CN104030943B - 一种拉科酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拉科酰胺的制备工艺，其以D‑丝氨酸为起始原料，经氨基保护后进行甲基化反应，然后在羧基活化剂存在条件下与苄胺缩合，脱去氨基保护基，经酰胺化反应得到拉科酰胺，总收率达到66%以上。该方法不仅收率高，且操作简便，所得产品纯度高，尤其适合于工业化生产。

Description

一种拉科酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体的说，涉及一种拉科酰胺的制备方法。
背景技术
拉科酰胺（Lacosamide），化学名为（R）-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（其结构式如下所示），由比利时优时比公司(UCBPharma)的德国子公司Schwarz BioSciences公司研发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。2008年9月和10月，欧盟和美国先后批准拉科酰胺上市，商品名为Vimpat。
文献报道拉科酰胺的合成路线主要有三类，均以D-丝氨酸为起始原料：
路线1.专利国际申请WO9733861公开的先制备D-丝氨酸甲酯的路线，如下所示：
本路线以D-丝氨酸为起始原料经甲酯化、苄胺胺解、氨基乙酰化最后羟基甲基化制得目标物。其中，第一、二步合计收率只有27%，总收率以D-丝氨酸计为6.9%，收率过低，不适于工业化生产。
路线2.专利国际申请WO9733861公开的先乙酰化氨基的路线，如下所示：
路线2以D-丝氨酸与乙酸酐反应生成酰胺，再经氯甲酸异丁酯成混酐，在碱性条件(如N-甲基吗啉)下与苄胺缩合，最后以氧化银和碘甲烷甲基化制得目标物。该路线看似简单，但前两步的收率较低且需要柱层析方法纯化，合计收率33%，最后一步收率87%，总收率约29%。最后一步甲基化中所用试剂碘甲烷和氧化银较昂贵，并且在该步合成中会产生15%的消旋化，由于生成对映体的量过多，难以在保证收率的前提下通过结晶方法将其除净。
路线3.美国专利US6048899公开的氨基保护的路线：
该类方法首先保护D-丝氨酸中的氨基，后羧基先成酰胺、羟基成醚、脱保护然后乙酰化，如下所示：
早期文献报道中使用的甲基化试剂为氧化银和碘甲烷，脱去N-保护基Cbz时，使用Pd-C催化剂，该类试剂实际价格昂贵，不利于工业化生产。近期的文献报道，如陈一芬等在合成化学，2010年第4期，520-522报道了用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，使用相转移催化作用进行甲基化，以氯甲酸烷基酯作为羧基活化剂进行酰胺化，这类方法反应条件苛刻，总收率仅在14～50%之间。另有马银玲等在中国医药工业杂志，2009,40（9）：641-643中报道将D-丝氨酸的氨基先经叔丁氧羰基保护，以硫酸二甲酯甲基化，后DCC活化与苄胺缩合，再脱保护、经氨基乙酰化制得拉科酰胺。此类方法虽路线简单，但后处理麻烦，副产物较多，需经柱色谱纯化，总收率在7～30%之间，也不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种新的拉科酰胺制备方法，具有操作简便，收率高，适于工业化生产的优势，克服现有技术存在的不足。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供的拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：
1）.以D-丝氨酸为原料，经氨基保护剂保护得到化合物I；
2）.将步骤1）所得化合物I无需纯化直接用于步骤2），该化合物I经O-甲基化反应，得到化合物Ⅱ；
3）.化合物Ⅱ在羧基活化剂R2Cl存在条件下反应，得到化合物Ⅲ；
4）.将步骤3）所得化合物III无需纯化直接用于步骤4），该化合物Ⅲ与苄胺反应，得化合物Ⅳ；
5）.将化合物Ⅳ脱去保护基，得化合物V；
6）.化合物V发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；
这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R1为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、或苄氧羰基；优选地为叔丁氧羰基；
式III化合物中R2为特戊酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；优选地，为特戊酰基；
步骤1）所述的氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸苄酯；
和
步骤3）所述的羧基活化剂R2Cl选自特戊酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯；优选地，为特戊酰氯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明所提供的拉科酰胺的制备方法包括以下步骤：
