ME01618B - Novi proces za dobijanje derivata aminokiselina - Google Patents
Novi proces za dobijanje derivata aminokiselinaInfo
- Publication number
- ME01618B ME01618B MEP-2013-71A MEP7113A ME01618B ME 01618 B ME01618 B ME 01618B ME P7113 A MEP7113 A ME P7113A ME 01618 B ME01618 B ME 01618B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- benzyl
- acetamido
- compound
- methoxypropion
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 89
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 19
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 3
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- VPPJLAIAVCUEMN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- SDNGNSKFWTZCJG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-methoxypropanoic acid Chemical compound COCC(C(O)=O)NC(C)=O SDNGNSKFWTZCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WMRJXSKATUXDDH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(bromomethyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CBr)CCBr WMRJXSKATUXDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 17
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 17
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VPPJLAIAVCUEMN-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZNDWHVGHGXQGDS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromo-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(Br)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZNDWHVGHGXQGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 12
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 11
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 7
- -1 alkyl chloroformate Chemical compound 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KBRZBBOTZJFKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KNTFCRCCPLEUQZ-UHFFFAOYSA-N O-Methyl-DL-serine Chemical compound COCC(N)C(O)=O KNTFCRCCPLEUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PJTGFNAHESRDIO-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methylphenyl)carbamic acid Chemical compound CC1=CC=C(NC(O)=O)C=C1Cl PJTGFNAHESRDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims description 3
- CAOOVUTXOZVQON-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC=C(OC(N)=O)C=C1 CAOOVUTXOZVQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUDCTLOJEPCNRS-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1B(O)O VUDCTLOJEPCNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZJANVKXMUYIQC-UHFFFAOYSA-N [2-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1B(O)O OZJANVKXMUYIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 239000012610 weak anion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SSWGTERYCJZJPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxypropanoic acid Chemical compound COCC(Cl)C(O)=O SSWGTERYCJZJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- PSAODTDHXIDDAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxypropanoic acid Chemical compound COCC(Br)C(O)=O PSAODTDHXIDDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- WPLANNRKFDHEKD-SNVBAGLBSA-N Descarbonyl-lacosamide Chemical compound COC[C@@H](N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WPLANNRKFDHEKD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- RFENKNFMGVDMGY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(Cl)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 RFENKNFMGVDMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VOXXGUAZBWSUSS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triphenyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound O1B(C=2C=CC=CC=2)OB(C=2C=CC=CC=2)OB1C1=CC=CC=C1 VOXXGUAZBWSUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBZVGRMCNRTEDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCC(Br)C(O)=O NBZVGRMCNRTEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N N-acetyl-D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M sodium tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CCC(CC(C)C)OS([O-])(=O)=O FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FWUHUNUOUDQTFG-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 FWUHUNUOUDQTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BISKSFNUTQHUMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound COCC(C)(Br)C(O)=O BISKSFNUTQHUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAYAHFYDVCYHR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COCC(Br)C(Cl)=O ISAYAHFYDVCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 244000122871 Caryocar villosum Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005557 chiral recognition Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)Br DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCWJSCFYFYDNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-methoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)COC CTCWJSCFYFYDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCPRXUMQLTLOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-methoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)COC SJCPRXUMQLTLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- NVBLRKGCQVZDMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate Chemical compound COCC(Br)C(=O)OC NVBLRKGCQVZDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQULICVZIIBRNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-methoxypropanoate Chemical compound COCC(Cl)C(=O)OC LQULICVZIIBRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Predmetna patentna prijava se odnosi na novi proces za dobijanje derivata aminokiselina. Konkretnije, predmetna prijava se odnosi na poboljšani proces za proizvodnju Lakozamida ( LCM), ( R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida, koji je koristan kao lek protiv konvulzija.
Description
Opis pronalaska
Predmetna patentna prijava se odnosi na novi proces za dobijanje derivata aminokiselina.
Konkretnije, predmetna prijava se odnosi na poboljšani proces za proizvodnju lakozamida (LCM), (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida, koji je koristan kao lek protiv konvulzija.LCM je pokazao delotvornost kao antiepileptik u različitim modelima napada kod sisara, kao i potencijal za antinosiseptivno dejstvo (dejstvo ka smanjivanju osetljivosti ka bolnim stimulusima, prim. prev.) u modelima kod eksperimentalnih životinja, u kojima se sreću tačno određene vrste i simptomi neuropatskog, kao i hroničnog zapaljenskog bola.
Patent SAD br. 5,378,729 opisuje dobijanje aminokiselina sa dodatnim funkcionalnim grupama (funkcionalizovanih aminokiselina) reakcijom amina sa acetilujućim derivatima karboksilne kiseline u uslovima za nagradnju amida. Patent SAD br. 5,378,729, međutim, ne opisuje direktno dobijanje pojedinačnog enantiomera funkcionalizovanih aminokiselina, kao što je lakozamid.
Patent SAD br. 5,773,475 se odnosi na postupke za dobijanje “u značajnoj meri optički čistog” lakozamida, kao što je ovde definisano, počev od D-serina. Navedeni postupak pripreme podrazumeva upotrebu metil jodida i srebro (I) oksida kao reagensa za O-metilovanje; mane ovog postupka su visoka cena i činjenica da dolazi do delimične racemizacije proizvoda koji se podvrgava O-metilovanju. Ovo su glavne mane, kada je reč o industrijskoj produktivnosti ovog procesa.
Patent SAD br. 6,048,899 opisuje varijante procesa opisane u Patentu SAD br. 5,773,475.
Međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 2006/037574 se odnosi na poboljšani sintetski put dobijanja lakozamida, u kojem se koristi alternativno sredstvo za O-metilovanje, a ne metil jodid i srebro (I) oksid; konkretno, to sredstvo je dimetilsulfat.
Međutim, upotreba dimetilsulfata u višku, kao što je opisano u WO 2006/037574, može da dovede do opasnosti po bezbednost ili životnu sredinu, ukoliko se lakozamid proizvodi u velikim razmerama. Uz to, primena koraka zaštite na N atomu/uklanjanja zaštite sa N atoma u aminskom ostatku može da dovede do problema sa cenom i produktivnošću u industrijskoj proizvodnji prema ovom procesu.
Stoga postoji potreba da se pronađe alternativni i poboljšani proces za proizvodnju lakozamida koji je konkurentan, ekonomičniji, dovodi do bolje produktivnosti i nema značajne mane kada je reč o bezbednosti i(li) životnoj sredini.
U prvom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na proizvodnju optički obogaćenog (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (I), koja podrazumeva razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) prikazano na šemi 1 koja sledi.
Izraz “optički obogaćen”, kada se koristi u predmetnoj prijavi u vezi sa nekim jedinjenjem, znači da više od 50%, poželjno je da to bude više od 75%, još poželjnije je da to bude više od 85%, a najpoželjnije je da bude više od 94% jedinjenja ima stereogeni centar označen zvezdicom (*) u naznačenoj konfiguraciji, (R) ili (S).
Stoga izraz “optički obogaćeni (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid” znači da više od 50%, poželjno je da to bude više od 75%, još poželjnije je da to bude više od 85%, a najpoželjnije je da bude više od 94% ovog jedinjenja ima stereogeni centar označen zvezdicom (*) u (R) konfiguraciji.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na proizvodnju u značajnoj meri optički čistog (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (I), koja podrazumeva razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) prikazano na šemi 1.
Izraz "u značajnoj meri optički čist” (ili “suštinski optički čist”), kada se koristi u predmetnoj prijavi u vezi sa nekim konkretnim jedinjenjem, znači da najmanje 95%, poželjno je da to bude najmanje 96%, još poželjnije je da to bude najmanje 97%, još poželjnije najmanje 98% a najpoželjnije 99% navedenog jedinjenja ima stereogeni centar označen zvezdicom (*) u naznačenoj konfiguraciji, (R) ili (S).
Stoga izraz "u značajnoj meri optički čist (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid” (ili “suštinski optički čist (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid”), znači da najmanje 95%, poželjno je da to bude najmanje 96%, još poželjnije je da to bude najmanje 97%, još poželjnije najmanje 98% a najpoželjnije 99% ovog jedinjenja ima stereogeni centar označen zvezdicom (*) u (R) konfiguraciji.
Izraz “razdvajanje”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na razdvajanje smeše enantiomera na odgovarajuće pojedinačne enantiomere. Enantiomeri mogu da budu prisutni u smeši u različitim odnosima jednog enantiomera prema drugome. Uobičajeni opseg odnosa enantiomera prema predmetnom pronalasku kreće se od oko 3/97 do 97/3, poželjno je da to bude od oko 5/95 do 95/5, još poželjnije je da to bude od oko 30/70 do 70/30, a najpoželjnije je da to bude od oko 40/60 do 60/40 ili, što je čak još poželjnije, od oko 45/55 do 55/45.
U konkretnom slučaju, ovakva smeša je racemska smeša. Racemska smeša, definisana u predmetnoj prijavi, je smeša koja sadrži 50% jednog enantiomera i 50% drugog enantiomera.
Razdvajanje može da se realizuje pomoću različitih postupaka, uključujući prevođenje u dijastereomere, diferencijalnu apsorpciju, hiralno prepoznavanje, biohemijske procese, mehaničko razdvajanje, kinetičko razdvajanje i deracemizaciju, kao što je detaljno opisano u Jerry March “Advanced Organic Chemistry”, četvrto izdanje, poglavlje 4, strane 120-125.
Poželjno je da se razdvajanje prema predmetnom pronalasku realizuje pomoću postupka diferencijalnog razdvajanja, još poželjnije je da to bude hiralno hromatografsko razdvajanje pomoću kolona pakovanih hiralnom stacionarnom fazom (CSP) i mobilnom fazom. Hiralno hromatografsko razdvajanje može da se sprovede u “baču” (u diskretnim serijama) ili pomoću hromatografije sa višestrukim kolonama (MCC).
Izraz “hromatografija sa višestrukim kolonama” (eng. Multi Column Chromatography, MCC), kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na tehnologiju kontinualnog hromatografskog razdvajanja zasnovanu na kontinualnom kontrolisanom ubrizgavanju smeše na seriju povezanih kolona napakovanih stacionarnom fazom. Razdvojene komponente smeše se potom kontinualno izdvajaju iz sistema. Ovakav pristup obuhvata, ali nije ograničen na, program rada sa simuliranom pokretnom trakom (Simulated Moving Bed, SMB), ili program rada u kojem se ulazni i izlazni portali asinhrono menjaju (kao što je Varicol program rada), ili program rada u kojem se brzina protoka na ulazu i izlazu i(li) koncentracija menjaju s vremenom u toku perioda izmene položaja ulaza/izlaza.
Primena SMB tehnike za razdvajanje racemskih smeša opisana je, na primer, u članku “Lit mobile simulé. Application à la d’ isomères optiques [Simulirano pokretno ležište. Primena na razdvajanje optičkih izomera]“ od R. M. Nicoud, Information Chimie No. 368 (maj 1995), str. 113-115.
