JP5808392B2 - ラルフィナミドメタンスルホネート塩またはそのr−エナンチオマーの製造方法 - Google Patents
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Description
一般的に、第4級アンモニウム塩を除いて市販されているかまたは医学研究中のアミノ基を含有する医薬品原料(API)の塩は、通常対応するアミンを有機または無機酸と接触させることにより製造され、溶媒から結晶化されている。例えば、以下のメタンスルホネート塩(メシレート):アミドピリンメシレート(RN 1421−68−7)、ベタヒスチンメシレート、ブロモクリプチンモノメシレート(25614−03−3)、デフェロキサミンメシレート、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミンメシレート、ドキサゾシンメシレート、ペフロキサシンモノメシレート二水和物(RN 70458−95−6)、ネルフィナビルメシレート(RN 159989−65−8)、ペルゴリドメシレート(RN 66104−23−2)、フェントラミンメシレート及びサクィナビルモノメシレート(RN 149845−06−7)の製造、並びにAPIの他の塩、例えばインジナビル硫酸塩(RN 157810−81−6)、ミコナゾール硝酸塩(RN 83621−06−1)、キニン硫酸塩(RN 549−56−4)、ラセフェミンフマル酸水素塩(RN 1590−35−8)、ラモセトロン塩酸塩(RN 132907−72−3)及びロピバカイン塩酸塩(RN 98717−15−8)の製造を参照されたい。
クラス1−遺伝毒性及び発がん性であると公知の不純物、
クラス2−遺伝毒性であると公知の不純物、
クラス3−APIと未関連で、遺伝毒性ポテンシャルは未知である構造の変化、
クラス4−APIに関連する構造の変化、
クラス5−構造の変化なし
として分類され得る(Duane A.Piersonら,Organic Process Research and Development,2009,13(2):285−291)不純物を除去することにより塩の純度を向上させることを目的とする。
(i)塩を
a)水、
b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
c)アセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する;または
(ii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
(a)水、
(b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
(c)アセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する;または
(iii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す;及び
(iv)こうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ(°)で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームAの混合物である時は;
(v)半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;
ことを特徴とする。
(i)塩は
a)水、
b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製される;または
(ii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
a)水、
b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する;または
(iii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す;
(iv)こうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ(°)で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形またはその結晶性無水多形フォームAとの混合物である;及び
(v)半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;
ことを特徴とする。
a)水の使用
驚くことに、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR−エナンチオマーの水溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮させると、上に規定した特徴を有する結晶フォームAの形態の無水ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR−エナンチオマーが水から結晶化させることにより直接得られ得ることが知見された。
半水和偽多形フォームH結晶は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR−エナンチオマーを水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより形成または精製することによっても得られ得る。この方法は遺伝毒性不純物(例えば、低級アルキルメタンスルホネート)及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒(例えば、(C1−C5)アルカノール、特に(C1−C3)アルカノール))を望ましくない量含有しているラルフィナミドまたはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の製造物を精製するために特に適している。水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの有用な混合物は任意の比率の2つ以上の溶媒の混合物から構成してもよいが、2つの溶媒系が好ましい。
本発明の更なる態様として、ラルフィナミドまたはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶化により形成または精製する際にケトン溶媒(例えば、アセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物)を使用すると、得られる塩は遺伝毒性不純物及びその前駆体として公知の残留溶媒も、活性物質とケトン溶媒の相互作用から誘導される不純物も実質的に含んでいないことが知見された。これらの結果は、ラルフィナミドのような第2級アミノ基を含有している物質に対する脂肪族ケトンの反応性が公知であるので予期せぬことである。
典型的なスラリー化手順(ii)に従って、上に規定した遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体形態のラルフィナミドまたはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネートの結晶性無水多形フォームAのバッチを、固体結晶を溶媒中に含む懸濁液を形成するには十分であるが固体結晶を操作温度で明らかな程度にまで溶解することができない量の水または水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物と一緒に10℃〜40℃の温度で使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間、通常4時間〜48時間の範囲の間撹拌する。撹拌操作の終わりに、結晶性懸濁液を室温で放置し、固体を濾過し、真空中室温で乾燥すると、PXRD分析(図5)により確認して半水和偽多形フォームH結晶のバッチが得られる。