1）.在碱性条件下，D-丝氨酸与氨基保护剂反应得到式I化合物；
2）.在碱性条件下，将步骤1）所得化合物I无需纯化直接用于步骤2），该式I的化合物经O-甲基化反应得到式II的化合物；
3）.在碱性条件下，式II的化合物与羧基活化剂R2Cl反应得到式III的化合物；
4.）将步骤3）所得化合物III无需纯化直接用于步骤4），该式III的化合物与苄胺发生酰胺化反应，得到式IV的化合物；
5）.在酸性条件下，式IV的化合物脱去N-保护基团得到式V的化合物；
6）.式V的化合物发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；
这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R1为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、或苄氧羰基；优选地为叔丁氧羰基；
式III化合物中R2为特戊酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；优选地，为特戊酰基；
步骤1）无需任何有机溶剂，步骤1）和步骤2）所述的碱性条件，是指在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液存在条件下进行。
步骤1）所述的氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸苄酯；和
步骤3）所述的羧基活化剂R2Cl选自特戊酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1）.在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液存在条件下，D-丝氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到式I化合物；
2）.将步骤1）所得化合物I无需纯化直接用于步骤2），在添加无机碱性物质水溶液的条件下，该式I的化合物与甲基化试剂反应，得到式II的化合物；这里，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，优选地，为硫酸二甲酯；
3）.在有机碱存在下，将步骤2）得到的式II化合物与羧基活化剂R2Cl反应得到式III的化合物；
4.）将步骤3）所得化合物III无需纯化直接用于步骤4），该式III的化合物与苄胺发生酰胺化反应，得到式IV的化合物；
5）.在酸性条件下，式IV的化合物脱去N-保护基团得到式V的化合物；
6）.式V的化合物发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；
这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R1为叔丁氧羰基；
式III化合物中R2为特戊酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；优选地，为特戊酰基；
步骤3）所述的羧基活化剂R2Cl选自特戊酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯。
在本发明的一种特别优选实施方案中，本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1）.在氢氧化钠水溶液存在条件下，D-丝氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到式I化合物；
2）.将步骤1）所得化合物I无需纯化直接用于步骤2），在添加氢氧化钠水溶液的条件下，该式I的化合物与硫酸二甲酯反应，得到式II的化合物；
3）.在有机碱存在下，将步骤2）得到的式II化合物与特戊酰氯反应得到式III的化合物；
4.）将步骤3）所得化合物III无需纯化直接用于步骤4），该式III化合物与苄胺发生酰胺化反应，得到式IV的化合物；
5）.在酸性条件下，式IV的化合物脱去N-保护基团得到式V的化合物；
6）.式V的化合物与乙酸酐反应，得到拉科酰胺；
这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R1为叔丁氧羰基；
式III化合物中R2为特戊酰基。
在本发明的实施方案中，其中，步骤1）无需任何有机溶剂，所述的碱性条件，是指在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液存在条件下进行，优选地，为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，特别优选氢氧化钠水溶液；该碱性水溶液的浓度为3～6mol/L，更优选地为3.5-5.5mol/L。
在本发明的实施方案中，优选地，步骤1）的反应温度为0～35℃，碱的用量是D-丝氨酸的2～3当量，氨基保护剂的用量为D-丝氨酸的1.0～1.5当量。
