CN101175725A - 阿片样物质调节剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备阿片样物质调节剂(激动剂和拮抗剂)以及在它们的合成过程中的中间体的新方法。所述阿片样物质调节剂可用于治疗和预防如疼痛及胃肠机能紊乱。

Description

阿片样物质调节剂的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求享受申请于2005年3月14日的U.S.临时申请60/661,784的优先权，其在此以整体的形式引入作为参考。
发明领域
本发明涉及一种制备阿片样物质调节剂(激动剂和拮抗剂)以及在它们的合成过程中的中间体的新方法。所述阿片样物质调节剂可用于治疗和预防例如疼痛、包括手术后疼痛的内脏疼痛、包括腹泻综合症的胃肠机能紊乱、包括手术后肠梗阻的能动性障碍、便秘、过敏性结肠综合征以及炎症性肠病的病症。
发明背景
本发明涉及新的阿片样物质受体调节剂以及在它们的合成过程中的中间体的制备。更具体地，本发明涉及制备式(II)化合物的新方法，
Figure S2006800163712D00011
其中所有变量如下文中所定义，在申请于2004年3月15日，且于2005年9月15日公布为美国专利公开文本US-2005-0203143-A1的美国申请号11/079,647中公开，其在此以整体的形式引入作为参考。
制备如在此所定义的式(II)化合物及式(I)化合物的已知方法要求使用二甲基-酪氨酸，其价格昂贵并因此不适于大规模合成。因此，仍需要一种适于大规模生产的制备式(I)化合物及式(II)化合物的方法。
发明概述
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法
Figure S2006800163712D00021
其中
Figure S2006800163712D00022
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
Pg1是氮保护基；
包括
Figure S2006800163712D00023
将式(X)的化合物反应从而得到相应的式(XII)化合物，其中XP选自OH、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
Figure S2006800163712D00031
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XII)化合物与适当取代的式(XVIII)化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物；
Figure S2006800163712D00032
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物。
本发明进一步涉及一种制备式(I)化合物的方法
Figure S2006800163712D00041
其中
Figure S2006800163712D00042
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
Pg1是氮保护基；
包括
Figure S2006800163712D00043
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
Figure S2006800163712D00044
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物。
本发明进一步涉及一种制备式(Ia)化合物(亦称4-(氨基羰基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸)的方法
Figure S2006800163712D00051
包括
将式(Xa)的化合物反应从而得到相应的式(XIIa)化合物，其中XP选自OH、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIIa)化合物与适当取代的式(XVIIIa)化合物反应；从而得到相应的式(XIXa)化合物；
Figure S2006800163712D00061
在存在合适的手性催化剂的情况下；在大于大约室温的温度下；在有机溶剂中；将式(XIXa)的化合物与氢气在足够氢化的压力下反应；从而得到相应的式(XXa)化合物；
Figure S2006800163712D00062
在有机溶剂中；将式(XXa)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(Ia)化合物。
本发明进一步涉及一种制备式(Ia)化合物的方法
Figure S2006800163712D00063
包括
Figure S2006800163712D00064
在存在合适的手性催化剂的情况下；在大于大约室温的温度下；在有机溶剂中；在足够氢化的压力下将式(XIXa)的化合物与氢气反应；从而得到相应的式(XXa)化合物；
Figure S2006800163712D00071
在有机溶剂中；将式(XXa)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(Ia)化合物。
本发明进一步涉及制备式(XIX)化合物的方法
本发明进一步涉及制备式(XIXb)化合物的方法
Figure S2006800163712D00073
本发明进一步涉及一种制备式(II)化合物的方法
Figure S2006800163712D00081
其中
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基(C1-6)烷基、及杂芳基(C1-6)烷基；
其中当R1是苯基(C1-6)烷基时，苯基任选稠合至杂环基或环烷基；
其中当R1是C1-2烷基时，所述C1-2烷基任选被一至两个独立地选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、及羧基的取代基取代；
以及进一步地，其中当R1是C3-6烷基时，所述C3-6烷基任选被一至三个独立地选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、及羧基的取代基取代；
其中C1-2烷基及C3-6烷基的环烷基和杂环基任选被一至两个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基及氨基磺酰基的取代基取代；
进一步地，其中R1的环烷基和杂环基任选被一至两个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基及氨基磺酰基的取代基取代；
进一步地，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基及杂芳基(C1-6)烷基的芳基和杂芳基部分任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、任选被一至两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的杂芳基、环烷基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基、羧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、以及羟基的R11取代基取代；
条件是不多于一个R11取代基选自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、任选被一至两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的杂芳基、环烷基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基及杂环基氧基；
R2是氢、C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、或C6-10芳基(C1-8)烷基；
其中在R2的含有C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基基团任选被一至两个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟代、氯代、溴代、三氟甲基、及三氟甲氧基的取代基取代；以及，其中芳基的C1-6烷基及C1-6烷氧基取代基任选被羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、或C6-10芳基取代；
A选自芳基、环系a-1、a-2、a-3及a-4，任选被R3和R5取代；
Figure S2006800163712D00101
其中A-B选自N-C、C-N、N-N及C-C；其中D-E选自O-C、S-C、
及O-N；以及其中F-G选自N-O及C-O；
R3是独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)烯基、杂芳基(C2-6)炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、三氟甲基、以及卤素的一至两个取代基；
其中所述芳基、杂芳基、以及芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)烯基、杂芳基(C2-6)炔基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基及杂芳基氧基的芳基和杂芳基任选被一至五个氟取代基或者一至三个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-6烷基磺酰基、及C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代；条件是不多于一个这种在R3的芳基及杂芳基部分上的取代基选自C6-10、芳基、杂芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C6-10)烷氧基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)烷氧基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、C6-10芳基氧基、及杂芳基氧基；以及其中C1-6烷基、及芳基(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基任选被选自羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-4)烷氧基、及杂芳基(C1-4)烷氧基的取代基取代；
R5是在环A的氮原子上的取代基，选自氢及C1-4烷基；
Ra及Rb独立地选自氢、C1-6烷基、及C1-6烷氧基羰基；可选地，当Ra及Rb每个都不是氢时，Ra及Rb任选地与它们都连接的氮原子一起形成五至八元单环；
以及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和盐；
包括
Figure S2006800163712D00111
将式(X)的化合物反应从而得到相应的式(XII)化合物，其中XP选自OH、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
Figure S2006800163712D00112
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XII)化合物与其中Pg1是氮保护基的适当取代的式(XVIII)化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物；
Figure S2006800163712D00121
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
Figure S2006800163712D00122
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物；
Figure S2006800163712D00123
将式(I)化合物反应从而得到相应的式(II)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(IV)化合物的方法
Figure S2006800163712D00131
其也称为5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，5-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(V)化合物的方法
Figure S2006800163712D00132
其也称为5-[([2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-{1-[4-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯甲酸。
本发明进一步涉及根据在此所描述的任何方法制备的产物。
本发明说明的是一种包含药学上可接受载体和根据在此所描述的方法制备的产物的药物组合物。本发明的一个示例是一种通过将根据在此所描述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合而制得的药物组合物。举例说明本发明的是一种制备药物组合物的方法，其包括将根据在此所描述的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。
例示本发明的是在需要其的受试者中治疗或预防由至少一种阿片样物质受体，优选δ或μ阿片样物质受体介导的病症的方法，所述病症选自疼痛及胃肠机能紊乱，该方法包括将治疗有效量的按如上所述方法制备的任何化合物或药物组合物给药给所述受试者。
发明详述
本发明涉及制备式(I)化合物的方法
Figure S2006800163712D00141
其中Pg1、
Figure S2006800163712D00142
、RJ、RK和R41P如在此所定义的。所述式(I)化合物可用于制备阿片样物质受体调节剂一在此所定义的式(II)化合物。本发明进一步涉及制备可用作合成阿片样物质受体调节剂的中间体的如在此所定义的式(Ia)化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及制备其中所述
Figure S2006800163712D00143
环是未取代的化合物的方法。在本发明的一个实施方案中，所述环被一个连接在2-或6-位的R41P基团取代。在另一个实施方案中，本发明涉及制备其中所述
Figure S2006800163712D00145
环被两个连接在2-及6-位的R41P基团取代的化合物的方法。例如，其中
Figure S2006800163712D00151
是苯基的方法，所述式(I)化合物具有以下结构：
Figure S2006800163712D00152
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ic)化合物的方法
Figure S2006800163712D00153
其中R41Q选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟以及其中RJ、RK和Pg1如在此所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ib)化合物的方法
Figure S2006800163712D00154
(即其中
Figure S2006800163712D00155
是苯基；RJ和RK每个都是氢；所述苯基环进一步被两个R41P基团取代，所述R41P基团每个都是甲基以及Pg1是Boc的式(I)化合物)，也称为2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ia)化合物的方法
Figure S2006800163712D00161
本发明进一步涉及制备式(XIX)化合物的方法
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(XIXb)化合物的方法
Figure S2006800163712D00163
优选地，本发明涉及制备式(XIXa)化合物的方法
Figure S2006800163712D00164
所述式(XIX)化合物可用作合成式(II)化合物的中间体。
本发明进一步涉及制备式(II)化合物的方法
Figure S2006800163712D00171
其中
Figure S2006800163712D00172
、RJ、RK、R41P、Ra、Rb、R1、R2、R3、R5、及
Figure S2006800163712D00173
如在此所定义的。本发明的化合物是阿片样物质受体调节剂，可用于治疗由至少一种阿片样物质受体(优选δ或μ阿片样物质受体)介导的病症，所述病症包括但不限于疼痛及胃肠机能紊乱。