遺伝毒性不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している無水フォームA結晶を遺伝毒性不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含有していない対応する半水和偽多形フォームHに変換するための水を用いるスラリー化の代替手順として、無水フォームA結晶の高い相対湿度を有する空気から水を取り込む能力を利用し得る。例えば、フォームA結晶の対応する半水和偽多形フォームH結晶への完全変換は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR−エナンチオマーフォームA結晶のバッチを65%以上の相対湿度を有する空気流下5℃〜30℃の温度で相対湿度及び温度に応じて数日〜数週間または数ヶ月間で異なり得る期間保持することにより達成され得る。
固体の異なる多形は多くの物性(例えば、溶解度及び可溶性、見かけ及び真の密度、結晶形状、圧密挙動、流動性及び固体安定性)の点で相互に異なり得ることが認められる(Florence A.T.ら,Physicochemical Principles of Pharmacy,1994,The MacMillan Press London)。
−湿潤または湿式条件下でより高い安定性、
−錠剤化中の圧縮性及び圧密化、
−より少ない粒子間多孔性、及び
−より遅い溶解速度。
(a)不溶性のゆっくり浸食または膨潤するマトリックス(Robert S.Langer and Donald L.Wise(編),Medical Applications of Controlled Release,Volume I,CRC Press,Boca Raton,Florida,1984)、及び
(b)ポリマーコーティングされているマルチ粒子(Ghebre−Sellassie I.(編),Multiparticulate Oral Dose Delivery,Mercel Dekker,New York,1994)
である。
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドの水中でメタンスルホン酸を用いる塩化による(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの合成(直接及び逆添加)
1a)直接添加
WO 2009/074478の実施例2aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(60.0g,0.198mol;HPLC純度99.4(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))と精製水(300ml)の混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高70℃に加熱する。
HPLC純度:99.9(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC:95.1±2.0℃に第1吸熱(ΔΗ=91.4±3.3J/g)及び241.3±0.3℃に第2吸熱(ΔΗ=116.7±5.1J/g)(実施例20及び図12);
TGA:2.14%の重量損失を伴って約95℃で吸熱(実施例20及び図12);
高分解能NMR(実施例21):こうして得た(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの1H NMRスペクトル(CD3CN)は所与の構造に完全に一致しており、フォームAのものと同一である。すべてのプロトンについてのNMRデータを次表1に報告する。
メタンスルホン酸(0.198mol)を水(400ml)中に含む溶液を撹拌し、ここにWO 2009/074478の実施例2aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(60.0g,0.199mol;HPLC純度:99.4(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))を15分間かけて少しずつ添加すると、塩及び水溶液から構成される不均質混合物が生ずる。混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら65℃に加熱すると、溶液が生ずる。この溶液に実施例3aのように製造した種結晶を60℃〜65℃で添加する。混合物を撹拌しながら3時間かけて5℃まで徐々に冷却した後、不溶性結晶性生成物を濾過により収集し、冷却精製水(30ml)で洗浄すると、湿った生成物(80.2g)が生じた。これを大気圧下50℃で乾燥して、65g(0.160mol,80.2%の収率)の標記生成物を得る。
HPLC純度:99.9(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC:95.1±2.0℃に第1吸熱(ΔΗ=91.4±3.3J/g)及び241.3±0.3℃に第2吸熱(ΔΗ=116.7±5.1J/g)(実施例20及び図12);
TGA:2.14%の重量損失を伴って約95℃で吸熱(実施例20及び図12)。
(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドの水中でメタンスルホン酸を用いる塩化による(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの合成
WO 2009/074478の実施例5aのように製造した(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(60.0g,0.198mol;HPLC純度:99.4(面積%)),WO 2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比R:S=99.6:0.4,WO 2009/074478の実施例26B;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))と精製水(300ml)の混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高100℃に加熱すると、2液相混合物が生ずる。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26B);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、1H−NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例1aに報告されている(S)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。
それぞれ(S)及び(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの水中でのスラリー化による種結晶(S)及び(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH
a)WO 2009/074478の実施例3aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート(125g,0.314mol;HPLC純度:99.4(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:2−プロパノール 1,300ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS及びEMS 0.05ppm(LOD)以下、MS 0.14ppm(実施例19))と精製水(2.5l)の混合物を室温で24時間撹拌する。不溶物を濾過により単離し、室温で乾燥して、(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH(63.9g,50%の収率)を得る。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:2−プロパノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、1H−NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例1aに報告されている(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHのものに完全に一致している。
HPLC純度:100.0(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26B);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:2−プロパノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例2に報告されている(R)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。
(S)及び(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの製造:逆添加
a)メタンスルホン酸(19.3g,0.201mol)を精製水(400ml)中に含む溶液にWO 2009/074478の実施例2aに記載されているように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(60.0g,0.198mol;HPLC純度:99.4(面積%);エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:0.05ppm(LOD)未満(実施例19))を10℃で撹拌しながら5分間かけて添加する。塩及び水溶液から構成される得られた不均質混合物を室温で24時間撹拌する。不溶物を濾過し、水(40ml)で洗浄し、室温で乾燥して、(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを90%の収率で得る。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、1H−NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例1に報告されている(S)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26B);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例2に報告されている(R)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。
水からの結晶化による(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの製造
WO 2009/07447の実施例3aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート(78.9g,0.198mol;HPLC純度:99.4(面積%);HPLCエナンチオマー比S:R=99.8:0.2;残留溶媒:2−プロパノール 1,300ppm)(実施例18);アルキルメタンスルホネート含量:MMS及びEMS 0.05(LOD)以下及びIMS 0.14ppm(実施例19))と精製水(500ml)の混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高65℃に加熱した後、濾過する。
HPLC純度:99.9(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:2−プロパノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例1aに報告されている(S)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。
95:5(w/w) アセトン/水混合物からの結晶化による(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH
還流冷却器を備えた50ml丸底フラスコに、WO 2009/074478の実施例3aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA(1.5g;HPLC純度:99.4(面積%);HPLCエナンチオマー比S:R=99.8:0.2;残留溶媒:2−プロパノール 1,300ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート含量:MMS及びEMS 0.05ppm(LOD)以下、IMS 0.14ppm(実施例19))及び95:5(w/w) アセトン/水混合物(20ml)を入れる。懸濁液を溶媒沸点の約5℃以下に加熱し、磁気撹拌しながらこの温度で12時間保持する。その後、懸濁液を自然に室温まで放冷し、濾過し、真空中室温で乾燥後、(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを87%の収率で得る。
HPLC純度:99.9(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:2−プロパノール 6ppm(LOD)以下、アセトン 200ppm(実施例18);
アルキルメタンスルホネート(MMS、EMS及びIMS);0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例1aのように製造した(S)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致する。
湿潤空気からの水取り込みによる(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドフォームAメタンスルホネートからの(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH
実施例9aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA(3g;HPLC純度:99.8(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー比S:R=99.5:0.5,2009/074478の実施例26A;残留溶媒:アセトン 1,023ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))を97% RH空気流下25℃で2ヶ月保持し、これをフォームHに完全に変換する。
