ou a base é adicionada ao ácido.

[00020] Ésteres de mesilato de alcanóis inferiores (C1-C5), em particular, (C1-C3) alcanóis, são substâncias reativas, de ação direta, que têm revelado que sua ação de alquilatação de DNA pode induzir efeito mutagênico, carcinogênico e teratogênico.

[00021] Devido a sua capacidade de induzir mutações genéticas e/ou rearranjos cromossomais, o controle de impurezas genotóxicas e carcinogênicas em substâncias farmacêuticas tem se tornado relevante nos anos recentes.

[00022] Guias de Agências Regulatórias foram recentemente publicadas esboçando limites para testar e controlar impurezas genotóxicas potenciais (GTIs). Por exemplo, o European Medicines Agency (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) definiu um limite de interesse toxicológico (TTC) de acordo com o qual uma entrada de 1,5 μg/dia de uma impureza genotóxica é considerada ser um risco aceitável. A partir deste valor limite, um nível permitido no ingrediente farmacêutico ativo (API) pode ser calculado baseado na dose diária esperada do ingrediente ativo [Limite de concentração (ppm) = TTC [μg/dia] /dose (g/dia)]. Para um fármaco tomado a uma dose de 100 mg/dia, isto se equipara a um limite de concentração de 15 ppm para cada impureza genotóxica potencial. Isto representa níveis significantemente mais baixos do que a ICH convencional (International Conference on Harmonization) (ICH Harmonized Tripartite Guidelines, "Impurities in new substâncias de fármaco"Q3A(R2), 25 October 2006) limite de identificação para impurezas, que proporciona um desafio para o cientista analítico desenvolver metodologias analíticas sensíveis para monitorar e quantificar GTIs.

[00023] Considerar que são emergentes da formação possível de ácidos sulfônicos alquil ésteres inferiores durante a preparação de sais de sulfonato (Elder D.P. et al., J. Pharmacy and Pharmacology, 2009, 61: 269-278) de API por adição do ácido alquil ou aril sulfônico (por exemplo, ácido metanossulfônico, etc) à base livre dissolvida no solvente de alcanol inferior, têm conduzido as Agências Regulatórias a requererem as requerentes a obterem autorização para demonstrar que o fármaco tenha um conteúdo de alquil e aril sulfonatos que não excedem os limites indicados pelas Autoridades. (Lutz Muller et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology 2006, 44: 198-211). Desse modo, torna-se mandatário verificar que a formação de ácido sulfônico alquil ou aril éster não ocorre durante a preparação do sal de API, e assegura que ácidos sulfônicos alquil ou aril comerciais, em particular, ácido metanossulfônico, usados como materiais de partida ácido, não são contaminados pelos correspondentes alquilésteres inferiores. Guias de EMEA para impurezas genotóxicas ajustam os limites para metil, etil, isopropil metanossulfonatos (MMS, EMS, IMS), besilatos e tosilatos (EMEA/CHMP/CVMP/QWP/66297/2008 de 24 de janeiro de 2008, e EMEA/CHMP/QWP/251334/2006).

[00024] Nesta estrutura, as Autoridades Regulatórias (FDA, EMEA) continuam a requerer processos de desenvolvimento para obtenção de substâncias ativas com grau de pureza mais alto, e impacto ambiental mais baixo.

[00025] O teste para impurezas genotóxicas nos ingredientes farmacêuticos ativos (API) envolve um número de desafios comuns para análise de traço.

[00026] Os desafios analíticos mais significantes são relacionados a três problemas principais: o primeiro problema se relaciona a diferença estrutural entre as impurezas genotóxicas e o composto principal, de modo que abordagens analíticas diferentes são necessárias; o segundo problema é relacionado a respectiva reatividade ou instabilidade, de modo que técnicas de manuseio especiais são requeridas; o terceiro problema é introduzido pela matriz de amostra onde "matriz" significa todos os componentes, mas analito, isto é, solubilidade da amostra e/ou interferência cromatográfica devido aos componentes principais.

[00027] Mesmo se métodos analíticos para as impurezas genotóxicas mais comuns são descritos na literatura relevante, cada nova matriz de amostra necessita ser estudada para otimizar seletividade e sensibilidade analítica. A primeira etapa do desenvolvimento de um método analítico para quantificação de impurezas genotóxicas é a seleção da técnica analítica: esta escolha é baseada na estrutura química do analito e nos limites a serem determinados. Técnicas comumente usadas são cromatografia de gás para as impurezas genotóxicas voláteis e HPLC para as impurezas genotóxicas não voláteis. O uso do detector de massa em Single Ion Monitoring (SIM) é considerado como a técnica mais versátil, sensível e seletiva para análise de traço, mas o tipo de instrumento disponível, especialmente a fonte de ionização, e os analistas técnicos, são críticos. Detector de Ionização de Chama (FID), Detector de Captura de Elétron (ECD) e detecção de UV Ultravioleta podem também serem usados se separação do pico de analito a partir do pico de API é suficiente; contudo, estes métodos são menos seletivos. Para muitos compostos reativos e instáveis, a abordagem de derivatização pode ser considerada; contudo, esta abordagem não pode ser usada se o agente de derivatização pode reagir com o próprio API. Neste caso, a desativação ou eliminação de matriz ou a análise direta têm que ser otimizadas.

[00028] Finalmente, emissões de validação devem ser consideradas. Métodos usados para o controle de impurezas genotóxicas podem ser baseados nos testes limites ou testes quantitativos. No primeiro caso, o analito na amostra testada é comparado com uma solução padrão contendo o mesmo em uma concentração conhecida, e a avaliação é baseada na determinação se a resposta do analito é mais baixa ou mais alta do que a resposta padrão; no segundo caso, a concentração do analito é numericamente definida. A extensão da validação depende do método de avaliação que é escolhido, sendo os requerimentos da validação para um método quantitativo mais estringente do que para um método de limite: especificidade como nenhuma avaliação de interferência e sensibilidade como demonstração que o Limite de Detecção (LOD) é mais baixo do que o limite requerido tem que ser demonstrado pelo uso da abordagem de teste de limite, enquanto que linearidade e Limite de Quantificação (LOQ), precisão, precisão e robustez, são também necessários pelo uso da abordagem quantitativa.

[00029] De acordo com os guias acima mencionados Q3A(R2) de 25 de outubro de 2006, impurezas contidas em uma quantidade de 0,10% ou acima em novas substâncias de fármaco (API) a serem administradas a uma dose diária mais baixa do que 2 g/dia, devem ser identificadas (isto é, sua caracterização estrutural tem que ser alcançada); além disso, impurezas contidas em uma quantidade de 0,15% ou acima devem ser qualificadas (isto é, dados biológicos que estabelecem segurança no nível especificado deve ser alcançado).

[00030] De modo a diminuir os riscos devido ao uso de solventes no estágio de síntese de um API, esforços foram devotados ao objetivo de operar reações na ausência de solventes orgânicos. Contudo, frequentemente, a vantagem de reações de base líquida livre de solvente é diminuída pelo fato que o uso de solventes orgânicos pode ser requerido nas etapas de purificação final. (Koichi Tanaba, Solvent- free Organic Shyntesis, 2009 Wiley-VCH). Por outro lado, não obstante o uso de solventes orgânicos na formação ou cristalização de sais de API de estado sólido ser muito comum na prática farmacêutica, ele pode envolver problemas ambientais, tal como o risco de perigo de fogo e explosão, e a toxicidade contra os trabalhadores, em adição aos problemas que podem ocorrer da contaminação do medicamento acabado pelos solventes residuais. As quantidades residuais do(s) solvente(s) no ingrediente ativo e/ou no medicamento acabado, podem ser diminuídas somente por uma extensão do tempo de secagem, ou um aquecimento prolongado do sal de estado sólido de API, e/ou a forma farmacêutica acabada, conduzindo a uma diminuição vantajosa na produtividade do processo de manufaturamento total.

[00031] Por enquanto, quando os solventes orgânicos são empregados para a preparação e/ou cristalização de sais de API, tais como ralfinamida metanossulfonato ou seu R-enantiômero, estes sais são contaminados por uma quantidade residual de solventes orgânicos. No caso de formação ou cristalização de referido sal de metanossulfonatos de ou alcanóis inferiores ou alquilésteres, a formação de alquil ésteres inferiores de ácido metanossulfônico pode ocorrer no produto final, e referidas impurezas podem estar presentes como contaminantes genotóxicos. Além disso, quando o solvente residual é, ou um alcanol inferior, ou alquiléster, um alquiléster inferior de ácido metanossulfônico pode ser formado.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[00032] Nenhuma revelação específica ou informação relacionada à forma sólida de ralfinamida metanossulfonato e seu R-enantiômero, com relação ao teor de solventes residuais e impurezas genotóxicas e a caracterização cristalina (Polymorphism in Pharmaceutical Solids - editado por Harry G. Brittain 1999 - Marcel Dekker, Inc. NY), foi reportada na técnica anterior.

[00033] Amostras de ralfinamida metanossulfonato anidra sólida e o respectivo R-enantiômero, preparadas conforme especificado na técnica anterior, pelo uso de isopropanol ou etilacetato como o solvente (WO 2007/147491, WO 2006/027052 e WO 2009/074478), foram agora analisadas de modo a determinar o nível de solventes residuais e contaminantes genotóxicos e as propriedades cristalinas. Agora a estrutura cristalina do sal de ralfinamida metanossulfonato foi determinada. A Figura 1 representa um padrão de Difração de Pó de Raios-X (PXRD) do sal de ralfinamida metanossulfonato obtida de acordo com os métodos descritos em WO 2007/147491 e WO 2009/074478 e, conforme discutido em maiores detalhes daqui por diante, mostra que referido sal sempre consiste do mesmo polimorfo anidro, daqui por diante identificado como forma A. Resultados análogos foram obtidos com o R- enantiômero de ralfinamida metanossulfonato obtidos de acordo com o método descrito em WO 2006/027052 e WO 2009/074478. Testes analíticos realizados no sal de metanossulfonato de ambos ralfinamida e seu R-enantiômero preparados de acordo com os métodos da técnica anterior acima mencionados mostram que estes sais são contaminados por uma certa quantidade de solventes residuais e por traços de alquil- metanossulfonatos genotóxicos (ver Exemplos 18 e 19). A quantidade de solventes residuais (isopropanol ou etilacetato) e contaminantes genotóxicos, tais como metil metanossulfonato, (MMS), etil metanossulfonato (EMS) e isopropil metanossulfonato (IMS), foi verificada ser mais baixa do que os limites prescritos pelas Autoridades Regulatórias (por exemplo, EMEA Guidelines on the Limits of Genotoxic Impurities, EMEA/CHMP/QWP/251334/2006; EMEA "Note for Guidance on Impurities: Residual solvents" CPMP/ICH/283/95).

[00034] Apesar do acima, é determinante que a escala dos métodos conhecidos para produção comercial possa conduzir a um aumento da quantidade das impurezas genotóxicas devido a condições experimentais diferentes para a reação, o isolamento e secagem do sal. Além disso, o nível de impurezas genotóxicas pode variar durante o tempo, dependendo da quantidade de solvente residual e do ácido metanossulfônico localmente livre. Além disso, a presença potencial destas impurezas genotóxicas obriga os fabricantes de sal a verificar, em fases diferentes do processo e armazenagem dos produtos, as quantidades de tais impurezas. Isto é um controle muito custoso e problemático por causa do número de análises requisitado devido também a sofisticação dos métodos.

[00035] Em vista do acima e mesmo aumentado severidade das recomendações emitidas pelas Autoridades Regulatórias, é de interesse principal proporcionar um novo processo para a produção de ralfinamida metanossulfonato e o respectivo R-enantiômero, que permite aperfeiçoamentos adicionais de ambos o perfil toxicológico e os aspectos econômicos da produção destes fármacos, pelo que os sais de metanossulfonato de ralfinamida (la) e o respectivo R- enantiômero (I'a) são obtidos em uma forma sólida que é substancialmente livre de impurezas tendo efeitos genotóxicos e solventes residuais, tais como alcanóis inferiores e alquil acetatos inferiores, conhecidos como precursores potenciais destes.

[00036] De acordo com esta invenção, é proporcionado um novo processo que permite produção e/ou purificação em larga escala do sal de metanossulfonato de ralfinamida (Ia), ou o respectivo R- enantiômero (I'a), em altos rendimentos, que é substancialmente livre de impurezas tendo efeito genotóxico, tais como MMS, EMS e IMS, e solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes devido a sua reatividade para o ácido metanossulfônico para formar os respectivos ésteres.

[00037] O processo de formação e/ou purificação de sal desta invenção, quando aplicado a bateladas de ralfinamida e seu R- enantiômero, que são produzidos de acordo com os métodos descritos em WO 2007/147491 e WO 2009/074478, permite obtenção do sal de metanossulfonato das substâncias denominadas acima que, além de ter o alto grau de pureza esperado com relação aos produtos de interação de produtos laterais bis-benzilatados que interagem com os citocromos do sistema CYP 450, são substancialmente livres de impurezas tendo efeito genotóxico e solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes.

[00038] Esta invenção se refere a um novo processo para a produção e/ou purificação do sal do composto (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino] propanam da, isto é, ralfinamida

ralfinamida (la),

[00039] ou o respectivo R-enantiômero (I'a), com ácido metanossulfônico em altos rendimentos e pureza enantiomérica e química muito alta pureza química e enantiomérica na forma do polimorfo anidro cristalino identificado como forma A, que exibe um padrão de difração de pó de raios-X (PXRD) tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a:

[00040] 6,93;7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01;27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66 no qual referido sal é substancialmente livre de impurezas tendo efeito genotóxico e solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, caracterizado em que: (i) o sal é produzido ou purificado por cristalização de uma solução em um solvente selecionado de: a) água, b) uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, e c) acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou uma mistura destas ; ou (ii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada de impurezas tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é fluidizado com um solvente selecionado de: (a)água, (b)uma mistura de água com acetona ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono , e (c) acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou uma mistura destas; ou (iii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada de impurezas tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes é exposto à corrente de ar tendo alto grau de umidade relativa a uma temperatura, e por um tempo suficiente para permitir a remoção das referidas impurezas acima tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes e, (iv) quando a forma cristalina resultante do assim obtido sal é a forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino, identificada como forma H, que exibe um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a:

[00041] 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ou uma mistura destes com a forma polimorfa anidra cristalina A, e (v) referida forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato H, ou a referida mistura acima desta é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento. De acordo com uma concretização preferida da invenção, um processo para produção e/ou purificação em grande escala de sal de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, em rendimentos muito altos e pureza enantiomérica e química muito alta na forma de uma forma polimorfa anidra cristalina A, no qual referido sal é substancialmente livre de impurezas tendo efeito genotóxico e solvente residual conhecido como precursores potenciais destes, é caracterizado em que: (i) o sal é produzido ou purificado por cristalização em um solvente selecionado de: a) água, b) uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono; ou (ii) o sal sólido contendo uma quantidade desejada de impurezas tendo efeito genotóxico e/ou de solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é fluidizado com um solvente selecionado de: a) água, b) uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono; ou (iii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada de impurezas tendo efeito genotóxico e/ou de solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes é exposto à corrente de ar tendo alto grau de umidade relativa a uma temperatura e por um tempo suficiente para permitir a remoção das referidas impurezas acima tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes; (iv) no qual a forma cristalina resultante do assim obtido sal é a forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino identificada como forma H, que exibe um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a:

[00042] 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50;

[00043] ou é uma mistura destes com a forma polimorfa anidra cristalina A ; e (v) referida forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato H, ou a referida mistura acima desta, é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento.