本发明的实施方案包括制备其中R1选自氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基及杂芳基(C1-4)烷基；其中芳基(C1-4)烷基及杂芳基(C1-4)烷基的芳基及杂芳基部分任选地被一至三个独立地选自C1-6烷氧基、任选被一至两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的杂芳基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氧基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基、氰基、卤素、三氟甲氧基、及羟基；条件是不多于一个R11是杂芳基(任选被一至两个C1-4烷基取代基取代)、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、或杂环基羰基的R11取代基取代的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R1选自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基、及呋喃基(C1-4)烷基；其中C6-10芳基、吡啶基、及呋喃基任选被一至三个独立地选自C1-3烷氧基、四唑基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、吗啉-4基羰基、氰基、卤素、及三氟甲氧基；条件是不多于一个R11是C6-10芳基氨基羰基的R11取代基取代的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R1选自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、及呋喃基(C1-3)烷基；其中苯基、吡啶基、及呋喃基任选被一至三个独立地选自C1-3烷氧基、四唑基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、吗啉-4基羰基、氯代、氟代、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基、及羧基；条件是不多于一个R11是C6-10芳基氨基羰基的R11取代基取代的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R1是苯基甲基、吡啶基甲基、及呋喃基甲基；其中苯基、吡啶基、及呋喃基任选被一至三个独立地选自甲氧基、四唑基、环丙基氨基羰基、(2-羟基乙-1-基)氨基羰基、甲氧基羰基、其中苯基任选被羧基取代的苯基氨基羰基、吗啉-4基羰基、及羧基；条件是不多于一个R11是苯基氨基羰基的R11取代基取代的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中R2是选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、及苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基；其中所述苯基任选被一至两个独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、氰基、氟代、氯代、溴代、三氟甲基、及三氟甲氧基的取代基取代的取代基的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R2选自氢及C1-4烷基的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中R2是氢或甲基的那些化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中环A是a-1的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中环a-1的A-B是N-C的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中R3是一至两个独立地选自C1-6烷基、卤素、及芳基；其中芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基、及(C1-3烷基)2氨基的取代基取代的取代基的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R3是一至两个独立地选自C1-3烷基、溴代、及苯基；其中苯基任选地被一至三个独立地选自氯代、氟代、羧基、氨基羰基、及氰基的取代基取代的取代基的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R3是一至两个独立地选自甲基及苯基；其中苯基任选地被一至三个独立地选自氯代及羧基的取代基取代的取代基的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中至少一个R3取代基是苯基的化合物的方法。
本发明的实施方案进一步包括制备其中R3是选自甲基及苯基；其中苯基任选地被一至两个独立地选自氯代及羧基的取代基取代的取代基的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中所述是C6-10芳基的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中
Figure S2006800163712D00192
是苯基的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中R41P选自C1-3烷基、C1-6烷氧基或氟代的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中R41P选自C1-3烷基或C1-3烷氧基的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中R41P选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟代的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中R41P选自甲基或甲氧基的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中R5是氢或甲基的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中R5是氢的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中Ra及Rb独立地选自氢及C1-3烷基；或者，当Ra及Rb每个都不是氢时，Ra及Rb任选地与它们都连接的氮原子一起形成五至七元单环的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中Ra及Rb独立地是氢或甲基的化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备其中Ra及Rb每个都是氢的化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备其中以如下所示的“*”表示的立体-中心是S-构型的式(I)化合物
Figure S2006800163712D00201
的方法。在另一个实施方案中是制备其中以式(I)化合物上的“*”表示的立体-中心是R-构型的式(I)化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备以它们的RR、SS、RS、或SR构型存在的式(II)化合物的方法。本发明的实施方案进一步包括制备以它们的S，S构型存在的式(II)化合物的方法。
本发明的实施方案包括制备式(IIe)化合物的方法
Figure S2006800163712D00202
其中
R1选自氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基、及杂芳基(C1-4)烷基；
其中芳基(C1-4)烷基及杂芳基(C1-4)烷基的芳基及杂芳基部分任选地被一至三个独立地选自C1-6烷氧基、任选被一至两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的杂芳基、羧基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基、氰基、卤素、三氟甲氧基、及羟基；条件是不多于一个R11是杂芳基(任选被一至两个C1-4烷基取代基取代)、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、或杂环基羰基的R11取代基取代；
R2选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、及苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基；
其中所述苯基任选被一至两个独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、
羟基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、及三氟甲氧基的取代基取代；
R3是一至两个独立地选自C1-6烷基、卤素、及芳基；其中芳基任选地被一至三个独立地选自卤素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基氨基、及(C1-3烷基)2氨基的取代基取代的取代基；
R5是氢或甲基；
Ra及Rb独立地是氢及C1-3烷基；或者，当Ra及Rb每个都不是氢时，Ra及Rb任选地与它们都连接的氮原子一起形成五至七元单环；
Figure S2006800163712D00211
是C6-10芳基；
R41P选自C1-3烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
以及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和盐。
本发明的实施方案进一步包括制备式(IIe)化合物的方法，其中
R1选自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基、及呋喃基(C1-4)烷基；其中C6-10芳基、吡啶基、及呋喃基任选被一至三个独立地选自C1-3烷氧基、四唑基、羧基、C1-3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、吗啉-4基羰基、氰基、卤素、及三氟甲氧基；条件是不多于一个R11是C6-10芳基氨基羰基的R11取代基取代；
R2选自氢或C1-4烷基；
R3是一至两个独立地选自C1-3烷基、溴代、及苯基；其中苯基任选地被一至三个独立地选自氯代、氟代、羧基、氨基羰基、及氰基的取代基取代的取代基；
R5是氢；
Ra及Rb独立地是氢或甲基；
是C6-10芳基；
R41P选自C1-3烷基或C1-3烷氧基；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；
以及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和盐。
本发明的实施方案进一步包括制备式(IIe)化合物的方法，其中
R1选自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、及呋喃基(C1-3)烷基；其中苯基、吡啶基、及呋喃基任选被一至三个独立地选自C1-3烷氧基、四唑基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-4)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、吗啉-4基羰基、氯代、氟代、三氟甲氧基、及羧基的R11取代基取代；
R2是氢或甲基；
R3是一至两个独立地选自甲基及苯基；其中苯基任选地被一至三个独立地选自氯代及羧基的取代基取代的取代基；
R5是氢；
Ra及Rb每个是氢；
Figure S2006800163712D00222
是苯基；
R41P选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-3烷基；
以及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和盐。
本发明另外的实施方案，包括制备其中对于一个或多个在此所定义的变量(即，
Figure S2006800163712D00223
、RJ、RK、R41P、Pg1等等)的取代基被独立地选择为任何单个取代基或者任何选自如在此所定义的完整清单的取代基的子集的化合物的方法。
当在此使用时，除非另作说明，“烷基”无论单独使用或作为取代基团的部分都是指具有1至8个碳原子即在该范围之内的任何数目的碳原子的直链或支链碳链。术语“烷氧基”是指-O烷基取代基团，其中烷基如上文所定义。类似地，术语“烯基”及“炔基”是指具有2至8个碳原子即在该范围之内的任何数目的碳原子的直链或支链碳链，其中烯基链在所述链中具有至少一个双键以及炔基链在所述链中具有至少一个三键。烷基及烷氧基链可在碳原子上被取代。在具有多个烷基基团的取代基团例如(C1-6烷基)2氨基-中，所述二烷基氨基的C1-6烷基基团可以是相同的或不同的。
术语“环烷基”是指从3到14个碳原子成员的饱和的或部分不饱和的、单环的或多环的烃环。这种环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及金刚烷基。可选地，所述环烷基环可稠合至苯环(苯并稠合的环烷基)、5或6元杂芳基环(含有一个O、S或N以及，任选地，一个另外的氮)从而形成杂芳基稠合的环烷基。
术语“杂环基”是指5至7个成员，其中1至2个成员是氮的非芳香性环状的环，或者5至7个成员，其中0、1或2个成员是氮且至多两个成员是氧或硫的非芳香性环状的环；其中，任选地，所述环含有零至一个不饱和键，以及，任选地，当所述环是6或7元时，其含有至多两个不饱和键。术语杂环基包括其中所述杂环基可稠合至苯环的5至7元单环(苯并稠合的杂环基)、5或6元杂芳基环(含有一个O、S或N以及，任选地，一个另外的氮)、5至7元环烷基或环烯基环、5至7元杂环基环(具有如上相同的定义但不存在进一步稠合的环的选项)或者与环烷基、环烯基或杂环基环的连接碳稠合从而形成螺结构部分。对于本发明的化合物，形成所述杂环基环的碳原子环成员是完全饱和的。本发明的其它化合物可具有部分饱和的杂环基环。术语杂环基包括桥联从而形成双环的5至7元单环。不认为这种化合物是完全芳香性的，也不将这种化合物称为杂芳基化合物。杂环基基团的例子包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基以及哌嗪基。
术语“芳基”是指6个碳成员的不饱和、芳香单环或者指从10到14个碳成员的不饱和、芳香多环。这种芳基环的例子包括但不限于苯基、萘基或蒽基。用于实施本发明的优选芳基基团是苯基及萘基。
术语“杂芳基”是指5或6个成员的芳香环，其中所述环由碳原子组成且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情况下，所述杂芳基环含有一个氮、氧或硫成员以及，另外，可含有至多三个另外的氮。在6元环的情况下，所述杂芳基环可含有一至三个氮原子。对于其中所述6元环具有三个氮的情况，至多两个氮原子是相邻的。任选地，所述杂芳基环稠合至苯环(苯并稠合的杂芳基)、5或6元杂芳基环(含有一个O、S或N以及，任选地，一个另外的氮)、5至7元环烷基环或5至7元杂环(如上文所定义的但不存在进一步稠合的环的选项)。杂芳基基团的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基；稠合杂芳基基团包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团(例如，苄基、苯乙基)。类似地，术语“芳基烷氧基”表示被芳基基团取代的烷氧基基团(例如，苄氧基基)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。被多个卤素取代的取代基是以提供稳定的化合物的方式取代。
只要术语“烷基”或“芳基”或者任一个它们的前缀词根出现在取代基的名称(例如，芳烷基、烷基氨基)中，其应理解为包括以上对于“烷基”或“芳基”所给出的那些限定。指定的碳原子数目(例如，C1-C6)将独立地指在烷基部分中的碳原子的数目或者指其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分者。对于烷基、及烷氧基取代基，所指定的碳原子数目包括所有各个包括在所指定范围中的独立成员以及所有在所指定的范围内的范围的组合。例如C1-6烷基将包括各个甲基、乙基、丙基、丁基、戊基以及己基以及其亚组合(例如，C1-2、C1-3、、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5，等等)。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们因此可以对映异构体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们另外可以非对映异构体存在。应理解的是所有这种异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。而且，对于所述化合物的一些晶体形式可以多晶形物存在以及因而意味着包括在本发明内。此外，一些化合物可与水形成溶剂合物(即，水合物)或者与常见有机溶剂形成溶剂合物，并且这种溶剂合物也意味着包括在本发明的范围内。
