HRP20161077T1 - Postupak proizvodnje metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera - Google Patents

Postupak proizvodnje metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera Download PDF

Info

Publication number
HRP20161077T1
HRP20161077T1 HRP20161077TT HRP20161077T HRP20161077T1 HR P20161077 T1 HRP20161077 T1 HR P20161077T1 HR P20161077T T HRP20161077T T HR P20161077TT HR P20161077 T HRP20161077 T HR P20161077T HR P20161077 T1 HRP20161077 T1 HR P20161077T1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
salt
water
crystalline
mixture
enantiomer
Prior art date
Application number
HRP20161077TT
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Giordano
Erwin Waldvogel
Original Assignee
Newron Pharmaceuticals S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharmaceuticals S.P.A. filed Critical Newron Pharmaceuticals S.P.A.
Publication of HRP20161077T1 publication Critical patent/HRP20161077T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Claims (33)

1. Postupak proizvodnje i/ili pročišćavanja soli spoja, (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida ralfinamida (Ia) [image] , ili odgovarajućeg R-enantiomera (I’a), s metansulfonskom kiselinom, u obliku kristalnog bezvodnog polimorfa, identificiranog kao oblik A, koji pokazuje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu (PXRD), s uglavnom karakterističnim maksimumima izraženim stupnjem 2θ na: 6,93;7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01;27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66, gdje je sadržaj svake od nečistoća koje imaju genotoksični učinak, koje su jedan ili više (C1-C5) alkil-metansulfonata, manji od 0,05 ppm, a svakojeg od preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče, koje su jedan ili više (C1-C5) alkanola ili jedan ili više njihovih estera s jednom ili više nižih alkanskih kiselina, je manji od 6 ppm, naznačen time što: (i) sol se proizvodi ili pročišćuje kristaliziranjem iz otopine u otapalu koje se bira između: a) vode, b) smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika, i c) acetona, alifatskog ketona s 4-5 atoma ugljika, ili njihove smjese; ili (ii) čvrsta sol koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče razmulji se otapalom koje se bira između: a) vode, b) smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika, i c) acetona, alifatskog ketona s 4-5 atoma ugljika ili njihova smjesa; ili (iii) čvrsta sol koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče se izloži struji zraka s visokim stupnjem relativne vlage, na temperaturi i u vremenu dovoljnom da se omogući uklanjanje gore navedenih nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče; i, (iv) kada je postignuti kristalni oblik tako dobivene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik, identificiran kao oblik H, koji pokazuje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu, s uglavnom karakterističnim maksimumima izraženim stupnjem 2θ na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ili njegova smjesa s kristalnim bezvodnim polimorfnim oblikom A, (v) navedeni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H ili gore navedenu njegovu smjesa se u potpunosti prevodi u kristalni bezvodni polimorfni oblik A uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja.
2. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što: (i) sol se proizvodi ili pročišćuje kristaliziranjem iz otopine u otapalu koje se bira između: a) vode, b) smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika; ili (ii) čvrsta sol koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče razmulji se otapalom koje se bira između: a) vode, b) smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika; ili (iii) čvrsta sol koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče se izloži struji zraka s visokim stupnjem relativne vlage, na temperaturi i u vremenu dovoljnom da se omogući uklanjanje gore navedenih nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče; (iv) gdje je postignuti kristalni oblik tako dobivene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik, identificiran kao oblik H, koji pokazuje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu, s uglavnom karakterističnim maksimumima izraženim stupnjem 2θ na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ili smjesa navedenog kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H s kristalnim bezvodnim polimorfnim oblikom A; i (v) navedeni hemihidrat pseudopolimorf H ili gore navedenu njegovu smjesa se u potpunosti prevede u kristalni bezvodni polimorfni oblik A uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja.
3. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 i 2, naznačen time što se jedan ili više (C1-C5) alkil-metansulfonata bira između metil-metansulfonata, etil-metansulfonata i izopropil-metansulfonata.
4. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 3, naznačen time što se jedan ili više (C1-C5) alkanola bira između metanola, etanola i izopropanola.
5. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 4, naznačen time što jedan ili više estera s jednom ili više nižih alkanskih kiselina su jedan ili više acetata.
6. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 2, u koraku (i) a), i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatnu sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobiva u kristalnom hemihidratnom pseudopolimorfnom obliku H kristaliziranjem odgovarajuće soli iz vode ili reakcijom odgovarajuće slobodne baze s metansulfonskom kiselinom u vodi, uz naknadno kristaliziranje, a dobiveni navedeni oblik H soli se u potpunosti prevede u kristalni bezvodni polimorfni oblik A uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja.
7. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 2, u koraku (i) b), i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatnu sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobiva bilo u kristalnom hemihidratnom pseudopolimorfnom obliku H ili kao njegovu smjesu s kristalnim bezvodnim polimorfnim oblikom A kristaliziranjem odgovarajuće soli iz smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika ili reakcijom odgovarajuće slobodne baze s metansulfonskom kiselinom u smjesi vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika, a navedeni kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H, ili gore navedenu njegovu smjesu, se u potpunosti prevede u kristalni bezvodni polimorfni oblik A uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja.
8. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 6 i 7, naznačen time što se kristaliziranje provodi u prisutnosti kristala oblika H kao kristala za zasijavanje.
9. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 2, u koraku (ii), i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta solna šarža kristalnog bezvodnog polimorfnog oblika A metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče razmulji otapalom koje se bira između (a) vode, i (b) smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika, gdje se dobiven produkt sastoji od kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H ili njegove smjese s kristalnim bezvodnim polimorfnim oblikom A, a navedeni kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H ili njegova smjesa se u potpunosti prevodi u kristalni bezvodni polimorfni oblik A uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja.
10. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 2, u koraku (iii), i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta solna šarža metansulfonat ralfinamidana sol, ili njegov R-enantiomer, koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče izloži struji zraka s visokim stupnjem relativne vlage, na temperaturi i u vremenu dovoljnom da se omogući uklanjanje gore navedenih nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče, gdje se dobiven produkt sastoji od kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H ili njegove smjese s kristalnim bezvodnim polimorfnim oblikom A, a navedeni kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H ili njegova smjesa se u potpunosti prevodi u kristalni bezvodni polimorfni oblik A uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja.
11. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1, u koraku (i) a), i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobiva u kristalnom bezvodnom polimorfnom obliku A polaganim koncentriranjem otparavanjem na sobnom temperaturi otopine odgovarajuće soli u vodi.
12. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1, u koraku (i) c), i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobiva u kristalnom bezvodnom polimorfnom obliku A kristaliziranjem odgovarajuće soli iz acetona, alifatskog ketona s 4-5 atoma ugljika ili njihove smjese, ili reakcijom odgovarajuće slobodne baze s metansulfonskom kiselinom u acetonu, alifatskom ketonu s 4-5 atoma ugljika ili njihovoj smjesi.
13. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1, u koraku (ii) c), i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta solna šarža kristalnog bezvodnog oblika A metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, koja sadrži neželjenu količinu nečistoća koje imaju genotoksični učinak i/ili preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče razmulji otapalom koje se bira između aceton, alifatski keton s 4-5 atoma ugljika ili njihova smjesa.
14. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što se metansulfonatna sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, pročisti kristaliziranjem, koje se sastoji u grijanju smjese vode i soli u omjeru od 3:1 do 10:1 (tež./tež.) do 65 °C, dodavanju u otopinu kristala hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H kao kristali za zasijavanje, održavanju smjese na 55 °C-65 °C do jedan sat, te zatim postupnom hlađenju smjese do 5 °C-15 °C u trajanju od 2-6 sati kako bi se dobilo talog kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H soli.
15. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što se metansulfonatna sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, proizvodi reakcijom koja se sastoji u dodavanju u suspenziju ili emulziju odgovarajuće slobodne baze u količini vode dovoljnoj da se dobije konačna smjesa vode i soli u omjeru od 3:1 do 10:1 (tež./tež.), na otprilike 70 °C-90 °C, količine metansulfonske kiseline koja odgovara 50-70% količine koju zahtijeva stehiometrija, kako bi se dobilo otopinu, uz naknadno dodavanje stehiometrijski komplementarne količine metansulfonske kiseline, ili malog suviška ili dodatka do 3 molarna %, uz održavanje temperature na otprilike 60 °C-70 °C, dodavanje u otopinu kristala hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H kao kristala za zasijavanje na 55 °C-65 °C, a zatim uz postupno snižavanje temperature do otprilike 5 °C-15 °C kako bi se dovršilo kristaliziranje kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H soli.
16. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što se metansulfonatna sol ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, proizvodi reakcijom koja se sastoji u dodavanju na sobnom temperaturi slobodne baze ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, u vodenu otopinu koja sadrži ekvimolekularnu količinu, ili mali suvišak ili dodatak do 3 molarna %, metansulfonske kiseline, gdje je omjer izmerđu vode i kiselina dovoljan da se dobije konačna smjesa vode i soli u omjeru od 3:1 do 10:1 (tež./tež.), uz grijanje smjese do 65 °C-70 °C, dodavanje u dobivenu otopinu kristala hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H kao kristali za zasijavanje na 60 °C-65 °C, te zatim postupno hlađenje smjese do 5 °C-15 °C kako bi se dobilo sol u kristalnom hemihidratnom pseudopolimorfnom obliku H.
17. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 7, naznačen time što se otapalo upotrijebljeno za kristaliziranje ili proizvodnju metansulfonatne soli bira između smjese vode s acetonom u omjeru od 5:95 do 30:70 (tež./tež.) i smjese vode s metil-etil-ketonom u omjeru od 5:95 do 25:75 (tež./tež.).
18. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 12, naznačen time što se kristalni bezvodni polimorfni oblik A metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, proizvodi reakcijom koja se sastoji u polaganom dodavanju metansulfonske kiseline u otopinu dobivenu otapanjem odgovarajuće slobodne baze u acetonu, alifatskom ketonu s 4-5 atoma ugljika, ili njihovoj smjesi, u omjeru od 1:3 do 1:10 (tež./tež.), na 50 °C-80 °C.
19. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 9, koje se sastoji u miješanju čvrste solne šarže kristalnog bezvodnog polimorfnog oblika A metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, na temperaturi koja se kreće od 10 °C do 40 °C s otapalom koje se bira između (a) vode, i (b) smjese vode s acetonom ili alifatskim ketonom s 4-5 atoma ugljika, u količini dovoljnoj da se dobije suspenziju čvrstih kristala u navedenom otapalu, no koje ih ne može otopiti u bitnoj mjeri na radnoj temperaturi, u vremenskom periodu koji ovisi o upotrijebljenoj količini vode i odabranoj radnoj temperaturi.
20. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačen time što se sastoji u održavanju čvrste solne šarže kristalnog bezvodnog polimorfnog oblika A metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomer, u struji zraka čija je relativna vlaga viša od 65%, na temperaturi od 5 °C do 30 °C.
21. Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 10, 14 to 17, 19 i 20, naznačen time što obuhvaća uklanjanje kristalizacijske vode iz kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H metansulfonatne soli ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, grijanjem navedene soli na 95 °C-120 °C pod sniženim tlakom do stalne težine kako bi se navedeni kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H soli preveo u kristalni bezvodni polimorfni oblik A soli.
22. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 21, naznačen time što sol se grije na 98 °C-102 °C.
23. Kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H metansulfonatne soli ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, naznačen time što pokazuje uzorak difrakcije rendgenskih zraka na prahu (PXRD), s uglavnom karakterističnim maksimumima izraženim stupnjem 2θ na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50.
24. Kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H metansulfonatne soli ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, u skladu s patentnim zahtjevom 23, naznačen time što dodatno uglavnom pokazuje sljedeće karakteristike: (a) sljedeći kristalni parametri iz rendgenske kristalografske analize pojedinačnog kristala: [image] gdje a, b i c definiraju duljinu strana jediničnih ćelija; α, β i γ definiraju relativne kuteve strana ćelije; V definira volumen ćelije; (b) Karl Fisherova analiza pokazuje sadržaj 2,2%, težinski, vode, što je konzistentno s prisutnošću 1 mol vode na 2 mol metansulfonata ralfinamida ili njegovog R-enantiomera; (c) uzorak TGA pokazuje gubitak na težini od 2,14% na 95 °C, što je konzistentno s prisutnošću 1 mol vode na 2 mol metansulfonata ralfinamida ili njegovog R-enantiomera; (d) uzorak DSC pokazuje 2 endotermna maksimuma: prvi na 95,1 ± 2 °C, a drugi na 241,3 ± 0,3 °C; (e) uzorak 13C-CPMAS/NMR u čvrstom stanju pokazuje sljedeće kemijske pomake (ppm): 13,5; 39,05; 40,02; 44,6; 49,3; 51,9; 54,0; 56,7; 57,4; 61,2; 83,0; 84,0; 85,0; 97,0; 111,3; 113,2; 116,6; 121,6; 124,1; 126,9; 129,0; 129,7; 133,1; 156,7; 169,1; 182,0; 185,5; 189,0; 193,9; 196,45; 199,2; 201,0; 202,0; 205,0.
25. Kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H metansulfonatne soli ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 23 i 24, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao medikament.
26. Farmaceutska formulacija, naznačena time što kao aktivni sastojak sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 23 i 24.
