CN106866463B

CN106866463B - 艾沙度林中间体的制备方法

Info

Publication number: CN106866463B
Application number: CN201710062752.4A
Authority: CN
Inventors: 刘世旭; 赵新俊; 冯言枢; 孙凤书; 高汉荣
Original assignee: Ma Hongkai Fuller (dalian) Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ma Hongkai Fuller (dalian) Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-01-24
Filing date: 2017-01-24
Publication date: 2018-08-28
Anticipated expiration: 2037-01-24
Also published as: CN106866463A

Abstract

本发明提供了一种艾沙度林中间体的制备方法，具体公开了制备下式11所示(S)‑2‑叔丁氧羰基氨基‑3‑(4‑氨甲酰基‑2,6‑二甲基苯基)丙酸的方法，包括：步骤I，由式1所示的化合物获得式4所示的化合物；步骤II，由式4所示的化合物获得式5所示的化合物；步骤III，使式5所示的化合物获得式6所示的化合物；步骤IV，对式6所示的化合物中的氨基进行保护获得式9所示的化合物；和步骤V，由式9所示的化合物经选择性水解得到式10所示的化合物，然后经氨解经获得式11所示的化合物。本发明的工艺路线为全新设计，各步反应得到的中间体均为首次合成，工艺路线中采用了先羰基化后不对称还原的方法，不对称还原在工艺的较后阶段实现，有利于节省催化剂用量，降低成本。

Description

艾沙度林中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及艾沙度林中间体(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法。

背景技术

艾沙度林(Eluxadoline)是一种新的触发神经系统受体活性成分，于2015年5月27日由美国FDA作为μ型阿片受体激动剂，δ受体拮抗剂，以及κ受体激动剂批准上市。该药由森林实验室(Forest Lab)旗下的Furiex开发，用于成人肠易激综合征引起的腹泻。其结构如下：

在艾沙度林的合成中，需要一种关键中间体——酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸，其结构如下：

迄今为止，已报道了多种合成该关键中间体，酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法。以下示出了已报道的较有工业化价值的方法。

例如，WO2003092688公开了以下合成路线：

在该合成路线中，以具有相应手性中心的(S)-2-叔丁氧基胺基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯为起始原料，经三氟甲磺酰化，随后在钯催化剂的存在下经一氧化碳气体处理，进行羰基化反应，然后在标准肽偶合条件下，使用偶合剂PyBOP，使所得到的羧酸与胺偶合，最后在强碱LiOH下水解得到目标产物。该合成路线为化合物发现与筛选阶段采用的合成路线，采用难以获得的手性(S)-2-叔丁氧基胺基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸甲酯作为起始原料，并且采用十分昂贵的N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺和PyBOP，因此该路线并不适用于工业化应用。

再例如，WO2006099060中公开了以下合成路线：

该合成路线以3,5-二甲基4-溴-苯酚为起始原料，经三氟甲磺酰化，羰基化，然后在氢氧化铵的存在下，将所得的羧酸转化成相应的酰胺，随后使该酰胺经与2-叔-丁氧羧基氨基丙烯酸甲基酯进行Heck反应，随后进行不对称还原反应得到手性结构，最后经水解反应来得到目标产物。

该反应路线涉及Heck反应，其中所使用的反应物2-叔丁氧羰基胺基-丙烯酸甲酯不稳定，容易聚合。并且，在Heck反应之后，可能由于Boc保护基体积较大，且其结构不利于与金属催化剂进行螯合作用，致使随后进行的不对称氢化反应需要在较高压力下(1000psi，将近7MPa)反应较长时间，例如16天。另外，该路线多次用到柱层析纯化方法。因此，该反应路线也不适合于工业化生产。此外，本发明人经数次重复该上述合成路线，均未能检测到不对称还原产物的生成，说明还原底物的结构不利于反应的进行。

而WO2010062590中公开了以下合成路线：

该合成路线中，同样以3,5-二甲基4-溴-苯酚为起始原料，经与三氟甲磺酸酐的反应之后，在Pd(PPh₃)₄和CuI的存在下，经与Zn(CN)₂反应，得到3,5-二甲基4-溴-苄腈，然后与具有相应手性中心的(S)-N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯反应，最后经水解得到目标产物。