“独立地”选择的取代基是指取代基组，其中所述取代基可以是不同的。因此，指定的碳原子数目(例如，C1-8)将独立地指在烷基或环烷基部分中的碳原子的数目或者指其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分者。
在贯穿本公开文本所使用的标准命名下，所指定侧链的末端部分被首先描述，接着的是所述连结点的相邻官能团。因此，例如，“苯基-(C1-6烷基)氨基-羰基-(C1-6烷基)”取代基是指下式的基团
Figure S2006800163712D00251
在本说明书，特别是流程图及实施例中所使用的缩写如下：
Ac ＝ 乙酰基(-C(O)-CH3)
Ac2O ＝ 乙酸酐
Cbz或CBZ ＝ 苄氧基-羰基-
Cpd ＝ 化合物
DBU ＝  1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM ＝ 二氯甲烷
DIPEA或DIEA ＝ 二异丙基乙胺
DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
DPPE ＝  1，2-双(二苯基膦)乙烷
DPPF ＝  1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
DPPP ＝  1，3-双(二苯基膦)丙烷
EDCI或EDC ＝  1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
Et2O ＝ 乙醚
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
Fmoc ＝ 9-芴基-甲氧基-羰基-
HOAc ＝ 乙酸
HOBT ＝ 1-羟基苯并三唑
Me ＝ 甲基
MeOH ＝ 甲醇
MeO ＝ 甲氧基
MTBE ＝ 甲基-叔-丁基醚
NaBH(OAc)3 ＝ 三乙酰氧基硼氢化钠
Pd-C ＝ 碳载钯催化剂
Pd2(OAc)2 ＝ 乙酸钯(II)
Pd2(dba)3 ＝ 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
Pd(PPh3)4 ＝ 四(三苯基膦)合钯(0)
Ph ＝ 苯基
P(Ph)3 ＝ 三苯基膦
PyBop ＝ 苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)磷六氟代磷酸盐
PyBrop ＝ 溴代三(吡咯烷基)磷六氟代磷酸盐
[Rh(cod)(R，R-DIPAMP]+BF4 - ＝ (R，R)-(-)-双[(邻-甲氧基苯基)(苯基)膦]乙烷(1，5-环-辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐
rt或RT ＝ 室温
t-BOC或Boc ＝ 叔-丁氧羰基
TEA ＝ 三乙胺
Tf ＝ 三氟甲基-磺酰基-(-SO2-CF3)
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
Tyr ＝ 酪氨酸
当在此使用时，术语“疼痛”将包括中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、结构上的或软组织损伤相关的疼痛、与炎症有关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛及慢性疼痛。进一步地，术语“慢性疼痛”将包括神经病性疼痛病况、糖尿病性外周神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛征群或偏头痛。
当在此使用时，术语“胃肠机能紊乱”将包括腹泻综合症、能动性病症例如腹泻型过敏性肠综合征、便秘型过敏性肠综合征、交替型过敏性肠综合征、手术后肠梗阻及便秘、以及炎症性肠病。进一步地，术语“炎症性肠病”将包括溃疡性结肠炎及克罗恩氏病。
当在此使用时，术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
当在此使用时，术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人类中引起研究人员、兽医、内科医生或其他临床医生所正寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量，所述生物学或医学响应包括正在治疗的疾病或病症的症状的减轻。
当在此使用时，术语“组合物”是用来包括以所指定的量包含所指定组分的产物，以及直接或间接地从所指定的组分以所指定的量的组合得到的任何产物。
为了提供更简明的描述，在此所给出的一些数量表达不以术语“大约”限定。应理解的是无论术语“大约”是否明确地使用，在此所给出的每个量是指实际的给定值，并且其还是指对于该给定值的近似值，这适度地基于本领域普通技术人员的推断，包括对于该给定值的归因于实验和/或测量条件的近似值。
当在此使用时，除非另作说明，术语“非质子溶剂”将指任何不产生质子的溶剂。合适的例子包括，但不限于DMF、二烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯，等等。
本领域技术人员将认识到当本发明的反应步骤可以在各种溶剂或溶剂体系中进行时，所述反应步骤还可以在所述合适溶剂的混合物或溶剂体系中进行。
当制备根据本发明的化合物的过程产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过传统方法例如制备色谱法进行分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或单个对映异构体可以通过对映异构特异合成或通过拆分来制备。所述化合物可以，例如，通过标准技术拆分为它们的组分对映异构体，例如，通过与光学活性酸，例如(-)-二-对-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸形成盐而形成非对映异构体对，接着分级结晶并再生所述游离碱。所述化合物还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，接着进行色谱分离并除去所述手性助剂来拆分。可选地，所述化合物可以使用手性HPLC柱来拆分。
在任何制备本发明化合物的过程期间，保护任何有关的分子上的敏感基团或反应基团可以是必需的和/或合乎需要的。这可以借助于常规的保护基来实现，例如描述于Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中的那些。所述保护基可以使用本领域已知的方法在适当的后续步骤中除去。
当在此使用时，除非另作说明，术语“氮保护基”将指可连接至氮原子从而保护所述氮原子不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氮保护基包括，但不限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如甲基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO2-R″的N-磺酰基衍生物-基团，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。其他合适的氮保护基可以在例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991的文本中找到。
对于药物中的应用，本发明化合物的盐是指无毒的药学上可接受的盐。
本发明涉及制备式(I)化合物的方法，如以下流程图1所概述。
步骤1：制备式(XII)的化合物，其中X是-OH以及Y选自Br或Cl
Figure S2006800163712D00281
或者
步骤1：制备式(XII)的化合物，其中X是-OC(O)-C1-4烷基以及Y选自Br、Cl或I
Figure S2006800163712D00291
或者
步骤1：制备式(XII)的化合物，其中X是-CN以及Y选自Br、Cl或I
Figure S2006800163712D00301
步骤2：制备式(XIX)的化合物
Figure S2006800163712D00302
步骤3：制备式(XX)的化合物
Figure S2006800163712D00303
步骤4：制备式(I)的化合物
流程图1
步骤1：其中X是OH以及Y选自Br或Cl
相应地，在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是OH以及其中YP是Br或Cl，优选YP是Br，已知化合物或通过已知方法制备的化合物；与三氟甲磺酰化(triflating)试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XI)化合物。
在存在与合适的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等，优选DMF中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约120℃范围内的温度下；将式(XI)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp4269-4272)及适宜取代的胺，式NRJRK的化合物(式(XIV)化合物)或当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XI)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIII)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XI)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中，优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下；将式(XIII)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XV)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XV)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在从大约0℃的范围内的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIII)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVI)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与合适的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVI)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
本领域技术人员将进一步认识到式(XI)的化合物可根据已知方法反应，从而得到相应的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基或CN。
步骤1：其中X是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP是Br、Cl或I
可选地，在大于室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在活化剂例如三甲基铝、三异丙基铝等等的情况下；在非质子有机溶剂例如THF、二烷、甲苯、DCM等等中；优选在大约0℃至大约回流温度的范围内的温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知方法水解，例如通过与碱例如NaOH、LiOH、KOH等等反应，或者通过与酸例如HCl、H2SO4等等反应；优选地，将式(X)化合物与酸在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下，更优选在大约100℃的温度下反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIII)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(X)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中，优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下；将式(XIII)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XV)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XV)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下，在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(X)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIII)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在大约0℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIII)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVI)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯：配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVI)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
步骤1：其中X是-CN以及其中YP是Br、Cl或I
可选地，将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是-CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知方法(例如Parris，CL，Org.Syn.Coll.，(1973)，5，p73；Lin，S.，Synthesis，(April 1978)，p.330；Murahashi，S.，Takeshi Naota，T.，and Eiichiro Saito，E，JACS，(1986)，108(24)，p7846中所述的)反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在回流温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与酸例如浓硫酸等等反应；从而得到相应的式(XVI)化合物。
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(X)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与无机碱例如NaOH、KOH等等反应；从而得到相应的式(XVI)化合物。
将式(XVI)化合物根据已知方法反应，例如，通过在碱存在下烷基化，从而得到相应的式(XII)化合物。
步骤2：
在存在钯催化剂例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等等，优选Pd2(dba)3的情况下；以及优选在存在磷配体例如P(邻甲苯)3、P(Ph)3、P(叔丁基)3、DPPE等等，优选P(叔丁基)3或P(邻甲苯)3的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机或无机碱例如二环己基甲基胺、Na2CO3、K2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等，优选TEA的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷等等中；在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下；将式(XII)化合物与适宜取代的式(XVII)化合物，其中Pg1是合适的氮保护基例如Boc、Cbz、Fmoc、乙酰基等等，优选Pg1是Boc，已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物。
步骤3：
将式(XIX)化合物根据已知方法氢化；例如通过与氢或氢源(例如环己二烯等等)反应；在存在催化剂例如氧化铂、碳载钯、镍、ClRh(PPh3)3、RuCl2等等，优选碳载钯的情况下；在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，优选甲醇中；在大于室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下进行，从而得到相应的式(XX)化合物。
本领域技术人员将认识到式(XIX)的化合物可任选地在存在手性催化剂的情况下反应，从而得到相应的式(XX)化合物，其中一种立体异构体以对映异构过量存在。
步骤4：
