ME02509B - Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera - Google Patents

Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera

Info

Publication number
ME02509B
ME02509B MEP-2016-169A MEP16916A ME02509B ME 02509 B ME02509 B ME 02509B ME P16916 A MEP16916 A ME P16916A ME 02509 B ME02509 B ME 02509B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
salt
water
mixture
ralfinamide
crystalline
Prior art date
Application number
MEP-2016-169A
Other languages
German (de)
English (en)
French (fr)
Inventor
Claudio Giordano
Erwin Waldvogel
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42634917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME02509(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of ME02509B publication Critical patent/ME02509B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

             Predmetni pronalazak se odnosi na novi proces za proizvodnju i(li) prečišćavanje soli metansulfonske kiseline i  (S)-2-[4-(2-fluorbenz i lo ksi )benz i lamino]propanamid a, tj. ralfinamida ili odgovarajućeg R-enantiomera u visokom prinosu i sa veoma visokom enantiomernom i hemijskom čistoćom, pri čemu su navedene soli suštinski oslobođene prisustva nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i zaostataka rastvarača koji su poznati kao prekursori takvih jedinjenja.        

Claims (33)

1. Proces za dobijanje i(li) prečišćavanje soli jedinjenja (S)-2-[4-(2-fluorbenziloksi)benzilamino]propanamida ralfinamida (Ia), ralfinamid (Ia) ili odgovarajućeg R-enantiomera (I'a) sa metansulfonskom kiselinom u obliku kristalnog anhidrovanog polimorfa koji je identifikovan kao forma A koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 2� na: 6,93;7,80; 9,66; 11,38; 12,04; 13,02; 13,82; 15,60; 16,36; 16,62; 17,52; 17,83; 18,75; 19,35; 19,70; 20,34; 20,69; 21,20; 22,69; 22,95; 23,23; 23,50; 24,80; 25,24; 25,8056; 26,01;27,84; 28,07; 28,55; 29,16; 29,82; 30,77; 31,50; 31,95; 32,38; 33,37; 33,96; 34,61; 34,95; 36,02; 36,46; 37,38; 38,04; 39,66, naznačen time što je sadržaj svake od nečistoća sa genotoksičnim dejstvom, koja se sastoji od jednog ili većeg broja (C1-C5) alkilmetansulfonata, manji od 0,05 ppm i svakog od zaostalih rastvarača koji su poznati kao potencijalni prekursori takvih jedinjenja, a koji se sastoje od jednog ili većeg broja (C1-C5) alkanola ili estara sa nižim alkanskim kiselinama, manji od 6 ppm, koji se odlikuje time što: (i) se so proizvodi ili prečišćava kristalizacijom iz rastovra, u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od: a) vode, b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i c) acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača; ili (ii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od: (a) vode, (b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (c) acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeša takvih rastvarača; ili (iii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremenskog perioda koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja; i (iv) kada je dobijeni kristalni oblik tako dobijene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik identifikovan kao forma H, koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 2� na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ili smeša takve forme sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A, (v) navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena prethodno pomenuta smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
2. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što: (i) se so proizvodi ili prečišćava kristalizacijom iz rastvora, u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od: a) vode, b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (ii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od: a) vode, b) smeše vode sa acetonom ili nekim alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, i (iii) se čvrsta so koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremenskog perioda koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća koje imaju genotoksično dejstvo i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja; (iv) gde, kada je dobijeni kristalni oblik tako dobijene soli kristalni hemihidratni pseudopolimorfni oblik, identifikovan kao forma H, koji pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka koji suštinski ima karakteristične maksimume u stepenima 2� na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50; ili smeša navedene kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A; i (v) navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena prethodno pomenuta smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
3. Proces prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je(su) navedeni (C1-C5) alkil metansulfonat(i) izabran(i) iz grupe koja se sastoji od metil metansulfonata, etil metansulfonata i izopropil metansulfonata.
4. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što je(su) navedeni (C1-C5) alkanol(i) izabran(i) iz grupe koja se sastoji od metanola, etanola i izopropanola.
5. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što je(su) navedeni estar(ri) sa niskomolekulskim alkanskim kiselinama acetat(i).
6. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (i) a) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobija u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H kristalizacijom odgovarajuće soli iz vode ili reakcijom odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u vodi, koju sledi kristalizacija, a navedena forma H soli koja se dobija se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
7. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (i) b) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida, ili njegovog R-enantiomera, dobija u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H ili kao smeša takve forme i kristalne anhidrovane polimorfne forme A kristalizacijom odgovarajuće soli iz smeše vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma ili u reakciji odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u smeši vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma a navedena kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena navedena smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
8. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 6 i 7, naznačen time što se kristalizacija izvodi u prisustvu kristala H forme za zasejavanje.
9. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (ii) i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta serija kristalne anhidrovane polimorfne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera, koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji iz (a) vode i (b) smeše vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, gde se dobijeni proizvod sastoji od kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ili njene smeše sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A a navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena navedena smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
10. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 korak (iii) i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta serija metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera, koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja izlaže dejstvu vazdušne struje sa visokim stepenom relativne vlažnosti na temperaturi i u toku vremena koji su dovoljni da omoguće uklanjanje navedenih nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostalih rastvarača za koje se zna da su njihovi potencijalni prekursori, gde se dobijeni proizvod sastoji od kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ili njene smeše sa kristalnom anhidrovanom polimorfnom formom A a navedena hemihidratna pseudopolimorfna forma H ili njena navedena smeša se u potpunosti prevodi u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem.
11. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 korak (i) a) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u kristalnoj anhidrovanoj polimorfnoj formi A sporim koncentrovanjem uparavanjem rastvora odgovarajuće soli u vodi na sobnoj temperaturi.
12. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 korak (i) c) i 3 do 5, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u kristalnoj anhidrovanoj polimorfnoj formi A kristalizacijom odgovarajuće soli iz acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeše takvih rastvarača ili u reakciji odgovarajuće slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u acetonu, alifatičnom ketonu sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeši takvih rastvarača.
13. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 korak (ii) c) i 3 do 5, naznačen time što se čvrsta serija kristalne anhidrovane forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera koja sadrži nepoželjne količine nečistoća sa genotoksičnim dejstvom i(li) zaostataka rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja meša sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od acetona, alifatičnog ketona sa 4-5 ugljenikovih atoma ili smeše takvih rastvarača.
14. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera prečišćava kristalizacijom koja podrazumeva zagrevanje smeše vode i navedene soli u odnosu od 3:1 do 10:1 (m/m) do 65°C, dodavanje u rastvor kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H za zasejavanje, održavanje smeše na temperaturi od 55oC-65°C do jedan čas a potom postepeno hlađenje smeše do 5°C-15°C u toku 2-6 časova kako bi se dobio precipitat kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H navedene soli.
15. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se navedena metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u reakciji koja podrazumeva dodavanje, u suspenziju ili emulziju odgovarajuće slobodne baze, u količini vode koja je dovoljna da gradi konačnu smešu vode i soli u odnosu od 3:1 do 10:1 (m/m) na oko 70°C-90oC, one količine metansulfonske kiseline koja odgovara 50-70 procenata od stehiometrijski potrebne količine, kako bi se dobio rastvor, a nakon toga, dodavanje stehiometrijski komplementarne količine metansulfonske kiseline ili njenog malog viška ili manjka do 3 molarna %, uz održavanje temperature na oko 60oC-70oC, dodavanje u navedeni rastvor kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H za zasejavanje na temperaturi od 55oC-65oC a potom postepeno hlađenje smeše do 5°C-15°C kako bi se završila kristalizacija kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H navedene soli.
16. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se navedena metansulfonatna so ralfinamida ili njegovog R-enantiomera dobija u reakciji koja podrazumeva dodavanje, na sobnoj temperaturi, slobodne baze ralfinamida ili njegovog R-enantiomera u vodeni rastvor koji sadrži ekvimolekularnu količinu, ili mali višak ili manjak do 3 molarna % metansulfonske kiseline, gde je odnos između vode i kiseline dovoljan da gradi konačnu smešu vode i soli u odnosu od 3:1 do 10:1 (m/m), zagrevanje smeše do 65oC-70oC, dodavanje u navedeni rastvor kristala hemihidratne pseudopolimorfne forme H za zasejavanje na 60oC-65oC a potom postepeno hlađenje smeše do 5°C-15°C kako bi se dobila so u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H.
17. Proces prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što je rastvarač koji se koristi za kristalizaciju ili dobijanje metansulfonatne soli izabran iz grupe koja se sastoji od smeše vode sa acetonom u odnosu od 5:95 do 30:70 (m/m) i smeše vode i metiletil ketona u odnosu od 5:95 do 25:75 (m/m).
18. Proces prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što se kristalna anhidrovana polimofrna forma A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera dobija u reakciji koja podrazumeva sporo dodavanje metansulfonske kiseline u rastvor dobijen rastvaranjem odgovarajuće slobodne baze u acetonu, alifatičnom ketonu od 4-5 ugljenikovih atoma ili u smeši takvih rastvarača, u odnosu od 1:3 do 1:10 (m/m) na 50°C-80°C.