Varicol sistem je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/25885 a program rada u kojem se menjaju brzine protoka s vremenom u toku perioda izmene ulaznih/izlaznih pozicija opisan je u Patentu SAD br. 5,102,553.
Stoga se, u konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) izvodi hiralnim hromatografskim razdvajanjem. U daljem konkretnom rešenju, razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) se izvodi pomoću MCC.
Kolone koje se koriste prema predmetnom pronalasku, uopšteno posmatrano, napakovane su sa CSP koji sadrži silikonsku osnovu obloženu polimernim hiralnim selektorom, pomoću tehnika koje su u struci dobro poznate.
Polimerni hiralni selektor može dodatno da bude imobilizovan za silikonsku podlogu, što koloni donosi, uz druge prednosti, bolju otpornost prema rastvaračima.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, hiralno hromatografsko razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) se izvodi uz upotrebu kolone koja sadrži polimerni hiralni selektor imobilisan na silikonskoj osnovi.
Polimerni hiralni selektor prema predmetnom pronalasku, uopšteno posmatrano, podrazumeva polisaharid, na primer amilozu ili celulozu.
Primeri polimernih hiralnih selektora koji mogu da se koriste u skladu sa predmetnim pronalaskom su celuloza tris(4-metilbenzoat), celuloza tribenzoat, amiloza (3,5-dimetilfenilkarbamat), celuloza tris(3,5-dimetilfenilkarbamat), celuloza tris(4-metilfenilkarbamat), celuloza tris(3,5-dihlorfenilkarbamat), amiloza tris [(S)-�-metilbenzilkarbamat] i celuloza tris(3-hlor-4-metilfenilkarbamat).
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, hiralno hromatografsko razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na njegove enantiomere sprovodi se pomoću celuloze tris(3,5-dihlorfenilkarbamata) imobilisanog na silikonskoj osnovi, kao hiralne stacionarne faze.
Primeri mobilne faze koja može da se koristi prema predmetnom pronalasku obuhvataju alkane, kao što su heptan i heksan; alkohole, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol; acetonitril, izopropil acetat, etil acetat, dihlormetan, hloroform, etre, kao što su metil t-butil etar (MTBE) i njihove smeše.
Ukoliko se koriste smeše rastvarača, odnos rastvarača će zavisiti od vrste rastvarača u smeši, od vrste kolone koja se koristi i od rastvorljivosti jedinjenja koje se rastvara u takvim smešama.
Primeri smeša rastvarača prema predmetnom pronalasku obuhvataju smeše dihlormetana i nekog alkohola, ili smeše koje sadrže acetonitril i neki alkohol, ili smeše koje sadrže etil acetat i neki alkohol.
Poželjno je da smeše dihlormetana i nekog alkohola sadrže između 90% i 99% dihlormetana.
Poželjno je da smeše acetonitrila i nekog alkohola sadrže između 90% i 99% acetonitrila.
Poželjno je da smeše etilacetata i nekog alkohola sadrže između 90% i 99% etilacetata.
Poželjni rastvarači prema predmetnom pronalasku su etanol, metanol, n-propanol, izopropanol, acetonitril, dihlormetan i etil acetat.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, smeša etil acetata i metanola se koristi kao mobilna faza. U daljem rešenju prema predmetnom pronalasku, smeša etil acetata i metanola u odnosu 90/10 v/v se koristi kao mobilna faza.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kao mobilna faza se koristi acetonitril.
Prema predmetnom pronalasku, postiže se produktivnost hiralnog hromatografskog rastvaranja koja je veća od 1 kg racemske smeše razdvojene po kg hiralne stacionarne faze dnevno.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, postiže se produktivnost hiralnog hromatografskog rastvaranja koja je veća od 2 kg racemske smeše razdvojene po kg hiralne stacionarne faze dnevno.
Kao što je prikazano na šemi 2, predmetni pronalazak se odnosi na proces proizvodnje u značajnoj meri optički čistog (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (I), koji podrazumeva:
(a) razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III)
(b) racemizaciju (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III); i
(c) dalje razdvajanje dobijenog 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II).
Koraci (a) i (c) se, uopšteno govoreći, izvode pomoću razdvajanja hiralnom hromatografijom, a poželjno je da to bude pomoću MCC.
(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) dobijen u koracima (a) i (c) može da bude optički obogaćen ili u značajnoj meri optički čist. Uopšteno posmatrano, (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) dobijen u koracima (a) i (c) je u značajnoj meri optički čist. Ovo je posebno korisno jer se time izbegava upotreba ponovnih koraka prečišćavanja, kao što je kristalizacija, što bi imalo uticaja na produktivnost ukupnog procesa.
(S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III) dobijen u koraku (a) može da bude optički obogaćen ili u značajnoj meri optički čist.
Pod izrazom “racemizacija”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, podrazumeva se prevođenje optički obogaćenog ili u značajnoj meri optički čistog enantiomera u smešu koja se sastoji od navedenog enantiomera i drugog enantiomera, do nastanka racemske smeše.
Korak (b) može, na uobičajen način, da se postigne reakcijom optički obogaćenog ili suštinski optički čistog (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III) sa bazom, sa ili bez zakišeljavanja reakcione smeše.
Primeri baza koje mogu da se koriste u skladu sa predmetnim pronalaskom su natrijum metoksid, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, tercijarni amini, kao što su trietilamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en i jake ili slabe anjonske jonoizmenjivačke smole, kao što su AMBERLYST™ A21, AMBERLITE ™ IRA400 ili IRA410 i slične.
Poželjne baze prema predmetnom pronalasku su natrijum metoksid, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum karbonat i natrijum karbonat.
Kada se sredina zakišeljava, poželjno je da se to sprovodi pomoću stehiometrijske količine kiseline u odnosu na bazu, kako bi se izbegao nastanak bilo kakvih proizvoda degradacije.
Navedeni opšti proces je posebno koristan zbog toga što se njime izbegava eventualan gubitak produktivnosti do kojeg ponekada može da dođe pri upotrebi koraka razdvajanja smeša optičkih izomera. Zapravo, često je neželjeni enantiomer sporedni proizvod procesa koji je neophodno izdvojiti iz reakcione smeše. Recikliranjem neželjenog enantiomera, te izvođenjem dodatnog koraka razdvajanja, na primer pomoću razdvajanja hiralnom hromatografijom, ukupan prinos procesa i produktivnost se povećavaju.
Koraci (b) i (c) mogu da se ponavljaju, čime se dalje povećava ukupan prinos procesa.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kao baza se koristi natrijum metoksid. Racemizacija se, uopšteno govoreći, izvodi u rastvaraču na temperaturi koja se kreće u opsegu od 20°C do 80°C, poželjno je da to bude na temperaturi između 40°C i 60°C. Još poželjnije je da se reakcija izvodi na temperaturi nižoj od 60°C, kako bi se izbegao nastanak proizvoda razgradnje.
Primeri rastvarača koji mogu da se koriste u koraku (b) su alkoholi, kao što su metanol, etanol; etri, kao što su tetrahidrofuran, 2-metil-tetrahidrofuran ili acetonitril. U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, rastvarač je metanol.
2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) može da se dobije acetilovanjem 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IV) prema postupcima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, kao što je prikazano na sledećoj šemi 3.
Poželjno je da se acetilovanje izvodi pomoću sredstva za acetilovanje kao što su acetanhdrid ili acetil hlorid.
Posebno poželjno sredstvo za acetilovanje prema predmetnom pronalasku je acetanhidrid.
Acetilovanje se, uopšteno govoreći, izvodi u rastvaraču na temperaturi koja se kreće u opsegu od 20°C do 70°C. Primeri rastvarača koji mogu da se koriste za acetilovanje su dihlormetan, tetrahidrofuran, etilacetat, izopropil acetat i izobutil acetat.
Poželjni rastvarači su izopropil acetat i izobutil acetat.
Poželjno je da se acetilovanje se izvodi u rastvaraču na temperaturi koja se kreće u opsegu od 50°C do 70°C. Još poželjnije je da se acetilovanje izvodi na temperaturi od oko 60°C.
2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amid (IV) može da se dobije pomoću postupka koji je opisan na šemi 1 patenta SAD br. 6,048,899, koji je ovde inkorpopriran u potpunosti po referenci, počev od racemskog serina, ili prema bilo kom drugom postupku poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
Alternativno, 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amid (IV) može da se dobije pomoću amonolize jedinjenja (V), gde je X odlazeća grupa, u skladu sa sledećom šemom 4.
Izraz “odlazeća grupa”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, ima isto značenje kao ono koje je opisano u struci (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure - treće izdanje, Jerry March, John Wiley & Sons urednici, 1985, str. 179) tj. on označava grupu koja je deo molekula supstrata i koja je za njega vezana, te koja se u reakciji supstitucije, kojoj se supstrat podvrgava (na primer, reakcija nukleofilne supstitucije) supstituiše nekom drugom grupom (odlazeća grupa je supstituisana nekom drugom).
Primeri odlazećih grupa prema predmetnom pronalasku su halogeni i sulfonatne grupe.
Izraz “sulfonatna grupa”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava grupu sa formulom -O-SO2-Ra. gde je Ra alkil ili aril grupa. Poželjne sulfonatne grupe su metansulfonatna, paratoluen sulfonatna ili trifluormetansulfonatna.
Poželjno je da je odlazeća grupa X u jedinjenju sa formulom (V) halogen, a još poželjnije je da je to brom ili hlor. Najpoželjnije je da X bude brom.
Reakcija amonolize može da se izvede pomoću postupaka koji su poznati u struci. Na primer, amonoliza može da se izvede pomoću postupka koji je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj pod brojem WO 03/014080.
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da se amonoliza izvodi sa vodenim rastvorom amonijaka u prisustvu metanola.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, koristi se višak amonijaka (u odnosu na jedinjenje (V)) kako bi se izbegao nastanak nečistoća od sekundarnih amina. Na primer, koristi se 20 do 25 molarnih ekvivalenata amonijaka, u odnosu na jedinjenje (V).
Nakon reakcije amonolize, 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amid (IV) se obično estrahuje iz reakcione smeše pomoću rastvarača. Primeri rastvarača koji mogu da se koriste za navedenu ekstrakciju su izobutilacetat, izopropilacetat, propilacetat, etil acetat, 2-metil-tetrahidrofuran, dihlormetan i toluen.
Poželjno je da se za ekstrakciju 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IV) kao rastvarač koristi izobutilacetat. Poželjno je da se ekstrakcija izobutilacetatom izvodi na pH vrednosti većoj od 10 i manjoj od 12, još poželjnije je da to bude na pH vrednosti između 11 i 12, kako bi se povećao prinos izolovanja 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IV).
U još jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amid (IV) može da se dobije izvođenjem Gabrijelove sinteze sa jedinjenjem (V), gde je odlazeća grupa halogen. Uobičajeni reakcioni uslovi prema ovom rešenju podrazumevaju reakciju jedinjenja sa formulom (V) sa kalijum ftalimidom, te dalju reakciju međuproizvoda koji tako nastaje sa hidrazinom u etanolu, kao što je prikazano na šemi 5 koja sledi.Jedinjenje sa formulom (V) može da se sintetiše prema različitim postupcima koji su u struci poznati. Na primer, 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amid (Va) može da se dobije primenom postupka koji je opisan u Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 3079.
