CN105777584A - 丙氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备式(Ⅰ)所示丙氨酸衍生物的方法，该丙氨酸衍生物可作为阿片受体调节剂的合成中间体，例如艾沙度林的合成中间体。本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，适合大规模工业化生产。

Description

丙氨酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及丙氨酸衍生物的制备方法，具体涉及一类阿片受体调节剂的中间体制备，尤其涉及艾沙度林中间体的合成。
背景技术
专利CN1950342A公开了如下作为阿片受体调节剂的化合物及其制备方法：
这些化合物中，艾沙度林(eluxadoline，化合物1)已经被美国FDA批准上市。
对于这些作为阿片受体调节剂的化合物，通常具有手性的丙氨酸衍生物结构片段。因此，为了制备得到具有特定手性的阿片受体调节剂，通常也需要合成相应的手性丙氨酸衍生物。例如，对于艾沙度林，N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物2)是其关键的制备中间体，结构式如下：
关于该关键中间体，目前的合成方法主要有以下三种：
方法一：CN101175726A；WO2006098982A1；US20050203143A1；WO2003092688A2；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2006,Vol.16,Issue9,2505-2508；Tetrahedron,2005,Vol61,Issue28,6836-6838)
在市场上，该方法的起始原料N-叔丁氧羰基-2,6-二甲基-L-酪氨酸甲酯价格非常昂贵。如果自制，需要采用昂贵的手性催化剂进行，且反应条件苛刻、生产成本高、难以工业化。
方法二：CN102264691A
该方法第三步用到的手性原料N-叔丁氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯价格昂贵；并且，第三步Negishi偶联反应条件非常苛刻，需无水无氧操作。因此，在实际中，该方法也难以工业化应用。
方法三：CN101175725A；WO2006098982A1；US20050203143A1
该方法的起始原料是非手性化合物，需要使用手性催化剂通过不对称催化还原来合成手性化合物，文献使用的手性催化剂[Rh(cod)(R,R-DIPAMP)+BF4 -非常昂贵，并且要在1000psi的高压下反应14天，其操作难度非常大，很难实现。因此，在实际中，该方法同样难以工业化应用。
可见，对于阿片受体调节剂中间体的丙氨酸衍生物制备，现有的方法生产成本较高，生产条件苛刻，难以适应大规模工业化生产的需要。对于其他类似结构的阿片受体调节剂中间体，也大多按照上述类似路线的合成。因此，目前亟需探索一条生产成本低，操作简便的工业化生产路线。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，可包括其外消旋混合体或者手性化合物：
其中，
Pg1表示氨基保护基；
R1选自C1～C4烷基；R2和R3分别独立地选自氢或C1～C4烷基；或者，R2、R3与它们所连接的氮原子一起形成5～7元的杂环；
所述方法包括下述步骤：
(1)
以式(A)化合物为原料得到式(B)化合物；其中，R4选自C1～C4烷基；
(2)
将式(B)化合物的氨基保护，得到式(C)化合物；其中，Pg2表示氨基保护基；
(3)
以式(C)化合物为原料制备得到式(F)化合物；
(4)
将式(F)化合物与不低于其2倍摩尔量的X-R1单卤代烷烃进行傅-克烷基化反应，得到式(G)化合物；其中，R5表示氢或Pg2，X表示卤原子；
(5)
当R5表示Pg2，且Pg2与目标式(Ⅰ)化合物的Pg1相同时，在碱存在的条件下进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物；
当R5表示氢时，在碱存在的条件下，将式(G)化合物的氨基以Pg1保护，与氨基保护同时或在其之后，进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物；
当R5表示Pg2，且与目标式(Ⅰ)化合物的Pg1不相同时，先将式(G)化合物的氨基保护基Pg2脱去，再在碱存在的条件下，将所得产物的氨基以Pg1保护，与氨基保护同时或在其之后，进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物。
前述C1～C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
本领域公知的，对于前述步骤(1)，可以使式(A)化合物直接与相应的醇进行酯化反应。例如，当选用L-酪氨酸为原料时，可以在氯化亚砜的存在下与甲醇反应酯化，也可以采用其它酯化方法，如：用浓硫酸或者浓盐酸做催化剂，L-酪氨酸与甲醇回流反应。本领域技术人员也知道，不宜采用把羧酸做成酸酐或者酰氯，再与醇反应的方法，也不宜采用卤代物与羧酸反应来酯化，否则酚羟基也容易发生相应的反应。