在本发明的实施方案中，其中，步骤1）的反应液无需处理，直接用于步骤2）所述的甲基化反应，且步骤2）无需任何有机溶剂和相转移催化剂。
在本发明的实施方案中，其中，步骤2）所述的碱性条件，是指无机碱性物质的水溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液，优选地为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，特别优选氢氧化钠水溶液；该无机碱性物质的水溶液浓度为10～50重量%，优选地为12.5-25重量%；而且，所述无机碱性物质的用量为式I化合物的2.5～8当量。
在本发明的实施方案中，其中，步骤2）使用的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，优选硫酸二甲酯。
在本发明的实施方案中，其中，步骤2）所述甲基化试剂的量是式I化合物的2～5当量。
在本发明的实施方案中，其中，步骤3）的反应温度为-10～20℃，羧基活化剂的用量是式II化合物的1.0～1.4当量；而且所述碱性条件下是指在有机碱存在的条件下，该有机碱用量为式II化合物的1.1～1.5当量。
在本发明的实施方案中，其中，所述步骤3）使用的有机碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氢钾；优选N-甲基吗啉。
在本发明的实施方案中，其中，所述步骤3）和步骤4）是有机溶剂中进行的，所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或异丙醇；优选二氯甲烷。
在本发明的实施方案中，所述步骤4）中酰胺化反应在-10～20℃温度下进行。
在本发明的实施方案中，其中，当R1为苄氧羰酰基时，所述步骤5）中脱去N-保护基团可在钯碳催化氢解条件下进行。
在本发明的实施方案中，所述步骤5）中式V的化合物无需提取，直接用于步骤6）乙酰化反应。
在本发明的实施方案中，所述步骤6）中乙酰化反应所用的试剂选自乙酸酐、乙酰氯，优选乙酸酐，反应温度为0～30℃。
本发明提供的一种拉科酰胺制备方法与现有的方法相比，具有以下优势：
①提高了反应的整体收率，从D-丝氨酸到拉科酰胺纯品的总收率达66%以上；
②.提高了拉科酰胺的纯度，拉科酰胺的HPLC纯度可达99.5%，手性纯度可达99.9%；
③.甲基化反应避免了使用相转移催化剂和有机溶剂；
④.操作简单，条件温和，使用的物料价廉易得，成本经济，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，不应将此理解为本发明的上述主题的范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：制备N-Boc-D-丝氨酸（式I化合物）
将氢氧化钠（8.4g，0.210mol）室温溶于水（53ml）中，冷却至5～10℃，并在≤10℃下加入D-丝氨酸（10.5g，0.100mol）和二碳酸二叔丁酯（26.2g，0.120mol），升温至30～35℃反应20小时，获得式I化合物的水溶液（收率按100%计，HPLC纯度99.1%，手性纯度99.4%）。式I化合物无需分离，反应液直接用于下一步合成。
HPLC纯度检测条件与方法：
HPLC法检测条件：仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪；色谱柱：C18柱，250×4.6mm，5μm；流动相：0.1mol/L磷酸氢二铵（磷酸调节pH值至6.2）-甲醇（65∶35）；检测波长：210nm；流速：1ml/min；
测定法：取N-Boc-D-丝氨酸适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算主峰纯度。
手性纯度检测条件与方法：
检测条件：HPLC法；仪器：LC-15C；色谱柱：CHIRALCEL AD-H4.6mm*250mmL,5μm；流动相：正己烷：异丙醇：三氟乙酸（90：10：0.2）；检测波长：210nm；流速：1.0mL/min；柱温：室温；溶剂：流动相；进样量：20μl
测定法取N-Boc-D-丝氨酸适量，精密称定，加流动相使溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约0.8为N-Boc-D-丝氨酸的异构体，按面积归一化法计算N-Boc-D-丝氨酸异构体的含量。
实施例2：制备N-Boc-O-甲基-D-丝氨酸（式II化合物）
将上述制得的式I化合物（20.5g，0.100mol）的水溶液冷却至0～10℃。保持0～10℃，同时滴加入硫酸二甲酯（50.5g，0.400mol）和50%氢氧化钠（36.0g，0.450mol），反应混合物在0～10℃反应6小时。反应完毕后，反应液保持0～10℃，用50%柠檬酸酸化至pH=2～3，然后用二氯甲烷（1×123ml，2×82ml）萃取并用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏至干获得式II化合物21.9g（收率100%，HPLC纯度92.9%，手性纯度98.0%）。