Alternativno, jedinjenja sa formulom (V) prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja sa formulom (VI), gde je X odlazeća grupa, kao što je prethodno definisano a Y je hidroksi ili C1-10 alkoksi grupa, sa benzilaminom, prema šemi 6 koja sledi.
Izraz “hidroksi”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, predstavlja grupu sa formulom -OH.
Izraz “alkoksi”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, predstavlja grupu sa formulom -ORb, gde je Rb C1-10 alkil grupa, kao što je prethodno definisano.
Izraz “alkil”, kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava grupu koja predstavlja zasićene, monovalentne radikale ugljovodonika koji imaju ravne (nerazgranate), razgranate (račvaste) ili ciklične ostatke, ili kombinaciju takvih nastavaka.
Reakcioni uslovi zavise od prirode X i Y grupa.
Jedinjenje sa formulom (VI), gde je X halogen a Y hidroksi grupa, koje se ovde u daljem tekstu označava kao jedinjenje sa formulom (VIa) može da se prevede in situ u mešani anhidrid (VIIIa) (postupak A), gde je R C1-10 alkil grupa, ili u hlorid kiseline (VIIIb) (postupak B), koji daje međuproizvod, a zatim reaguje sa benzilaminom, kao što je prikazano na šemi 7 koja sledi.
Prema postupku A, jedinjenje sa formulom (VIa), u kome je X hlor ili brom, reaguje sa alkil halo formatom, na primer, etil hloroformatom ili izobutilhloroformatom, na temperaturi u opsegu od -10oC do 10°C, nakon čega sledi adicija baze, kako bi se dobio odgovarajući mešani anhidrid (VIIIa) koji se ne izoluje iz reakcione smeše. Mešani anhidrid (VIIIa) reaguje sa benzilaminom u rastvaraču na temperaturi koja je u opsegu od -10oC i 10oC. Poželjno je da je navedena temperatura u opsegu od -5oC do 0oC. Primeri rastvarača koji mogu da se koriste prema ovom rešenju prema predmetnom pronalasku su dihlormetan, etilacetat, izobutil acetat, tetrahidrofuran, toluen, propilacetat, izopropilacetat. U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kao rastvarač se koristi izobutilacetat ili toluen.
Primeri odgovarajućih baza prema predmetnom pronalasku su trietilamin, piridin, N-metilmorfolin, Honigova baza (N,N-diizopropiletilamin, prim. prev). U poželjnom rešenju prema predmentom pronalasku, takva baza je N-metilmorfolin.
Jedinjenje sa formulom (VIa), koje može da se koristi kao polazna supstanca u postupku A je 2-hlor-3-metoksi-propionska kiselina (VIc) ili 2-brom-3-metoksi-propionska kiselina (VId).
2-hlor-3-metoksi-propionska kiselina (VIc) je komercijalno dostupna od različitih dobavljača.
2-brom-3-metoksi propionska kiselina (VId) se lako dobija u reakciji 2,3-brom-propionske kiseline, ili odgovarajućih alkil estara, sa natrijum metoksidom u metanolu, u prinosima višim od 85%. Postupak za proizvodnju 2-brom-3-metoksipropionske kiseline (VId) je, na primer, opisan u L. L. Wood & V. du Vigneaud, J. Biol. Chemistry, 1940, 134, 413.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku 2-brom-3-metoksi propionska kiselina (VId) može da se dobije od komercijalno dostupnog 2,3-dibrom etil propionata (VIIa) ili 2,3-dibrom metil propionata (VIIb). 2,3-dibrom etil propionat (VIIa) ili 2,3-dibrom metil propionat (VIIb) reaguju sa natrijum metoksidom u organskom rastvaraču, poželjno je da to bude metanol, na temperaturi nižoj od 10°C, poželjno je da bude niža od 0°C, dajući 2-brom-3-metoksi metil propionat (VIe) koji dalje reaguje in situ sa natrijum hidroksidom, na temperaturi koja se kreće između 0°C i 25°C, poželjno je da to bude temperatura između 20°C i 25°C, kako bi se dobila 2-brom-3-metoksi propionska kiselina (VId), nakon zakišeljavanja smeše vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, u prinosu koji se kreće od 80% do 90%, prema šemi 8 koja sledi.
Poželjno je da se koristi stehiometrijska količina natrijum hidroksida, u odnosu na 2-brom-3-metoksi metil propionata (VIe), kako bi se izbegao nastanak proizvoda razgradnje.
Stoga i 2-hlor-3-metoksi propionska kiselina (VIc) i 2-brom-3-metoksi propionska kiselina (VId) mogu lako da se dobiju iz jeftinih polaznih supstanci koje mogu da se koriste u procesu prema predmetnom pronalasku.
2-brom-3-metoksi propionska kiselina (VId) donosi posebne prednosti zbog toga što daje jedinjenje sa formulom (V) u većem prinosu i sa većom čistoćom od odgovarajuće 2-hlor-3-metoksi-propionske kiseline (VIc).
Prema postupku B, jedinjenja sa formulom (VIa), gde je X hlor ili brom, mogu da se prevedu u odgovarajući hlorid kiseline pomoću standardnih postupaka koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, ili u reakciji sa jedinjenjem izabranim iz grupe koja se sastoji od tionil hlorida, oksalil hlorida, fosfor trihlorida, fosfor pentahlorida, fosfor oksihlorida, fenilfosfonskog dihlorida i N-hlorsukcinimida, poželjno je da to bude sa tionilhloridom.
Navedeni postupak B može da se izvede u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od dihlormetana, toluena, izobutilacetata ili izopropilacetata na temperaturi u opsegu od 20°C do 60°C.
Primer jedinjenja (VIa) koje može da se koristi za postupak B je 2-hlor-3-metoksi-propionska kiselina (VIc).
Jedinjenje sa formulom (VI), gde je X halogen a Y C1-10 alkoksi grupa, koje se ovde u daljem tekstu označava kao jedinjenje sa formulom (VIb), može ili da se prevede u odgovarajuće jedinjenje sa formulom (V) u reakciji sa benzilaminom (postupak C), ili da se saponifikuje u odgovarajuću kiselinu (VIa) koja zatim može da prođe bilo koju od transformacija (postupci A & B) pomenutu na šemi 7 iznad, kao što je prikazano na šemi 9 koja sledi.
Postupak A je poželjniji od postupaka B i C, zbog toga što donosi veći prinos i bolji kvalitet jedinjenja (V).
Stoga, u jednom rešenju, 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) prema predmetnom pronalasku može da se proizvede u procesu koji podrazumeva sledeće korake:
(i) reakciju jedinjenja sa formulom (VIa),
gde je X odlazeća grupa, sa alkilhaloformiatom u prisustvu baze i benzilamina;
(ii) izvođenje amonolize jedinjenja (V) dobijenog u koraku (i), gde je X kao što je definisano za jedinjenje (VIa);
(iii) acetilovanje tako dobijenog jedinjenja sa formulom (IV)
acetanhidridom u rastvaraču;
(iv) izolovanje jedinjenja (II).
Poželjno je da se korak (i) izvodi u reakciji jedinjenja (VIa) sa etilhloroformatom ili izobutilhloroformatom, nakon čega sledi adicija N-metil-morfolina, što dovodi do nagradnje jedinjenja (VIIIa) in situ.
Stoga, u konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, jedinjenje sa formulom (VIIIa), gde je X halogen a R je C1-10 alkil grupa, nastaje in situ, kao što je prikazano na šemi 7.
Jedinjenje sa formulom (VIIIa), koje je nastalo in situ, potom reaguje sa benzilaminom kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (V).
Reakcija iz koraka (i) se izvodi na temperaturi koja se kreće u opsegu od -10oC do 10°C. Poželjno je da je navedena temperatura u opsegu od -5oC do 0oC.
Poželjno je da se korak (ii) izvodi tretiranjem jedinjenja (V) sa molarnim viškom vodenog amonijaka u prisustvu metanola. Još poželjnije je da se koristi 20 do 25 molarnih ekvivalenata amonijaka, u odnosu na jedinjenje (V).
Poželjno je da se korak (iii) izvodi pomoću acetanhidrida kao sredstva za acetilovanje i to na temperaturi u opsegu između 50°C i 70°C. Još poželjnije je da se acetilovanje izvodi na temperaturi od oko 60°C.
Alternativno, jedinjenje sa formulom (V) može da se sintetiše u reakciji jedinjenja sa formulom (VIIa) ili (VIIb) u uslovima koji su prethodno opisani za konverziju (VIIa) ili (VIIb) u (VId), nakon čega sledi reakcija sa benzilaminom, bez izolovanja međuproizvoda - jedinjenja (VI).
Ovim se dobija prednost, kada je reč o prinosu i produktivnosti, budući da celokupni proces ima jedan korak manje. Primeri jedinjenja sa formulom (V) prema predmetnom pronalasku su 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amid (Va) i 2-hlor-N-benzil-3-metoksipropion amid (Vb).
Primeri jedinjenja sa formulom (VI) prema predmetnom pronalasku su 2-brom-3-metoksipropionska kiselina (VId), metil estar 2-brom-3-metoksipropionske kiseline (VIe), etil estar 2-brom-3-metoksipropionske kiseline (VIc), metil estar 2-hlor-3-metoksipropionske kiseline, etil estar 2-hlor-3-metoksipropionske kiseline i 2-brom-3-metoksipropionil hlorid.
Poželjno je da se jedinjenja (V), (IV) i (II), redom, izoluju iz reakcione smeše, pre nego što se pokrene bilo kakva dalja hemijska transformacija. Navedeno izolovanje može da se sprovede pomoću bilo kojih postupaka koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Poželjno je da se jedinjenje sa formulom (V) izoluje kristalizacijom u smeši rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od heptana, toluena, izobutilacetata, propilacetata, metil t-butil etra. U konkretnom rešenju, navedena smeša sadrži heptan.
Jedinjenje sa formulom (VI) može da se izoluje iz reakcione smeše, ali ne mora.
Poželjno je da se jedinjenje sa formulom (II) izoluje kristalizacijom u smeši rastvarača izabranih iz grupe koja se sastoji od izobutilacetata, izopropilacetata, propilacetata, 2-Metetrahidrofurana i acetonitrila. U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, navedena smeša sadrži izobutilacetat ili etilacetat.
U jednom rešenju, 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) prema predmetnom pronalasku proizvodi se u procesu koji podrazumeva sledeće korake:
(i) reakciju 2-brom-3-metoksi metil propionske kiseline (VId),
sa alkilhloroformatom u prisustvu baze, nakon čega sledi dodavanje benzilamina;
(ii) reakciju dobijenog 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amida (Va) sa vodenim rastvorom amonijaka;
(iii) acetilovanje dobijenog 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IV) sa acetanhidridom u rastvaraču;
(iv) izolovanje tako dobijenog jedinjenja (II).