HPLC純度:99.9(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);
残留溶媒:アセトン 100ppm(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例1aのように製造した(S)−エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの水からの結晶化による(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの単結晶製造
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート(6g)を水(100ml)中に含む飽和溶液を室温で保持し、ここに種結晶(1〜2mg,実施例3a)を添加する。
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドのアセトン中でのメタンスルホン酸を用いる塩化による(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの合成、従来技術方法に従って得た生成物との比較、及びアセトン中でのスラリー化によるその精製
a)アセトン中での合成
WO 2009/074478の実施例2aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(127.6kg,422.03mol;HPLC純度 99.4(面積%);エナンチオマー比S:R=99.8:02,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))をアセトン(800kg)中に含む懸濁液を窒素下、機械的に撹拌しながら58±3℃で還流加熱し、透明な溶液までこれらの条件で保持する。溶液をGAFフィルターを介して濾過し、フィルターをアセトン(20kg)で洗浄する。温(58±3℃)溶液にメタンスルホン酸(40.8kg,424.5mol)を30分未満で添加すると、固体化合物が直ちに添加する。滴下漏斗をアセトン(30kg)で洗浄し、懸濁液を56±3℃で60分間撹拌する。反応混合物を2時間かけて20±3℃まで冷却した後、同一温度で2時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により単離し、アセトン(85kg)で洗浄する。湿った生成物を真空下(約20mbar)、40±2℃で16時間乾燥して、(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート(フォームA,165.8kg;98.6%の収率)を得る。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー比:S:R=99.5:0.5(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:0.1重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満、アセトン 1,023ppm(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19);
DSC:243.1±0.2℃に吸熱溶融ピーク(ΔΗ=132.1±4.5J/g)(実施例20);
TGA:生成物は最高240℃まで重量を損失しない。この温度を超える温度での重量損失は物質分解のためである(実施例20);
高分解能NMR(実施例21):(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの1H NMRスペクトル(CD3CN)は、所与の構造に完全に一致しており、フォームH(実施例1a)のものと同一であることが知見される。次表10には、すべてのプロトンについてのNMRデータが報告されている。
WO 2009/074478の実施例2aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(HPLC純度:99.4(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:0.05ppm(LOD)以下、IMS 0.15ppm(実施例19))及びメタンスルホン酸から2−プロパノール中でWO 2009/074478の実施例3aに記載されているように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートは、上記実施例9a)の通りの同一物理的特徴(PXRD、DSC、TGA、13C−CP/MAS NMR)及び以下の追加特徴を示す。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー比:S:R=99.5:0.5(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:0.1重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満、2−プロパノール 1,300ppm(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS 0.05ppm(LOD)以下、IMS 0.15ppm(実施例19)。
実施例9bのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA(168.2g,0.422mol;HPLC純度:99.8(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比:S:R=99.5:0.5,WO 2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:0.1%(実施例17);残留溶媒:2−プロパノール1,300ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS 0.05ppm(LOD)以下、IMS 0.15ppm(実施例19))を室温で撹拌しながらアセトン(820g)に添加する。不均質混合物を室温で24時間撹拌した後、濾過し、結晶をアセトン(80ml)で洗浄する。湿った生成物を真空(約20mbar)下40±2℃で16時間乾燥して、以下の特徴を有する(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA(161.5g,96%の収率)を得る。
HPLC純度:100.0(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:0.05重量%(実施例17);
残留溶媒:アセトン 1015ppm、2−プロパノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19)。
生成物は、実施例9aに従って製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートと同一の物理的特徴(PXRD、DSC、TGA、13C−CP−MAS NMR)を示す。
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの水からの結晶化による(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの単結晶製造
