NO313281B1 - Heteroarylsuccinamider og deres anvendelse for fremstilling av preparat som metalloproteinaseinhibitor - Google Patents

Heteroarylsuccinamider og deres anvendelse for fremstilling av preparat som metalloproteinaseinhibitor Download PDF

Info

Publication number
NO313281B1
NO313281B1 NO19991922A NO991922A NO313281B1 NO 313281 B1 NO313281 B1 NO 313281B1 NO 19991922 A NO19991922 A NO 19991922A NO 991922 A NO991922 A NO 991922A NO 313281 B1 NO313281 B1 NO 313281B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
formula
alkyl
pyrrol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO19991922A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991922D0 (no
NO991922L (no
Inventor
Steven Lee Bender
Arlindo Lucas Castelhano
Wesley K M Chong
Melwyn A Abreo
Roland Joseph Billedeau
Jian Jeffrey Chen
Judith G Deal
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO991922D0 publication Critical patent/NO991922D0/no
Publication of NO991922L publication Critical patent/NO991922L/no
Publication of NO313281B1 publication Critical patent/NO313281B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Matriksmefalloproteaser ("MMPer") er en familie proteaser (enzymer) involvert i nedbrytningen og remodelleringen av bindevev. Medlemmer av denne familien av endopeptidaseenzymer er utskilt som proenzymer fra forskjellige celletyper som residerer i eller er tilknyttet bindevev, slik som fibroblaster, monocytter, makrofager, endoteliale celler og invasive eller metastatiske tumorceller. MMP-uttrykk blir stimulert av vekstfaktorer og cytokiner i den lokale vevsomgivelsen, hvor disse enzymene opptrer for spesifikt å nedbryte proteinkomponenter i den ekstracellulære matriksen, slik som kollagen, proteglykaner (proteinkjerne), fibronektin og laminin. Disse allestedsværende ekstracellulære matrikskomponentene er tilstede i den innvendig kledningen av leddene, interstitalbindevev, basismembraner og brusk.
MMPene har mange egenskaper felles, inkluderende sink og kalsiumavhengighet, sekresjon som zymogener, og 40-50% aminosyresekvenshomologi. Elleve metalloenzymer har blitt godt karakterisert som MMPer hos mennesker, inkluderende tre kolagenaser, tre stromelysiner, to gelatinaser, matrilysin, metalloelastase og membrantype MMP, som diskuteres i mer detalj nedenfor.
Interstital kollagenaser katalyserer den initielle og hastighetsbegrensende spaltningen av medfødte kollagentype I, II og III. Kollagen, hovedstrukturproteinet hos mennesker, er en essensiell komponent i matriksen til mange vevstyper, f.eks. brusk, ben, sene og hud. Interstitale kollagenaser er svært spesifikke matriksmetalloproteaser som spalter disse kollagenene og gir to fragmenter som spontant denaturerer ved fysiologiske temperaturer og derfor blir ømfintlige for spaltning av mindre spesifikke enzymer. Spaltning av kollagenasene resulterer i tap av strukturell integritet av målvevet, i det vesentlige en irreversibel prosess. Det er for tiden tre kjente menneskelige kollagenaser, hvori de to første er relativt godt karakterisert ( FASEBJ5, 2145-54 (1991)).
Menneskelig fibroblasttypekollaenase (HFC, MMP-1, eller kollagenase-1) fremstilles
ved et stort antall celler inkluderende fibroblaster og makrofager. Menneskelig neutrofiltype-kollagenase (HNC, MMP-8, eller kollagenase-2) har så langt bare vist seg å bli fremstilt av neutrofiler. De sist oppdagede medlemmene av denne gruppen av MMPer er menneskelig kollagenase-3 (MMP-13), som først ble funnet i
brystkarsinomer ( J. Biol. Chem., 269, 16.766-16.773) (1994)), men har siden vist seg å
bli fremstilt av kondrocytter ( J. Clin. Invest.. 97, 761-768, 1996).
Gelatinasene inkluderer to forskjellige, men svært beslektede enzymer: et 72-kD enzym (gelatinase A, HFG, MMP-2) utskilt av fibroblaster og bredt spekter av andre celletyper,
og et 92-kD enzym (gelatinase B, HNG, MMP-9) frigitt av mononukleære fagocytter,
neutrofiler, korneale epitelialceller, tumorceller, cytotrofoblaster og keratinocytter. Disse gelatinasene har vist seg å bryte ned gelatiner (denaturerte kollagenaser), kollagentypene IV (basismembran) og V, fibronektin og uløselig elastin.
Stromelysiner 1 og 2 har vist seg å spalte et bredt spekter av matrikssubstanser, inkluderende laminin, fibronektin, proteoglykaner og kollagentypene IV og IX i deres ikke-heliske dominans.
Matrilysin (MMP-7, PUMP-1) har vist seg å bryte ned et bredt spekter av matrikssubstanser inkluderende proteoglykaner, gelatiner, fibronektin, elastin og laminin. Dets ekspresjon har blitt dokumentert i mononukleære fagocytter, rotteuterinekplantater og sporadisk i tumorer. Andre mindre karakteriserte MMPer inkluderer makrofag-metalloelastase (MME, MMP-12), membrantype MMP (MMP-14) og stromelysin-3 (MMP-11).
Overdreven nedbrytning av ekstracellulær matriks ved MMPer er implisert i patogenesene til mange sykdommer, både kroniske og akutte. For eksempel har flere studier som vist i Exp. Opin. Invest. Drugs, 5, 323-335, (1996), vist at ekspresjon og aktivering av MMPer er kritisk for tumovekst, invasjon og metastaser. I tillegg har MMP aktivitet vist seg å være en forutsetning for angiogeneser, som er nødvendige for tumorvekst såvel som for andre patologiske tilstander slik som makular degenerering.
MMPer, særlig stromelysin-1, kollagenaser-1 og kollagenaser-3, har vært sterkt implisert i nedbrytningen av artikular kartilago som er kjennetegnet på reumatoidartritt og osteoartritt. Se feks. J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996). I tillegg antas vevsødeleggelsen tilknyttet gingivitis og periodontal sykdom å bli formidlet ved overekspresjon av MMPer som respons på proinfiammatoriske cytokiner. See Molecular Pathogenesis of Periodontal Disease, Ch.17, 191-202 (1994). Ande sykdommer hvor MMPer har en kritisk rolle har blitt identifisert og inkluderer multippelsklerose ( J. Neuroimmunol, 41, 29-34 (1992)), korneal ulkerasjon ( Invest, Opthalmol and Visual Sei., 32,1569.1575 (1989)), slag ( Brain Research, 703, 151-155 (1995) og J. Cereb. BloodFlow Metab., 16, 360-366 (1996)), sol-indusert hudaldring ( Nature, 379, 335-339 (1996)), kronisk obstruktiv pulmonary sykdom, slik som emfysem ( Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 7, 5160-5165 (1994)), kronisk ulkerasjon ( J. Clin. Invest., 94, 79-88 (1994)), kardiakarrytmi og endometriose. Til slutt er det foreslått roller for MMP-formidlet nedbrytning av basismembraner i rupturen av aterosklerotisk plakk ( Basic. Res. Cardiol, 89 (SUPPL.l), 59-70, (1994)) og i utviklingen av glomerular sykdom ( J. Clin. Invest., 97, 1094-1101 (1996)).
Inhibitorer av MMPer er forventet å tilveiebringe hensiktsmessige behandlinger for disse sykdommene beskrevet ovenfor hvori nedbrytning av den ekstracellulære matriksen av MMPer bidrar til patogenesen av sykdommen. Generelt kan selektive MMP-inhibitorer av spesielle undersett av MMPer gi terapeutiske fordeler, som det typisk er blitt observert at et begrenset antall av medlemmer av MMP-familien er involvert i noen av sykdomstilstandene listet ovenfor. For eksempel avhenger trolig involveringen av individuelle kollagenaser ved nedbrytningen av vevskollagenaser betydelig av vevet. Vevsfordelingen av menneskelige kollagenaser tyder på kollagenase-3 er hoveddeltakeren i nedbrytningen av den kollagene matriksen av kartilago, mens kollagenase-1 mer trolig er involvert i vevsremodellering av hud og andre myke vevstyper. I tillegg synes stromelysin-1 å være ansvarlig for overdrevent tap av proteoglykan fra kartilago. Derfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som er selektive inhibitorer for kollagenase-3 og stromelysin foretrukket fremfor kollagenase-1 ved behandling av sykdommer tilknyttet kartilagoerrosjon, slike som reumatoid og oseoartritt. På samme måte har metallo-elastase, blant MMPene, vært særlig implisert i patologien av pulmonari emfysem. Se J. Biol. Chem. 270, 14568-14575 (1995).
Designet og anvendelse av MMP-inhibitorer er gjennomgått f.eks. i [ J. Enzyme Inhibition, 2, 1-2 (1987); Progress in Medicinal Chemistry 29, 271-334 (1992); Current Medicinal Chemistry, 2, 743-762 (1995); Exp. Opin. Ther. Patents, 5, 1287-1296
(1995); og Drug Discovery Today, 1, 16-26 (1996).] MMP-inhibitorer er også subjektet for et antall patenter og patentsøknader. I flertallet av disse publikasjonene er de foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen hydroksamsyrer, da det har blitt fastslått at hydroksamatfunksjonen er den optimale sink-koordineringsfunksjonaliteten for binding til det aktive stedet på MMPene. For eksempel er hydroksamatinhibitorer beskrevet i litteraturen generelt 100 til 1000-ganger mere potente enn de korresponderende inhibitorer hvori hydroksamsyrefunksjonaliteten er erstattet av en karboksylsyre-funksjonalitet. Ikke desto mindre tenderer hydroksamsyrer til å fremvise relativt dårlig biotilgjengelighet. De foretrukne forbindelser fremlagt heri er karboksylsyreinhibitorer som fremviser inhiberingspotensial overfor visse MMPer som er sammenlignbare med potensialet til hydroksamsyreinhibitorene som har blitt rapportert i litteraturen. Følgende patenter og patentsøknader fremlegger karboksylsyreinhibitorer som er, som de oppfinneriske karboksylsyreinhibitorene fremlagt heri, monoaminderivater av substituerte ravsyrer: Celltech Ltd.: EP-A-0489577 (WO 92/099565), EP-A-0489579, WO 93/24475, WO 93/244449; British Biotech Pharmaceuticals Ltd.: WO 95/32944, WO 95/19961; Sterling Winthrop, Inc.: US 5.256.657; Sanofi Winthrop,Inc: WO 95/22966; og Syntex (U.S.A.) Inc. WO 94/04735, WO 95/12603 og WO 96/16027.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse kjennetegnet ved formel (I):
hvori
X er en enkel binding eller -C(0)-(CH2)n-, hvor n=0-4;
Y er en enkel binding,-CH(OH)- eller-C(O)-;
Ri er H, fenyl eventuelt substituert med CN, halogen, pyridyl, Ci-C3-alkyl eller eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med CN eller karbamoyl;
R2 er H, eventuelt med OH substituert Ci-Cé-alkyl, fenyl, imidazolyl, fenyl-Ci-G»-alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl eller C(O)Ri0,
hvori Rio er NR11R12;
hvori Rn er H, en Ci-C6-alkylgruppe, og
hvori R12 er H, en Ci-C6-alkylgruppe, eventuelt med Ci-Cg-alkoksykarbonyl substituert fenyl, Ci-Cé-alkoksy eller pyridyl,
eller hvori Ri 1 og R12 sammen med nitrogenet de er bundet til danner en imidazolgruppe, og
R.3 er H, en eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6-alkoksy-Ci-Cé-alkylgruppe, en imidazolylgruppe, NR] jRi2, hvori Rj ] og Ri2 er som definert ovenfor,
eller R2 og R3, sammen med atomet (atomene) som de er bundet til danner en eventuelt med OH substituert C3-C7-cykloalkylgruppe, en indanylgruppe, en eventuelt med okso og/eller Ci-Cé-alkyl substituert tetrahydrofuranylgruppe eller eventuelt med okso substituert heksahydroazepingruppe;
R4 er H, eventuelt med OH substituert Ci-Cé-alkyl eller C2-C7-alkenyl;
R5 er C(0)NHOH eller C(0)OR,3;
R13 er H, en Ci-C6-alkylgruppe eller en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe;
og
er en heteroarylgruppe valgt blant pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, tienyl eller imidazolyl; m = 2-4, n = 2-4, A er-O-eller-CH2-, W = H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, med den betingelsen at hvis forbindelsen med formel (I) er:
hvor Ri, R4 og R5 er som definert ovenfor, W er H,
og videre hvori
når m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2, 3 eller 4, og A er CH2, O, eller
m er 4,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, da er
pyrrolyl.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formel (I); og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, hvor nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formelen (I), for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pattedyr sykdomstilstand formidlet ved metalloproteinaseaktivitet.
Foretrukket
er pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl,
isooksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl eller triazolyl, mer foretrukket er pyrrolyl, furyl eller tienyl, og mest foretrukket er pyrrolyl.
Foretrukket er R5 C(0)NHOH eller C(0)ORi3, hvori R,3 er hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer:
N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-(3-fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre; N-(8-Okso-4-oksa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.0<12>'<17>]oktadeka- 11 (18), 12,14,16-tetraen-9(S)-yl-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre; N-[2,2-Dimetyl-l-(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl] succinaminsyre; 3(R)-[-Bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-l (S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre: 3(R)-[3-Bifeyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2-hydroksy-l(S)-[(lH-imidazol-4-yl)metyl]etyl] succinaminsyre; N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4-propylfenyl)-1 H-pyrrol-1-yl] succinaminsyre;
3(R)-[3-(4-Cyanofenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre;
N-[2,2-Dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)propyl]-3(R)-[3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre;
N-(2-Hydroksy-1 (S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl] 1 H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl) propyl] succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-yl-karbamoyl)propyl]succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoy l)propyl] succinaminsyre;
3(R)-[3K4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyirol-l-yl]-N-[2,2-dm karbamoyl)propyl] succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyr^ propyl] succinaminsyre;
N-(2(R>Hydroksym(Ian-l(R)-yl)-3-[4-tø^ succinaminsyre;
N-(2,2-Dim{tyl-l(S)-(metylkarb^ pyirol-l-yl]succirianiinsyre;
N<4,4-Dimetyl-l-okso-tetrahydroruranO(S)-yl)-3^ pyrrol-l-yl]succinaminsyre;
N-(8-okso-4-oksa-lJ-diazatircyklo^^^ yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl]fenyl] 1 H-pyrrol-1 -yl]succinaminsyre;
N-[2,2-Dimetyl-l(S)-(pyridm-4^^ lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre;
N-[l(S)-(lH-Imidazol-2-yl)-3-metytø^^ yl]succinarninsyre;
N'42,2-Dimetyl-l(S)-(hydroksyme^ yl)feny 1] -1 H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre;
N-[2,2-Dimetyl-l(S)-(metylkarb^ succinaminsyre;
3(S)-[l-(4'-Cyanobifrøyl-4-yl)-m^ propyl]succinarninsyre;
3(S)-[l-(4^Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyirolo-3-yl]-N-[l(S)-(lH-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]succiriaminsyre;
3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)^ 3(S)-yl) succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[l(S)-(lH-imidazol-2yl)-3-metylbutyl] succinaminsyre;
3(R)-[3-(4-Cyanofenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[l(S)-(lH-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl] succinaminsyre;
N-[2,2-Dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)pro^^ 3-yl]succinaminsyre;
3(R)-[3-[2-(4-Cyanofenyl)etynyl]-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)
(metylkarbamoyl)-propyl] succinaminsyre;
3(R)-[3-[2.(4-Cyanofenyl)etyl]-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)(metylkarbamoyl)-propyl] succinaminsyre;
N'-Hydroksy-N4-metyl-3(R)-[3-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)-l H-pyrrol-1 -yl]succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-2(S)-cyklopropyl-N-(2,2-dimetyl-l(S)
(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre;
3(S)-[2-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)furan-4-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre;
3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl)-2(R)-(hydroksymetyl)succinaminsyre;
3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol3-yl]-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl)-2(S)-(hydroksy)succinaminsyre;
3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl4-yl)- lH-pyrrol-1 -yl]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoyl)propyl)-2(S)-(hydroksy)succinaminsyre;
og farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger derav, og farmasøytisk akseptable for legemidler derav.
Slik det anvendes i den foreliggende søknaden gjelder følgende definisjoner;
En "hydroksygruppe" er ment å bety radikale -OH.
En "oksogruppe" er ment å bety det divalent radikalet =0.
En "halogengruppe" er ment å bety et hvilket som helst av radikalene -F, -Cl, -Br eller I.
En "cyanogruppe" er ment å bety radikalet -C=N.
En "nitrogruppe" er ment å bety radikalet -NO2.
En "trialkylsilylgruppe" er ment å bety radikalet -SiRpRqRs, hvor Rp, Rq og Rs er hver uavhengig en alkylgruppe.
En "karboksygruppe" er ment å bety en gruppe med formel (B) hvori Rt er hydrogen.
En "alkoksykarbonylgruppe" er ment å bety en gruppe med formel (B) hvori Rt er en alkylgruppe som definert ovenfor.
En "karbamoylgruppe" er ment å bety en gruppe med formel (C) hvori Rt og Rt er begge hydrogen.
En "aminogruppe" er ment å bety radikalet -NH2.
En "alkylaminogruppe" er ment å bety radikalet -NHRU, hvori Ru er en alkylgruppe som definert ovenfor.
En "dialkylaminogruppe" er ment å bety radikalet -NRURV, hvori Ru og Rv, som er like eller forskjellige, hver for seg er en alkylgruppe som definert ovenfor.
Et "farmasøytisk akseptabelt forlegemiddel" er ment å bety en forbindelse som kan omdannes under fysiologiske betingelser eller ved solvolyse til en forbindelse med formelen I.
En "farmasøytisk akseptabel oppløsning" er ment å bety en oppløsning som innehar den biologiske effektiviteten og egenskapene til de biologiske aktive komponentene av forbindelsene med formel I.
Eksempler på farmasøytisk akseptable oppløsninger inkluderer, men er ikke begrenset til, komponenter med formel I i kombinasjon med vann, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre eller etanolamin.
I tilfellet faste formuleringer, er det å forstå at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige former, slike som stabile og metastabile krystallinske former og isotropiske og amorfe former, alle av disse er ment å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Et "farmasøytiske akseptabelt salt" er ment å bety de salter som innehar den biologiske effektiviteten og egenskapene til de frie syrer og baser og som ikke er biologisk eller på annen måte uønskede.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, fosfater, monohydrogenfosfater, dihydrogenfosfater, metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, jodider, acetater, propionater, dekanoater, kaprylater, akrylater, formater, isobutyrater, kaproater, heptanoater, propiolater, oksalater, malonater, succinater, suberater, sebakater, fumarater, maleater, butyn-l,4-dioater, heksyn-l,6-dioater, benzoater, klorobenzoater, metylbenzoater, dinitrobenzoater, hydroksybenzoater, metoksybenzoater, ftalater, sulfonater, xylensulfonater, fenylacetater, fenylpropionater, fenylbutyrater, sitrater, laktater, y-hydroksybutyrater, glykolater, tartrater, metansulfonater, propansulfonater, naftalen-1-sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelater.
Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en base kan det ønskede saltet bli fremstilt ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte kjent i litteraturen, inkluderende behandling av den frie basen med en uorganisk syre, slik som hydroklorsyre, hydrobromsyre, sulfursyre, nitrinsyre, fosforsyre og lignende, eller en organisk syre, slik som eddiksyre, maleinsyre, succininsyre, mandelsyre, fumarsyre, malonsyre, pyruvinsyre, oksalinsyre, glykolsyre, salisylsyre, pyranosidylsyre slike som glukorsyre og galakturonsyre, alfa-hydroksysyrer slik som sitronsyre og vinsyre, aminosyre slike som aspartinsyre og glutaminsyre, aromatiske syrer slike som benzosyre og cinnaminsyre, sulfonsyrer slik som p-toluensulfonsyrer eller etansulfonsyrer, eller lignende.
Hvis forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en syre, kan det ønskede saltet bli fremstilt ved hjelp av en hvilken som helst egnet fremgangsmåte kjent i litteraturen, inkluderende behandling av den frie syren med en uorganisk eller organisk base, slike som et amin (primært sekundært eller tertiært), et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksid eller lignende. Illustrative eksempler på egnede salter inkluderer organiske salter avledet fra aminosyrer slike som glysin og arginin, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, og cykliske aminer slike som piperidin, morfolin og piperazin, og uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kopper, sink, aluminium og litium.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere som enkle stereoisomerer, rasemater og/eller blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer. Alle slike enkle stereoisomerer, rasemater og blandinger derav er ment å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukket blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendt i en form som inneholder minst 90% av en enkelt isomer (80% enantiomerisk eller diastereomerisk overskudd), mer foretrukket minst 95% (90% e.e. eller d.e.), enda mere foretrukket minst 97.5% (95% e.e. eller d.e.), og mest foretrukket minst 99% (98% e.e. eller d.e.). forbindelser identifisert heri som enkeltstereoisomerer er ment å beskrive forbindelser anvendt i en form som inneholder minst 90% av en enkeltisomer.
Den foreliggende oppfinnelsen retter seg videre mot fremgangsmåter for inhibering av matriksmetalloproteinaseaktivitet som innbefatter å bringe proteasen i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt forlegemiddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav. For eksempel kan man inhibere matriksmetalloproteinaseaktivitet hos pattedyrvev ved administrering av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt forlegemiddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav.
Aktiviteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av matriksmetalloproteinaseaktivitet kan måles ved hjelp av en hvilken som helst fremgangsmåte tilgjengelig for fagfolk, inkluderende in vivo og in vitro undersøkelser. Eksempler på egnede undersøkelser for aktivitetsbestemmelser inkluderer den fluorometriske bestemmelsen av hydrolysehastigheten av et fluorisens-merket peptidsubstrat som er beskrevet heri. Administrering av forbindelsene med formel I, eller deres farmasøytisk akseptable forlegemidler eller farmasøytisk akseptable salter eller oppløsninger kan utføres ifølge en hvilken som helst av de aksepterte måtene for administrering som er kjente i litteraturen. Illustrative eksempler på egnede måter for administrering inkluderer, men er ikke begrenset til, oral, nasal, intraokulær, parenteral, topisk, transdermal og rektal.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, og deres farmasøytisk akseptable forlegemidler og farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger kan administreres som en farmasøytisk sammensetning i en hvilken som helt egnet farmasøytisk form utvalgt av fagfolk. Egnede farmasøytiske former inkluderer, men er ikke begrenset til, faste, delvis faste, flytende eller lyofiliserte formuleringer, slike som tabletter, pulvere, kapsler, stikkpiller, suspensjoner og aerosoler. Den farmasøytiske sammensetningen kan også inkludere egnede eksipienter, fortynningsmidler, vehikler og bærere, såvel som andre farmasøytiske aktive midler, avhengig av den tiltenkte anvendelse.
Akseptable fremgangsmåter for fremstilling av egnede farmasøytiske former av de farmasøytiske sammensetningene er godt kjente for fagfolk. For eksempel kan farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge vanlige teknikker for farmasøytisk kjemi som involverer trinn slike som blanding, granulering og sammenpressing når det er nødvendig for tablettformer, eller egnet blanding, fylling og oppløsning for å gi de ønskede produktene for oral, parenteral, topisk, intravaginal, intranasal, intrabronkinal, intraokulær, intraaural og/eller rektal administrasjon.
Faste eller flytende farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, vehikler eller eksipienter kan anvendes i de farmasøytiske sammensetningene. Illustrative faste bærere inkluderer stivelse, laktose, kalsiumsulfatdihydrat, terra alba, sukrose, talkum, gelatin, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Illustrative væskebærere kan inkludere sirup, peanøttolje, olivenolje, saltvannløsninger og vann. Bæreren eller fortynnings-middelet kan inkludere et egnet forsinket avgivelsesmateriale, slike som glyseryl-monostearat eller glyseryl-distearat, alene eller med en voks. Når en flytende bærer blir anvendt kan preparatet være i form av en sirup, eleksir, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske (f.eks. løsning), eller en ikke-vandig eller vandig væskesuspensj on.
En dose av den farmasøytiske sammensetningen inneholder minst en terapeutisk effektiv mengde av den aktive forbindelsen (dvs en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt forlegemiddel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav) og foretrukket består av en eller flere farmasøytiske doseringsenheter. Den utvalgte dosen kan administreres til et pattedyr, f.eks. et menneske, som trenger behandling formidlet ved inhibering av matriksmetalloproteinaseaktivitet, ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for administrering av dosen inkluderende topisk, f.eks. som en salve eller krem; oralt, rektalt, f.eks. som en stikkpille; parenteralt ved injeksjon; eller vedvarende ved intravaginal, intranasal, intrabronkinal, intraaural eller intraokulær infusjon.
En "terapeutisk effektiv mengde" er ment å bety den mengden av en forbindelse med formelen I eller II som, når den administreres til et pattedyr som trenger den, er tilstrekkelig til å forårsake behandling av sykdomstilstandene, som lindres ved inhiberingen av aktiviteten av en eller flere matriksmetalloproteinaser, slike som tumorvekst, invasjon eller metastaser, osteoartritt, reumatoidartritt, osteoporose, periodontitt, gingivitt, kroniske dermale sår, korneale ulkerasjoner, degenererende hudsykdommer, multippiske skleroser, slag, diabetisk retinopati, makulær degenerasjon, angiofibromas, hemangiomas, kronisk obstruktiv lungesykdom, slike som emfysem, ateroskleroser, glomerular sykdom, kardia arrytmi, endometriosser eller sykdomstilstander kjennetegnet ved uønsket angiogeneser. Mengden av en gitt forbindelse med formel I som vil korrespondere til en "terapeutisk effektiv mengde" vil variere avhengig av faktorer slike som den bestemte forbindelsen, sykdomstilstanden og alvorligheten derav, og typen pattedyr som trenger behandling, men kan ikke desto mindre enkelt bli bestemt av fagfolk.
"Behandle" eller "behandling" er ment å bety lindringen av en sykdomstilstand hos et pattedyr, slik som et menneske, som lindres ved inhibering av aktiviteten av en eller flere matriksmetalloproteinaser, slike som tumorvekst, invasjon eller metastaser, osteoartritt, reumatoidartritt, osteoporoser, periodontitt, gingivitt, kroniske hudsår, korneale ulkerasjoner, degenererende hudsykdommer, multippiske skleroser, slag, diabetisk retinopati, makulær degenerasjon, angiofibromas, hemangiomas, eller sykdomstilstander kjennetegnet ved uønskede angiogeneser, og inkluderer: (a) profylaktisk behandling hos et pattedyr, særlig når pattedyret er funnet å
være predisponert for sykdomstilstanden men ikke ennå er blitt diagnostisert til å ha den;
(b) inhibering av sykdomstilstanden; og/eller
(c) lindring, helt eller delvis, sykdomstilstanden.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og deres salter, oppløsninger og forlegemidler kan fremstilles ved anvendelse av teknikker kjente i litteraturen ved anvendelse av utgangsstoffer som er lett tilgjengelige. Enkelte nye fremgangsmåtet ogeksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåter for fremstilling av karboksylatmatriksmetalloprotease inhibitorer.
Fremstilling av forbindelser med formel I
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formle I, hvor R5 er karboksyl, kuliminerer i avbeskyttelsen av estere (1) til de korresponderende karboksylatene som illustrert i reaksjonsskjema I nedenfor. Hensiktsmessige typer av estere (1) og spaltningen av R5 er beskrevet f.eks. i Green, T; Wuts, P.G.M. " Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley; 1991 ogKocienski, P.J. " Protecting Groups." Thieme: 1994, som er omfattet heri med referanse. Noen eksempler og betingelser som omfattes heri er gitt nedenfor.
Som et eksempel på en typisk esterspaltning^ blir en ester med Formel (1) hvor Rg er benzyl plassert i en suspensjon med løsemiddel, f.eks. etylacetat som også inneholder metallkatalysator, foretrukket palladium (0) i en hydrogenkilde slik som hydrogengass ved en atmosfære eller mer, ved omgivelsestemperatur i 30 minutter til tre dager, foretrukket fire timer. Karboksylatene med Formel I, hvor R5 er -COOH, kan enkelt isoleres og renses.
For estere med Formel (1) hvor R* er t-butyl, blir esteren (1) avbeskyttet i en løsning av løsemiddel, foretrukket kloroform eller diklormetan, med overskudd trifluoroeddiksyre, ved omgivelsestemperatur i 15 minuter til 12 timer for å gi et karboksylat med Formel I.
For estere med Formel (1) hvor Rg er allyl, gjennomgår esteren (1) spaltning i et inert løsemiddel, foretrukket acetonitril, med en katalytisk mengde palladiumkatalysator, slik som tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), med et overskudd av sekundært amin, slik som morfolin, i 15 minutter til 12 timer ved omgivelsestemperatur.
Hvor betingelsene ovenfor er inkompatible med inneholdende funksjonelle grupper både i R4 og R5, kan andre beskyttelsesstrategier anvendes. For eksempel kan simultan beskyttelse hvor R4 er olefinsk og R5 karboksylat skje gjennom deres bindeledd som i et halolakton med Formel (2) hvor X er halogen, som fremvist i reaksionsskjema II nedenfor. Halolaktonet (2) gjennomgår reduktiv åpning til forbindelser med Formel I, hvor R4 er allyl og R5 er karboksylat.
Fremstilling av forbindelser med formel L hvor R2 er allyl og Rs er karboksylat
En løsning av halolakton (2) blir eksponert for reduktive omgivelser, foretrukket overskudd av sinkpulver i eddiksyre. Det resulterende karboksylatet med Formel I hvor R4 er allyl blir isolert og renset ved hjelp av vanlige fremgangsmåter.
Forbindelser (5) med Formel I hvor R5 er hydroksamsyre (-C(O)NHOH) kan oppnås fra forbindelser (3) med Formel I hvor R5 er karboksyl. En hvilken som helst av de mange forskjellige kommersielt tilgjengelige koplingsreagenser kan anvendes for omdannelse enten til en beskyttet versjon av en forbindelse med Formel (4) hvor R7 er alkyl eller direkte til hydroksamat (5), som angitt ved reaksjonskjema III nedenfor:
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 4) eller ( 5)
Karboksylsyrer med Formel (3) og hydroksylamin eller dets O-alkylderivater i inert løsemiddel, foretrukket dimetylformamid (DMF), blir koplet med en hvilken som helst av de tallrike tilgjengelige koplingsreagenser, foretrukket benzotriazol-l-yloksytris (dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat (BOP), ved omgivelsestemperatur i en til 24 timer for å tilveiebringe enten hydroksamater (5) eller O-alkyl hydroksamater (4), respektivt. Produktene er medgjørlige for rutinebehandling og rensning.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 5) fra forbindelser med Formel
£41
Beskyttede hydroksamater med Formel (4) blir avbeskyttet i henhold til typen beskyttende gruppe R7. Hvor R7 er et trialkylsilyl, er mild syrehydrolyse eller fluoridspaltning i protisk eller aprotisk løsemiddel ved omgivelsestemperatur eller under i en til 12 timer tilstrekkelig. Hvor R7 er benzyl, følger selektiv avbeskyttelse uten N-0 bindespaltning under nærvær av palladium på karbon, med en hydrogenkilde, slik som hydrogengass ved atmosfæretrykk, i et egnet løsemiddel, slik som dimetylformamid eller metanol.