U ovom konkretnom rešenju, 2-brom-3-metoksimetilpropionska kiselina (VId) se dobija iz komercijalno dostupnog 2,3-dibrometilpropionata (VIIa) ili iz 2,3-dibrommetilpropionata (VIIb), kao što je prikazano na šemi 8 u predmetnoj prijavi.
Reakcioni uslovi za korake (i), (ii), (iii) i (iv) su kao što je prethodno opisano za postupak A na šemi 7. U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, 2,3-dibrometilpropionat (VIIa) može da se prevede u 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amid (Va) bez izolovanja 2-brom-3-metoksimetilpropionske kiseline (VId), koja nastaje in situ.
Stoga se, u konkretnom rešenju, predmetni pronalazak odnosi na proces za proizvodnju 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) koji podrazumeva sledeće korake:
(i) reakciju 2,3-dibrometilpropionata (VIIa) ili 2,3-dibrommetilpropionata (VIIb)
sa natrijum metoksidom u metanolu u prisustvu alkilhloroformiata, nakon čega se dodaje benzilamin;
(ii) reakciju dobijenog 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amida (Va) sa vodenim rastvorom amonijaka;
(iii) acetilovanje dobijenog 2-hlor-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IV) sa acetanhidridom u rastvaraču;
(iv) izolovanje tako dobijenog jedinjenja (II).
U još jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) se dobija u reakciji 2-acetamido-3-metoksipropionske kiseline (IX) sa alkil hloroformiatom, poželjno je da to bude etil ili izobutilhloroformiat, čime se dobija mešani anhidrid koji potom reaguje sa benzilaminom.
2-acetamido-3-metoksipropionska kiselina (IX) može da se dobije acetilovanjem komercijalno dostupnog O-metil-D,L-serina (X) prema šemi 10 koja sledi.
Stoga se predmetni pronalazak takođe odnosi na proces za proizvodnju lakozamida koji podrazumeva sledeće korake:
(i) acetilovanje O-metil-D,L-serina (X);
(ii) reakciju tako dobijene 2-acetamido-3-metoksipropionske kiseline (IX) sa alkil hloroformiatom nakon čega se dodaje benzil amin;
(iii) izolovanje jedinjenja sa formulom (II);
(iv) razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III);
(v) racemizaciju (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III) koji je tako dobijen.
Korak (i) se, uopšteno govoreći, izvodi pomoću acetanhidrida kao sredstva za acetilovanje u sirćetnoj kiselini, toluenu, tetrahidrofuranu, 2-metil-tetrahidrofuranu, izobutilacetatu, dihlormetanu ili vodi, ili smeši takvih rastvarača. U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, navedeni korak se izvodi u smeši tetrahidrofurana i vode.
Korak (ii) se, uopšteno govoreći, izvodi u prisustvu etilhloroformiata ili izobutilhloroformiata i N-metilmorfolina ili trietilamina u tetrahidrofuranu, 2-metil-tetrahidrofuranu, toluenu, etil acetatu ili dihlormetanu.
Alternativno, korak (ii) može da se izvede u prisustvu katalizatora izabranog iz grupe koja se sastoji od borne kiseline, fenilborne kiseline, 3,4,5-trifluorfenilborne kiseline, 2-(N,N-diizopropilaminometil)fenilborne kiseline, i 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilborne kiseline refluktovanjem rastvarača izabranog iz grupe koja se sastoji od toluena, N-metilpirolidona i njihovih smeša, tetrahidrofurana, 2-metil-tetrahidrofurana, ciklopentilmetil etra, di-n-butiletra i fluorbenzena, pomoću Din-Starkove aparature, molekulskih sita ili natrijum sulfata za kontinualno izdvajanje vode.
Katalizator prema predmetnom pronalasku može da bude ili rastvoran u reakcionoj smeši, ili da bude vezan za čvrstu fazu.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kao rastvarač se koristi smeša toluena i N-metilpirolidona. Odnos zapremine toluena i N-metilpirolidona je, na primer 80/20 ili 99/1.
U još jednom rešenju, benzilovanje jedinjenja sa formulom (IX) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (II) može da se izvede sa benzilaminom u prisustvu di-terc-butil-dikarbonata (BOC2O) u prisustvu piridina, trietilamina ili Hunigove baze u rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, 2-metiltetrahidrofurana, etil acetata i dihlormetana.
U konkretnom rešenju, benzilovanje jedinjenja sa formulom (IX) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (II) može da se izvede sa benzilaminom u prisustvu anhidrida n-propanfosfonske kiseline (T3P®) u prisustvu trietilamina ili Hunigove baze u rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od etilacetata, tetrahidrofurana, dihlormetana i 2-metiltetrahidrofurana.
U još jednom daljem rešenju, benzilovanje jedinjenja sa formulom (IX) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (II) može da se izvede sa benzilaminom u prisustvu diciklohsksil- (DCC) ili diizopropilkarbodiimida (DIC) u rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, etil acetata i dihlormetana.
U još jednom rešenju, benzilovanje jedinjenja sa formulom (IX) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (II) može da se izvede u čistom benzilaminu u prisustvu heksametildisalazana (HMDS).
U još jednom daljem rešenju, benzilovanje jedinjenja sa formulom (IX) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (II) može da se izvede zagrevanjem čvrste smeše 1:1 jedinjenja (IX) sa benzilaminom na temperaturu iznad 130oC.
Katalizatori koji se koriste za korak benzilovanja prema ovakvom rešenju predmetnog pronalaska mogu da budu rastvoreni u reakcionoj smeši ili da se nalaze pričvršćeni za čvrstu fazu.
Ovaj postupak donosi posebne prednosti, budući da podrazumeva samo mali broj hemijskih koraka od polaznih supstanci do jedinjenja (II).
U konkretnom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za proizvodnju lakozamida koji podrazumeva sledeće korake:
(i) reakciju jedinjenja sa formulom (VIa),
gde je X odlazeća grupa, sa alkilhaloformiatom u prisustvu baze i benzilamina;
(ii) izvođenje amonolize jedinjenja (V) dobijenog u koraku (i), gde je X kao što je definisano za jedinjenje (VIa);
(iii) acetilovanje tako dobijenog jedinjenja sa formulom (IV)
acetanhidridom u rastvaraču;
(iv) izolovanje jedinjenja sa formulom (II); i
(v) razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III).
U daljem konkretnom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces za proizvodnju (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (I) koji podrazumeva sledeće korake:
(i) reakciju jedinjenja sa formulom (VIa),
gde je X odlazeća grupa, sa alkilhaloformiatom u prisustvu baze i benzilamina;
(ii) izvođenje amonolize jedinjenja (V) dobijenog u koraku (i), gde je X kao što je definisano za jedinjenje (VIa);
(iii) acetilovanje tako dobijenog jedinjenja sa formulom (IV) acetanhidridom u rastvaraču;
(iv) izolovanje jedinjenja sa formulom (II);
(v) razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III);
(vi) racemizaciju tako dobijenog (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III); i
(vii) dalje razdvajanje dobijenog 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II).
Poželjno je da se korak (iv) izvodi kristalizacijom iz rastvarača odabranog iz grupe koja se sastoji od toluena, etilacetata, izobutilacetata, izopropilacetata, acetonitrila, 2-metil-tetrahidrofurana i njihovih smeša.
Jedinjenje (II) se, na ovaj način, dobija sa čistoćom od najmanje oko 98%, mereno pomoću HPLC-a, još poželjnije je da to bude sa čistoćom od najmanje oko 99%, a najpoželjnije je da to bude sa čistoćom od najmanje oko 99,5%.
Poželjno je da se korak (v), u prethodno opisana dva rešenja izvodi pomoću hiralnog hromatografskog razdvajanja. U jednom rešenju prema predmetnom pronalasku, hiralno hromatografsko razdvajanje se izvodi pomoću MCC.
Poželjno je da se navedeno razdvajanje izvodi uz upotrebu CSP koji sadrži polisaharidni hiralni selektor obložen ili imobilizovan na silikonsku osnovu pomoću tehnika koje su u struci dobro poznate i mobilnu fazu, kao što je prethodno opisano.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, polimerni hiralni selektor je izabran iz grupe koja se sastoji od celuloza tris(4)-metilbenzoata, celuloza tribenzoata, amiloza tris(3,5-dimetilfenilkarbamata), celuloza tris(3,5-dihlorfenilkarbamata), amiloza tris [(S)-�-metilbenzilkarbamata] i celuloza tris(3-hlor-4-metilfenilkarbamata), dok je rastvarač odabran iz grupe koja se sastoji od alkana, kao što su heptan, heksan, alkohola, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, acetonitril, izopropilacetat, etilacetat, dihlormetan, hloroform, etara kao što su metil t-butil etar (MTBE) ili njihovih smeša.
U poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, razdvajanje u koraku (v) se izvodi pomoću celuloza tris(3,5-dihlorfenilkarbamata) imobilizovanog na silikonskoj osnovi kao hiralnog selektora i smeše etil acetata i metanola u odnosu 90/10 kao mobilne faze.
Poželjno je da se korak (vi) izvodi u reakciji jedinjenja (III) sa natrijum metoksidom, nakon čega sledi stehiometrijsko zakišeljavanje.
Poželjno je da temperatura racemizacije bude niža od 60°C.
U procesu dobijanja lakozamida, suštinski optički čist (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) dobijen nakon koraka razdvajanja može dalje da kristališe za svrhe prečišćavanja. Poželjno je da se kristalizacija izvodi u etilacetatu.
U konkretnom rešenju prema predmetnom pronalasku, kristalizacija se pokreće zasejavanjem rastvora za kristalizaciju suštinski optički čistim (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amidom (I). U ovom konkretnom rešenju, zasejavanje se izvodi na temperaturi koja se kreće u opsegu od 60°C do 80°C, poželjno je da to bude na temperaturi između 65°C i 75°C.
Proces prema predmetnom pronalasku donosi posebne prednosti u odnosu na poznate procese za proizvodnju lakozamida zato što:
- su polazne supstance lako dostupne;
- ne zahteva upotrebu zaštitnog sredstva za aminske funkcionalne grupe prisutne u sintetskim međuproizvodima, što dovodi do dodatnih koraka uvođenja i uklanjanja zaštitne grupe u procesu, a što opet povećava troškove proizvodnje;
- ne zahteva upotrebu reagenasa koji su štetni po životnu sredinu;
- neželjeni enantiomer (III) može na kraju da se reciklira u lakozamid, čime se ukupna produktivnost procesa povećava.
U još jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na proces proizvodnje u značajnoj meri optički čistog (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (I), koji podrazumeva sledeće korake:
(i) razdvajanje 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IV);
(ii) acetilovanje tako dobijenog (R)-2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amida (IVa) acetanhidridom; i
(iii) kristalizaciju tako dobijenog (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida.