在有机溶剂例如甲醇、THF、乙醇等等中；将式(XX)的化合物与含水碱例如NaOH、LiOH、KOH等等反应；从而得到相应的式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ic)化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(Ib)化合物的方法，该式(Ib)化合物是其中
Figure S2006800163712D00361
是苯基，RJ及RK每个是氢，所述苯基环进一步被两个R41P基团取代，每个R41P基团都是甲基，以及Pg1是Boc的式(I)化合物，也称为2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，如以上流程图1所描述。
本发明进一步涉及制备式(Ia)化合物的方法，如以下流程图2所概述。
步骤1a：制备式(XIIa)的化合物，其中X是-OH以及Y选自Br或Cl。
Figure S2006800163712D00371
或者
步骤1a：制备式(XIIa)的化合物，其中X是-OC(O)-C1-4烷基以及Y选自Br、Cl或I
Figure S2006800163712D00381
或者
步骤1a：制备式(XIIa)的化合物，其中X是-CN以及Y选自Br、Cl或I
Figure S2006800163712D00382
步骤2a：制备式(XIXa)的化合物
步骤3a：制备式(XXa)的化合物
Figure S2006800163712D00392
步骤4a：制备式(Ia)的化合物
Figure S2006800163712D00393
流程图2
步骤1a：其中X是-OH以及Y选自Br或Cl
相应地，在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等，优选吡啶的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中，将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是OH以及其中YP是Br或Cl，优选YP是Br，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XIa)化合物。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等，优选DMF中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约120℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)及合适的氨源例如HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIIIa)的化合物与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中；优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下；将式(XIIIa)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XVa)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XVa)的化合物与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在大约0℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIIIa)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVIa)的化合物与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
本领域技术人员将进一步认识到式(XIa)的化合物可根据已知方法反应，从而得到相应的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基或CN。
步骤1a：其中X是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP是Br、Cl或I
可选地，在大于室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在活化剂例如三甲基铝、三异丙基铝等等的情况下；在非质子有机溶剂例如THF、二烷、甲苯、DCM等等中；优选在大约0℃至回流温度的范围内的温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，根据已知方法水解；例如通过与碱例如NaOH、LiOH、KOH等等反应，或者通过与酸例如HCl、H2SO4等等反应；优选地，将式(Xa)化合物与酸在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下，更优选在大约100℃的温度下反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XIIIa)的化合物与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(Xa)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
在有机溶剂例如DCM、氯仿等等中；优选在大于大约室温的温度下，更优选在大约35℃至大约60℃范围内的温度下，将式(XIIIa)化合物与适宜的氯源例如亚硫酰氯、PCl3、PCl5、草酰氯、在DMF中的草酰氯等等反应；从而得到相应的式(XVa)化合物。
优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XVa)的化合物与合适的氨源例如氯化铵、NH4OH、HMDS、氨气等等，优选氯化铵反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
可选地，在存在无机碱例如K2CO3、Na2CO3等等的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷、THF等等中；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(Xa)的化合物，其中XP是-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)反应；从而得到相应的式(XIIIa)化合物。
可选地，在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；优选在小于大约室温的温度下，更优选在大约0℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、DCM、氯仿、THF等等中；将式(XIIIa)化合物与氯甲酸C1-4烷基酯，优选氯甲酸甲酯反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物，其中A1是相应的C1-4烷基，优选甲基。
在存在与配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度，优选大约60℃至大约80℃范围内的温度下；将式(XVIa)的化合物与合适的氨源例如NH4OH、HMDS、氨气等等，优选NH4OH反应；从而得到相应的式(XIIa)化合物。
步骤1a：其中X是-CN以及其中YP是Br、Cl或I
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与酸例如浓硫酸等等反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物。
可选地，在大于大约室温的温度下，优选在大约回流温度下；将适宜取代的式(Xa)化合物，其中XP是CN以及其中YP选自Br、Cl或I，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与无机碱例如NaOH、KOH等等反应；从而得到相应的式(XVIa)化合物。
优选地，在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等，优选吡啶的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中；将适宜取代的式(Xa)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等，优选三氟甲磺酸酐反应；从而得到相应的式(XIa)化合物。
在存在与合适的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；优选在存在与DPPP结合的PdCl2的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度下，优选大约60℃至大约120℃范围内的温度下，更优选在大约100℃的温度下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等，优选DMF中；将式(XIa)的化合物与一氧化碳或一氧化碳源例如与HCOONa组合的Ac2O(参见，例如，S.Cacchi，G.Fabrizi，A.Goggiamani，Org.Lett.(2003)，5(23)，pp 4269-4272)及合适的氨源例如HMDS、氨气等等反应；优选将式(XIa)的化合物与一氧化碳及HMDS反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
步骤2a：
在存在钯催化剂例如Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2等等，优选Pd2(dba)3的情况下；以及优选在存在磷配体例如P(邻甲苯)3、P(Ph)3、P(叔丁基)3、DPPE等等，优选P(邻甲苯)3的情况下；或者在存在钯:配体配合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机或无机碱例如二环己基甲基胺、Na2CO3、K2CO3、TEA、DIPEA、吡啶等等，优选TEA的情况下；在有机溶剂例如DMF、二烷等等，优选DMF中；在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下，优选在大约120℃；将式(XIIa)化合物与适宜取代的式(XVIIIa)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应；从而得到相应的式(XIXa)化合物。
步骤3a：
在存在合适的手性催化剂的情况下，所述手性催化剂例如[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4 -、[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+SO2CF3 -等等；其中所述手性催化剂优选以大于大约0.01当量的量存在，更优选以大约0.04当量的量存在；在大于大约室温的温度下，优选在大约60℃至大约100℃范围内的温度下，更优选在大约60℃的温度下；在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，优选甲醇中；优选不在真空下；在足够氢化的压力下将式(XIXa)化合物与氢气反应，优选在大于大约500psi的压力下，更优选在大于大约800psi的压力下，还更优选在大约1000psi的压力下进行；从而得到相应的式(XXa)化合物，其中所述S-对映异构体以对映异构体过量大于大约80％，优选以对映异构体过量大于大约90％，更优选以对映异构体过量大于大约95％，更优选以对映异构体过量大于大约98％，最优选以对映异构体过量大于大约99％而存在。
本领域技术人员将认识到如果所述手性催化剂是对氧敏感的，则在将所述对氧敏感的催化试剂以及氢气装入所述容器之前，将所述氢化反应容器用惰性气体例如氩气、氮气等等吹扫。
本领域技术人员将认识到可任选地将式(XIXa)的化合物反应从而得到相应的外消旋的式(XXb)化合物，如以下流程图所概述的，
Figure S2006800163712D00451
该反应通过下述进行：根据已知方法将式(XIXa)化合物氢化，例如，通过与氢或氢源(例如环己二烯等等)反应；在存在催化剂例如氧化铂、碳载钯、镍、ClRh(PPh3)3、RuCl2等等，优选碳载钯的情况下；在溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等中；在有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、乙酸乙酯等等，优选甲醇中；在大于室温的温度下，优选在大约60℃至大约120℃范围内的温度下。
优选地，为制备式(Ib)化合物，在足够氢化的压力下，优选在大于大约40psi的压力下，更优选在大约51psi的压力下；在溶剂例如甲醇、乙醇、THF等等，优选甲醇中；优选地，在大约室温下；将式(XIXa)的化合物与氢气反应；从而得到相应的式(XXb)化合物。
然后将式(XXb)的化合物根据以下步骤4a中所描述的方法进行反应，从而得到相应的式(Ib)化合物。
步骤4a：
在有机溶剂例如甲醇、THF、乙醇等等，优选THF中；将式(XXa)的化合物与含水碱例如NaOH、LiOH、KOH等等，优选LiOH进行反应；从而得到相应的式(Ia)化合物。
本发明进一步涉及制备式(II)化合物的方法。
式(I)的化合物可进一步根据已知方法，例如申请于2005年3月14日且于2005年9月15日公开为美国专利公开文本US-2005-0203143-A1的美国申请号11/079,647所公开的方法进行反应，从而得到相应的式(II)化合物。更具体地，可根据以下流程图3所概述的方法制备式(II)化合物。
Figure S2006800163712D00461
流程图3
相应地，在标准肽偶联条件(例如，采用偶联剂例如EDCI以及添加剂例如HOBT)下，将合适取代的式(I)化合物与合适取代的式(L)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物反应，从而得到相应的式(LI)化合物。
然后根据已知方法将式(LI)化合物脱保护，然后，进一步地，任选地根据已知方法反应，从而得到相应的其中Ra及Rb每个都不是氢的式(II)化合物。例如，将式(LI)化合物脱保护以及烷基化，根据已知方法进行，从而得到相应的其中Ra及Rb的一或两个是烷基的式(II)化合物。可选地，对于其中Ra及Rb在一起形成环的式(II)化合物，将式(LI)化合物脱保护，然后通过用合适选择的双醛还原性环化转变为相应的环。
本发明进一步涉及制备式(XIX)化合物的方法。更具体地，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIX)化合物的方法，如流程图4中所概述的。
Figure S2006800163712D00471
流程图4
相应地，在存在碱例如正丁基锂、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；在小于大约室温的温度下，优选在大约-130℃至大约0℃的范围内的温度下，更优选在大约-100℃；将适宜取代的式(XIII)化合物，其中YP是Br或Cl与甲酰化试剂例如DMF、HC(O)-N(CH3)(OCH3)等等反应；从而得到相应的式(XXI)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XXI)的化合物与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXII)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温，将式(XXII)的化合物与适宜选择的式(XXIII)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIX)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIX)化合物的方法，如流程图5中所概述的。
流程图5
相应地，在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的式(XIV)化合物或氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将适宜取代的式(XXIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与适宜取代的式(XIV)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，或者当RJ及RK每个是氢时，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXV)化合物。
在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF、等等中；将式(XXV)的化合物与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XXVI)化合物。