FREMSTILLING AV FORBINDELSER MED FORMEL II
Pyrrolforbindelser med Formel II kan fremstilles fra cyklokondensasjon av aminer med Formel (6) med tetrahydrofuraner med Formel (7), som vist under i reaksjonsskjema IV:
Fremstiling av forbindelser med Formel II
Kondensasjon av aminsalter med Formel (6) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuraner med Formel (7) kan utføres i eddiksyre i en periode på en til 24 timer ved temperaturer fra 40°C-90°C. Andre effektive reaksjonsbetingelser inkluderer oppvarming av en løsning av forbindelser (6) og (7) i inert organisk løsemiddel, f.eks. 1,2-dikloretan, med eller uten syre, slik som trifluoroeddiksyre, og med eller uten støkiometriske mengder vann, i en periode på en til 48 timer ved 40°C-90°C. Produktene med Formel II isoleres og renses ved vanlige metoder.
ALTERNATIV FREMSTILLING AV FORBINDELSER MED FORMEL II
En annen fremgangsmåte for fremstilling av pyrrolforbindelser med Formel II involverer tidligere ringdannelse. Cyklokondensasjon av D-aminosyrer med Formel (8) med tetrahydrofuraner med Formel (7) og etterfølgende kopling er vist nedenfor i reaksjonsskjema V:
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 9)
Aminosyrer med Formel (8) og 2,5-dimetoksytetrahydrofuraner med Formel (7) løses opp eller suspenderes i et inert organisk løsemiddel- f.eks. L^-dikloretan, med klorotrimetylsilan, med eller uten syre, slik som trifluoroeddiksyre, og med eller uten en base, slik. som pyridin, i en periode på en til 48 timer ved omgivelsestemperatur til 80°C, foretrukket det sistnevnte. Produktet (9) blir isolert og renset ved vanlige metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel II fra forbindelser med Formel
(9) og (10>
Karboksylater med Formel (9) og aminer med Formel (10) blir koplet under typiske koplingsbetingelser. Syrer med Formel (9) kan først bli omdannet til en korresponderende aktivert ester (dvs syrefluorid) eller anvendt med et reagens, f.eks. BOP, sammen med aminet (10) i et inert løsemiddel slik som kloroform, og med eller uten en base slik som N-metylmorfolin (NMM), i en periode på en til 48 timer ved 0°C til omgivelsestemperatur, foretrukket det sistnevnte. Produktet II blir isolert og renset med vanlige metoder.
FREMSTILLING AV UTGANGSSTOFFER
Fremstilling_ av aminer med Formel ( 6)
Aminer med Formel (6), hvor R4 er hydrogen og R5 er en ester (-COORe) er tilgjengelige etter to trinn som vist i reaksjonsskjema VI: kopling av kommersielt tilgjengelig D-aspartatderivater (11) og forskjellige aminer (10) av kommersiell eller syntetisk opprinnelse. Etterfølgende avbeskyttelse av beskyttede aminer (12) gir arninsalter (6).
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 12)
Karboksylater med Formel (11) og aminer (10) blir kondensert som beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelser med formel II i henhold til reaksjonsskjema V. Typiske koplingsreagenser, f.eks. BOP, blir anvendt i et inert løsemiddel slik som kloroform, og med eller uten en base slik som N-metylmorfolin, ved 0°C til omgivelsestemperatur, foretrukket det sistnevnte, i en periode på en til 48 timer som gir produktet med Formel (12), som blir isolert og renset ved vanlige metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av aminer med Formel ( 6)
t-Butoksykarbonylaminer med Formel (12) blir avbeskyttet på vanlig måte, f.eks. i et inert løsemiddel, foretrukket diklorometan eller kloroform, med et overskudd av
trifiuoroeddiksyre, ved 0°C til romtemperatur, foretrukket det førstnevnte^ i 30 minutter til 18 timer som gir aminsalter (6), som kan anvendes med en gang uten ytterligere rensning, men er medgjørlige for vanlig behandling og rensning.
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 18)
Aspartater med Formel (8) hvor R4 er hydrogen kan kjøpes, eller syntetiseres i henhold til fremgangsmåter som er kjent i litteraturen. Imidlertid må aspertater med formel (8) hvor R4 er alkyl bli syntetisert. Et eksempel på denne syntesen er vist i reaksjonsskjema VIL nedenfor. D-Aspartat (13) blir omdannet via diallylester (14) til aspartat (15), som gjennomgår Ireland-Claisen omleiring av (3-esteren til allylforbindelse (16). Hensiktsmessig bearbeiding tilveiebringer karboksylater med Formel (L8) hvor R4 er allyl, som er hensiktsmessig for senere omdannelse til lavere alkyler, f.eks. reduksjon hvor R4 er propyl.
frinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 14)
D-Aspartat dualestere kan fremstilles på en hvilken som helst av et stort antall måter. For eksempel blir D-aspartat (13) esterifisert med et overskudd av allylalkohol, foretrukket i et inert løsemiddel slik som benzen med støkiometriske mengder av syre^ slik. som p-toluensulfonsyre, i en til 12 timer, ved refluks ved betingelser som azeotropisk fjerner vann. Saltet (14) presipiterer eller blir på annen måte isolert og renset ved vanlige metoder.
Trina 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 15)
Beskyttelse av et amin er godt dokumentert og forstått av fagfolk. For eksempel blir aminsalt (14) behandlet med overskudd av di-t-butyl-dikarbonat i et hensiktsmessig løsemiddel, foretrukket diklorometan, under nærvær av en base, foretrukket trietylamin i en til 24 timer ved omgivelsestemperatur. Produktet (15Xblir isolert ag_renset på vanlig måte.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 16)
Estere med Formel (15) behandles med en spesiflk støkiometrisk mengde av hindret litiumamidbase, foretrukket to ekvivalenter av litiumheksametyldisilazid, i et inert
aprotisk løsemiddel, foretrukket tetrahydrofuran, ved -78°C i 15 til 45 minutter, hvorved foretrukket to ekvivalenter eller mer av trialkylsftyklorid,. foretrukket klorotrimetylsilan, blir tilsatt og reaksjonsløsningen blir deretter varmet opp til 50 til 70°C eller refluks i 30 minutter til 4 timer, og deretter avkjølt, og stoppet med metanol. Etterfølgende
rutinemessig vandig opparbeiding fører til isolasjon av allylforbindelse (16), som blir renset på vanlig måte.
Trinn 4 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 17)
Syrer med formel (16) blir forestret for å skille ut karboksylterminaler. Denne
forestringen kan utføres med en hvilken som helst av et antall av fremgangsmåter kjente blant fagfolk, foretrukket med et hensiktsmessig isourea for å forhindre rasemisering,.for eksempel med 0-benzyl-N,N'-diisopropylurea, i inert løsemiddel slik som kloroform, til refluks i 3 til 6 timer. Diesteren (17) isoleres og renses på vanlig måte.
Trinn 5 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 18)
Selektiv mono-avbeskyttelse av diestere med Formel (17) utføres foretrukket med vanlige betingelser for rutineallylesterspaltning, som diskutert ovenfor i reaksjonsskjema I. En løsning av diesteren (17) blir plassert i polart aprotisk løsemiddel, foretrukket acetonitril, med palladiumkatalysator, for eksempel med palladium (0) tetrakis-(trifenylfosfin.) og overskudd av en sekund ær aminbaseT foretrukket morfolin ved omgivelsestemperatur i 15 minutter til fire timer, foretrukket 30 minutter. Syreproduktet med Formel (18) isoleres, og renses pl vanlig måte.
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 2)
For den simultane beskyttelsen av R4.og.EL5 funksjonaliteter for enkelte forbindelser med formel I, for eksempel hvor R4 er allyl og R5 er karboksyl, fremstilles halolakton-amidet med Formel (2). Syntesen av disse forbindelsene med Formel (2) anvender fremgangsmåter beskrevet for Formel TJ i reaksjonsskjema V, som i reaksjonsskjema VITI og IX nedenfor.
I reaksjonsskjema VTH gjennomgår monoayren(19) en vanlig kopling (somtaeskrevetfor reaksjonsskjema VI med amin med Formel (10) som gir amid med Formel (20), som blir avbeskyttet til amin. med Formel (21). Pyrrolringen blir dannet (som. i f ramstilling av pyrroler i reaksjonsskjema VI på amin (21) med dimetoksy-furan (7) som gir produkter medEormel(2).
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 20)
Koplingen av syre (19) og amin (19) utføres med vanlige pepudaminbetingelser som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema V, Trinn 2.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 21)
Avbeskyttelsen av aminet (20) til aminsalt. (21) utføres som beskrevet ovenfor for fremstilling av aminer med Formel (6) i reaksjonsskjema VI, Trinn 2.
Trinn, 3 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 2)
Dannelsen av pyrroler med Formel (2) fra (21) og (7) kan utføres som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema V, Trinn 1.
En alternativ fremgangsmåte for forbindelser med Formel (2) går via dannelsen, av pyrrol (23) før koplingen, som illustrert ved reaksjonsskjema IX nedenfor:
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 22)
Avbeskyttelsen av monosyre (19) til aminsalt (22) er beskrevet ovenfor ved fremstilling av aminer med Formel (6) i reaksjonsskjema VL Trinn 2.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 23)
Kondensasjonen og cykliseringen av forbindelser (22) og (7) tilveiebringer pyrroler med Formel (23) på samme måte som beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema V, Trinn 1.
Trinn 3 - Alternativ fremstilling av forbindelser med Formel ( 2)
Koplingen av syre (23) og amin (10) utføres ved vanlige peptidarmddannelsesbetingelser beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema V, Trinn 2.
For fremstillingen av senfaseintermediater av Formel ( 2\ tr engs aspartatderivater med Formel (19). Som vist i reaksjonsskjema X nedenfor blir intermediat (16) alternativt cyklisert og gir cyklolaktoner (25), som samtidig beskytter det endelig EU karboksylatet og olefin av Fm på et tidlig stadium.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 25)
Karboksyolefiner med Formel (16) i en suspensjon av inert løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller acetonitruV og overskudd vandig.alkali, foretrukket natriumbikarbonat, blir tilsatt overskudd halogen, foretrukket jod, til å begynne med ved -10 til 0°C, deretter varmet opp og likevektsinnstilt ved omgivelsestemperatur i en periode på 2 til 24 timer. Halolakton-produktet (25) isoleres og renses i henhold til vanlige metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 19)
Forbindelse (19) blir fremstilt fra forbindelse med Formel (25) på samme måte som den som er beskrevet for fremstilling av forbindelser med Formel (18) i reaksjonsskjema VII, Trinn 5.
Fremstilling av tetrahydrofuraner med Formel ( 7)
Tetrahydrofuranet med Formel (7) hvor Ri er hydrogen og X er en enkel binding er kommersielt tilgjengelig. Oftere blir 3-substituerte furaner (26) behandlet med brom i metanol som gir 2,5-dimetoksy-dihydrofuraner (27), som deretter blir hydrogenen for å gi tetrahydrofuraner (7). Hele fremstillingen er illustrert i reaksjonsskjema XI nedenfor:
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 27 )
Furaner med Formel (26) behandles med støkiometriske mengder av brom i metanol som løsemiddel eller i blanding med mindre polare løsemidler, ved temperaturer på -20°C ved omgivelsestemperatur, foretrukket -10°C, i 10 minutter til 8 timer, foretrukket i 90 minutter. Produktene (27) isoleres og renses på vanlig måte.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 7)
Olefiner med Formel (27) reduseres i et egnet protisk eller aprotisk løsemiddel under hydrogen ved en atmosfære eller mer under nærvær av metallkatalysator, foretrukket rodium på aluminium eller palladium på karbon, ved temperaturer fra ca 0°C til 40°C, i ca 1-8 timer, foretrukket 3 timer. Forbindelser (7) isoleres og renses på vanlig måte.
Tetrahydrofuran (7a) med Formel (7) hvor X er en enkel binding og Ri er formyl (-CHO) er kommersielt tilgjengelig- Oppbygging av forskjellige X og Ri kombinasjoner er mulige gjennom elaborering med karboksaldehydet. Ett mulig scenario er fremvist i reaksjonsskjema XTI nedenfor.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelse med Formel ( 28)
Som et eksempel blir aldehydet med Formel (7a) tilsatt en blanding med minst to ekvivalenter av reagenset dannet fra karbontetrabromifL trifeuylfosfin og sinkpulver i diklormetan iløpet av 24 timer ved omgivelsestemperatur. Etter 60 minutter ved omgivelsestemperatur kan det ønskede intermediatet lrl-dibromoolefin. isoleres og renses på vanlig måte. Alkyn-produktet med Formel (28) dannes ved behandling av 1,1-dibromoolefin med alkyHitium, foretrukket n-butyllitium, L inert, aprotisk. løsemiddel, foretrukket tetrahydrofuran, ved lav temperatur, -78°C til 0°C etter 60 minutter, og etterfølgende spaltning med trialkylstannylhalid, slik som klorotriburyl-tinn (IV). Produktet (28) kan behandles og renses ved vanlige metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelsene med Formel ( 29)
Alkynet (28) elaboreres ved en alkylering med det korresponderende anionet for forbindelser med Formel (7) hvor X er - C=C- og Ri er alkyL eller alkynet (28) blir koplet i en "Stille-type" reaksjon til en forbindelse med Formel (7) hvor X er en - C=C- og Ri er aryl. For de førstnevnte forbindelsene med Formel (29) hvor Ri er alkyl, gjennomgår en løsning av alkynet (28) i inert løsemiddel ved lav temperatur, omgivelsestemperatur eller lavere, metallbytting med et hensiktsmessig alkyllitium, og blir deretter alkylert med et hensiktsmessig alkyleringsreagens, for eksempel primære alkylhalider. For forbindelser med Formel (29) hvor EU er vinyl eller aryl koples alkynet (28) og vinyl eller arylhalidet under nærvær av palladiumkatalysator, slik som tetralcis-(trifenylfosfin)palladium(0), med aprotisk løsemiddel ved en temperatur som ligger over eller under omgivelsestemperatur. Produktene med Formel (29) blir isolert og kan renses ved vanlige teknikker.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 7b)
Alkynet (29) kan hydrogeneres i egnet løsemiddel, med en hydrogenkilde, slik som hydrogengass ved atmosfæretrykk, under nærvær av en katalysator^ slik som palladium på karbon, som gir for eksempel forbindelser (7b) med Formel (7) hvor X er -CH2CH2-. Produktene med Formel (7b) kan hli gjort til gjenstand for vanlig-behandling og rensning.
Andre tetrahydrofuraner med Formel (7) hvor X er en enkel binding og Ri er vinyl eller aryl er tilgjengelige fra de korresponderende furaner. Fur aner med hensiktsmessig funksjonalitet oppstår ved substituentelaborering via kopling med hensiktsmessige vinyl eller arylpartnere^forsiktig koreografert sekvensiell Suzuki, Heck eller Stille-stil-koplinger med olefiner, haloaryler, arylboronsyrer, aryltriflater og/eller aryltinnalkyler kan anvendes for å fremstille arylfuraner (22X- som eksemplifisert i reaksjonsskjemaene XIII, XIV, XV og XVI nedenfor.
Et eksempel på en Suzuki-stil-kopling for å gi EU er vist nedenfor i reaksjonsskjema XIII
Fremstilling av forbindelser med formel ( 32)
3-Bromofuran (30) og bromsyrer med Formel (31) hvor Rg er aryl eller vinyl, i en blanding av inert løsemiddel, for eksempel benzen, og vandig alkali, foretrukket natriumbikarbonat, under nærvær av en egnet metallkatalysator varmes ved 30°C til
reflukstemperatur i en til 24 timer. Egnede metallkatalysatorer inkluderer palladium(O) tetxakis(tiifenylfosfin) eller palladium(II) acetat som eksempler. Produktet (32) blir isolert og kan bearbeides på vanlig måte.
Alternativt kan rollene til reaksjonspartnerne reverseres, for eksempel som vist i skjema XIV nedenfor, hvori furan-3-yl-bromsyre (33) og umettede halider med Formelen (34), hvor X er brom, jod eller triflat QgJU er vinyl eller aryL koplet for å resultere i forbindelser (32).
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 32)
Furan-3-ylboronsyre (33) og vinyl eller arylhalider med Formel (34) blir reagert under tilsvarende betingelser som beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema XIII.
Heck-koplingen representerer ytterligere anvendelig metodologi for å introdusere og elaborere substituenter på umettede systemer som fremvist i reaksjonsskjema XV som følger:
Alternativ fremstilling av forbindelser med Formel ( 32)
3-Bromofuran (30) og olefmforbindelser med Formel (35) hvor R» er aryl eller vinyl ble plassert i en suspensjon av inert løsemiddel, under nærvær av metallkatalysator, foretrukket palladium(0) tetraki s(trifenylfosfin) eller palladium(TT) ar. etat med katalytisk tertiært fosfin, foretrukket tri(o-tolyl)fosfin eller tri(o-toly)arsin, ved omgivelses-ternperatur til reflukstemperatur i en til 24 timer. Produktet (32) er isolerbart og kan bli bearbeidet på vanlig måte.
For større Ri grupper, kan videre elaborering av mindre Ri grupper oppnås fra forskjellige koplingsbetingelser, komplimentært til reaksjonene fremsatt i reak- sjnnssk jpmap. ne; XIII, XIV Og XV ovenfor. Med en gang rf emgangsmåtfinft ovenfor for eksempel blir anvendt for å fremstille et furan med Formel (36) kan det i sin tur bli manipulert til å forbinde seg til ytterligere en vinyl eller arylgruppe som vist i reaksjonsskjema XVI nedenfor:
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 37)
Fenol med Formel (36) i en løsning av inert løsemiddel, for eksempel kloroform, under nærvær av aminbase, foretrukket 2,6-lutidin, ved en temperatur på -10°C eller høyere, foretrukket 0°C, behandles med en støkiometrisk mengde av trifluorometansulfonsyre-anhycWd.Triflatproduktet (37) er potensielt reaktivt; det bør isoleres og renses under vannfrie betingelser i inert atmosfære, og bør anvendes raskt.
Trinn 2 - Alternativ framstilling av forbindelser med Formel ( 32b)
Enten triflat med Formel (37) eller vinylhalid med Formel (37a) blir koplet med trialkylvinyl eller aryltinn(IV) med formel (38) i en løsning med inert løsemiddeL slik som benzen, under nærvær av metallkatalysator, slik som palladium(II) acetat, med en støkiometrisk. mengde av liiiumklorid ved omgivelsestemperatur eller høyere. Det koplede produktet (32b) underkastes vanlig isolasjon og rensning.
De furandannende komponentene i reaksjonsskjemaene XHL XIV, XV og XVI er lett tilgjengelige. 3-Bromofuran (30) kan kjøpes fra Aldrich. Furan-3-yl-bromsyre kan fremstilles for eksempel som beskrevet i Thompson^ W. J.; Gaudinor G- J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243. Furaner med formel (36) kan syntetiseres ved anvendelse av metodologi skissert ovenfor for reaksjonsskjemaene XIII, XTV, XV og XVI. Bromsyrer med Formel (31) er kjente i litteraturen og kan syntetiseres. Organotinn(IV) forbindelser med Formel (38) er også kjente i litteraturen og kan bli syntetisert.
FREMSTILLING AV FORMLENE fil, IV, V, VI, VII OG VIII.
Alle forbindelsene med Formlene HL IV, V, VL VII og VIII hvor R5 er karboksyl kan fremstilles fra de korresponderende estrene som beskrevet ovenfor for Formel I i reaksjonsskjema I. Forbindelsene med Formlene HL IV, V, VL VII og VHI hvor R5 er N-hydroksykarbamoyl(-C(0)NHOH) kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema II.
De heterocykliske eddiksyrederivatene med formel (40) hvor R9 er alkoksy, alkylamino eller oksazolidin-3-yl ble alkylert med a-haloestere med Formel (39) hvor X er klorid, bromid, jodid eller triflat som målestere med Formel (41) som vist under i reaksjonsskjema XVII. R9 gruppen til forbindelsene med Formel (40) kan enes som et kiralt hjelpemiddel for å etablere den absolutte stereokjemien til forbindelser med Formel (41).
Løsninger av forbindelser med Formel (40) i inert løsemiddeL foretrukket tetrahydrofuran ble tilsatt løsninger med støkiometriske og/eller definerte mengder av en egnet base, for eksempel natriurnheksametyldisilazan eller litiumdiisopropylamid, i inert løsemiddel, foretrukket tetrahydrofuran, ved lav temperatur, foretrukket -78 til -15°C, i fem minutter til en time er egnede for effektiv dannelse av det korresponderende anionet. Deretter blir a-haloestere med Formel (39) tilsatt alene eller i en løsning av inert løsemiddel. Den kalde reaksjonsblandingen røres i 30 minutter til 24 timer, foretrukket en time, for å danne målestrene (41), som isoleres og renses ved vanlige metoder.
Som et eksempel på alkyleringsprosessen fremlagt ved reaksjonsskjema XVII hvor R9 er et kiralt hjelpemiddel, se reaksjonsskjema XVIII nedenfor. Ifølge dette skjema kan amider med Formel (40) hvor R9 er kirale oteazohdiner (se Formel (42) nedenfor) gjennomgå stereoselektiv alkylering for å tilveiebringe produkter med Formel (43), som i sin tur kan gi hydroksyetylamider med Formel (44) (Formel I hvor R5 er ester, Y er
-CH(OH)-).
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 43)
Forbindelser med Formel (43) fremstilles fra forbindelser med Formel (40) hvor R9 er et kiralt oksazolidin ved betingelser identiske med de som er beskrevet ovenfor ved fremstilling av forbindelser med Formel (41) fra forbindelser med Formler (39) og (40) i reaksjonsskjema XVII, unntatt at forbindelser med Formel (42) erstatter forbindelser med Formel (40). Produktet med Formel (43) kan underkastes vanlig isolasjon og rensning.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 44)
Forbindelser med Formel (43) i et løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, behandles med overskudd av syre, foretrukket 0,5 molar vandig saltsyre, ved omgivelsestemperatur til refliucstemperatur, foretrukket det sistnevnte. Produktet med Formel (44) isoleres og renses ved vanlige fremgangsmåter.
De disubstituerte heterocyklene med Formel (41) kan også settes sammen i henhold til utførelsen vist ovenfor i reaksjonsskjema XVIII. Alkyleringene i skjemaene XVH og XVIII ovenfor kan gå foran installeringen eller elaboreringen av delen som inneholder X og Ri. Sene stadier anvender hensiktsmessige sekvenser av koplingsfremgangsmåter diskutert i reaksjonsskjemaene XIII, XIV, XV og XVI. For eksempel kan monosubstituert heterocykel med Formel (46), i reaksjonsskjema XLX nedenfor, halogeneres til et hensiktsmessig disubstituert heterocykel med Formel (47), som deretter blir en koplingspartner for metodologi skissert i reaksjonsskjemaene XIII, XIV, XV og XVI. I dette eksemplet blir en Suzuki-kopling med boronsyre med Formel (31) anvendt for å gi en forbindelse med Formel (48).
FREMSTILLING AV UTGANGSSTOFFER
a-Haloestere med Formel (39) hvor R4 er hydrogen er kommersielt tilgjengelige. Når R» er alkyl, kan mange forbindelser med Formel (39) fremstilles ved synteser beskrevet i litteraturen. For eksempel kan mange aminosyrer bli omdannet til optisk aktive forbindelser med Formel (39) hvor R» er alkyl som beskrevet i Coppola, G. M., Schuster, FLF. Asymmetric Synthesis: Construction of chiral molecules using amino acids; J. Wiley & Sons: New York, 1987.
Enkelte heterocykliske eddiksyrederivater med Formel (40) er kommersielt tilgjengelige i enkelte tilfeller (for eksempel 2- eller 3-tiofeneddiksyre), men vanligvis må de syntetiseres på forskjellige måter, som beskrevet nedenfor.
Direkte alkylering av nitrogenet til en hensiktsmessig heterocykel med Formel (49), hvor T, U og V er hver uavhengig karbon eller nitrogen, ved a-haloeddiksyrederivater med Formel (50), hvor X er halogen eller triflat, gir de ønskede intermediatene med Formel (51), som vist reaksjonsskjema XX nedenfor:
Trinn 1 - fremstilling av forbindelser med Formel ( 51)
Nitrogen-inneholdende heterocykler med Formel (49) (for eksempel pyrazol) plasseres i et aprotisk løsemiddel slik som N,N-dimetylfarmamid, og hvis berettiget, deprotonert med en base slik som natriumhydrid og behandlet med a-haloacetamider med Formel (50) hvor X er halogen eller triflat, ved romtemperatur eller høyere i en til 24 timer. Produktene med Formel (51) kan underkastes vanlige teknikker for isolasjon og rensning.
En analog rettfrem-substitusjon av den heterocykliske ringen involverer alkylering av et organometallisk derivat med Formel (53) hvor M er, for eksempel litium, magnesium eller kopper, med et a-haloeddiksyrederivat med Formel (50), som vist i reaksjonsskjema XXI nedenfor:
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 53)
Heterocykliske metalloderivater med Formel (53) er tilgjengelige på vanlig måte fra et heterocykel med Formel (53). Vesentlige fremgangsmåter inkluderer deprotonering av morforbindelsen av Formel (52) hvor W er hydrogen, eller fra halogenmetallutbytting av den korresponderende haloheterocykelen med Formel (52) hvor W er halogen. Disse reaksjonene er vanligvis utført i inert, aprotisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran, ved omgivelsestemperatur eller lavere, i 15 minutter til 24 timer. Organometallene med Formel (53) er vanligvis ustabile overfor atmosfære og fuktighet. De blir vanligvis dannet in situ og anvendes umiddelbart uten isolering.
Trinn 2 - Alternativ fremstilling av forbindelser med Formel ( 40)
Organometallene med formel (53) alkyleres ved støkiometrisk eller overskuddsmengder av acetat eller acetamid med Formel (50) i et inert løsemiddel, foretrukket tetrahydrofuran, ved lave temperaturer på -78 til 0°C, i ti til 90 minutter. Produktet med Formel (40) isoleres og renses med vanlige metoder.
Som et alternativ kan acyleringen utføres med oksalater eller oksamater med Formel (54) hvor Rio er, for eksempel halogen, alkoksy eller imidazol-l-yl, til ketoestere eller ketoamider med Formel (55), som etterfølgende deoksygenereres i flere trinn til ester eller amider med Formel (40), som vist i reaksjonsskjema XXII nedenfor.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 55)
Heterocykliske organometalliske derivater med Formel (53) hvor M er litium kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema XXI ovenfor og acylert av et oksalat eller oksamat med Formel (54) hvor R]0 er typisk halogen, alkoksy eller imidazol-l-yl i inert løsemiddeL foretrukket tetrahydrofuran, ved lave temperaturer på -78 til 0°C i ti til 90 minutter. Produktet med Formel (55) isoleres og renses med vanlige metoder.
Trinn 2 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 56)
Ketoesteren eller amidet med Formel (55) i løsemiddel, foretrukket etanol, ved temperaturer på -15 til 0°C, behandles med et hydridreduserende middel, foretrukket natriumborhydrid, i fem minutter til fire timer som gir produkter med Formel (56), som er isolerbare og renset med vanlige teknikker.
Trinn 3 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 57)
Alkoholer med Formel (56) kan behandles for deoksygenering ved omdannelse til forskjellige halvdeler betegnet Q, foretrukket hvor Q er en ester eller halid. Typisk blir de alkylert i aprotisk løsning, for eksempel kloroform, med overskudd av acyleringsmiddel, for eksempel eddiksyreanhydrid eller acetylklorid under nærvær av overskudd av arninbase, foretrukket pyridin, med eller uten katalytiske mengder av (4-dimetylamino)pyridin som gir acetater med Formel (57( hvor Q er acetoksy, som behandles, og renses på vanlig måte.
Trinn 4 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 40)
a-Halider eller acetater med Formel (57) hvor Q er halogen eller acetoksy, respektivt, reduseres til produkter med Formel (40) med en metallkatalysator, foretrukket palladium på karbon, og en hydrogenkilde, foretrukket ammoniumformat. Produktene (40) hehandles og renses på vanlig måte.
De disubstituerte heterocyklene med Formel (40) kan også bygges opp i en sekvens med forskjellig rekkefølge: sen dannelse av delen som inneholder X og Ri ved anvendelse av hensiktsmessige sekvenser av koplingsfremgangsmåter diskutert i reaksjonsskjemaene
XIII, XIV, XV og XVI.
Mange av de monosubstituerte heterocyklene som er kommersielt tilgjengelige har bare ett karbon i substituenten, og videre behandling er nødvendig for å fremstille disubstituerte heterocykler med Formelen (40X som vist i reaksjonsskjema XXIII nedenfor. Kommersielt tilgjengelige monosubstituerte hetercykles med Formel (58) hvor Rn er hydrogen, hydroksy eller alkoksy (for eksempel, 3-furan karboksaldehyd eller 3-furfural, hvor Rn er hydrogen) kan homologeres ved en hvilken som helst av et antall egnede fremgangsmåter kjente for fagfolk, for eksempel den som er beskrevet i Martin, S. F. Synthesis 1979, 633-665, som gir 2-heterocykliske eddiksyrederivater (59), som kan bh ytterligere substituert, for eksempel som et halid med Formel (60). Alternativt er heterocyklene med Formel (58) substituert som halider med Formel (61), og deretter homologen til derivater med Formelen (60). Etterfølgende binding av en forbindelse med Formel (60) med en hensiktsmessig koplingspartner, slik som en forbindelse med Formelen (31) gir estere eller amider med Formelen (62). Fagfolk kan finne ut at mangfoldigheten av fremgangsmåter i reaksjonsskjema XXIII tillater trinnene å bli byttet om. For eksempel kan substitusjonen av halider med Formelen (61) med boronsyrer med Formel (31) gå forut for en homologering til ønskede intermediater med Formel (62)
(ikke vist).
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formlene ( 59) og ( 60)
Heterocyklene med Formlene (58) og (61) homologeres til forbindelser med Formlene (59) og (60), respektivt, avhengig av beskaffenheten av Ru og R9. Se for eksempel, Martin S.F. Synthesis 1979, 633-665. Som et eksempel blir det for forbindelsene (58) og (61) når Rn er hydrogen, anionet av 2-trimerylsilyl-l,3-ditian er anvendt i inert aprotisk løsemiddel, foretrukket tetrahydrofuran ved lav temperatur, 0° til -78°C i 30 minutter til flere timer, som gir det korresponderende ditianaduktet som blir etterfølgende konvertert ved en hvilken som helst av de mange fremgangsmåtene til derivater med Formel (59). Et eksempel på ditianfjerning anvender kvikksølvklorid i vann og alkohol som gir en ester med Formel (59) hvor R9 er alkoksy. Produktene med Formel (59) underkastes vanlig behandling og rensning.