U ovom rešenju, poželjno je da se razdvajanje izvodi nagradnjom dijastereomernih soli reakcijom jedinjenja sa formulom (IV) sa kiselinom odabranom iz grupe koja se sastoji od (R)-(-)-bademove kiseline, (S)-(+)-bademove kiseline, (D)-(+)-jabučne kiseline, L-(-)-jabučne kiseline, (+)-O,O’-dibenzoilvinske kiseline, (L)-N-acetilalanina i (D)-N-acetilleucina, tj. pomoću postupka prevođenja u dijastereomere, opisanog u “Conversion to diastereoisomers", Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje, poglavlje 4, strane 120-125.
Poželjno je da se razdvajanje izvodi u rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od acetona, metanola, etanola, 1-propanola, metil-terc-butil-etra, heptana, cikloheksana, metiletilketona, izopropilacetata i njihovih smeša.
Poželjno je da se razdvajanje izvodi na temperaturi između 20°C i 60°C, nakon čega sledi hlađenje na temperaturu između 0°C i 20°C.
(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid se dalje podvrgava kristalizaciji, kako bi se dobio u značajnoj meri optički čist (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid. Navedena kristalizacija se ponavlja sve dok se ne dobije (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid željene optičke čistoće.
Alternativno, korak razdvajanja može da se izvede hiralnim hromatografskim razdvajanjem pomoću postupaka diferencijalne apsorpcije, a još poželjnije je da to bude primenom hiralnog hromatografskog razdvajanja koje se izvodi u baču ili u MCC sistemu (Multi Column Chromatography, hromatografija sa višestrukim kolonama), uključujući SMB programe rada (simulated moving bed, sistem sa simulacijom pokretne stacionarne faze) ili programe rada u kojima se ulazni i izlazni vodovi asinhrono smenjuju, ili programi rada u kojima se brzina protoka i(li) koncentracija na ulaznim i izlaznim vodovima menja s vremenom u toku perioda izmene, kao što je prethodno opisano za 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II).
2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amid (IV) koji se koristi u predmetnom rešenju može da se dobije prema bilo kom od postupaka predstavljenom u ovom opisu.
Svi koraci u procesima koji su prethodno pomenuti, a posebno procesi proizvodnje jedinjenja (II), uključujući sintezu i ekstrakciju materijala, mogu pojedinačno ili kolektivno da se izvedu u baču ili u kontinualnom procesu, uz upotrebu, na primer, mikroreaktora.
Primeri
Primeri koji slede su navedeni isključivo u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni, niti ih treba tumačiti kao da ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska na bilo koji način.
NMR spektri se snimaju na spektrometru Bruker 400 MHz, kao rastvori u deuterisanom hloroformu (CDCl3). Hemijska pomeranja su izražena u delovima u milion (parts per million, ppm, �), nishodno od tetrametilsilana, uz referencu prema deuterisanom rastvaraču (CDCl3).
1H NMR podaci su predstavljeni sledećim redosledom: hemijsko pomeranje, multiplicitet (s: singlet; d: dublet; t: triplet; q: kvartet; m: multiplet; app, primećena i(li) multipla rezonanca), konstanta kuplovanja (J) u hercima (Hz) i broj protona.
Spektri na osnovu tečne hromatografija visokog učinka (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) se snimaju na uređaju Alliance Waters 2695 opremljenom Atlantis T3 kolonom od 3 mikrona (4,6 X 100mm), uz detekciju od 200 nm - polazni sastav rastvarača = voda: 90% vol/voda + 1% H3PO4: 10% vol; konačni sastav rastvarača = voda + 1% H3PO4: 10% vol/acetonitril: 90% zapreminski u 6 minuta nakon perioda ponovne ekvilibracije od 1 minut na početni sastav rastvarača.
Hiralna HPLC se beleži na aparatu Merck-Hitachi L-7100 opremljenom Daicel Chiralpak OJ-H® 5�m. Eluent je smeša heptan/etanol 96/4 sa protokom od 2ml/min.
Spektri gasne hromatografije (GC) se snimaju na uređaju Altech GC serije 6890 opremljenom kolonom Altech GC DB-5MS (15m x 0,25mm). Pećnica se zagreva na 50°C sa protokom helijuma od 1,5ml/min i FID detektorom zagrejanim na 300°C.
Spektri masene spektroskopije (MS): API snimani su pomoću masenog spektrometra FINNIGAN (San Jose, CA, SAD) sa jonskom zamkom. Izvor APCI na radnoj temperaturi od 450°C i kapilarnim grejačem na 160°C. Izvor ESI na radnom naponu od 3,5kV i kapilarnim grejačem na 210°C.
Primer 1 - Dobijanje lakozamida počev od 2,3-dibrom etil propionata (VII)
Primer 1a: Dobijanje 2-brom-3-metoksi propionske kiseline (VId) iz 2,3-dibrometilpropionata (VII)
U suvoj opremi, u atmosferi azota, komercijalno dostupni 2,3-dibrometilpropionat (VII) (1 ekv) se rastvori u 4 zapremine suvog metanola, te se rastvor ohladi na -10oC uz mešanje. Polako se doda 25% (m/m) rastvor natrijum metoksida u metanolu (1,1 ekv), uz održavanje temperature ispod -5oC. Nakon dodavanja, smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, te se reakciona smeša meša na 20oC 1 čas.
Polako se doda 20% vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ekv) uz održavanje temperature ispod 23oC. Reakciona smeša se potom meša na 20oC 1 čas.
Polako se doda 37% HCl, do postizanja pH od 5-6, te se reakciona smeša koncentruje na minimalnu zapreminu koja omogućava mućkanje, tj. 1 zapreminu u poređenju sa jedinjenjem (VII), u vakuumu, na temperaturi od najviše 40oC.
Doda se 37% vodeni HCl do pH od 2, te se slani ostatak pokupi minimalnom količinom vode (-0,6 zapremina) kako bi se dobio rastvor, te se jedinjenje (VId) estrahuje izobutilacetatom (3x2 zapremine). Organski sloj se upari do približno 4 zapremine, čime se dobija rastvor 2-brom-3-metoksipropionske kiseline (VId).
Primer 1b - Dobijanje 2-brom-N-benzil-metoksipropionamida (Va) iz 2-brom-3-metoksipropionske kiseline (VId)
Postupak A
Rastvor 2-brom-3-metoksipropionske kiseline (VId) (1 ekv, količina izračunata testom m/m) u izobutilacetatu iz prethodnog koraka ohladi se na -5oC uz mešanje. Doda se etil hloroformiat (1,1 ekv.), kako bi se dobila temperatura reakcione smeše između -5 i 0oC. Levak za dodavanje se ispere sa 0,1 zapremine izobutilacetata. Polako se doda N-metilmorfolin (1,1 ekv.), kako bi se dobila temperatura reakcione smeše između -5 i 0oC. Levak za dodavanje se ispere sa 0,1 zapremine izobutilacetata. Rastvor se zatim meša 30 minuta na temperaturi od -5/0oC. Doda se benzilamin (1,1 ekv.), kako bi se dobila temperatura reakcione smeše između -5 i 0oC. Levak za dodavanje se ispere sa 0,25 zapremina izobutilacetata. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do 25-30oC a potom meša oko 1 čas (HPLC površina za (VId) manja od 0,2%).
Doda se 1 zapremina vode, u odnosu na zapreminu početnog rastvora (VId), te se smeša meša 15 minuta. Vodeni sloj se odvoji a organski sloj ispere vodom (0,5 zapremina). Rastvor se koncentruje do oko 2,5-3 zapremine izobutilacetata na 40oC u vakuumu, te se zaseje jedinjenjem (Va) na 30-35oC, nakon čega se suspenzija hladi do sobne temperature sve dok kristalizacija jasno uspostavljena Na istoj temperaturi se polako doda oko 5 zapremina heptana. Zatim se suspenzija progresivno ohladi do -10oC. Kristali se procede, isperu ohlađenom smešom iButOAc/heptan 1:2 (1 zapremina) i heptanom (2 zapremine) i osuše na 40oC u vakuumu. 2-brom-N-benzil-metoksipropionamid (Va) se izoluje uz prinos od 70% (u odnosu na etil dibrompropionat korišćen u koraku 1.
(Va): mp 74-75 °C; 1H NMR (CDCl3) ��3,43 (s, OCH3), 3,87 (dd, J = 5,0, 10,7 Hz, CHH’O), 3,95 (dd, J = 4,6, 10,7 Hz,CHH’O), 4,43-4,50 (m, CH i CH2Ph), 6,93 (br s, NH), 7,24-7,37 (m, 5 PhH); 13C NMR (CDCl3) 44,0, 47,9, 59,2, 73,6, 127,4, 127,5, 128,7, 137,4, 167,0 ppm.
Postupak B
U reakcioni sud sa mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje i termometrom, dodat je 1 ekv. jedinjenja (VId), 8 zapremina toluena i 0,1 ekv. dimetilformamida na 20oC. Na 20oC dodato je, u kapima, 1,1 ekv. SOCl2 u toku 15 minuta. Nakon ovog dodavanja, smeša je mešana 20 minuta na 20oC. Reakciona smeša je potom ohlađena do -10oC te je dodato 2 ekv. trietilamina u kapima u toku 15 minuta. Smeša je zagrejana do 20oC i mešana 20 minuta na 20oC. Reakciona smeša je ohlađena do -10oC, te je u kapima dodat 1 ekv. benzilamina, nakon čega je reakciona smeša ostavljena da se ugreje do 20oC. Dodata je 1 zapremina vode, u odnosu na zapreminu početnog rastvora (VId), te je smeša mešana 15 minuta. Vodeni sloj se odvoji a organski sloj ispere vodom (0,5 zapremina). Rastvor se koncentruje do oko 2,5-3 zapremine izobutilacetata na 40oC u vakuumu, te se zaseje jedinjenjem (Va) na 30-35oC, nakon čega se suspenzija hladi do sobne temperature sve dok kristalizacija ne bude jasno uspostavljena. Na istoj temperaturi se polako doda oko 5 zapremina heptana. Zatim se suspenzija progresivno ohladi do -10oC. Kristali se procede, isperu ohlađenom smešom iButOAc/heptan 1:2 (1 zapremina) i heptanom (2 zapremine) i osuše na 40oC u vakuumu.
Primer 1c - Dobijanje 2-brom-N-benzil-3-metoksipropionamida (Va) iz 2,3-dibrom etil propionata (VII)
5,2 g 2,3-dibrometilpropionata (VII) se rastvori u 20 ml metanola. Na temperaturi od -10oC i -5oC doda se 4,08 ml natrijum metanolata (30% u metanolu) u toku 5 minuta. Rastvor se meša 10 minuta na temperaturi od 0oC do 5oC. Zatim se u smešu doda 10,9 ml benzilamina, te se smeša meša 2 časa na sobnoj temperaturi. Metanol se otpari a ostatak se rastvori u 100 ml 1M hlorovodonične kiseline. Nastali talog se estrahuje sa 50 ml dihlormetana. Dihlormetan se potom otpari do suva.
Ostatak: 4,2 g bezbojne sirove supstance. Ostatak se prekristališe iz smeše 6 ml metil tercbutil etra i 3 ml n-heptana, uz izolovanje 2,79.