在存在与适宜的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体复合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；在存在(烷基)3SiH的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等中；将式(XXVI)的化合物与一氧化碳反应；从而得到相应的式(XXVII)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温下，将式(XXVII)的化合物与适宜选择的式(XXIII)化合物，已知化合物或者通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIX)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(XIX)化合物的方法。更具体地，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIXa)化合物的方法，如流程图6中所概述的。
Figure S2006800163712D00501
流程图6
相应地，在存在碱例如正丁基锂、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；在小于大约室温的温度下，优选在大约-130℃至大约0℃的范围内的温度下，更优选在大约-100℃；将适宜取代的式(XIIIa)化合物，其中YP是Br或Cl与甲酰化试剂例如DMF、HC(O)-N(CH3)(OCH3)等等反应；从而得到相应的式(XXIa)化合物。
在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将式(XXIa)的化合物与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXIIa)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温下，将式(XXIIa)的化合物与适宜选择的式(XXIIIa)化合物，其中Pg1是适宜的氮保护基例如Boc、Cbz等等，已知化合物或者通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIXb)化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(XIXa)化合物的方法，如流程图7中所概述的。
流程图7
相应地，在存在偶联剂例如EDCI、HOBT、PyBop、PyBrop等等的情况下；优选在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下，或者在存在足够作为所述碱的量的氨源，优选大于大约2当量的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷、DMF等等中；将适宜取代的式(XXIVa)化合物，已知化合物或通过已知方法制备的化合物，与合适的氨源例如HMDS、氨气等等，优选HMDS进行反应；从而得到相应的式(XXVa)化合物。
在存在有机或无机碱例如吡啶、TEA、DIPEA、K3PO4、K2CO3等等的情况下；任选地在有机溶剂例如DCM、氯仿、THF等等中；将式(XXVa)的化合物与三氟甲磺酰化试剂例如三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亚胺等等反应；从而得到相应的式(XXVIa)化合物。
在存在与适宜的配体例如DPPP、DPPF、P(Ph)3等等相结合的钯催化剂例如PdCl2、Pd2(OAc)2等等的情况下；或者在存在钯:配体复合物例如Pd(PPh3)4等等的情况下；在存在有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等等的情况下；在存在(烷基)3SiH的情况下；在有机溶剂例如DMF、THF、二烷等等中；将式(XXVIa)的化合物与一氧化碳反应；从而得到相应的式(XXVIIa)化合物。
在存在碱例如DBU、叔丁醇钾、NaH等等的情况下；在有机溶剂例如THF、二烷等等中；优选在大约室温下，将式(XXVIIa)的化合物与适宜选择的式(XXIIIa)化合物，其中Pg1是适宜的氮保护基例如Boc、Cbz等等，已知化合物或者通过已知方法制备的化合物，进行反应；从而得到相应的式(XIXb)化合物。
本发明进一步包括含有一或多种根据任何在此所描述的方法制备的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。含有一或多种在此所描述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物可以通过将一或多种所述化合物与药学载体根据常规的药物混配技术紧密地混合来制备。可以采用各种形式的载体，这取决于所需的给药途径(例如，口服的、胃肠外的)。因此，对于液体口服制剂例如混悬液、酏剂以及溶液，适宜的载体及添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊及片剂，适宜的载体及添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。固体口服制剂还可包衣上例如糖的物质，或者将其包肠溶衣从而调节吸收的主要位点。对于胃肠外给药，所述载体通常将由无菌水及其他可加来增加溶解度或防腐的组分组成。可注射混悬液或溶液还可使用含水载体以及合适的添加剂来制备。
给药的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定，并将随所使用的具体化合物、给药的方式；所述制剂的强度、给药的方式以及疾病状况的进展而变化。此外，与所治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、重量、饮食以及给药的时间，将导致调节剂量的需要。
给出以下实施例用于帮助理解本发明，但不意味着且不应理解为以任何方式限制随后所附的权利要求书所提出的本发明。
在随后的实施例中，将一些合成产物列为已经分离的残余物。本领域普通技术人员将理解术语“残余物”不限制所分离产物的物理状态以及可以包括，例如，固体、油状物、泡沫、胶状物、糖浆等等。
实施例1
(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
Figure S2006800163712D00531
步骤A：三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯
向4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的经冷却(0℃)溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。在滴加完成之后，将所得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过加入水将该反应猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述有机提取物顺序用水、2N HCl(2x)、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并蒸发至干得到无色油状的化合物1b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(6H，s)，7.00(2H，s).
步骤B：4-溴-3，5-二甲基苯甲酸
在化合物1b(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.29g，4.14mmol)。将所得到的混合物以气态CO鼓泡持续10分钟并在CO(g)气球下加热至60℃持续7.5小时。将经冷却的混合物在NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配，并过滤。分离所述水相，用6N HCl水溶液酸化，以EtOAc萃取，然后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述滤液得到作为褐色残余物的粗制化合物1c，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤C：方法A：4-溴-3，5-二甲基-苯甲酰胺
在化合物1c在DCM(40mL)中的混悬液中加入SOCl2(3.1mL，42mmol)并将该混合物在回流下加热2小时。当通过蒸发除去所述溶剂时，将所述残余物溶解于DCM(40mL)中，然后加入氢氧化铵(在水中的28％NH3，2.8mL)。将所述反应混合物在50℃下加热2小时并浓缩。将所述残余物用H2O稀释，以EtOAc萃取，并将所述有机部分用Na2SO4干燥。过滤且蒸发之后，将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc)纯化从而得到灰白色固体状的化合物1d。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ2.45(6H，s)，5.94(1H，br s)，6.71(1H，brs)，7.57(2H，s)
MS(ES+)(相对强度)：228.0(100％)(M+1).
步骤C：方法B：4-溴-3，5-二甲基-苯甲酰胺
将化合物1b(3.33g，10mmol)、PdCl2(0.053g，0.3mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，8.4mL，40mmol)、及DPPP(0.12g，0.3mmol)的混合物用气态CO鼓泡5分钟，然后在CO气球下在80℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入MeOH(5mL)。将所述反应混合物搅拌10分钟，用2N H2SO4(200mL)稀释，然后用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤并蒸发所得到的滤液得到残余物，将其通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc)纯化从而得到白色固体状的化合物1d。
步骤D：2-叔-丁氧羰基氨基丙烯酸甲基酯
向N-Boc-丝氨酸甲基酯(化合物1e，2.19g，10mmol)及EDCI(2.01g，10.5mmol)在DCM(70mL)中的混悬液中加入CuCl(1.04g，10.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌72小时。当除去所述溶剂时，将所述残余物用EtOAc稀释，用水和盐水顺序洗涤，然后用MgSO4干燥。将所述粗制产物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc∶己烷～1∶4)纯化从而得到无色油状的化合物1f。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.49(9H，s)，3.83(3H，s)，5.73(1H，d，J＝1.5Hz)，6.16(1H，s)，7.02(1H，s).
步骤E：(Z)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
将装有化合物1d(0.46g，2.0mmol)、化合物1f(0.80g，4.0mmol)、三邻甲苯基膦(0.098g，0.32mmol)及DMF(8mL)的烧瓶用N2吹扫3次。在加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.074g，0.08mmol)及TEA(0.31mL，2.2mol)之后，将所述反应混合物在110℃下加热24小时。在此时，通过加入水猝灭该反应，然后用EtOAc萃取。将所述有机相用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将所述混合物浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc∶己烷～1∶1至仅EtOAc)纯化从而得到白色固体状的化合物1g。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.36(9H，s)，2.26(6H，s)，3.83(3H，s)，7.10(1H，s)，7.56(2H，s)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ17.6，25.7，50.2，78.7，124.9，126.4，128.3，131.2，135.2，135.5，152.8，164.3，169.6；
MS(ES+)(相对强度)：349.1(38％)(M+1).
步骤F：(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯
在氩气流下向装有化合物1g(0.56g，1.6mmol)在脱气MeOH(80mL)中的溶液的反应器中加入[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4 -。将该反应器密封并充溢H2，在60℃下在1000psi的H2下搅拌14天。将所述粗制产物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc∶己烷～1∶1)纯化从而得到白色固体状的化合物1h。
ee：＞99％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s)；
MS(ES+)(相对强度)：250.9(100)(M-Boc)+.
步骤G：(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸
向化合物1h(0.22g，0.63mmol)在THF(3.5mL)中的经冰-冷却的溶液中加入LiOH水溶液(1N，3.5mL)并将所述反应混合物在0℃搅拌。在所述反应完成时，将所述反应混合物浓缩并将所述水相在0℃用经冷却的1N HCl水溶液的中和，然后用EtOAc萃取。将所合并的萃取物用Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发所述滤液至干得到白色固体状的化合物1j。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)；
MS(ES+)(相对强度)：236.9(6)(M-Boc)+.
实施例2
外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸
Figure S2006800163712D00561
步骤A：外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯
向装有化合物1g(0.68g，1.95mmol)在MeOH(80mL)中的溶液的反应器中加入10％Pd-C(0.5g)。将该反应器连接至氢化器并在51psi H2下振摇过夜。将所述混合物经硅藻土垫过滤并将所述滤液浓缩至干从而得到白色固体状的化合物2a。
所述1H NMR谱与(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲基酯，化合物1h的相同。
步骤B：外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸
按照实施例1，步骤G((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸的制备)所描述的过程，制备化合物2b-外消旋2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸。
实施例3
2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-N-异丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-乙基]-丙酰胺
Figure S2006800163712D00571
步骤A.[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
向商业可获得的N-α-CBZ-L-丙氨酸(2.11g，9.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.62g，9.5mmol)。将所得到的溶液冷却至0℃并在氩气氛下按顺序加入N-甲基吗啉(1.15g，11mmol)、1-羟基苯并三唑(2.55g，18.9mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.35g，12.3mmol)。将所述反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭；将所分离的有机相用2N柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥过夜。过滤并浓缩之后，将所述残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：EtOAc∶己烷-1∶1)纯化从而得到标题化合物[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.46(3H，d)，4.39(1H，m)，4.75(2H，d)，5.13(2H，d)，5.40(1H，m)，7.03(1H，m)，7.36(5H，m)，7.50(2H，m)，7.63(1H，m)，7.97(2H，m)
MS(ES+)：341.1(100％).