[00044] Nesta descrição e reivindicações a expressão "impurezas tendo efeito genotóxico" identifica (C1-C5)alquil metanossulfonatos, preferivelmente metil metanossulfonato (MMS), etil metanossulfonato (EMS), e isopropil metanossulfonato (IMS). Um ou mais (C1-C5)alquil metanossulfonatos podem estar presentes como impurezas no sal de metanossulfonato da substância ativa.

[00045] A expressão "solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes" identifica (C1-C5)alcanóis, ou seus ésteres com um ácido alcanóico inferior, preferivelmente metanol, etanol e isopropanol, ou seus acetatos. Um ou mais (C1-C5)alcanóis podem estar presentes como solventes residuais no sal ativo de metanossulfonato da substância ativa.

[00046] A expressão "substancialmente livre de impurezas tendo efeito genotóxico" nesta descrição e reivindicações significa que a quantidade de cada um dos (C1-C5)alquil metanossulfonatos, preferivelmente, cada um de MMS, EMS,e IMS, determinada através do método analítico aqui descrito, é mais baixa do que 0,05 ppm (LOD) com relação ao sal de metanossulfonato da substância ativa.

[00047] Analogamente, a expressão "substancialmente livre de solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes (isto é, precursores das impurezas genotóxicas) significa que a quantidade de cada um dos solventes residuais (C1-C5)alcanóis, em particular, (C1-C3)alcanóis, tais como metanol, etanol e isopropanol, e/ou os ésteres destes com ácidos alcanóicos inferiores (por exemplo, etil acetato), é mais baixa do que 6 ppm (LOD) com relação ao sal de metanossulfonato da substância ativa, conforme determinado de acordo com o método analítico aqui descrito. A expressão "produzido ou purificado por cristalização de uma solução em um solvente"significa que o sal é obtido como um produto sólido cristalino de uma solução no solvente selecionado no qual o sal que forma reagentes, ou o próprio sal, foi anteriormente completamente dissolvido.

[00048] A expressão "fluidizado com um solvente", "procedimento de fluidização'significa que o sal sólido é suspenso em um solvente selecionado como uma mistura heterogênea, e é submetido a agitação ou oscilação, ou outro tratamento equivalente.

Formação ou cristalização do sal (i) a) Uso de água

[00049] Surpreendentemente, verificou-se que, ralfinamida metanossulfonato anidro, ou seu R-enantiômero, na forma cristalina A tendo a característica definida acima, pode ser diretamente obtido por cristalização de água quando uma solução aquosa, de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, é vagarosamente concentrada por evaporação à temperatura ambiente.

[00050] Sob estas condições, os cristais crescem na forma de agulhas incolores. Análise de difração de raios-X de pó (PXRD), dando um padrão totalmente compatível com a Figura 1, confirma que os cristais obtidos têm estrutura de forma A. A análise termogravimétrica (TGA) realizada nos cristais crescidos não mostra perda de peso. A análise de difração de raios-X simples (SCXRD), que permite a determinação experimental direta de todos os parâmetros cristalográficos que definem o estado cristalino de um composto (isto é, dimensões de célula unitária, grupo de espaço e posição de todos os átomos relativos a origem da célula unitária), foi realizada em um cristal selecionado na batelada crescida. A célula unitária determinada, espaço de grupo e densidade de cristal calculada, são reportados na Tabela 1. A análise de SCXRD confirma que a estrutura de cristal do sal consiste do acondicionamento de porções protonatadas de ralfinamida (protonação ocorre no átomo de nitrogênio amínico) e ânions de metanossulfonato sem outras moléculas. A Figura 2 mostra a estrutura molecular, confirmando a configuração absoluta S da porção de ralfinamida. A Figura 3 mostra o acondicionamento de cristal que é principalmente determinado pelas ligações de hidrogênio envolvendo átomos de hidrogênio dos grupos amínicos e amídicos, e átomos de oxigênio dos grupos sulfonato. Cada porção de ralfinamida é ligada a quatro grupos de sulfonato diferentes, dois pelo grupo amínico e dois pelo grupo amídico, respectivamente, pelo que os átomos de oxigênio de cada grupo de sulfonato são ligados a quatro porções de ralfinamida, em dois casos, via o grupo amínico e na outra, via o grupo amídico. Desse modo, ânions e cátions são intercalados ao longo do eixo b que forma cadeias em que as porções de ralfinamida assumem um arranjo em zigue-zague. As cadeias são, em seguida, adicionalmente ligadas ao longo do eixo c, formando planos moleculares perpendiculares à direção a. Planos adjacentes são invertidos, de modo a maximizar sua eficiência de acondicionamento determinada por interações de Van der Waals. O anel aromático terminal da porção de ralfinamida foi verificada estar desordenada em duas orientações possíveis (inclinadas entre si de cerca de 39 graus) a um nível de probabilidade diferente (65 e 35% respectivamente). Para cada orientação o átomo de flúor é desordenado no mesmo nível de probabilidade (50%) sobre duas posições, correspondendo a uma rotação de 180 graus ao redor da ligação Cl 1-C12 do anel total. Desde que os resultados de uma análise de SCXRD são limitados a, como o nome implica, o um cristal colocado no feixe de raios- X, sua conversão em um diagrama de PXRD proporciona o modo de compará-los com os resultados obtidos em um grupo grande de cristal (por exemplo, a batelada da qual o cristal foi selecionado). Esta conversão é tornado possível por programas de computador diferentes pelo uso dos parâmetros cristalográficos rotineiramente determinados no experimento de SCXRD. Isto tem que ser feito pelo software POWDER CELL (W. Kraus e G. Nolze, J. Appl. Cryst. (1996) 29: 301), e os resultados são graficamente revelados na Figura 4, comparados com o padrão experimental registrado por uma amostra típica de forma A (pó). O acordo total das posições de pico calculadas e experimental indica claramente que os resultados de análise de SCXRD são representativos de forma A.

[00051] A análise de Karl Fischer (KF) dos cristais de forma A obtida conforme descrita acima mostra um teor de água de 0,1% (p/p), consistente com nenhuma perda de peso de TGA (Figura 11) e, desse modo, com a natureza anidra dos cristais. Calorimetria de Escaneamento Diferencial (DSC) (Figura 11) mostra uma endoterma a 243,1+0,2°C (AH = 132,1+4,5J/g).

[00052] Os cristais são caracterizados pelos espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Rotação de Ângulo Mágico de Polarização Cruzada de estado sólido (CP /MAS RMN) (M.R.M. Palermo de Aguiar, A.L. Gemal e R. Aguiar da Silva San Gil. Quimica nova, 22(4) (1999).

[00053] As anisotropias nos campos locais dos prótons ampliam os espectros de H CP/MAS RMN desta forma A em que um modo que nenhuma linha espectral pode ser decomposta e tornar-se significativa.

[00054] Ao contrário, o espectro de C CP/MAS RMN é bem definido na parte alifática, onde sinais estreitos de ressonâncias para MeC-13 (16,6 ppm), C-15 (39,0 ppm), C-12 (50,8 ppm), C-13 (57,0 ppm) e C-7 (63,5 ppm), enquanto que sinais de carbonos aromáticos são regularmente amplos com uma linha de largura até 800 Hz. Além disso, as ressonâncias dos carbonos quaternários aromáticos C-ll, C-4 e C-8 são encontradas em 158,1, 158,2 e 170,0 ppm, respectivamente, e o carbono amídico mostra três sinais amplos a 193,0, 197,0 e 203,0 ppm.

[00055] A estrutura cristalina de ralfinamida metanossulfonato obtida através de concentração lenta por evaporação de uma solução aquosa do sal foi convencionalmente identificada como polimorfo de forma A.

[00056] A PXRD do sal de metanossulfonato do R-enantiômero de ralfinamida obtido de acordo com o mesmo procedimento descrito acima, são consistentes com aqueles determinados no polimorfo de forma A de ralfinamida metanossulfonato. A análise de PXRD realizada em amostras de ralfinamida metanossulfonato e o respectivo R-enantiômero preparado de acordo com os métodos da técnica anterior (WO 2006/027052, WO 2007/147491 e WO 2009/074478) confirma que estas amostras exibem os mesmos parâmetros característicos como os sais de metanossulfonato obtidos de acordo com o procedimento descrito acima e, portanto, eles podem ser designados a estrutura polimorfa de forma A. De acordo com um aspecto adicional desta invenção, verificou-se que uma nova forma peseudopolimorfa cristalina, identificada como forma de hemi-hidrato H, de ralfinamida metanossulfonato, bem como o respectivo R- enantiômero, podem ser obtidas em grande quantidade por cristalização do sal de água na presença de cristais de semente de forma H, ou pela reação da respectiva base livre com ácido metanossulfônico em água ("formação de sal"), seguido por cristalização de sal, a partir do meio de salificação, promovido pela adição de cristais de semente de forma H.

[00057] A forma H de pseudopolimorfo de hemi-hidrato, que não contém solventes residuais alcanóis inferiores como impurezas genotóxicas inferiores de alquis sulfonatos, é útil per se devido a suas propriedades farmacêuticas típicas e porque pode ser quantitativamente convertido por remoção de água em aquecimento, na correspondente forma A, que, por sua vez, é solvente e impurezas genotóxicas livres. A conversão da forma H pseudopolimorfa de hemi- hidrato na forma A polimorfa anidra pela remoção da água de cristalização pode ser efetuada por aquecimento a 95°C-120°C, preferivelmente a 98°C-102°C, sob pressão reduzida até peso constante. Como um exemplo, pela operação a uma pressão de 20 mmHg e uma temperatura de 110°C a conversão de forma H para formar cristais A é completada em cerca de quatro horas.

[00058] Os cristais de forma H podem também serem usados como semente para induzir formação de cristais de forma H de soluções aquosas saturadas do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero.

[00059] Os procedimentos de formação e cristalização em água podem ser efetuados de acordo com os métodos comuns conhecidos ao técnico no assunto, onde água é usada como solvente na formação ou cristalização de sais de APIs básicos com ácidos farmacologicamente aceitáveis.

[00060] Em vista da natureza amídica de ralfinamida e seu R- enantiômero, uma condição de precaução é que a solução aquosa contendo o sal não é exposta a uma temperatura acima de 70°C por um longo tempo (por exemplo, mais do que 2 horas para uma solução onde a proporção p/p entre água e o sal está variando de 3:1 a 10:1), de modo a evitar hidrólise do grupo funcional amídico.

[00061] O uso da tecnologia de cristalização pelo emprego de água como o solvente único na purificação dos sais acima mencionados de metanossulfonato proporciona altos rendimentos de forma H de cristais de hemi-hidrato, livres de impurezas genotóxicas e solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes. De acordo com um método preferido para efetuar o procedimento de cristalização, uma mistura de água e (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero (em uma proporção p/p de 3:1 a 10:1), é aquecida até 65°C sob agitação mecânica e sob nitrogênio. A solução é filtrada.

[00062] Os cristais de semente de forma H são adicionados à solução e mantidos sob agitação a 55°C-65°C por até uma hora. A mistura é resfriada sob agitação a 5°C-15°C gradualmente em 2-6 horas, filtrada, lavada com água purificada, resfriada para produzir um produto molhado que é secado a 20°C-40°C para proporcionar o produto do título, em 70 a 90% de rendimento, tendo Pureza de HPLC mais alta, com relação àquele do sal de partida. Os solventes residuais: menos do que 6 ppm (LOD). Teor de alquis metanossulfonatos cada de MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD). De acordo com um método preferido para efetuar o procedimento definido acima como "formação de sal", a formação de forma H de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, é efetuada pelo uso de água como o solvente único em que a base livre e o ácido metanossulfônico são contratados em proporção substancialmente equimolecular. De acordo com um método mais preferido, ácido metanossulfônico é adicionado a uma suspensão ou emulsão da base livre em água. Geralmente, 50-70 per cento da quantidade estequiométrica do ácido é inicialmente adicionada. Surpreendentemente, sob estas condições, uma solução é obtida apesar da base livre ser quase insolúvel em água. A porção remanescente de ácido metanossulfônico para completar a quantidade estequiométrica requerida para a salificação, ou um pequeno excesso ou defeito (em ambos os casos de até 3 molar%), é subsequentemente adicionada à solução obtida. Base livre de ralfinamida e seu R-enantiômero são praticamente insolúveis na água também a 100°C, (por exemplo, quando uma suspensão de ralfinamida em uma quantidade de água suficiente para formar uma mistura final de água e sal em uma proporção p/p de 3:1 a 10:1 é aquecida a 80°C-95°C, uma fase oleosa se separa). Portanto, não seria possível se aplicar anterior à adição do ácido, qualquer método de purificação implicando no tratamento de uma solução da base livre com carvão ativo ou pó inerte, seguido por filtração para remover pequenas partículas e/ou impurezas. Contudo, de acordo com o processo desta invenção, foi surpreendentemente verificado que a adição de ácido metanossulfônico em uma quantidade significantemente mais baixa do que a quantidade estequiométrica a uma suspensão aquecida de base livre de ralfinamida, ou seu R- enantiômero, em água, produz uma solução completa solução do mesmo tendo alta estabilidade, que permite a purificação da solução obtida através de filtração ou contato com um meio de absorção sólido. A quantidade complementar de ácido pode ser adicionada logo após este tratamento da solução, preferivelmente, após abaixamento da temperatura da mistura abaixo de 70°C. Em seguida, os cristais de semente de forma H preparados, por exemplo, com tecnologia de pasta fluida (ver Exemplo 3) são adicionados à solução de modo a controlar o início da cristalização e para promover a precipitação da forma H de pseudopolimorfo de hemi-hidrato e prevenindo a cristalização da forma A polimorfa anidra. Após os cristais de semente serem adicionados àquela solução de sal, a temperatura é adicionalmente abaixada em um modo pré-determinado controlado. De acordo com um exemplo representativo mais específico, o a forma H de pseudopolimorfo de hemi-hidrato de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, é preparada pela adição de ácido metanossulfônico, em uma quantidade de cerca de 50-70% da quantidade estequiométrica requerida, a uma suspensão de ralfinamida base a cerca de 70°C-90°C. A solução assim obtida é tratada com carvão ativo, e filtrada. Em seguida, a quantidade complementar (30-50%) de ácido metanossulfônico é adicionada, mantendo-se uma temperatura a cerca de 60°C-70°C. A adição de cristais de semente de pseudopolimorfo de hemi-hidrato H à solução mantida a 50-65°C provona o início da cristalização, que é completada pelo abaixamento gradualmente da temperatura a cerca de 5°C-15°C para completar a cristalização da forma pseudopolimorfa de hemi- hidrato cristalino H do sal.