该合成路线两次使用价格昂贵的钯催化反应，且反应条件苛求无水无氧环境，并且手性中间体N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯极其不稳定，容易发生消除副反应。这都极大增加了该合成路线工业化的困难。

明显地，在已知的合成路线中，具有以下不足：使用昂贵的催化剂以及昂贵且难以获得的具有手性中心的原料；所涉及的反应条件苛刻(例如不对称还原)或难以控制(如Heck反应)；以及后处理繁琐(例如经多次柱层析纯化)等。这些不足导致上述合成路线难以大规模工业化应用，进而使得艾沙度林的工业化生产存在诸多问题。

因此，需要对酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法进行改进，以便克服上述问题，从而能够大规模工业化生产该中间体化合物，进而生产艾沙度林。

发明内容

本发明的目的在于开发一种新的适合于工业化生产目标中间体(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的制备方法。

本发明人从(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的结构出发，考虑到不对称加氢还原是引入手性结构的简便而有效的方法，因此采用此反应来获得手性结构。并且，考虑到该步骤中的手性催化剂是整个合成路线中重要的成本组成，本发明人在合成路线中将收率较低的酚羟基的羰基化反应放在不对称加氢还原之前，从而使价格高昂的手性催化剂得到充分利用以降低成本；并且在经不对称加氢还原反应之后再引入氨基保护基，使不对称还原的底物更易于与催化剂螯合，使反应更容易进行，提高了反应效率和产率。由此，本发明人确定了以易得且价格低廉的(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物1)为起始原料来合成(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸。

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种制备下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步骤：

步骤I，由式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物1)经脱去4-乙酰氧基的乙酰基，然后将酚羟基羧基化获得式4所示的(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸(化合物4)；

步骤II，由式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸经甲酯化获得式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物5)；

步骤III，使式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯进行不对称加氢还原反应获得式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物6)；

步骤IV，对式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯中的氨基进行保护获得式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物9)；和

步骤V，由式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯经选择性水解得到式10所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(化合物10)，然后经氨解经获得式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(化合物11)。

根据本发明的实施方式，步骤II的酯化反应可采用任何常规的方法完成。反应后得到的粗产物可直接用于下一步反应。

在一个实施方式中，步骤III中所述的不对称加氢反应以[Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF₄为催化剂，在氢气压力为1Mpa～10Mpa，优选2Mpa～5Mpa，70℃至100℃，优选80℃至90℃的温度下进行。反应后得到的粗产物可直接用于下一步反应。催化剂用量为反应物摩尔量的0.01％～10％，优选0.1％～0.2％，在该优选用量下，反应时间较短，且进行完全。此外催化剂用量较少，而收率较高，从而降低了成本。与WO2006099060中所公开的合成路线中的不对称还原步骤相比，本发明的该步骤中由于底物结构的空间位阻小，催化效率显著提高，从而大大降低了反应时间，从现有技术中的16天可减少到约2天。由于该步骤是整个合成路线中的关键步骤，因而对该步的改进显著提高了整个合成路线的收率，缩短了合成时间，有效控制了生产成本，使艾沙度林中间体的合成能容易地在工业化规模下生产。

在本发明的实施方式中，步骤V所述的选择性水解为在无机碱的存在下使式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯反应，随后将反应混合物酸化到pH＝1～2，其中所述无机碱为碳酸钾或者碳酸钠，优选碳酸钾。反应温度为20℃～60℃，优选室温。在化合物9中，由于芳香酸甲酯中的羰基与苯环共轭导致亲电性降低，从而使得脂肪酸甲酯比芳香酸甲酯更容易被水解。由此在本发明的特定反应条件下能够通过选择性水解来得到化合物10。此外，在上述优选条件下，该步反应可在室温下进行，条件温和，选择性好且收率高。

在本发明的实施方式中，步骤V中的所述氨解可采用任何已知的方法。根据本发明的一种实施方式，使用甲酰胺和甲基吡咯烷酮(NMP)的混合溶剂作为有机溶剂。用甲醇钠的醇溶液提供必要的碱性。反应温度为20℃～30℃。在该实施方式中，甲酰胺既作为溶剂、又代替氨气来进行氨解，能够有效避免水解副反应。