对于前述步骤(2)，可按照本领域已知的氨基保护方式进行。例如，当保护基是Boc时，在碱的存在下，例如碳酸钾，在适当的溶剂中，例如乙醇，进行反应。
对于前述步骤(3)，可按照本领域已知的方法进行，例如专利CN101175725A中将酚羟基转换为酰胺基的方法，又例如下述路线：
在碱的存在下，将式(C)化合物与三氟甲磺酸酰化试剂反应，得到式(D)化合物；
在钯催化剂和配体存在的情况下，或者将式(D)化合物与一氧化碳反应，得到式(E)化合物；
在缩合剂的存在下，将式(E)化合物与的盐酸盐反应，得到式(F)化合物。
对于前述步骤(4)，当傅-克烷基化反应在酸性条件下进行时，如果Pg2是对酸性敏感的氨基保护基，例如Boc，该保护基会脱去，得到R5表示氢的式(G)化合物。
对于前述步骤(5)，当上氨基保护基的环境为碱性环境时，如果酯是易水解的，那么其同时也会水解为羧基。
具体地，当所述Pg1是Boc时，相应地，此时步骤(5)上氨基保护基时，反应为碱性环境反应。
具体地，当所述Pg2是Boc时，相应地，此时步骤(2)上氨基保护基时，反应为碱性环境反应。
进一步地，所述R5表示氢。
进一步地，所述R4是甲基。
进一步地，所述R1是甲基。
进一步地，所述X是碘。优选的，当CH3X为碘甲烷时，碘甲烷同时作为溶剂，与式(Fa)化合物的体积摩尔比不低于2L/moL。
本发明还提供了一种制备式(Ⅰa)化合物的方法：
包括以下步骤：
(1a)
以式(Aa)化合物为原料得到式(Ba)化合物；其中，R4选自C1～C4烷基；
在本发明具体的实施方式中，该步骤是以式(Aa)化合物为原料在氯化亚砜作用下与甲醇反应。其中，二氯亚砜的滴加温度为-20℃～60℃，优选0℃；反应温度为室温至回流温度，优选回流温度。
(2a)
在碱的存在下，将式(Ba)化合物的氨基保护，得到式(Ca)化合物；
其中，所述碱可以是无机碱：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等，也可以是有机碱：三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺等，从操作性和经济角度出发，本发明优选碳酸钾。反应温度为-10℃～室温，从操作性和能耗角度出发，本发明优选室温。
(3a)
以式(Ca)化合物为原料制备得到式(Fa)化合物；
(4a)
酸性环境下，将式(Fa)化合物与不低于其2倍摩尔量的CH3X进行傅-克烷基化反应，得到式(Ga)化合物；其中，X表示卤原子；
(5a)
在碱存在的条件下，将式(Ga)化合物的氨基以Boc保护，与氨基保护同时或在其之后，进行酯水解反应，得到式(Ⅰa)化合物。其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂等。在本发明一个具体的实施方式中，碱选自氢氧化钠，同时进行氨基保护和酯水解反应，此时的pH值为9～10。反应温度为-10℃～室温，本发明优选0℃。
进一步地，所述R4是甲基。
进一步地，所述X是碘。在本发明具体的一种实施方式中，选择碘甲烷时既作为烷基化试剂，又作为反应溶剂。
进一步地，步骤(4)或步骤(4a)中，所述傅-克烷基化反应是在路易斯酸的存在下进行的。
进一步地，所述路易斯酸包括三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锌、四氯化钛、四氯化锡等，在本发明具体的实施方式中，路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁，优选三氯化铝。
进一步地，步骤(2a)中，所述碱选自无机碱或有机碱；有机碱可以是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺等；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等，优选碳酸钾。
进一步地，所述反应的温度为-10℃～室温，优选室温。
进一步地，所述步骤(3a)包括下述步骤：
(3a-1)
在碱的存在下，将式(Ca)化合物与三氟甲磺酸酰化试剂反应，得到式(Da)化合物；
其中，三氟甲磺酸酰化试剂可以选自如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等，本发明中选用的是三氟甲磺酸酐；
所述碱可以是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等，本发明优选吡啶。反应温度可以-20℃～40℃下进行，本发明优选0℃。
(3a-2)
在钯催化剂和配体存在的情况下，将式(Da)化合物与一氧化碳反应，得到式(Ea)化合物；
(3a-3)
在缩合剂的存在下，将式(E)化合物与氨源反应，得到式(Fa)化合物；所述氨源包括氯化铵、氨气、NH4OH、HMDS等等，本发明优选氯化铵。
进一步地，步骤(3a-2)中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2或Pd2(dba)3，优选Pd(OAc)2。
进一步地，步骤(3a-2)中，所述配体选自DPPF、DPPP、Ph3P或Et3P，优选DPPF。