[00063] O sólido é coletado por filtração, secado a cerca de 40°C- 50°C para proporcionar um pó sólido contendo 2,2% (por peso) de água, conforme determinado por análise de K.F., que corresponde a 1 mole de água por 2 moles de ralfinamida metanossulfonato (ou seu R- enantiômero).

[00064] Um método alternativo preferido (método de adição reversa) consiste da adição de ralfinamida ou seu R-enantiômero a uma solução aquosa contendo uma quantidade equimolecular (ou um pequeno excesso ou defeito até 3 molar %) de ácido metanossulfônico em uma quantidade de água purificada suficiente para formar uma mistura de água e sal em uma proporção p/p de 3:1 a 10:1 à temperatura ambiente, seguido por aquecimento da assim obtida mistura heterogênea até 65°C-70°C para proporcionar uma solução. Cristais de semente de forma H, preparados como no Exemplo 3, são adicionados à assim obtida solução e mantida sob agitação a 60°C- 65°C. A mistura é resfriada sob agitação a 5°C-15°C gradualmente em 3-6 horas e, em seguida, o produto cristalino é filtrado, lavado com água purificada resfriada, para produzir um produto molhado que é secado a 40°C-50°C à pressão ambiente para proporcionar forma H de ralfinamida metanosufonato em 80-90 % de rendimento.

[00065] Teor de solventes residuais: menos do que 6 ppm (LOD). Teor de alquis metanossulfonato: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (ver Exemplo l9).

[00066] A análise de PXRD (Figura 5) realizada em cristais de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato produzidos por tecnologia de pasta fluida, cristalização ou formação mostra o mesmo padrão, confirmam que eles têm a mesma estrutura cristalina.

[00067] A estrutura de um cristal de forma H simples obtida pela cristalização de uma solução de água saturada de ralfinamida metanossulfonato após adição de uns poucos cristais de forma H de semente, foi investigada por SCXRD. O valor da célula unitária, grupo de espaço e parâmetros de densidade de cristal calculados são reportados na Tabela 2, em comparação com aqueles de forma A (ver Exemplo 7).

[00068] A análise de SCXRD confirma que a estrutura de cristal de forma H contém água de cristalização, em uma proporção de 1:2 com ralfinamida metanossulfonato, e nenhuma outra impureza ou solvente residual. A estrutura molecular, envolvendo uma molécula de água e duas unidades independentes de simetria para ambas as porções de ralfinamida protonatada (protonatação ocorre no átomo de nitrogênio amínico) e as porções de metanossulfonato, é mostrada na Figura 6. A estrutura confirma a configuração absoluta S da porção de ralfinamida. A estrutura de cristal consiste do acondicionamento de porções protonatadas de ralfinamida, ânions de metanossulfonato e água em proporção de 2:2:1. O acondicionamento de cristal (Figura 7) é principalmente determinado por um sistema de ligação de hidrogênio tetrahedral envolvendo a molécula de água, ligado a duas porções de ralfinamida e dois grupos de metanossulfonato. Neste sistema cada molécula de água age como doador duplo (com relação a dois átomos de oxigênio dos ânions) e aceitador duplo (com relação a dois átomos de hidrogênio dos grupos amídicos de moléculas de ralfinamida). Cada porção de ralfinamida é ligada a três grupos sulfonato diferentes, dois pelo grupo amínico e um pelo grupo amídico, respectivamente, e a uma molécula de água (pelo grupo amídico). Ao mesmo tempo, os átomos de oxigênio de cada grupo de sulfonato são ligados a três porções de ralfinamida, em dois casos via o grupo amínico, e na outra via, o gripo amídico, e uma molécula de água. Este sistema de ligação de hidrogênio complexo conduz a formação de folhas moleculares 2D paralelas ao plano ab, em que as porções de ralfinamida, visto ao longo do eixo a, assume uma arranjo de alvéolo duplo interdigitalizado. A Figura 7 evidencia o papel crucial de água na determinação da alta eficiência de acondicionamento de forma H de pseudopolimorfo de hemi-hidrato, implicando na ausência de desordem e um significante aumento na densidade do cristal (4%) com relação a forma A anidra. A comparação do padrão de PXRD experimental típico da forma H com o padrão calculado com POWDER CELL na base dos parâmetros cristalográficos determinados no experimento SCXRD é mostrado na Figura 8. O acordo total das posições de pico calculadas e experimentais indica claramente que os resultados de análise de SCXRD são representativos de forma H.

[00069] Os assim obtidos cristais são adicionalmente caracterizados por DSC, TGA 1NMR em CD3CN, e H e C, Ressonância Magnética Nuclear de Rotação de Ângulo Mágico de Polarização Cruzada de estado sólido (CP-MAS RMN) (ver Exemplo 10).

[00070] A análise de TGA (Figura 12) mostra uma perda de 2,14% de peso a 95°C totalmente consistente com a presença de uma molécula de água para as duas moléculas de ralfinamida metanossulfonato. A perda de água é consistente com a análise de K.F.

[00071] DSC (Figura 12) mostra dois picos endotérmicos: o produto mostra uma primeira endoterma a 95,1+2,0°C (AH = 91,4+3,3 J/g) e uma segunda endoterma a 241,3+0,3°C (AH =116,7+5,1 J7g).(Ver Exemplo 20)

[00072] Os cristais são caracterizados pelos espectros de estado sólido CP / MAS RMN (ver Figura 10). Os espectro H CP/MAS RMN da forma H não é significativo para a linha de largura dos sinais, mas a 1,76 ppm existe ima ressonância aguçada que pode ser atribuída a água.

[00073] O espectro C CP/MAS RMN mostra, na região alifática, alguns sinais aguçados entre 13,5 e 61,2 ppm; além disso, as ressonâncias de carbonos aromáticos na faixa de 111,3 a 133,1 ppm mostra um bom grau de resolução (linha de largura cerca de 200-250 Hz). Os espectros revelam os sinais de carbonos quaternários aromáticos a 156,8 e 166,05 ppm e uma série de ressonâncias, referida ao carbono amídico, entre 182,0 e 207,0 ppm.

[00074] O espectro 13C CP/MAS RMN da forma A e H difere principalmente do número de linhas e das alterações químicas para muitos dos átomos de carbono. Na região alifática (10-70 ppm), o espectro de forma A mostra um número inferior de ressonâncias, com amplitude similar, enquanto que a forma H revela ressonâncias estruturadas diferentemente aguçadas: C-15 é dividido em duas linhas (39,05 e 40,2 ppm), C-12 é alterado a altos campos (44,6 ppm) com relação a forma A (50,8 ppm), dependendo de sua orientação diferente com relação ao campo magnético externo. De fato, a anisotropia de blindagem química ocorre em alterações de frequência com uma dependência de orientação.

[00075] Além disso, na região aromática, a forma A mostra, para os carbonos aromáticos protonatados, um número inferior de ressonâncias, mas com uma linha de largura de quatro dobras (até 800 Hz) com relação à forma H que tem ressonâncias aguçadas (linha de largura cerca de 200-250 Hz). Também, os sinais do carbono amídico da forma H são aumentados como números e agudeza.

[00076] A comparação de dados de forma A e forma H de ralfinamida metanossulfonato mostra que elas têm duas estruturas cristalinas diferentes onde a forma H parece ser mais ordenada com relação a forma A.

[00077] Para verificar se a forma H de pseudopolimorfo de hemi- hidrato cristalina apresentada pelo metanossulfonato de ralfinamida, e seu R-enantiômero, pode ser obtida também para sais com ácidos outros do que ácido metanossulfônico, o sal de ralfinamida com ácido hidroclórico foi preparado pelo uso de água como o solvente. O sal de hidrocloreto de ralfinamida, preparado por adição de ácido hidroclórico a uma suspensão da base livre de ralfinamida em água, isolamento do sal por filtração e secagem à temperatura ambiente até peso constante (Exemplo 13) não mostra qualquer presença de água na estrutura cristalina. Este resultado é confirmado ambos por análise de K.F. e por análise de DSC e TGA. Os padrões de PXRD de amostra molhada e seca são os mesmos (Figura 14). O sal de hidrocloreto, que nunca foi revelado na técnica anterior, difere do sal de metanossulfonato a medida que nenhuma forma hidratada é formada também sob condições que favorecem a formação da forma de hemi-hidrato de sal de metanossulfonato.

b) Uso de uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono

[00078] Os cristais de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato podem ser obtidos também por formação ou purificação por cristalização de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, de uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono. Este método é particularmente adequado para purificação de preparações do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero contendo uma quantidade indesejada de impurezas genotóxicas, tal como alquil metanossulfonatos inferiores, e/ou de solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, similares a (C1-C5) alcanóis, em particular (C1-C3) alcanóis. Uma mistura útil de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, pode consistir em uma mistura de dois ou mais de referidos solventes em qualquer proporção, embora um sistema de dois solventes seja preferido. A proporção de água para o solvente cetona pode variar dentro de uma ampla faixa, compativelmente com a solubilidade recíproca na temperatura de operação. As mesmas condições de precaução aplicadas para uso de água, conforme descritas acima, sob o parágrafo (a), são vantajosamente adotadas aqui.

[00079] Por exemplo: misturas de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p), água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p) são vantajosamente empregadas. In operação de cristalização a temperatura de operação é usualmente determinada pelo ponto de ebulição da mistura.

[00080] As misturas acima mencionadas de água com acetona, ou uma (C4-C5) cetona alifática podem ser empregadas também como solventes para a formação dos sais por reação da base livre de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, com ácido metanossulfônico, de acordo com o procedimento descrito acima para o uso de água como o solvente.

[00081] A forma cristalina resultante com o uso das misturas aquosas como o solvente para a formação ou purificação do sal de metanossulfonato pode ser ou forma H, ou forma A, ou uma mistura destas, dependendo da proporção dos componentes da mistura de solvente e das condições aplicadas durante a formação, ou operação de cristalização. Em qualquer caso, quando a forma H ou uma mistura de cristais de forma H e forma A é obtida (que são precursores substancialmente livres destes). Este uso do pseudopolimorfo de hemi-hidrato H obtido pelo uso de água como o solvente é particularmente vantajoso a partir do ponto de vista econômico e farmacêutico para preparações de grande escala de polimorfo A para aplicações clínicas. As vantagens do novo processo baseada no uso de água como o solvente se refere a pureza, segurança e redução de custo. a) Use de acetona ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono

[00082] Como um aspecto adicional desta invenção, foi verificado que pelo uso de solventes de cetona, tal como acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou uma mistura destas, na formação ou purificação por cristalização do sal de metanossulfonatos de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, os sais obtidos são substancialmente livres não somente de impurezas genotóxicas e os solventes residuais, conhecidos como precursores destes, mas também de impurezas que derivam da interação da substância ativa com o solvente cetona. Estes resultados são inesperados, sendo bem conhecida a reatividade de cetonas alifáticas para substâncias que, similares a ralfinamida, contém um grupo amino secundário.

[00083] Quando acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou uma mistura destas, é usada como o solvente e ácido metanossulfônico é vagarosamente adicionado à solução formada pela dissolução da base livre no solvente (preferivelmente, em uma proporção de 1:3 a 1:10 (p/p)) a 50°C-80°C (dependendo do solvente), cristais incolores se separam da mistura. Após resfriamento, filtração da mistura e secagem dos cristais, o sal é obtido em alto rendimento. Como um exemplo, cristais de ralfinamida metanossulfonato produzidos em 50-100 kg de batelada piloto em acetona, após secagem, mostra um teor de acetona residual em uma faixa de 800 a 1500 ppm, enquanto que alcanóis inferiores (metanol, etanol e isopropanol), bem como alquil ésteres inferiores (etilacetato), são verificados estarem ausentes (abaixo do LOD), mesmo quando qualquer tal solvente alcanol inferior tenha sido usado nas etapas anteriores do processo. Além disso, análise de GC/MS indica que alquis metanossulfonatos inferiores (ROSO2CH3 onde R=CH3, C2H5, C3H7; etc.) estão abaixo do LOD (ver Exemplo 19).

[00084] Os sais no estado sólido obtidos de acordo com este procedimento são caracterizados por PXRD, DSC e TGA e 1H e 13C CP-MAS, confirmando que a forma obtida é a forma A anidra. Além disso, análise comparativa de PXRD e DSC mostra que os sais de ralfinamida com ácido metanossulfônico, quando formados em acetona, uma (C4-C5) cetona alifática, ou uma mistura destas, têm a mesma forma cristalina anidra (forma A) dos sais preparados pelos métodos da técnica anterior.

[00085] Os mesmos solventes aqui acima mencionados podem ser usados para a purificação de bateladas de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, por cristalização, quando estes sais contêm quantidades indesejadas das impurezas genotóxicas acima mencionadas e/ou solventes residuais que são precursores potenciais destes. Fluidização do sal sólido (ii)

[00086] De acordo com um procedimento de fluidização típico (ii), uma batelada de forma A polimorfa anidra cristalina do metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, na forma sólida, contendo uma quantidade indesejada das impurezas acima definidas tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é agitado a uma temperatura variando de 10°C a 40°C com uma quantidade de água, ou uma mistura de água e acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, que é suficiente para formar uma suspensão dos cristais sólidos no referido solvente, mas não é capaz de dissolvê-los a uma extensão apropriada na temperatura de operação, por um período de tempo que depende da quantidade de água empregada e a temperatura de operação selecionada e, em geral, varia de 4 horas a 48 horas. No final da operação de agitação, a suspensão cristalina é permitida assentar à temperatura ambiente e o sólido é filtrado e secado à temperatura ambiente em vácuo produzindo uma batelada de cristais de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato, conforme confirmado pela Análise de PXRD (Figura 5).

[00087] A proporção de água para o solvente cetona pode variar dentro de uma ampla faixa compativelmente com a solubilidade recíproca na temperatura de operação no mesmo modo conforme descrito acima para as operações de formação e cristalização.

[00088] O mesmo procedimento de fluidização pode ser aplicado para purificar o sal sólido de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, pelo uso de acetona, uma (C4-C5) cetona alifática, ou uma mistura destas, no lugar de água, ou uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono. As condições são essencialmente as mesmas conforme aquelas descritas. O sal purificado apresenta uma forma polimorfa anidra cristalina A.

Exposição à corrente de ar tendo alto grau de umidade relativa (iii)

[00089] Como um procedimento alternativo à fluidização com água para conversão de cristais de forma A anidra contendo quantidades indesejadas de impurezas genotóxicas e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes na correspondente forma H pseudopolimorfo de hemi-hidrato substancialmente livre das impurezas genotóxicas e/ou os solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, a capacidade de cristais de forma A anidra para entrada de água de ar tendo alto grau de umidade relativa, pode ser explorada.