在本发明中，步骤I可通过任何已知的羧基化反应来实现。在一个具体实施方式中，步骤I包括下式所示出的子步骤：

使式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物1)在弱碱性条件下进行脱乙酰基反应，得到式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物2)；

使式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯进行三氟甲磺酰化反应，得到式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯(化合物3)；和

使式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯进行羰基化反应，得到式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸(化合物4)。

根据一种实施方式，上述碱性条件下的脱乙酰基反应可使用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠与碳酸钾等弱碱中的一种或几种的混合物作为无机碱，优选碳酸氢钠。所述无机碱与化合物1的摩尔比为1～10:1，优选1.5～3:1。反应在20℃～80℃的温度下进行，优选在室温下进行。反应结束后，酸化以获得化合物2。产物经过滤、洗涤、干燥后用于下一步反应。该反应能够仅使苯基上4-位的乙酰氧基脱去乙酰基，而不会造成乙酰氨基和/或丙烯酸甲酯基的水解。

上述反应步骤中化合物2酚羟基经磺酰化进而羰基化的反应可按照常规方法进行。

根据一种实施方式，磺酰化反应中，磺酰化剂优选采用三氟甲磺酸酐。磺酰化反应中所使用的有机碱为吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺的一种或几种的混合，优选吡啶。在该实施方式下，反应的选择性好，收率高。反应产物经萃取、浓缩后直接用于下一步骤。

羰基化反应在钯催化剂和有机膦的存在下，在碱性条件下、还原气氛(例如CO气氛)中进行。所使用的钯催化剂可为醋酸钯、氯化钯和四(三苯基膦)钯中的一种，优选醋酸钯。钯催化剂与化合物3的摩尔比为0.01～1:1，优选0.1:1。所使用的有机磷化合物为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、1,2-双(二苯膦)乙烷(DPPE)和三苯基膦中的一种，优选DPPF。有机磷与化合物3的摩尔比为0.02～2：1，优选0.2:1；碱与化合物3的摩尔比为2～10:1，优选4:1。反应体系中的碱可采用乙酸钾或碳酸钾。所述碱与化合物3的摩尔比为2～10:1，优选4:1。该步反应在整个合成路线中收率相对较低。但是，在上述优选条件下副产物非常容易除去，并且可获得令人满意的收率。

在本发明中，步骤IV可通过本领域技术人员已知的任何方式来实现。在一个具体实施方式中，步骤IV包括以下子步骤：

使式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯进行水解反应，得到式7所示(S)-4-(2-氨基-2-羧基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸盐酸盐；

使式7所示(S)-4-(2-氨基-2-羧基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸盐酸盐进行酯化反应，得到式8所示(S)-4-(2-氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐；和

对式8所示(S)-4-(2-氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐中的氨基进行保护，得到式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯。

上述步骤均为常规的水解反应、酯化反应及氨基保护反应。基于本领域技术人员的技术水平，在此不再赘述。

根据本发明的一个具体实施方式，提供了制备下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的具体方法，所述方法包括下述步骤：

步骤1，式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯经脱乙酰基获得式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯；

步骤2，使式2化合物经三氟甲磺酰化后得到式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯；

步骤3，使式3化合物经羰基化反应来得到式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸；

步骤4，使式4化合物经酯化来得到式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；

步骤5，使式5化合物经不对称加氢还原来获得式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；

步骤6，使式6化合物进行水解反应，得到式7所示(S)-4-(2-氨基-2-羧基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸盐酸盐；

步骤7，使式7化合物进行酯化反应，得到式8所示(S)-4-(2-氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐；

步骤8，对式8化合物中的氨基进行保护，得到式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；

步骤9，使式9化合物进行选择性水解反应，得到式10所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸；和

步骤10，使式10化合物进行氨解反应，得到目标中间体式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸。

