CY1117879T1 - Διεργασια για την παραγωγη μεθανοσουλφονικων αλατων ραλφιναμιδης ή των r-εναντιομερων αυτων - Google Patents

Abstract

Η εφεύρεση αφορά μια νέα διεργασία για την παραγωγή ή/και καθαρισμό του άλατος της ένωσης (S)-2-[4-(2-φθοροβενζυλοξυ) βενζυλαμινο]προπαναμίδη, δηλ. ραλφιναμίδη, ή του αντίστοιχου R-εναντιομερούς, με μεθανοσουλφονικό οξύ σε υψηλές αποδόσεις και πολύ υψηλή εναντιομερική και χημική καθαρότητα στη μορφή του κρυσταλλικού άνυδρου πολύμορφου το οποίο ταυτοποιείται ως μορφή Α, όπου το εν λόγω άλας είναι κατ' ουσία απαλλαγμένο από προσμίξεις που έχουν γονοτοξική επίδραση, όπως (C1-C5)αλκανυλμεθανοσουλφονικά, και υπολειπόμενους διαλύτες γνωστούς ως πιθανούς προδρόμους αυτών, όπως (C1-C5)αλκανόλες ή εστέρες αυτών με κατώτερα αλκανοϊκά οξέα. Η διεργασία προβλέπει (i) παραγωγή ή/και κρυστάλλωση του άλατος, από νερό, ακετόνη, μια αλειφατική κετόνη 4-5 ατόμων άνθρακα ή μίγματα αυτών με νερό, ή (ii) πολτοποίηση του στερεού άλατος με (α) νερό, (β) ένα μίγμα νερού με ακετόνη ή μια αλειφατική κετόνη 4-5 ατόμων άνθρακα, (γ) ακετόνη, μια αλειφατική κετόνη 4-5 ατόμων άνθρακα ή ένα μίγμα αυτής, ή (iii) έκθεση του στερεού άλατος σε ρεύμα αέρα που έχει υψηλό βαθμό σχετικής υγρασίας, και, όταν το λαμβανόμενο προϊόν αποτελείται συνολικά ή εν μέρει από κρυστάλλους μορφής Η κρυσταλλικού ημιένυδρου ψευδοπολύμορφου, μετατροπή του εν λόγω προϊόντος σε κρυστάλλους άνυδρης μορφής Α μέσω υποβολής αυτού σε αφαίρεση νερού. Η μορφή Η κρυσταλλικού ημιένυδρου ψευδοπολύμορφου της μεθανοσουλφονικής ραλφιναμίδης, ή το R-εναντιομερές αυτής, είναι ένα χρήσιμο ενδιάμεσο για τη λήψη του κρυσταλλικού άνυδρου πολύμορφου Α απαλλαγμένου από τις παραπάνω προσμίξεις που έχουν γονοτοξική επίδραση ή/και υπολειπόμενους διαλύτες γνωστούς ως προδρόμους αυτών, και επιδεικνύει ένα φυσικοχημικό προφίλ που συνεισφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα στον σχεδιασμό και ανάπτυξη στερεών μορφών δοσολογίας, συγκεκριμένα, φαρμακοτεχνικών μορφών τροποποιημένης αποδέσμευσης.