27. Farmaceutska formulacija u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time što je formulacija s modificiranim otpuštanjem.
28. Farmaceutska formulacija u skladu s patentnim zahtjevom 27, naznačena time što je tableta ili obložena tableta.
29. Farmaceutska formulacija u skladu s patentnim zahtjevom 26, naznačena time što kao aktivni sastojak sadrži metansulfonat ralfinamida, ili njegov R-enantiomer, kao kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik H u količini koja odgovara, 40, 80, 160 odnosno 320 mg slobodne baze.
30. Upotreba kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 23 i 24, naznačena time što je međuprodukt u pripravi kristalnog bezvodnog polimorfnog oblika A metansulfonata ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, gdje je sadržaj svake od nečistoća koje imaju genotoksični učinak, koje su jedan ili više (C1-C5) alkil-metansulfonata, manji od 0,05 ppm, a svakojeg od preostalih otapala poznatih kao njihovi mogući preteče, koje su jedan ili više (C1-C5) alkanola ili jedan ili više njihovih estera s jednom ili više nižih alkanskih kiselina, je manji od 6 ppm.
31. Postupak prevođenja kristalnog hemihidratnog pseudopolimorfnog oblika H metansulfonatne soli ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 23 i 24, u kristalni bezvodni polimorfni oblik A sol uklanjanjem kristalizacijske vode prilikom grijanja, naznačen time što se hemihidratni pseudopolimorfni oblik H soli podvrgava grijanju na 95 °C-120 °C pod sniženim tlakom do stalne težine.
32. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 31, naznačen time što se oblik H soli podvrgava grijanju na 98 °C-102 °C.
33. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 31, naznačen time što je temperatura 110 °C, a radni sniženi tlak je 2666 Pa (20 mmHg).
HRP20161077TT 2010-04-27 2016-08-24 Postupak proizvodnje metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera HRP20161077T1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10161207 2010-04-27
PCT/EP2011/055309 WO2011134763A1 (en) 2010-04-27 2011-04-06 Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
EP11714958.3A EP2563355B1 (en) 2010-04-27 2011-04-06 Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20161077T1 true HRP20161077T1 (hr) 2016-10-21

Family

ID=42634917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20161077TT HRP20161077T1 (hr) 2010-04-27 2016-08-24 Postupak proizvodnje metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9505708B2 (hr)
EP (1) EP2563355B1 (hr)
JP (3) JP5808392B2 (hr)
KR (1) KR101851118B1 (hr)
CN (2) CN102858330B (hr)
AR (1) AR085171A1 (hr)
AU (1) AU2011246707B2 (hr)
BR (1) BR112012027623B1 (hr)
CA (1) CA2794389C (hr)
CY (1) CY1117879T1 (hr)
DK (1) DK2563355T3 (hr)
EA (1) EA021389B1 (hr)
ES (1) ES2590128T3 (hr)
HK (2) HK1179881A1 (hr)
HR (1) HRP20161077T1 (hr)
HU (1) HUE030504T2 (hr)
IL (1) IL222532A (hr)
LT (1) LT2563355T (hr)
ME (1) ME02509B (hr)
MX (1) MX342697B (hr)
NZ (2) NZ700221A (hr)
PL (1) PL2563355T3 (hr)
PT (1) PT2563355T (hr)
RS (1) RS55084B1 (hr)
SI (1) SI2563355T1 (hr)
SM (1) SMT201600266B (hr)
TW (1) TWI492919B (hr)
WO (1) WO2011134763A1 (hr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858330B (zh) * 2010-04-27 2015-07-22 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途
CN104761531B (zh) * 2014-01-03 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 镇痛活性化合物及其医药用途
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
JP4350508B2 (ja) 2001-09-03 2009-10-21 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
JP2006515326A (ja) * 2003-01-30 2006-05-25 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
KR101233711B1 (ko) 2003-08-25 2013-02-18 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
NZ553970A (en) * 2004-09-10 2010-01-29 Newron Pharm Spa Use of (halobenzyloxy)benzylamino-propanamides for the manufacture of medicaments active as sodium and/or calcium channel selective modulators
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