对于上述具体合成路线，从各个步骤来说，起始原料(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物1)可通过简单的方法制备(Org.ProcessRes.Dev.2011,15，1124-1129)，并且除手性催化剂外，各个步骤中所使用的其它试剂均为常用试剂，价格低廉，易于采购，并未使用现有方法中的2-叔-丁氧羧基氨基丙烯酸甲基酯和N-(叔丁氧羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯等难以制备和获得的中间体；除不对称还原外，各个步骤未使用高温高压的条件，反应温和，易于控制；并且各中间步骤的反应后处理简便，产物经简单的萃取、打浆、过滤等即可分离，且无需进一步纯化，可以直接用于下一步反应，从而有利于本发明合成路线的工业化应用。

从本发明合成路线的整体来说，本发明的工艺路线为全新设计，各步反应得到的中间体均为首次合成，工艺路线中采用了先羰基化后不对称还原的方法，不对称还原在工艺的较后阶段实现，有利于节省催化剂用量，降低成本。此外，本发明所述合成路线的各个步骤均具有较高的产率，从而能够以较高的产率来制备目标产物。并且，在整条反应路线中，各个步骤中所使用的原料价格低廉易得，降低了合成路线的成本。此外，各个步骤的后处理方法简单，使得本发明的合成路线是环境友好的。从而本发明的方法适合于便于工业化生产。

附图说明

图1为根据本发明的合成路线中化合物2的HPLC谱图；

图2为根据本发明的合成路线中化合物3的HPLC谱图；

图3为根据本发明的合成路线中化合物4的HPLC谱图；

图4为根据本发明的合成路线中化合物5的HPLC谱图；

图5为根据本发明的合成路线中化合物5的¹H NMR谱图；

图6为根据本发明的合成路线中化合物6的HPLC谱图；

图7为根据本发明的合成路线中化合物9的HPLC谱图；

图8为根据本发明的合成路线中化合物10的HPLC谱图；

图9为根据本发明的合成路线中化合物11的HPLC谱图；

图10为根据本发明的合成路线中化合物11的¹H NMR谱图。

具体实施方式

总体来讲，本发明提供了一条全新的合成路线来得到酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸，该反应路线的原料易得，制备成本低，各个步骤易于控制且后处理简单。从而，该合成路线适用于工业化规模地合成艾沙度林的关键中间体，进而合成艾沙度林。

根据本发明的一个尤其优选的实施方式，提供了一种合成酪氨酸衍生物(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法。

如上反应路线所示，根据本发明的合成路线通过不对称还原成功引入了手性结构，同时采用了先羰基化，后引入Boc保护基的方法，，提高了手性催化剂的利用效率，降低了成本，提高了反应效率和产率，而且反应过程中所有中间体不需要纯化，有利于工业化应用。

以下通过具体描述本发明尤其优选的实施方式来进一步说明本发明的上述及其他优点，但本领域技术人员应知该具体实施方式是用于说明本发明的，而非用于限制本发明的范围。

根据一个具体的实施方式，在步骤1中，通过将无机碱加入到化合物1的有机溶液中以进行脱乙酰反应来得到(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物2)。其中，所使用的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或两种，优选甲醇；所使用的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠与碳酸钾等弱碱中的一种或几种的混合，优选碳酸氢钠。其中，有机溶剂与化合物1的用量比为2～50(v/w)，优选3～6；无机碱与化合物1的摩尔比为1～10:1，优选1.5～3:1；反应温度为20℃～80℃，优选室温。

接下来将酚羟基通过常规的羰基化反应转变为羧基。根据一个具体的实施方式，在步骤2中，将化合物2加入溶剂中，随后加入有机碱，在0℃以下滴加三氟甲磺酸酐，滴加完毕后，使反应进行2h至24h，待反应结束后加入水进行淬灭，蒸除溶剂，用二氯甲烷萃取，洗涤后浓缩即可得到(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯(化合物3)。其中，所使用的溶剂可选自乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种，优选乙腈。溶剂与化合物2的用量比为2～50(v/w)，优选5～10。所使用的有机碱为吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺的一种或几种的混合，优选吡啶。有机碱与化合物2的摩尔比为2～15:1，优选6～10:1。