Prinos = 51,26 %; LCMS: 97,9 % [M+H] = 272
Primer 1d - Dobijanje 2-amino-N-benzil-3-metoksipropionamida (IV) amonolizom 2-brom-N-benzil-3-metoksipropionamida (Va)
2-brom-N-benzil-3-metoksipropionamid (Va) (1 ekv.) se rastvori u 6 zapremina 28% vodenog amonijaka i 2 zapremine metanola. Rastvor se zagreva do 100oC uz mešanje, oko 2 časa na pritisku od 7 bara. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu na 50oC-60oC, do izdvajanja taloga soli. Doda se minimalna količina vode na sobnoj temperaturi kako bi se stabilizovale soli. pH rastvora se podesi na 12 pomoću 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida, te se 2-brom-N-benzil-3-metoksipropionamid (IV) estrahuje izobutilacetatom (3 do 4 x 2 zapremine). Spojeni organski slojevi se azeotropno osuše. Soli koje se istalože nakon sušenja se odvoje filtracijom, te se jedinjenje (IV) koristi direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Reakcija može da se prati pomoću HPLC-a. LC-MS (+Cl) (relativni intenzitet) 210 (12), 209 (M+ +1, 100).
Uzorak se upari do suva (ulje): 1H NMR (CDCl3) � 1,74 (br, s, NH2), 3,34 (s, OCH3), 3,53-3,61 (m, CHCH2), 4,36-4,48 (m, CH2NH), 7,22-7,33 (m, 5 PhH), 7,75-7,86 (m, NH).
Primer 1e - dobijanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) acetilovanjem 2-amino-N-benzil-3-metoksipropionamida (IV)
Spojeni organski slojevi iz prethodnog koraka se podese do 7 zapremina u odnosu na početnu količinu 2-brom-N-benzil-3-metoksipropionamida (Va) korišćenu u prethodnom koraku, te se temperatura rastvora podesi na 60oC. U kapima se doda 1 ekvivalent acetanhidrida (u odnosu na početnu količinu 2-brom-N-benzil-3-metoksipropionamida (Va) korišćenu u prethodnom koraku), uz održavanje temperature ispod 70oC.
Doda se 0,5 zapremina vode, te se smeša meša 15 minuta. Vodeni sloj se odlije i odbaci, te se ponovi ista radnja.
Rastvor se zatim zaseje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amidom (II) i polako ohladi do 0oC. Kristali se procede, isperu sa 2 zapremine izobutilacetata na 0°C i osuše u vakuumu na 40oC.
2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) se, na ovaj način, izoluje sa prinosom od 80%.
(II): tt 122-123 °C; 1H NMR (CDCl3): � 2,02 (s, C(O)CH3), 3,37 (s, OCH3), 3,42 (dd, J= 7,8, 9,0 Hz, CHH’OCH3), 3,80 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, CHH’OCH3), 4,47 (d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 4,49-4,56 (m, CH), 6,41 (br d, J = 6,0 Hz, NH), 6,73 (br s, NH), 7,22-7,37 (m, 5 PhH).
Primer 1f: Razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III)
Postupak A
Ulazni rastvor od 2,1 kg 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) u acetonitrilu se pripremi i meša u atmosferi azota do potpunog rastvaranja. Rastvor se kontinualno ubrizgava u SMB sistem koji je opremljen sa šest identičnih kolona dužine 12,46 cm i unutrašnjeg prečnika 4,8 cm, u konfiguraciji 1-2-2-1. Svaka kolona sadrži 125 g hiralne stacionarne faze koja sadrži celulozu tris(3,5-dimetilfenilkarbamat), kojom je obložena silikonska osnova, te se enantiomeri razdvajaju pomoću acetonitrila kao mobilne faze.
Suštinski optički čist (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) se estrahuje iz ovog toka i dobija u enantiomernom višku većem od 99%.
Postupak B
Ulazni rastvor od 12 kg 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) u smeši etilacetat-MeOH (90/10) se pripremi i meša u atmosferi azota do potpunog rastvaranja. Rastvor se kontinualno ubrizgava u SMB sistem koji je opremljen sa šest identičnih kolona dužine 12,4 cm i unutrašnjeg prečnika 4,8 cm, u konfiguraciji 1-2-2-1. Svaka kolona sadrži 125 g hiralne stacionarne faze koja sadrži celulozu tris(3,5-dihlorfenilkarbamat), kojom je obložena silikonska osnova, te se enantiomeri razdvajaju pomoću smeše etilacetat-MeOH (90/10) kao mobilne faze.
Suštinski optički čist (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) se estrahuje iz ovog toka i dobija u enantiomernom višku većem od 99%.
Primer 1e - Racemizacija (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III) u 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II)
U rastvor (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III) izolovanog u prethodnom koraku u 5 zapremina metanola, doda se 0,05 ekv. natrijum metoksida u struji azota. Smeša se zagreva do 60°C 8 časova nakon čega sledi hlađenje do 10°C.
Smeša se ugasi sa 0,05 ekv. vodenog rastvora HCl uz održavanje temperature reakcione smeše oko 20°C. Metanol se destiluje pod atmosferskim pritiskom sve dok ne ostane oko 1 zapremina rastvarača. Potom se izvodi azeotropna destilacija sa 9 zapremina izopropilacetata. Ova destilacija se izvodi uz kontinualno dodavanje izopropilacetata kako bi se održala ukupna zapremina od 10 zapremina (oko 5 zapremina se destiluje kako bi se postigla koncentracija zaostalog MeOH manja od 0,1%, određeno prema GC).
Smeša se ohladi do 60°C i ispere vodom. Zaostala voda u organskom sloju se ukloni azeotropnom destilacijom sa izopropilacetatom, prema postupku koji je prethodno opisan.
Rastvor se ohladi do 0oC radi kristalizacije. Suspenzija se procedi a kolač se ispere izopropilacetatom. Čvrsta supstanca se ohladi pod sniženim pritiskom na 40°C.
2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) se dobija sa prinosom od 74%.
Uslovi iz primera 1e ponovo se primene na 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid koji se dobije u ovom koraku.
Primer 2 - Dobijanje 2-amino-N-benzil-3-metoksipropionamida (IV) iz 2-hlor-3-metoksipropionske kiseline (VIc)
Primer 2.1 - Dobijanje N-benzil-2-hlor-3-metoksipropionamida (Vb) iz 2-hlor-3-metoksipropionske kiseline (VIc)
5,54 g (0,04 mol) 2-hlor-3-metoksipropionske kiseline (VIc) se rastvori u 50 ml dihlormetana. Rastvor se ohladi na -5oC. U toku 5 minuta, doda se 6,24 ml (0,048 mola) izobutil hloroformiata. Rastvor se ohladi na 0oC. U toku 5 minuta, u rastvor se u kapima doda 5,28 ml (0,048 mola) N-metilmorfolina, a temperatura se poveća do -2oC (temperatura kupatila: -15oC). Kako bi se završila nagradnja anhidrida, retka suspenzija se meša 30 minuta na -5oC. Potom se suspenzija ohladi na -10oC, nakon čega se doda rastvor koji je prethodno pripremljen od 5,24 ml (0,048 mola) benzilamina i 10 ml dihlormetana; dodavanje se vrši u toku 20 minuta, u opsegu temperatura koje se kreću od -10oC do -5oC. Retka suspenzija tečnosti se meša daljih 1 čas bez hlađenja. Krajnja temperatura kupatila je 11oC.
Suspenzija se estrahuje četiri puta i to sa:
• 10 ml vode
• 10 ml 5% natrijumhidrogen karbonata
• 10 ml 1 M hlorovodonične kiseline
• 10 ml vode
Zaostali sloj proizvoda se upari do suva.
Ostatak: 9,36 g uljanog proizvoda (80%).
Primer 2.2 Dobijanje 2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IV) iz N-benzil-2-hlor-3-metoksi-propionamida (Vb)
12,07g N-benzil-2-hlor-3-metoksi-propionamida (Vb) se rastvori u 66 ml metanola. Rastvor se prebaci u autoklav i tretira sa 212 ml 28% vodenog amonijaka. Autoklav se zatvori i zagreva 2 h na 120oC. Konačni pritisak: 5,3 bara.
Rastvor se upari do suva. Ostatak se rastvori u 200 ml vode i estrahuje dva puta dihlormetanom, kako bi se uklonile manje polarne nečistoće. Vodeni sloj sa proizvodom se tretira 35% rastvorom natrijum hidroksida i estrahuje dva puta dihlormetanom. Dihlormetanski sloj se razdvoji i upari do suva. Ostatak: 6,52 smeđkastog ulja. Prinos: 59 %
LCMS: 91,6 % [M+H] = 209
Primer 3 Dobijanje lakozamida iz 2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IV)
Primer 3.1 Dijastereomerno razdvajanje 2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IV) sa solima
3.1.1. Razdvajanje sa (+)-(+)-O,O’-dibenzoil vinskom kiselinom
500 mg 2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IV) se rastvori na sobnoj temperaturi u 2,5 ml 1-propanola. Paralelno s tim, 430 mg (+)-(+)-O,O’-dibenzoil vinske kiseline se rastvori na sobnoj temperaturi u 2,5 ml 1-propanola. Rastvor soli se, na sobnoj temperaturi, doda u rastvor 2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IV)/1-propanola. 10 ml ove smeše se zaseje na sobnoj temperaturi kristalima (R)-2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IVa) i meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Pri tom se izdvaja beli, pahuljasti talog. Ovi kristali se estrahuju.
Iz rastvora se dobija 320 mg čvrstog proizvoda (prinos: 23,5%, hemijska čistoća: 84%, hiralna čistoća: 68% R-enantiomer i 32% S-enantiomer).
160 mg navedenog čvrstog proizvoda se doda u 4 ml 1-propanola i rastvori u vodenoj sredini za gašenje na temperaturi od oko 85°C. Smeša se ohladi i zaseje, kao što je prethodno opisano. Beli, pahuljasti kristali se estrahuju nakon 5 minuta na sobnoj temperaturi (prinos: 55 mg, 34%, hemijska čistoća 96%, hiralna čistoća 26% S-enantiomer; 74% R-enantiomer (IVa)). Ovih 55 mg se doda u 1 ml 1-propanola i rastvori u vodenoj sredini za gašenje na temperaturi od oko 85°C. Smeša se ohladi do sobne temperature. Nije potrebno zasejavanje. Istaloženi beli kristali mogu da se estrahuju nakon 5 do 10 minuta mešanja (prinos: 30 mg, 75%, hemijska čistoća 98,3%, hiralna čistoća 15% S-enantiomer i 85% R-enantiomer (IVa)).
3.1.2 Razdvajanje sa N-acetil-D-leucinom
U 6 g 2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IV) doda se u 4,99 g N-acetil-D-leucina u 30 ml izopropilacetata. Suspenzija se zagreva na 85oC 1 čas a potom procedi na 80oC (prinos: 5,06 g, 46,5%, hiralna čistoća: 80,5% R-enantiomer (IVa), 19,5% S-enantiomer). 2g ove soli se zagreva na 85oC u 10 ml izopropilacetata 1 čas a potom procedi na 80oC (prinos: 1,14 g, 57,25%, hiralna čistoća: 97,5% R-enantiomer (IVa), 2,5% S-enantiomer).