HPLC纯度检测条件与方法：
检测条件：HPLC法；仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱；色谱柱：CHIRALPAK AD-H（4.6mm×250mm，5μm）；柱温：30℃；检测波长：210nm；流动相：正己烷-异丙醇（90:10）；溶剂：异丙醇；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；
测定法取D-Boc-丝氨酸甲醚适量，精密称定，加异丙醇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约0.7为L-Boc-丝氨酸甲醚，按面积归一化法计算D-Boc-丝氨酸甲醚中L-Boc-丝氨酸甲醚的含量。
手性纯度检测条件与方法：
检测条件：仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪；色谱柱：CHIRALPAK AD-H（4.6mm×250mm，5μm）；柱温：30℃；检测波长：210nm；流动相：正己烷-异丙醇（90:10）
溶剂：异丙醇；流速：1.0ml/min；进样量：20μl
测定方法取D-Boc-丝氨酸甲醚适量，精密称定，加异丙醇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约0.7为L-Boc-丝氨酸甲醚，按面积归一化法计算D-Boc-丝氨酸甲醚中L-Boc-丝氨酸甲醚的含量。
实施例3：制备N-Boc-O-甲基-D-丝氨酸特戊酸酐（式III化合物）
将上述制得的式II化合物（21.9g，0.100mol）溶于二氯甲烷（110ml），冷却至0℃，并在0～5℃加入特戊酰氯（12.6g，0.100mol）,在0～5℃加入N-甲基吗啉（11.1g，0.110mol）并在0～5℃反应1小时，获得式III化合物的二氯甲烷溶液,式III化合物的二氯甲烷溶液不经处理，直接用于下一步合成。
实施例4：制备(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺（式IV化合物）
将上述制得的式III化合物（30.3g，0.100mol）的二氯甲烷溶液维持在0～5℃，加入苄胺（10.7g，0.100mol）的二氯甲烷（22ml）溶液。在0～5℃反应30分钟后用水（88ml）、10%氢氧化钠溶液（88ml）、0.6mol/L盐酸（88ml）、水（88ml）洗涤反应物，减压蒸馏至干获得式IV化合物30.8g（收率100%，HPLC纯度93.0%，手性纯度95.8%）。
化学纯度检测条件与方法：
检测条件：仪器型号：岛津LC-20A高效液相色谱仪；色谱柱：C18柱，250×4.6mm，5μm；流动相：0.02mol/L磷酸氢二铵（磷酸调节pH值至6.2）-甲醇（50∶50）；检测波长：210nm；
测定法取(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含0.5mg的溶液，精密量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算主峰纯度。
手性纯度检测条件与方法：仪器型号：岛津LC-20AT高效液相色谱仪；色谱柱：CHIRALPAK AD-H（4.6mm×250mm，5μm）；柱温：30℃；检测波长：210nm；流动相：正己烷-异丙醇（90:10）；溶剂：异丙醇；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；
测定法取(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺适量，精密称定，加异丙醇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约0.8为(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺的异构体，按面积归一化法计算(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺异构体的含量。
实施例5：制备(R)-2-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（式V化合物）
将上述制得的式IV化合物（30.8g，0.100mol）溶于二氯甲烷（31ml），冷却至0℃，并在0～10℃加入36%盐酸（48.7g，0.500mol）,在0～10℃反应1小时后加入二氯甲烷（62ml）萃取分层。水层中加入二氯甲烷（155ml），并在0～10℃用20%氢氧化钠碱化至pH=10～12，获得式V化合物的水/二氯甲烷混合溶液（收率按100%计，HPLC纯度97.1%）。式V化合物无需分离，混合溶液直接用于下一步合成。1H-NMR（CDCl3,500MHz）:δ1.647(s,2H),3.361（s,3H），3.568-3.589（t,1H）,3.617-3.627（d,2H）,4.400-4.487(m,2H),7.241-7.334(m,5H),7.808(2,1H).