根据一个尤其具体的实施方式，在步骤3中，将化合物3溶于有机溶剂中，加入钯催化剂、有机膦化合物和碱，在CO气氛下，使反应在50℃～80℃、优选60℃下进行5h至24h，待反应结束后，降至室温，加入水进行淬灭，用乙酸乙酯洗涤两次，所得水相用柠檬酸酸化后过滤即得化合物4。所使用的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯和四(三苯基膦)钯中的一种，优选醋酸钯。所使用的有机磷化合物为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、1,2-双(二苯膦)乙烷(DPPE)和三苯基膦中的一种，优选DPPF。所用的碱为乙酸钾或碳酸钾。其中，钯催化剂与化合物3的摩尔比为0.01～1:1，优选0.1:1。有机磷与化合物3的摩尔比为0.02～2：1，优选0.2:1。碱与化合物3的摩尔比为2～10:1，优选4:1。

根据一个具体的实施方式，在步骤4中，将化合物4与溶剂混合，随后依次加入甲醇、二甲基氨基吡啶(DMAP)和碳二亚胺(EDCI)，并搅拌2h～24h。待反应结束后，加入水，分液，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机相，收集并浓缩有机相即得化合物5。其中，所使用的溶剂为二氯甲烷、氯仿与四氢呋喃的一种或几种的混合。其中，甲醇与化合物4的用量比为0.1～10(v/w)，优选1～5。DMAP与化合物4的摩尔比为0.01～1:1，优选0.1:1。EDCI与化合物4的摩尔比为1～5:1，优选1～1.5:1。反应温度为20℃～50℃，优选室温。在上述优选条件下，该步反应进行的较为彻底，收率较高。

根据一个具体的实施方式，在步骤5中，将化合物5溶解在甲醇中，加入四氟硼酸(R,R)-(-)-1,2-双[(O-甲氧苯基)(苯基)膦]乙烷(1,5-环辛二烯)合铑(I)([Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF₄)经催化加氢得到化合物6。其中，氢气压力为1Mpa～10Mpa，优选2Mpa～5Mpa，在该优选的氢气压力下，该步反应更为安全。反应温度为70℃～100℃，优选80℃～90℃，在该优选的反应温度下，反应时间较短，产物更为稳定。催化剂用量为化合物5的摩尔量的0.01％-10％，优选0.1％-0.2％，在该优选用量下，反应时间较短，且进行完全。此外催化剂用量较少，收率高，成本低。与WO2006099060中所公开的合成路线中的不对称还原步骤相比，本发明的该步骤中由于底物结构的不同，减小了空间位阻，使催化剂更容易与反应底物螯合，从而提高了反应效率，与WO2006099060中公开的不对称还原相比大大降低了反应时间，例如从16天减少到2天。

在不对称还原之后再进行氨基的保护。氨基保护可采用常规方法进行。

根据一个具体的实施方式，在步骤6中，将化合物6加入到碱液中，随后在室温下搅拌0.5h～3h。反应结束后，酸化到pH＝1～2，随后进行过滤，所得固体加入盐酸中，于75℃～80℃下反应16小时。反应结束后，冷却至室温，经过滤来得化合物7。在该步骤中所使用的碱液，可为氢氧化钠。氢氧化锂、氢氧化钾，优选氢氧化钠。酸化所使用的酸可为盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸。

根据一个具体的实施方式，在步骤7中，将化合物7加入到甲醇中，在30℃以下滴入二氯亚砜，滴毕后，于35℃～40℃下反应16小时，浓缩即得到化合物8。本步骤所使用的催化剂不仅限于二氯亚砜，也可以使用氯化氢、硫酸、三氟化硼乙醚等催化剂，优选氯化亚砜。

根据一个尤其具体的实施方式，在步骤8中，将化合物8加入到甲醇中，在0℃～5℃下依次加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，随后于室温下搅拌2h～5h。待反应结束后，加入10％柠檬酸溶液，过滤，随后滤饼用甲醇和水的混合溶液(1:3)洗涤，干燥即得到化合物9。本步骤所使用的溶剂不仅限于甲醇，也可以使用异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷等有机溶剂，优选甲醇。所使用的有机碱不仅限于三乙胺，也可以使用二异丙基乙基胺等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠等无机碱，优选三乙胺。所使用的酰基化试剂不仅限于二碳酸二叔丁酯，也可以使用氯甲酸叔丁酯，优选二碳酸二叔丁酯。