Primer 3.2 Dobijanje (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksi-propionamida iz (R)-2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IVa)
1,12 g (R)-2-amino-N-benzil-3-metoksi-propionamida (IVa) (0,0054 mola) se rastvori u 25 ml dihlormetana. Nakon dodatka 0,756 ml acetanhidrida (0,8167 g, 0,08 mola), smeša se meša 2 časa na sobnoj temperaturi. Nakon toga, smeša se redom estrahuje sa 5 ml vode, 5 ml 1M hlorovodonične kiseline, 5 ml 5% rastvora natrijumhidrogen karbonata i 5 ml vode. Organska faza sa proizvodom se upari (HPLC: R-izomer: 93,46 (I), S-izomer: 6,54% (III)).
Primer 4: Dobijanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamida (II) iz N-acetil-O-metil-D,L-serina
Primer 4.1: Dobijanje N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX)
U reakcionom sudu opremljenom mehaničkom mešalicom, na 20oC doda se 1,0 ekv. O-metil-D,L-serina. Doda se 6 zapremina tetrahidrofurana i 0,65 zapremina vode. U kapima se, u toku 5 minuta, doda 1,2 ekv. acetanhidrida. Bela suspenzija se meša mehanički do potpune konverzije (praćenje pomoću HPLC, uobičajeno vreme reakcije: 16 časova). Na kraju reakcije, smeša postaje homogena. Tetrahidrofuran i voda se uklanjaju azeotropno. Doda se toluen, kako bi se voda i sirćetna kiselina u potpunosti uklonile (kontrola pomoću KF i GC). Dobijena sirova supstanca kristališe u 6 zapremina acetona. Vlažna čvrsta supstanca se osuši na 40oC u vakuumu preko noći. N-acetil-O-metil-D,L-serin (IX) se dobija u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 80% sa hemijskom čistoćom većom od 99%, mereno pomoću HPLC.
NMR spektar koji se dobija odgovara odlikama opisanim za jedinjenje (IX) u literaturi (S.V. Andurkar et al., Tetrahedron: Asymmetry 9, 3841-3854).
Primer 4.2: Dobijanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamida (II) iz N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX)
Primer 4.2.1 Upotreba izobutilhloroformiata i N-metilmorfolina
U reakcionom sudu opremljenom mehaničkom mešalicom pomešano je 1,0 ekv. N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) i 10 zapremina anhidrovanog THF-a. Nakon hlađenja do -20oC, redom se u kapima doda 1,15 ekv. izobutilhloroformiata a potom 1,15 ekv. N-metilmorfolina, uz održavanje temperature ispod -15oC. Reakciona smeša se dalje meša 15 minuta na -20oC a potom se u kapima doda 1,15 ekv. benzilamina, uz održavanje temperature ispod -15oC. Nakon dodatnih 15 minuta mešanja, smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, te su soli odvojene filtracijom. Filtrat se koncentruje do suva u vakuumu a preostala čvrsta supstanca se prekristališe iz etilacetata. Dobijeni kristali se osuše preko noći u vakuumu na temperaturi od 50°C.
Jedinjenje (II) se dobija u prinosu od 62% i sa čistoćom od 99,6%.
Primer 4.2.2 Upotreba anhidrovane borne kiseline
U reakcionom sudu opremljenom Din-Starkovom aparaturom, mehaničkom mešalicom i termometrom, pomeša se 1,0 ekv. N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) i 8 zapremina toluena. Doda se 0,1 ekv. anhidrovane borne kiseline i 1 ekv. benzilamina. Suspenzija se zagreje uz refluktovanje 16 časova uz kontinualno izdvajanje vode pomoću Din-Starkove aparature. Na kraju reakcije, reakciona smeša postaje homogena. Doda se 1 zapremina vode, te se reakciona smeša polako ohladi do 0oC. Procedi se pod vakuumom na sinterovanom staklenom filteru. Ispere se minimalnom količinom vode i toluena. Vlažna čvrsta supstanca se osuši na 40oC u vakuumu preko noći.
2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid (II) se dobija u prinosu od 65% sa hemijskom čistoćom većom od 99%, mereno pomoću HPLC. NMR spektri odgovaraju onima koji su dobijeni sa referentnim uzorkom lakozamida.
4.2.3 Upotreba trifenilboroksina kao katalizatora
U reakcionom sudu opremljenom Din-Starkovom aparaturom, mehaničkom mešalicom i termometrom, pomeša se 1,0 ekv. N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) i 8 zapremina toluena. Doda se 0,6 ekv. fenilborne kiseline (ili 0,2 ekv. odgovarajućeg trifenilboroksina) te se reakciona smeša zagreva uz refluks. Zatim se u toku 2 časa kontinualno doda 1 ekv. benzilamina, te se reakciona smeša refluktuje još 22 časa. Nakon potpune konverzije, smeša je ohlađena do 75oC te je dodato 3 zapremine etil acetata. Homogena smeša je ohlađena do 60°C i zasejana sa 1% (m/m) jedinjenja (II). Smeša je ostavljena kako bi kristalisala na ovoj temperaturi, te je smeša proceđena na 0oC, isprana smešom svežeg toluena/etilacetata (70:30) i osušena pod vakuumom u toku 24 časa.
Jedinjenje (II) se dobija u prinosu od 70% i sa hemijskom čistoćom većom od 94,5%.
4.2.4 Upotreba diizopropilkarbodiimida
U suspenziju 1 ekv. N-acetil-O-metil-D,L-serina u 10 zapremina dihlormetana u kapima je, na 15oC, dodato 1.2 ekv. diizopropilkarbodiimida (DIC) u 1 zapremini dihlormetana. Smeša je mešana 2 časa na 20oC a potom ohlađena na 0oC i mešana još 1 čas. 1,3-diizopropilurea je odvojena ceđenjem, te je u dobijeni filtrat dodato 1,05 ekv. benzilamina u kapima, uz održavanje temperature ispod 20°C. Nakon potpune konverzije, rastvor je uparen do suva, čime je dobijen sirovi materijal koji je potom kristalisan iz etilacetata.
Jedinjenje (II) se dobija u prinosu od 78,2% i sa čistoćom većom od 98,8%.
Claims (23)
1. Proces za proizvodnju najmanje 95% optički čistog (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (I), naznačen time što podrazumeva sledeće korake: (a) razdvajanje 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III); (b) racemizaciju (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III) koji je tako dobijen u 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II); i (c) dalje razdvajanje navedenog 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) u jedinjenje sa formulom (I) i jedinjenje sa formulom (III).
2. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se razdvajanje izvodi hiralnim hromatografskim razdvajanjem uz upotrebu hiralne stacionarne faze (CSP) i mobilne faze.
3. Proces prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što se navedeno hiralno hromatografsko razdvajanje izvodi pomoću hromatografije sa višestrukim kolonama (MCC).
4. Proces prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je navedena hiralna stacionarna faza (CSP) polisaharidni hiralni selektor kojim je nanesen kao obloga preko, ili koji je imobilisan na, silikonsku osnovu.
5. Proces prema patentnom zahtevu 4, naznačen time stoje polisaharidni hiralni selektor odabran iz grupe koja se sastoji od celuloza tris(4-metilbenzoata), celuloza tribenzoata, amiloza (3,5-dimetilfenilkarbamata), celuloza tris(3,5-dimetilfenilkarbamata), celuloza tris(4-metilfenilkarbamata), celuloza tris(3,5-dihlorfenilkarbamata), amiloza tris [(S)-α-metilbenzilkarbamata] i celuloza tris(3-hlor-4-metilfenilkarbamata).
6. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, naznačen time što je mobilna faza odabrana iz grupe koja se sastoji od heptana, heksana, metanola, etanola, izopropanola, n-propanola, acetonitrila, izopropilacetata, etilacetata, dihlormetana, hloroforma, metil t-butil etra i njihovih smeša.
7. Proces prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je mobilna faza smeša etilacetata i metanola ili acetonitrila.
8. Proces prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što se racemizacija izvodi reakcijom (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (III) sa bazom izabranom iz grupe koja se sastoji od natrijum metoksida, kalijum hidroksida, natrijum hidroksida, kalijum karbonata, natrijum karbonata, trietilamina, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena i snažnih ili slabih anjonskih izmenjivačkih smola.
9. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je navedena baza izabrana iz grupe koja se sastoji od natrijum metoksida, kalijum hidroksida, natrijum hidroksida, kalijum karbonata i natrijum karbonata.
10. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se izvodi na temperaturi između 20°C i 80°C.
11. Proces prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se izvodi u rastvaraču izabranom iz grupe koja se sastoji od metanola, etanoia, tetrahidrofurana, 2-metil-tetrahidrofurana i acetonitrila.
12. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion (11) proizvodi prema sledećim koracima: (i) reakcija jedi nj enj a sa formulom (VIa), gde je X odlazeća grupa, sa alkilhaloformiatom u prisustvu baze i benzilamina, kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (V), gde je X kao što je prethodno definisano za jedinjenje (VIa), (ii) izvođenje amonolize navedenog jedinjenja sa formulom (V) kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (IV) (iii) acetilovanje navedenog jedinjenja sa formulom (IV) acetanhidridom u rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje sa formulom (II); (iv) izolovanje jedinjenja sa formulom (II).
13. Proces prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što jedinjenje sa formulom (VIIIa), gde je X odlazeća grupa a R je C1-10 alkil grupa nastaje in situ u koraku (i) pre reakcije sa benzilaminom.
14. Proces prema patentnim zahtevima 12 ili 13, naznačen time što je X halogen, poželjno je da to bude brom.
15. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 14, naznačen time što jedinjenje (VIa) nastaje in situ u reakciji 2,3-dibrom-etil propionata (VIIa) ili 2,3-dibrommetil propionata (VIIb) sa natrijum metoksidom u metanolu na temperaturi nižoj od 10°C.
16. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 15, naznačen time što se korak (ii) izvodi sa viškom vodenog amonijaka u prisustvu metanola.
17. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 12 do 16, naznačen time što se korak (iii) izvodi na temperaturi između 50°C i 70°C.
18. Proces proizvodnje u značajnoj meri optički čistog (R)-2-acetamido-N-benzil-3- metoksipropion-amida (I), naznačen time što podrazumeva sledeće korake: (i) reakciju 2,3-dibrometilpropionata (VIIa) ili 2,3-dibrommetilpropionata (VIIb) sa natrijum metoksidom u metanolu u prisustvu alkilhloroformiata, nakon čega se dodaje benzilamin kako bi se dobio 2-brom-N-benzil-3-metoksipropion-amid (Va) (ii) reakciju navedenog jedinjenja sa formulom (Va) sa vodenim amonijakom kako bi se dobio 2-amino-N-benzil-3-metoksipropion-amid (IV) (iii) acetilovanje navedenog jedinjenja sa formulom (IV) acetanhidridom u rastvaraču kako bi se dobio 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II); (iv) izolovanje navedenog jedinjenja (II); (v) razdvajanje navedenog 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) na (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (I) i (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (III) (vi) racemizaciju (S)-2-acetamido-N-benziI-3-metoksipropion-amida (III) koji je tako dobijen u 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II); i (vii) dalje razdvajanje navedenog 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amida (II) u jedinjenje sa formulom (I) i jedinjenje sa formulom (III).