进一步地，步骤(3a-3)中，所述缩合剂选自PyBOP、PyBrop、HATU、HBTU和EDCI中的任一种或多种，优选PyBOP。所述缩合剂可选地与HOBT组合使用，以抑制产物的消旋化。在本发明一种具体的实施方式中，缩合剂与式(E)的摩尔比约为1.3:1，HOBT与式(E)的摩尔比约为1.3:1。
本发明还提供了式(G)所示化合物，其中，R5表示氢。
本发明还提供了式(Ga)所示化合物。在本发明一种具体的实施方式中，R4选自甲基。
本发明还提供了式(Ga)所示化合物作为制备中间体在制备艾沙度林中的用途。
在本发明中，“氨基保护基”将指可连接至氨基上的氮原子从而保护所述氨基不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氨基保护基包括，但不限于下述保护基：
式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如甲基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO2-R″的N-磺酰基衍生物-基团，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。
在本发明中，英文缩写对应的中文全称如下表所示：
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
Boc 叔丁氧羰基
Pd(OAc)2 醋酸钯
PdCl2 二氯化钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)二氯化钯
NiBr2(PPh3)2 双(三苯基膦)二溴化镍
DPPF 1,1-双(二苯基膦)二荗铁
DPPP 1,3-双(二苯膦基)丙烷
Ph3P 三苯基膦
Et3P 三乙基膦
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
PyBrop 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBTU O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
EDCI 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
HMDS 六甲基二硅胺烷
CH3X 卤代甲烷；卤素原子代表氯、溴、碘等
本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，不需额外构建手性中心，大幅降低了生产成本和生产难度，适合于大规模工业化生。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1L-酪氨酸甲酯盐酸盐(化合物11)的制备
将L-酪氨酸(110g，0.607mol)加入到500mL甲醇中，冷却至0℃，滴加二氯亚砜(108.3g，0.91mol)。滴完后先自然升温至室温，再加热回流反应5h，TLC监控反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用420mL的乙酸乙酯洗涤，烘干得到白色固体140.2g，收率99.7％。
实施例2N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸甲酯(化合物10)的制备
将碳酸钾(250.9g，1.815mol)加入到1.0L水中，搅拌均匀，冰水浴下加入化合物11(140.2g，0.605mol)，然后在0～10℃滴加Boc2O(158.4g，0.726mol)的乙醇(300mL)溶液。滴完后自然升温至室温反应2h，TLC监控反应完全。用乙酸乙酯(600mLX3)萃取，合并有机相，依次用1N盐酸(400mL)洗涤、自来水(400mL)洗涤、饱和食盐水(400mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到固体，用300mL的正己烷洗涤，烘干，得到白色固体175.8g，收率98.4％。
实施例3N-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物9)的制备
(1)方法1：
将化合物10(175.8g，0.595mol)和1.2L二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌均匀后加入吡啶(75.3g，0.95mol)，然后在0℃滴加三氟甲磺酸酐(201.4g，0.714mol)。滴完后继续在0℃反应1h，TLC监控反应完全。加入10％柠檬酸水溶液(200mL)淬灭反应，分液，有机相依次用10％柠檬酸水溶液(200mL)洗涤、自来水(200mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干后，加入600mL的甲基叔丁基醚，冷冻至0℃结晶。过滤，滤饼用350mL的正己烷洗涤，烘干得到淡黄色固体239.5g，收率94.2％。
(2)方法2：