根据一个具体的实施方式，在步骤9中，将化合物9加入到溶剂中，加入无机碱后，在搅拌下反应16小时。待反应结束后，用酸溶液(例如盐酸溶液)将反应混合物酸化到pH＝1～2，过滤，干燥得化合物10。其中，所使用的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、DMF与DMSO的一种或几种混合，优选甲醇与四氢呋喃的混合溶剂。所使用的无机碱为碳酸钾或者碳酸钠，优选碳酸钾。其中，反应温度为20℃～60℃，优选室温。其中，在化合物9中，由于芳香酸甲酯中的羰基与苯环共轭导致亲电性降低，从而使得脂肪酸甲酯比芳香酸甲酯更容易被水解。由此在本发明的特定反应条件下能够通过选择性水解来得到化合物10。此外，在上述优选条件下，该步反应可在室温下进行，条件温和，选择性好且收率高。

根据一个具体的实施方式，在步骤10中，将化合物10加入到有机溶剂中，随后加入醇钠的醇溶液(30％w/w)，如甲醇钠的甲醇溶液，反应约1小时。待反应结束后，冷却至0℃～5℃，随后加入水，在室温下搅拌约1小时后，过滤、重结晶后得到化合物11。其中，所使用的有机溶剂为甲酰胺和甲基吡咯烷酮(NMP)的混合溶剂；反应温度为20℃～30℃。在本发明中，通过使用甲酰胺代替氨气来进行氨解，能够有效避免水解副反应。

以下，将以具体实施例的方式来进一步描述本发明。本领域技术人员应当知晓的是，本发明的合成路线中所采用的酯化、水解、氨解等反应可通过本领域技术人员所已知的方式、条件来进行，并不限于以下具体实施例。其中，各个步骤中的反应产物通过¹H NMR(Bruke DRX-400)和HPLC(Agilent 1200)来表征。其中，HPLC的测试条件如下：

色谱柱：Kromasil C18 250×4.6mm 5μm

运行时间：20min

流速：1mL/min

波长：210nm

进样量：2μL

柱温：25℃

A：0.1％TFA/水，B：ACN

0′：70％A

10′：30％A

实施例

1：(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(化合物2)的制备

将100克(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯、500毫升甲醇和68.8克碳酸氢钠混合，于室温下搅拌2天。待反应结束后，对反应物进行浓缩，向所得固体中加入500毫升水，随后用盐酸酸化到pH＝2～3。然后进行过滤，用甲醇和水的混合溶剂(1:3，v/v)洗涤滤饼。在50℃下干燥后得89.5克白色固体，收率为100％。

2：(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯(化合物3)的制备

将89.5克(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯与900毫升乙腈混合，加入161.4克吡啶。将体系冷却到0℃以下。随后，滴入200克三氟甲磺酸酐，反应3小时，同时使温度保持在0℃以下。待反应结束后，加入300毫升水，蒸除乙腈，然后加入1.5升二氯甲烷进行萃取。有机相用500毫升10％柠檬酸水溶液洗两次，500毫升饱和食盐水洗一次，然后浓缩得125克淡黄色固体，收率为93％。

3：(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸(化合物4)的制备

将50克(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯溶于370毫升DMSO中，通CO置换5分钟，依次加入1.4克Pd(OAc)₂、14.0克DPPF和49.6克乙酸钾，体系再次通CO置换10分钟。反应体系在CO常压下于60℃反应16小时。待反应结束后，降至室温，加入2升水，用400毫升乙酸乙酯洗涤两次。所得水相用柠檬酸酸化到pH＝2～3。过滤，于50℃下干燥后得29克淡黄色固体，收率为72％。

4：(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物5)的制备

将65克(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸与650毫升二氯甲烷混合，依次加入280毫升甲醇、2.7克DMAP和51.1克EDCI，室温搅拌3小时。待反应结束后，加入500毫升水，分液，依次用用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤有机相。浓缩，所得固体用300毫升乙酸乙酯打浆得45克白色固体，收率为65％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,2H),7.29–7.19(m,2H),4.10(dd,J＝14.8,8.5Hz,1H),3.12(dd,J＝13.8,6.1Hz,1H),2.97(dd,J＝13.7,9.1Hz,1H),2.34(s,6H),1.29(d,J＝27.5Hz,9H)。