Trinn 2 - Fremstillinger av forbindelser med Formlene ( 60) og ( 61)
Som et eksempel på introduseringen av den andre av de heteroaromatiske substituentene blir forbindelser med Formlene (59) og (58) i et inert løsemiddel halogenert, for eksempel med en bromkilde, slik som brom eller N-bromsuccinimid, ved omgivelsestemperatur eller lavere, i en time til en. dag De resulterende heteroarylhalidene med Formlene (60) og (61), respektivt, blir gjenstand for vanlig rensning og manipulering.
Trinn 3 - Fremstillinger av forbindelser med Formelen ( 62)
Koplingen av heteroaryler med Formelen (60) blir utført analogt med det som er beskrevet for reaksjonsskjemaene XHL XV eller XVI som gir forbindelser med Formelen (62).
Amider med den generiske Formelen (40) hvor R& er aJkylamino er ofte tilgjengelig fra den korresponderende karboksylsyren eller aktiverte estere med Formel (40) hvor R9 er alkoksy eller hydroksy^som eksemplifisert i reaksjonsskjema XXIV nedenfor:
Dannelsen av amider (64) (dvs Formel (40) hvor R9 er alkylamin) resulterer fra syrer med Formel (63) koplet med aminer med Formelen (10) under de samme betingelsene som beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema V, trinn 2. Produktene med Formel (64) isoleres og renses på vanlige måter.
Oksazolidiner med Formel (42) kan fremstilles fra acetamidene med Formel (65) hvor Y med hensyn til Formel I er -CH(OH)-, som vist i reaksjonsskjema XXV nedenfor:
Hydroksyarnidene med Formel (65) plasseres i en løsning som inneholder aceton, eller
dets ekvivalent, foretrukket 2-metoksypropen, med en katalytisk mengde syre, slik som p-toluensulfonsyre, under dehydreringsbetingelserr slik som oppfanging&v vann med en Dean-Stark-apparatur, ved omgivelsestemperatur til refluks, i en egnet tidsperiode til å omdanne utgangsmateriale (65). Produktet (42) underkastes vanlig bearbeidelse for isolasjon og rensning.
En foretrukket vei til oksazohdiner med Formel (42) omfatter kopling av oksazolidiner med Formel (67) med edikksyrer med Formel (63), som vist i reaksjonsskjema XXVI nedenfor. Oksazolidinene (67) stammer i sin tur fra amino-alkoholer med Formel (66) med kommersiell og syntetisk opprinnelse.
Trinn 1 - Fremstilling av forbindelser med Formel ( 67)
Forbindelser med Formel (67) fremstilles fra forbindelser med Formel (66) ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med Formel (42). Reaksjonsskjema XXV, unntatt at lavere temperaturer er foretrukket. Produktene med Formel (67) kan være noe ustabile og blir vanligvis anvendt in situ eller umiddelbart i nesle reaksjon uten rensning.
Trinn 2 - Alternativ fremstilling av forbindelser med Formel ( 42)
Betingelsene for dannelsen av amidene med typiske koplingsreagenser er diskutert ovenfor for reaksjonsskjema V, trinn 2, anvendt ved fremstilling av forbindelser med Formel (42).
For mono-substituerte heterocykler som ikke er tilgjengelig kommersiert, kan ringene bli konstruert. For eksempel for forbindelser med Formel Ul, som vist i reaksjonsskjema XXVIL bli tetrahydrofuraner medFormel (68) hvor Rl2 er hydrogen eller alkyl, kondensert med aminer med Formel (69) som gir pyrroler med Formel (70). Avhengig av beskaffenheten av X og Ri, kan Ri2 til pyrrol (70) bli omdannet fra hydrogen til et halogen og deretter et alkyl (som i reaksjonsskjema XXII, for eksempel).
Fremstilling av forbindelser med Formel ( 70)
Forbindelser med formel (70) kan. fremstilles fra forbindelser med Formlene (68) og (69) ved anvendelse av betingelser identiske til de som er beskrevet for fremstillingen av pyrroler med Formel TJ i reaksjonsskjema IV.
EKSEMPLER
De følgende eksempler er kun illustrative for oppfinnelsen og er ikke stilt opp for å begrense oppfinnelsen. Eksemplene inkluderer foretrukne utførelsesformer av de oppfinnriske forbindelsene. Fagfolk kan fremstille, uten unødvendig eksperimentering, forskjellige substituenter og variasjoner.
Eksempel l(a). N-(l(S)-Bensyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]succmaminsyre
Ea suspensjon av 10% Pd/C (wet DeGussa type, 15 mg) og N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3 (R)-[3-bifenyl-4-yl)-l H-pyrrol-1 -yl]succinaminsyre benzylester (68 mg, 0.12 mmol) i EtOAc (5 ml) ble rørt under H2 i 20 timer. Katalysatoren ble filtrert på celitt og renset med MeOH. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga en gul ohe, som ble renset med flashkolonnekromatografi med en 1% HOAc/2-5% MeOH/CH2Cl2 trinnvis gradient eluering som ga 47 mg (82%) av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]succmaminsyre som et hvitt fast stoff.
<J>H NMR (CDC13): 8 7.66-7.48 (m, 3H), 7.42 (t, 2H, J - 7.2Hz), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.94 (bs, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5 Hz), 6.55 (dd, 1H, J=1.6, 1.6 Hz), 5.789 (bd, 1H, J = 7.5 Hz) 4.90 (t, 1H, J=7.2Hz), 4.36-4.02 (m, 1H), 3.68 <dd, 1H, J = 3.4, 11.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 5.3, 9.0 Hz), 3.31 (dd, J = 5.9, 7.4 Hz),3.12(ddd, 1H, J = 7.2, 17.1 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 6.2, 14.3, 14.3 Hz), 2.68 (ddd, J= 8.7, 14.0, 14.3 Hz). IR (film): 3387, 3028,2931, 1715, 1660, 1532, 1494, 1204, 702, 698 cm"<1>. HRFAMBS:Beregnet for C29H28N204Cs(M + Cs<+>): 643.1209. Funnet: 643.1185. Anal. beregnet for C29H2gN204 • o:i CHC13 • 0.35 H20: C, 71.80; H, 5.96; N, 5.75. Funnet C, 7.2; FL 5.87; n, 5.77.
Utgangsstoffet, N-( 1 (S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3-(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre benzylester ble fremstilt som følger:
N-( US)- Benzyl- 2- hyQroksvetvl)- 3( R)-( t- butoksvkarbonylammo( succinaminsvre benzylester
Til en løsning av N-t-butoksykarbcmyl-D-aspartinsyre P-benzylester (2.00 g, 6.20 mmol) i CHCI3 (80 ml) ble det ved 0°C tilsatt etter hverandre l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiirnidhydroklorid (EDC, 1.30 g, 82 mmol) og N-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBt • H20, 1.04 g, 6.82 mmol). Etter 10 minutter ved 0°C ble 2S-amino-3-fenyl-l-propanol (936 mg, 6.20 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur over natten. Etter 20 timer ble blandingen rørt med 10% vandig HC1 (5 ml) og mettet vandig NH4CI (25 ml). Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert med mer CHCI3 (2x10 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaHC03:H20 (25:25 ml) to ganger, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum til et gult skum, 2.84 g, som ble rekrystallisert fra EtOAc/heksan i suksessive porsjoner som ga 2.34 g (83%) av N-(l(S)-benzyl-2-hydrolcsyeryl)-3^ succinaminsyre benzylester som hvite mikronåler, smeltepunkt 94-95°C.
'H NMR (CDCI3); 8 7.40-7.10 (m, 10H), 6.81 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.11 (ddd, 2H, J = 1.2, 6.9, 7.4 Hz), 4.50-4.32 (bm, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H, J = 3.4, 11.2 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 5.3, 11.5 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 4.7, 17.1
Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 7.2, 13.7 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 7.2, 13.7 Hz), 2.64 (dd, 1H, J = 5.9, 17.1 Hz), 1.43 (s 9H), IR(Kbr); 3442, 3381, 3307, 1729, 1676, 1656, 1554, 1522, 1300, 1164, 1041, 701 cm"<1.> Anal. beregnet for C25H32N206; C, 65.77; H, 7.07; N, 6.14. Funnet: C, 65.74; H, 7.10; N, 6.20.
4- Bifenvlboronsyre
4-Bifenylboronsyre ble fremstilt forskjellig fra det som er beskrevet i litteraturen (se Yabroff, D. L.: Branch, G. E.; Bettman, B. J. Am, Chem, Soc. 1934, 56, 1850-1857). Til en av 4-bromobifenyl (2.00 g, 8.58 mmol) i THF (20 ml) ble det ved -78°C tilsatt n-
butyllitium (4.0 ml av 2.5 M i heksan) i en sakte strøm via en sprøyte. Etter 15 minutter ble triisopropylborat (3.0 ml, 13 mmol) tilsatt i en sakte strøm via en sprøyte. Etter 10 minutter ble den resulterende homogene løsningen varmet opp til omgivelsestemperatur iløpet av 45 minutter og fordelt mellom EtOAc (50 ml) og 10% vandig HC1 (50 ml). Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med mer EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert som ga et urent produkt som ble triturert med heksan som ga 1.53 g (90%) av 4-bifenylboronsyre som et hvitt fast stoff.
<*>H NMR (DMSO-de): 5 8.05 (s, 2H), 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), Anal. Ci2H„B02: C, 72.78; H, 5.60. Funnet: C, 7.2.51; H, 5.62.
3-( Bifenyl- 4- vDfuran
En tofaseblanding av 3-bromofuran (2.90 mL 32.1 mmol), benzen (70 ml) og 2N vandig Na2C03 (50 ml) ble avgasset og blåst ut med argon. Tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (3.7 g, 3.2 mmol) og en løsning av 4-bifenylboronsyre (6.36 g, 32.1 mmol) i EtOH (50 ml) ble tilsatt etter hverandre. Blandingen ble varmet ved 80°C i 18 timer, kjølt ned og fordelt mellom CH2Cl2 og H20. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med CH2C12 to ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til et urent produkt, som ble oppløst i en minimal mengde CH2C12 og anvendt på en flashkromatogaflkolonne pakket med heksan. Eluering med 10% CH2Cl2/heksan ga noe blandede fraksjoner, som ble rekromatografert. Det ble oppnådd totalt 5.37 g (76%) av 3-(bifenyl-4-yl)fiiran som en matt gul olje. <*>H NMR: 8 8.28 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (t, 2H, J = 7.35 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.35 Hz), 6.75 (s, 1H). Anal. beregnet for CigH^O: C, 87.25; H, 5.49. Funnet: C, 87.15; H, 5.52. 3-( Bifenvl- 4- yl)- 2, 5- dihydro- 2, 5- dimetoksyfuran
Til en slurry av 3-(bifenyl-4-yl)fiiran (100 mg, 0.450 mmol) ogNaiCOj (48 mg, 0.45 mmol) i benzen (1 ml) og MeOH (1 ml) ble det ved -10°C tilsatt brom (22 ul), 0.43 mmol) dråpevis via en sprøyte. Etter 30 minutter ved -10°C ble blandingen fortynnet med EtOAc og filtrert to ganger. Filtratet ble konsentrert som ga et urent fast stoff som ble renset med flashkolonnekromatografi med en 0.1% EtOAc/CHaCb gradient eluent som ga 90 mg (75%) av en diastereomer blanding av 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dihydro-2.5 dimetoksyfuran som en farveløs olje.
lU NMR (CDC13): 8 7.70-7.28 (m, 9H), 6.35 (dd, 0.75H, hovedisomer, J = 0.9, 0.9 Hz), 6.30 (d, 0,25 FL mindre isomer, J = 6.0 Hz), 6.04-6.03 (m, 1H, hoved+mindre isomer), 5.71 (d, 0.75H, hovedisomer, J = 0.9Hz). 3.60-3.40 (m, 6H). Anal. beregnet for Ci8H,803; C, 76.57; H, 6.43. Funnet; C, 76.52; H, 6.38.
3-( Bifenvl- 4- vl)- 2, 5- dimetoksvtetrahydrofuran
En blanding av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dmydro-2,5-dimetoksyfuran (1.00 g, 3.55 mmol) og 5% Pd/C (300 mg) i EtOH:EtOAc (1:2) ble rørt under H2 atmosfære i 1.75 timer. Katalysatoren ble filtrert på celitt. Filtratet ble konsentrert som ga 0.97 g (97%) av en diastereomer blanding av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofliran som en farveløs olje som typisk ble anvendt uten rensning.
<1>HNMR: 8 7.60-7.53 (m, 4H), 7.45-7.28 (m, 5H), 5.26 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 4.4 Hz) 3.54 (s, 3H) 3.36 (s, 3H), 2.63-2.53 (m,. 1HL 2A1-23Q (m, 1H). Anal. beregnet for Ci8H2o03; C, 76.03; H, 7.09. Funnet: C, 75.74; H, 6.92.
N-( 1 ( SVBenzvl- 2- hydroksvetvl)- 3 ( RVp - bifenylj- 4- vlY- lH- pyrrol- l- vl] succinaminsvre benzylester
Til en løsning av N-(l(S)-benzyl-2-hydrol^yetyl)-3(R.)-(t-butoksykarbonylamino) succinaminsyre benzylester (389 mg, 0.851 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt trifluoroeddiksyre (1 ml). Etter 2.5 timer ved omgivelsestemperatur ble løsemiddelet fjernet i vakuum som ga 3(R)-amino-N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt som et gult skum som ble plassert med 3-(bifenyl-4-yl-) 2,5- dimetoksytetrahydrofuran (182 mg, 0.641 mmol) i HOAc (1 ml) og varmet til 50°C. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt, forsiktig rørt med mettet vandig NaHCOj (25 ml) og ekstrahert over i CHCI3 (3x15 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04. og fordampet som ga en brun olje, 685 mg. Flashkolonnekromatografi med 10% MeOH/CH2Cl2 som eluent ga 276 mg (64%) av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-(3 -bifenyl-4-yl)- lH-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester som et gult fast stoff.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7.70-7.48 (m, 10H), 7.44 (dd, 2H, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.38-7.12 (m, 5H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.89 (bm, 1H), 6.63 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5 Hz), 6.54 (dd, 1H, J =
1.2, 1-2 Hz), 5.76 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.10 (dd, 2H, J = 12.1, 15.9 Hz), 4.95 (dd, 1H, J
= 5.0, 8.7 Hz), 4.34-4,00 (bm, 1H), 3.66 (dd, 1H, J = 3.7, 11.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J =
5.3, 11.2 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 5.0, 16.8 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 8.7, 16.8 Hz), 2,74 (ddd, 2H, J = 6.5, 13.7, 15.9 Hz), IR (Kbr); 3314, 3029, 1731, 1658, 1548, 1495, 1355, 1196, 1165, 761, 698 cm"<1>; Anal. beregnet for C36H34N2O4 • 0.5 H20: C, 76.17; H, 6.22;
N, 4.94. Funnet: C, 76.24; H, 6.18; N, 4.97.
Det følgende ble fremstilt på samme måte:
Eksempel l(b). N-[2.2-Dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyll-3(R)-3-feiiyl-lH- pyrrol-l-yl)succmaminsyre
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-[2,2-dimetyll(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester (3 71 mg, 0.781 mmol) i MeOH (15 ml) hydrogenolysert som ga 301 mg (100%) av N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkabamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre som et gult skum.
<!>H NMR (CDC13); 8 7.50-7.20 (m,4H), 7.15 (tt, 1H, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5 Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 1.6, 2.8 Hz), 5.20 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.34 (dd, 1H, J = 6.9, 17.4 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 7.2, 17.4 HzX 2.69 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 0.93 (s, 9H); IR (KBr): 3318,2966,1718, 1654, 1559, 1542, 1202, 745 cm"<1>. HRFAMBS: Calcd for C2,H27N304Cs (M + Cs<+>); 518.1056. Funnet: 518.1037. Anal. beregnet for C2iH27N304 • 0.3 CHC13: C, 60.73; H, 6.53; N, 9.97. Funnet: C, 60.70; H, 6.58: N, 9.84.
Utgangsstoffet N-[2,2-dimetyl-l(S)-(met<y>ll^bamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester, ble bearbeidet som følger:
3( R)- t- Butoksylcarbonylammo- N-( 2 j2- dimetyl- 1 ( S)-( metylkarbamoyl) propyl)-succinaminsvre benzylester
Til en løsning av N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre (3-benzylester (2.19 g, 6.77 mmol) i DMF (40 ml) ble det tilsatt etter hverandre 4-metylmorfolin (NMM, 13.5 mmol, 1.49 ml), 2-( lH-benzotriazol-1 -yl)-N,N-N'rN' ,4etrameryluroriiumtetrafluoroborat (TBTU; 2.17 g, 6.77 mmol) og en løsning av L-t-leukin N-metylamid (se Malon, P.; Pancoska, P.; Budesinsky, M.; Fflavacek, J.; Pospisek, J.; Blaha, K. Coll. Czech, Cejm. Commun. 1983, 48, 2844-2861; 886 mg, 6.15 mmol) i DMF (10 ml). Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen rørt med 1Q% vandig KHS04 (25 ml) og vann (100 ml) og ekstrahert med CHCI3 (100 ml) tre ganger. CHC13 ekstraktene ble vasket med 10% vandig KHS04:H20 (10:250 ml), mettet vandig NaHC03:H20 (100:200 ml) og vann (200 ml) tre ganger, tørket over Na2S04 og fordampet som ga 2.49 g (90%) av 3 (R)-t-butoksyk^bonylammo-N-(2,2-dimetyl- l(S)-(metylkarbamoyl)propyl) succinaminsyre benzylester som et gult skum som typisk ble brukt uten ytterligere rensning. Flashkolonnekromatografi med 3% MeOH/CHCU som eluent ga analytisk rent amorft fast stoff.
<!>H NMR: 8 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.90 (bd, 1H, J = 4.7 Hz), 5.56 (bd, 1H, J = 8.5 Hz), 5.13 (dd, 2H, J = 2.5r 17.4 Hz)r4.56 (bd, 1H, J = 7.5 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.00 (dd, 2H, J = 4.0, 16.2 Hz), 2.85 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 1.00 (s, 9H). Anal. beregnet for QbHjs^Cv C, 61.45; EL 7.85;N, 9.35. Funnet: C, 61.56^7.83; N, 9.27.
2, 5- Dihyd^ o- 2, 5- dimetolcsv- 3- fmylfuran
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(å) for fr emstilling av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dihydro-2,5-dimetoksyfuran, 3-fenylfuran (se Pridgen, L. N.; Jones, S.S, J. Org. Chem. 1982, 47, 1590-1592 og Yang, Y.; Wong, H. N. C. Tetrahedron 1994, 32, 8583-9608; 848 mg, 5.89 mmol) 1.00 g (82%) av 2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-3-fenylfuran som en gul olje, som var ca en 80:20 blanding av diastereomerer som kunne observeres ved 'H NMR og anvendt uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDCI3): 8 7.64-7.52 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 3H), 6.36-6.30 (m, 0.9H, hoved + mindre isomer), 6.28 (dd, 0-1H, mindre isomer, J) 1.2, 3.7 Hz), 6.04-6.00 (m, 0.9 H, hoved + mindre isomer), 5.70 (d, 0.8H, hoved isomer, J = 1.2 Hz), 3.52 (s, 2.2H, hoved isomer), 3.46 (s, 0.60H, mindre isomer), 3.43 (s, 2.2H. hoved isomer), 3.40 (s^O^OFL.
mindre isomer9; anal. Beregnet for C12H14O3 • 0.04 Br2: C, 67.78; H, 6.64. Funnet: C, 67.79; H, 6.45.
2, 5 - Dimetoksy- 3 - fenyl- tetrahydrofuran
En blanding av 275-dmydro-2^-dimetoksy-3-fkLylfiiraa(590 mg, 2.86 mmol) og 10% Rh/Al203 (110 mg) i EtOAc (10 ml) ble rørt under H2 atmosfære i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert på celitt og renset med EtOAc. Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga 583 mg (98%) av 2,5-dimetoksy-3-fenyl-tetrahydrofuran som er farveløs olje som typisk ble brukte uten ytterligere rensning.
*H NMR: 5 7.40-7.18 (m, 5H), 5.30-4.80 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 6H), 2.78-2.43 (m, 1.2H), 2.34 (ddd, 0.75FL J = 5.6,12.7,18.3 Hz), 2.17 (dd, 0.1H, J = 8.4, 12.8 Hz). Anal. beregnet for d2H1603 • 0.2 H20; C, 68.03; H, 7.80. Funnet. C, 68.11; H, 7.60.
3 ( R)- Arnmo- N-( 2, 2- dimetvl- 1 ( S)-( metvlkarbamovl) propyl) succinaminsyre benz<y>lester trifluoroacetatsalt
Til en løsning av 3(^)-butoksykarbonyl-ammo-N-(2,2-aimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl)succinaminsyre benzylester (2.05 g, 4.57 mmol) i CHC13 (15 ml) ble det tilsatt trifluoroeddiksyre (3 ml). Etter 2.5 timer ved omgivelsestemperatur ble mer trifluoroeddiksyre tilsatt (3 ml) og etter 90 minutter ble løsemiddelet fjernet i vakuum som ga urent 3(R)-arnino-N-[2,2-mmetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]succmaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt som en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'HNMR: 8 7.50-7.20 (m, 5H), 5.14 (dd, 2H, J= 12.1, 15.6 Hz), 4.57 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.13 (d, UL J = 6.2 Hz), 2.74 (d, 3ILI = 4.7 HzLQ.93 (s, 9H).
N422- Dimefrl- USV( metYllairhamov^
yl) succinarninsvre benzylester
En løsning av urent 3(R)-arnmo-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-succianminsyre benzylester trifluoroacetatsalt (2.33 mmol), 2,5-dimetoksy-3-fenyl-tetrahydrofuran (585 mg, 2.80 mmol), trifluoroeddiksyre (216 ul, 2.80 mmol) og vann (50 ul, 2.8 mmol) i 1,2-dikloroetan (1 ml) ble varmet ved 70°C. Etter 20 timer ble blandingen avkjølt og konsentrert i vakuum som ga en brun olje, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 0.5% HO Ac/3 5% EtOAc/heksan som eluent som ga 407 mg (37%) av N-(2,2-dimetyll(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succunaminsyre benzylester som et gult skum.
'HNMR: 8 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38-7.15 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 1.6, 2.5 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 9,0 Hz) 5.95 (bd, J = 4.0 Hz), 5.18-5.04 (n, 3H). 4.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 5.9, 16.8 Hz), 3.10 (dd, 1FLJ = 8.4, 16.8Hz),2.72 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 0.93 (s, 9H). IR; 3301, 2960, 1736, 1645, 1542, 1166, 752, 695 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet C28H33N304Cs(M + Cs<+>): 608.1525. Funnet: 608.1549. Anal. beregnet for C28H33N304 • 0.2 H20; C, 70.18; H, 7.03; N, 8.77. Funnet: C, 70.45; H, 6.99; N, 8.84.
Eksempel l(c). N-(8-Okso-4-oksa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0<1217>]oktadeka-ll(18),
1244,16-tetraen-9(S)-yl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble N-(8-okso-4-oksa-l,7-diaza-tricyUo[9.6.1.0^17]oktadeka-l 1(18),12,K yl)succiriaminsyre benzylester hydrogenolysert som ga i 94% utbytte N-(8-okso-4-oksa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1. 012-17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9(S)-yl)-3 (R)-(3 -fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succinaminsyre som et amorft fast stoff.
'H NMR (CD3CN): 8 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.43) (t, 1H, J = 2,0 Hz), 5.46-5.43 (bm, 1H), 5.11 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.45-3.24 (m, 5H), 3,07-2.76 (ro, 5H). Anal. beregnet for C29H30N4O5 • 0.35 H20 • 0.1 MTBE: , 66.89; H, 6.07; N, 10.58. Funnet: C, 66.99; H, 6.06; N, 10.33.
Utgangsstoffet N-(8-okso-4-oksa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1. 01V1] oktadeka-11(18), 12,14,16-tetraen-9S-yl)-3 (R)-(3 -fenyl- lH-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble fremstilt som følger:
3( RVt- Butokzvkarbonvlamino- N-( 3- okso- 4- oksa- 1. 7- diaza- tricvklor9. 6. 1. 012' 17l oktadeka- 1 l( 18J2J4J6- tetraen- 9S- vl) succmaminsvre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-amino-N-(2,2-dimetyl- l(S)-(metylkarbamoyL)propyl)succmaminsyre benzylester trifluoroeddiksalt ble 9S-t-butoksykarbonylamino-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012,17]-oktadeka-ll(18),12,14,L6-tetraen-8-on(se Castelhano. AI4 Liak, T.I.;Horne, S.; Yuan, Z.; Krantz, A. Int. Patentsøknad WO95/04735-A1, 16. Februar 1995) deprotonert med trifluoroeddiksyre. I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-t-butoksykarbonvlammosucdriaminsyre benzylester ble det urene aminsaltet og N-t-butoksykarbonyl-D-aspartansyre P-benzylester koplet med TBTU som ga i 70% utbytte 3(R)-t-butoksykarbonylammo-N-(8^ oktadeka-11(18)T12,114^6-tetraea-9S-yl)succinajriinsyre benzylester. Triturering med MTBE ga et off-white amorft fast stoff som var egnet for videre bruk uten ytterligere rensning.
*H NMR (DMS-dfi): 8 7.76 (d, 1H, J = 8-1 Hz), 7.49-7.28 (m, 8H), 7.14 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1ILI = 7J Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.38-4.15 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.96-2.75 (m, 5H), 2.65-2.53 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). Anal. beregnet for CsÆjsN^: C, 64.34; H, 6.62; N, 9.68. Funnet: C, 64.24; H, 6.65; N, 9.61.
N-( 8- Okso- 4- oksa- 1. 7- diaza- tricvklor9. 6. 1. 01217loktadeka- l 1( 18). 12, 14. 16- tetraen- 9S-yl)- 3 -( R)-( 3 - fenyl lH- pyrrol- l- vl) succinaminsvre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-amino-N(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt ble 3(R)-t-butoksykarbonylamino-N-(8-okso-4-oksa- 1,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.0 l% 17]-oktadeka-11 (19), 12,14,16-tetraen-9S-yl)succinaminsyre benzylester (157 mg, 0.27 mmol) avbeskyttet med trifluoroeddiksyre. En løsning av tørket urent aminsalt og 2,5-dimetoksy-3-fenyl-tetrahydrofuran (67 mg, 0.32 mmol, fra Eksempel l(b)) i vannfri 1,2-dikloroetan (2 ml) ble varmet ved ~75°C i 17 timer, avkjølt og fordelt mellom EtOAc/pH7 fosfatbuffer. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert som ga et residu som ble renset med flashkolonnekromatografi med 0-25% EtOAc/CH2Cl2 gradient eluent og triturert med MTBE som ga 70 mg (43%) av N-(8-okso-4-oksa-l ,7diazatircyklo-[9.6.1.012'17]-oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9S.yl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrolo-1 -yl)succinaminsyre benzylester som et off-white fast stoff, smeltepunkt 163-166°C.
'H NMR (CDC13): 8 7-68 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.37-7.13 (m, 12H), 6.95 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.17 (d, HL J = 7.7 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.49-3.40 (m, 3H), 3-35-3.26 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H). Anal. beregnet for C36H36N405 • 0.4 H20: C, 70.66; H, 6.06; N, 9.16. Funnet: C, 70.69; FL6.11;N, 8.99.
Eksempel l(d). N-[2>dimer\l-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-l3-(pyridin-4-yl)- lH-py rrol- 1-yl] succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] -3 (R)-[3 -pyridin-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre benzylester hydrogenolysert i MeOH som ga 60 mg (95%) av N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3 (R)-[3 -pyridin-4-yl-1 H-pyrrol-1 -yl)]succinaminsyre som et gult pulver, smeltepunkt 145-148°C: <!>H NMR (CD3OD) : 8 8.48 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.58 (s, 1H), 6.94 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.30 (t, 1H, J - 7.3 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 7.2, 16.5 Hz), 2.64 (d, 3H, J = 3.7 Hz), 1.00 (s, 9H). IR (KBr): 3315, 2959, 1710, 1654, 1545, 1400, 1206 cm"<1>. HRFABMS: beregnet for C^e^C^Cs (M + Cs)<+>: 519.1008. Funnet: 519.1026. Anal. beregnet for €20^^04 • 0.1 EtOAc • 0.2 CHC13: C, 59.03; H, 6.49; N, 13.37. Funnet: C, 59.24; H, 6.75; N, 13.10.
Utgangsstoffene ble behandlet som følger:
4- Furan- 3 - yl- pyridin
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-fUran ble 4-bromopyridin hydroklorid (500 mg, 2.57 mmol) koplet til ny 3-furanboronsyre (se Thomson, W. J.; Gniadino, G. J. Org. Chem. 1984,49, 5237-5243) som ga 373 mg (100%) av urent 4-furan-3 -yl-pyridin som et ustabilt fast stoff som ble anvendt umiddelbart. NMR og IR stemte med litteraturen (se Ribereau, P.; Queguiner, G. Can. J. Chem. 1983, 61, 334-342 og Ishikura, M.; Ohta, T.; Terashima, M. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4755-4763).
4-( 2, 5- Dimetoksv- Z5- dmydro- furan- 3- yl) pyridin
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dihydro-2,5-dimetoksyfuran ble urent 4-furan-3-yl-pyridin (2.57 mmol) behandlet med brom i MeOH ved -15°C under nærvær av Na2C03 som ga 450 mg (85%) av en blanding av diastereomere av 4-(2,5-dimetoksy-2,5-dihydro-furan-3-yl)pyridin som en gul olje, som ble anvendt uten videre rensning: <l>H NMR (CDC13): 6 8.62 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.44-7.38 (rn, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.02 (dd, 0.5H, J = 0.9, 3.7 Hz), 6.00 (dd, 0.-5H, J = 0.9, 3.7 Hz), 5.98 (s, 0.5H), 5.71 (d, 0.5H, J= 1.2 Hz), 3.48-3.40 (m, 6H). IR; 2933, 1597, 1547, 1438, 1369, 1193, 1118, 1039, 974, 918, 889, 821 cm-<1>. HRFABMS: Beregnet for CuHhNC^M + F<f>): 208.0974. Funnet 208.0968. 4-( 2. 5- Dimetoksy- tetrahydro- furan- 3 - yDpyridin
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydro-furan ble en blanding av 4-(2,5-dimetoksy-2,5-dihydro-furan-3-yl)pyridin (500 mg, 2.41 mmol) hydrogenert i MeOH (2 ml) og EtOAc (8 ml) i 2 timer som ga 500 mg (100%) av en blanding av diastereomerene fra NMR av 4-(2,5-dimetoksy-tetrahydro-furm-3-yl)pyridin som en gul olje.
<X>H NMR (CDC13) : 5 8.52-8.48 (m, 2H), 5.34-4.98 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 6H), 2.76-1.94 (m, 3H). IR (Kbr); 2920, 1601, 1120, 988, 860 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for CuHi6N03(M + F<T>): 210.1130. Funnet; 210.1137.