19. Proces prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što podrazumeva mešanje serije čvrste soli kristalne anhidrovane polimofrne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera na temperaturi koja se kreće od 10oC do 40°C sa rastvaračem izabranim iz grupe koja se sastoji od (a) vode i (b) smeše vode sa acetonom ili alifatičnim ketonom sa 4-5 ugljenikovih atoma, u količini koja je dovoljna da nagradi suspenziju čvrstih kristala u navedenom rastvaraču ali nije u stanju da ih u značajnoj meri rastvori na radnoj temperaturi, u toku vremenskog perioda koji zavisi od količine vode koja se koristi i odabrane radne temperature.
20. Proces prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što podrazumeva održavanje serije čvrste soli kristalne anhidrovane polimofrne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera u vazdušnoj struji sa relativnom vlažnošću višom od 65% na temperaturi od 5oC do 30oC.
21. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, 14 do 17, 19 i 20 naznačen time što podrazumeva uklanjanje kristalizacione vode iz kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera zagrevanjem navedene soli na 95°C-120°C pod sniženim pritiskom do stalne mase, kako bi se navedena kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H soli prevela u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A soli.
22. Proces prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što se navedena so zagreva do 98°C-102°C.
23. Kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera naznačena time što pokazuje profil difrakcije X zraka sa sprašenog uzorka (PXRD) koji ima suštinski karakteristične maksimume, izražene u stepenima 2�, na: 4,09; 7,09; 10,06; 11,64; 12,34; 16,38; 17,00; 17,47; 19,26; 20,11; 20,63; 21,34; 21,97; 23,35; 23,86; 24,12; 25,29; 27,15; 27,61; 28,02; 28,74; 29,62; 30,02; 30,51; 31,29; 31,81; 32,89; 33,35; 33,93; 35,10; 35,39; 35,62; 36,22; 38,91; 39,50,
24. Kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera prema patentnom zahtevu 23, naznačena time što pokazuje sledeće karakteristike: (a) sledeće kristalne parametre dobijene kristalografskom analizom difrakcije X zraka sa pojedinačnog kristala: Parametri ćelije: a = 5,844 (4) Å Å = Angstrema b = 15,221 (10) Å o = stepeni c = 21,670 (15) Å � = 90o � = 96,361 (10)o � = 90o V = 1916 (2) Å3 Prostorna grupa P21, monoklinični Z (multiplicitet) 2 Izračunata gustina, g/cm3 1,413 gde a, b i c definišu dužinu strana jediničnih ćelija; �, � i � definišu relativne uglove stranica ćelija; V definiše zapreminu ćelije; (b) Karl Fišerova analiza pokazuje sadržaj vode od 2,2 u masenim procentima što je u skladu sa prisustvom jednog mola vode na dva mola ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera; (c) TGA profil pokazuje gubitak mase od 2,14 procenata na 95oC što je u skladu sa prisustvom jednog mola vode na dva mola ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera; (d) DSC profil pokazuje dva endotermna maksimuma: prvi na 95,1±2oC a drugi na 241,3±0,3oC. (e) profil 13C-CPMAS/NMR čvrstog stanja pokazuje sledeća hemijska pomeranja (ppm): 13,5; 39,05; 40,02; 44,6; 49,3; 51,9; 54,0; 56,7; 57,4; 61,2; 83,0; 84,0; 85,0; 97,0; 111,3; 113,2; 116,6; 121,6; 124,1; 126,9; 129,0; 129,7; 133,1; 156,7; 169,1; 182,0; 185,5; 189,0; 193,9; 196,45; 199,2; 201,0; 202,0; 205,0.
25. Kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera prema bilo kom od patentnih zahteva 23 i 24, za upotrebu kao lek.
26. Farmaceutski preparat nanačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 23 i 24.
27. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što je formulacija sa modifikovanim otpuštanjem.
28. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 27, naznačen time što je tableta ili obložena tableta.
29. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, ralfinamid metansulfonat ili njegov R-enantiomer u kristalnoj hemihidratnoj pseudopolimorfnoj formi H u količini koja odgovara, redom, 40, 80, 160 i 320 mg slobodne baze.
30. Upotreba kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera iz bilo kog od patentnih zahteva 23 i 24 kao intermedijera za dobijanje kristalne anhidrovane polimorfne forme A ralfinamid metansulfonata ili njegovog R-enantiomera, naznačena time što je sadržaj svake od nečistoća sa genotoksičnim dejstvom, koje se sastoje od jednog ili većeg broja (C1-C5) alkilmetansulfonata, niža od 0,05 ppm i svakog od rezidualnih rastvarača za koje se zna da su potencijalni prekursori takvih jedinjenja, a koji se sastoje od jednog ili većeg broja (C1-C5) alkanola ili njihovih estara sa nižom(im) alkanskom(im) kiselinom(ama), niža od 6 ppm.
31. Proces za prevođenje kristalne hemihidratne pseudopolimorfne forme H metansulfonatne soli ralfinamida ili njegovog R-enantiomera iz bilo kog od patentnih zahteva 23 i 24 u kristalnu anhidrovanu polimorfnu formu A uklanjanjem kristalizacione vode zagrevanjem, naznačen time što se navedena kristalna hemihidratna pseudopolimorfna forma H soli podvrgava zagrevanju na 95°C - 120°C pod sniženim pritiskom do postizanja konstantne mase.
32. Proces prema patentnom zahtevu 31 naznačen time što se forma H soli podvrgava zagrevanju na 98°C - 102°C.
33. Proces prema patentnom zahtevu 31 naznačen time što je radna temperatura 110oC a radni sniženi pritisak 2666 Pa (29 mmHg).
MEP-2016-169A 2010-04-27 2011-04-06 Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera ME02509B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10161207 2010-04-27
PCT/EP2011/055309 WO2011134763A1 (en) 2010-04-27 2011-04-06 Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers
EP11714958.3A EP2563355B1 (en) 2010-04-27 2011-04-06 Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02509B true ME02509B (me) 2017-02-20