実施例9aに従って得た(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAを20℃の水中に溶解し、水を蒸発させることにより結晶を無色針状の形態で成長させ、これを濾過により回収し、20℃で12時間乾燥する。
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHのフォームAへの変換
実施例1aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH(40.7g,0.10mol;HPLC純度:99.8(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100%,WO 2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3%(実施例17);残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))を真空(20mmHg)下100℃で4時間保持して、以下の特徴を有する(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA(39.8g,0.100mol)を定量的収率で得る。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
K.F.含水量:0.12重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)未満(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、1H−NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例9aに報告されている(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAのものに完全に一致している。
(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHのフォームAへの変換
実施例2のように製造した(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH(40.7g,0.10mol;HPLC純度:99.8(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100%,WO 2009/074478の実施例26B;K.F.含水量:2.3重量%(実施例17);残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)以下(実施例19))を真空(20mmHg)下100℃で4時間保持して、以下の特徴を有する(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA(39.8g,0.100mol)を定量的収率で得る。
HPLC純度:99.8(面積%)(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26B);
K.F.含水量:0.12重量%(実施例17);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)未満(実施例19);
DSC及びTGA(実施例20)、1H−NMRスペクトル(CD3CN)、13C CP/MAS NMR(実施例21)及びPXRD分析(実施例22)は、実施例9aに報告されている(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAのものに完全に一致している。
(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドを水中で塩酸を用いて塩化することによる(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド塩酸塩の合成
WO 2009/074478の実施例2aのように製造した(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(5.0g,165mmol);HPLC純度:99.4(面積%),WO 2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:02,WO 2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン 300ppm、メタノール 50ppm(実施例18);アルキルメタンスルホネート 0.05ppm(LOD)未満(実施例19))及び水(140ml)の不均質混合物を撹拌しながら、ここにHC1 1N(50ml)を20℃で10分間で添加する。
KF:含水量:0.14重量%(実施例17)、塩素アニオン:100%;
HPLC純度:100.0%(WO 2009/074478の実施例25A);
HPLCエナンチオマー純度:100%(WO 2009/074478の実施例26A);
残留溶媒:トルエン及びメタノール 6ppm(LOD)未満(実施例18);
アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS 0.05ppm(LOD)未満(実施例19);
DSC:241℃で吸熱(実施例20);
TGA:0.2%(実施例20);
1H−NMRスペクトルは、(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドHC1構造に完全に一致している。湿った及び乾いたサンプルのPXRDパターンを図14に報告する。
40mg及び80mgの(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを含有する錠剤の湿式顆粒化を用いる製造
実施例1aにより製造したラルフィナミドメタンスルホネートフォームHを湿式顆粒化及び錠剤化により機能性賦形剤を用いて加工して、(1錠あたり)それぞれ53.9mg(40mgの遊離塩基に等しい)及び107.8mg(80mgの遊離塩基に等しい)のラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、95.3mg及び190.6mgの結晶セルロース、42.0mg及び84.0mgのマンニトール、6.3mg及び12.6mgのポリビニルピロリドン(PVP)、10.5mg及び21.0mgのクロスポビドン、2.1mg及び4.2mgのステアリン酸マグネシウム及び1.1mg及び2.2mgの二酸化ケイ素を含む均質な薬品を得る。
40mg及び80mgの(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを含有するコーティング錠の水性フィルムコーティング溶液を用いる製造
実施例14に従って製造した錠剤に適当なパンまたは流動床を用いることにより一般的な水性フィルムコーティング液をコーティングする。フィルムコーティングは以下の組成:(40mg及び80mgの1錠あたり)それぞれ6.0mg及び12.0mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース6cps(HPMC)、0.6mg及び1.2mgのポリエチレングリコール6000(PEG 6000)、0.9mg及び1.8mgの二酸化チタンを有する。1kgの非コーティング錠に対して、コーティング液を以下の手順に従って調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース6cps(28g)を高温純水(約150g)中で撹拌する。冷純水(290g)を撹拌しながら添加する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが完全に溶解したら、溶液を周囲条件まで放冷する。溶液にPEG 6000(2.8g)を添加し、分散させる。次いで、HPMC/PEG 6000溶液に二酸化チタン(4.3g)を添加し、分散させる。