将化合物10(175.8g，0.595mol)和1.2L二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌均匀后加入三乙胺(96.1g，0.95mol)，然后在0℃滴加三氟甲磺酸酐(201.4g，0.714mol)。滴完后继续在0℃反应2h，TLC监控反应完全。加入10％柠檬酸水溶液(200mL)淬灭反应，分液，有机相依次用10％柠檬酸水(200mL)溶液洗涤、自来水(200mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干后，加入600mL的甲基叔丁基醚，冷冻至0℃结晶。过滤，滤饼用350mL的正己烷洗涤，烘干得到淡黄色固体230.1g，收率90.5％。
实施例4N-叔丁氧羰基-4-羧基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物8)的制备
(1)方法1：
将化合物9(110g，0.257mol)和N,N-二甲基甲酰胺(550mL)加入到反应瓶中，搅拌下再加入碳酸钾(88.8g，0.643mol)、Pd(OAc)2(5.77g，0.0257mol)和DPPF(28.5g，0.0514mol)，然后通入一氧化碳气体，加热至70℃反应，5h后TLC监控反应完全。冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH>10，用甲基叔丁基醚(250mLX2)萃取杂质，水相用10％柠檬酸调节pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(400mLX3)萃取产品，合并有机相，饱和食盐水(250mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用340mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：3)重结晶，得到70.4g白色固体，收率84.7％。
(2)方法2：
将化合物9(110g，0.257mol)和N,N-二甲基甲酰胺(550mL)加入到反应瓶中，搅拌下再加入碳酸钾(88.8g，0.643mol)、Pd(OAc)2(5.77g，0.0257mol)和DPPP(28.5g，0.0514mol)，然后通入一氧化碳气体，加热至70℃反应，8h后TLC监控反应完全。冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH>10，用甲基叔丁基醚(250mLX2)萃取杂质，水相用10％柠檬酸调节pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(400mLX3)萃取产品，合并有机相，饱和食盐水(250mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用340mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：3)重结晶，得到65.8g白色固体，收率79.2％。
(3)方法3：
将化合物9(110g，0.257mol)和N,N-二甲基甲酰胺(550mL)加入到反应瓶中，搅拌下再加入碳酸钾(88.8g，0.643mol)、PdCl2(4.56g，0.0257mol)和DPPF(21.2g，0.0514mol)，然后通入一氧化碳气体，加热至70℃反应，7h后TLC监控反应完全。冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH>10，用甲基叔丁基醚(250mLX2)萃取杂质，水相用10％柠檬酸调节pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(400mLX3)萃取产品，合并有机相，饱和食盐水(250mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用340mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：3)重结晶，得到64.5g白色固体，收率77.6％。
实施例5N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物7)的制备
(1)方法1：
将化合物8(70.3g，0.217mol)、PyBOP(146.8g，0.282mol)和HOBT(38.1g，0.282mol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(600mL)中，搅拌均匀，加入N,N-二异丙基乙胺(84.1g，0.651mol)，搅拌30min后，再加入NH4Cl(23.2g，0.434mol)。在室温下反应1.5h，TLC监控反应完全。加入2L饱和NH4Cl水溶液和1.5L乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用10％柠檬酸(300mL)洗涤、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤、饱和食盐水(300mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用300mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到白色固体64.0g，收率91.3％。