N-( 2. 2- a^ etvl- l( SVmetvlkarbamovtø^
succinajninsvre benzylester
En løsning av uren 3(R)-amino-N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl) succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt (0.44 mmol), 4-(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl)pyridin (101 mg, 0.482 mmol), pyridin (156 ul, 1.92 mmol), og klorotrimetylsilan (365 ul, 288 mmol) i 1,2-dikloroetan (5 ml) ble varmet ved 90°C. Etter 3 dager ble blandingen avkjølt og konsentrert i vakuum som ga en brun olje som ble renset med flashkolonnekromatografi ved 0,5% HO Ac/10% MeOH/CH2Cl2 som eluent som ga 90 mg (43%) av N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-pyridin-4-yl-1 H-pyrrol-l-yl)succinaminsyre benzylester som et matt gult pulver, smeltepunkt 130-133°C.
'H NMR (CD3OD). 8 8.36 (bs, 2H), 7.98 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.93 (t, HL J = 2.5 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 1.7,3.0 Hz),5.34 (t, 1H, J = 7.6Hz), 5.10 (dd, 2H, J = 2.5, 14.3 Hz), 4.16 (s, 1H), 3.14 (dd, 1H, J = 7.8Hz, 16.5 Hz), 2.60 (dr 3H, J = 3.4 Hz), Q.92 (s, 9H). IR(Kbr); 3314, 2965, 1734, 1648, 1604, 1543, 1400, 1167 cm"<1>. HRFABMS: Calcd for C27H32N4O4CS (M + Cs<*>): 609.1478. Funnet 609.1499. Anal beregnet for C27H32N4O4 • 0.1 CH2C12 • MeOH: C, 65.27; H, 7.06; N, 10.83; N, 10.83. Funnet; C, 65.52; H, 6.89; N, 10.52.
Eksempel l(e). 3(R)-[3-Bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]succinamoinsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble 3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre benzylester hydrogenolysert som ga 310 mg (95%) av 3(R)43-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre som et amorft fast stoff.
'H NMR (CDCI3): 8 7.56 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.51 (s, 4H), 7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz),
7.32-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.96-5.93 (bm. LH), 5.23 (t, 1H, J = 6.8Hz), 4.17 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.34 (dd, 1H,J = 6.4, 17.1 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 7.6, 17.5 H), 2.71 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0.90 (s, 9H); Anal. beregnet for C27H31N3O4 • 0.3 MTBE • 0.1 H20; C, 69.89; H, 7.16; N, 8.58. Funnet; C, 70.02; FL 7.33; N, 8.25.
Utgangsstoffet ble fremstilt som følger: 3( RV r3- Bifenvl- 4- vlV lH- pyrrol- l- vll- N- r2. 2- dimetvl- KSV
( metvlkarbamoyl) propvl") syccinaminsvre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(8-okso-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.0.12-17]-okta-deka-l l(18),12,14,16-tetraen-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succinaminsyre benzylester, ble 3(R)-ammo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succmaminsyre benzylester (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(b)) kondensert med 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) i 1,2-dikloroetan med trifluoroeddiksyre som ga i 35% utbytte 3 (R)-[3 -(bifenyl-4-yl)- lH-pyrrol- l-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl) propyl]succinaminsyre benzylester som et amorft fast stoff.
'H NMR (CDC13): 8 7.63-7.57 (m, 6H), 7.44 (t, 2H, J - 7.6 Hz), 7.35-7.25 (m, 6H),7.09 (s, 1H), 6.80 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.28 (d, 1IL_ J = 8.8 Hzl 5.99-5.71 (bm, 1H), 5.17-5.08 (m, 3H), 4.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 5.7, 16.7 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 8.5, 16.9 Hz), 2.76 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.87 (s, 9H). Anal beregnet for C34H37H3O4: C, 74.02; H, 6.76; N, 7.62. Funnet: C, 73.87; H, 6.93; N, 7.39.
Eksempel l(f). N-(l(S)-Benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble N-(l(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3 (R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre benzylester hodrogenolysert i 90% utbytte til N-(l(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1-yl] succinaminsyre som et amorft fast stoff, smeltepunkt 247°C.
<]>HNMR (CDCI3): 8 7.64-7.53 (m, 6H), 7.44 (t, 2H, J - 7.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J - 7.4 Hz), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98(s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.97 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J = 6.6, 16.5 Hz), 3.29-3.16 (m, 5H), 3.00 (dd, 1H, J = 7.4,16.9 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 7.0 Hz). Anal. beregnet for C3oH3oN204« 0.25 H20; C, 73.97; H, 6.31; N, 5.75. Funnet: C, 73.99; H, 6.59; N, 5.45.
Utgangsstoffene ble behandlet som følger: N-( 1 ( S)- Bensvl- 2- metoksvetylV3 ( RHtrbutoksvkarbonylammo) succ^
benzylester
En blanding av N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre 3-benzylester (480 mg, 1.50 mmol), 2S-amino-l-metoksy-3-fenylpropanhydroklorid (300 mg, 1.50 mmol), benzotraizol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium^ (BOP; 663 mg, 1.50 mmol) og trietylamin (0.4 ml, 3 .6 mmol) i DMF (5 ml) ble rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble helt over i H20 (74 ml) og ekstrahert med EtOAc: heksan (3:1; 2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med IN vandig NaHS04 (2 x 25 ml), mettet vandig NaHC03 (25 ml) to ganger og saltvann (25 ml), tørket over NaSD4 og fordampet som ga ved heksantirturering 545 mg (76%) av N-(l(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3(TR)-(t-butoksyWbonylammo)succinaminsyre benzylester som et fast stoff, smeltepunkt 60-63°C.
^NMRCCDCls): 5 7.37-7.16 (m, 10H), 6.74 (bs, 1H), 5.64(Bd, 1H, J = 6.6 Hz), 5.12 (dd, 2H, J = 12.1, 17.7 Hz), 4.48-4.46 (m,TH), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H, J = 4.4, 16.9 Hz), 2.82 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). Anal. beregnet for C26H33N206» 0.25 H20: C, 65.87; H, 7.12;N, 5.91. Funnet C; 65.73; H, 7.29; N, 5.89.
N- n( SVBerwl- 2- metoksyetyl)- 3( RV[ 3-( bfø
benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]succinaminsyre benzylester ble N-( 1 (S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3 (R)-(t-butyoksykarbonylamino)succinaminsyre benzylester avbeskyttet og det urene saltet kondensenrt i HO Ac med 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoksytetrahydrofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) som ga i 54% utbytte N-( 1 (S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3 (R)- [3 -(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 - yUsuccinaminsyre benzylester som en olje, som ble anvendt uten videre rensning.
<J>H NMR (CDC13): 8 7.65-7.62 (rn, 6H), 7.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.48-7.16 (m, 9H), 7.10 (d, 2H, J = 7.7 HzX 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.78 (d, HL.J = 8.5 Hz), 5.10 (s, 2H), 5.01 (dd, 1H, J = 5.5. 9.2 Hz), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J = 5.3,16.7 Hz), 3.28-3.15 (m, 5H), 3.02 (dd, 1H, J = 9.2, 16.6 HzX 2^6 (d,2H, J = 7.4 Hz); IR: 3315, 3063, 3030, 2930, 2891, 1738, 1682, 1526, 1495, 1204, 1167, 764, 737, 698 cm"<1>. HRFAMBS: beregnet for C37H36N204(M + IT): 572.2675. Funnet: 572.2674.
Eksempel l(g). 3(R)-[3-Bifeayl-4-yl)-lH-pyrrol-l-ylj:-N-[2-liydroksy-l(S)-[(lH-imidazoI-4-yl)metyI] etyl] succinaminsyre trifluoroacetatsalt
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble 3(R)-[3-bifeyl-4-yl)-lH-pyrrol-1 -yl]-N-[2-hydroksy-1 (S)-[( 1 H-imidazol-4-yl)metyl] etyl] succinaminsyre benzylester hydrogenolysert og, etter rensning med omvendtfase HPLC, ble (12%) av 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2-hydroksy-l(S)-[(lH-imidazol-4-yl)metyl]etyl] succinaminsyre trifluoroacetatsalt oppnådd som rustfarvet amorft fast stoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 8.74 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 6H), 7.41 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.00 (dd, HL. J - 5.9, 8.8 Hz), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H, J = 4.8, 15.1 Hz), 2.95-2.87 (m, 2H). Anal. beregnet for C26H26N404 • 1.0 TFA« 1.4 H20 • 0.15 C6H,4: C, 56.84; H, 5.27; N, 9.17. Funnet: C, 57.04; FL 5.00; N, 8.94.
Utgangsstoffet ble behandlet som følger:
3 ( RV ( t- Butoksvkarbonvlamino)- N- r2- hvdroksv- l( SVr( 1 H- irnidazol- 4- yl) metvl1etvl1 succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel L(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylarnmo-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(m benzylester ble N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre P-benzylester og L-histidinol dihydroklorid koplet med TB TU som ga 410 mg (92%) av 3(R)-(t-butoksykarhcmylarnino)-N-[2-hydroksy- l(.S)-[ lH-imidazol-4-yl)metyl]etyl] succinaminsyre benzylester som et fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.
3( RM3-( Bifenvl- 4- ylMH- pvrrol^
metynetyllsuccmaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(8-okso-4-oksa-1,7-diaza-tricyklo-[9-6-1 -0-12>17]-oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succmaminsyre benzylester ble 3(R)-(t-butoksykarbonylamino)-N-[2-hydroksy-l(S)-[(lH-irnidazol-4-yl)metyl]etyl]succinaminsyre benzylester avbeskyttet og det resulterende urene aminsaltet ble kondensert med 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) i 1,2-dikloroetan under nærvær av trifluoroeddiksyre som ga i 37% utbytte 3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-1 -yl]-N-[2-hydroksy-1 (S)-[( 1 H-imidazol-4-yl)metyl]etyl]succinaminsyre benzylester som et gult fast stoff.
<*>H NMR (CDC13): 5 7.65-7.59 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.37-7.26 (m, 7H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.45 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H),3.69 (dd, 1H,J
= 3.9, 11.6 Hz), 3.56 (dd, 1H, J = 4.8, 11.8 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 5.5, 16.9 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 8.8,16.9 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 4.8 Hz), Anal. beregnet for CsaHszN^* 0,8 H20 • 0.15 MTBE; C, 70.34; H, 6.19; N, 9.72. Funnet: C, 70.51; H, 6.05; N, 10.15.
Eksempel l(h). 3(R>-[3-Bifen.yL-4-yI>-Lff-pyrrol-l-yl]-N-(2(R)-hydroksycykloheksan -l(R)-yI)succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten i Eksempel l(a) ble 3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-(R)-hydroksycytøoheksan-l(R)-yl)succinaminsyre benzylester hydrogenolysert som ga i 81% utbytte 3(R)-[3-(bifeayl-4-yl)-m-pyrrol-l-yl]-N-(2(R)-hyaVolcsycykb l(R)-yl]succinaminsyre som et amorft fast stoff.
<!>H NMR (CD3OD): 8 8.00 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.56 (s, 4H), 7.40 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (s, 1H), 6.86 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.48 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.07 (t, 1H, J == 7.4 Hz), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H, J = 7.7, 16.9 Hz), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 4H). Anal. beregnet for C26H28N204 • 0.5 H20: C, 70.73; H, 6.62; N, 6,35. Funnet; C, 70.79; H, 6.61; N, 6.26.
Stoffet ble fremstilt som følger:
3 ( E. Vt- Butoksvkarbonvlamino- N-( 2( R)- hydroksvcykloheksan- lR- yl) succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-t-butoksykarbonyl-ammo-succinammsyre benzylester, ble N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre (3-benzylester og rasemisk trans-2-aminocykloheksanol koplet med BOP som ga et urent fast stoff som. ble triturert med MTBE/heksan, og deretter suksessivt rekrystallisert fra MTBE/isooktan og MTBE/cykloheksan/isooktan som ga 260 mg (20%) av den enkle diastereomeren3(R)-t-butoksylcarboaylamino-N(2(R)-hydroksycykloheksan-lR-yl)succinaminsyre benzylester som et off-white fast stoff, smeltepunkt 124-5°C.
<]>H NMR (DMSO-dé): 8 7.52 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.36-7.31 (m, 5H), 7.09 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.08, 5.05 (AB kvartet, 2H, J = 12.1 Hz), 4.48 (d, 1H. J = 5.2 Hz), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J = 4.4, 16.2 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 9.2, 16.2 Hz), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.60-1.50 (m,2H), 1.36 (s, 9H), 1.20-1.08 (m,4H), Anal beregnet for C22H32N206: C, 62.84; H, 7.67; N, 6.66. Funnet C, 63.10; H, 7.69; N, 6.60.
3( RVr3- Bifenvl- 4- vlVlH- pviTol- l- vl1- N-( 2( R)- hvdroksvcvkloheksan- l( R)-vDsuccinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-(3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl)succinaminsyre benzylester ble 3(R)-t-butoksykarbonylammo-N-(2(R)-hydroksycyMohelcsan-l(R)-yl)succinarr^ benzylester og 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) kondensert i eddiksyre som ga i 40% utbytte 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-(2(R)-hydroksycykloheksan-l(R)-yl)succinaminsyre benzylester som et amorft off-white fast stoff <*>H NMR (DMSO-de): 8 7.63-7.54 (m, 6H), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.36-7.26 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.15-5.10 (m, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 5.5, 16.6 Hz), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H, J = 8.3, 16.7 Hz), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.85-1.78 8m, 1H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.32-1.02 (m, 4H), Anal. beregnet for C33H34N204« H20: C, 73.31; H, 6.71; N, 5.18. Funnet: C, 72.93; H, 6.72; N, 4.93. Eksempel l(i). 3(R)-[3-(Bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2-hydroksy-l(S)-(hydroksymetyl)-2-metylpropylJsuccinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble en blanding av 3 (R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2-hydroksy-1 (S)-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl ] succinaminsyre benzylester (137 mg, 0.26 mmol) i EtOH (2.5 ml) og EtOAc (2-5 ml) hydrogenolysert etter 110 minutter som ga et hvitt fast stoff, som ble triturert med CH2Cl2/heksan som ga 85 mg (75%) av 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2-hydroksy-l(S)-(hydrokynietyl)-2-metylpropyl]succmaminsyre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 150-152°C.
'H NMR (aceton-de): 6 7.67-7.61 (m, 6H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.09 (bd, 1H, J = 8. 5 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.53 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.28 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.35 (dd, 1H, J = 7.4, 16.9 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.4, 16.9 Hz), 1.24 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). Anal. beregnet for C25H2gN205: C, 68.79; H, 6.47; N, 6.42. Funnet: C, 68.54; H, 6.50; N, 6.39.
Utgangsstoffet ble behandlet som følger:
3 - Benzyloksvkarbonyl- 2, 2- dimetvl- 4R-( 1 - hydroksv- 1 - metyletyPoksazolidin
Til en løsning av metyl 2-(3-benz<y>loks<y>karbon<yi>-2,2-dime1<y>loksazoUdin-4R-yl)acetat (se Delacotte, J - M.; Galons, H.; Schott, D.; Morgat, J.-L. J. LabelledComp. Radiopharm. 1991, 29,1141-1146; 500 mg, 1.70 mmol) i tørr THF (10 ml) ble det ved -78°C tilsatt dråpevis via en sprøyte en løsning av metylmagnesiumbromid (1.5 ml av 3M i eter). Etter 15 minutter ble reaksjonsbeholderen plassert i et 0°C isbad. Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til -78°C og mer metylmagnesiumbromid (0.5 ml av 3M i eter) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp til 0°C iløpet av 2 timer, deretter stoppet med aceton (1 ml) og fordelt mellom EtOAc (50 ml) og 1 M pH7 fosfatbuffer (50 ml). Det separerte organiske sjiktet ble vasket med IM pH7 fosfatbuffer (50 ml) og saltvann (25 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert til et residu som ble renset med flashkolonne-kromatografi med 0.12% EtOAc/CH2Cl2 gradient eluent som ga 280 mg (56%) av 3-benzylalcsykarbonyl-2,2-dimetyl-4R-(l-hy som en farveløs olje.
<*>HNMR (CD3CN): 8 7.52-7.45 (m, 5H), 5.35-5.2 (bm, 2H), 4.68 (bs, 1H), 4.15-3.95 (bm, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). Anal. beregnet for C16H23NO4 • 0.3 H20; C, 64.32; H, 7.96; N, 4.69. Funnet: C, 64.48; H, 7.87; N, 4.67.
3( R)- t- Butoksykarbonylainmo- N-[ 2- h^
succinaminsyre benzylester
3 -Benzyloksykarbonyl-2^-drmetyl-4R-( 1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-oksazolidin ble hydrogenolysert under nærvær av HC1 i henhold til betingelsene beskrevet i Eksempel l(a) som ga urent 2(R)-amino-3-metyl-butan-l,3-diolhydroklorid. I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylantido-N-(2,2-dimetyl-l(SM benzylester, ble det urene aminsaltet koplet til N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre P-benzylester med TBTU. Rensning med kolonnekromatografi med EtOAc/CH2Cl2.(l:l) til 10% MeOH/CH2Cl2 gradient eluering ga isolasjon i 52% utbytte av 3(R)-t-butoksykarbonylarnino-N-[2-hydroksy-l(S)-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl] succinaminsyre benzylester som ble anvendt uten ytterligere rensning. *H NMR (CD3CN): 8 7.51 (s, 5H), 6.99 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 3H), 3.00 (dd, 1H, J = 5.7,16.4 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 7.2,16.6 Hz), 1.55 (s, 9H), 1,34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), Anal. bregent for C21H32N207 • 0.5 H20 • 0.1 0=C[N(CH3)2[2: C, 58.02; H, 7.74;N, 6.92. Funnet: C, 58.29; H, 7.75; N, 6.82. 3( RVr3-( Bifenvl- 4- vlVlH- pvrrol- l- vl1- N- r2- hvdroksv- l( SV( hvdroksvm met<y>lpropvllsuccmaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for N-(8-okso-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.012>17]-okta-deka-l l(18),12,14,16-tetraen-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succinarninsyre benzylester ble 3(R)-t-butolcsykarbonylamhio-N-(2-hydroksy-l(S)-hydroksyme1yl-2-metyl-propyl)succinarninsyre benzylester avbeskyttet med trifluoroeddiksyre. Det urene aminsaltet og3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetolay-tetrahydrofruan (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) ble kondensert i vannfri 1,2-dikloroetan med trifluoroeddiksyre som ga i 11% utbytte 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yll-N-[2-hydroksy-l(S)-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl] succinaminsyre benzylester som et amorft fast stoff.
'H NMR (aceton-de): 8 7.67-7.61 (ra, 6H), 7.48 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.39 (t, 1H, J =.1.8 Hz), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.09 (bd, 1H, J = 9.2 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 1.7, 2.8 Hz), 5.35 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 5.11 (s, 2H), 3.81-3.62 (m, 3H), 3.39 (dd, 1H, J = 6.8, 16.4 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 7.7, 16.6 Hz), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). Anal. beregnet for CszHa^Oj. C, 72.98; H, 6.51; N, 5.32. Funnet: C, 72.83; H, 6.60; N, 5.24.
Eksempel l(j). N-[2,2-Dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3-(4-propylfenyl)-lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4-propylfenyl)- lH-pyrrol-1 -yl]syccmarninsyre benzylester i MeOH og EtOAc hydrogenolysert som ga 30 mg (91%) av N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3 (R)-[3 -(4-propylfenyl)- lH-pyrrol-1 -yl]succinaminsyre som et gult pulver, smeltepunkt 104-106°C.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7.95 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.16 (bs, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.86 (bs, 1H), 6.42 (bs, 1H), 5.34 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4.15 (bd, 1H, J = 5.9 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 6.2, 16.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.50 (m,
2H), 1.7-1.58 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). IR (Kbr); 3300, 2960, 1642, 1560, 1195, 775 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C24H33N3O4CS (M + Cs<+>): 560.1525. Funnet; 560.1509. Anal. beregnet for C24H33N304 • 0.3 EtOAc; C, 66.67; H, 7.86; N, 9.26. Funnet: C, 66.93; H, 7.78; N, 8.89.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
3 -( 4- Propylfenyl)- furan
Som beskrevet i Eksempel l(d) for fremstillingen av 4-furan-3 -yl-pyridin ble l-jodo-4-propylbenzen (500 mg, 2.03 mmol) koplet til 3-furanboronsyre som ga i høyt utbytte 3-(4-propylfenyi)-furan som en lysebrun olje som var ustabil og ble anvendet umiddelbart uten ytterligere rensning.
<!>H NMR (CDCI3): 8 7.69 (t, 1H, J = 0.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 0.9 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.66-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
2. 5 - Dimetoksy- 3 -( 4- propylfenyl)- 2, 5 - dihydro- furan
Som beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, ble urent 3-(4-propylfenyl)-furan omdannet til 490 mg (98% fra l-jodo-4-propylbenzen) 2,5-dimetoksy-3-(4-propylfenyl)-2,5-dihydrp-furan som et lysebrun olje som var ustabil og ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning. 1HNMR(CDC13): 8 7.47 (ddd, 2H, J= 1.4, 8.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.25, (dd, 1H, J = 0.6, 1.2 Hz), 6.00 (d, ULJ = 0.6 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz)r 3.49 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1.64 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz). IR: 2930, 1514, 1464, 1192, 1105 cm"<1>.
2, 5- Dimetoksy- 3-( 4- propylfenvlVteti^
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstilingen av 2,5-dimetoksy-3-fenyl-tetrahydrofuran, ble 2,5 dihydro-2,5-dimetoksy-3-(4-propylfenyl)-furan (320 mg, 1.29 mmol), hydrogenert som ga 322 mg (100%) av en diastereomer blanding av 2,5-dimetoksy-3-(4-propylfenyl)-tetrahydrofuran som en viskøs farveløs olje som var ustabil og ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDC13): 8 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.24 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 3.60-3.30 (m, 6H), 2.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 2.52 (<L 1H, J = 8.1 Hz), 2.32 (bs, 3H), 1.62 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
N- [ 2 J2- Dimetvl- 1 ( S)- metylkarbamoyl) propyll- 3 ( R)-( 4- propvl- 3 - fenyl- 4- yl- lH- pyrrol- 1 -
yDsuccinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel l(d) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)-3 (R)-(3 -pyridin-4-yl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble 3 (R)-amino-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]succmaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(b)); 522 mg, 1.16 mmol) kondensert med urent 2,5-dimetoksy-3-(4-propylfenyl)-tetrahydrofuran (1.29 mmol) i 1,2-dikloroetan med klorotrimetylsilan ved 90°C i 3 dager. Den urene mørke oljen ble renset med flashkolonnekromatografi med 1% HO Ac/10% MeOH/CH2Cl2 som eulent som ga 40 mg (7%) av N-[2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl}-3^.)-[3-(4-propylfenyl)-l H-pyrrol-1-yl] succmaminsyre benzylester som et fast stoff, smeltepunkt 63-65° C: *H NMR (CDC13): 8 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.20 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 1.9 Hzl 6.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.16-4.96 (m, 3H), 4.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.38 (dd, 1H,J = 5.6, 16.8 Hz), 3.10 (dd, 1H,J = 8.7, 16.8 Hz), 2.76 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 2.59 (d, 1H,J = 7.2 Hz), 2.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 1.65 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.86 (s, 9H). IR(KBr): 3314, 2959,1736, 1648, 1560, 1165, 697 cm.,. HRFABMS: Beregnet for C3iH39N304Cs(M + Cs*); 650.1995. Funnet: 650.1977. Anal. beregnet for C3iH39N304 • 0.3 CeH^; C, 72.33; H, 7.62; N, 7.71. Funnet; C, 72.36; H, 7.77; N, 7.38.
Eksempel l(k). 4-[2S-[2(R)-[3-Bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-3-karboksy-propionylamino]-4-metyI-pentanoylamino]benzosyremetylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 4-[2S-[2(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-3-karbobenzyloksy-propionyl-amino]-4-metyl-pentanoylamino]-benzosyremetylester hydrogenolysert i kvantitativt utbytte og ga 4-[2S-[2(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3 -karbobenzyloksy-propionyl-amino] -4-metyl-pentanoylamino] - benzosyremetylester som et fast stoff, smeltepunkt 209-211°C.
<J>H NMR (CD3OD): 8 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60-7.50 (m, 8 H), 7.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.20 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.16 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.54 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H, J = 6. 4, 17.1 Hz) 1.75-1.64 (m, 3H), 0.95 (t, 6H, J = 5.9 Hz). Anal. beregnet for C^jNsOe • 0.6 H20; C, 68.92; H, 6.16; N, 7.09. Funnet; C, 68.98; H, 6.20; N, 6.98.
Utgangsstoffet ble oppnådd som følger:
4- r2S-( 3- Ben2^ oksykajbo^ pentmovl- aminol- hezosvremetylester
Som beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(l(S)-benzyl-2-metoksyetyI)-3(R)-(t-butoksykarbonylamino)succinaminsyre benzylester, ble N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat (J-benzylester og 4-(2S-ammo-4-metyl-pentanoylamino)benzosyremetylester (Castelhano, A. L.; Yuan, Z.; Horne, S.; Liak, T. J. WO95/12603-A1, May 11,1995) ble koplet med BOP som ga 91% utbytte av 4-[2S-(3-benzyloksykarbonyl-2(R)-t-butoksykarbonylamino-propionylamino)-4-meryl-pentanoyl-amino]-benzosyremetylester, som ble anvendt urent uten noen rensning. 1 H NMR (CDC13): 8 8.62 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.38-7.26 (rn, 5H), 6.68 (bd, 1H, J = 8.5 Hz), 5.45 (bm, 1H), 5.09 (dd, 2H, J = 12.1, 2.9 Hz), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H, J = 4.8-18.0 Hz), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.98-0.93 (m, 6H); Anal. beregnet for C30H39N3O8 • 0.4 H20; C, 62.46; H, 6.95; N, 7.28. Funnet; C, 62.47; H, 6.98; N, 7.36. 4- r2S- r3- Benzyloksylcarbonyl- 2( R)-( 3- bifenvl- 4- vl- lH- pyrrol- l- vl)- propionvlammo] metvl- pentanoylamino]- benzosvremetylester
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(^)-ammo-N-(2,2-dimetyI-lS-metylkarbanoyl-propyl)succinaminsyre benzylester ble 4-[2S-(3-benzyloksykarbonyl-2(R)-t-butoksykarbonylammo-propionylarmno)-4-mety^^ benzosyremetylester avbeskyttet med trifluoroeddiksyre.
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)-3 (R)-3 -fenyl- lH-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble 4-[2S-(2(R)-ammo-3-benzyloksykarbonyl-propionylammo)-4-meryl-pentanoyl-aniino]-benzosyremetylestertrifluoroacetatsalt og 3-bifmyl-4-yl-2,5-a^etoksy-terrahyd^ofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) kondensert i 1,2-dikloroetan med trifluoroeddiksyre og vann som ga 27% utbytte av 4-[2S-[3-benzyloksykarbonyl-2(R)-3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-1 -yl)-propionylarnino]-4-metyl-pentanoylamino]-benzosyremetylester som et fast stoff, smeltepunkt 186-188°c.
<!>H NMR (CDC13): 8 8.49 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69-7.26 (m, 16H), 6.78 (s, 1HX 6.61 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25-5.05 (m, 3H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 0.89 (d, 6H, J = 6.3 Hz). Anal. beregnet for C^HhNjCv C, 73.30; H, 6.15; N, 6.26. Funnet: C, 73.21; H, 6.16; N, 6.25.
Eksempel 1(1). 3(R)-(3-Bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-N-[l(S)-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl]succinaminsyre
I henhold til fremsgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl)-N-[l(S)-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]succinaminsyre benzylester hydrogenolysert som ga i 97% utbytte 3(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-N-[l(S)-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]succinaminsyre som et amorft fast stoff.
'H NMR (CDC13):8 7.59-7.53 (m, 6H), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (bd, 1H, J = 9.2 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.13 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 5.03-5.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (dd, 1H, J = 6.4, 17.5 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H, J=7.2, 17.1 Hz), 1.60-1.42 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.6
Hz). Anal. beregnet for C28H33N3O5 • 0.25 H20 • 0.20 C6Hi4: C, 68.32; H, 7.13; N, 8.19. Funnet: C, 68.28; H, 7.08; N, 7.93.
Utgangsstoffet ble oppnådd som følger: 3fl^ yt- Butoksvkarbonylammo- N-[ l( S)- butvl] succinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrrol-l-yl)succinaminsyre benzylester ble 2S-butoksykiu-bonylarnino-N-metoksy-4-metyl-pentanoylamid avbeskyttet med trifluoroeddiksyre. Det resulterende aminsaltet og N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre P-benzylester ble koplet med TBTU som ga i 89% utbytte 3(R)-t-butoksykarbonylamino-N-[ 1 (S)-(N-metoksyl-N-metylkarbamoyl)-3 -metyl-butyl] succmaminsyre benzylester som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDCI3): 8 7.34 (s, 5H), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 7.4 Hz),
5.13, 5.11 (AB kvartet, 2H, J = 12.3 Hz), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H, J = 4.4, 16.6 Hz), 2.74 (dd, 1H, J = 5.2, 16.6 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.4 Hz). Anal. beregnet for C^t^Ot» 0.3 H20: C, 59.44; H, 7.82; N, 8.66. Funnet: C, 59.41; H, 7.69; N, 8.63.
3( R)-( 3- Bifenvl- 4- yl- lH- pyrrol- l- vD- N- f l( S)-( N- metoksv- N- metvlkarbamovn- 3- metvl-butyll succinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(8-okso-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.012,17]-oktadeka. 11(18), 12,14,16-tetraen-9-yl)-3-(3-fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl) succinaminsyre benzylester ble 3(R)-ammo-N-(l(S)-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl) succmarninsyre benzylester avbeskyttet. Det urene aminsaltet og 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran ( fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)) ble kondensert i vannfri 1,2-dikloroetan med trifluoroeddiksyre som ga i 48% utbytte (3(R)-(3 -bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-1 -yl)-N-[ 1 (S)-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3 -metyl-butyl] succinaminsyre benzylester som et amorft fast stoff.
<!>H NMR (CDC13): 8 7.62 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.58 (s, 3H), 7.44 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.35-7.21 (m,7H), 7.10 (s, lH),6.8Q(t, lH,J = 2.2Hz), 6.60 (bs, 1H9, 5.17-1.13 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H, J = 5.7, 17.1 Hz), 3.17 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J = 8.8, 16.5 Hz), 1.67-1.36 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, I = 6.25 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz). Anal. beregnet for C35H39N3O5: C, 72.27; H, 6.76; N, 7.22. Funnet: C, 72.19; H, 6.78; N, 7.16.
Eksempel l(m). 3(R)-[3-(4-Cyanofenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 3(R)-[3-(4-cyanofenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre benzylester i MeOH og EtOAc hydrogenolysert som ga 1.2 g (90%) av 3(R)-[3-(4-cyanofenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl] succinaminsyre som et gult pulver, smeltepunkt 138-140°C.