Family

ID=42634917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2016-169A ME02509B (me) 2010-04-27 2011-04-06 Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9505708B2 (me)
EP (1) EP2563355B1 (me)
JP (3) JP5808392B2 (me)
KR (1) KR101851118B1 (me)
CN (2) CN105037188B (me)
AR (1) AR085171A1 (me)
AU (1) AU2011246707B2 (me)
BR (1) BR112012027623B1 (me)
CA (1) CA2794389C (me)
CY (1) CY1117879T1 (me)
DK (1) DK2563355T3 (me)
EA (1) EA021389B1 (me)
ES (1) ES2590128T3 (me)
HR (1) HRP20161077T1 (me)
HU (1) HUE030504T2 (me)
IL (1) IL222532A (me)
LT (1) LT2563355T (me)
ME (1) ME02509B (me)
MX (1) MX342697B (me)
NZ (2) NZ602648A (me)
PL (1) PL2563355T3 (me)
PT (1) PT2563355T (me)
RS (1) RS55084B1 (me)
SI (1) SI2563355T1 (me)
SM (1) SMT201600266B (me)
TW (1) TWI492919B (me)
WO (1) WO2011134763A1 (me)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012027623B1 (pt) * 2010-04-27 2021-07-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Processo para a produção de sais de ralfinamida metanossulfonato ou seus renantiômeros, forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino h do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu r-enantiômero, seu uso e formulação farmacêutica que o compreende
CN103804341B (zh) * 2012-11-13 2018-04-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 酰胺衍生物及其医药用途
CN104761531B (zh) * 2014-01-03 2017-12-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 镇痛活性化合物及其医药用途
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
CN115368310B (zh) * 2021-05-18 2025-06-27 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
CA2459470C (en) 2001-09-03 2010-10-12 Patricia Salvati Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
NZ545502A (en) 2003-08-25 2010-04-30 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
EP1870097A1 (en) 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
CN101472880B (zh) * 2006-06-19 2013-04-24 纽朗制药有限公司 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法
JP5315674B2 (ja) * 2007-11-19 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 非水電池用電解液及びこれを用いた非水電池
EA019898B1 (ru) * 2007-12-11 2014-07-30 Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. Способ получения 2-[4-(3- или 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов с высокой степенью чистоты
KR101500962B1 (ko) 2007-12-19 2015-03-10 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. 정신 장애의 치료에 유용한 알파­아미노아미드 유도체
WO2009109334A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (s)-(+)-2-[4-fluorbenzyloxy)benzylamino]propanamide for use in the treatment of mixed or combined pain
BR112012027623B1 (pt) * 2010-04-27 2021-07-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Processo para a produção de sais de ralfinamida metanossulfonato ou seus renantiômeros, forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino h do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu r-enantiômero, seu uso e formulação farmacêutica que o compreende