PL2474521T3 (pl) * 2006-06-19 2017-01-31 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-[4-(3- i 2-fluorobenzyloksy)benzyIoamino]propanoamidy o wysokim stopniu czystości do zastosowania jako leki i preparaty farmaceutyczne je zawierające
JP5315674B2 (ja) * 2007-11-19 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 非水電池用電解液及びこれを用いた非水電池
KR101709498B1 (ko) * 2007-12-11 2017-02-23 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 고순도의 ２­［４­（３­ 또는 ２­플루오로벤질옥시）벤질아미노］프로판아미드의 제조방법
CA2707646C (en) 2007-12-19 2016-09-13 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of psychiatric disorders
WO2009109334A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (s)-(+)-2-[4-fluorbenzyloxy)benzylamino]propanamide for use in the treatment of mixed or combined pain
CN102858330B (zh) * 2010-04-27 2015-07-22 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011246707B2 (en) 2014-11-20
HUE030504T2 (en) 2017-05-29
EP2563355A1 (en) 2013-03-06
EA201291116A1 (ru) 2013-04-30
LT2563355T (lt) 2016-09-26
IL222532A (en) 2017-09-28
EA021389B1 (ru) 2015-06-30
DK2563355T3 (en) 2016-09-12
KR101851118B1 (ko) 2018-04-23
JP2017197553A (ja) 2017-11-02
JP5808392B2 (ja) 2015-11-10
CN105037188B (zh) 2017-06-23
MX2012012093A (es) 2012-12-17
CN102858330A (zh) 2013-01-02
AR085171A1 (es) 2013-09-18
JP2015180664A (ja) 2015-10-15
SI2563355T1 (sl) 2016-10-28
SMT201600266B (it) 2016-08-31
US9505708B2 (en) 2016-11-29
CN102858330B (zh) 2015-07-22
NZ700221A (en) 2016-04-29
WO2011134763A1 (en) 2011-11-03
PL2563355T3 (pl) 2016-12-30
CA2794389C (en) 2016-08-23
JP2013528577A (ja) 2013-07-11
CA2794389A1 (en) 2011-11-03
US9856207B2 (en) 2018-01-02
JP6345154B2 (ja) 2018-06-20
PT2563355T (pt) 2016-09-02
NZ602648A (en) 2014-10-31
HK1213872A1 (zh) 2016-07-15
JP6450420B2 (ja) 2019-01-09
KR20130094212A (ko) 2013-08-23
TW201139344A (en) 2011-11-16
ME02509B (me) 2017-02-20
BR112012027623A2 (pt) 2016-08-09
EP2563355B1 (en) 2016-06-08
HK1179881A1 (en) 2013-10-11
US20130039983A1 (en) 2013-02-14
BR112012027623B1 (pt) 2021-07-06
US20170029365A1 (en) 2017-02-02
IL222532A0 (en) 2012-12-31
CY1117879T1 (el) 2017-05-17
ES2590128T3 (es) 2016-11-18
MX342697B (es) 2016-10-10
TWI492919B (zh) 2015-07-21
CN105037188A (zh) 2015-11-11
RS55084B1 (sr) 2016-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20161077T1 (hr) Postupak proizvodnje metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera
JP5780657B2 (ja) 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
JP6158811B2 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
WO2012103279A2 (en) Methods and compositions for the synthesis of multimerizing agents
PL200710B1 (pl) Polimorfy kwasu 2-(3-cyjano-4-izobutyloksyfenylo)-4-metylo-5-tiazolokarboksylowego i sposób ich wytwarzania
KR102266680B1 (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
US10870654B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same
WO2010056384A1 (en) Lenalidomide solvates and processes
CN104736540B (zh) 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法
EP1674463A1 (en) Rabeprazole sodium salt in crystalline hydrate form
CN104356114A (zh) 一种三水合埃索美拉唑镁的制备方法
KR20180113822A (ko) 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법
RU2011153981A (ru) Кристаллические формы 6-( 1н-имидазол-1-ил )-2-фенилхиназолина и его солей
US8143409B2 (en) Crystalline form of rabeprazole sodium
PT1968965E (pt) Um método para a preparação de cloridrato de (s)-n-metil- 3-(1-naftiloxi)-3-((2-tienil)propilamina (duloxetina)
CN110862372A (zh) 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成
ITMI20090663A1 (it) Procedimento per la purificazione di paliperidone
WO2015137407A1 (ja) ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法、その製造中間体及び結晶
TWI443100B (zh) 培美曲塞鹽的製法
RU2778124C2 (ru) Способ приготовления полиморфной формы b диэтаноламиновой соли трепростинила
CN108084158A (zh) 右兰索拉唑的制备方法
US20110060002A1 (en) Conglomerates of tenatoprazole potassium salts
TWI468391B (zh) Ｎ－正丙基－３－（４－甲基苯基）－４－（４－甲磺醯基苯基）－２，５－二氫吡咯－２－酮的ｉ型結晶及其製造方法
CN103113348A (zh) 枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法