[00090] Por exemplo, conversão total de cristais de forma A nos correspondentes cristais de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato, pode ser alcançada mantendo-se uma batelada de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, cristais de forma A sob corrente de ar tendo umidade relativa mais alta do que 65% a uma temperatura de 5°C a 30°C por um período de tempo que pode variar de dias a semanas, ou meses, dependendo do grau de umidade relativa e da temperatura.

[00091] Se os cristais resultantes de pasta fluida ou exposição dos sais sólidos a uma corrente de ar úmido conforme descrito acima consiste de uma mistura dos cristais de forma A e forma H, referida mistura pode ser totalmente transformada em uma batelada de cristais de forma A submetendo os mesmos a remoção de água conforme descrito acima.

[00092] Em vista da descrição acima, um aspecto desta invenção consiste em proporcionar um novo método para a produção ou a purificação do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R- enantiômero. O método prevê (i) formação e/ou cristalização, de água, acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou misturas destas com água, (ii) fluidização com (a) água, (b) uma mistura de água com acetona, ou uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, (c) acetona, uma cetona alifática de 4-5 átomos de carbono, ou uma mistura destas, ou (iii) exposição à uma corrente de ar tendo altos graus de umidade relativa, e quando o produto obtido como um todo ou em parte de cristais de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato, convertendo referido produto em cristais de forma A anidra submetendo os mesmos a remoção de água, referido método sendo caracterizado em que o sal é obtido em uma forma que é substancialmente livre de impurezas tendo efeito genotóxico e/ou solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes.

[00093] De acordo com um aspecto adicional desta invenção, o uso de água como o solvente de reação único concretiza um método preferido para a manufatura do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, a partir da correspondente base livre e ácido metanossulfônico, visto que ele proporciona os sais de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, com o ácido metanossulfônico com alta pureza química e enantiomérica, substancialmente livre de impurezas genotóxicas e solventes residuais conhecidos como precursor potencial destes. De acordo com um aspecto mais preferido desta invenção, o novo método envolve uma primeira etapa pelo que o sal é obtido na forma de um pseudopolimorfo de hemi-hidrato (forma H), e uma segunda etapa pelo que a água é removida a partir do hemi- hidrato com transformação no polimorfo cristalino A.

[00094] O polimorfo A é a forma cristalina do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, obtido de acordo com os métodos descritos na técnica anterior, que foi adequadamente usado para todas as aplicações farmacológicas e clínicas, conforme reportado no WO 2009/109334.

[00095] A nova forma A de pseudopolimorfo de hemi-hidrato de ralfinamida metanossulfonato, e seu R-enantiômero, é um intermediário útil para obtenção do polimorfo cristalino A, substancialmente livre de impurezas genotóxicas e solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes. Este uso do pseudopolimorfo de hemi-hidrato H obtido pelo uso de água como o solvente é particularmente vantajoso a partir do ponto de vista econômico e farmacêutico para preparações de grande escala de polimorfo A para aplicações clínicas. As vantagens do novo processo baseado no uso de água como o solvente se refere a pureza, segurança e redução de custo.

[00096] De fato, nenhum subproduto e impurezas genotóxicas são formados pela reação de ralfinamida ou sua base livre de R- enantiômero com ácido metanossulfônico em água. Devido a ausência de solventes orgânicos, a forma sólida do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, não é contaminada por referidas impurezas.

[00097] Os problemas potenciais de maior segurança, que estão geralmente relacionados ao uso de solventes orgânicos devido a sua inflamabilidade e a propriedade explosiva quando vapores estão em contato com ar, são evitados com o uso de água como solvente para a produção e/ou purificação do sal de metanossulfonato de acordo com o processo desta invenção. É determinante que solventes orgânicos que não mostram as propriedades acima, tais como solventes halogenados, não são desejáveis por sua toxicidade.

[00098] A redução de custos é evidente, visto que água purificada é o solvente menos custoso. Os problemas analíticos são reduzidos por causa da ausência de impurezas de alquilmetanossulfonato. O custo de análise é reduzido porque não existe necessidade de dosar as impurezas genotóxicas em nível de ppm a medida que elas não são formadas se o processo é efetuado em água.

[00099] As vantagens adicionais estão relacionadas ao fato que, mesmo se alcanóis inferiores são usados como solventes nas etapas de síntese que precedem a formação de sal, o uso de água como o solvente para a formação e/ou purificação de sal permite eliminação completa de qualquer risco atual ou potencial de contaminação do produto final por impurezas de alquil metanossulfonato inferior.

Características farmacêuticas de substância de fármaco de forma H de ralfinamida metanossulfonato (e seu R-enantiômero) e produtos de fármaco

[000100] É reconhecido que formas polimórficas diferentes de um sólido podem diferir entre si com relação a muitas propriedades físico- químicas, tais como solubilidade e dissolução, densidades aparentes e verdadeiras, forma de cristal, comportamento de compactação, propriedades de fluxo e estabilidade de estado sólido (Florence A.T. et al. Physicochemical Principles of Pharmacy, 1994 The MacMillan Press London).

[000101] O perfil físico-químico da ralfinamida metanossulfonato hemi-hidrato pseudopolimorfa (forma H), comparado com aquele do composto anidro (forma A), mostra vantagens significantes do projeto e desenvolvimento da formas de dosagem sólida. Eles são resumidos como: • estabilidade mais alta em condições úmidas e molhadas, • compressibilidade e consolidação durante tabletagem, • menos porosidade intraparticulada, e • taxa de dissolução mais lenta.

[000102] A adsorção de água de forma A de ralfinamida quando exposta a condições úmidas e molhadas aponta claramente que a aplicação de processos molhados, tais como granulação úmida e revestimento de película aquosa, ou a exposição simples a alta umidade, deve ser evitada ou limitada cuidadosamente se a substância de fármaco anidra deve ser mantida no produto de fármaco acabado.

[000103] O uso da substância de fármaco hidratada permite evitar os problemas de absorção de água e recristalização. Especificamente, a forma de hidrato forma H permite usar a granulação molhada que é um processo robusto com as vantagens de (i) conceder fluidez à formulação, (ii) reduzir os problemas de elasticidade, (iii) aperfeiçoar a molhabilidade quando a superfície do comprimido é revestida com polímeros hidrofílicos, e (iv) redução do fármaco de ligação de segregação potencial com excipientes (Dilip M. Parikh (ed.), Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Mercel Dekker, New York 1997).

[000104] A água presente no composto hidratado é também útil para operações tecnológicas na manufatura de uma forma de dosagem final, tal como comprimidos. A incorporação de moléculas de água muda a energia de superfície livre, e determina o enchimento dos vazios intraparticulados, reduzindo a porosidade das partículas. Como um resultado do aumento da força de compressão durante a tabletagem, um calor ficcional considerável é gerado nos pontos de contato, e a presença de água age como um agente que facilita a consolidação do comprimido nos pontos de contrato de partícula. O efeito final é um processo de compressão mais fácil. O revestimento de película envolve a aplicação de uma película de polímero à superfície do comprimido com um aumento desprezível de tamanho do comprimido. O revestimento dos comprimidos pode ser designado para produzir engolir da forma de dosagem mais fácil, bem como para mascarar o sabor desagradável da substância de fármaco. Como pressões regulatórias relacionadas á saúde, segurança e proteção ambiental têm crescido, o uso de soluções aquosas está se tornando mandatário. Durante os estágios iniciais do processo de revestimento de película aquosa, as gotículas aquosas impingem na superfície não revestida, e simultaneamente penetram nos comprimidos. A água que penetra no interior não interage com a substância ativa porque a forma de hemi-hidrato é uma forma pseudopolimórfica bem definida (James W. McGinity (ed.) - Aqueous Polymeric Coating for Pharmaceutical Dosage Forms - Mercel Dekker, New York 1997).

[000105] Em adição, o produto acabado contendo o fármaco de hemi-hidrato acondicionado em bolhas ou garrafas, e armazenado em condições quente e úmida não muda o teor de água para todo o período de vida útil.

[000106] Outro fator importante é que, quando as partículas são submetidas a intensa fricção similar a operações de moagem ou de mistura, a presença de água nas partículas reduz a chance de qualquer complicação de efeito eletrostático pela provisão de uma trajetória de condução para dissipação de carga. A vantagem resultante de forma H de ralfinamida (e seu R-enantiômero) metanossulfonato pseudopolimorfo de hemi-hidrato é um desenvolvimento mais fácil da formulação sólida oral.

[000107] A taxa de dissolução intrínseca é característica de cada composto sólido em um dado solvente sob condições hidrodinâmicas fixas. O conhecimento deste valor ajuda na previsão se a absorção seria dissolução de taxa limitada. A medição da Taxa de Dissolução Intrínseca (IDR) de forma A e H de ralfinamida metanossulfonato foi realizada de acordo com USP General Chapter <1087>. Os resultados de medição de IDR são mostrados abaixo:

[000108] Dado que a IDR de forma de hemi-hidrato H é mais baixa do que a IDR de forma A, esta característica é útil para designar um sistema de distribuição de fármaco modificado, tal como liberação de fármaco prolongada ou estendida (Michael J. Rathbone, Jonathan Hadgraft e Michael S. Roberts (ed.), Modified Release Drug Delivery Technology, Mercel Dekker, New York 2003). Geralmente as abordagens básicas para uma formulação de liberação sustentada são: (a) insolúvel, vagarosamente desgastando ou aumentando a matriz (Robert S. Langer e Donald L. Wise (ed.), Medical Applications of Controlled Release, Volume I, CRC Press Boca Raton Florida 1984) e (b) multiparticulado revestido por polímero (Ghebre- Sellassie I. (ed.), Multiparticulate Oral Dose Delivery, Mercel Dekker, New York 1994).

[000109] Matrizes monolíticas são extensivamente utilizadas por sua simplicidade e facilidade de manufatura usando equipamento de processamento convencional. Os sistemas de matriz consistem de fármaco dissolvido ou disperso dentro de uma matriz de polímero que aumenta ou vagarosamente se desgasta. A liberação de fármaco destes sistemas é governada pela penetração de água na matriz, seguido por difusão de fármaco no meio circundante, erosão de matriz ou combinação dos dois. Gomas hidrofílicas, que formam uma camada de gel de retardo de liberação viscoso após hidratação, são usadas para formar um sistema de matriz de controle de taxa.

[000110] Formas de dosagem multiparticulada revestida por polímero, tais como pelotas e grânulos, oferecem um número de vantagens potenciais sobre preparações monolíticas de suas características de dispersão, tempos de trânsito através do trato gastrintestinal e potencial reduzido de irritação gástrica. Processos de extrusão-esferonização, formação de camada, ou minitabletagem, são usados para obter pelotas ou contas ou minicomprimidos (Ghebre- Sellassie I. (ed.), Pharmaceutical Pelletization Technology, Mercel Dekker, New York 1989). Eles são, em seguida, revestidos com películas insolúveis que agem como uma membrana que permite infusão de fluidos gastrintestinal e a difusão de fármaco dissolvido. Os polímeros geralmente usados para formar a película de liberação de controle são derivados celulósicos e acrílicos, tais como etil celulose e resinas acrílicas.

[000111] Em adição, estes sistemas de liberação controlada podem ser aperfeiçoados se o produto obtido da última etapa de cristalização (tamanhos de partícula não micronizada) é usado diretamente para adicionalmente retardar a taxa de dissolução de fármaco. A taxa de dissolução e tamanho de partícula são dois parâmetros muito úteis para designar e otimizar o prolongamento de liberação de fármaco.

[000112] Na base das considerações acima, desenvolvem-se as vantagens da forma H de ralfinamida (e seu R-enantiômero) metanossulfonato com relação à forma A para a manufatura de formas de dosagem de liberação modificada.

DESCRISÃO DOS DESENHOS

[000113] A Figura 1 representa o padrão de difração de pó de raios- X (PXRD) característico - Tabela 12 - de forma A de ralfinamida metanossulfonato; eixo horizontal (20) em graus; eixo vertical: intensidade (cps).

[000114] A Figura 2 representa a estrutura molecular independente de simetria de forma A conforme derivada por difração de raios-X de cristal simples (coordenadas atônicas baseadas nas Tabelas 13-17). Somente uma conformação possível do anel aromático terminal (desordenada sobre duas orientações possíveis) e do átomo de flúor (desordenado sobre duas posições para cada orientação do anel aromático) é mostrada para clareza.

[000115] A Figura 3 representa o acondicionamento molecular de forma A, projetado no plano ab da estrutura (tamanho de célula unitária e simetria baseado na Tabela 4 e coordenadas atômicas nas Tabelas 13-17). Somente uma conformação possível do anel aromático terminal (desordenado sobre duas orientações possíveis) e do átomo de flúor (desordenado sobre duas posições para cada orientação do anel aromático) é mostrada para clareza. Linhas leves representam o sistema de ligação de hidrogênio.

[000116] A Figura 4 é um gráfico de padrão de difração de pó de raios- X (PXRD) calculado versus experimental para forma A; eixo horizontal (20) em graus; eixo vertical: intensidade (a.u.); gráfico superior de padrão de pó calculado; gráfico inferior de padrão de pó calculado.

[000117] A Figura 5 é o padrão de difração de pó de raios-X (PXRD) característico para forma H de ralfinamida metanossulfonato; eixo horizontal (20) em graus; eixo vertical: intensidade (cps).

[000118] A Figura 6 representa a estrutura molecular independente de simetria de forma H de ralfinamida metanossulfonato conforme derivado por difração de raios-X de cristal simples (coordenadas atômicas baseadas nas Tabelas 5-9).

[000119] A Figura 7 representa o acondicionamento molecular de forma H, projetado no plano da estrutura (tamanho de célula unitária e simetria baseados na Tabela 4 e coordenadas atômica baseadas nas Tabelas 5-9). Linhas leves representam o sistema de ligação de hidrogênio.

[000120] A Figura 8 é um gráfico de padrão de difração de pó de raios-X calculado versus experimental para forma H; eixo horizontal (20) em graus; eixo vertical: intensidade (a.u.). Padrão de pó calculado de gráfico superior; padrão de pó experimental de gráfico superior.

[000121] A Figura 9 - C CP/MAS RMN de forma A de ralfinamida metanossulfonato A; eixo horizontal : alteração química ppm; intensidade relativa de eixo vertical.

[000122] A Figura 10 - C CP/MAS RMN de forma H de ralfinamida metanossulfonato; eixo horizontal: alteração química ppm; intensidade relativa de eixo vertical.

[000123] A Figura 11- DSC (gráfico inferior) e TGA (gráfico superior) de forma A de ralfinamida metanossulfonato.

[000124] A Figura 12 - DSC (gráfico inferior) e TGA (gráfico superior) de forma H de ralfinamida metanossulfonato.

[000125] A Figura 13 - DSC (gráfico inferior) e TGA (gráfico superior) de forma A de ralfinamida metanossulfonato de forma H por perda de água.