80mg、160mg及び320mgの(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを含有する徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造
a)膨潤マトリックスによる徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造
モノリシックマトリックスシステムは、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、異なる量のポリマー(ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸)及び追加成分(例えば、流動促進剤、滑沢剤及び希釈剤)を含有している。ドラッグデリバリーの目標は12または24時間以内に最高約80%までの徐放性薬物放出を得ることである。
コーティングした多粒子システムはドラッグデリバリーをコントロールするフィルムでコーティングしたペレットからなる。これらをカプセルまたはサッシェに充填する。
−
(i)押出し及び球状化テクノロジー:107.8mg(80mgの遊離塩基に等しい)、215.6mg(160mgの遊離塩基に等しい)及び431.2mg(320mgの遊離塩基に等しい)のラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、薬物容量に対して1:1〜1:9比の結晶性セルロース;または
(ii)ラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、結合剤(PVPまたはHPMC,3〜7%)及び流動促進剤/抗粘着剤(コロイド状シリカ/タルク,0.1〜0.5%/3〜7%)を含有する溶液(または、分散液)を糖球体上に重ねる。不活性種子上に重ねた材料の重量増加は20〜90%w/wである;
によるペレットの製造。
カールフィッシャーによる含水量の測定
含水量はUSP<921>Method Ic,Ph.Eur.2.5.32に従う電量カールフィッシャー滴定により測定する。
ヘッドスペースガスクロマトグラフィー(HS−GC)による残留溶媒測定
標準及び試験溶液の濃度について改変した6.0欧州薬局方の方法を使用して、ラルフィナミド及びそのR−エナンチオマーの固体メタンスルホネート塩中のトルエン、メタノール、アセトン及び2−プロパノールの含量を測定する。
標準溶液:
100mlメスフラスコに約100mgの各溶媒を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。すなわち、この溶液1.0mlを希釈剤で100mlまで希釈して、各溶媒を約0.0lmg/ml(約250ppm)で含有する溶液を得る。
ヘッドスペース用20mLバイアルに約200mgの試験しようとするラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR−エナンチオマーを正確に秤量し、5mlの希釈剤で溶解させる(濃度40mg/ml)。
クロマトグラフ手順を
−カラム:溶融シリカ毛細管カラムOVG43(6% ポリシアノプロピルフェニルシロキサン−94% ポリジメチルシロキサン)、長さ30m、内径0.53mm、フィルム厚さ3.00μmまたは同等;
−35cm/秒でキャリア(ヘリウム);
−注入:スプリットモデル、スプリット比1:5;
−注入温度:140℃;
−温度プログラム:0〜20分 40℃で等温、20〜40分 40℃から240℃まで10℃/分の速度で線形、40〜60分 240℃で等温;
−検出器:250℃でFID;
−ヘッドスペース平衡温度:105℃;
−平衡時間:45分間;
−トランスファーライン温度:110℃;
−加圧時間:30秒間;
−注入容量:1ml;
−希釈剤:N,N−ジメチルホルムアミド;
を用いて実施する。
ブランク(希釈剤)、標準溶液を3回、試験溶液を1回注入し、クロマトグラムを記録する。
(S)または(R)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH及びフォームA中のアルキルメタンスルホネート(MMS/EMS/IMS)のGC/MSによる測定
方法は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR−エナンチオマーのサンプル中のメチルメタンスルホネート(MMS)、エチルメタンスルホネート(EMS)及びイソプロピルメタンスルホネート(IMS)の含量を測定するために使用する。
ストック標準溶液:
50mlメスフラスコに約50mgのMMS、EMS及びIMS標準化合物を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。すなわち、この溶液1mlを希釈剤で50mlまで希釈して(ストック溶液1)、MMS、EMS及びIMSを約20μg/ml(約500ppm)で含有する溶液を得る。1.0mlのストック溶液1を希釈剤で10mlまで希釈して(ストック溶液2)、MMS、EMS及びIMSを約2μg/ml(約50ppm)で含有する溶液を得る。
5mlメスフラスコにおいてストック溶液2を希釈剤で容量50μlまで希釈する。
5mlメスフラスコに約195〜205mgの試験生成物を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。
クロマトグラフ手順を
−カラム:溶融シリカ毛細管カラムDB−35−MS(35% フェニル−メチルポリシロキサン)、長さ60m、内径0.25mm、フィルム厚さ0.25μmまたは同等;
−1.0ml/分でキャリア(ヘリウム);
−注入:スプリットモデル、スプリット比 5:1;
−注入温度:160℃;
−注入容量:2μl;
−希釈剤:N,N−ジメチルホルムアミド;
−温度プログラム:0〜4分 50℃で等温、4〜28分 50℃から170℃まで5℃/分の速度で線形、28〜30分 170℃で等温、30〜32.75分 170℃から280℃まで40℃/分の速度で線形、32.75〜34.75分 280℃で等温;
−検出器:四極子型質量分析計;
−イオン源温度:230℃;
−MSトランスファーライン温度:280℃;
−選択質量:79、80、109、123;
を用いて実施する。
ブランクを1回、0.5ppm標準溶液を5回、最後に試験溶液を1回注入し、クロマトグラムを記録する。
示指走査熱量測定(DSC)
データは、DSC2010熱量計(TA Instruments,米国デラウェア州ニューキャッスル)を用いて周囲温度〜280℃、70ml/分で窒素パージしながら10℃/分のスキャニング速度で集める。ランは密閉されていないアルミニウムパンにおいて2〜3mgのサンプルに対して実施した。
データは、TG2050熱天秤(TA Instruments,米国デラウェア州ニューキャッスル)を用いて周囲温度〜280℃、100ml/分で窒素パージしながら10℃/分のスキャニング速度で集める。ランは15〜20mgのサンプルに対して実施した。
高分解能及び固体交差分極(CP)マジック角スピニング(MAS)核磁気共鳴(NMR)スペクトル
高分解能NMRスペクトル