检测条件：HPLC法；仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪；色谱柱：C18柱，250×4.6mm，5μm；流动相：0.02mol/L磷酸氢二铵（磷酸调节pH值至6.2）-甲醇（50∶50）；检测波长：210nm
测定法取(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约为4.5的为(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，按面积归一化法计算主峰纯度。
实施例6：制备拉科酰胺
在10～20℃向上述制得的式V化合物（20.8g，0.100mol）的水/二氯甲烷混合溶液中加入乙酸酐（12.3g，0.120mol）的二氯甲烷（62ml）溶液，并在10～20℃反应30分钟，反应完毕后，用30%碳酸钾碱化至pH=8～9后萃取分层。水层再用二氯甲烷（92ml）萃取，并用水（62ml）洗涤合并的有机层，减压蒸馏至干获得拉科酰胺（16.6g，66.4%），HPLC纯度99.8%，手性纯度99.9%ee。
化学纯度分析方法
检测条件：HPLC法；仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪；色谱柱：C18柱，250×4.6mm，5μm；流动相：0.1mol/L磷酸氢二铵（磷酸调节pH值至6.2）-甲醇（65∶35）；检测波长：210nm
测定法取拉科酰胺适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算主峰纯度。核磁共振氢谱：1H-NMR（CDCl3,500MHz）：δ1.9（s,3H），3.342(s,3H)，3.455-3.487（1,dd），3.726-3.754(1,dd)，4.361-4.469(2,m)，4.616-4.653(1,m)，6.785-6.799(1,d)，7.178(1,t)，7.233-7.255(3,m)，7.274-7.316(2,m);
质谱：
仪器：Applied Biosystem QSTAR Elite。
测试条件：离子源：ESI+，扫描范围：100-300amu。
质谱测试主要数据及归属
手性纯度分析方法
检测方法：HPLC法；仪器型号：日本岛津LC-20AT；色谱柱：CHIRALPAK AD-H（4.6mm×250mm，5μm）；柱温：30℃；检测波长：210nm；流动相：正己烷-异丙醇（90:10）；溶剂：异丙醇；流速：1.0ml/min；进样量：20μl
测定法取拉科酰胺适量，精密称定，加异丙醇使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约0.9为拉科酰胺的异构体，按面积归一化法计算拉科酰胺异构体的含量。
实施例7制备N-Boc-D-丝氨酸（式I化合物）
将碳酸氢钠（25g，0.3mol）室温溶于水（60ml）中，冷却至5～10℃，并在≤10℃下加入D-丝氨酸（10.5g，0.100mol）和Boc酐即二碳酸二叔丁酯（26.2g，0.120mol），升温至30～35℃反应20小时，获得式I化合物的水溶液（收率按100%计，手性纯度99.5%）,式I化合物无需分离，反应液直接用于下一步合成,检测方法和条件同上。
实施例8：制备N-Boc-O-甲基-D-丝氨酸（式II化合物）
将上述制得的式I化合物（20.5g，0.100mol）的水溶液冷却至0～10℃，保持0～10℃，同时滴加入碘甲烷（28.4g，0.20mol）和50%氢氧化钠（36.0g，0.450mol），反应混合物在0～10℃反应6小时，反应完毕后，反应液保持0～10℃，用50%柠檬酸酸化至pH=2～3，然后用二氯甲烷（1×123ml，2×82ml）萃取并用无水硫酸钠干燥，后减压蒸馏至干获得式II化合物21.9g（收率100%，手性纯度98.5%）。
实施例9：制备N-Boc-O-甲基-D-丝氨酸特戊酸酐（式III化合物）
将上述制得的式II化合物（21.9g，0.100mol）溶于二氯甲烷（110ml），冷却至0℃，并在0～5℃加入特戊酰氯（12.6g，0.100mol），在0～5℃加入N-甲基吗啉（11.1g，0.110mol）并在0～5℃反应1小时，获得式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液，式Ⅲ化合物的二氯甲烷溶液不经处理，直接用于下一步合成。
实施例10：制备(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺（式IV化合物）
将上述制得的式Ⅲ化合物（30.3g，0.100mol）的二氯甲烷溶液维持在0～5℃，加入苄胺（10.7g，0.100mol）的二氯甲烷（22ml）溶液，在0～5℃反应30分钟后用水（88ml）、10%氢氧化钠溶液（88ml）、0.6mol/L盐酸（88ml）、水（88ml）洗涤反应物，减压蒸馏至干获得式IV化合物30.8g（收率100%，手性纯度96.5%），分析方法同上。
实施例11：制备(R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（式V化合物）
将上述制得的式IV化合物（30.8g，0.100mol）溶于二氯甲烷（31ml），冷却至0℃，并在0～10℃加入36%盐酸（48.9g，0.500mol）,在0～10℃反应1小时后加入二氯甲烷（70ml）萃取分层。水层中加入二氯甲烷（165ml），并在0～10℃用20%氢氧化钠碱化至pH=10～12，获得式V化合物的水/二氯甲烷混合溶液（收率按100%计，HPLC纯度98.0%）。式V化合物无需分离，混合溶液直接用于下一步合成。
