CN103113348A - 枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种枸地氯雷他定的假多晶型，使用Cu-Ka辐射，所述的假多晶型化合物具有如图1所示的以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.378°，8.208°，8.483°，11.050°，14.184°，16.742°，17.430°，19.365°，21.558°，23.367°，25.084°，27.104°，32.335°，38.992°，处有特征峰。本发明还提供了一种枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法。本发明的枸地氯雷他定假多晶型，比母体地氯雷他定具有更好的稳定性及溶解性。
Description
技术领域
本发明涉及一种枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术
枸地氯雷他定即8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并［5,6］环庚［1,2-b］吡啶枸橼酸氢二钠二水合物，具有以下的结构：
III
地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂。美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。但是地氯雷他定不稳定，对酸和糖类物质敏感，而且容易被空气氧化。专利US6100274中公开了地氯雷他定在常规填充剂乳糖的存在下，在常规储存条件中不稳定。专利CN02128998公开了将地氯雷他定与无机酸或有机酸反应成复合盐的方法改善其稳定性。另一方面地氯雷他定在水中的溶解性很小，专利CN02144874公开了将地氯雷他定与富马酸成盐的方法试图解决稳定性问题和溶解性。
物质在结晶时由于受各种环境因素影响，改变分子内或分子间键合方式，使分子或原子在晶格空间排列不同，进而形成不同的晶体结构。这种同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象。固体化学药物的多晶型现象是普遍存在的，许多药物都可以形成两种或两种以上的结晶状态，拥有不同的内部晶格和晶胞。还有一些药物可以在结晶过程中有规则的将第二种外来分子，尤其是溶剂分子，引入到化合物的晶体结构中，这一现象有时被称为假多晶型现象，所得的结构被称为假多晶型物，当第二种外来分子是溶剂分子时，假多晶型物也可称为溶剂化物。
但是，通常不可能预测一种特定的药物是否将形成不同的晶型，只能预知所述晶型本身的结构和特性。总之，发现药学上有用的化合物的新晶型，可能有机会改进药品的某些性能特征。不同的晶型直接造成了药物理化性质的差异，在临床上表现为不同的疗效，直接影响药物的应用和治疗效果。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法。
本发明的枸地氯雷他定的假多晶型，使用Cu-Ka辐射，所述的假多晶型化合物具有如图1所示的以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.378°，8.208°，8.483° ，11.050°，14.184°，16.742°，17.430°，19.365°，21.558°，23.367°，25.084°，27.104°，32.335°，38.992°，处有特征峰，所述的假多晶型化合物的熔点为164℃-180℃。
本发明的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，包括下述步骤：
1）将化合物(I)溶解于无机酸水溶液中，在一定温度下搅拌，反应完毕用碱性化合物水溶液调pH后萃取，蒸出溶剂，干燥得到化合物（II），反应式如下：
2）化合物（II）的醇溶液与枸橼酸混合，在一定温度下用氢氧化钠水溶液调pH后析出固体，过滤，烘干得到化合物（III），反应式如下：
所述的步骤1)中的无机酸选自硫酸、硝酸、高氯酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高溴酸、氯酸、溴酸、氟硅酸、偏磷酸、高锰酸、硒酸、高铁酸、氟硼酸或氟磺酸。
所述的步骤1)中搅拌温度为80—120℃。
所述的步骤1)中搅拌时间为3—10h。
所述的步骤1)中的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氨水，氢氧化铝或氢氧化锌。
所述的步骤1)中pH值为8—14。
所述的步骤2)中溶解化合物（II）的溶剂选自C1—C4的一元醇。
所述的步骤2)中化合物（II）与枸橼酸的重量比例为（0.8-1.5）：1。
所述的步骤2)中pH值为5—8。
本发明的假多晶型的盐形式表现出比母体地氯雷他定更好的稳定性及溶解性，制备该多晶型的方法包括：将氯雷他定在强酸存在下加热至80—120℃脱去氨基上的甲酸乙酯保护基得到地氯雷他定，地氯雷他定用醇作为溶剂与枸橼酸混合后经氢氧化钠调节到一定的pH值得到具有假多晶型的枸地氯雷他定。该制备假多晶型地氯雷他定枸橼酸盐的方法可以得到稳定性高、溶解性好、高质量的活性药物成分。
附图说明
图1为本专利结晶形式的枸地氯雷他定假多晶型二水合物的的粉末X-射线粉末衍射图谱。
图2为本专利结晶形式的枸地氯雷他定假多晶型二水合物的差示扫描量热联用分析（DSC）图谱。
图3为本专利结晶形式的枸地氯雷他定假多晶型二水合物的热重TG图谱。
图4为本专利结晶形式的枸地氯雷他定假多晶型二水合的红外光谱图谱。
具体实施方式
以下实施例用于更具体的的说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例的范围。
在D8型转靶X-射线衍射仪上，用Cu辐射，在管电压40 kV，管电流40 mA，扫描范围2θ= 3°—40°，扫描速度10°/min，步进间隔0.02° 条件下测定X-射线粉末衍射图谱。
实施例1 制备8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并［5,6］环庚［1,2-b］吡啶
在500mL的三口瓶中加入100g氯雷他定，加入质量分数为50%的盐酸300mL，升温至90℃，搅拌，反应3-4小时后取样TLC跟踪反应进程，待原料反应完全停止反应，冷却至室温。在溶液中加入300mL冰水，并在冰浴条件下缓慢加入质量分数20%的氢氧化钠水溶液，调节pH值为10，此时溶液中析出大量白色沉淀，将沉淀减压过滤沉淀用300mL乙酸乙酯溶解。滤液用200mL乙酸乙酯萃取2次，有机相与上述溶有沉淀的乙酸乙酯溶液混合，用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，得到白色沉淀，50℃下真空干燥5-6小时，得到74g白色固体，收率91%。
实施例2 制备8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并［5,6］环庚［1,2-b］吡啶
在500mL的三口瓶中加入100g氯雷他定，加入质量分数为50%的硫酸300mL，升温至90℃，搅拌，反应5—6小时后取样TLC跟踪反应进程，待原料反应完全停止反应，冷却至室温。在溶液中加入300mL冰水，并在冰浴条件下缓慢加入质量分数20%的氢氧化钾水溶液，调节pH值为12，此时溶液中析出大量白色沉淀，将沉淀减压过滤沉淀用300mL甲苯溶解。滤液用200mL甲苯萃取2次，有机相与上述溶有沉淀的甲苯溶液混合，用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，得到白色沉淀，50℃下真空干燥5-6小时，得到76g白色固体，收率92%。
实施例3 制备枸地氯雷他定的多晶型化合物