[000126] A Figura 14 (exemplo comparativo) é o padrão de difração de pó de raios-X característico para forma anidra de ralfinamida hidrocloreto; eixo horizontal (20) em graus; eixo vertical: intensidade (a.u.). Gráfico superior: pó seco. Gráfico Inferior: pó molhador. EXEMPLOS

Exemplo 1 Síntese de forma H de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato por salificação de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida com ácido metanossulfônico em água (adição direta e reversa). la) Adição direta

[000127] Uma mistura de água purificada (300 ml) e de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,198 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%), Exemplo 25A de WO 2009/074478; proporção enantiomérica S:R= 99,8:0,2, Exemplo 26A de WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 300 ppm e metanol 50 ppm, (Exemplo 18); alquis metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo 19), preparada como no Exemplo 2a de WO 2009/074478, é aquecida até 70°C sob agitação mecânica e sob nitrogênio.

[000128] Ácido metanossulfônico (14,4 g, 9,7 ml, 0,149 mol) é adicionado em 15 min. a 70°C à mistura agitada. A solução assim obtida é filtrada e resfriada vagarosamente a 65°C. Ácido metanossulfônico (5,3 g, 0,055 mol) é adicionado, sob agitação, à solução mantida a 65°C.

[000129] Cristais de semente, preparados como no Exemplo 3a, são adicionados, sob agitação, à solução, mantida a 55°C-60°C. A mistura é resfriada gradualmente em 3 horas, sob agitação a 5°C e, em seguida, o produto cristalino suspenso é isolado por filtração, lavado com água purificada resfriada (30ml) para produzir um produto molhado (83,2 g) que é secado a 50°C à pressão ambiente para proporcionar 68,9 g (0,169 mol, 85,5% de rendimento) do produto do título. Pureza de HPLC: 99,9 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478); Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478); K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17); Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18).

[000130] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19); DSC: uma primeira endoterma a 95,1+2,0°C (AH = 91,4+3,3 J/g) e uma segunda endoterma a 241,3+0,3°C (AH =116,7+5,1 J/g) ( Exemplo 20 e Figura 12); TGA: endoterma a cerca de 95°C acompanhado por uma perda de peso de 2,14%. (Exemplo 20 e Figura 12); RMN de alta resolução (Exemplo 21): o espectro de 1H RMN em CD3CN de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato, forma H, assim obtida, é totalmente consistente com a estrutura de dados e é idêntica àquela da forma A. Os dados de RMN para todos os prótons são reportados na seguinte Tabela 1.

Tabela 1 - 1H-RMN Espectro : Alterações químicas (ppm) e Constantes de acoplamento (Hz)

[000131] O Estado Sólido CP/MAS RMN (Exemplo 21): o estado sólido de espectro 1H CP/MAS RMN de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato, forma H, mostra um sinal amplo entre 2,00 e 7,50 ppm, e um sinal aguçado a 1,76 ppm.

[000132] O espectro 13C CP/MAS RMN de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato, forma H, mostra as seguintes ressonâncias, alteração química em ppm, descritas aqui abaixo na Tabela 2. O espectro total é reportado na Figura 10. Tabela 2 - 13C CP/MAS, alterações químicas (ppm)

[000133] Análise de PXRD: Na seguinte Tabela 3 é reportado o padrão PXRD observado (Figura 5) do pseudopolimorfo de hemi- hidrato forma H determinado pelo uso do instrumento e condições descritas no Exemplo 22. Os valores estão em acordo com os parâmetros cristalográficos calculados pelo uso dos dados da análise de SCXRD. TABELA 3 - Padrões de PXRD Observados (obs) e calculados (calc) para forma H

h, k, 1 índices de reflexão lb) Adição reversa

[000134] (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,199 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; Proporção enantiomérica de HPLC S:R= 99,8:0,2, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno, 300 ppm, e metanol 50ppm, (Exemplo 18); alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo l9), preparada como no Exemplo 2a do WO 2009/074478, é adicionado em porção em 15 min. a uma solução agitada de ácido metanossulfônico (0,198 mol) em água (400ml) para proporcionar uma mistura heterogênea, consistindo de solução de sal e água. A mistura é aquecida sob agitação mecânica e sob nitrogênio a 65°C proporcionando uma solução. Cristais de semente, preparados como no Exemplo 3a, são adicionados à solução a 60°C-65°C. A mistura é gradualmente resfriada sob agitação a 5°C em 3 horas e, em seguida, o produto cristalino insolúvel é coletado por filtração, lavado com água purificada resfriada (30ml) para produzir um produto molhado (80,2 g) que é secado a 50°C à pressão ambiente para proporcionar 65 g (0,160 mol, 80,2% de rendimento) do produto do título.

[000135] Pureza de HPLC: 99,9 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478); Pureza enantiomérica de HPLC: 100 (Exemplo 26A do WO 2009/074478); K.F.:teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17); Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18); Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo l9); DSC: uma primeira endoterma a 95,1+2,0°C (AH = 91,4+3,3 J/g) e a segunda endoterma a 241,3+0,3°C (AH =116,7+5,1 J/g). (Exemplo 20 e Figura 12); TGA: endoterma a cerca de 95°C acompanhada por uma perda de peso de 2,14%. (Exemplo 20 e Figura 12).

Exemplo 2

[000136] Síntese de forma H de (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato por salificação de (R)-2-[4-(2fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida com ácido metanossulfônico em água.

[000137] Uma mistura de água purificada (300 ml) e (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,198 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área %)%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; proporção enantiomérica R:S= 99,6:0,4, Exemplo 26B do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 300 ppm e metanol 50 ppm, (Exemplo 18); alquil metanossulfonatos MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo 19), preparada como no Exemplo 5a do WO 2009/074478, é aquecida até 100°C sob agitação mecânica e sob nitrogênio, proporcionando uma mistura de duas fases líquidas.

[000138] A mistura é resfriada abaixo de 90°C. Ácido metanossulfônico (14,4 g, 9, 7ml, 0,149 mol) é adicionado em 15 min. á mistura agitada. A temperatura da mistura eleva para 93°C e, em seguida, a solução assim obtida é filtrada e resfriada vagarosamente a 65°C. Ácido metanossulfônico (5,3 g, 0,055 mol) é adicionado, sob agitação, à solução mantida a 65°C.

[000139] Cristais de semente, preparados como pelo Exemplo 3b são adicionados à solução, mantida sob agitação a 55°C-60°C. A mistura de cristalização é gradualmente resfriada em 3 horas sob agitação a 5°C e, em seguida, o produto cristalino é isolado por filtração, lavado com água resfriada (30 ml) para produzir um produto molhado (84 g) que é secado a 50°C à pressão ambiente para proporcionar 68,0 g (0,167 mol, 84,3% de rendimento) do produto do título.

[000140] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000141] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26B do WO 2009/074478); K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000142] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplol8);

[000143] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19);

[000144] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1NMR em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistente com aqueles da forma H (S)-enantiômero conforme reportado no Exemplo la.

Exemplo 3 Cristais de semente (S) e forma H de (R)-2-[4-(2-fluoroben- ziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato por fluidização (S) e forma A de (R)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato em água, respectivamente a) Uma mistura de água purificada (2,5 l) e (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato (125 g, 0,314 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%), Exemplo

[000145] A do WO 2009/074478; proporção enantiomérica S:R= 99,8:0,2, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: 2- propanol 1,300 ppm, (Exemplol8); alquil metanossulfonatos: MMS e EMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) e IMS 0,14 ppm, (Exemplo l9), preparado como no Exemplo 3a do WO 2009/074478, é agitado à temperatura ambiente por 24 horas. O insolúvel é isolado por filtração e secado à temperatura ambiente para proporcionar forma H de (S)-2- [4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato (63,9 g, 50% de rendimento).

[000146] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000147] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478);

[000148] K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000149] Solventes residuais: 2-propanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplol8); Alquil metanossulfonatos : MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19);

[000150] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1H-RMN em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aqueles da forma H do (S) -2-[4- (2-fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato conforme reportado no Exemplo la. b) forma H de (R)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato (65g, 51% de rendimento) é preparada de acordo com o mesmo procedimento descrito acima começando da forma A de (R)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato (Pureza de HPLC 99,4 (Área%); proporção enantiomérica R:S= 99,8:0,2, Exemplo 26B do WO 2009/074478; solventes residuais: 2-propanol 1.300 ppm, (Exemplol8); alquil metanossulfonatos: MMS e EMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) e IMS 0,14 ppm, (Exemplo l9), preparada como no exemplo 5b do WO 2009/074478. A forma A do sal obtido é caracterizada conforme segue:

[000151] Pureza de HPLC: 100,0 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478); Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26B do WO 2009/074478);

[000152] K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000153] Solventes residuais: 2-propanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18);

[000154] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19);

[000155] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1NMR em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aqueles da forma H de forma H de (R)- enantiômero conforme reportado no Exemplo 2.

Exemplo 4 Preparação de forma H de (S) e (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato: adição reversa a) (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,198 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%); proporção enantiomérica S:R = 99,8:0,2, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 300 ppm e metanol 50 ppm, (Exemplo l8); alquil metanossulfonatos: menos do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo 19), preparada como no Exemplo 2a do WO 2009/074478, é adicionado sob agitação a 10°C em cinco min. a uma solução de ácido metanossulfônico (19,3 g, 0,201 mol) em água purificada (400 ml). A mistura heterogênea obtida, que consiste do sal e a solução aquosa, é agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O insolúvel é filtrado, lavado com água (40 ml) e secado à temperatura ambiente para proporcionar forma H de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato em 90% de rendimento.

[000156] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000157] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478);

[000158] K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000159] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18); Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0.05 ppm (LOD) (Exemplo 19);

[000160] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1H-RMN em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aquelas da forma H do (S)- enantiômero conforme reportado no Exemplo 1.

b) forma H de (R)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato (91% de rendimento) é preparada de acordo com o mesmo procedimento descrito acima de (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida (60,0 g, 0,198 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%); Proporção enantiomérica de HPLC R:S= 99,8:0,2, Exemplo 26B do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 320 ppm e metanol 40 ppm, (Exemplo 18); alquil metanossulfonatos: menos do que 0,05 ppm (LOD)), preparada como no Exemplo 2a do WO 2009/074478. A forma H de sal obtida é caracterizada conforme segue:

[000161] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000162] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26B do WO 2009/074478);

[000163] K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000164] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) ( Exemplo 18); Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19);

[000165] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1NMR em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aquelas da forma H de (R)-enantiômero, conforme reportado no Exemplo 2.

Exemplo 5 Preparação de forma H de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato por cristalização de água

[000166] Uma mistura de água purificada (500 ml) e (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato (78,9 g, 0,198 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%); Proporção enantiomérica de HPLC S:R= 99,8:0,2; solventes residuais: 2-propanol 1.300 ppm), (Exemplol8); teor de alquil metanossulfonatos: MMS e EMS mais baixo do que 0,05 (LOD) e IMS 0,14 ppm, (Exemplol9), preparada como no Exemplo 3a do WO 2009/074478, é aquecida até 65°C sob agitação mecânica e sob nitrogênio, e, em seguida, filtrada. Cristais de semente, preparados como no Exemplo 3a, são adicionados à solução e mantida sob agitação a 55-60°C. A mistura é gradualmente resfriada sob agitação a 5°C em 3 horas e, em seguida, o produto cristalino é filtrado, lavado com água purificada resfriada (30ml) para produzir um produto molhado que é secado a 40°C à pressão ambiente para proporcionar o produto do título. (64,8 g, 0,159 mol; 80,6% de rendimento) Pureza de HPLC: 99,9 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000167] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478);

[000168] K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000169] Solventes residuais: 2-propanol menos do que 6 ppm (LOD), (Exemplo l8);

[000170] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplol9);

[000171] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1NMR em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aqueles da forma H de (S)-enantiômero conforme reportado no Exemplo la.

Exemplo 6 Forma H de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato por cristalização de 95:5 (p/p) de mistura acetona/água

[000172] Forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato (1,5 g; Pureza de HPLC 99,4 (Área%); Proporção enantiomérica de HPLC S:R= 99,8:0,2; solventes residuais: 2-propanol 1.300 ppm, Exemplo l8; teor de alquil metanossulfonatos: MMS e EMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) e IMS 0,14 ppm, Exemplo l9), preparada como no Exemplo 3a do WO 2009/074478, e 95:5 (p/p) de mistura de acetona/água (20 ml) são colocados em um frasco redondo de 50 ml equipado com um condensador de refluxo. A suspensão é aquecida a aproximadamente 5°C abaixo do ponto de ebulição do solvente e mantida sob agitação magnética nesta temperatura por 12 horas. A suspensão é, em seguida, permitida resfriar espontaneamente à temperatura ambiente e filtrada para proporcionar após secagem em vácuo à temperatura ambiente de forma H de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato em 87% de rendimento. Pureza de HPLC: 99,9 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478); Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478); K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17); Solventes residuais: 2-propanol mais baixo do que 6 ppm (LOD) e acetona 200 ppm (Exemplo l8);

[000173] Alquil metanossulfonatos (MMS, EMS e IMS); mais baixo do que 0,05 ppm LOD (Exemplol9);

[000174] DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1NMR em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aqueles da forma H de (S)-enantiômero preparada no Exemplo la.

Exemplo 7 Forma H de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato de forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino] propanamidametanossulfonato por entrada de água de ar úmido

[000175] Forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato de (3 g; Pureza de HPLC 99,8 (Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; Proporção enantiomérica de HPLC S:R= 99,5:0,5, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: acetona 1.023 ppm, (Exemplol8); alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo l9), preparada como no Exemplo 9a, mantida sob uma corrente de ar a 97% de RH a 25°C por dois meses, é totalmente convertida na forma H. Pureza de HPLC: 99,9 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000176] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478);

[000177] K.F.: teor de água 2,3% por peso (Exemplo 17);

[000178] Solventes residuais: acetona 100 ppm (Exemplo 18);

[000179] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05ppm (LOD) (Exemplol9); DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1NMR em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aqueles da forma H de (S)-enantiômero, conforme reportado no Exemplo la.

Exemplo 8 Preparação de cristal simples de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato por cristalização de forma A de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato de água.