步骤B.[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
向[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(2.60g，7.64mmol)在二甲苯(60mL)中的混悬液中加入NH4OAc(10.3g，134mmol)和HOAc(5mL)。将所得到的混合物在回流下加热7小时。在冷却至室温之后，加入盐水并分离所述混合物。将所述水相用EtOAc萃取，并将所合并的有机相用Na2SO4干燥过夜。在过滤并浓缩之后，将所述残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：EtOAc∶己烷-1∶1)纯化从而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65(3H，d)，5.06(1H，m)，5.14(2H，q)，5.94(1H，d)，7.32(10H，m)，7.59(2H，d)
MS(ES+)：322.2(100％).
步骤C.1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺
向[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯(1.5g，4.67mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％碳载钯(0.16g)。将该混合物在氢化装置中在室温下在氢气氛(10psi)下振摇8小时。过滤，接着在减压下蒸发至干得到粗制产物1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.53(3H，d)，4.33(1H，q)，7.23(3H，m)，7.37(2H，m)，7.67(2H，m)
MS(ES+)：188.1(38％).
步骤D.异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺
将1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.20g，1.07mmol)及丙酮(0.062g，1.07mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合，接着加入NaBH(OAc)3(0.34g，1.61mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应用饱和NaHCO3溶液猝灭。将所述混合物用EtOAc萃取并将所合并的萃取物用Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下蒸发至干得到粗制异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.57(3H，d)，2.86(1H，m)，4.32(1H，m)，7.24(2H，m)，7.36(2H，m)，7.69(2H，m)
MS(ES+)：230.2(100％).
步骤E.(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯
向2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(0.18g，0.6mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.11g，0.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.22g，1.6mmol)及1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.12g，0.6mmol)。将所得到的混合物在氩气氛、室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用EtOAc萃取并将所合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl、饱和NaHCO3水溶液及盐水顺序洗涤。然后将所述有机相用MgSO4干燥，过滤，并将所述滤液在减压下浓缩。将所得到的残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc)纯化从而得到产物(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES+)：521.5(100％)。
步骤F.2-氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-N-异丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺
将(2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1-{异丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.13g，0.25mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。在除去所述溶剂时，将所述残余物通过制备型LC纯化并冷冻干燥从而得到白色粉末状的标题化合物的TFA盐。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.48(3H，d)，1.17(3H，d)，1.76(3H，d)，2.28(6H，s)，3.19(2H，m)，3.74(1H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，q)，6.56(2H，s)，7.45(4H，m)，7.74(2H，m)
MS(ES+)：421.2(100％).
实施例4
(3，4-二甲氧基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺
Figure S2006800163712D00601
将实施例3的1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.061g，0.33mmol)及0.55g(0.33mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛在5mL无水甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却至大约0-10℃持续1小时。将该反应用一次性加入的0.019g(0.49mmol)硼氢化钠小心处理并将其保持在大约0-10℃持续21小时。逐滴加入冷的2M HCl水溶液(30滴)，将该混合物搅拌5分钟，然后在真空不加热下部分浓缩。将所述残余物质承载在EtOAc中从而得到混悬液，将其用5mL冷的3M NaOH水溶液处理并强烈搅拌直到透明。将所述相分离并将所述水层另外用EtOAc萃取三次。将所合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩从而得到浅黄色油状的(3，4-二甲氧基-苄基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(HPLC：87％于254nm以及66％于214nm)。
MS(ES+)(相对强度)：338.1(100)(M+1)
该样品具有足够的品质不经进一步纯化用于下一步反应。
实施例5
5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑 -2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
Figure S2006800163712D00611
步骤A.2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯
使用实施例4所描述的步骤，将3，4-二甲氧基苯甲醛替换为5-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯(WO02/22612)，制备2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯。
步骤B.5-({[2-叔-丁氧羰基甲基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯
使用实施例3将Cpd 3d转变为Cpd 3e的步骤，将Cpd 3d替换为2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲基酯以及将2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替换为2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制备Cpd 5a。
步骤C.5-({[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
将5-({[2-叔-丁氧羰基甲基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲基酯溶解于经冰冷却(0-10℃)的THF(10mL)及MeOH(5mL)的混合溶剂系统中。滴加入LiOH·H2O/水混悬液(2.48M；3.77mL)，然后将该反应温热至室温并搅拌过夜。将所得到的混合物在冰浴中冷却并将该碱性溶液用2N柠檬酸中和直到稍微酸性。将所述混合物在减压下浓缩从而除去挥发性物质，此后，将所剩余的水相用EtOAc(3×26mL)萃取。将这些合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩从而得到苍浅黄白色固体。将该粗制物质溶解于10％MeOH/CH2Cl2溶液中并吸收在30g硅胶上。将所吸收的物质等分并在ISCO正相柱上进行两次色谱处理，两次都使用40g Redi-Sep柱。所述溶剂系统为如下的梯度MeOH/CH2Cl2系统：起始用100％CH2Cl2，98％-92％进行40分钟；90％进行12分钟，然后88％进行13分钟。所述产物在44-61分钟之间干净地洗脱。将所需的级份合并并在减压下浓缩从而得到白色固体状的5-({[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，Cpd 5b。
步骤D.5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
将部分Cpd 5b(0.27g，0.41mmol)溶解于EtOAc(39mL)/THF(5mL)中，过滤，并接着用气态HCl处理15分钟。HCl加入完成之后，将该反应慢慢温热至室温并形成固体沉淀。5小时后，通过LC(于214nm；2.56分钟)显示该反应完成＞97％。持续搅拌3天，然后收集该固体并用少量EtOAc漂洗。将所得到的固体在高真空下在回流的甲苯下干燥2.5小时从而得到白色固体状的二-HCl盐的Cpd 5c。
实施例6
4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄 基)-氨甲酰基]-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
Figure S2006800163712D00631
步骤A：{1-[2-(2-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例3使用合适的试剂、起始物质以及本领域技术人员已知的方法制备化合物6a。
步骤B.{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
按照实施例3中所描述的将化合物3a转变为化合物3d的步骤，以及使用合适的试剂和本领域技术人员已知的方法制备Cpd 6b。
步骤C.1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺
使用所描述的将Cpd 3e转变为3f的步骤，制备化合物6c。
步骤D.[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
使用实施例5，步骤B所描述的方法，并将1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺替换为1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺，制备所述产物。
步骤E.{2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯
向[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(294mg；0.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(28mg；0.24mmol)。将所得到的混合物用氩气脱气5分钟，然后净加入Pd(PPh3)4(92mg；0.08mmol)，立即将该系统温热至100℃。在加热6小时之后，将该反应冷却至室温并在EtOAc与水之间分配。将所述有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将该粗制物质进行反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)处理。合并感兴趣的级份，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc萃取两次。合并所述EtOAc萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩从而得到{2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(HPLC：96％于254nm及97％于214nm)。该样品具有足够的品质不经进一步纯化用于下一反应。
步骤F.4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
可使用实施例3所描述的将Cpd 3e转变为Cpd 3f的步骤将{2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯脱去BOC-保护从而得到标题化合物。
实施例7
3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基 -苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸
Figure S2006800163712D00651
步骤A.1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺
使用实施例6所描述的步骤，以及合适取代的起始物质及试剂，制备1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。
步骤B.{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺
使用实施例4所述的步骤，以及将1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺替换为1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺，制备所述产物。
步骤C.[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
使用实施例3的将Cpd 3d转变为Cpd 3e的步骤，将Cpd 3d替换为{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺并将2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替换为2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制备所述产物。
步骤D.3-(2-{1-[[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸
向[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨甲酰基]-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(290mg；0.40mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(262mg；1.9mmol)并将所得到的混合物用氩气脱气5分钟。在此时，加入Pd(OAc)2(8.9mg；0.04mmol)和1，1-双(二苯基膦)二茂铁(46mg；0.083mmol)。然后在室温下将一氧化碳鼓泡通过所得到的混合物持续10分钟，将该反应盖上盖子，并温热至100℃持续6小时。冷却至室温后，将所述混合物在EtOAc与水之间分配，经硅藻土过滤，然后分离。然后将所述水相用第二份EtOAc洗涤。然后将所述水相用2N柠檬酸酸化至pH 5并将所得到的水溶液用EtOAc(4x)萃取。将这些后面的EtOAc萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩从而得到粗制产物(HPLC：87％，在254nm处)。
步骤E.3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸
可使用实施例3所描述的将Cpd 3e转变为Cpd 3f的步骤将3-(2-{1-[[2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸脱去BOC保护从而得到标题化合物。
实施例8
4-(2-氨基-2-{[2-羟基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨甲酰基}- 乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺
Figure S2006800163712D00671
步骤A.[2-苄氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
使用实施例3所描述的步骤并将N-α-CBZ-L-丙氨酸替换为N-α-BOC-L-丝氨酸苄基酯制备所述产物。
步骤B.[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
通过实施例3中所描述的将Cpd 3a转变为Cpd 3b的步骤，将[2-苄氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯转变为所述产物。
步骤C.[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺
可使用实施例3所描述的将Cpd 3e转变为Cpd 3f的方法将[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯脱去BOC-保护从而得到所述产物。
步骤D.[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-异丙基-胺
通过实施例3所描述的将Cpd 3c转变为Cpd 3d的方法，将[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺转变为所述产物。
步骤E.[1-{[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨甲酰基}-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯
使用实施例3所描述的将Cpd 3d转变为Cpd 3e的方法，将Cpd 3d替换为[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-异丙基-胺并将2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替换为2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制备所述产物。
步骤F.4-(2-氨基-2-{[2-羟基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨甲酰基}-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA盐)。将[1-{[2-苄氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨甲酰基}-2-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，(0.287g，0.439mmol)，在氯仿(10mL)中的溶液在冰浴中冷却并用0.62mL(4.4mmol)碘三甲基硅烷处理。将该反应，其立即变混，在搅拌下缓慢温热至室温。16小时后，将该反应在冰浴中冷却至5-10℃并用100mL MeOH处理。将经猝灭的混合物在5-10℃搅拌30分钟，从所述冰浴移开并搅拌另外30分钟，并在真空下浓缩从而得到橙色残余物，将其进行反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)处理。将该兴趣的级份合并，并将该样品冷冻干燥从而得到白色粉末状的4-(2-氨基-2-{[2-羟基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-异丙基-氨甲酰基}-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA盐)(HPLC：99％于254nm及100％于214nm)
MS(ES+)(相对强度)：464.1(100)(M+1)。
实施例9
(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯
步骤A.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯
向Boc-L-(2，6-二Me)Tyr-OMe(7.0g，21.6mmol；来源：Chiramer或RSP AminoAcidAnalogues)及N-苯基三氟甲磺酰亚胺(7.9g，22.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷溶液中加入三乙胺(3.25mL，23.3mmol)。将所得到的溶液在0℃下搅拌1小时并慢慢温热至室温。当完成时，通过加入水将所述反应猝灭。将所分离的有机相用1N NaOH水溶液、水洗涤并用Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发后，将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc-己烷：3∶7)纯化从而得到透明油状的所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.06(2H，d，J＝7.7Hz)，3.64(3H，s)，4.51-4.59(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，s)
MS(ES+)(相对强度)：355.8(100)(M-Boc)+.