1H NMRスペクトルを500.15MHz(1H)で操作するBruker Avance 500分光計を用い、溶媒としてのCD3CN中で獲得する。実験は室温で(27℃)、標準としてTMSを用いて実施する。
固体NMRスペクトルは、4mmマジック角スピニング(MAS)ブロードバンドプローブ(15kHzまでスピニング速度VR)を備えたBruker Avance 500分光計を用いて500.15(1H)及び125.62(13C)MHzで獲得する。MASスペクトルは固体サンプル(典型的には0.15g)で記録する。各サンプルを最高9kHz(より速い回転速度ではスペクトル特徴の差は明らかとならない)で回転させる4mm MAS回転子(50μlサンプル容量)に300°Kの温度で充填する。13C NMRスペクトルの場合、獲得のために異なる振幅公差分極(CP)方法、10000スキャン及び2.0sの遅延を使用する。ゼロメモリーゴー(zg)及び公差分極(cp)アバンス(av)はBrukerソフトウェァの特徴的なパルスシーケンスである。
PXRD分析
PXRDパターンは、ペルティエ冷却Si(Li)固体検出器を備えたθ−θブラッグ−ブレンターノジオメトリーで操作するThermo ARL X’tra回折計を用いて、40KV及び30mAで発生させたCuKα線(λ=1.54178Å)を用いることにより登録する。デジタル化パターンを0.02°ステップ及び2sec/ステップカウント時間を用いることにより3〜40°2θ範囲で集める。
Claims (23)
- 2θ(°)で表示される6.93、7.80、9.66、11.38、12.04、13.02、13.82、15.60、16.36、16.62、17.52、17.83、18.75、19.35、19.70、20.34、20.69、21.20、22.69、22.95、23.23、23.50、24.80、25.24、25.8056、26.01、27.84、28.07、28.55、29.16、29.82、30.77、31.50、31.95、32.38、33.37、33.96、34.61、34.95、36.02、36.46、37.38、38.04、39.66に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターン(PXRD)を示すフォームAとして構造決定されている結晶性無水多形の形態であり、1つ以上の(C1−C5)アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量が0.05ppm以下であり、
1つ以上の(C1−C5)アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成されるその潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量が6ppm以下である
化合物(S)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミノ]プロパンアミド(Ia)
(i)塩を
a)水、
b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
c)アセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する;または
(ii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
(a)水、
(b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及び
(c)アセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する;または
(iii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を、高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し;並びに
(iv)こうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ(°)で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームAとの混合物である場合;
(v)半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;
ことを特徴とする前記方法。 - (i)塩を
a)水、
b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する;または
(ii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を
a)水、
b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物
から選択される溶媒を用いてスラリー化する;または
(iii)遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を、高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し;
(iv)ここでこうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ(°)で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形または結晶性半水和偽多形フォームHの結晶性無水多形フォームAとの混合物であり;及び
(v)半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - (C1−C5)アルキルメタンスルホネートはメチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート及びイソプロピルメタンスルホネートから選択される請求項1及び2のいずれか1項に記載の方法。
- (C1−C5)アルカノールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 低級アルカン酸とのエステルは酢酸エステルである請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- ラルフィナミド、またはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、請求項1のステップ(i)a)においてそれぞれの塩を水から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させた後結晶化することにより結晶性半水和偽多形フォームHの形態で得、ならびに得られたフォームH塩を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- ラルフィナミド、またはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、請求項1のステップ(i)b)においてそれぞれの塩を水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性半水和偽多形フォームHまたはその結晶性無水多形フォームAとの混合物の形態で得、ならびに前記結晶性半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 