!H NMR (CD3OD): 8 7.98 (bs, IK), 7.82 (bd, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.38 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 6.92 (t, lH,J = 2.5Hz), 6.55 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.28 (t, 1H, J = 7.5Hz), 4.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 6.9, 16.5 Hz), 2.64 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 0.98 (s, 9H), IR (Kbr); 3317, 2963, 2225, 1648, 1550,
1410, 1180 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C22H26N4O4CS (M + Cs<+>); 543.1008. Funnet 543.1021. Anal. beregnet for C22H26N4O4 • 0.4 EtOAc: C, 63.60; H, 6.60;N, 12.57. Funnet; C, 63.80; H, 6.77; N, 12.57.
Utgangsstoffene ble oppnådd som følger:
3 -( 4- CyanofenylVfuran
Som beskrevet i Eksempel l(d) for fremstilling av 3-(pyridm-4-yl)furan, ble 4-bromobenzonitril (4.00 g, 22.0 mmol) koplet til 3-furanboronsyre som ga i høyt utbytte urent 3-(4-cyanofenyl)-furan som et brunt fast stoff, smeltepunkt 55-57°C, som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning.
<*>H NMR (CDC13): 8 7.82 (bs, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.72 (bs, 1H). IR (Kbr); 2214, 1608, 1160, 796 cm-<1>. Anal beregnet for ChHtNO • 0.1 Cetk: C, 78.72; H, 4.33;N, 7.91. Funnet: C, 78.32; H, 4.60; N, 7.65.
3 ( 4- C vanofenvl)- 2. 5 - dihvdro- 2, 5 - dimetoksvfuran
Som beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-tetrahydrofruan ble urent 3-(4-cyanofenyl)furan omdannet. Flashkolonnekromatografi med EtOAc:heksan (30:70) som eluent ga 3.8 g (73% fra 4-bromobenzonitril) av 3-(4-cyanofenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetoksyfuran som et gult fast stoff, smeltepunkt 71.72°C.
'H NMR (CDCI3): 8 7.62 (s, 4H), 6.46 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 6.22 (dd, 0.5H, 5 = 0.9, 3.7 Hz), 6.00 (dd, 0,5H, J = 0.9, 3.7 Hz), 5.97 (d, 0.5H, J = 0.6 Hz), 5.71 (d, 0.5H, J = 1.3 Hz), 3.48-3.40 (m, 6H). IR: 2933, 2832, 2227, 1607, 1505, 1369 cm-<1>. Anal. beregnet for Cj3H,3N03; C, 67.52; H, 5.67; N, 6.06. Funnet: C, 67.39; H, 5.71; N, 6.14.
3 - f 4- CyanofenvP- 2. 5 - dirnetoksy- tetrahydrofuran
Som bskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, ble 3-(4-cyano-fenyl)-2,5-dihydroksy-2,5-dimetoksyfuran (3.8 g, 16.43 mmol) redusert som ga 3.70 g (97%) av en diastereomer blanding av 3-(4-cyanofényl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran som et oljeaktig hvitt fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
<*>H NMR (CDCU): 8 7.60 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.30-4.94 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 6H), 2.78-1.92 (m, 3H). IR: 2912, 2833, 2227, 1607, 1511 cm"<1>.
3( RVr- 3- f4- CvanofenvlVlH- pvTrol- l- vn- N- r2J2- dimetvl- irSV
( metvlkarbamovDpropyll succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for fremstilling av N-(l,7-diaza-4-oksa-8-okso-tricyklo-[9.6.1.012,17]-oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9S-yl)-3(R)-(-3-fenyl-1 H-pyrrol- l-yl)-succinaminsyre benzylester ble urent 3(R)-ammo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)succinaminsyre benzylester trifluroacetatsalt (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(b)) og 3-(4-cyanofenyl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran kondensert. Tørking av det urene produktet via azeotrop med benzen ga 1.70 g (41%) av 3(R)-[-3-(4-cyanofenyl)- lH-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl) propyl] succinaminsyre benzyleser som et gult fast stoff, smeltepunkt 102-104°C.
<*>H NMR (CDC13): 8 7.60-7.55 (M, 4H), 7.30-7.25 (m, 5H), 7.12 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.80 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.18-5.05 (m, 3H), 4.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 5.9, 17.0 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 8.7, 16.8 Hz), 2.76 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 0.92 (s, 9H), UL 3310,
2958, 2227, 1736, 1648, 1547 cm"<1.> HRFABMS: Beregnet for C29H32N4O4CS (MH+Cs<+>): 633.1478. Funnet: 633.1452. Anal. beregnet for C29H32N4O4 • 0.4 CeHe; C, 70.91; H, 6.52; N, 10.53. Funnet: C, 70.97; FL 6.15; N, 10.26.
Eksempel l(n). 4-[2S-(3-Karboksy-2(R)-lH-pyrrol-l-yI-propionylamido)-4-mety 1-pentanoy lamino] benzosyre ety lester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 4-[2S-(3-karbobenzyloksy-2(R)-1 H-pyrrol-1 -yl-propionylamido)-4-metyl-pentanoylamino]-benzosyre etylester i EtOH og THF hydrogenolysert. Det urene produktet ble suksessivt renset med flashkolonnekromatografi med en 20-40% EtOAc/heksan-5% MeOH/C^CU trinnsvis gradient og preparativ RPHPLC (Cl8) med 50% CH3CN/IM vandig NH4OAC som ga 45 mg 4-(2S-(3 -karboksy-2(R)-1 H-pyrrol-1 -yl-propionyl-amido)-4-metyl-pentanoylamino]-benzosyre etylester som dunede krystaller, smeltepunkt 111-114°C. FABMS: 444.1 (C^HsoNsOg; M + H").
Utgangsstoffene ble oppnådd som følger: 4- r2S-( 3- Benzyloksvkarbonyl- 2( Tl)- t- butoksvkarbonvlamino- propionylamino')- 4- metvl- pentanoyl- aminol- benzosyre etylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av N-(2(S)-ben2yl-2-hydroksyetyl)-3(R)-t-butoksykarbonylamino-succinaminsyre benzylester ble N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat Ø-benzylester og 4-(2S-arnino-4-metyl-pentanoylamino)benzosyre etylester (Castelhano, A.L.; Yuan, Z.; Horne, S.; Liak, T.J. WO95/12603-A1, May 11, 1995) koplet med EDC som ga 2.4 g (67%) av 4-[2S.(3-benzyloksykarbonyl-2(K)-t-butoksykarbonylammo-propionylammo)-4-metyl-pentanoyl-amino-benzosyre etylester som et glassaktig fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning.
4- f2S-( 2( RVArnmo- 3- benzylolcsvlcarbonyl- propionvlarnmoV4- me^
benzosyre etylester
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-ammo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt ble 4-[2S-(3-benzyloksykarbonyl-2(R)-t-butoksykarbonylamm^ amino]-benzosyre etylester avbeskyttet med trifluoroeddiksyre, unntatt at en løsning av det resulterende saltet ble nøytralisert ved vasking av en CH2CI2 løsning med IN vandig NaOH. Fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ga 2.00 g (100%) av 4-[2S-(2(R)-anmo-3-berizyloksykarbonyl-propionyl-amin^ etylester som en viskøs gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
4- r2S-( 3- Karbobenzylolcsv- 2( R)- lH- pyrxol- l- vl- propionvlamido)- 4- metyl-pentanoylamino]- benzosvre etylester
En blanding av 4-[2S-(R)-amino-3-benzyloksykarbonyl-propionyl-amino)-4-metyl-pentanoyl-amino]-benzosyre etylester (150 mg, 0.310 mmol), 2.5-dimetoksy-tetrahydrofuran (43 mg, 0.33 mmol), natriumacetat (153 mg, 1.86 mmol), og iseddiksyre HO Ac (3 ml) ble varmet til refluks i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, helt over i is, fortynnet med H2O (30 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Flashkolonnekromatografi med 15-20-25-30% EtOAc/heksan trinnvis gradient ga 107 mg (65%) av 4-[2S-(3-karbobenzyloksy-2(R)-lH-pyrrol-l-yl-propionylamido)-4-metyl-pentanoylaminoj-benzosyre etylester.
Eksempel l(o). N-(9-Okso-l,8-diaza-tricyklo[10.6.1.0<13,18>]nonadeka-12(19),13,15,17-tetraen-10S-yl)-3(R)-lH-pyrrol-l-yl-succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-(9-okso-l,8-diaza-tricyklo[10.6.1.0<13>'<18>]nonadeca-12(19),13,15,17-tetraen-10S-yl)-3(R)-lH-pyrrol-l-yl-succinaminsyre benzylester hydrogenolysert i EtOH og THF. Krystallisasjon fra CH2CI2 ga 120 mg (36%) av N-(9-okso-l,8-diaza-tricylo[10.6.1.013'18]nonadeka-12(19, 13,15,17-tetraen-10S-yl)-3(R)-lH-pyrrol-l-yl-succinarninsyre som dunede farveløse krystaller, smeltepunkt 139-144°C. FABMS: 451 (C25H31N4O4; M + Ff).
Eksempel l(p). 3(R)-[3-[(4-Cyanofenyl)acetylJ-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre
Vanlige allylestersplatningsbetingelser er tidligere blitt beskrevet av Friedrich-Bochnitschek, S.; Waldmann, H.; Kunz, H. J. Org. Chem. 1989, 54, 751-756. Til en løsning av 3(R)-[3-[(4-cyanofenyl)acetyl]-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl- 1(S)-
(metylkarbamoyl)propyl]succiriamim^ allylester (247 mg, 0.501 mmol) i acetonitril (2 ml) ble det tilsatt etter hverandre Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.026 mmol) og morfolin (226 uL, 2.60 mmol). Den resulterende blandingen ble forsiktig blåst ren med argon. Etter 30 minutter ble den resulterende grønne blandingen rørt med 10% vandig KHSO4 (20 ml) og ekstrahert med CHCI3 (35 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 10% vandig KHSO4 (20 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkolonnekromatografi med 1% HOAc/3% MeOH/CHCl3 og tørking via azeotrop med n-heptan ga 243 mg(94%) av (R)-[3-[(4-cyanofenyl)acetyl]- lH-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-l (S)-(metylkarbamoyl) propyl]succinaniinsyre som et gult fast stoff.
'H NMR (CD3OD): 8 8.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2,8, 6.9 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 1,9, 1.9 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.1 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.22-4.15 (m, 3H),
3.24 (t, 1H, J =8.7 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 5.3,17.4 Hz),2.66 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 0r99 (s, 9H). IR (KBr): 3332, 2696, 2230, 1719, 1654, 1532, 1412, 1177 cm'<1>. HRFABMS: Beregnet for C24H29N405 (M + IT): 453.2125. Funnet: 453.2125. Anal. Beregnet for C24H28N405 • 0.5 HOAc • 0.3 CHC13; C, 58.62; H, 5.89; N, 10.81. Funnet: C, 58.41; H, 5.72; N, 10.50.
Utgangsstoffene ble oppnådd som følger: 3 ( R)-( t- Butolavkarbonylamino)- N-( 2. 2- dimetyl- US)-( metylkarbamoyl) propvDsuccinaminsyre allylester
I henhold til Eksempel l(b) for 3(R)-(t-butoksykarbonylarnino)-N-(2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl)succinaminsyre benzylester ble 3-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat (Belshaw, P.; Mzengeza, S.; Lajoie, G. Syn Commun 1990, 20,3157-3160; 2.00 g, 7.32 mmol) og L-t-leukin N-metylamid (Malon, P.; Pancoska, P.; Budesinsky, M.; Havacek, J.; Pospisek, I; Blaha, K. Coll. Czech, Chem Commun. 1983,48,2844-2861; 1.05 g, 7.32 mmol) koplet med TBTU. Den resulterende gule oljen ble rutinemessig anvendt uten ytterligere rensning. Flashkolonnekromatografi med 2% MeOH/CH2Cl2 ga 2.44 g (84%) av 3(R)-(t-butoksykarbonylamino)-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl)succinaminsyre allylester som en matt gul olje.
'H NMR (CDCb): 5 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.77 (ddd, 1H, J = 5.6, 10.3, 16.2 Hz), 5.29 (ddd, 1H, J = 1.5, 2.8, 15.6 Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 1.3,10.5 Hz), 4.57 (dddd, 2H, J = 1.6, 3.1, 5.6, 12.1 Hz), 4.11 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 2.77 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 1.46 (s, 9H), 0.99 (s, 9H).
3fR)- Ammo- N-( 2, 2- dimetyl- l( S)-( metMk^
trifluoroacetatsalt
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-ammo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt ble uren 3(R)-(t-butoksykarbonylamino)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre allylester avbeskyttet etter 2 timer. Flashkolonnekromatografi med 0.5% TF A/7% MeOH/CHCU ga 2.46 g(87%) av 3(R)-animo-N-(2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl)succinaminsyre allylester trifluoroaceatsalt som et farveløst skum.
lB. NMR (CD3OD): 8 5.96 (ddt, 1H, J = 5.6, 10.6, 17.1 Hz), 5.35 (ddd, 1H, J= 1.6,3.1, 17.1 Hz), 5.25 (ddd, 1H, J = 1.2,2.5, 10.3 Hz), 4.66 (ddd, 2H, J = 1.2, 1.3, 5.9 Hz), 4.34 (dd, 1H, J = 5.6, 7.8 Hz), 4.21 (s, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 5.6, 17.4 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.5, 17.4 Hz), 2.71 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 1.46 (s, 9H), 0.99 (s, 9H). IR (KBr); 3413, 2966, 1672, 1656, 1207, 1143 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for Ci^^C^Na (M + Na<+>): 322.1743. Funnet: 322.1747. Anal. Beregnet for C14H25N3O4 • 2.5 F3COOH • 0.5 CHCI3; C, 36.36; H, 4,38; N, 6.52. Funnet: C, 36-34; H, 4.25; N, 6.51.
3 -( 2, 2- Dibromoetyl V2, 5- dimetoksy- tetrahydrofuran
En blanding av sinkpulver (1.65 g, 25.0 mmol), trifenylfosfin (6.54 g, 25.0 mmol) og CBr4 (8.30 g. 25.0 mmol) i tørr CH2CI2 (40 ml) ble rørt ved omgivelsestemperatur. Etter 24 timer ble 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-karboksaldehyd (2.00 g, 12.5 mmol) itlsatt og en eksoterm reaksjon fant sted. Etter 30 minutter ble pet eter (100 ml) tilsatt og det resulterende øvre sjiktet separert. Det lavere sjiktet ble fortynnet to ganger med CH2C12 (50 ml) og pet eter (50 ml) og det øverste sjiktet ble tatt vare på. De kombinerte øverste sjiktene ble kombinert og ført gjennom et bad av Si02, og konsentrert under redusert trykk ved 30°C eller lavere som ga 2.18 g (55%) av 3-(2£-cUbromoeryl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran som en flyktig farveløs olje, som var en blanding av diastereomere ved 'H NMR og anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning.
2. 5 - Dimetoksv- 3 -( 2- tribuWlstannyletynyl)- tetrahvdrorliran
Til en løsning av urent 3-(2,2-dibromoetenyl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (1.78 g, 5.64 mmol) i eter (30 ml) ble det ved -78°C tilsatt n-butyllitium (9.02 ml av 1.25 M i heksan). Etter 1 time ved -78°C ble Ixibutyltinnklorid (L68 ml, 6.20 mmol) tilsatt, og blandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur. Etter 16 timer ble eter (35 ml) og mettet vandig NH4CI (30 ml) ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble separert og vasket med mettet vandig NH4CI (30 ml), H20 (25 ml) og mettet vandig NH4CO3 (25 ml), tørket over K2CO3 og fordampet som ga en oransje olje, som ble renset med flashkolonne-kromatografi med 2% MTBE/heksan som ga 1.92 g (77%») av 2,5-dimetoksy-3-(2-tributylstannyletynyl)-tetrahydrofuran som en farveløs olje. En blanding av diastereomere ble klart i <l>H NMR spektret, som ble anvendt umiddelbart uten ytterligere rensning.
IR: 2923, 1456, 1374, 1215, 1105, 1017, 967 cm"<1>. Anal. beregnet for C2oH3803Sn: C, 53.96; H, 8.60. Funnet: C, 54.21; H, 8.66.
3 - [ 2-( 4- Cvanofenvl)- etvnyl]- 2, 5 - dimetoksv- tetrahydrofuran
En blanding av 2.5-dimetoksy-3-(2-tribu1ylstannylelynyl)-tetrahydrofuran (1.86 g, 4.18 mmol), 4-jodabenzonitril (1.15 g, 5.02 mmol) ogte1ialds(trifenylfosfm)palladium(0)
(145 mg, 0.125 mmol) i toluen (25 ml) ble varmet ved 100°C. Etter 5.5 timer ble den resulterende røde løsningen avkjølt og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Flashkolonnekromatografi to ganger med 10% EtOAc/heksan ga 1.10 g (100%) av 3-[2-(4-cyanofenyl)-etynyl]-2,5-aimetoksy-tetrahydroniran som en oransje olje. En blanding av diastereomere ble observert på <*>H NMR, som ble anvendt uten ytterligere rensning. }H NMR (CDC13): 8 3.12 (ddd, J = 2.8, 6.6, 9.0 Hz), 2.57 (ddd, J = 5.6, 9.3, 13.4 Hz), 2.08 (dd, J = 2.5, 4.7 Hz), 2.04 (dd, J = 3.1,4.3 Hz). IR; 2227, 1603,1216, 1102, 1012, 841 cm"1. Anal. Beregnet for C15H15N03 • 0.1 EtOAc: C, 69.51; H, 5.98; N, 5.26. Funnet; C, 69.52; FL 5.76; N, 5.32
3( RVr3- r( 4- Cvanofenvnacewn- lH- nvrTol- l- vll- N- r2^- ametvl- l( SV
( metylcarbamoyDpropyll succinaminsyre all<y>lester
Som beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(8-okso-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-ll(18),12,14,16-tetraen-9-yl)-3-(3-fenyl-m yl)succmaminsyre benzylester ble 3(R)-arnmo-N-(2^-dimetyll(S)-(metylkarbamoyl) propyl)succinaminsyre allylester trifluoroacetatsalt og 3-[2-(4-cyanofenyl)-etynyl]-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran varmet med trifluoroeddiksyre (1 ekvivalent) ved 70°C i 4 timer. Flashkolonnekromatografi to ganger med 0.5% HOAc/15% EtOAc/CH2Cl2 som eluent og azeotrop med n-heptan ga 800 mg (36%, 43% basert på gjenvunnet fiiran) av 3(R)-[3-[(4-cyanofenyl)acetyl]-lH-pyr^ propyl]succinaminsyre allylester som en brun olje.
*H NMR (CDCI3): 8 7.58 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.47 (dd, 1H, J= 1.9, 1.9 Hz), 7.36 (d, 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 2.8, 2.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 1.6, 2.8 Hz), 6.08 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz), 5.82 (ddt, 1H, J = 5.9, 10.3, 17.1 Hz), 5.26 (ddd, 1H, J= 1.2,2.8, 17.1 Hz), 5.19 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.56 (dddd, 2H, J= 1.6,2.8, 4.4, 15.9 Hz), 4.18 (d, lH,J = 9.0Hz), 4.05 (s, 2H), 3.34 (dd, 1H, J = 7.2, 16.8 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 7.2, 16.8 Hz), 2.72 (d, 3H, J = 5.0 Hz), 0.90 (s, 9H). <I3>C NMR (CDCI3): 8 191.2, 170.2, 169.4, 168,0, 140,6, 132.2, 131.3, 130.3, 125.7, 125.7, 122.0, 119.0,
118.9, 110.5, 110.4, 66.0, 61.0, 59.4, 46.1, 37.5, 34.8, 31.9, 29.0, 26.5, 26.0. IR (Kbr); 3320, 2965, 2229, 1736, 1648, 1531, 1173 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C27H33N405(M + FT): 493.2451. Funnet 493.2462. Anal. beregnet for C27H32N4O5 • 0.2 H20 • 0.2 CH2C12: C, 63.66; H, 6.44; N, 10.92. Funnet: C, 63.86; H, 6.56,N,10.58.
Eksempel 2. N-(l(S)-Acetyl-3-metylbutyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl)succinaminsyre
Til en løsning av 3(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyxrol-l-yl)-N41(S)-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]succinaminsyre (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1(1); ble 209 mg, 0.425 mmol) i THF (5 ml) ble det ved -78°C tilsatt metylmagnesiumbromid (3 M i eter, 0.7 ml) dråpevis fra en sprøyte. Etter 15 minutter ved -70°C og 2 timer ved 0°C ble blandingen stoppet med aceton (50 ul) og deretter tilsatt til EtOAc/IN NaHS04. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Etter 3 dager ved omgivelsestemperatur begynte det mørke residuet å krystallisere og triturering med MTBE/heksan ga 90 mg (46%) av ren N-( 1 (S)-acetyl-3-metylbutyl)-3 (R)-[3-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre som et off-white fast stoff.
lH NMR (CDCI3). 6 7.62-7.55 (m, 6H), 7.44 (t. 2H, J = 7.5 Hz), 7.33 (t, 1HS J = 7.0 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 1.3, 2.4 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.12 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.46 (dd, 1H, J = 6.4, 16.7 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 7.4, 16.9 Hz), 2.16 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.33 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz). Anal. Beregnet for C27H30N2O4 0.5 H20; C, 71.18; H, 6.86; N, 6.15. Funnet C, 71.01; H, 6.78; N, 6.40.
Eksempel 3: 3(R)-[3-(Bifenyl4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[l(S)-(l(RS)-hydroksy-etyl)-3-metylbutylJsuccinaminsyre
Til en løsning av N-(l(S)-acetyl-3-metylbutyl)-3(R)-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl) succinaminsyre (fremstilt som beskrevet i Eksempel 2; 45 mg, 0.10 mmol) i THF (2 ml) og EtOH (1 ml) ble det ved -78°C tilsatt en løsning av NaBFL (19 mg, 0.50 mmol) i EtoH (1 ml). Etter 2 timer ved -78°C ble reaksjonen stoppet med aceton (0.5 ml) og konsentrert i vakuum som ga et residu som bie fordelt med EtOAc og pH 4.5 sitratbuffer. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04 og fordampet som ga et fast stoff som ble oppløst i MTBE og presipitert med heksan som ga 30 mg (67%) av 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl)-N-[ 1 (S)-( lRS-hydroksy-etyl)-3-rnetylbutyljsuccinaniinsyre som et amorft fast stoff.
<!>H NMR (CDC13): 8 7.60-7.56 (m, 6H), 7.44 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.11 (s 1H), 6.82 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.70 (m, 1H,rnindre isomer), 5.49 (d, 1H, J = 8.1 Hz), hovedisomer), 5.05 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.04-4.01 (m, 1H, hovedisomer), 3.86-3.92 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H, mindre isomer), 3.41 (dd, 1H, J = 5.9,16.9 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 6.6, 10.7 Hz), 1.75-1.42 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.3 Hz, mindre isomer), 1.01 (d, 3H, J = 6.3 Hz, hovedisomer), 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz). Anal. beregnet for C27H32N204 • 0.8 H20; C, 70.04; H, 7.32; N, 6.05. Funnet: C, 69.89; H, 7.33; N. 5.97.
Eksempel 4(a). N-(l(S)-Benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrroI-l-yllsuccinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble N-(l(S)-benzyl-2-hyckoksyetyl)-3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4^ benzylester (50 mg, 0.070 mmol) hydrogenolysert i MeOH;EtOAc (2:3 ml) som etter to timer ga et gult pulver, som ble vasket med CHC13 og heksan som ga 35 mg (100%) av N-(1(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(4'-cyanobifeny som et gult pulver, smeltepunkt 189-192°C: <*>H NMR (DMSO-de): 5 8.82-8.78 (bm, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.72 (d, 2FL J = 8.1 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.95 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.88-3.78 (m, 1H), 2.84 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 2.75-2.60 (rn, 3H). IR (KBr): 3396, 3029,2925,2229, 1654, 1602, 1560, 1495 cm<*1>. HRFABMS: Beregnet for Cso^NsOoNa (MH + Na<*>): 516.1899. Funnet: 516.1912. Anal. beregnet for CmHctNsC^ • 0.81 CHC13: C, 62.69; IL 4.75; N, 7.12. Funnet: C, 62.64; H, 4.89; N, 7.23.
Utgangsstoffet ble fremstilt som følger:
4' - Bromo- bifenyl- 4- karbonitril
Som beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-furan, ble 4-bromobenzonitril (9.42 g, 51.8 mmol) og 4-bromofenylborsyre (5.20 g, 25.9 mmol) koplet i EtOH som ga 4.50 g (67%) av 4'-bromo-bifenyl-4-karbonitril som et grått pulver, smeltepunkt 147-148°C (lit 153-5°C; McNamara, J.; Gleason, W. B. J. Org. Chem. 1976,41, 1071). Materialet hadde et NMR spektrum som stemte med litteraturen (se Amatore, C; Juland, A.; Negri, S. J. Organomet. Chem. 1190, 390, 389.398) og ble typisk anvendt uten ytterligere rensning.
4"-( Furan- 3- vD- bifenyl- 4- karbonitril
Som beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-furan, ble urent 4'-bromo-bifenyl-4-karbonitril (200 mg, 0 .775 mmol) og 3-fiiranborsyre (se Thompson, W. J.; Guadino, G. J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243; 105 mg, 0.937 mmol) i MeOH (2 ml) koplet som ga et gult fast stoff som ble renset ved hjelp av preparativ TLC. Eluering med EtOAc:benzen (1:99) ga 100 mg (53%) av 4'-furan-3-yl-bifenyl-4-karbonitril som et grått pulver, smeltepunkt 199-203°C.
<J>H NMR (CDCI3): 8 7.81 (bs, 1H), 7.72 (d, 4H, J = 1.9 Hz), 7.61 (s, 4H), 7.51 (bs, 1H), 6.75 (s, 1H). IR (KBr). 2225, 1604, 1503, 1396, 1162, 1102, 1058 cm"<1>. Anal. beregnet for CnHnNO • 0.3 EtOAc • 0.2 C6H: C, 80.78, H, 5.05,N, 5.QL Funnet: C, &0.96; H, 4.88; N, 5.00.
4'-( 2, 5- Dimetoksy- 2J- clfovdro- furan
I henhold til fremgangsmåten for fremstilling av 3-bifenyl-4-yl-furan beskrevet i
Eksempel l(a), ble 4'-furan-3-yl-bifenyl-4-karbonitril (1.29 g, 5.26 mmol) omdannet til 4'-(2,5-d4metoksy-2,5-dmydro-furan-3-yl)-bifenyl-4-karbonit^ Det urene produktet ble rekrystallisert fra EtOAc/heksan som ga 1.03 g (64%) av en blanding av diasteromere fra NMR som et matt hvitt pulver, smeltepunkt 136-137°C.
<X>H NMR (CDCI3): 8 7.80-7.58 (m, 8H), 6.40 (s, 1H), 6.30 (d, 0.5H, J = 3.7 Hz), 6.06 (s, 0.5H), 6.01 (d, 0.5H, J = 3.7 Hz), 5.72 (d, 0.5H, J= 1.6 Hz), 3.5 (s, 1.5 H), 3.48 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H). IR (KBr): 2933, 2831, 2229, 1654, 1604, 1560, 1498 cm<+1>. HRFABMS: Beregnet for Ci9Hi8N03(M + rf): 308.1287. Funnet: 308.1275. Anal. Beregnet for Ci9H17N03: C, 74.25; H, 5.58;N, 4.56. Funnet: C, 74.11,H, 5.63; N, 4.49.
4 *-( 2. 5 - Dimetoksv- tetrahydrofuran- 3 - yl)- bifenyl- 4- karbonitril
Som beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, ble 4'-(2r5-dimetolcsy-2,5-dmydro-fm-an-3-yl)-bifenyl-4-karbontrU (260 mg, 0.846 mmol) redusert i 2 timer som ga 260 mg (99%) av 4'-(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl)-bifenyl-4-karbomtril som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 149-150°C, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'H NMR (CDC13): 8 7.78-7.26 (m, 8H), 5.30-5.00 (m, 2H), 3.52-3.22 (m, 6H), 2.78-2.00 (m, 3H). IR (Kbr); 2910, 2220, 1606, 1498, 1448, 1380, 1224, 1190 cm"<1>. Anal. beregnet for C19Hi9N03 • 0.3 H20: c, 72.28; H, 6.28; N, 4.45. Funnet: C, 72.28; H, 6.19; N, 4.11.
N-( l( S)- Benzvl- 2- hvdroksve1^ 1V3( RVr3-( 4,- cvanobifenvl- 4- vlVlH- pvTrol^
succinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel l(b) for fremstilling av 3(R)-animo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt ble urent 3(R)-arnino-N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a); 0.876 mmol) kondensert med 4'-(2,5-dimetok3y-tetrahydrofuran-3-yl)-bifenyl-4-lcarbontril (326 mg, 1.05 mmol) i 1,2-dikloroetan (5 ml). Løsningen ble varmet ved 85-90°C i 5 timer, avkjølt og fordampet som ga en brun olje som ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi med 1% HO Ac/30% EtOAc/heksan som eluent. HO Ac ble fjernet via azeotrop med n-heptan sjikt som ga 200 mg (39%) av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-l H-pyrrol-1-yl] succinaminsyre benzylester som et matt gult pulver, smeltepunkt 149-150°C.
lU NMR (CDCI3); 8 7.74 (s, 4H), 7.59 (d, 4H, J = 4.1 Hz), 7.32-7.18 (m, 10H), 7.05 (bm, 2H), 6.94 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.64 (t, HL 2.5 Hz), 6.58 (bm, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.10 (d, 2H, J = 3.1 Hz), 5.00 (dd, 1H, J = 5.0, 9.3 Hz), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H,J = 5.3, 17.1Hz),3.Q4 (dd, 1H, J = 9.1, 17.1 Hz), 2.70.2.63 (m, 2H). IR; 3389, 3030, 2948, 2225, 135, 1665, 1603, 1528, 1495 cm"<1>. HRFABMS; Beregnet for C37H33N304Cs(MH + Cs<+>); 716.1525. Funnet: 716.1503.
Anal. beregnet for C37H33N3O4 • 0.4 CH2X12; C, 72.73; H, 5.52; N, 6.80. Funnet: C, 72.67, H, 5.53; N, 6.81.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 4(b). N-(l-Benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4- yl)-lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3 (R)-[3 -(4' -karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre benzylester hydrogenolysert til N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-l H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre i 95% utbytte, smeltepunkt 218-220°C.
'H NMR (DMSO-de): 8 8.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (bs, 1H), 7.24 (s, IK), 7.22-7.11 (m, 6H), 6.80 (bs, IK), 6.42 (bs, 1H), 4.98-4.90 (bm, IK), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, IK). IR ((KBr). 3402, 2925, 1658,1501,
1400, 1202, 825, 782, 702, 633 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for CsoH^OsCs (M + Cs<+>); 644.1162. Funnet: 644.1147. Anal. beregnet for C3oH29N305 • 0.3 CHC13: C, 66.49; H, 5.40; N, 7.68. Funnet: C, 66.30; H, 5.50; N, 7.50.