步骤B.(S)-4-(2-叔-丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸
以气态CO向(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰苯基)-丙酸甲基酯(9.68g，21.3mmol)、K2CO3(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g，2.13mmol)及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.56g，4.47mmol)在DMF(48mL)中的混悬液中鼓泡15分钟。并在CO气球下将所述混合物加热至60℃持续8小时。将冷却的混合物在NaHCO3与EtOAc之间分配，并过滤。将所述水层分离，用10％柠檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取，最后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述滤液得到残余物。将该残余物从EtOAc-己烷中重结晶从而得到所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.42(6H，s)，3.14(2H，J＝7.4Hz)，3.65(3H，s)，4.57-4.59(1H，m)，5.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，s)
MS(ES+)(相对强度)：251.9(100)(M-Boc)+.
步骤C.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸甲基酯
向正搅拌的(S)-4-(2-叔-丁氧羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸(3.00g，8.54mmol)、PyBOP(6.68g，12.8mmol)及HOBt(1.74g，12.8mmol)在DMF(36mL)中的溶液中加入DIPEA(596mL，34.2mmol)及NH4Cl(0.92g，17.1mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌40分钟，之后在NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。将所分离的有机相用2N柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液及盐水顺序洗涤，然后用Na2SO4干燥过夜。过滤并浓缩之后，将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc)纯化从而得到所述产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，brs)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s)
MS(ES+)(相对强度)：250.9(100)(M-Boc)+.
步骤D.(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸
向经冰冷却的来自步骤C的甲基酯(2.99g，8.54mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(1N，50mL)并在0℃搅拌。当所述起始物质耗尽时，除去所述有机溶剂并将所述水相在0℃用经冷却的1NHCl中和，并用EtOAc萃取，且用Na2SO4干燥过夜。过滤并蒸发至干得到所述标题酸(S)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6：δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)
MS(ES+)(相对强度)：236.9(6)(M-Boc)+.
实施例10
(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
Figure S2006800163712D00711
步骤A.三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯
向经冷却的(0℃)4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中滴加入三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。滴加完成之后，将所得到的混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌过夜。然后通过加入水将所述反应猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用水、2N HCl(2x)、盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并蒸发至干得到无色油状产物(10a)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(6H，s)，7.00(2H，s).
步骤B.4-溴-3，5-二甲基苯甲酸
向三氟-甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.29g，4.14mmol)。将所得到的混合物以气态CO鼓泡10分钟，然后在CO气球下加热至60℃持续7.5小时。将经冷却的混合物在NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配，并过滤。分离所述水相层，用6N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，然后用Na2SO4干燥。过滤并浓缩所述滤液得到作为褐色残余物的粗制产物(10b)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤C.4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸
将4-溴-3，5-二甲基苯甲酸(0.92g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液用N2(I)-Et2O浴冷却至-100C并缓慢加入正丁基锂(在己烷中的1.6M，5mL，8mmol)。在加完之后，将所述反应混合物温热至-78℃并滴加入DMF(0.74mL，8mmol)。将所得到的混合物在-78℃搅拌1.5小时并使之温热至-20℃，接着加入2N HCl水溶液(30mL)。分离所述有机相并将所述水相用EtOAc萃取，将所合并的有机相用MgSO4干燥。除去所述溶剂，并将所得到的残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸(10c)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.65(6H，s)，7.82(2H，s)，10.67(1H，s).
步骤D.4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺
向4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸(0.15g，0.85mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入PyBOP(1.0g，1.92mmol)、HOBt(0.26g，1.92mmol)、DIPEA(0.89mL，5.12mmol)及NH4Cl(0.14g，2.56mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，并通过加入盐水而猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述有机相用2N HCl水溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去所述溶剂从而得到粗制产物(10d)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤E.(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
向N-(苄氧基羰基)-a-膦基甘氨酸三甲基酯(0.46g，1.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DBU(0.21mL，1.4mmol)。搅拌10分钟之后，滴加入以上制得的4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺在DCM(5mL)中的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌5.5小时并通过旋转蒸发除去所述溶剂。将所述残余物溶解于EtOAc中并用1N HCl水溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去所述溶剂并将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到白色固体状的(Z)-2-叔-丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯(10e)。
MS(ES+)(相对强度)：383.4(10％)(M+1)。
实施例11
(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
Figure S2006800163712D00731
步骤A.4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺
使用实施例10，步骤D所描述的方法制备4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(11a)，为浅黄色固体状。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.82(6H，s)，5.51(1H，br s)，5.90(1H，brs)，7.48(2H，s)；
MS(ES+)(相对强度)：166.2(8％)(M+1).
步骤B.三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯
在室温下向4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(3.72g，22.5mmol)及N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltrifluoromethanesulfoniunimide)(9.4g，25mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TEA(3.48mL，25mmol)，然后将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将所述反应通过加入水猝灭后，将所分离的有机相用1N NaOH、水洗涤，然后用MgSO4干燥。除去所述溶剂并将所述残余物通过快速柱色谱法(洗脱剂：EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到白色固体状的三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(11b)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.42(6H，s)，6.28(2H，br s)，7.57(2H，s)MS(ES+)(相对强度)：298.1(63％)(M+1).
步骤C.4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺
向三氟甲磺酸4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基酯(1.49g，5mmol)、Pd(OAc)2(0.037g，0.15mmol)、DPPP(0.062g，0.15mmol)及TEA(1.74mL，12.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液中鼓泡CO(气态)持续10分钟，然后加入三乙基硅烷(1.6mL，10mmol)。将所得到的混合物在CO气球下在75℃下搅拌6.5小时。冷却至室温后，通过加入水将所述反应猝灭，然后用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤并蒸发之后，将所述残余物通过柱色谱法(洗脱剂，EtOAc-己烷～1∶1)纯化从而得到浅黄色固体状的4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酰胺(11c)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.65(6H，s)，5.75(1H，br s)，6.13(1H，brs)，7.52(2H，s)，10.64(1H，s).