(2)方法2：
将化合物8(70.3g，0.217mol)、EDCI.HCl(54.1g，0.282mol)和HOBT(38.1g，0.282mol)加入到N,N-二甲基乙酰胺(600mL)中，搅拌均匀，加入N,N-二异丙基乙胺(84.1g，0.651mol)，搅拌30min后，再加入NH4Cl(23.2g，0.434mol)。在室温下反应3.5h，TLC监控反应完全。加入2L饱和NH4Cl水溶液和1.5L乙酸乙酯，萃取分液，有机相依次用10％柠檬酸(300mL)洗涤、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)洗涤、饱和食盐水(300mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再用300mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到白色固体57.8g，收率82.7％。
实施例64-甲酰胺基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物6)的制备
(1)方法1：
将化合物7(64.0g，0.199mol)、三氯化铝(39.7g，0.298mol)和碘甲烷(600mL)加入到反应瓶中，升温回流反应20h，TLC监控反应完全。降温至0℃以下，先缓慢滴加160mL冰水破坏反应，再缓慢滴加3N盐酸调节pH为2～3，搅拌30min后，分液，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取杂质。水相冷却至0℃以下，用碳酸钾调节pH>10，然后用甲基叔丁基醚(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再180mL的用乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：2)重结晶，得到类白色固体36.6g，收率73.6％。
(2)方法2：
将化合物7(64.0g，0.199mol)、三氯化铁(48.3g，0.298mol)和碘甲烷(600mL)加入到反应瓶中，升温回流反应24h，TLC监控反应完全。降温至0℃以下，先缓慢滴加200mL冰水破坏反应，再缓慢滴加3N盐酸调节pH为2～3，搅拌30min后，分液，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取杂质。水相冷却至0℃以下，用碳酸钾调节pH>10，然后用甲基叔丁基醚(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再180mL的用乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：2)重结晶，得到类白色固体32.0g，收率64.3％。
(3)方法3：
将化合物7(64.0g，0.199mol)、三氯化铝(39.7g，0.298mol)和二硫化碳(600mL)加入到反应瓶中，升温至回流，通入溴甲烷气体，保温回流反应30h，TLC监控反应完全。降温至0℃以下，先缓慢滴加160mL冰水破坏反应，再缓慢滴加3N盐酸调节pH为2～3,搅拌30min后，分液，并用二氯甲烷(100mLX2)萃取杂质。水相冷却至0℃以下，用碳酸钾调节pH>10，然后用甲基叔丁基醚(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再180mL的用乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：2)重结晶，得到类白色固体28.6g，收率57.4％。
实施例7N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物2)的制备
将氢氧化钠(23.4g，0.585mol)溶于100mL水中，冷却至0℃，加入化合物6(36.6g，0.146mol)，然后在0℃滴加Boc2O(36.6g，0.168mol)的乙醇(75mL)溶液。滴完后继续在0℃反应4h，TLC监控反应完全。用甲基叔丁基醚(100mLX2)萃取杂质，水相控制在0℃以下，缓慢滴加1N盐酸调节pH为5～6，然后用乙酸乙酯(200mLX3)萃取产品，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤、自来水(150mL)洗涤、饱和食盐水(150mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，用200mL的乙酸乙酯/正己烷(体积比＝1：4)重结晶，得到45.4g白色固体，收率92.4％。HPLC(254nm)：99.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(9H,s),2.32(6H,s),2.95(1H,dd,J＝8.8,13.9Hz),3.10(1H,dd,J＝6.2,14.0Hz),4.02-4.09(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.48(2H,s),7.81(1H,s)。