Utgangsstoffene ble behandlet som følger:
3 -( 4' - Karboksamidobifenyl- 4- yl)- 2. 5 - dimetoksytetrahydrofuran
Til en løsning av 4'-(2,5-dimetoksy-tetrahy^ (100 mg, 0.32 mmol) i 95% EtOH (1.5 ml) ble det tilsatt 30% hydrogenperoksid (114 ul, 1.12 mmol) og 6N vandig NaOH (13 ul, 0.08 mmol). Den resulterende blandingen.ble varmet ved 50°C i 5 timer, avkjølt og nøytralisert til pH7 med pH papir med 5% H2SO4, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med CHCU (2 x 30 ml). De organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og fordampet under redusert trykk som ga et fast stoff, som ble presipitert fra etOAc/heksan som ga 1.04 g (100%) av 3-(4'-karboksarnidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoksytetrahydrofuran som et hvitt pulver, smeltepunkt 184-186°C.
<l>H NMR (CDCU): 8 7.87 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.26-5.00 (rn, 2H), 3.54-3.29 (m, 6HL 2.78-2.00 (m, 3H). IR (KBr): 3383, 3191, 2908, 1654, 1612, 1400, 1116, 983, 857, 779 cm'<1>. HRFABMS: Beregnet for C19H22N3O4 (M + Hf): 328.1549. Funnet: 328.1560. Anal. beregnet for Ci9H2iN04: C, 69.69; H, 6.47; N, 4.28. Funnet: C, 69.68, H, 6.43;N, 4.19.
N-( l - Benzyl- 2- hvdroksvetvl)- 3- r3-( 4 * karbamoylbifenyl- 4- vl)- 1 H- pyrrol- 1 - yll succinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel 4(a) for fremstillingen av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(4'-cyano-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]succmarninsyre benzylester ble N-(1(S)-benzyl-2-hyclroksyetyl)-3(R)-butoksylcarbonyl-a benzylester (0.320 mmol) avbeskyttet. En løsning av det resulterende urene N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-ammo-succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt og urene 3-4'-karboksamidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoksytetrahydrofuran (110 mg, 0.330 mmol) i 1,2-dikloroetan kondenserte iløpet av 18 timer som ga et brunt fast stoff, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 5% MeOH/CH2Cl2 som eluent og ga 60 mg (31%) av N-(l-benzyl-2-hydroksyetyl)-3-[3-(4'-karbarnoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-i-yl] succinaminsyre benzylester som et matt gult fast stoff, smeltepunkt 192-194°C.
■HNMR (DMSO-de): 8 8.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.36-7.14 (bm, 7H), 6.84 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.47 (s, 1H), 5.10-4.95 (m, 3H), 4.81 (t, 1H, J = 5.1
Hz), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.00 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 5.5, 13.2 Hz), 2.67-2.60 (rn, 1H). IR (KBr): 3330, 2962, 1729, 1655, 1606, 1560, 1498, 1261, 1092 cm"<1>. FABMS: 602 (M + H+). Anal. beregnet for C37H35N3O5 • 0.4 CH2C12: C, 70.67; H, 5.68; N, 6.61. Funnet: C, 70.78; H, 5.86; N, 6.98.
Eksempel 4(c). 3(R)-[3-4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yll-N-(l(S)-hydroksymetyI-2,2-dimetyl-propyl)succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-( 1 (S)-hydroksy-metyl-2,2-dimetyl-propyl)succinaminsyre benzylester i MeOH og EtOAc hydrogenolysert som ga i 88% utbytte 3(R)-[3-[4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-1 -yl]-N-( 1 (S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)succinaminsyre som et hvitt pulver, smeltepunkt 192-194°C.
<]>H NMR (CD3OD): 8 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.51 (s, 1H), 5.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H; J = 7.2, 17.0 Hz), 0.92 (s, 9H). IR (KBr): 3360, 2961, 1710, 1658, 1404, 1201, 770 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C27H32N305 (M + H)<+>:478.2342. Funnet; 478.2360. Anal. Bergnet for C27H3iN305 • 0.25 CH2C12: C, 65.62; H, 6.37; N, 8.42. Funnet: C, 65.86, FL 6.69; N, 8.30.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
3 ( R)-( t- Butoksvkarbonylamino)- N-( 1 ( S )- hvdroksvmetyl- 2. 2- dimetyl- propv0 succinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(l(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-(t-butoksykarbonylammo)succinaminsyre benzylester, ble N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre (i-benzylester (1.00 g, 3.10 mmol) og L-t-leukinol (400 mg, 3.40 mmol) koplet med BOP som ga 1.20 g (90%) av 3(R)-(t-butoksykarbonylamino)-N-(l(S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)succmaminsyre benzylester som et hvitt pulver, smeltepunkt 186-187°C.
<!>H NMR (CDC13): 8 7.22 (s 5H), 6.52 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.62-5.52 (m, 1H), 5.25 (dd, 2H, J= 12.1, 18.7 Hz), 4.58-4.48 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.58-3.50 (in, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 5.9, 17.7 Hz); 2.52-2.45 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 0.98 (s, 9H). IR: 3322, 2960, 1730, 1664, 1528, 1367, 1249, 1165, 1050 cm"<1>. Anal. beregnet for C22H34N206: C, 62.52; H, 8.12; N, 6.63. Funnet: C, 62.20; H, 8.13; N, 6.62.
3( RVr3-( 4'- Karbamovlbifenvl- 4- vn- lH- pvrrol- 1 - yll- N-( 1 ( S)- hvdroksvmetvl- 2. 2- dimetvl-propyl) succinaminsyre benzylester
Som beskrevet i Eksempel 4(a) for frernstillingen av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3 (R)-[3-(4 '-cyano-bifenyl-4-yl)-l H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre benzylester ble urent 3-(4'-lcarboksarmdobifenyl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 3(R)-amino-N-(l-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt kondensert i 1,2-dikloroetan som ga 110 mg (41%) av 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-( 1 (S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)succinaminsyre benzylester som et fast stoff, smeltepunkt 201-103°C.
<!>H NMR (CDC13): 8 7.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.60-5.56 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.24 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 0.80 (s, 9H). IR (KBr): 3356, 2961, 1735, 1655, 1606, 1560, 1542, 1406, 1200 cm"<1>. Anal. beregnet for C34H37N3O5 • 0.25 CH2C12: C, 69.85; H, 6.42; N, 7.14. Funnet: C, 69.82, H, 6.67; N, 7.12.
Eksempel 5(a). N-[2,2-Dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)propyl]-3(R)-[3-4-(py ridin-4-yl)-fenyU lH-py rrol- 1-y IJsuccioaminsy re
En blanding av N-(l-benzyloksykarbonyloksy-(pyridin-4-yl)fenyl]-l H-pyrrol-1-yl]succinaminsyre benzylester (140 mg, 0.212 mmol) og Pd(OH)2 (60 mg av 20% blyinnhold) i MeOH (1 ml) og EtOAc (9 ml) ble rørt under H2 atmosfære i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert på celitt og renset med 10% MeOH/CHCl3 (75 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum som ga et gult fast stoff, som ble presipitert fra varm CHC13 løsning med heksan som ga 68 mg (95%) av N-[2,2-dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)propyl]-3 (R)-[3 -[4-(pyridin-4-yl)fenyl]- lH-pyrrol-1 -yl]jmccinaminsyre som et gult fast stoff, smeltepunkt 192-194°C.
lH NMR (CD3OD): 8 8.56 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.78-7.60 (m, 7H), 7.37 (t, 1H, J = .1.9 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.54 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 2.5 Hz), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.2, 16.8 Hz), 0.90 (s, 9H). IR (KBr): 3405, 2960, 1718, 1656, 1602, 1560, 1408, 1364, 1203, 922, 8181, 783 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C25H29N304Cs (M ? Cs+): 568.1212. Funnet: 568.1189. Anal. beregnet for C25H29N304» 0.10 CHC13: C, 67.38,H, 6.55; N, 9.39. funnet: C, 67.69, H, 6.90; N, 9.65.
Utgangsstoffet ble fremstilt som følger:
4-( 4- Bromo- fenyl)- pvridin
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-furan, gjennomgikk 4-bromopyridin (700 mg, 3.00 mmoL) kopling til 4-bromofenylboronsyre som ga 2.38 g (100%) av 4-(4-bromo-fenyl)-pyridin som et gult fast stoff, som hadde et NMR som tilsvarte litteraturen (Boy, P.; Combellas, C; Thiebault, A.; Amatore, C; Jutand, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33,491.494) og ble anvendt uten ytterligere rensning. IR (Kbr); 1593, 1474, 1412, 1075, 1006,807, 756, 693, 498 cm'<1>.
3 -( 4' - Pyridvlfénvl- 4- vDfuran
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for frems tillingen av 3-bifenyl-4-yl-furan, gjennomgikk 4-(4-bromofenyl)-pyridin (700 mg, 3 .00 mmol) kopling til 3-furanboronsyre (se Thompson, W. L; Gaudino, G. J. Org, Chem. 1984,49, 5237-5243). Rensning med flashkolonnekromatografi med 2% MeOH/CH2Cl2 som eluent ga 640 mg (97%) av 3-(4'-pyridylfenyl-4-yl)furan som en gult fast stoff, som ble anvendt i den neste reaksjonen.
<*>H NMR (CDC13): 8 8.68 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 0.6, 1.6 Hz), 7.76-7.43 (m, 7H), 6.76 (dd, 1H, J = 0.9, 1.8 Hz). Anal. beregnet for C15H„NO: C, 81.43; H, 5.01; N, 6.33. Funnet: C, 8L32, H, 5.08; N, 6.28.
2. 5- Dmydro- 2, 5- dimetoksy- 3-( 4-( pyridin- 4- yl) fenyl) furan
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dihydro-2,5-dimetoksyfuran, ble 3-(4'-pyridylfenyl-4-yl)furan (470 mg, 2.12 mmol) omdannet og renset via flashkolonnekromatografi med 2% MeOH/CH2Clz som eluent som ga 600 mg (100%) av 2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-3-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)furan som et gyllenbrunt fast stoff.
'H NMR (CDC13): 5 8.68 (d, 2FL J = 4.0 Hz), 7.68 (s, 4H), 7.52 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.40 (s, 1H), 6.30 (d, 0.5H, J = 3.7 Hz), 6.05 (s, 0.5H), 6.02 (d, 0.5H, J = 3.7 Hz), 5.72 (s, 0.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.48 (s, 1.5H), 3.45 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5). HRFABMS: Beregnet for Ci7Hi8N03: (M + H<*>): 284.1287. Funnet: 284.1294. Anal. beregnet for Ci7Hi7N03: C, 72.07; H, 6.05 N, 4.94. Funnet: C, 71.97, H, 6.05; N„4.95.
2. 5- Dimetoksy- 3-( 4-( p\ ddin- 4- yl) fenvl) tetrahvdrofuran
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l (a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, ble 2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-3-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)furan (300 mg, 1.06 mmol) hydrogenert i MeOH som ga etter 6 timer 300 mg (100%)) av 2,5-dimetoksy-3-(4-pyridin-4-yl)fenyl)tetrahydrofuran som en gul olje, som var en blanding av diastereomere i henhold til NMR, og som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'HNMR (CDC13): 6 8.,68 (bs, 2H), 7.76-7.36 (m, 6H), 5.34-4.94 (m, 2H), 3.72-3.20 (m, 7H), 2.75 (ddd, 0.15H, mindre isomer, J = 5.9,10.0,13.7 Hz), 2.35 (ddd, 0.74H, hovedisomer, J = 5.6, 12.8 Hz), 2:20 (dd, 0.0.19H, mindre isomer, J = 6.9, 12.0 Hz), 2.12 (ddd, 0.16H, mindre isomer, J = 3.7, 5.9,13.7 Hz); Anal. beregnet for Cl7Hi9N03 • 0.2 H20: C, 70.66; H, 6.77; N, 4.85. Funnet: C, 70.49; H, 6.74; N, 4.76.
N-( l( S)- Benzyloksvkarbonyloksvme^
butoksykarbonylaminolsuccinaminsyre benzylester
Til en løsning av 3(R)-(t-butoksykarbonylam propyl)succinaminsyre benzylester (1.27 g, 3.01 mmol; fremstilt som beskrevet i Eksempel 4(c)) og DMAP (920 mg, 7.51 mmol) i CHC13 (5 ml) ble det tilsatt benzylkloroformat (1.07 ml, 7.51 mmol). Erter 2 timer ble 10% vandig HSO* (15 ml) tilsatt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med mer CHC13 (15 ml) to ganger. De kombinerte CHC13 sjiktene ble vasket med 10% vandig KHS04 (10 ml),jnettet vandig NaHC03 (10 ml) og H20 (10 ml), tørket over Na2S04og fordampet som ga et urent fast stoff, som ble renset med flasrikolormekrornatografi som ga 1.42 g (85%) av N-(1(S)-ber^loksykarbonyl-oksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-(t-butoksykarbonylamino) succinaminsyre benzylester som et et hvitt fast stoff, smeltepunkt 69-71°C. •H NMR (CDC13): 5 7.37-7.27 (bm, 10H), 6.63 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.16 (s, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 12.3 Hz),4.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 3.7, 11.2 Hz), 4.15 (dd, 1H, 7.8, 11.2 Hz), 4.05 (ddd, 1H,J = 3.7, 7.8, 9.6 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.7,17.1 Hz), 2.72 (dd, TH, J = 6.5,17.1 Hz),.1,44 (s, 9H), 0.93 (s, 9H). IR: 3340, 2951, 1753, 1707, 1671, 1533, 1507, 1456, 1364, 1272, 1175, 790, 734 cm"<1>. HRLSTMS: Beregnet for C30H4oN208Cs (M + Cs<*>): 689.1839. Funnet: 689.1826. Anal. beregnet for CsoHaoNzO*; C, 64.72; H, 7.24; N, 5.03. Funnet: C, 64.82; H, 7.25; N, 4.98. N- f 1 - Benzvloksvkarbonvloksv- 3. 3- dimetvlbut- 2( RV vf)- 3 ( RVD -[ 4-( pvridm- 4- vnfenyn-1 H- pyrrol- 1 - yl] succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-5-butoksykarbonylamino-M-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)succinarninsyre benzylester ble N-( lR-benzyloksy-karbonyloksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-(t-butoksykarbonylamino)succinaminsyre benzylester avbeskyttet. Det korrespondrende aminsaltet og 2,5-dimetoksy-3-(4'-pyridylfenyl-4-yl)-tetrahdyro-furan ble kondensert i våt 1,2-dikloroetan ved 80-90°C som ga etter 18 timer et urent produkt, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 1% HO Ac/5% MeOH/CH2Cl2 som eluent som ga 160 mg (54%) av N-(l-benzyloksykarbonyloksy-3,3-dimetylbut-2(R)-yl)-3(R)-[3-[4-
(pyridin-4-yl)fenyl]-l H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre benzylester som et gult fast stoff, smeltepunkt 74-76°C.
<*>H NMR (CDCU): 8 8.65 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.58 (d, 5H, J = 2.2 Hz), 7.55-7.43 (m,
4H), 7.34-7.22 (m, 7H), 7.08 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 1.9, 2.8 Hz), 5.46 (d, 1H, 9.3 Hz), 5.18-5.05 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.30 (dd, 1H, J = 2.5, 12.0 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.46 (dd, HL J = 5.3,15.0 Hz), 3.00 (dd,. ULI = 9.3,15.0 Hz), 0.83 (s, 9H). IR (KBr): 2961, 1748, 1666, 1600, 1560, 1263, 1118, 815, 783, 737, 695, 541 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C40H41N3O6CS (M + Cs<*>): 792.2050. Funnet: 792.2034. Anal. beregnet for C40H41N3O6 • 0.2 CHC13 • 0.3 C6H14: C, 71.10;H, 6.45; N, 5.92. Funnet: C, 71.01, H, 6.36; N, 5.59.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 5(b). N-(2-Hydroksy-l(S)-fenyIetyI)-3(R)-[3-[4-pyridin-4-yI)fenyl]- lH-pyrroI-l-yl]succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 (a), ble N-(2-benzyloksykarbonyloksy-1 (S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]- lH-pyrrol-1 - yl]syccinarninsyre benzylester hydrogenolysert som ga 60 mg (68%) av N-(2-hydroksy-1 (S)-fenyletyl)-3(R)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]- lH-pyrrol-1 -yl]succinarninsyre. •H NMR (CD3OD): 8 8.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.78-7.60 (m, 7H), 7.38 (t, 1H, J - 1.9 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 1.6,2.8 Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 7.2, 7.4 Hz), 3.76-3.64 (bm, 2H), 3.02 (dd, 1H, J = 7.2, 16.8 Hz). IR (KBr): 3315, 1718, 1670, 1654, 1602, 1560, 1491, 1406, 1202 cm"<1.> HRFABMS: Beregnet for C27H25N3O4CS (M + Cs<+>): 588.0899. Funnet: 588.0914. Anal. beregnet for C27H25N3O4 • 0.2 CHC13: C, 68.15; H, 5.30; N, 8.77. Funnet: C, 68.19, H, 5.63; N, 8.38.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
3rRV( t- ButoksykarbonvlarninoVN-( 2- hvdroksy- l( S)- fenyl- benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel L(f)_for frermtillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-3 (R)-t-butoksykarbonyl-ammo-succmaminsyre benzylester, ble N-t-butoksykarbonyl-D-aspartinsyre P-benzylester og 2S-fenylglysinol koplet med BOP som ga 290 mg (85%) av 3(R)-(t-butoksykarbonylarnino)-N-(2-hydroksy-l(S)-fenyl-etyl)-succinaminsyre benzylester, smeltepunkt 117-118°C.
<l>H NMR (CDCI3): 8 7.40-7.22 (m, 10H), 7.10 (bd, 1H, J = 9.3 Hz), 5.66 (bd, 1H, J = 9.3 Hz), 5.14 (dd, 2H, J = 12.1, 18.4 Hz), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H, J = 4.4, 17.1 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 5.9, 17.4 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.20 (s, 9H). IR: 3322, 2965, 1730, 1660, 1367, 1166 cm-<1>. Anal. beregnet for C24H3oN2(V 0.25 H20: C, 64.49; H, 6.88; N, 6.27. Funnet: C, 64.34; H, 6.73; N, 6.29.
N-( 2- Benzvloksykarbonvloksv- 1 ( S)- fenyletyl)- 3-( R)- t-( butoksvkarbonylarnino)-succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 (a) for fremstillingen av N-(1R-benzyloksykarbonyloksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-(-butoksykarbonylamino) succinaminsyre benzylester ble N-(2-hydroksy-l(S)-fenyl-etyl)-3(R)-(t-butoksykarbonylamino)succinaminsyre benzylester acylert som ga et urent produkt, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 30% EtOAc/heksan som eluent som ga 333 mg (96%) av N-(2-benzyloksykarbonyloksy-2(S)-fenyl-etyl)-3(R)-(t-butoksykarbonyl-arnino)succinarninsyre benzylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 105-106°C.
lH NMR (CDCU): 5 7.40-7.18 (m, 15H), 5.63 (bs, 1H), 5.24 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.06 (q, 2H, J = 10.3 Hz), 4.50 (bs, 1H), 4.55 (ddd, 2H, J = 5.0,6.8, 112 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 4.4, 17.0 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 6.2, 17.0 Hz), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). IR: 3320, 2981, 1742, 1692, 1657, 1518, 1458, 1394, 1313, 1277, 1171 cm'<1>. Anal. beregnet for C32H36N208: C, 66.65; H, 6.29; NT 4.86. Funnet: C, 66.57; H, 6.31; N, 4.88.
N-( 2- Benzvloksvkarbonyloksv- l( S)- fenyletvl)- 3( R)- P- r4-( p\ Tidin- 4- yl) fenyl",- lH- pyrrol-1- yl] succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for frernstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3 (R)-(3 -fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble N-(2-benzyloksykarbonyloksy-l(S)-fenyl-etyl)-3(R)-(t-butoksykarbonylarnino)succinaminsyre benzylester og 2,5-dimetoksy-3-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-tetrahydrofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5(a)) kondensert i våt 1,2-dikloroetan ved 80-90°C i 18 timer. Flashkolonnekromatografi med 4% MeOH/CH2Cl2 som eluent ga 140 mg (56%) avN-(2-benzyloksykarbonyloksy-l(S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-pyridm-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succmarninsyre benzylester som et gult fast stoff, smeltepunkt 138-140°C.
<l>H NMR (CDC13): 8 8.66 (bs 2H), 7.60 (s, 5H), 7.50 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 7.34-7.22 (m, 10H), 7.19 (d, 1H, J = 2.2. Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.09 (t. 1H, J = 1.9 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 2.5, 2.8 Hz), 6.57 (bt, 1H, J = 1.9, 2.5 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.26 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H, J = 7.2, 11.5 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 7.2, 16.8 Hz), 3.00 (dd, 1H, 8.7, 16.8 Hz). IR (KBr): 2985, 1738, 1657, 1598, 1560, 1495, 1202, 815, 697 rn'1. HRFABMS: Beregnet for C42H37N306Cs (M + Cs<+>): 812.1737. Funnet: 812.1712. Anal. beregnet for C42H37N306 • 9.25 CHC13: C, 71.51; H, 5.29. Funnet: C, 71.72; H, 5.60.
Eksempel 5(c). 3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-ylJ-N- [2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre benzylester (58 mg, 0-101 mmol) hydrogenolysert som ga 31 mg (63%) av 3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre som et fast stoff, smeltepunkt 142-144°C.
<*>H NMR (CDCL3): 8 7.61 (dd, 4H, J = 8.4, 15.2 Hz), 7.45 (dd, 4H, J = 8.2, 16.6 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.31 (bs, 1H), 5.26 (t, 1H, J = 6.8 hz), 4.29 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.03 (bs, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 6.5, 17.1 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 7.6, 17.3 hz), 2.66 (d, 3H, J = 4.05 Hz), 0.92 (s, 9H). IR (KBr): 3354, 2955, 2367, 1737, 1719, 1655, 1561 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C28H31N4O4 (M + H<*>): 487.2345. Funnet: 487.2356. Anal. beregnet for C28H3oN404 • 1.2 EtOAc: C, 66.51; H, 6.74; N, 9.46. Funnet: C, 66.57, H, 6.54; N, 9.28.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger: 3rR)- r3-( 4' Cvanobifenvl- 4- vn- lH- pvrrol- l- yll- N- r2. 2- dimetvl- l( S)- ( metylkarbamoyl) propyllsuccinaminsyre benzylester
I henhold til prosedyren som ble beskrevet i Eksempel l(c) for N-(l,8-diaza-4-oksa-8-okso-tricyklo-[9.6.1.012>17]-oktadeka-l l(18),12,14,16-tetraen-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)-succmaminsyre benzylester ble urent 3(R)-ammo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)succmaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt (fremstilt som beskrevet i Eksmpel l(b)) og 4'-(2r5-d^etolcsy-tetrahydrQfuran-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril (fremstilt som beskrevet i Eksempel 4(a)) kondensert som ga 84 mg (48%) av 3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-ylJ-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre benzylester som et gult fast stoff, smeltepunkt 120°C.
'H NMR (CDCL3): 8 7.72 (s, 4H), 7.59 (s, 4H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 3H), 7.12 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 2.7 HzX 6.61 (dd, 1H, J = 1.8, 3.0 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.01 (d, 2H, 8.7 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 5.8, 16.7 Hz), 3.11 (dd, 1H, 8.7,16.8 Hz), 2.78 (d, 3H, J = 5.0 Hz),0.87 (s, 9H). IR (KBr): 2960, 2221, 1736, 1685, 1654, 1562, 1542, cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C35H37N4O4 (M + K) : 577.2815. Funnet: 577.2832. Anal. beregnet for C35H36N4O4 • 0.2 DMF 0.5 H20: C, 71.23; H, 6.45; N, 9.80. Funnet: C, 71.14, H, 6.23; N, 10.19.
Eksempel 5(d). 3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre formatsalt
En blanding av palladium på karbon og 3(R)-[3-(4'cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre benzylester (72 mg,
0.112 mmol) i MeOH med maursyre ga 30 mg (49%) av 3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyirol-lyl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre formatsalt som et fast stoff, smeltepunkt 134-136°C.
'H NMR (DMSO-d6): 8 8.39-8.35 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7.63 (s, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.28 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 7.24 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.52 (dddd, 1H, J= 1.8, 2.9, 4.8, 7.4 Hz), 5.35-5.29 (m, IK), 3.39-3.18 (bm, 1H), 3.09-2.91 (bm, 1H), 1.06 (s, 9H). IR (KBr): 2966, 2225, 1719, 1654, 1594, 1560, 1507, 1396, 1196
cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C28H31N4O4 (M + Ff): 550.2454. Funnet: 550.2450. Anal. beregnet for C32H31N5O4 • 1.0 HC02H« 2.5 CH3OH. C, 63.10;H, 6.41;N, 10.36. Funnet: C, 63.03, FL 6.75; N, 10.38.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger:
2S- t- ButoksykarbonvlanMno- 3. 3- dimetyl- N- p\ Tidin- 4- yl- butanamid
Til en blanding av N-t-butoksykarbonyl-L-t-leukin (fremstilt i henhold til Shiosaki, K.; Tasker, A.S.; Opgenorth, T. J. WO 92/13545, November 8, 1991 og med samme data
som fra Pospisek, J.; Blaha, K. Coll. Czech. Chem. Commun. 1977, 42. 1069-1076; 200
mg, 0.860 mmol) og 4-aminopyridin (356 mg, 1.72 mmol) i vannfri DMF og tilsatt morfolin (284 ul, 2.58 mmol). Etter avkjøling til 0°C, ble tetraflnrnfnrmamiHiniiim heksalfurofosfat (TFFH; se Carpino, L. A.; El-Faham, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401-5402; 340 mg, 1.29 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble fortynnet med CH2CI2 (50 ml),
vasket med mettet vandig NH4CI (25 ml), mettet vandig NaHC03 (25 ml) og saltvann (25 ml), tørket over MgS04 og konsentrert ved redusert trykk som ga et gult fast stoff, som ble renset med flashkolonnekromatografi og ga 167 mg (67%) av 2S-t-butoksykarbonylammo-3,3-dimetyl-N-pyridin-4-yl-butanamid som et hvitt fast stoff.
<!>H NMR: 8 8.60 (bs, 1H), 8.42 (bs, 2H), 7.34 (bs, 2H), 5.34 (bd, 1H, J = 8.7 Hz), 4.08
(bs, 1H, J = 8.7 Hz), 1.42 (s, 9H), 1.02 (s, 9H). IR (KBr): 3286,2971, 1682, 1594,
1518, 1367, 1169 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for Ci6H26N303 (M + ff); 308.1974.
Funnet: 308.1967. Anal. beregnet for C16H25N3O3 • 0.37 H20: C, 61.19;H, 8.26; N,
1338. Funnet: C, 61.52; FL 8.18; N, 12.99.
2S- Arruno- 3J- dimeWl- N- 4- pvridinyl- butanarnid
Til en løsning av 2S-t-butoksykarbonylammo-3,3-d (3.00 g, 9.75 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble det tilsatt trifluoroeddiksyre (3 ml). Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble løsemiddelet fjernet i vakuum og azeotropisk tørket med heksan to ganger som ga et farveløst skum, som ble oppløst i MeOH (50 ml) og nøytralisert ved røring med IRA.400 anionbytterharpiks (HC03 form; 3 g)_iløpet av 3 timer. Harpiksen ble filtrert fra og løsningen konsentrert i vakuum som ga et hvitt fast stoff, som ble rekrystallisert fra heksan og ga L18 g (90%) av 2S-ammo-3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butanamid som et hvitt faststoff (omtalt i Chapman, K. T.; Hagmann, W. K.; Durette, P.L.; Esser, C. K.; Kopka, I. E.; CaldwelL C. G. WO 9412169, November 18, 1995). 'H NMR: 8 9.40 (bs 1H), 8.50 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.02 (s, 9H). IR (KBr): 3250, 2962, 1686, 1592, 1517, 1418 cm"<1>. Anal. beregnet for CnHi7N30: C, 63.74' H, 8.27; N, 20.27;N, 20.27. Funnet: C, 63 J9;H, 8J23; N, 20.35. 3( R)- t- Butoksvkarbonylarnmo- N-( 2. 2- dimetyl- l( S)- CN- pw propyl] succinaminsyre benzylester.
Til en løsning av 2S-ammo-3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butanamid (100 mg, 0.482 mmol) og N-t-butoksykarbonyl-L-aspartat P-benzylester (156 mg, 0.482 mmol) i tørr DMF ( (3 ml) ble det ved 0°C tilsatt etter hverandre dietylcyanofosfonat (81 ul, 0.482 mmol) og trietylamin (200 ul, 1.46 mmol). Etter 30 minutter ved 0°C ble blandingen varmet opp til omgivelsestemperatur. Etter 4 ble den resulterende oransje blandingen rørt med mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med EtOAc tre ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 5% vandig sitronsyre, H20 og saltvann, tørket over Na2S04 og fordampet som ga en viskøs gul olje, som ble renset med flashkolonnekromatografi med EtOAc som eluent som ga 150 mg (61%) av 3(R)-t-butoksykarbonylamino-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(N-pyridm-4-yl)karbamoyl)-propy^ benzylester som en gul olje.
<*>H NMR: 8 9.11 (bs 1H), 8.37 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.43 (d, 2H, 4.7 Hz), 7.28 (m, 5H), 5.90 (bs, 1H), 5.09 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 12.1 HzX 4.60 (dd, 1H, J = 5.5, 12.6 Hz), 4.35 (d, 1H, 8.1 Hz), 3.03 (ddd, 1H, J = 4.6, 4.6, 17.1 hz), 2.83 (dd, 1H, 5.6, 17.1 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.05 (s, 9H). IR (KBr): 3319,2966, 1737,1719, 1701, 1666, 1596,1525, 1420, 1367, 1290 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C27H37N4O6 (M + IT): 513.2713. Funnet: 513.2726. Anal. Beregnet for C27H36N406: C, 63.11; H, 7.12; N, 10.89.