[000180] À uma solução saturada de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato (6g) em água (100 ml) mantida à temperatura ambiente, cristais de semeadura (1-2 mg, Exemplo 3a) são adicionados. Uma vez que as sementes foram adicionadas, a nucleação é muito rápida. Uma agulha muito pequena (0,63 x 0,02 x 0,02 mm) é selecionada e montada em uma fibra de vidro e usada no experimento de difração. Os dados são coletados com radiação de Mo Kα (À = 0,71069 Â) em um difractômetro Bruker APEX II equipado com monocromador de grafite e um detector de área CCD muito sensível (Bruker (2008). APEX-II (Version 2008.1-0), SAINT (Version 7.51 A) e SADABS (Version 2007/4). Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA). A estrutura é dissolvida com SIR97 (Altomare, A., Burla, M. C, Camalli, M., Cascarano G., Giacovazzo, C., Guagliardi, A., Moliterni, A. G. G., Polidori G. & Spagna, R. J. Appl. Cryst. 1999,32, 115 119) e refinada com SHELX97L (Sheldrick G. M., Acta Cryst. A 2008, 64, 112-122). Átomos de hidrogênio são localizados por diferenças de mapas de Fourier e, em seguida, refinados em posições restritas, com a exceção dos átomos de hidrogênio da molécula de água, para qual somente uma restrição no comprimento de ligação é aplicado. O refine é realizado com parâmetros de deslocamento anisotrópicos para todos os átomos de não hidrogênio. Os anéis fenil são refinados como corpo rígido. (A configuração absoluta é assumida a partir da forma anidra e não refinada). Os parâmetros gráficos de cry stallo determinados no experimento SCXRD são reportados na Tabela 4 (onde os parâmetros cristalográficos são comparados com aqueles da forma cristalina A) e as Tabelas 5-9 (onde a numeração dos átomos está em conformidade com a Figura 6). A estrutura da molécula e o acondicionamento de cristal da forma H de ralfinamida metanossulfonato são reportados nas Fig. 6 e 7, respectivamente. Ambos os desenhos são obtidos com Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot Program (ORTEP) (L.J. Farrugia, J. Appl. Cryst. 1997,30, 565). Na Fig. 6, as elipsoides a.d.p. são mostradas no nível de probabilidade de 50%. Tabela 4 Análise Cristalográfica de raio-X de Cristal Simples de parâmetros de cristal de ralfinamida metanossulfonato

[000181] a, b e c definem o comprimento dos lados das células unitárias ; α, β e Y definem os ângulos relativos dos lados da célula; V define o volume da célula. Tabela 5 - (se refere à Figura 6) Coordenadas Atômicas Fracionais e Parâmetros de Deslocamento Atômico Isotrópico (UθqA2) para forma H

átomo x y z Ueq *Isotrópico equivalente Ueq definido com um terço do traço do tensor Uj ortogonalizado Tabela 6 - se refere a Figura 6 Parâmetros de Deslocamento Atômico Isotrópico (Uj*A2) para forma H Átomo U11 U22 U33 U23 U13 U12

*o expoente de parâmetro de deslocamento anisotrópico toma a forma de: 2n2(h2a*2Uii+k2b*2U22+...+2hka*b*Ui2) Tabela 7 - se refere à Figura 6 Comprimentos de Ligação (A) para forma H

*derivando de refinamento de corpo rígido dos anéis aromáticos Tabela 8 - se refere à Figura 6 Ângulos de ligação (°) para forma H

Tabela 9 - se refere à Figura 6 Coordenadas Atômicas Fracionais de átomo H e Parâmetros de Deslocamento Atômico Isotrópico (UISO A2) para forma H Átomo x y z UISO

Exemplo 9 Síntesedeforma A de(S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato por salificação de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida com ácido metanossulfônico em acetona, comparação com o produto obtido de acordo com um método da técnica anterior e sua purificação por fluidização em acetona a) Síntese em acetona

[000182] Uma suspensão de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida (127,6 kg, 422,03 mol; Pureza de HPLC 99,4 (Área%); proporção enantiomérica S:R= 99.8:02, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 300 ppm e metanol 50 ppm, (Exemplo 18); alquil metanossulfonatos mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplol9), preparada como no Exemplo 2a do WO 2009/074478, em acetona (800 kg) é aquecida sob nitrogênio e agitação mecânica a refluxo a 58+/- 3°C e mantida sob estas condições até a solução clarear. A solução é filtrada através de filtro GAF e o filtro é lavado com 20 kg de acetona. Ácido metanossulfônico (40,8 kg, 424,5 mol) é adicionado à solução quente (58+/- 3°C) sobre não menos do que 30 min., conduzindo a precipitação imediata de um composto sólido. O funil de queda é lavado com 30 kg de acetona, e a suspensão é agitada por 60 minutos a 56+/- 3°C. A mistura de reação é resfriada a 20+/- 3°C por duas 5 horas e, em seguida, agitada na mesma temperatura por 2 horas. O produto insolúvel é isolado por filtração e lavado com acetona (85 kg). O produto molhado é secado a 40+/-2°C sob vácuo (cerca de 20 mbar) por 16 horas para proporcionar (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato (Forma A 165,8 kg; 98,6% de rendimento). Pureza HPLC: 99,8 (Área %) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000183] Proporção enantiomérica de HPLC: S : R = 99,5:0,5 (Exemplo 26A do WO 2009/074478); K.F.: teor de água 0,1% por peso (Exemplo 17);

[000184] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD), acetona 1,023 ppm (Exemplo18); Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo19);

[000185] DSC: pico de fusão endotérmico a 243,1±0,2°C (ΔH = 132,1±4,5J/g), (Exemplo 20);

[000186] TGA: o produto não perde peso até 240°C. A perda de peso acima desta temperatura é devido a decomposição da substância (Exemplo 20);

[000187] RMN de alta resolução (Exemplo 21): o espectro de 1H RMN em CD3CN de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato, forma A, é totalmente consistente com a estrutura de dados e é verificado ser idêntico àquela da forma H (Exemplo 1a). Na seguinte Tabela 10, os dados de RMN para todos os prótons são reportados.

Tabela 10 - Espectro de 1H-RMN: Alterações Químicas (ppm) e Constantes de acoplamento (Hz)

[000188] Estado sólido CP/MAS RMN (Exemplo 21): o estado sólido do espectro de 1H CP/MAS de forma A de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato mostra dois sinais amplos, o primeiro a 1,00-1,50 ppm e o segundo entre 2,00 e 6,00 ppm.

[000189] O eséctro de C CP/MAS de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato mostra as ressonâncias de alterações químicas (ppm) aqui descritas abaixo na Tabela 11. O espectro total é reportado na Figura 9. Tabela 11 - Alterações químicas de 13C CP/MAS (ppm)

[000190] Análise de PXRD: na seguinte Tabela 12 é reportado o padrão de PXRD observado da forma A polimorfa anidra (pó) determinado pelo uso do instrumento e condições descritas no Exemplo 22.

[000191] Os resultados experimentais estão em acordo com os parâmetros cristalográficos calculados pelo uso dos dados da análise de SCXRD. TABELA 12 Padrões de PXRD Observados e calculados para forma A

Índices de reflexão h,k,l b) Síntese em 2-propanol

[000192] (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato, preparado conforme descrito no Exemplo 3a) do WO 2009/074478 de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida [Pureza de HPLC 99,4 (Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; proporção enantiomérica S:R= 99,8:0,2, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 300 ppm e metanol 50 ppm, Exemplo 18; alquil metanossulfonatos: mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), e IMS 0,15 ppm, Exemplo l9), preparado como no Exemplo 2a do WO 2009/074478] e ácido metanossulfônico em 2- propanol, mostra as mesmas características físicas (PXRD, DSC, TGA,13C-CP/MAS RMN) como pelo Exemplo 9a acima), e as seguintes características adicionais:

[000193] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000194] Proporção enantiomérica de HPLC: S : R = 99,5:0,5 (Exemplo 26A do WO 2009/074478); K.F.: teor de água 0,1% por peso (Exemplo 17);

[000195] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD), 2-propanol 1,300 ppm (Exemplo 18);

[000196] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), e IMS 0,15 ppm (Exemplo 19).

c) Fluidização em acetona

[000197] Forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato (168,2 g, 0,422 mol; Pureza de HPLC: 99.8 (Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; proporção enantiomérica: S : R = 99,5:0,5, Exemplo 26A do WO 2009/074478; K.F.: teor de água 0,1%, Exemplo 17; solventes residuais: 2-propanol 1,300 ppm, Exemplo l8; alquil metanossulfonatos: MMS , EMS, mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) e IMS 0,15 ppm, Exemplo l9), preparado como no Exemplo 9b, é adicionado sob agitação à temperatura ambiente a acetona (820 g). A mistura heterogênea é agitado à temperatura ambiente por 24 horas e, em seguida, filtrada e os cristais lavados com acetona (80 ml). O produto molhado é secado a 40+/- 2°C sob vácuo (cerca de 20 mbar) por 16 horas para proporcionar Forma A de S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato, (161,5 g, 96% de rendimento) tendo as seguintes características:

[000198] Pureza de HPLC: 100,0 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000199] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478);

[000200] K.F.: teor de água 0,05% por peso (Exemplo 17);

[000201] Solventes residuais: acetona 1015 ppm, 2-propanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18);

[000202] Alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplol9).

[000203] O produto mostra as mesmas características físicas (PXRD, DSC, TGA,13C-CP-MAS RMN) de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato preparado de acordo com o Exemplo 9a.

Exemplo 10 Preparação de cristal simples de forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato por cristalização de forma A de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato de água.

[000204] Forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato obtida de acordo com o Exemplo 8a é dissolvida em água a 20°C) e os cristais são crescidos por evaporação lenta de água na forma de agulhas incolores que são recuperadas por filtração e secadas a 20°C por 12 horas.

[000205] Um cristal tendo dimensões aproximadas de 0,55 x 0,09 x 0,08 mm é montado em uma fibra de vidro de modo a realizar análise de difração de raios-X simples. Os dados são coletados com radiação de Cu Kα (À = l,54178 A) em um difractômetro modificado Siemens AED equipado com um monocromador de grafite (Belletti, D., Cantoni, A. & Pasquinelli, G. (1993). AED. 30 Report 1/93 Centro di Studio per la Strutturistica Diffrattometrica del CNR, Parma, Italy). A estrutura é dissolvida com SIR97 e refinada com SHELX97L. Átomos de hidrogênio são localizados por diferenças de mapas de Fourier e, em seguida, refinados em posições restritas, com a exceção dos átomos de hidrogênio dos grupos amínicos e amídicos, para qual somente uma restrição no comprimento de ligação é aplicada. O refino foi realizado com parâmetros de deslocamento anisotrópico para todos os átomos de não-hidrogênio. O anel aromático terminal C12-C17 (referência é feita à Figura 2) (refinado como corpo rígido) é verificado ser desordenado sobre duas posições com ocupações 0,65 e 0,35 respectivamente. Para cada anel o átomo de flúor Fl é desordenado no mesmo nível de probabilidade (50%) sobre duas posições, implicando em uma rotação de 180° ao redor da ligação C11-C12 do anel C12 C17. Isto conduz, para as resultantes quatro posições desordenadas de flúor, para acupações de 0,325, 0,325, 0,175 e 0,175, respectivamente. O refino da configuração absoluta confirma o caráter S da porção de ralfinamida. Os parâmetros cristalográficos determinados no experimento de SCXRD são reportados na Tabela 2 (onde os parâmetros cristalográficos são comparados com aqueles de forma cristalina H) e 9-13 (onde a numeração dos átomos está em conformidade com a Figura 2). A estrutura molecular e o acondicionamento de estrutura e acondicionamento de cristal da forma A de ralfinamida metanossulfonato são reportados nas Figuras 2 e 3, respectivamente. Ambos os desenhos são obtidos com ORTEP. Em ambos os gráficos somente uma configuração possível do anel aromático desordenado (C12-C17) é mostrada por clareza. Na Figura 2, elipsoides a.d.p são mostradas no nível de probabilidade de 50%. Tabela 13 - se refere a Fig. 2 Coordenadas Atômicas Fracionais, Parâmetros de Deslocamento Atônico Isotrópico Equivalente (Uθq, A2) e Fator de Ocupação de Estrutura para forma A

Parâmetros de Deslocamento Atômico Anisotrópico (Uij*A2) para forma A atom Un U22 U33 U23 Up U12

* o expoente de parâmetro de deslocamento anisotrópico toma a forma: 2^2(h2a*2Uii+k2b*2U22+ ... + 2hka*b*Ui2) Tabela 15 - se refere á Fig. 2 Comprimentos de ligação (A) para forma A Bond Lengths (Â) for form A

*resultante de refino de corpo rígido do anel aromático desordenado C12 C17 Tabela 16 - se refere à Fig. 2 Ângulos de ligação (°) para forma A Bond angles (°) for form A

Tabela 17 - se refere á Fig. 2 Coordenadas Atômicas Fracionais H, Parâmetros de Deslocamento Atônico Isotrópico Equivalente (Ueq, A2) e Fator de Ocupação de Estrutura para forma A H-atom Fractional Atomic Coordinates, Isotropic Atomic Displacement Parameters (Uiso, Â2) and Structure occupancy Factor for form A

*Totalmente ocupado (1,00) de não indicado

Exemplo 11 Conversão de forma H de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato na forma A

[000206] Forma H de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato (40,7 g, 0,10 mol; Pureza de HPLC: 99,8 (Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; Pureza enantiomérica de HPLC: 100%, Exemplo 26A do WO 2009/074478; K.F. teor de água 2,3%, (Exemplo 17); solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD), (Exemplol8); alquil metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo 19), preparada como no Exemplo la, é mantida a 100°C sob vácuo (20 mmHg) por 4 horas para proporcionar em rendimento quantitativo forma A de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino] propanamida metanossulfonato (39,8 g, 0,100 mol), tendo as seguintes características:

[000207] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000208] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478); K.F.: teor de água 0,12% por peso (Exemplo 17);

[000209] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18); Alquis metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS menos do que 0,05ppm, (LOD) (Exemplo l9); DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1H-RMN em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistentes com aqueles da forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato conforme reportado no Exemplo 9a).

Exemplo 12 Conversão de forma H de (R)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino] propanamida metanossulfonato na forma A

[000210] Forma H de (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato (40,7 g, 0,10 mol; Pureza de HPLC: 99,8 (Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; Pureza enantiomérica de HPLC: 100%, Exemplo 26B do WO 2009/074478; K.F. teor de água 2,3% por peso, (Exemplo 17); solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD), (Exemplo l8); alquis metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS mais baixo do que 0,05 ppm (LOD), (Exemplo 19), preparada como no Exemplo 2, é mantida a 100°C sob vácuo (20 mmHg) por 4 horas para proporcionar rendimento quantitativo de forma A de (R) -2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato (39,8 g; 0,100 mol), tendo as seguintes características:

[000211] Pureza de HPLC: 99,8 (Área%) (Exemplo 25A do WO 2009/074478);

[000212] Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26B do WO 2009/074478);

[000213] K.F.: teor de água: 0,12% por peso (Exemplo 17);

[000214] Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18); Alquis metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS menos do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19); DSC e TGA (Exemplo 20), espectro de 1H-RMN em CD3CN, 13C CP/MAS RMN (Exemplo 21) e Análise de PXRD (Exemplo 22) são totalmente consistente com aqueles da forma A de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato, conforme reportado no Exemplo 9a.