实施例12：制备拉科酰胺
在10～20℃向上述制得的式V化合物（21g，0.100mol）的水/二氯甲烷混合溶液中加入乙酸酐（12.5g，0.123mol）的二氯甲烷（65ml）溶液，并在10～20℃反应30分钟。反应完毕后，用30%碳酸钾碱化至pH=8～9后萃取分层,水层再用二氯甲烷（90ml）萃取，并用水（60ml）洗涤合并的有机层,减压蒸馏至干获得拉科酰胺17.0g，收率67.3%，HPLC纯度99.8%，手性纯度99.9%ee（分析方法同上）。

Claims (16)

1.一种拉科酰胺的制备方法，该方法包括如下步骤：
1).在碱性条件下，D-丝氨酸与氨基保护剂反应得到式I化合物；
2).在碱性条件下，将步骤1)所得化合物I无需纯化直接用于步骤2)，该式I的化合物经O-甲基化反应得到式II的化合物；
3).在碱性条件下，式II的化合物与羧基活化剂R2Cl反应得到式III的化合物；
4.)将步骤3)所得化合物III无需纯化直接用于步骤4)，该式III的化合物与苄胺发生酰胺化反应，得到式IV的化合物；
5).在酸性条件下，式IV的化合物脱去N-保护基团得到式V的化合物；
6).式V的化合物发生乙酰化反应，得到拉科酰胺；
这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R1为叔丁氧羰基；
式III化合物中R2为特戊酰基；
步骤1)所述的氨基保护剂选自二碳酸二叔丁酯；和
步骤3)所述的羧基活化剂R2Cl选自特戊酰氯；
其中，步骤1)无需任何有机溶剂，所述的碱性条件，是指在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液存在条件下进行；
步骤2)所述的甲基化反应无需任何有机溶剂和相转移催化剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)所述碱性条件是指在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液存在条件下。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)所述碱性条件是指在氢氧化钠水溶液存在条件下。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，步骤1)该氢氧化钠水溶液的浓度为3～6mol/L。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤1)该氢氧化钠水溶液的浓度为3.5-5.5mol/L。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤1)中所述酰胺化反应在0～35℃温度下进行，碱的用量是D-丝氨酸的2～3当量，氨基保护剂的用量为D-丝氨酸的1.0～1.5当量。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中所述甲基化反应使用的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，步骤2)中所述甲基化反应使用的甲基化试剂选自硫酸二甲酯。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中所述甲基化反应使用的甲基化试剂的量是式I化合物的2～5当量。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)中所述的碱性条件，是指无机碱性物质的水溶液，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中步骤2)中所述的碱性条件，是指氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中步骤2)中所述的碱性条件，是指氢氧化钠水溶液。
13.如权利要求10所述的制备方法，其中步骤2)中该无机碱性物质的水溶液浓度为10～50重量％；而且，所述无机碱性物质的用量为式I化合物的2.5～8当量。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中步骤2)中该无机碱性物质的水溶液浓度为25-50重量％。
15.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)中所述羧基活化反应在-10～20℃温度下进行，羧基活化剂的用量是式II化合物的1.0～1.4当量，碱的用量为式II化合物的1.1～1.5当量。
16.一种拉科酰胺的制备方法，包括以下步骤：
1).在氢氧化钠水溶液存在条件下，D-丝氨酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到式I化合物；
2).将步骤1)所得化合物I无需纯化直接用于步骤2)，在添加氢氧化钠水溶液的条件下，该式I的化合物与硫酸二甲酯反应，得到式II的化合物；
3).在有机碱存在下，将步骤2)得到的式II化合物与特戊酰氯反应得到式III的化合物；
4.)将步骤3)所得化合物III无需纯化直接用于步骤4)，该式III化合物与苄胺发生酰胺化反应，得到式IV的化合物；
5).在酸性条件下，式IV的化合物脱去N-保护基团得到式V的化合物；
6).式V的化合物与乙酸酐反应，得到拉科酰胺；
这里，式I、式II、式III和式IV化合物中R1为叔丁氧羰基；
式III化合物中R2为特戊酰基；
其中，步骤2)无需任何有机溶剂和相转移催化剂。
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