3( RVr3-( 4'- Cvanobifenvl- 4- vn- lH- pvrrol- l- vl1- N-[ 2J2- dimetvl- l(
ylkarbamoyPpropyl] succinaminsyre benz<y>lester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(l,7-diaza-4-oksa-8-"okso-tricyklo-[9.6.1.012'17]-oktadeka-l l(18),12,14,16-tetraen-9S-yl)-3 (R)-(3 -fenyl-1 H-pyrrol- l-yl)succinarninsyre benzylester ble uren 3(R)-amino-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre benzylester trifluoroacetatsalt og 4'-(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril kondensert som ga 75 mg (42%) av 3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre benzylester som et off-white pulver, smeltepunkt 115-116°C. •H NMR: 8 8.42 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.72 (s, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.31 (s, 2H), 7.26 (s, 7H), 7.12 (rn, 1H),6.85 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5 Hz), 6.64 (dd, 1H, J= 1.6, 2.8 Hz), 6.24 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 3H),4.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 5.5, 17.3 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 7.9, 17.3 Hz), 0.94 (s, 9H). IR (KBr); 3331,2959, 2225, 1735, 1687, 1655, 1602, 1559, 1511, 1288, 1203,825 cm"<1>. HRFABMS. Beregnet for C35H37N404(M + H<+>): 640.2924. Funnet: 640.2908. Anal. beregnet for C39H37N504 • 1.1 EtOAc: C, 70.76; FL 6.27; N, 9.51. Funnet: C, 70.73; H, 6.19; N, 9.16. Eksempel 5(e). 3(R).p-(4'-Karbamoylbifeayl-4-yl)-lH-pyrrol-l-ylJ-N-(2,2- dimetyl-l(S)-(merylkarbamoyI)propyI)succinanijnsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i EksempeL 5(a), ble 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl) succinaminsyre benzylester hydrogenolysert som ga 45 mg (90%) av 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl) succirianiinsyre som et gult fast stoff.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7.98 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 (s, 4H), 7.30 (bs, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.54 (bs, 1H), 5.98 (1H, J = 2.8 Hz), 5.39 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 4.19 (d, 1H), J = 9.3 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.2, 16.5 Hz), 2.60 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). IR (Kbr): 3332, 2915, 1658, 1547, 1408 cm"<1>. Anal. beregnet for C28H32N405 • 0.7 H20: C, 65.03; H, 6.51; N, 10.83. Funnet: C,65.10, H, 6.74; N, 10.43.
Utgangsstoffet ble fremstilt som følger: 3( RU3-( 4'- Karbamovlbitø^
( metylkarbamoyOpropvKsuccmaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3 (R)-(3 -fenyl- lH-pyrrol-1 -yl)-succiriaminsyre benzylester ble 3(R)-t-butoksykarbonylamino-N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)succinaminsyre benzylester avbeskyttet. Det urene arninsaltet og urent 3-(4'-karboksamidbifenyl-4-yl)-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (fremstilt som beskrevet i Eksempel 4(b)) ble kondensert i 1,2-dikloroetan ved 90-100°C som ga 180 mg (5%) av 3(RH3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-^
(metylkarbamoyl)propyl)succmaminsyre benzylester.
'H NMR: 8 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.60 (dd, 3H, J = 8.7, 11.5 Hz), 7.38-7.22 (m, 8H), 7.10 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 4.70 Hz), 5.14 (d, 3H, J = 3.7 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 7.2,13.1 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 8.7, 16.8 Hz), 2.78 (d, 3H, J = 4.7 Hz). 0.92 (s, 9H). IR (KBr): 3356, 2929, 1735, 1657, 1402 cm<-1>. Anal. beregnet for CssHsgN^s • 0.5 H20: C, 69.63; H, 6.51; N, 9.28. Funnet: C, 69.85, H, 6.46; N, 9.14
Eksempel 5(f). 3(R)-[3-(4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(N-(pyridin-4-yI)karbamoyl)propylJsuccinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5 (a), ble 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(N-(pyridin-4-yl)karbamoyl)propyl] succinaminsyre benzylester hydrogenolysert i MeOH/EtOAc som ga 35 mg (81%) av 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(N-(pyridm-4-yl)-karbamoyl)propyl]succinarninsyre som et gult fast stoff, smeltepunkt 194-196°C.
'H NMR (CD3OD): 8 8.35 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 7.70-7.52 (m, 6H), 7.28 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 6.9, 16.8 Hz), 1.20 (s 9H). IR (KBr): 3400, 2962, 1665, 1606, 1511, 1402 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for Csz^NjOj M + H<*>): 568.2560. Funnet: 568.2572.
Anal. beregnet for C32H33 N505 • 0.7 HOAc • 0.5 CHC13: C, 60.83; H, 5.47; N, 10.46. Funnet: C, 60.93, H, 5.88; N, 10.19.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger: 3aO- r3-( 4'- Karbamovlbifenvl^
yOkarbamoyOpropyl" succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3 (R)-(3 -fenyl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble 3(R)-t-butoksykarbonylammo-N-[2^ yl)karbamoylpropyl]succinaminsyre benzylester avbeskyttet. Det urene aminsaltet og urent 3-(4'-karboksaniidobifenyl-4-yl)-2,.5-c (fremstilt som beskrevet i Eksempel 4(b)) ble kondensert i våt 1,2-dikloroetan ved 90-100°C som ga 130 mg (36%) av 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2^-dimetyl-l(S)-(N-(pyridin-4-yl)karbamoyl)propyl]succinaminsyre benzylester.
<l>H NMR (CD3OD): 8 8.35 (bs, 2H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2HJ = 8.7 Hz), 7.60 (dd, 6H, J = 8.7, 13.4 Hz), 7.28 (s, 5H), 6.90 (t, 1H, ZJ = 2.8 Hz),6.52 (dd, 1H, 1.6, 2.8 Hz), 5.38 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.12 (d, 2H, J= 1.9 Hz), 4.40 (s, 1H), 1.00 (s, 9H). IR (KBr): 2725, 1735, 1664, 1510 cm'<1>. Anal. beregnet for C39H39N505 • 1.0 HOAc: C, 68.38; H, 6.05; N, 9.76. Funnet: C, 68.38, FL 6.05; N, 9.38.
Eksempel 5(g). 3(R)-[3-(4'-CyanobifenyI-4-yI)-lH-pyrroI-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-(S)-(hydroksymetyI)propyI]succinaminsyre trietylammoniumsalt
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble en blanding av N-(2-benzyloksykarboksymetyl-1 (S)-dimetylpropyl)-3(R)-[3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)- 1H-pyrrol-1-yl]succinaminsyre benzylester og N-(2-benzyloksykarboksymetyl-l(S)-dimetylpropyL)-3 (R)-[3 -(4-cyanofenyl)- lH-pyrrol-1 -yljsuccinaminsyre benzylester ble hydrogenolysert som ga en blanding som ble separert med preparativ RPHPLC (Cl8) med HOAc/Et3N/MeOH/CH2Cl2 som eluent som ga 50 mg (av 3(R)-[3-C4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroksymetyl)propyl]succmaminsyre som et fast stoff,smeltepunkt 110-112°C: <*>H NMR (CD3OD): 8 7.82 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65-7.60 (bm, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.19 (dd, 1H, J = 3.6, 3.6 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.2, 12.1 Hz), 3.16 (q, 6H, J = 7.4Hz), 1.28 (t, 9H, J = 7.4Hz), 0.91 (s, 9H). ER (KBr): 3389, 2955, 2226, 1655, 1601, 1561, 1396, 1367, 1202, 920, 826, 779 cm'<1>. HRFAMS: Beregnet for C27H29N304Cs (MH + Cs<+>): 592.1212. Funnet; 592.1230. Anal. beregnet for C27H2N304 • Et3N • 2,5 H20: C, 65.42; H, 7.87; N, 9.11. Funnet: C, 65.43; H, 8.15; N, 9.25. Eksempel 5(h). 3(R)-[3-(4-Cyanofeayl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-(2^-dimetyl-l(S)- (hydroksymeryl)propyl)succinaminsyre trietylammoniumsalt
Separering med preparativ HPLC av blandingen oppnådd som beskrevet i Eksempel 5(g) ga 50 mg av 3(R)-[3-(4-cyanofenyl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetyl)propyl]succinaminsyre: 'H NMR: 8 7.66 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.18 (bs, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 9.2,12.1 Hz), 3.16 (q 6H, J = 7.4 Hz), 1.96 (bs, 1H), 1.28 (t, 9H, J = 7.4 Hz), 0.91 (s, 9H). IR (KBr): 3378, 2955, 2214, 1655, 1602, 1561, 1489, 1396, 1172, 1094, 920, 838, 785 cm'<1>. FABMS: 516. Anal. beregnet for C2iH25N304 • EtsN • HOAc • 1.7 H20: C, 60.70; H, 8.05; N, 9.51. Funnet: C, 60.54; H, 8.30; N, 9.74. Eksempel 6(a). N-(2(R)-Hydroksyindan-l(R)-yl)-3(R)-[3-[4-pyridin-4- yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-ylJsuccinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-(2(R)-hydroksyindan-l(R)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl>^ hydrogenolysert som ga i 61% utbytte N-(2(R)-hydroksyindan-l(R)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre som et gult amorft fast stoff.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 12.52 (bs, 1H), 8.59 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.5
Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.15 (m,4H), 6.97 (t, lH,J = 2.4Hz), 6.51 (s, 1H), 5.34 (t, lH,J=7.5Hz), 5.17 (dd, 1H,J=5.0, 8.7Hz),5.11 (d, lH,J = 3.7Hz),4.35 (d, 1H, J = 3.3 Hz),3.27-2.94 (m, 2H), 2.76 (d, 1H, J = 16.0 Hz). Anal. beregnet for C28H25N304 • 0.2 EtOAc: C, 71.30; H, 5.53; N, 8.66. Funnet: C, 71.24;H, 5.59; N, 8.52.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger:
2( R)- f3 -( 4-( Pvridin- 4- vl) fenyl) lH- pyrrol- 1 - yllsuccininsyre 4- benzylester h<y>droklorid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel (ld) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-pyridin-4-yl- lH-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester, til en løsning av D-aspartat p-benzylester (223 mg, 1.00 mmol) og 2,5-dimetoksy-3-(4-(pyridin-4-yl)-fenyl)tettahydrofuran (350 mg, 1.20 mmol; fremstilt som beskrevet i Eksempel 5(a)) i 1,2-dikloroetan tilsatt etter hverandre pyxidin (0.16 ml, 2.0 mmol), trifluoreddiksyre (0.08 ml, 1 mmol), og klorotrimetylsilan (0.38 ml, 3.0 mmol). Etter 17 timer ved 80°C ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur. FUtrering førte til isolasjon av 408 mg (87%) av 2(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-1-yljsuccininsyre 4-ben2ylester hydroklorid som et gult fast stoff, smeltepunkt 203-205°C (d). <*>H NMR (DMSO-de): 8 8.86 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.38 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 6.96 (L 1H, J = 2.4 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H, J = 6.6, 16.6 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 7.7, 16.9 Hz). AnaL beregnet for C^JfeNzCV HC1 • 0.3 H20: C, 66.68; H, 5.08; N, 5.98; Cl, 7.57. Funnet: C, 66.56; H, 5.01; N, 5.98; Cl, 7.80.
N-( 2( R) Hvdroksvindan- 1 ( R)- vl)- 3( R)- r3- r4- pyridin- 4- vnfenvll- lH- pvrrol- 1 -
yl] succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten som beskrevet i Eksempel l(f) for 3(R)-t-butoksykarbonylamino-N-( 1 (S)-benzyl-2-metoksy-etyl)succinaminsyre benzylester ble 2(TR)-[3-(4'-pyridin-4-yl-fenyl)-lH-pyirol-l-yl]succininsyre 4-benzylesterhydroklorid og l(S)-amino-2(R)-hydroksy-indan koplet med BOP som ga i 60% utbytte N-(2(R)-hydroksyindan-1 (R)-yl)-3 (R)-[3 -[4-(pyridin-4-yl)fenylj- lH-pyrrol-1 -yljsuccinaminsyre benzylester som et off-white faststoff, smeltepunkt 199-202°C (d).
<*>H NMR (DMSO-de): 8 8.66 (d, 2H, J = 5.9Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7-36 (s, 5H), 7.29-7-21 (m, 4H), 7.04 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.49 (t, 1H, J = 7-2 Hz), 5.25-5.12 (m, 4H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H, J = 7.5,16.5 Hz), 3.26 (dd, 1H, J■= 7.7, 16.5 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 4.6, 15.6 Hz), 2.83 (d, 1H, J = 16.2 Hz). Anal. beregnet for C35H31N3O4 • 0.6 H20: C, 73.95; H, 5.71; N, 7.39. Funnet. C, 73.70; H, 5.61; N, 7.26.
Følgende ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 6(b). N-(2,2-Dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-[3-(4- (py ridin-4-yl)fenyl)-1 H-pyrrol- 1-yl Jsuccinaminsy re
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl-3(R)-[3-(4-pyridm-benzylester hydrogenolysert i MeOH etter 20 timer. Rensning med flashkolonne-kromatografi med 1% HOAc/10% MeOH(CHCl3 som eluent og azeotrop med n-heptan ga 24 mg (32% av N-(2,2-aMmetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-[3-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)-lH-pyrrol-l-yl]succinarninsyre som gule krystaller.
<*>H NMR (CD3OD): 8 8.54 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7.99 (bd, 1H, J = 4.4 Hz), 7.80-7.59 (m, 6H), 7.34 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 1.9, 2.8 Hz), 5.28 (t, lH,J = 7.2Hz), 4.17 (s, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 7.5, 16.7 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 7.2, 16.7 Hz), 2.66 (d, 3H, J = 3.5 Hz), 0.95 (s, 9H). IR (KBr): 3422, 2654, 1598, 1562, 1535 cm'<1>. HRFABMS: Beregnet for C26H31N4O4 (M + H"): 463.2345. Funnet: 463.2356. Anal. beregnet for C26H30N4O4 • 1.15 H20 • 0.1 CHC13: C, 63.30; H, 6.59; N, 11.31. Funnet: C, 63.28; H, 6.58; N, 11.08.
Utgangsstoffet ble anvendt på følgende måte:
N-( 2. 2- Dimetyl- 1 ( S)-( metvlkarbamovnpropyl)- 3( R)- r3-( 4- pvridin- 4- yl) fenvl)- lH- pyrrol-1- yl] succinaminsyre benz<y>lester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3 (R)-t-butoksykarbonylarnmo-succinaminsyre benzylester ble 2(R)-[3-(4'-pyirdm-4-yl-fenyl)-lH-pyrrol-l-yl]succininsyre 4-benzylester hydroklorid og L-t-leukin-N-metylamid trifluoroacetatsalt (fremstilt som beskrevet i eksempel 5(d)) koplet med TBTU som ga i 86% utbytte N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl-3 (R)-[3 -(4-pyridin-4-yl)feayl)- lH-pyrrol-1 yljsuccinaminsyre benzylester.
<J>H NMR: 8 8.80-8.57 (bs, 2H), 7.76-7.50 (m, 6H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.60 (dd, 1H, J = 1.2, 1.2 Hz), 5.20-5.15 (m, 3H), 4.09 (dd, 1H, J = 2.8, 9.0 Hz), 3.41 (dd, 1H,J = 5.3, 16.5 Hz), 3.10 (dd, 1H, J = 8.4, 16.5 Hz), 2.76 (dd,3H, J = 2.5, 4.4 Hz), 0.90 (s, 9H). IR (KBr): 3314, 2959, 1736, 1652, 1598, 1560, 1550, 1409, 1166 cm"<1>. LSIMS: 553 (MfT). Anal. beregnet for C33H36N404
• 0.5 H20; C, 70.56; H, 6.64; N, 9.98. Funnet: C, 70.70,H, 6.62; N, 9.78. Eksempel 6(c). N-(4,4-DimetyI-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4- pyridin-4-yl)fenylJ-lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre
I henhold til femgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a),ble N-(4,4-dimetyl-2-okso-tetrahydromran-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-pyridm-4-yl)fenyl]lH-pyrrol-l-yl]succinarninsyre benzylester hydrogenolysert som ga i 70% utbytte N-(4,4-dimetyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinarninsyre som et amorft fast stoff
'H NMR (DMSO-de): 8 12.60 (bs, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.59 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.08, 4.00 (AB kvartet, 2H, J = 8.3 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 9.2, 16.6 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 5.9, 16.9 Hz), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). Anal. beregnet for C25H25N305 • 0.2 MTBE • 0.2 H20; C, 66.62; H, 5.98; N, 8.97. Funnet: C, 66.55; H, 5.90; N. 8.98.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger: N-( 4. 4- Dimetvl- 2- okso- tetrahvdromran- 3( SW^
pyrrol- l- vllsuccmaminsvre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylarnino-N-( 1 (S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-succmaminsyre benzylester ble 2(R)-[3-(4'-pyridin-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]succiriinsyre 2-benzylester hydroklorid og_3(R)-ammo-4,4-dimetyl-2-okso-tetrahydrofuran (se Feskos, J. N. Syn, Commun. 1994, 24, 557-563) koplet ved anvendelse av BOP reagens som ga i 55% utbytte N-(4,4-dimetyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl] succinaminsyre benzylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 175-177°C.
<*>H NMR: 8 8.64 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.32-7.26 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (t, HL J = 2.4 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 1.7, 2.8 Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 5.9, 8.5 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.01 (s, 2H), 3.50 (dd, 1H,J = 5.9, 16.9 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 8.5, 16.9 Hz), 1.20 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), Anal. beregnet for C32H3iN305: C, 71.49; H, 5.81; N, 7.82. Funnet: C, 71.57; FL 5.84; N, 7.77.
Eksempel 7(a). N-(8-Okso-4-oksa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.0<1217>]oktadeka-ll(18),12,14,16-tetraen-9(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl-succinaminsyre
Til en løsning av N-(8-Okso-4-oksa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.012'17]oktadeka-ll(18), 12,14,16-tetraen-9(S)-yl)-3 (R)-[3 -[4-(pyridin-4-yl)fenylJ- lH-pyrrol- 1-yl-succinaminsyre benzylester (185 mg, 0.280 mmol) i EtOAc/EtOH/THF ble det tilsatt etter hverandre 10% palladium på karbon (50 mg) og 88% maursyre (0.1 ml). Etter 1.5 timer ble HOAc (1 ml) tilsatt. Etter 16 timer ble mer 10% palladium på karbon (25 mg), 88% maursyre (0.1 ml) og HOAc (1 ml) tilsatt. Etter 24 timer ble mer 10%» palladium på karbon (25 mg) tilsatt. Etter at det var gått 25 timer totalt ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til et urent fast stoff. Produktet ble løst opp i en minimummengde av MeOH/EtOAc og uorganiske partikler ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til et fast stoff som ble triturert med CH2Cl2/heksan som ga 76 mg (45%) av N-(8-Okso-4-oksa-l,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-l 1(18), 12,14,16-tetraen-9(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridm-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl-suc(±iarninsyre som et gult fast stoff, smeltepunkt > 172°C (d).
Ti NMR (CD3COOD): 8 8.91 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.5 hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.79 (bm, 1H, partielt ombyttet), 6.58 (s, 1H), 5.34 (t, 1H, J = 7.5 Hz),4.72 (dd, 1H, J = 4.6, 11.2 Hz), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.31-3.00 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, lh), 2.74-2.67 (m, IK). Anal. beregnet for C34H33N5O5 • 0.4 H20: C, 68.19; H, 5.69; N, 11.70. Funnet: C, 68.13; H, 5.77; N, 1.81.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger: N-( 8- Okso- 4^ oksa- 1. 7- diazatricvklor9. 6. 1. 01217loktadeka- ll( 18). 12. 14. 16- tetraen-9( S)- vl)- 3( R)- r3- r4-( pvridin- 4- vl) fenvl]- lH- pvn:ol- l- vl1- succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3 (R)-(t-butoksykarbonylamino)succinaminsyre benzylester ble 2(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-1-yl]succinarninsyre 4-benzylester hydroklorid
(fremstilt som beskrevet i Eksempel 6(a)) og 9S-t-butoksykarbonylamino-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.0.<12>'<17>]-oktadeka-ll(18),12.14.16-tetraen-8-on(seCastelhano, A. L.; Liak, T. I; Horne, S.; Yan, Z.; Krantz, A. Int. Patentsøknad WO 95(04735-AL Feb. 16, 1995) koplet med TBTU som ga i 77% utbytte, etter rensning med kolonnekromatografi med 5% MeOH/EtOAc ogtriturert med MTBE/heksan, N-(8-okso-4-oksa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012-17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridm-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl-succinaminsyre benzylester som et blekt gult amorft fast stoff.
<*>H NMR: 8 8.91 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.4. Hz), 7.37-7:25 (rn, 7H), 7.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.03 (s, IK), 6.90 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.79 (bd, 1H, partielt ombyttet), 6.57 (s, 1H)T 5.37 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.18 (s, 2H), 4.70 (dd, 1H, J = 5.0, 11.2 Hz), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, IK), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 3H), 3.02 (t, 1H, J = 12.7 Hz), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, IK). Anal. beregnet for C^HssNsOj • 0.5 H20; C, 71.39; H, 5.70; N, 10.15. Funnet: C, 71.47; H, 5.82; N, 10.26.
Det følgende ble anvendt på lignende måte:
Eksempel 7(b). N-[2,2-Dimeryl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyll-3(R)-[3- [4-(pyridin-4-yl)fenyl]lH-pyrrol-l-yl]succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåen beskrevet i Eksempel 7(a), ble N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl] lH-pyrrol-1 - yl]succinaminsyre benzylester (185 mg, 0.280 mmol) hydrogenolyser i EtOH (10 ml) og HOAc (1 ml) og ga et fast stoff som ble triturert med EtOAc som ga 60 mg (41%») av ble N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyridin-4-yllc^ pyrrol-1-yl] succinaminsyre som et gult fast stoff.
'H NMR (CD3OD): 6 8.54 (d, 2FL J = 6.6 Hz), 8.33 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.73-7.68 (m, 4H), 7.64-7.59 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (t, 1H, J = 24 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 1.8, 2.9 Hz), 5.31 (t, 1H, J - 7.5 Hz), 4.41 (s, 1H), 2.99 (dd, 1H, J = 6.8, 16.7 Hz), 1.03 (s, 9H). Anal. beregnet for C30H31N5O4 • 0.6 H20 • 0.2 EtOAc: c, 66.77; H, 6.15; N, 12.64. Funnet: C, 66.72; H, 5.99; N, 12.62.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger: N- r2. 2- Dimetvl- USV( pvirdm- 4- vlkarbamovl) prop
pyrrol- l- yllsuccmarninsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) ble for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3 (R)-t-butoksykarbonylarnino-succinaminsyre benzylester ble 2S-t-butoksykarbonylammo-3,3-dimetyl-N-(pyridm-4-yl)butanamid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5(d)) avbeskyttet med trifluoroeddiksyre. Det urene aminsaltet og 2(R)-[3-[4-(pyira^-4-yl)fenyl]lH-pyrroi-l-yl]succinaminsyre 4-benzylester hydroklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 6(a)) ble koplet med TBTU som ga etter rensning med kolonnekromatografl med 5% MeOH/CH2Cl2 og triturering med MTBE/heksan, i 76% utbytte bleN-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyirdin-4-yl)fenyl]lH-pyrrol-l-yl}succinamin3yre benzylester som et blekt gult amorft fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
<*>H NMR: 8 8.65 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.43 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.32-7.24 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (t, 1H, J = 2.4 Hz); 6.64 (dd, 1H, J = 1.8, 2.9 Hz), 6.23 (d, 1H,J = 8.1 Hz), 5.19-5.08 (m, 3H), 4.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.39 (dd, 1H,J = 5.2, 16.9 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.1, 17.3 Hz), 0.93 (s, 9H), Anal. beregnet for
C37H37N5O4 • 0.9 H20; C, 70.32; H, 6.19; N, 11.08. Funnet: C, 70.37; H, 6.11; N, 10.94.
Eksempel 7(c). N-[l(S)-(lH-Imidazol-2-yl)-3-metylburyl]-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-ylJsuccmaininsyre formatsalt
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7(a) ble N-[l(S)-(lH-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]-3(R)-[3-[4-(pyridm-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinan^ hydrogenolysert i EtOH:THF (1:1) som ga i 81% utbytte N-[l(S)-(lH-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]-3(^)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinarninsyre formatsalt som et gult amorft fast stoff.
<!>H NMR (DMSO-d6: 8 12.30 (bs, IK), 8.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.59 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.34 (s, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 6.44 (s, IK), 5.08 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.97 (dd, 1H, J = 8.1,16.2 Hz), 3.10 (dd, 1H,J = 8.1,16.6 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 7.2,16.7 Hz), 1.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.52-1.45 (m, 1H), 0.86 (d, 3H, J = 7.0 Hz),0.83(d, 3H, J = 6.6 Hz). Anal. beregnet for C27H29N5O3 • HC02H • 0.5 EtOAc: C, 64.15; H, 6.28,N, 12.47. Funnet: C, 64.21, H, 6.40; N, 12.60.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger: N- r 1 ( SV( lH- Itrudazol- 2- vn- 3- metvlbutvn- 3( R)- r3- r4-( pvridin- 4- vnfenvl1- lH- pvrrol- 1 -
yllsuccmaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butyloksykarbonylamino-N-(2:2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)succirarninsyre
benzylester, 2-(l(S)-arnino-3-metyl-butyl)-imidazol (se Chen, J.J.; Zhang, Y.; Hammond, S.; Dwedney, N.; Ho, T.; Browner, M.F.; Castelhano. Al., foreligger for publisering; og Abel-Meguid, S.S.; Metcalf B. W.; Caw, T.J.; DeMarsh, P.; Des Jarlais, R.L.; Fisher, S.; Green, D.W.; et al. Bioshemistry, 1994, 33,11671-11677 og 28R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succininsyre 4-benzylester hydroklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7(a)) koplet med TBTU. Flashkolonnekromatografi med 0-5% MeOH/CH2Cl2 gradient eluent og rekrystallisering fra EtOAc ga i 41% utbytte N-[l(S)-(lH-imidazol-2-yl)-3 -metylbutyl]-3(R)-[3 -[4-(pyridin-4-yl)fenyl]- lH-pyrrol- 1-yljsuccinaminsyre
benzylester som hvite krystaller, smeltepunkt 179-181°C (d).
<*>H NMR (DMSO-de): 8 11.84 (bs, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.59 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.60 (d,2H, J = 8.5 Hz),7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 5H), 6.94-6.80 (m, 3H), 6.46 (s,lH), 5.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 5.11,5.05 (AB kvartet, 2H, J = 12.7 Hz), 4.97 (dd, 1H, J = 7.7,15.4 Hz), 3.24 (dd, 1H,I = 7.4, 12.9 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 7.7, 16.6 Hz), 1.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.48-1.40 (m, 1H), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz). Anal. beregnet for C34H35N5O3: C, 72.70; H, 6.28; N, 12.47. Funnet: C, 72.43, H, 6.33; N, 12.34.
Eksempel 7(d). N-Metyl-3(R)-[3^[4-pyridin-4-yl)fenyll-lH-pyrrol-l-<y>ljsuccinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7(a) ble N-metyl-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyTTol-l-yl]succinarninsyre benzylester hydrogenolysert som ga i 90% utbytte N-metyl-3(R)-[3-[4-(pyridm-4-yl)fen<y>l]-lH-pyrrol-l-yl]succinarninsyre som et gult amorft fast stoff.
'H NMR (DMSO-de): 8 8.58 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (s, 1H), 6.77 (t, 1H; J = 2.2 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.16 (dd, 1H,J= 15.8, 11.0 Hz), 2.36 (s, 3H).
Anal. beregnet for C20H19N3O3 • 1.0 H20 • 0.33 AcOH: C, 64.08; FL 5.81; N, 10.85. Funnet: C, 64.23, 64.16; H, 5.66, 5.67;N, 10.83, 10.78.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
N- Metyl- 3( R)- r3- f4-( pyridm- 4- M^ benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylammo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succmaminsyre benzylester ble 2(R)[3-[4-(pyirdm-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yljsuccinin 4-benzylester hydroklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 7(a)) og overskudd 40% vandig metylamin ble koplet med TBTU. Det faste stoffet som resipiterte fra reaksjonsblandingen ble vasket med vann og, etter tørking, med etylacetat som ga 51% av N-metyl-3 (R)-[3 -[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1 H-pyrrol- l-yl}succinaminsyre benzylester som et gult fast stoff: <J>H NMR (DMSO-cU): 8 8.58 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.84 (br s, 1H), 7.76-7.70 (m, 4H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.29-7.25 (m, 6H), 6.76 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.67 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 15.8, 6.2 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 16.0, 8.6 Hz), 2.32 (s, 3H). Anal. beregnet for C27H25N303 • 1.3 HzO: C, 70.05; H, 6.01; N, 9.08. Funnet: C, 69.98, 69.97; FL 5.98, 6.00; N, 9.01.9.00.
Eksempel 8(a). N<1->(l(S)-Benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrroI-l-yl)-N<4->hydroksysuccinamid
Til en løsning av N-(l(S)-benzyl-2-hy&oksyetyl)-^ yl)succinaminsyre (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(a)); 61 mg, 0.130 mmol) i CHCI3 (2 ml) ble det etter hverandre tilsatt NMM (44 uL, 0.39 rrunol),benzotriazol-l-yloksy-tirs-lH-pyrrolidino-fosfonium heksafluorofosfat (PyBOP, 203 mg, 0.390 mmol) og hydroksylamin hydroklorid (27 mg, 0.390 mmol). Etter 20 timer ved omgivelsestemperatur, ble 10% vandig HC1 (2 ml) og mettet vandig NH4CI (10 ml) tilsatt og den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH.CI3 (15 ml) tre ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med mettet vandig NH4CI (10 ml), tørket over Na2SC»4 og fordampet som ga et gult fast stoff, som ble renset med flashkolonnekromatografi med
1% HO Ac/10% MeOH/CHCk som eluent. Etterfølgende radialkromatografi med en 1% HO Ac/5-10% MeOH/CH2Cl2 trinnsvis gradient eluent og azeotropisk fieming av HOAc med n-heptan ga 9 mg (14%) avN<1->(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-N4-hydroksysuccinamid som et gult fast stoff.
<l>HNMR (CD3CI: 8 6.90-6.79 (rn, 1H), 6.58-6.76 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 3H1 rR(CHCl3): 3244, 3018, 1659, 1208, 1201 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C29H30N3O4 (M + IT): 483.2158. Funnet: 483.2139.Anal. beregnet for C29H3oN304* NH20H • 0.2 CHCI3 • 0.25 HjO: C, 64.35; H, 6.05; N, 10.28. Funnet: C, 64.13; H, 5.69; N, 10.56.
Det følgende ble anvendt på lignende måte.
Eksempel 8(b). N<1->(l(S)-Benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl)-N<4->hydroksysuccinamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8(a) ble N-(l(S)-benzyI-2-metoksyetyl)-3 (R)-(3 -bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre (fremstilt som beskrevet i Eksempel l(f) og hydroksylamin hydroklorid koplet med BOP og triturert med MTBE/CH2Cl2/heksan som ga i 62% utbytte N<1->(l(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-[3 -(bifenyl-4-yl)-l H-pyrrol- l-yl)-N4-hydroksysuccinamid som et fast stoff, smeltepunkt 180-182°C (d).
<l>H NMR (DMSO-de): 8 8.80 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.65-7.49 (m, 6H), 7.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.31-7.12 (m, 7H), 6.73 (s, 1HL6.40 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.19 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.81-1.19 (m, 4H). Anal. beregnet for C30H31N3O4: C, 72.41; H,6.28;N, 8.44. Funnet: C, 72.24; H, 6.29; N, 8.39.