Also Published As

Publication number Publication date
PL2563355T3 (pl) 2016-12-30
NZ700221A (en) 2016-04-29
TW201139344A (en) 2011-11-16
CA2794389C (en) 2016-08-23
HK1213872A1 (zh) 2016-07-15
EP2563355B1 (en) 2016-06-08
HUE030504T2 (en) 2017-05-29
JP2015180664A (ja) 2015-10-15
JP2017197553A (ja) 2017-11-02
JP2013528577A (ja) 2013-07-11
HK1179881A1 (en) 2013-10-11
ES2590128T3 (es) 2016-11-18
MX2012012093A (es) 2012-12-17
CN102858330B (zh) 2015-07-22
IL222532A (en) 2017-09-28
EP2563355A1 (en) 2013-03-06
AU2011246707B2 (en) 2014-11-20
LT2563355T (lt) 2016-09-26
JP5808392B2 (ja) 2015-11-10
KR101851118B1 (ko) 2018-04-23
US9856207B2 (en) 2018-01-02
WO2011134763A1 (en) 2011-11-03
US20130039983A1 (en) 2013-02-14
JP6345154B2 (ja) 2018-06-20
HRP20161077T1 (hr) 2016-10-21
BR112012027623B1 (pt) 2021-07-06
JP6450420B2 (ja) 2019-01-09
CN102858330A (zh) 2013-01-02
SMT201600266B (it) 2016-08-31
CN105037188B (zh) 2017-06-23
IL222532A0 (en) 2012-12-31
AR085171A1 (es) 2013-09-18
EA201291116A1 (ru) 2013-04-30
CY1117879T1 (el) 2017-05-17
RS55084B1 (sr) 2016-12-30
CA2794389A1 (en) 2011-11-03
EA021389B1 (ru) 2015-06-30
US20170029365A1 (en) 2017-02-02
MX342697B (es) 2016-10-10
US9505708B2 (en) 2016-11-29
TWI492919B (zh) 2015-07-21
SI2563355T1 (sl) 2016-10-28
NZ602648A (en) 2014-10-31
PT2563355T (pt) 2016-09-02
KR20130094212A (ko) 2013-08-23
CN105037188A (zh) 2015-11-11
DK2563355T3 (en) 2016-09-12
BR112012027623A2 (pt) 2016-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5780657B2 (ja) 光学活性ジアミン誘導体の塩の製造方法
WO2009089076A4 (en) Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
ME02509B (me) Proces za proizvodnju metansulfonatnih soli ralfinamida ili njihovih r-enantiomera
JP6160621B2 (ja) ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物
DE4114733A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten malonesteraniliden und malonsaeure-monoaniliden
HRP20201644T1 (hr) Kristalni oblik 2-butoksi-7-(4-(pirolidin-1-ilmetil)benzil)-5h-pirolo [3,2-d]pirimidin-4-amina kao agonist tlr7, postupak njegove proizvodnje i njegova uporaba
DE2425983C3 (de) Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
EP3617191B1 (en) Method for manufacturing diastereomer of citric acid derivative
Kurotani et al. Polymorph control of sulfamerazine by ultrasonic irradiation
EP1636199A2 (de) Verfahren zur herstellung von phenylessig derivaten
CN110862372B (zh) 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成
AT404727B (de) Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung
JP6234030B2 (ja) Ｌ−カルニチンの製造方法
EP0465879A1 (en) Derivatives of 4-(2,4-difluoro-biphenylyl)-2-methyl-4-oxo-butanoic acid
ITMI20062449A1 (it) Forma cristallina di rabeprazolo sodico
EP0282531B1 (de) Stabile, kristalline form eines cefalosporin-zwischenproduktes
JP2004231598A (ja) メシル酸ナファモスタットの結晶多形及びその製造方法
AU2008298402B2 (en) Method for producing N-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline
KR20100112672A (ko) 새로운 결정형을 갖는 7-아미노-3-비닐-세팔로스포린산염 수화물 및 이의 제조방법
JP2007217440A (ja) 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法
AT405402B (de) Kristalline salze von 7-(2-(aminothiazol-4-yl)-2 -(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido)- 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
TWI485126B (zh) 製造ｌ－肉鹼的方法
BR112020009568A2 (pt) Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento
HK1161719B (en) A compound for treating gastrointestinal diseases