結晶化をフォームH種結晶の存在下で実施する請求項6及び7のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームAの固体塩バッチを、請求項1のステップ(ii)において(a)水、及び(b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームHまたはその結晶性無水多形フォームAとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームHまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR−エナンチオマーの固体塩バッチを、請求項1のステップ(iii)において高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームHまたはその結晶性無水多形フォームAとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームHまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- ラルフィナミド、またはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、請求項1のステップ(i)a)においてそれぞれの塩を水中に含む溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮することにより結晶性無水多形フォームAの形態で得る請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR−エナンチオマーを、請求項1のステップ(i)c)においてそれぞれの塩をアセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基をアセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性無水多形フォームAの形態で得る請求項1及び請求項3から5のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR−エナンチオマーの結晶性無水フォームAの固体塩バッチを、請求項1のステップ(ii)c)においてアセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する請求項1及び請求項3から5のいずれか1項に記載の方法。
- ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR−エナンチオマーを、3:1から10:1(w/w)の比の水と塩の混合物を最高65℃まで加熱し、溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を添加し、混合物を55℃〜65℃で最長1時間保持した後、混合物を5℃〜15℃まで2〜6時間かけて徐々に冷却して塩の結晶性半水和偽多形フォームHの沈殿を得ることを含む、結晶化により精製する、請求項8に記載の方法。
- ラルフィナミド、またはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、3:1から10:1(w/w)の比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な量の水の中にそれぞれの遊離塩基を含む懸濁液またはエマルジョンに対して、70℃〜90℃で化学量論的に必要な量の50〜70%に相当する量のメタンスルホン酸を添加して、溶液を形成しおよび、次いで温度を60℃〜70℃に保持することにより化学量論的に補足的な量または、最高3モル%の過剰もしくは不足量のメタンスルホン酸を添加し、55℃〜65℃で溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を添加し、および、次いで、温度を5℃〜15℃まで徐々に低下させて、塩の結晶性半水和偽多形フォームHの結晶化を完了させることを含む反応により製造する、請求項8に記載の方法。
- ラルフィナミド、またはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、ラルフィナミド遊離塩基またはそのR−エナンチオマーを室温で3:1から10:1(w/w)の比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な水と酸の比で等モル量または、最高3モル%の過剰もしくは不足量のメタンスルホン酸を含有している水溶液に添加し、混合物を65℃〜70℃に加熱し、得られた溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を60℃〜65℃で添加し、および、次いで、混合物を5℃〜15℃まで徐々に冷却して、塩を結晶性半水和偽多形フォームHの塩の形態で得ることを含む反応により製造する、請求項8に記載の方法。
- メタンスルホネート塩の結晶化または製造のために使用される溶媒を、5:95から30:70(w/w)の比の水とアセトンの混合物、及び5:95から25:75(w/w)の比の水とメチルエチルケトンの混合物から選択する請求項7に記載の方法。
- ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームAを、それぞれの遊離塩基をアセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトン、またはその混合物中に溶解させることにより得た溶液にメタンスルホン酸を、1:3から1:10(w/w)の比で、50℃〜80℃でゆっくり添加することを含む反応により製造する請求項12に記載の方法。
- ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR−エナンチオマーの結晶性無水多形フォームAの固体塩バッチを、10℃から40℃の温度で(a)水、及び(b)水とアセトンまたは4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌することを含む請求項9に記載の方法。
- 結晶性無水多形フォームAラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR−エナンチオマーの固体塩バッチを、室温で24時間アセトン、4〜5個の炭素原子の脂肪族ケトン及びその混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、溶媒の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌し、これによってメタンスルホネート塩を結晶性無水多形フォームAとして得ることを含む請求項13に記載の方法。
- 結晶性無水多形フォームAラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR−エナンチオマーの固体塩バッチを、65%以上の相対湿度を有する空気流中5℃〜30℃の温度で保持することを含む、請求項10に記載の方法。
- ラルフィナミド、またはそのR−エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームHから、恒量まで前記塩を減圧下95℃〜120℃で加熱することにより結晶水を除去して、結晶性半水和偽多形フォームH塩を結晶性無水多形フォームA塩に変換することを含む請求項1から10、14〜17、19及び21のいずれか1項に記載の方法。
- 塩を98℃〜102℃で加熱する、請求項22に記載の方法。
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