19. Proces prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II) proizvodi prema sledećim koracima: (i) acetilovanje O-metil-D,L-serina (X); kako bi se dobio 2-acetamido-3-metoksipropionat (IX) (ii) reakcija između navedenog 2-acetamido-3-metoksipropionata (IX) i benzilamina, kako bi se dobio 2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropion-amid (II); i (iii) izolovanje navedenog jedinjenja sa formulom (II).
20. Proces prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što se korak (i) izvodi u prisustvu acetanhidrida u rastvaraču izabranom iz grupe koja se sastoji od sirćetne kiseline, toluena, tetrahidrofurana, 2-metil-tetrahidrofurana, izobutilacetata, dihlormetana, vode i njihovih smeša.
21. Proces prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što se korak (ii) izvodi u prisustvu katalizatora odabranog iz grupe koja se sastoji od borne kiseline, fenilborne kiseline, 3,4,5-trifluorfenilborne kiseline, 2-(N,N-diizopropilaminometil)fenilborne kiseline i 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilborne kiseline.
22. Proces prema patentnom zahtevu 19, naznačen time što se korak (ii) izvodi u prisustvu dicikloheksil- (DCC) ili diizopropilkarbodiimida (DIC) u rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od tetrahidrofurana, etilacetata i dihlormetana.
23. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva 19, 21 i 22, naznačen time što se korak (ii) izvodi na temperaturi refluktovanja rastvarača izabranog iz grupe koja se sastoji od toluena, N-metilpirolidona i njihovih smeša, tetrahidrofurana, 2-metil-tetrahidrofurana, ciklopentilmetiletra, di-n-butiletra i fluorbenzena.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08105749 | 2008-11-07 | ||
| EP09799015A EP2352721B1 (en) | 2008-11-07 | 2009-11-06 | Novel process for the preparation of amino acid derivatives |
| PCT/EP2009/007962 WO2010052011A1 (en) | 2008-11-07 | 2009-11-06 | Novel process for the preparation of amino acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01618B true ME01618B (me) | 2014-09-20 |
Family
ID=40627087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2013-71A ME01618B (me) | 2008-11-07 | 2009-11-06 | Novi proces za dobijanje derivata aminokiselina |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8946476B2 (me) |
| EP (1) | EP2352721B1 (me) |
| JP (3) | JP5986380B2 (me) |
| KR (1) | KR101755548B1 (me) |
| CN (2) | CN104058991B (me) |
| AU (1) | AU2009313037B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0921408B8 (me) |
| CA (1) | CA2739741C (me) |
| CY (1) | CY1114053T1 (me) |
| DK (1) | DK2352721T3 (me) |
| EA (1) | EA019040B1 (me) |
| ES (1) | ES2408208T3 (me) |
| HR (1) | HRP20130456T1 (me) |
| IL (1) | IL211987A (me) |
| ME (1) | ME01618B (me) |
| MX (1) | MX2011004324A (me) |
| PL (1) | PL2352721T3 (me) |
| PT (1) | PT2352721E (me) |
| SI (1) | SI2352721T1 (me) |
| WO (1) | WO2010052011A1 (me) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101466390B (zh) * | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| WO2011015617A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Medichem, S.A. | Solid forms of an n-(phenylmethyl)propanamide derivative and processes of preparation |
| IT1398044B1 (it) * | 2010-01-29 | 2013-02-07 | Archimica Srl | Processo per la preparazione della lacosamide |
| EP2582833A1 (en) | 2010-06-15 | 2013-04-24 | Medichem, S.A. | Enzymatic resolution of racemic (2r,s)-2-(acetylamino)-3-methoxy-n-(phenylmethyl)propanamide |
| EP2399901A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-28 | Archimica GmbH | Intermediate for producing lacosamide and a process for its preparation and conversion to lacosamide |
| US8957252B2 (en) | 2010-07-27 | 2015-02-17 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of lacosamide and some N-benzyl-propanamide intermediate derivatives |
| EP2621893A1 (en) | 2010-10-01 | 2013-08-07 | UCB Pharma GmbH | Process for the preparation of amino acid derivatives |
| WO2012046245A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Hetero Research Foundation | Novel polymorph of lacosamide |
| HUE031138T2 (en) | 2010-10-19 | 2017-06-28 | Euticals Gmbh | A method of producing lacosamide |
| EP2487152A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-08-15 | UCB Pharma GmbH | Process for the preparation of Lacosamide including resolution of O-methyl-DL-serine |
| GB201020026D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| EP2522647B1 (en) * | 2011-05-10 | 2014-04-30 | DSM IP Assets B.V. | Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors |
| WO2013072936A2 (en) | 2011-11-10 | 2013-05-23 | Ramamohan Rao Davuluri | A novel process for the preparation of (r)-n-benzyl-2 acetamido-3-methoxypropionamide |
| US8779355B2 (en) * | 2011-12-28 | 2014-07-15 | Quest Diagnostics Investments, Inc. | Methods for detecting lacosamide by mass spectrometry |
| GB201219627D0 (en) * | 2012-11-01 | 2012-12-12 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| KR101578979B1 (ko) * | 2013-11-08 | 2015-12-18 | 에스티팜 주식회사 | 라코사마이드의 제조방법 |
| CN104030943B (zh) * | 2014-03-12 | 2016-08-24 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
| WO2016021711A1 (ja) * | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | アミノ酸誘導体の製造方法 |
| KR20170053644A (ko) | 2014-08-28 | 2017-05-16 | 라오 다불루리 라마모한 | 라코스아미드의 개선된 제조 방법 및 이의 신규한 중간산물 |
| CN104892461B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-04-19 | 上海上药第一生化药业有限公司 | 一种拉科酰胺类似物及其制备方法 |
| EP3659997A1 (en) | 2015-11-13 | 2020-06-03 | API Corporation | Method for producing lacosamide and intermediate thereof |
| CN106811492B (zh) * | 2017-01-18 | 2019-11-01 | 长兴制药股份有限公司 | 一种拉科酰胺的制备方法 |
| WO2018159028A1 (ja) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法 |
| EP3725769A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives |
| CN112574058B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-04-28 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种拉考沙胺的合成路线 |
| JP7667998B2 (ja) * | 2021-03-03 | 2025-04-24 | 国立大学法人東海国立大学機構 | アミド及びペプチドの製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61197530A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-09-01 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ラセミ化法 |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| US6048899A (en) * | 1997-03-17 | 2000-04-11 | Research Corporation Tech., Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| JP2001288153A (ja) * | 2000-04-06 | 2001-10-16 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性アミノ酸アミドのラセミ化法 |
| GB0325055D0 (en) * | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Smithkline Beecham Corp | New process |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| DE602006011952D1 (de) * | 2005-12-20 | 2010-03-11 | Nps Pharma Inc | Fluorinierte verbindungen |
| CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| CN100491365C (zh) * | 2006-12-08 | 2009-05-27 | 浙江大学 | 外消旋化回收6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法 |
-
2009
- 2009-11-06 HR HRP20130456AT patent/HRP20130456T1/hr unknown
- 2009-11-06 DK DK09799015.4T patent/DK2352721T3/da active
- 2009-11-06 PL PL09799015T patent/PL2352721T3/pl unknown
- 2009-11-06 SI SI200930598T patent/SI2352721T1/sl unknown
- 2009-11-06 ME MEP-2013-71A patent/ME01618B/me unknown
- 2009-11-06 BR BRPI0921408-9 patent/BRPI0921408B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 PT PT97990154T patent/PT2352721E/pt unknown
- 2009-11-06 US US13/127,555 patent/US8946476B2/en active Active
- 2009-11-06 JP JP2011533631A patent/JP5986380B2/ja active Active
- 2009-11-06 CN CN201410247216.8A patent/CN104058991B/zh active Active
- 2009-11-06 CN CN200980144201.6A patent/CN102209707B/zh active Active
- 2009-11-06 ES ES09799015T patent/ES2408208T3/es active Active
- 2009-11-06 MX MX2011004324A patent/MX2011004324A/es active IP Right Grant
- 2009-11-06 WO PCT/EP2009/007962 patent/WO2010052011A1/en not_active Ceased
- 2009-11-06 CA CA2739741A patent/CA2739741C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 KR KR1020117012580A patent/KR101755548B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-06 EP EP09799015A patent/EP2352721B1/en active Active
- 2009-11-06 AU AU2009313037A patent/AU2009313037B2/en not_active Ceased
- 2009-11-06 EA EA201100727A patent/EA019040B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-29 IL IL211987A patent/IL211987A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-06-12 CY CY20131100470T patent/CY1114053T1/el unknown
-
2015
- 2015-02-10 JP JP2015023801A patent/JP6272250B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-29 JP JP2016149961A patent/JP6272409B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01618B (me) | Novi proces za dobijanje derivata aminokiselina | |
| BRPI0615830A2 (pt) | composto, processos para a preparação de derivados de 2-oxo-pirrolidin-1-ila, para preparação dos compostos de modo substancial diastereoisomericamente puros, para a preparação de brivaracetam e para a preparação de seletracetam, e, uso de 4-substituìdo-pirrolidin-2-onas | |
| Hameršak et al. | An efficient synthesis of (S)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid (Pregabalin) via quinine-mediated desymmetrization of cyclic anhydride | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| Zheng et al. | Synthesis of enantiopure free and N-benzyloxycarbonyl-protected 3-substituted homotaurines from naturally occurring amino acids | |
| WO2010021093A1 (ja) | 不斉有機触媒 | |
| CN103073443B (zh) | 一种普瑞巴林的制备方法 | |
| RS52820B (sr) | Novi proces za dobijanje derivata aminokiselina | |
| Reyes-Rangel et al. | Enantioselective synthesis of beta-amino acids using hexahydrobenzoxazolidinones as chiral auxiliaries | |
| Aguilera et al. | Stereodivergent synthesis of the first bis (cyclobutane) γ-dipeptides and mixed γ-oligomers | |
| HK1158617B (en) | Novel process for the preparation of amino acid derivatives | |
| CA2801126A1 (en) | Process for producing aliskiren | |
| KR100395717B1 (ko) | 광학활성아미노인단올의합성 | |
| KR100863463B1 (ko) | 광학적으로 순수한 옥소라이보스유도체의 제조방법 | |
| ITMI20071722A1 (it) | Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico | |
| JPH08231477A (ja) | 光学活性β−アミノエステル類の製造方法 | |
| EP2110372A1 (en) | Intermediates for the preparation of Pregabalin and process for their preparation | |
| WO2017098975A1 (ja) | ビフェニル化合物の製造方法 | |
| ITMI20102271A1 (it) | Processo per la produzione di aliskiren | |
| JPH0269465A (ja) | 光学活性ｎ−アシルヒスチジン誘導体の製造方法 |