Exemplo 13 (exemplo comparativo) Síntese de (S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida hidrocloretoporsalificaçãode(S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida com ácido hidroclórico em água

[000215] HCl IN (50 ml) é adicionado a 20°C em dez minutos a uma mistura heterogênea agitada de água (140 ml) e de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida (5,0g, 165 mmol); [Pureza de HPLC 99,4(Área%), Exemplo 25A do WO 2009/074478; proporção enantiomérica S:R=99,8:02, Exemplo 26A do WO 2009/074478; solventes residuais: tolueno 300 ppm e metanol 50 ppm, (Exemplo 18); alquis metanossulfonatos menos do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo l9)], preparado como no Exemplo 2a do WO 2009/074478. Durante a adição, a mistura heterogênea torna-se uma solução da qual os cristais começam a se separar. A mistura heterogênea é, em seguida, agitada a 20°C por 24 hrs e, em seguida, filtrada. O material sólido molhado é secado a condições ambientes para proporcionar (S)-2-[4- (2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida hidrocloreto em 68,2% de rendimento. KF: teor de água: 0,14% por peso (Exemplo 17), ânion cloreto: 100% Pureza de HPLC: 100,0% (Exemplo 25A do WO 2009/074478); Pureza enantiomérica de HPLC: 100% (Exemplo 26A do WO 2009/074478); Solventes residuais: tolueno e metanol menos do que 6 ppm (LOD) (Exemplo 18); Alquis metanossulfonatos: MMS, EMS e IMS menos do que 0,05 ppm (LOD) (Exemplo 19); DSC: endoterma a 241°C (Exemplo 20); TGA: 0,2% (Exemplo 20); espectro de 1NMR é totalmente consistente com a estrutura de HCl de (S)-2-[4- (2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida. O padrão de PXRD de ambas amostras molhada e seca é reportado na Figura 14.

Exemplo 14 Preparação de comprimidos contendo 40 e 80 mg de forma H de (S)- 2-[4-(2-fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato usando granulação molhada

[000216] Forma H de ralfinamida metanossulfonato, preparada como pelo o Exemplo la, é processada com excipientes funcionais por granulação molhada e tabletagem para obter um produto de fármaco heterogêneo compreendendo (por comprimido): forma H de ralfinamida metanossulfonato, 53,9 mg (equivalente a 40 mg de base livre) e 107,8 mg (equivalente a 80 mg de base livre), celulose microcristalina 95,3 mg e 190,6 mg, manitol 42,0 mg e 84,0 mg, polivinilpirrolidona (PVP) 6,3 mg e 12,6 mg, crospovidona 10,5 e 21,0 mg, estearato de magnésio 2,1 mg e 4,2 mg e dióxido de silício 1,1 mg e 2,2 mg, respectivamente.

[000217] Para uma batelada de 1 kg, um misturador de alto cisalhamento de laboratório, ou outro aparelho adequado, é preenchido com forma H de ralfinamida metanossulfonato, celulose microcristalina, manitol, e crospovidona. Após mistura por 1-3 min, uma solução de granulação aquosa de PVP (10% p/v) é adicionada quantitativamente à massa de pó. A mistura molhada é granulada com a ação simultânea de ação de mistura e cortador por 2-5 min. A massa molhada obtida é passada através de uma peneira de 2,0 mm e secada por 0,5 - 1 hora em um forno de bandeja, ou um leito fluidizado a 40°- 60° C. Após secagem e peneiramento através de uma peneira de 710 μm com um aparelho adequado (por exemplo, um granulador de oscilação), o granulado é adicionado com dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio, e misturado por 5 min. O granulado lubrificado é comprimido em comprimidos pelo uso de uma prensa rotativa equipada com punções redondas adequadas. Alternativamente, a granulação pode ser realizada substituindo o agente de ligação PVP com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).

Exemplo 15 Preparação de comprimidos revestidos contendo 40 e 80 mg de forma H de(S)-2-[4-(2-fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato usando solução de revestimento de película aquosa

[000218] Os comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 14 são revestidos com um líquido de revestimento de película aquosa convencional pelo uso de recipientes adequados ou leitos fluidizados. O revestimento de película tem a seguinte composição (por 40 mg e 80 mg de comprimidos): hidroxipropil metilcelulose 6 cps (HPMC) 6,0 mg e 12,0 mg, polietilenoglicol 6000 (PEG 6000) 0,6 mg e 1,2 mg, dióxido de titânio 0,9 mg e 1,8 mg, respectivamente. Para 1 kg dos comprimidos não revestidos, a solução de revestimento é preparada de acordo com o seguinte procedimento: hidroxipropil metilcelulose 6 cps, 28 g é agitado em aproximadamente 150 g de água purificada quente. Água purificada fria, 290 g, é adicionada com agitação. Após dissolução completa da hidroxipropil metilcelulose, a solução é permitida resfriar á condições ambientes. PEG 6000, 2,8 g, é adicionado à solução e disperso. Óxido de titânio, 4,3 g é, em seguida, adicionado e disperso na solução de HPMC/PEG 6000.

[000219] Núcleos de comprimido não revestidos são colocados em um recipiente de revestimento perfurado. A solução de revestimento é aplicada usando um bocal de atomização de ar; 7,5 e 15,0 miligramas de sólidos de revestimento de película são aplicados por 40 e 80 mg de comprimido, respectivamente. Exemplo 16 Preparação de sistemas de distribuição de fármaco prolongados contendo 80, 160 mg e 320 mg de forma H de (S)-2-[4-(2- fluorobenziloxi) benzilamino]propanamida metanossulfonato a) Preparação de sistema de distribuição de fármaco prolongado por matrizes de intumescimento. O sistema de matriz monolítico contém forma H de ralfinamida metanossulfonato, quantidades diferentes de polímero (hidroxipropilmetilcelulose e ácido poliacrílico) e ingredientes adicionais tais como deslizadores, lubrificantes e diluentes. O alvo da distribuição de fármaco é obter uma liberação prolongada de fármaco até aproximadamente 80% dentro de 12 ou 24 horas. Uma formulação de liberação prolongada de comprimidos é a seguinte: forma H de ralfinamida metanossulfonato 107,8 mg (equivalente a 80 mg de base livre), 215,6 mg (equivalente a 160 mg de base livre) e 431,2 mg (equivalente a 320 mg de base livre), Methocel K4M ou K15M ou K 100M 64 mg, 128 mg e 256 mg, Carbopol 971 PNF 48 mg, 96 mg e 192 mg, estearato de magnésio 14 mg, 28 mg e 56 mg e dióxido de silício 6 mg, 12 mg e 24 mg, respectivamente. A mistura de pó é misturada por 10 min. Estearato de magnésio é peneirado e adicionado ao pó pré- misturado e misturado por 5 min adicionais. Em seguida, a mistura final é comprimida em comprimidos usando uma prensa de tabletagem adequada. b) A preparação de sistema de distribuição de fármaco prolongado por pelotas revestidas:

[000220] O sistema multiparticulado revestido consiste de pelotas revestidas com uma película de controle da distribuição de fármaco. Elas são preenchidas em cápsulas ou sachês.

[000221] A preparação das pelotas revestidas é realizada conforme segue: - Manufatura de pelotas por (i) tecnologia de extrusão e esferonização: forma H de ralfinamida metanossulfonato 107,8 mg (equivalente a 80 mg de base livre), 215,6 mg (equivalente a 160 mg de base livre) e 431,2 mg (equivalente a 320 mg de base livre), celulose microcristalina de proporção de 1:1 a 1:9 com relação a dose de fármaco, ou (ii) formação de camada nas esferas de açúcar de uma solução (ou dispersão) contendo forma H de ralfinamida metanossulfonato, um ligante (PVP ou HPMC 3-7%) e agentes deslizantes/antiaderente (sílica coloidal/talco, 0,1-0.5%/3-7%). O ganho de peso de material em camada nas sementes inertes é de 20 a 90% p/p. - Revestimento de película de pelotas pelo uso de dispersão de polímero aquoso tal como etilcelulose (Aquacoat) ou resinas acrílicas (Eudragit RS e RL) 10, 20 e 80 mg, trietilcitrato 2, 4 e 8 mg e dióxido de titânio 0,9, 1,8 e 3,6 mg, respectivamente. - Enchimento das pelotas revestidas em cápsulas duras ou sachês.

[000222] Alternativamente, as pelotas revestidas são compactadas em comprimidos usando celulose microcristalina como um agente de proteção para as tensões de compressão.

Exemplo 17 Determinação do teor de água por Karl Fischer

[000223] O teor de água é determinado, via uma titulação colorimétrica de Karl Fischer de acordo com USP <921> Método Ic, Ph. Eur.2.5.32.

Exemplo 18 Determinação de Solventes residuais por Cromatografia de Gás de Espaço principal (HS-GC)

[000224] O método 6.0 European Pharmacopoeia, modificado para a concentração das soluções de referência e de teste, é usado para determinação do teor de tolueno, metanol, acetona e 2-propanol, em um sal sólido de metanossulfonato de ralfinamida e de seu R-enantiômero. A determinação é efetuada de acordo com as seguintes condições:

Solução de Referência

:

[000225] Pesa-se precisamente cerca de 100 mg de cada solvente em um frasco volumétrico de 100 ml, dissolve-se e dilui-se a volume com diluente; dilui-se 1,0 ml desta solução em 100 ml com diluente, para obter-se uma solução contendo cada solvente a cerca de 0,01 mg/ml (cerca de 250 ppm).

Solução de teste:

[000226] Em um frasco de 20 mL para espaço superior, pesa-se precisamente cerca de 200 mg de ralfinamida metanossulfonato ou seu R-enantiômero a ser testado, e dissolve-se o mesmo com 5 ml de diluente (conc. 40 mg/ml).

Condições cromatográficas:

[000227] A procedimento cromatográfico é efetuado pelo uso de:

[000228] Coluna: uma coluna de capilar de sílica fundida OVG43 (6% de policianopropilfenilsiloxano-94% de polidimetilsiloxano) 30 m de comprimento, 0,53 mm de D.I. , espessura de película 3,00 μm, ou equivalente; - Transportador (hélio) a 35 cm/seg; Injeção: modo dividido, proporção dividida 1:5; - Temperatura do injetor 140°C;

[000229] Programa de temperatura: 0-20 min isotermal a 40°C, 20-40 min linear de 40°C a 240°C a uma taxa de 10°C/min, 40-60 min isotermal a 240°C; - Detector: FID a 250°C

[000230] Temperatura de Equilíbrio de Espaço Superior: 105°C;

[000231] Tempo de Equilíbrio: 45 min;

[000232] Temperatura da Linha de Transferência: 110°C;

[000233] Tempo de Pressurização: 30 seg; - Volume de Injeção 1 ml;

[000234] Diluente: N,N-dimetilformamida.

Procedimento:

[000235] Injetar espaço vazio (diluente), três vezes a solução de referência e uma vez soluções de teste e registro dos cromatogramas.

[000236] Nos cromatogramas de referência verificar que:

[000237] o desvio padrão relativo das áreas de pico de solventes nas três réplicas da solução de referência deve ser não mais do que 20%.

[000238] Calcular o teor de cada solvente na amostra testada de ralfinamida metanossulfonato ou seu R-enantiômero por cálculo padrão externo.

[000239] A seguinte tabela reporta os limites de detecção e quantificação:

Exemplo 19 Determinação de alquis metanossulfonatos (MMS/EMS/IMS) por GC/MS em forma H de (S) ou (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato e forma A

[000240] O método é usado para determinação do teor de metil metanossulfonato (MMS), etil metanossulfonato (EMS) e isopropil metanossulfonato (IMS) em uma amostra de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero.

[000241] A presença de solvents alcoólicos residuais pode contribuir para a quantidade do correspondente alquil metanossulfonato detectado na amostra de ralfinamida metanossulfonato (e seu R- enantiômero).

[000242] A determinação é efetuada de acordo com as seguintes condições:

Solução de referência de estoque:

[000243] Pesa-se precisamente cerca de 50 mg de composto de referência de MMS, EMS e IMS em um frasco volumétrico de 50 ml, dissolve-se e dilui-se a volume com diluente; dilui-se 1 ml desta solução a 50 ml com diluente (solução de estoque 1), para obter-se uma solução contendo MMS, EMS e IMS a cerca de 20 μg/ml (cerca de 500 ppm); diluo-se 1,0 ml as solução de estoque 1 a 10 ml com diluente (solução de estoque 2), para obter-se uma solução contendo MMS, EMS e IMS a cerca de 2 μg/ml (cerca de 50 ppm).

Solução de Referência

[000244] Dilui-se a volume 50 μl de solução de estoque 2 com diluente em um frasco volumétrico de 5 mL.

Solução de Teste:

[000245] Pesa-se precisamente cerca de 195-205 mg de produto de teste em um frasco volumétrico de 5 ml, dissolve-se e dilui-se a volume com diluente.

Condições cromatográficas:

[000246] O procedimento gráfico de cromato é efetuado pelo uso de:

[000247] Coluna: uma coluna de capilar de sílica fundida DB-35-MS (35% fenil-metil polisiloxano) 60 m de comprimento, 0,25 mm de D.I., espessura de película 0,25 μm, ou equivalente;

[000248] Transportador (hélio) a 1,0 ml/min;

[000249] Injeção: modo dividido, proporção dividida 5:1;

[000250] Temperatura do Injetor 160°C;

[000251] Volume de injeção 2 μl; - diluente: N,N-dimetilformamida.

[000252] Programa de Temperatura: 0-4 min isotermal a 50°C, 4-28 min linear de 50°C a 170°C a uma taxa de 5°C/min, 28-30 min isotermal a 170°C, 30-32.75 linear de 170°C a 280°C a uma taxa de 40°C/min, 32,75-34,75 min isotermal a 280°C; Detector: Espectrômetro de massa de quadrupolo Temperatura de fonte de íon: 230°C Temperatura de linha de transferência de MS: 280°C Massas seletivas: 79, 80, 109, 123 Procedimento:

[000253] Injetar uma vez solução em espaço vazio, cinco vezes a solução de referência 0,5 e finalmente uma vez as soluções de teste e registrar os cromatogramas. Nos cromatogramas de referência, verificar que:

[000254] o desvio padrão relativo das áreas de pico de MMS, EMS e IMS nas cinco réplicas da solução de referência 0,5 ppm deve ser NMT 10%.

[000255] Calcular o teor de MMS, EMS e IMS na amostra testada de ralfinamida metanossulfonato ou seu R-enantiômero por cálculo de padrão externo. O valor do limite de quantificação (LOQ) para MMS, EMS e IMS é 0,1 ppm por peso. O valor do limite de detecção (LOD) é 0,05 ppm por peso.

Exemplo 20 Calorimetria de Escaneamento Diferencial (DSC)

[000256] Dados são coletados por meio de um calorímetro DSC2010 (TA Instruments, New Castle, DE, USA), entre temperatura ambiente e 280°C, sob purga de nitrogênio de 70 ml/min, a taxa de escaneamento de 10°C /min; operações foram realizadas em amostras de 2-3 mg em recipiente de alumínio vedado não hermético ali.