综上所述，本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，不需额外构建手性中心，大幅降低了生产成本和生产难度，适合于大规模工业化生产。

Claims (10)

1.一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括其外消旋混合体或者手性化合物：
其中，
Pg1表示氨基保护基；
R1选自C1～C4烷基；
R2和R3分别独立地选自氢或C1～C4烷基；或者，R2、R3与它们所连接的氮原子一起形成5～7元的杂环；
所述方法包括下述步骤：
(1)
以式(A)化合物为原料得到式(B)化合物；其中，R4选自C1～C4烷基；
(2)
将式(B)化合物的氨基保护，得到式(C)化合物；其中，Pg2表示氨基保护基；
(3)
以式(C)化合物为原料制备得到式(F)化合物；
(4)
将式(F)化合物与不低于其2倍摩尔量的X-R1单卤代烷烃进行傅-克烷基化反应，得到式(G)化合物；其中，R5表示氢或Pg2，X表示卤原子；
(5)
当R5表示Pg2，且Pg2与目标式(Ⅰ)化合物的Pg1相同时，在碱存在的条件下进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物；
当R5表示氢时，在碱存在的条件下，将式(G)化合物的氨基以Pg1保护，与氨基保护同时或在其之后，进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物；
当R5表示Pg2，且与目标式(Ⅰ)化合物的Pg1不相同时，先将式(G)化合物的氨基保护基Pg2脱去，再在碱存在的条件下，将所得产物的氨基以Pg1保护，与氨基保护同时或在其之后，进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物。
2.一种制备式(Ⅰa)化合物的方法：
包括以下步骤：
(1a)
以式(Aa)化合物为原料得到式(Ba)化合物；其中，R4选自C1～C4烷基；
(2a)
在碱的存在下，将式(Ba)化合物的氨基保护，得到式(Ca)化合物；
(3a)
以式(Ca)化合物为原料制备得到式(Fa)化合物；
(4a)
酸性环境下，将式(Fa)化合物与不低于其2倍摩尔量的CH3X进行傅-克烷基化反应，得到式(Ga)化合物；其中，X表示卤原子；
(5a)
在碱存在的条件下，将式(Ga)化合物的氨基以Boc保护，与氨基保护同时或在其之后，进行酯水解反应，得到式(Ⅰa)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述R4是甲基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述X是碘；优选的，当CH3X为碘甲烷时，碘甲烷同时作为溶剂，与式(Fa)化合物的体积摩尔比不低于2L/moL。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(4)或步骤(4a)中，所述傅-克烷基化反应是在路易斯酸的存在下进行的；优选的，所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁，更优选三氯化铝。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2a)中，所述碱选自无机碱或有机碱；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物，优选碳酸钾；
所述反应的温度为-10℃～室温，优选室温。
7.根据权利要求2-6任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3a)包括下述步骤：
(3a-1)
在碱的存在下，将式(Ca)化合物与三氟甲磺酸酰化试剂反应，得到式(Da)化合物；
(3a-2)
在钯催化剂和配体存在的情况下，将式(Da)化合物与一氧化碳反应，得到式(Ea)化合物；
(3a-3)
在缩合剂的存在下，将式(Ea)化合物与氨源反应，得到式(Fa)化合物；所述氨源优选氯化铵。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(3a-2)中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2或Pd2(dba)3，优选Pd(OAc)2；所述配体选自DPPF、DPPP、Ph3P或Et3P，优选DPPF；所述缩合剂选自PyBOP、PyBrop、HATU、HBTU和EDCI中的任一种或多种，优选PyBOP；所述缩合剂可选地与HOBT组合使用。
9.权利要求2所述的式(G)所示化合物，其中，R5表示氢；以及权利要求3所述的式(Ga)所示化合物。
10.权利要求9所述化合物作为制备中间体在制备艾沙度林中的用途。
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