在1000mL三口瓶中加入28g枸橼酸和实施例1制得的41g 8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并-［5,6］-环庚-［1,2-b］-吡啶再加入300mL甲醇，在25℃和搅拌的条件下，缓慢滴入NaOH水溶液（11g，200mL纯净水），调节pH到6—7，继续搅拌30min，出现白色固体，继续搅拌3—4h，有更多固体析出，减压过滤，滤饼用300mL洗涤。所得固体50℃真空干燥4h，得到白色固体70g。收率75%。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.378°，8.208°，8.483° ，11.050°，14.184°，16.742°，17.430°，19.365°，21.558°，23.367°，25.084°，27.104°，32.335°，38.992°，处有特征峰。其差示扫描量热联用分析（DSC）图谱如图2所示，其热重TG图谱如图3所示，其红外光谱图谱如图4所示。
实施例4 制备式枸地氯雷他定的多晶型化合物
在1000mL三口瓶中加入28g枸橼酸和实施例2制得的41g 8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并-［5,6］-环庚-［1,2-b］-吡啶再加入300mL乙醇，在25℃和搅拌的条件下，缓慢滴入NaOH水溶液（11g，200mL纯净水），调节pH到6—7，继续搅拌30min，出现白色固体，继续搅拌3—4h，有更多固体析出，减压过滤，滤饼用300mL洗涤。所得固体50℃真空干燥4h，得到白色固体70g。收率75%。
将该结晶作为样品，测定粉末X-射线衍射，获得图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.378°，8.208°，8.483° ，11.050°，14.184°，16.742°，17.430°，19.365°，21.558°，23.367°，25.084°，27.104°，32.335°，38.992°，处有特征峰。其差示扫描量热联用分析（DSC）图谱如图2所示，其热重TG图谱如图3所示，其红外光谱图谱如图4所示。
Claims (10)
1.枸地氯雷他定的假多晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，所述的假多晶型化合物具有如图1所示的以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.378°，8.208°，8.483° ，11.050°，14.184°，16.742°，17.430°，19.365°，21.558°，23.367°，25.084°，27.104°，32.335°，38.992°，处有特征峰。
2.如权利要求1所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
1）将化合物(I)溶解于无机酸水溶液中，在一定温度下搅拌，反应完毕用碱性化合物水溶液调pH后萃取，蒸出溶剂，干燥得到化合物（II），反应式如下：
2）化合物（II）的醇溶液与枸橼酸混合，在一定温度下用氢氧化钠水溶液调pH后析出固体，过滤，烘干得到化合物（III），反应式如下：
3.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的无机酸选自硫酸、硝酸、高氯酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高溴酸、氯酸、溴酸、氟硅酸、偏磷酸、高锰酸、硒酸、高铁酸、氟硼酸或氟磺酸。
4.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中搅拌温度为80—120℃。
5.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中搅拌时间为3—10h。
6.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氨水，氢氧化铝或氢氧化锌。
7.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中pH值为8—14。
8.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中溶解化合物（II）的溶剂选自C1—C4的一元醇。
9.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中化合物（II）与枸橼酸的重量比例为（0.8-1.5）：1。
10.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定的假多晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中pH值为5—8。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003138A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| EP0396083A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-07 | Schering Corporation | Heterocyclic N-oxide derivatives of substituted benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| WO1992000293A1 (en) * | 1990-06-22 | 1992-01-09 | Schering Corporation | Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions |
| CN102525944A (zh) * | 2012-01-11 | 2012-07-04 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 枸地氯雷他定颗粒及其制备方法 |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003138A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| EP0396083A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-07 | Schering Corporation | Heterocyclic N-oxide derivatives of substituted benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
| WO1992000293A1 (en) * | 1990-06-22 | 1992-01-09 | Schering Corporation | Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions |
| CN102525944A (zh) * | 2012-01-11 | 2012-07-04 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 枸地氯雷他定颗粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 申国庆 等: "枸地氯雷他定片引起血尿１例分析", 《中国医院药学杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242292A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-08-14 | 合肥医工医药有限公司 | 地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的多晶型 |
| CN103242292B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-04-22 | 合肥医工医药有限公司 | 地洛他定枸橼酸氢二钠复盐的多晶型 |
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