Análise Termogravimétrica (TGA)

[000257] Dados são coletados por meio de uma termobalança TG2050 (TA Instruments New Castle, DE, USA) entre temperatura ambiente e 280°C, sob purga de nitrogênio de 100 ml/min, a taxa de escaneamento de 10 °C/min; operações foram realizadas nas amostras de 15-20 mg. Na Forma A nenhuma mudança de peso foi observada até 240°C. Perda de peso significante acima desta temperatura é devido a decomposição do fármaco. A Forma H cristalizada de água mostra a endoterma de desidratação a cerca de 95+/- 2,1°C (ver dados de DSC acima) acompanhada por uma perda de peso de 2,14%. A titulação de K.F. confirma um valor de teor de água de 2,2% por peso, correspondendo aproximadamente a uma proporção molar de água: (S) ou (R)-2-[4-(2- fluorobenziloxi)benzilamino]propanamida metanossulfonato de 1 : 2.

Exemplo 21 Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de Rotação de Ângulo Mágico (MAS) de Polarização Cruzada (CP) de Estado sólido de Alta Resolução RMN de espectro de alta resolução

[000258] Os espectros de 1H RMN são adquiridos, em CD3CN como solvente, em um espectrômetro Bruker Avance 500 1, operando a 500,15 MHz (1H). Os experimentos são efetuados à temperatura ambiente (27 C°) e com TMS como referência.

Espectros de RMN de Estado sólido CP MAS

[000259] Espectros RMN de estado sólido são obtidos a 500.15 (H) e 125,62 (13C) MHz em um espectrômetro Bruker Avance 500, equipado com uma sonda de faixa ampla de rotação de ângulo mágico de 4 mm (MAS) (taxa de rotação VR ATÉ 15 kHz). Os espectros de MAS são registrados em amostras sólidas, (tipicamente 0,15 g); cada amostra é acondicionada em um rotor de NAS de 4 mm (50 μl de volume de amostra) girando até 9 kHz (em velocidade de rotação mais alta nenhuma diferença de característica espectral é revelada) e a uma temperatura de 300 °K. Para o espectro de 13C RMN, métodos de amplitude variável através da polarização (CP), 10000 varreduras e um retardo de 2,0 seg são usados para a aquisição.

[000260] O zero memory go (zg), e avanço de polarização cruzada (cp) (av) são sequências de pulsos característicos de software Bruker.

Exemplo 22 Análise de PXRD

[000261] Padrões de PXRD são registrados por meio de um difractômetro Thermo ARL X'tra que opera em geometria theta-theta Bragg-Brentano equipada com um detector de estado sólido Peltier resfriado Si(Li) pelo uso de radiação de Cu K α (À = l,54178 A) gerada com 40KV e 30mA. Padrões digitalizados são coletados na faixa 3-40° 2θ, pelo uso de tempo de contagem de 0,02° etapa e 2 seg/etapa.

Claims (29)

1. Processo para a produção e/ou purificação do sal do composto (S)-2-[4-(2-fluorbenziloxi) benzilamino] propanamida ralfinamida (Ia):

ralfinamida (la) ou o respectivo R-enantiômero (I'a), com ácido metanossulfônico na forma do polimorfo anidro cristalino identificado como forma A, exibindo um padrão de difração de pó de raios-X (PXRD) tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a: 6,93; 7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01;27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66, em que o conteúdo de cada uma das impurezas apresentando efeito genotóxico, que consiste em um ou mais (C1-C5) alquilmetanossulfonato(s) selecionados de metanossulfonato de metila, metanossulfonato de etila e metanossulfonato de isopropila, é inferior a 0,05 ppm, e de cada um dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, que consiste em um ou mais (C1 C5) alcanol(s) selecionados de metanol, etanol e isopropanol ou éster(s) destes com ácido(s) alcanóico(s) inferior(es), é inferior a 6 ppm, caracterizado pelo fato de que: (i) o sal é produzido ou purificado por cristalização a partir de uma solução em um solvente selecionado a partir de: (a) água, (b) uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p), e (c) acetona, ou metil etil cetona; ou (ii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada das impurezas apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é fluidizado com um solvente selecionado a partir de: (a) água, (b) uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p), e (c) acetona, ou metil etil cetona; ou (iii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada das impurezas apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes é exposto à corrente de ar tendo alto grau de umidade relativa à uma temperatura e por um tempo suficiente para permitir a remoção das referidas impurezas acima apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes; e, (iv) quando a forma cristalina resultante do sal assim obtido é a forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino identificada como forma H, exibindo um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; e um padrão de DSC mostrando dois picos endotérmicos: um primeiro a 95,1 ± 2°C e o segundo a 241,3 ± 0,3°C; ou uma mistura destes com a forma polimorfa anidra cristalina A, (v) referida forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato H ou a referida mistura acima desta é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento, em que os parâmetros de cristal obtidos por Análise Cristalográfica de Raio-X de cristal único são relatados abaixo:

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (i) o sal é produzido ou purificado por cristalização de uma solução em um solvente selecionado a partir de: (a) água, (b) uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p); ou (ii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada das impurezas apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é fluidizado com um solvente selecionado a partir de: (a) água, (b) uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p); ou (iii) o sal sólido contendo uma quantidade indesejada das impurezas tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes é exposto à corrente de ar tendo alto grau de umidade relativa à uma temperatura e por um tempo suficiente para permitir a remoção das referidas impurezas acima tendo efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes; (iv) no qual a forma cristalina resultante do assim obtido sal é a forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino identificada como forma H, que exibe um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ou uma mistura de referida forma pseudopolimorfa de hemi- hidrato cristalino H com a forma polimorfa anidra cristalina A; e (v) referido pseudopolimorfo de hemi-hidrato H ou a referida mistura acima desta é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2 etapa (i) (a), caracterizado pelo fato de que o sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, é obtido na forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H por cristalização do respectivo sal de água, ou por reação da respectiva base livre com ácido metanossulfônico em água, seguido por cristalização, e referido sal de forma H que é obtido, é totalmente convertido na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2 etapa (i) (b), caracterizado pelo fato de que o sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, é obtido, ou na forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H, ou como mistura desta com a forma polimorfa anidra cristalina A por cristalização do respectivo sal de uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p), ou por reação da respectiva base livre com ácido metanossulfônico em uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p) e referida forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H, ou a referida mistura acima destas, é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a cristalização é efetuada na presença de cristais de semente de forma H.

6. Processo de acordo com a reivindicação 2 etapa (ii), caracterizado pelo fato de que uma batelada de sal sólido de forma A polimorfa anidra cristalina de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R- enantiômero, contendo uma quantidade indesejada das impurezas apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é fluidizada com um solvente selecionado de (a) água, e (b)uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p), em que o produto obtido consiste da forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H, ou uma mistura destes, com a forma polimorfa anidra cristalina A, e referida forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H, ou a mistura destas, é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento.

7. Processo de acordo com a reivindicação 2 etapa (iii), caracterizado pelo fato de que uma batelada de sal sólido de sal de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, contendo uma quantidade indesejada das impurezas apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é exposta à corrente de ar apresentando alto grau de umidade relativa a uma temperatura e por um tempo suficiente para permitir a remoção das referidas impurezas acima apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, em que o produto obtido consiste da forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H, ou uma mistura destes, com a forma polimorfa anidra cristalina A, e referida forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H, ou a mistura destas, é totalmente convertida na forma polimorfa anidra cristalina A por remoção da água de cristalização em aquecimento.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1 etapa (i) (a), caracterizado pelo fato de que o sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, é obtido em uma forma polimorfa anidra cristalina A por concentrar vagarosamente por evaporação à temperatura ambiente uma solução do respectivo sal em água.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1 etapa (i) (c), caracterizado pelo fato de que o sal de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, é obtido em uma forma polimorfa anidra cristalina A por cristalização do respectivo sal de acetona, ou metil etil cetona, ou por reação da respectiva base livre com ácido metanossulfônico em acetona, ou metil etil cetona.

10. Processo de acordo com a reivindicação1 etapa (ii) (c), caracterizado pelo fato de que uma batelada de sal sólido de forma A anidra cristalina de ralfanamida metanossulfonato, ou seu R- enantiômero, contendo uma quantidade indesejada das impurezas apresentando efeito genotóxico e/ou dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, é fluidizada com um solvente selecionado a partir de acetona, ou metil etil cetona.

11. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, é purificado por cristalização que compreende aquecer uma mistura de água e o sal em uma proporção de 3:1 a 10:1 (p/p) até 65°C, adicionar à solução cristais de semente de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidratos, manter a mistura a 55 a 65°C por até uma hora e, em seguida, resfriar gradualmente a mistura a 5 a 15°C em 2 a 6 horas para obter um precipitado da forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalina do sal.

12. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, é produzido por reação que compreende adicionar uma suspensão ou emulsão da respectiva base livre em uma quantidade de água suficiente para formar uma mistura final de água e sal em uma proporção de 3:1 a 10:1 (p/p), a cerca de 70 a 90°C, uma quantidade de ácido metanossulfônico correspondente a 50 a 70 por cento da quantidade estequiometricamente requerida, para formar uma solução e, subsequentemente, adicionar a quantidade estequiometricamente complementar de ácido metanossulfônico, ou um pequeno excesso ou defeito até 3%, em base molar, mantendo a temperatura a cerca de 60 a 70°C, adicionar à solução cristais de semente de forma H pseudopolimorfa de hemi- hidratos a 55 a 65°C, e, em seguida, abaixar gradualmente a temperatura a cerca de 5 a 15°C para completar a cristalização da forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H do sal.

13. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, é produzido por reação que compreende adicionar à temperatura ambiente base livre de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, a uma solução de água contendo a quantidade equimolecular, ou um pequeno excesso ou defeito até 3%, em base molar, de ácido metanossulfônico onde a proporção entre a água e o ácido é suficiente para formar uma mistura final de água e sal em uma proporção de 3:1 a 10:1 (p/p), aquecer a mistura a 65-70°C, adicionar à solução obtida cristais de semente de forma H pesudopolimorfa de hemi-hidrato a 60-65°C, e em seguida, resfriar gradualmente a mistura a 5-15°C para proporcionar o sal na forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H.

14. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente utilizado para a cristalização ou produção do sal de metanossulfonato é selecionado a partir de uma mistura de água com acetona em uma proporção de 5:95 a 30:70 (p/p), e uma mistura de água com metil etil cetona em uma proporção de 5:95 a 25:75 (p/p).

15. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a forma A polimorfa anidra cristalina de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, é produzida pela reação que compreende adicionar lentamente ácido metanossulfônico a uma solução obtida por dissolução da respectiva base livre em acetona, ou metil etil cetona, em uma proporção de 1:3 a 1:10 (p/p), a 50-80°C.

16. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende agitar a batelada de sal sólido de forma A polimorfa anidra cristalina de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, a uma temperatura variando a partir de 10°C a 40°C, com um solvente selecionado a partir de (a) água, e (b) uma mistura de água/acetona de 5:95 a 30:70 (p/p) ou uma mistura de água/metil etil cetona de 5:95 (p/p) a 25:75 (p/p), em uma quantidade suficiente para formar uma suspensão dos cristais sólidos no referido solvente, mas não é capaz de dissolvê-los a uma extensão apropriada na temperatura de operação, por um período de tempo dependente da quantidade de água empregada e da temperatura de operação selecionada.

17. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende manter a batelada de sal sólido de forma A polimorfa anidra cristalina de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, sob corrente de ar apresentando umidade relativa superior a 65% à temperatura a partir de 5 a 30°C.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 11 a 14, 16 e 17, caracterizado pelo fato de que compreende remover a água de cristalização a partir da forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, pelo aquecimento de referido sal a 95 a 120°C sob pressão reduzida até peso constante para converter o referido sal de forma H pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino em sal de forma A polimorfa anidra cristalina.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o sal é aquecido a 98 a 102°C.

20. Forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de pó de raios-X (PXRD) tendo picos essencialmente característicos expressos em grau 2θ a: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; e apresenta ainda essencialmente as seguintes características: (a) os seguintes parâmetros de cristal de Análise Cristalográfica de raios-X de Cristal Simples:

em que a, b e c definem o comprimento dos lados das células unitárias; α, β e y definem os ângulos relativos dos lados da célula; V define o volume da célula; (b) a análise de Karl Fisher mostra um teor de 2,2 por cento por peso de água que é consistente com a presença de um mol de água para dois moles de ralfinamida metanossulfonato ou, seu R- enantiômero; (c) o padrão de TGA mostra uma perda de peso de 2,14 por cento a 95°C que é consistente com a presença de um mol de água para dois moles de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R- enantiômero; (d) o padrão de DSC mostra dois picos endotérmicos: um primeiro um a 95,1 ± 2°C e o segundo um a 241,3 ± 0,3°C; (e) o padrão de C-CPMAS/RMN de estado sólido mostra as seguintes alterações químicas (ppm): 1. ,5; 39,05; 40,02; 44,6; 49,3; 51,9; 54,0; 56,7; 57,4; 61,2; 83,0; 84,0; 85,0; 97,0; 111,3; 113,2; 116,6; 121,6; 124,1; 126,9; 129,0; 129,7; 133,1; 156,7; 169,1; 182,0; 185,5; 189,0; 193,9; 196,45; 199,2; 201,0; 202,0; 205,0.

21. Forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

22. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de estar na forma de um comprimido contendo como ingrediente ativo um composto, como definido na reivindicação 20, celulose microcristalina, manitol, polivinilpirrolidona (PVP) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), crospovidona, estearato de magnésio e dióxido de silício.

23. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o comprimido é revestido com um filme compreendendo hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol 6000 (PEG 6000) e dióxido de titânio.

24. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de estar na forma de um comprimido para liberação prolongada contendo como ingrediente ativo um composto, como definido na reivindicação 20, Methocel K4M ou K15M ou K 100M, Carbopol 971 PNF, estearato de magnésio e dióxido de silício.

25. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que contém como ingrediente ativo ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, como forma A pseudopolimorfa de hemi-hidratos cristalina em uma quantidade correspondente a, respectivamente, 40, 80, 160 e 320 mg de base livre.

26. Uso da forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de ser como o intermediário para a preparação de uma forma polimorfa anidra cristalina A de ralfinamida metanossulfonato, ou seu R-enantiômero, em que o conteúdo de cada uma das impurezas tendo efeito genotóxico, que consiste de um ou mais (C1-C5) alquilmetanossulfonato(s) selecionados de metanossulfonato de metila, metanossulfonato de etila e metanossulfonato de isopropila, é mais baixo do que 0,05 ppm, e de cada um dos solventes residuais conhecidos como precursores potenciais destes, que consiste de um ou mais (C1-C5)alcanóis selecionados de metanol, etanol e isopropanol ou éster(es) destes com ácido(s) alcanóico(s) inferior(es), é mais baixo do que 6 ppm.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino H do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu R-enantiômero, como definida na reivindicação 20, é convertida no sal de forma A polimorfa anidra cristalina por remoção da água de cristalização em aquecimento, em que o sal de forma H pseudopolimorfa de hemi- hidratos é submetido a aquecimento a 95 a 120°C sob pressão reduzida até peso constante.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o sal de forma H é submetido a aquecimento a 98 a 102°C.

29. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a temperatura é de 110°C e a pressão reduzida de operação é de 2666 Pa (20 mmHg).

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