5：(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物6)的制备

将120毫升甲醇加入高压釜中，通氮气置换5分钟，加入6.7克(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯和33毫克[Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF₄，密封后，氮气置换6次，氢气置换3次，在2Mpa氢气压力下于90℃反应48小时。反应结束后，降至室温，加入200毫升水，过滤，所得粗产品不经干燥直接用于下一步。

6：(S)-4-(2-氨基-2-羧基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸盐酸盐(化合物7)的制备

上一步所得(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯粗产品加入100毫升10％氢氧化钠溶液中，室温搅拌1小时。反应结束后用盐酸酸化到pH＝1～2。过滤，所得固体加入80毫升6N盐酸中，于75℃～80℃反应16小时。反应结束后，冷却至室温，过滤。干燥后得5.7克固体，步骤5和6的总收率为95％。

7：(S)-4-(2-氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物8)的制备

将5.7克(S)-4-(2-氨基-2-羧基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸加入50毫升甲醇中，在30℃以下滴入3.7克二氯亚砜，滴毕后，于35℃～40℃反应16小时。浓缩得6.4克粗产品，收率为100％。

8：(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(化合物9)的制备

将6.4克(S)-4-(2-氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐加入50毫升甲醇中，0℃下依次加入2.1克三乙胺和4.5克二碳酸二叔丁酯，室温搅拌2小时。反应结束后，加入100毫升10％柠檬酸溶液。过滤，滤饼用甲醇和水的混合溶液(1:3)洗涤，干燥后得到5.1克白色固体，收率为74％。

9：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(化合物10)的制备

将2克(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯、10毫升四氢呋喃、25毫升甲醇和10毫升水混合，加入1.5克碳酸钾，室温搅拌16小时。反应结束后，用盐酸溶液酸化到pH＝1～2，过滤，干燥所得白色得1.8克，收率为93％。

10：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸(化合物11)的制备

将0.5克(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸加入3毫升甲酰胺与1毫升NMP中，加入0.8克甲醇钠的甲醇溶液(30％w/w)，保持温度20℃～30℃，反应1小时。反应完全后，降温至0℃～5℃，加入水30毫升，室温搅拌1小时，过滤收集固体。所得固体用15％甲醇水溶液重结晶，得到产品0.33克，收为率69％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,2H),7.29–7.19(m,2H),4.10(dd,J＝14.8,8.5Hz,1H),3.12(dd,J＝13.8,6.1Hz,1H),2.97(dd,J＝13.7,9.1Hz,1H),2.34(s,6H),1.29(s,9H)。

Claims

1.一种制备下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步骤：

步骤I，由式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯经脱去4-乙酰氧基的乙酰基，然后将酚羟基羧基化获得式4所示的(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸；

步骤II，由式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸经甲酯化获得式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；

步骤III，使式5所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯进行不对称加氢还原反应获得式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；

步骤IV，对式6所示(S)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯中的氨基进行保护获得式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯；和

步骤V，由式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯经选择性水解得到式10所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸，然后经氨解经获得式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤III中所述的不对称加氢反应以[Rh(COD)(R,R-DIPAMP)]BF₄为催化剂，在1Mpa～10Mpa的氢气压力，70℃至100℃的温度下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤III在2Mpa～5Mpa的氢气压力下进行。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，步骤III在80℃至90℃的温度下进行。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤V所述的选择性水解包括以下步骤：在无机碱的存在下使式9所示(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧酰基-1-乙基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯反应，随后将反应混合物酸化到pH＝1～2，其中所述无机碱为碳酸钾或者碳酸钠。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤I包括以下子步骤：

使式1所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯在弱碱性条件下进行脱乙酰基反应，得到式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯；

使式2所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸甲酯进行三氟甲磺酰化反应，得到式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯；和

使式3所示(Z)-2-乙酰氨基-3-(2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙烯酸甲酯进行羰基化反应，得到式4所示(Z)-4-(2-乙酰氨基-2-甲氧酰基-1-乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤IV包括以下子步骤：

8.一种制备下式11所示(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸的方法，所述方法包括下述步骤：