步骤D.(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙烯酸甲基酯
如实施例10，步骤E中所述制备该标题化合物。
实施例12旋光度测量
实施例1中所制备的式(Ia)化合物的代表性样品的旋光度，测得为[α]D＝-12(c 1.5，MeOH)。
实施例9中从商业上购买的(S)-N-BOC-Tyr-OMe制得的式(Ia)化合物的代表性样品的旋光度测得为[α]D＝-10.8(c 1.7，MeOH)。
虽然上述说明书教导了本发明的要素，并提供实施例用于示例性说明的目的，但是将理解的是本发明的实施包括所有归入以下权利要求及其等价物范围之内的常规改变、改进和/或改良。

Claims (18)

1.一种制备式(I)化合物的方法
其中
Figure S2006800163712C00012
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
Pg1是氮保护基；
包括
Figure S2006800163712C00013
将式(X)的化合物反应从而得到相应的式(XII)化合物，其中XP选自OH、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XII)化合物与适当取代的式(XVIII)化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物；
Figure S2006800163712C00022
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
Figure S2006800163712C00023
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其中
是苯基；
所述苯基在2-位被R41P基团取代以及在4-位被第二R41P基团取代；
每个R41P独立地选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；以及
Pg1是氮保护基。
3.权利要求1的方法，其中
Figure S2006800163712C00032
是苯基；所述苯基在2-位被R41P基团取代以及在4-位被第二R41P基团取代；每个R41P是甲基；RJ及RK每个是氢；以及Pg1是叔-丁氧羰基。
4.一种制备式(I)化合物的方法
Figure S2006800163712C00033
其中
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
Pg1是氮保护基；
包括
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
Figure S2006800163712C00042
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物。
5.一种制备式(Ia)化合物的方法
Figure S2006800163712C00043
包括
Figure S2006800163712C00044
将式(Xa)的化合物反应从而得到相应的式(XIIa)化合物，其中XP选自OH、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
Figure S2006800163712C00051
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIIa)化合物与适当取代的式(XVIIIa)化合物反应；从而得到相应的式(XIXa)化合物；
Figure S2006800163712C00052
在存在合适的手性催化剂的情况下；在大于大约室温的温度下；在有机溶剂中；将式(XIXa)的化合物与氢气在足够氢化的压力下反应；从而得到相应的式(XXa)化合物；
Figure S2006800163712C00053
在有机溶剂中；将式(XXa)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(Ia)化合物。
6.权利要求5的方法，其中XP是-OH以及其中YP是Br。
7.权利要求6的方法，其进一步包括
Figure S2006800163712C00061
在存在有机或无机碱的情况下；将式(Xa)化合物，与三氟甲磺酰化试剂反应；从而得到相应的式(XIa)化合物；
Figure S2006800163712C00062
在存在与合适的配体相结合的钯催化剂的情况下；或者在存在钯:配体复合物的情况下；在大约50℃至大约160℃范围内的温度下；在有机溶剂中；将式(XIa)的化合物与一氧化碳及合适的氨源反应；从而得到相应的式(XII)化合物。
8.权利要求5的方法，其中在存在Pd2(dba)3及P(邻甲苯)3的情况下将式(XIIa)化合物与式(XVIIIa)化合物反应。
9.权利要求5的方法，其中所述手性催化剂是[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4 -。
10.一种制备式(Ia)化合物的方法
Figure S2006800163712C00063
包括
Figure S2006800163712C00071
在存在合适的手性催化剂的情况下；在大于大约室温的温度下；在有机溶剂中；将式(XIXa)的化合物与氢气在足够氢化的压力下反应；从而得到相应的式(XXa)化合物；
Figure S2006800163712C00072
在有机溶剂中；将式(XXa)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(Ia)化合物。
11.一种根据权利要求1的方法制备的产物。
12.一种根据权利要求4的方法制备的产物。
13.一种根据权利要求5的方法制备的产物。
14.一种根据权利要求10的方法制备的产物。
15.一种制备式(II)化合物的方法
Figure S2006800163712C00073
其中
Figure S2006800163712C00081
是C6-10芳基或选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基及喹唑啉基的杂芳基；
每个R41P独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；
R1选自氢、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基(C1-6)烷基、及杂芳基(C1-6)烷基；
其中当R1是苯基(C1-6)烷基时，苯基任选稠合至杂环基或环烷基；
其中当R1是C1-2烷基时，所述C1-2烷基任选被一至两个独立地选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、及羧基的取代基取代；
以及进一步地，其中当R1是C3-6烷基时，所述C3-6烷基任选被一至三个独立地选自C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、及羧基的取代基取代；
其中C1-2烷基及C3-6烷基的环烷基和杂环基任选被一至两个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基及氨基磺酰基的取代基取代；
进一步地，其中R1的环烷基和杂环基任选被一至两个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基及氨基磺酰基的取代基取代；
进一步地，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基及杂芳基(C1-6)烷基的芳基和杂芳基部分任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、任选被一至两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的杂芳基、环烷基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6环烷基氨基羰基、羟基(C1-6)烷基氨基羰基、其中C6-10芳基任选被羧基或C1-4烷氧基羰基取代的C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基、羧基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、以及羟基的R11取代基取代；
条件是不多于一个R11取代基选自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、任选被一至两个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、及羧基的取代基取代的杂芳基、环烷基、杂环基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、C6-10芳基氨基羰基、杂环基羰基及杂环基氧基；
R2是氢、C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、或C6-10芳基(C1-8)烷基；
其中在R2的含有C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基基团任选被一至两个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟代、氯代、溴代、三氟甲基、及三氟甲氧基的取代基取代；以及，其中芳基的C1-6烷基及C1-6烷氧基取代基任选被羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、或芳基取代；A选自芳基、环系a-1、a-2、a-3及a-4，任选被R3和R5取代；
Figure S2006800163712C00091
其中A-B选自N-C、C-N、N-N及C-C；其中D-E选自O-C、S-C、
及O-N；以及其中F-G选自N-O及C-O；
R3是独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)烯基、杂芳基(C2-6)炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、三氟甲基、以及卤素的一至两个取代基；
其中所述芳基及杂芳基、以及芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)烯基、杂芳基(C2-6)炔基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基及杂芳基氧基的芳基和杂芳基任选被一至五个氟取代基或者一至三个独立地选自C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、C6-10芳基氨基、杂芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、C1-6烷基磺酰基、及C1-6烷基磺酰基氨基的取代基取代；条件是不多于一个R3选自芳基、杂芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C2-6)烯基、杂芳基(C2-6)炔基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、及杂芳基氧基；
以及其中C1-6烷基、及芳基(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基任选被选自羟基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-4)烷氧基、及杂芳基(C1-4)烷氧基的取代基取代；
R5是在环A的氮原子上的取代基选自氢及C1-4烷基；
Ra及Rb独立地选自氢、C1-6烷基、及C1-6烷氧基羰基；可选地，当Ra及Rb每个都不是氢时，Ra及Rb任选地与它们都连接的氮原子一起形成五至八元单环；
以及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和盐；
包括
Figure S2006800163712C00111
将式(X)的化合物反应从而得到相应的式(XII)化合物，其中XP选自OH、CN、-CO2H、-C(O)-Cl或-C(O)-OC1-4烷基以及其中YP选自Br、Cl或I；
Figure S2006800163712C00112
在存在钯催化剂的情况下；在存在有机或无机碱的情况下；在有机溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XII)化合物与其中Pg1是氮保护基的适当取代的式(XVIII)化合物反应；从而得到相应的式(XIX)化合物；
Figure S2006800163712C00113
在存在催化剂的情况下；在溶剂中；在大于大约室温的温度下；将式(XIX)化合物与氢或氢源反应；从而得到相应的式(XX)化合物；
Figure S2006800163712C00121
在有机溶剂中；将式(XX)的化合物与含水碱反应；从而得到相应的式(I)化合物；
Figure S2006800163712C00122
将式(I)化合物反应从而得到相应的式(II)化合物。
16.权利要求15的方法，其中
Figure S2006800163712C00123
是苯基；
所述苯基在2-位被R41P基团取代以及在4-位被第二R41P基团取代；
每个R41P独立地选自C1-2烷基、C1-2烷氧基或氟代；
RJ及RK每个独立地选自氢或C1-4烷基；可选地，RJ及RK与它们所连接的氮原子一起形成5至7元杂环基；以及
Pg1是氮保护基。
17.权利要求15的方法，其中
Figure S2006800163712C00131
是苯基；所述苯基在2-位被R41P基团取代以及在4-位被第二R41P基团取代；每个R41P是甲基；RJ及RK每个是氢；以及Pg1是叔-丁氧羰基。
18.一种根据权利要求15的方法制备的产物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264691A (zh) * 2008-10-27 2011-11-30 詹森药业有限公司 经保护的l-丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105777584A (zh) * 2016-03-28 2016-07-20 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN108026032A (zh) * 2015-09-11 2018-05-11 株式会社钟化 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
ES2533176T3 (es) * 2004-03-15 2015-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides
EP1863764A1 (en) * 2005-03-14 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of opioid modulators
CN101730685A (zh) 2007-07-09 2010-06-09 詹森药业有限公司 5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
EP3474847B1 (en) * 2016-06-23 2022-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
WO2018047131A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous eluxadoline
WO2018055528A2 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
WO2018138272A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline form and process for the preparation thereof
WO2018138274A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Quimica Sintetica, S. A. Eluxadoline crystalline forms and processes for their preparation
US20230312542A1 (en) 2020-03-31 2023-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
CN114163348A (zh) * 2020-11-27 2022-03-11 成都泰蓉生物科技有限公司 一种氨酰基取代的l-苯丙氨酸的合成方法
CN114507252B (zh) * 2022-02-21 2023-10-27 广西大学 新型芳基硅烷化合物的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430129A (en) * 1977-08-09 1979-03-06 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Preparation of toluic acid amide
JPS5528959A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sumitomo Chem Co Ltd Production of amide derivative
FR2584401B1 (fr) * 1985-07-04 1987-11-20 Ile De France Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
JP2727243B2 (ja) * 1988-12-27 1998-03-11 日本化薬株式会社 ２−アシルアミノ桂皮酸誘導体の製造法
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
JP3493206B2 (ja) * 1993-03-19 2004-02-03 ダイセル化学工業株式会社 光学活性β−アミノ酸類の製法
JP3486922B2 (ja) * 1993-08-23 2004-01-13 住友化学工業株式会社 酸アミドの製造法
UA55381C2 (uk) * 1995-01-27 2003-04-15 Ново Нордіск А/С Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виробництва молока або вовни, спосіб лікування нездужань
JPH09295939A (ja) * 1995-09-26 1997-11-18 Takeda Chem Ind Ltd リン酸アミド誘導体、その製造法および用途
DE69920670T2 (de) * 1998-03-11 2006-02-16 G.D. Searle & Co., Chicago Halogenierte aminosäure derivate als hemmstoffe der stickstoffmonoxid-synthase
ATE252546T1 (de) * 1999-05-28 2003-11-15 Pfizer Prod Inc 3-(3-hydroxyphenyl)-3-amino-propionamidderivate
EA006443B1 (ru) * 2000-10-30 2005-12-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы трипептидил пептидазы
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
ES2533176T3 (es) 2004-03-15 2015-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para preparar intermedios de compuestos útiles como moduladores de receptores opioides
EP1863764A1 (en) * 2005-03-14 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of opioid modulators

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264691A (zh) * 2008-10-27 2011-11-30 詹森药业有限公司 经保护的l-丙氨酸衍生物的制备方法
CN102264691B (zh) * 2008-10-27 2017-05-03 詹森药业有限公司 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法
CN107382781A (zh) * 2008-10-27 2017-11-24 詹森药业有限公司 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法
CN108026032A (zh) * 2015-09-11 2018-05-11 株式会社钟化 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
CN108026032B (zh) * 2015-09-11 2020-09-29 株式会社钟化 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
CN105777584A (zh) * 2016-03-28 2016-07-20 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN111377832A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 江苏联昇化学有限公司 一种伊卢多啉中间体制备的新方法

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