Eksempel 8(c). N<4>-Hydroksy-NI<->(9-okso-l,8-diazå-tricyklo[10.6.1.0131<8>]
nonadeka-12(194-34S,17-tetraen-10S-yl)-3(R)-lH-(pyrroH-yl)succinamid
En blanding avNl-benzyloksy-N4-9-okso-l,8-diaza-tricyklo[10.6.1.0<13>'<18>] nonadeka-12(19,13,15,17-tetraen-10S-yl)-3(R)-lH-(pyrrol-l- yl)succinamid (180 mg, 0.324 mmol) og 10% Pd/C (40 mg) i THF (250 ml) med en minimummengde EtOH ble rørt under H2 atmosfære. Etter 3 .5 timer ble katalysatoren filtrert fra og renset med THF og EtOH. Filtratet ble konsentrert i ca 40 ml, hvoretter produktet resipiterte. Filtrering ga N<4->hydroksy-N'-(9-okso-1,8-diaza-tricyklo[ 10.6.1.0<13>'<18>] nonadeka-12(19,13,15,17-tetraen-10S-yl)-3(R)-lH-(pyrrol-l-yl)succinamid som et fast stoff, smeltepunkt 158-165°C. FABMS: 466.1 (C25H32N504; M + HT).
Eksempel 9. N<1->[2,2-DimetyH(S)-(hydroksymetyl)propyI]-N<4->hydroksy-2(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinamid
Til en løsning avN4-t-butyldifenylsilok 2(R)-[3-[4-(pyridm-4-yl)fenyl]-l^ mg, 0.160 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt en løsning av tetra-n-burylammoniumfluorid (0.20 ml av IM i THF). Etter 1.25 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen tilsatt dråpevis til LM pH7 fosfatbuffer (40 ml). Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket med H20. En løsning i dkCL^MeOH ble passert gjennom et 0.45 u. sprøytefilter, og filtratet ble konsentrert som ga et fast stoff som ble triturert med EtOH og ga 30 mg (42%)avN<1->[2,2-dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)propyl]-N<4->hydroksy-2(R)-[3-[4-(pyridm-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinamid som et amorft fast stoff, som dekomponerte > 200°C.
<*>H NMR (CD3COOD): 8 8.91 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (s, 1H16.95 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.44 (t. 1H, J = 7.4 Hz), 3.92-3.88 (rn, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H, J = 6.4, 14.5 Hz), 3.03 (dd, 1H, J = 8.1, 15.1 Hz), 0.93 (s, 9H). Anal. beregnet for C25H3oN404» 0.4 H20: C, 66.08; H, 6.96; N, 11.95. Funnet: C, 65.92; FL 6.79; N, 11.86.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger: N4- t- butvldifenvlsUoksv- N1- r2. 2- Dimetvl- USV( hvdroksvmetvl) propvl1- 2( R)- r3- r4- ( pyridm- 4- vl) fenvl]- lH- pyrrol- l- vllsuccmamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butyloksykarbonylarnino-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succmaminsyre benzylester ble N-(2.2-dimetyl-l(S)-hydroksymetyl-propyl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinarninsyre (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5(a)) og t-butyldifenylsiloksyamin koplet med TBTU. Flashkolonnekromatografi me 0-5% MeOH/CH2Cl gradient eulent ga i 43% utbytte N<4->t-butyldifenylsiloksy-N<1->[2,2-Dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)propyl]-2(R)-[3-[4-(pyridin som et amorft fast stoff.
'HNMR CDMSO-de): 8 10.73 (s, IK), 8.59 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.85-7.70 (m, 5H), 7.65-7.56 (m, 6H), 7.45-7.34 (m, 6HL7.29 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.43 (s, 1H1.5.20-5.14(m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2K), 2.82-2.70 (m, 1H), 0.99 (s,9H), 0.84 (s, 9H). Anal. beregnet for C4jH4sN404Si . o.4 H20: C, 70.74; H, 7.07; N, 8.05. Funnet: C, 70.83; H, 7.04; N, 8.33.
Eksempel 10(a). 2S-[lR-(l(S)-Benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-metyl]pentanoinsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 2(S)-[lR-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbmaoyol)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester (50 mg, 0.08 mmol) hydrogenolysert i EtOAc (1 ml) og MeOH (1 ml). Radiell kromatografirensning med 1% HOA/1-2% MeOH/CH2Cl2 gradient eluent ga 24 mg (55%) av 2S-[lR-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-metyl]-pentanoinsyre som et svakt rosa pulver, smeltepunkt 179-181°C (d).
'H NMR: 8 7.64-7.54 (m, 5H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.36-7.06 (m, 3H), 6.83 (bs, 1H), 6.54 (bs, 1H), 4.56 (d, 1H,J = 8.4 Hz), 4.27-4.10 (bm, 1H), 3.74-3.61 (bm 1H), 3.50.3.39 (bm, 2H), 2.83 (dd, 1H, J = 6.2, 13.4 Hz), 2.70 (dd, 1H, J = 8.7, 13.4 Hz), 1.69-1.52 (bm, 1H), 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz). HRLSIMS: Beregnet for CssH^^Cs (M + Cs<+>): 643.1573. Funnet: 643.1594. Anal. Calc'd for C32H34N204 • 0.5 H20: C, 73.96; H, 6.79; N, 5.39. Funnet: C, 74.02; H, 6.79; N, 5.41.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
Diallyl D- Aspartat p- toluensulfonatsalt
En blanding av D-aspartansyre (4.00 g, 30.1 mmol), allylalkohol (12.4 mL 181 mmol), p-toluensulfonsyrehydrat (7.15 g, 37.6 mmol) og benzen (35 ml) ble refluksert med fjerning av vannet via Dan-Stark-felle. Etter 4 timer ble den resulterende gule løsningen avkjølt og deretter konsentrert i vakuum til et gult fast stoff, som ble oppløst i en minimummengde med varm MeOH (~ 15 ml). Løsningen ble fortynnet med Et20 (200 ml) og ved gradvis tilsetning av heksan (~ 100 ml) ble det oppnådd bleke gule krystaller. Filtrering ga 10.00 g (86% utbytte) av diallyl D-aspartat p-toluensulfonatsalt som analytisk rene krystaller, smeltepunkt 60-61°C.
!H NMR: 6 8.40-8.10 (bm 3H), 7.72 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 5.76 (dddd, 2H, J = 2.5, 2.5, 8.7,13.1 Hz), 5.23 (ddd, 2H, J = 2.8,8.7, 13.1 Hz). 5.18 (df, 2H, J = 2.8, 13.1 Hz), 4.58 (ddd, 1H, J = 5.6, 13.1, 13.1 Hz), 4.49 (dd, 2H, J = 1.6, 4.4 Hz), 3.15 (ddd, 2H, J = 5.0, 18.1,18.1 Hz), 3.09 (ddd, 2H, J = 5.2, 18.1, 18.1 Hz), 2.17 (s, 3H). IR (KBr): 3436, 2923, 1734, 1215, 1126, 1035, 1011, 685, 569 cm"<1>. Anal. beregnet for C,7H23N07S • 0.5 H20: C, 51.76;H, 6.13;N,3.55; S, 8.13. Funnet: C, 51.61; H, 6:06;N, 360; S, 8.04.
Diall<y>l N- t- butoksykarbonyl- D- aspartat
Til en løsning av diallyl D-aspartat p-toluensulfonatsalt (5.00 g, 13.0 mmol) i CH2C12 (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (1.99 ml, 14.3 mmol) og di-t-butyldikarbonat (3.12 g, 14.3 mmol). Etter 20 timer ved omgivelsestemperatur ble den resulterende blandingen rørt med 10%) vandig HC1 (5 ml) og H20 (25 ml). Det organiske sjiktet ble separert, vasket med mettet vandig NaHC03:H20 (2 x 25:25 ml), tørket over Na2S04 og fordampet som ga en gul olje, som ble fraksjonert destillert under vakuum for å fjerne t-BuOH som en forfraksjon og ga 3.33 g (82%) av diallyl D-N-t-butoksykarbonyl-aspartat som en farveløs olje, kokepunkt 160-170°C (1 mHg).
Ti NMR : 8 5.90 (dddd, 2H, J = 4.7, 10.5, 10.6, 17.1 Hz), 5.51 (bd, 1H, J = 8.7 Hz), 5.31 (dddd, 2H, J = 1.6, 1.6, 5.9,17.1 Hz), 5.24 (dd, 2H, J = 1.3,10.3 Hz), 4.68-4.55 (m,5H), 3.05 (dd, 1H,J = 4.7, 17.1, Hz), 2.87 (dd, 1H,J = 4.7, 17.1 Hz), 1.45 (s,9H). ER. 1736, 1719, 1501, 1368, 1166 cm"<1>. Anal. beregnet for CijH^MV C, 57.50; H, 7.40; N, 4.47. Funnet: C, 57.35; H, 7.39; N,4.44.
a- Allyl 3( R. Vallvl- N- t- butoksv- D- aspartat
Til en løsning av diallyl N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat (15.00 g, 47.9 mmol) i THF (300 ml) ble det ved -78°C dråpevis tilsatt en løsning av litiumheksametyldisilazid (96.0 ml av 1 .OMi THF) via en tilsetningstrakt iløpet av 10 minutter. Etter 30 minutter ved - 78°C ble trimetylsilylklorid (12.2 ml, 96.0 mmol) tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt iløpet av 7 minutter, og den resulterende gulfarvede løsningen ble varmet forsiktig opp iløpet av 1 time til omgivelsestemperatur. Løsningen ble deretter varmet ved 55-65°C. Etter 1 time ble løsningen avkjølt og MeOH (105 ml) ble tilsatt, som resulterte i en gul suspensjon. Etter 5 minutter ble løsemiddelet fjernet ved fordampning ved redusert trykk som ga et gult fast stoff, som ble rørt med 10% vandig KHS04 (100 ml), HzO (100 ml) og ekstrahet med CHC13 (100 ml) tre ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med mettet NH4C1:H20 (100:100 ml), tørket over Na2S04 og fordampet som ga 16.2 g av en brun olje, som ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi med silikagel. Eluering med 1% HO Ac/3% MeOH/CH2Cl2 ga 14.94 g (100%) av en (80:20) blanding av epimere fra NMR av a-allyl 3(R)-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat som en lys brun olje. Dette materialet ble rutinemessig anvendt uten ytterligere rensning.
<]>H NMR: 9.00-8.24 (bs, 1H), 5.99-5.72 (m, 2H), 5.53-5.08 (rn, 4H), 4.71-4.55 (m, 2H), 3.25 (ddd, 0.2H. mindre isomer,J = 3.4, 6.2, 7.5 Hz), 2.97 (ddd, 0.8H hovedisomer, J = 4.7, 7.2, 11.8 Hz), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). ER: 3330, 3082,
2980, 1737, 1715, 1369, 1251, 1163 cm"<1>. Anal. beregnet for CisH^NOe • 0.15 H20; C, 57.00; H, 7.43; N, 4.43. Funnet: C, 56.94;FL 7.45;N, 4.31.
q- Allyl. B- benzyl 3( R)- allvl- t- butoksvkarbonvl- D- aspartat
Til en løsning av a-allyl 3(R)-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat (213 mg, 0.681 mmol) i CHCI3 (2 ml) ble det tilsatt 0-benzyl-N,N'-diisopropylisourea (se Mathias, L. J. Synthesis 1979, 561-576, 165 ul, 1.02 mmol). Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 5.5 timer, avkjølt, filtrert for å fjerne urea biprodukt og fordampet som ga en suspensjon, som ble renset ved passering gjennom et lag med silikagel med 10% EtOAc/heksan som eulent som ga 270 mg (100%) av a-allyl, P-benzyl 3(R)-allyl-t-butoksykarbonyl-D-aspartat som en farveløs olje.
Ti NMR: 5 7.36 (bs, 5H), 5.86 (ddt, lH, J = 5.9, 10.6, 16.2 Hz), 5.76 (ddt, 1H, 6.9,
10.0, 17.1 Hz), 5.30 (ddd, 1H,J= 1.2, 2.8,17.1 Hz), 5.31 (bs, 1H), 5.24 (ddd, 1H, J = 0.9, 1.2, 10.4 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.07 (kvintet, 1H, J = 1.6 Hz), 5.04 (bs, 1H), 4.66 (dd, 1H, J = 4.9, 8.9 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.00 (bq, 1H, J = 7.5 Hz),2.59 (ddd, 1H, J = 7.5, 8.1, 14.6 Hz), 2.37 (ddd, 1H, J = 6.9, 13.7, 14.0 Hz), 1.43 (s, 9H). IR: 3374, 2979, 1730, 1504, 1368, 1163, 989 cm"<1>. Anal. beregnet for C22H29NO6: C, 65.49; H, 7.24; N, 3.47. Funnet: C, 65.46; FL 7.25; N, 3.45.
B- Benzyl 3 ( R)- allyl- N- t- butoksykarbonyl- D- aspartat
Som e Eksempel l(p) ble a-allyl, P-benzyl 3(R)-allyl-t-butoksykarbonyl-D-aspartat (216 mg, 0.535 mmol) avbeskyttet. Flashkolonnekromatografi med 1% HO Ac/30%
EtOAc/heksan som eluent ga 154 mg (79%) av B-benzyl 3(R)-allyl-t-butoksykarbonyl-D-aspartat som en gul olje.
<*>H NMR (CDCU): 8 7.40.7.20 (m, 5H), 6.75 (bs 1H), 5.68 (dddd, 1H, J = 7.2,10.0, 10.0, 16.5 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.18.4.95 (m, 2H), 4.47 (dd, 1H, J = 3.4, 10.0 H), 3.15 (ddd, 1H, J = 3.4, 5.9, 8.4 Hz), 2.45 (ddd, 1H, J = 6.3, 7.1, 13.5 Hz), 2.26 (ddd, 1H, J = 7.8, 8.7, 13.5 Hz), 1.38 (s, 9H). IR: 3425, 2978, 1722, 1499, 1164 cm"<1>. Anal. beregnet for Ci9H25N06 • 0.15 C5H14: C,63.51; HL7.26; N, 3.72. Funnet: C, 63.50; H, 693; N, 3.44.
2S- flR-( l( S)- Benzyl- 2- hvdroksvetvlkarbamovl)- l-( t- butoksvkarbonylammo) me^
pent- 4- enoinsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-t-butoksykarbonyl-amino-succinaminsyre benzylester ble B-benzyl 3(R)-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat koplet med EDC til 2S-amino-3-fenyl-1-propanol som ga 2.30 g (67%) av 2S-[lR-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)-l-(t-butoksykarbonylamino)metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester <!>H NMR. 8 7.31 (m, 5H), 7.20 (m, 5H), 6.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.71 (ddd, lH, J = 6.9,9.7,16.5 Hz), 5.09 (m, 4H), 4.31 (dd, HL J = 4.2, 9.0 Hz), 4.10 (m, 1H), 3.63 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.48 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 7.8, 10.9 Hz), 2.83 (ddd, 2H, J = 7.3, 13.9,21.6 Hz), 2.46 (s, 1H), 2.39 (ddd, 1H, J = 6.5,6.9, 13.7 Hz), 2.20 (ddd, 1H, J = 7.8, 8.1, 15.0 Hz), 1.44 (s, 9H). IR (KBr): 3319, 1735, 1686, 1654, 1560, 1542, 1522, 1297 cm'<1>. HRLSIMS: Beregnet for C28H36N206Cs (M + Cs<+>): 629.1628. Funnet: 629.1603. Anal. beregnet for C28H36N206: C, 67.71; H, 7.32; N, 5.64. Funnet: C, 67.68; H, 7.37;N, 5.64. 2S4 lR- f 1 ( S)- Ben2vl- 2- hvdroksvetvlkarbarnovn-( 3- bifenvl- 4- vl- lH- pvrrol- 1 - ylVmetvn-pent- 4- eaoinsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3 (R)-(3 -bifenyl-4-yl 1 H-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble 2S-[ lR-( 1 (S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)- l-(t-butoksykarbonylarnino)metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester avbeskyttet og det urene aminsaltet kondensert med 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofiiran i HOAc. Radiell kromatografi med 1% MeOH/CH2Cl2 som eluent ga 77 mg (30%) av 2S-[lR.(l(S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyn-ol-l-yl)-metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester, smeltepunkt 166.167°C.
lU NMR: 8 7.68-6.97 (m, 20H), 6.69 (dd, 1H, J = 2.5, 2.8 Hz), 6.53 (dd, 1H, J = 1.6, 2.8 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.69 (dddd, 1H,J = 6.5, 8.2, 10.0, 16.9 Hz), 5.15-4.94 (m, 4H), 4.57 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.28-4.19 (bm, 1H), 3.73-3.63 (bm, 2H), 3.50 (ddd, 1H, J = 5.3, 5.3, 11.5Hz),2.81 (dd, 1H, J = 6.2,13.8 Hz), 2.68 (dd, 1H,J = 8.2, 13.8 Hz), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.10 (ddd, 1H), J = 7.1, 7.1, 14.3 Hz). HRLSIMS: Beregnet for C39H38N204Cs (M + Cs<+>): 731.1866. Funnet: 731.1853. Anal. beregnet for C39H38N204: C, 78.29; H, 6.42; N, 4.68. Funnet: C, 78.17, FL.6.43; N, 4.63.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 10(b). 2(RS)-[lR-[l(S)-Benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyI]-[3-(4'- cyano-bifenyl-4-yl]-lH-prroI-l-yl]-metyl]-pentanoinsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 2(RS)-[LR-[l(S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)-[3-(4'-cyano-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-lyl]-metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester hydrogenert i EtOAc og MeOH. Flashkolonnekrornatografi med 1% HOAc/1% MeOH/CH2Cl2 som eluent ga 29 mg (69% av 2(RS)-[lR-[l(S)-benzyl-2-hydroksyetylkarbamoyl)-[3-(4'-cyano-bife som et gult pulver.
'H NMR. 8 7.72 (s, 4H), 7.60 (s, 5H), 7.21-6.99 (bm, 6H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.70 (d, 0.67H, hovedisomer, J = 10.3 Hz),4.62 (d, 0.33HL mindre isomerj = 6.5 Hz), 4.19 (bs. 0.33H, mindre isomer), 4.02 (bs, 0.67 hovedisomer), 3.25-3.14 (bm, 1H), 2.78 (d, 2H, J = 7.0 Hz). IR (KBR): 3334, 2226, 1652, 1604, 1558, 1496, 1200, 824 cm'<1>. HRFABMS: Beregnet for C33H34N3O4 (M + IT): 536.2549. Funnet: 536.2555. Anal. beregnet for CssHasNsO* • 0.8 HOAc: C, 71J20;H, 6.25;N, 720. Funnet: C, 71.21; H, 6.49; N, 7.25.
Utgangsstoffet ble anvendt som følger: 2( RSVn ( RV f 1 ( S)- Benzvl- 2-( hvdroksvetvnkarbamovll- 1 - r3-( 4'- cvanobifenvl- 4- yl)- lH- pyrrol- 1 - yl"| metyl". pent- 4- enoinsvre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(8-okso-4-oksa-l,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012'17]oktadeca-l 1(18), 12,14,16-tetraen-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrrol-l-yl)succinaminsyre benzylester ble P-benzyl 3(R)-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat avbeskyttet. Det korresponderende aminsaltet og 4'-(2,5.dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril ble kondensert i 1,2-dikloroetan med trifluoroeddiksyre under vannfrie betingelser og renset via radiell kromatografi med 0.20-30.40% EtOAc/heksan trinnsvis gradient som ga 168 mg( 51%o) av 2(RS)-[ 1 (R)-[ 1 (S)-benzyl-2-(hydroksyetyl)karbamoyl]-1 [3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol- l-yl]metyl]pent-4-enoinsyre benzylester som et gyldent pulver, smeltepunkt 84°C, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
lH NMR: 8 7.72 (d, 2FL J = 3.1 Hz), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.41-6.96 (m, 4H), 6.72 (t, 0.33H, mindre isomer, J = 2.5 Hz), 6.68 (t, 0.67H, hovedisomer, J = 2.5 Hz), 6.57 (dd, 0.67, hovedisomer, J = 1.8, 2.8 Hz), 6.52 (dd, 0.33H mindre isomer, J = 1.6, 2.8 Hz),
5.83 (d, 1H, I = 7.8 Hz), 5.62(dddd, 1H, J = 6.5, 7.8,10.3,16.8 Hz), 5.18 (d, 2H,J = 1.2 Hz), 4.73 (d, 0.67H hovedisomer, J = 10.6 Hz), 4.57 (d, 033H, mindre isomer, J = 7.8 Hz), 4.15 (bm, 1H), 3.99 (dddd, 1H, J = 5.0,7.5,7.5, 10.9 Hz), 3.75-3.48 (m, 2H), 3.38 (dddd, 1H, J = 5.3, 5.3, 5.3, 7.8 Hz), 2.93-2.64 (m, 2H). IR: 3406, 2226, 1731, 1660, 1605 cm"<1>. HRFABMS: Beregnet for C40H37N3O4 M + Ff): 624.2862. Funnet: 624.2875. Anal. beregnet for C40H37N3O4 • 0.25 EtOAc • 0.5 E^O: C,75.21,H,6.16; N, 6.42. Funnet: C, 75.29; H, 5.97; N, 6.42.
Eksempel 10(c). 2S-[m-(3-(4'-CyanobifenyI-4-yl)-lH-pyrrol-l-yI)-l-(2,2-dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)propyIkarbamoyl)-metyl]-pentanoinsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a),ble 2S-[lR-(3-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroksymetylpropyl-karbamoyl)-metyl)-pentanoinsyre benzylester debenzylert i MeOFLEtOAc (2:3) etter 18 timer som ga 30 mg (36%) av 2S-[lR-(3-(4'-cyano-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl)-N-(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetylpropyl-karbamoyl)-metyl)-pentanoinsyre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 130-132°C.
lU NMR: 8 7.70 (m, 4H), 7.60 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.45.3.38 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 1.45-1.10 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 9H). IR (KBr): 3406, 2962, 2227, 1719, 1664, 1604, 1560, 1497, 1367, 1200 cm"<1>. FAMS: 502 (M + FT). Anal. beregnet for C30H35N3O4 • 0.15 CHC13: C, 69.70; H, 6.82; N, 8.09. Funnet: C, 69.71; H, 6.83; N, 8.01.
Utgangsstoffet ble behandlet som følger:
2S- riR-( t- Butoksvkarbo^ ( hydrOksvmetvl) propvlkarbamoyl) metyl] - pent- 4- enoinsyre benzylester
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksyetyl)-3(R)-t-butoksykarbonylammo-succinaminsyre benzylester ble B-benzyl 3(R)-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat (154 mg, 0.424 mmol) koplet med BOP til L-t-leukinol (55 mg, 0.466 mmol). Flashkolonnekromatografi med 5% MeHO/CH2Cl2 som eluent ga 176 mg.(90% utbytte) av 2S-[lR-(t-butoksykarbonylammo-(2,2-dime1yl-l(S)-(hydroksymetyl)propylkarbamoyl)-metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester som voksaktige flak, smeltepunkt 75-77°C.
<l>H NMR: 8 7.43-7.20 (bs, 5H), 6.38 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.73 (dddd, 1H, J = 7.2, 10.0, 10.3, 16.8 Hz), 5.60 (bm, 1H), 5.20-4.95 (rn, 4H), 4.40 (dd, 1H, J = 7.2, 8.4 Hz), 3.78 (ddd, 2H, J = 3.4, 9.3, 9.3 Hz), 3.50 (ddd, 1H, J = 0.9,8.7, 11.2 Hz), 2.98 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 2.55 (ddd, 2H, J = 7.2, 14.6, 14.6 Hz), 2.48 (ddd, 2H, J = 7.2, 14.6, 14.6 Hz), 2.18 (bs, 1H), 1.42 (s, 9tf), 0.95 (s, 9H). IR (KBr): 3363, 2996, 1734, 1708, 1654, 1508, 1367, 1253, 1173, 1055 cm"<1>. Anal. Beregnet for C25H38N206: C, 64.91; H, 8.28; N, 6.06. Funnet: C, 65.02; H, 8.33; N, 6.11.
2S- f 1 R- r3-( 4'- Cvanobifenvl- 4- vn- lH- pvrrol- 1 - vll-( 2. 2- dimetvl- 1 ( S V ( hydroksvmetvl) propvl- karbamovl)- metyl]- pent- 4- enoinsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4(a) for fremstilling av N-(1(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3 (R)-[3 -(4' cyano-bifenyl-4-yl)- lH-pyrrol-1 -yljsuccinarninsyre benzylester ble 2S-[lR-(t-butoksykarbonylamino-(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-pent-4-enoinsyre benzylester avbeskyttet. Det korresponderende urene aminsaltet og 4'-(2,5-dimetoksy-tetrahydro-furan-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril ble kondenser i 1,2-dikloroetan. Flashkolonnekromatografi med 1% HOAc/20% EtOAc/heksan som eluent ga 160 mg (63%) av 2S-[lR.[3-(4'-cyanobifenyl4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-(2,2-dimetyl- l(S)-(hydroksymetyl)propyl-karbamoyl)-metyl]-pent.4-enoinsyre benzylester som et gult skum, smeltepunkt 74-76°C.
<!>H NMR: 5 7.70 (s, 4H), 7.50 (s, 4H), 7.20 (s, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.20 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 5.05-4.82 (m,3H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H9, 2.30-2.20 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 0.90 (s, 9H). IR (KBr): 3358, 3067, 2962, 2226, 1732, 1682, 1604, 1557, 1496, 1360 cm<1>.- Anal. beregnet for C37H39N3O4 • 0.35 CHC13: C, 70.69; H, 6.25; N, 6.62. Funnet: C, 70.81; FL 6.20; N, 6.70.
Eksempel 11. 2S-[lR-(3-(Bifenyl-4-yI)-lH-pyrrol-l-yl)-l-(l(S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyI)-metyl]-5-hydroksypentanoinsyre
En suspensjon av palladium (II) hydroksid (20% Pd innhold på karbon, 30 mg) og 2S-[ 1 R-(3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl)-1 -1 -(1 (S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroksypentanoinsyre benzylester (120 mg, 0.141 mmol) i MeOH (20 ml) ble rørt i en H2 atmosfære i 2 timer. Katalysatoren ble filtret på celitt og renset med MeOH (20 ml). Filtratet ble konsentret som ga 70 mg (100%) av 2S-[lR-(3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl)-1 -1 -(1 (S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroksypentanoinsyre som hvite krystaller.
<l>H NMR (CD3OD): 6 7.70-7.55 (m, 6H), 7.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.53 (bm, 1H), 3.80-3.77 (m, 3H), 2.75-1.23 (m,4H), 0.97 (s, 9H). ER (Kbr); 3406, 2958, 1719, 1656, 1200, 763 cm'<1>. FABMS: 493 (M +
Ff), 515 (MH +Na<+>). Anal. beregnet for C29H36N205 • 0.2 CHC13: C, 67.90; FL 7.06; N, 5.42. Funnet: C, 67.85; H, 7.11;N, 5.41.
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger: 2 S- f 1 R- t- Butoksvkarbonylanmo-( 22- dimetvl- 1( S Vhvdroksvmetvl- propvlkarbamoyn- metvl1- 5- hydroksv- pent- 4- enoinsvre benzylester
Til en løsning av BH3 • THF (6.93 ml av IM i THF) ble det ved 0°C tilsatt dråpevis cykloheksen (1.40 ml, 13.9 mmol) via en sprøyte. Etter 5 minutter ble den hvite suspensjonen fortynnet med tørr THF (5 ml). Etter 15 minutter ved 0°C ble dicykloheksylboranet forsiktig tilsatt via kanylen til en løsning av 2S-[lR-t-butoksykarbonylamino-(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroksy-pent-4-enoinsyre benzylester (1.07 g, 2.31 mmol) i tørr THF (10 ml) ved 0°C og kraftig gassutvikling ble observert. Etter 10 minutter ved 0°C ble den resulterende suspensjonen varmet opp til omgivelsestemperatur. Etter 90 minutter ble blandingen behandlet i rekkefølge med pH7 fosfatbuffer (50 ml), EtOH (20 ml) og 30% vandig H202 (10 ml) og deretter rørt over natten. Etter 20 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen kjølt ned til 0°C og rørt med fersk 10% vandig Na2S203 (100 ml). Blandingen ble deretter varmet til omgivelsestemperatur og ekstrahert med CHC13 (75 ml) tre ganger. De organiske sjiktene ble rørt med p-TsOH»H20 (100 mg) i 15 minutter, deretter vasket med mettet vannfri NaHC03:H20 (100:100 ml), tørket over Na2S04, og fordampet som ga 1.96 g av en gul olje, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 5% MeOH/CHCl3 som eluent som ga 500 mg(45%) av 2S-[lR-t-butoksykarbonylamino-(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroksy-pent-4-enoinsyre bensylester som et hvitt skum.
Ti NMR: 8 7.45-7.20 (bs, 5H), 6.56 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.23-5.05 (m, 2H), 4.56 (dd, 1H, J = 5.9, 8.4 Hz), 3.82 (ddd, 2H, J = 3.4, 8.3,11.8 Hz), 3.70-3.39 (m,4H), 3.06 (ddd, 1H, J = 5.9, 10.3, 10.3 Hz), 1.90.1.38 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (s, 9H). IR: 3332, 2955, 1718, 1696, 1682, 1661, 1522, 1367, 1249, 1166 cm"<1>. Anal. Beregnet for C25H4oN207 • 0.4 CHC13: C, 57.74; H, 7.71; N, 5.30. Funnet: C, 57.74; H, 7.85; N, 5.42.
5- Benzyloksv- karboksy- 2S-[ lR- t- butoksvkarboaylam 1 ( S)-hvdroksvmetvl- propvlkarbamovl)- rnetvll- pentanoinsvre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5(a) for fremsillingav karbonsyre N-(l(S)-benzyloksykarbonyloksymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-(t-butoksykarbonyl-ammo)succinaminsyre benzylester ble 2S-[lR-t-butoksykarbonylarnino-(2,2-dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl)-propylkarbamoyl)metyl]-5-hydroksy-pent-4-enoinsyre benzylester til å begynne med acylert med benzylkloroformat som ga en gul olje, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 4% MeOH/CHCU som eluent som ga 172 mg (46%) av 5-benzyloksy-karboksy-2S-[lR-t-butoksyk^bonylammo-(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-pentanoinsyre benzylester som en farveløs olje og 67 mg (17%) av 5-benzyloksy-karboksy-2S-[lR-t-butoksykarbonylamino-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroksymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-pentanoinsyre benzylester.
<J>H NMR: 8 7.45-7.20 (m, 10H), 6.38 (d, 1FL J = 9.7 Hz), 5.48-5.32 (bm, 1H), 5.23-5.05 (m, 4H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.08-1.55 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (s, 9H). IR (KBr): 3322, 2964, 1741, 1664, 1264, 1169 cm"<1-> FABMS: (M + Cs<+>) 747.
5- Benzyloksvkarboksv- 2S-[( l( S)- benzvloksykarboksmetvl- 2, 2- dnnetvl-propvlkarbamovD- t- butoksvkarbonylamino- metvll- pentanoinsyre benzylester
Til en løsning av 5-benzyloksykarboksy-2S-[(l(S)-benzyloksykarboksymetyl-2,2-dirætyl-propylkarbamoy^ benzylester (170 mg, 0.277 mmol) i CHC13 (3 ml) ble det tilsatt DMAP (68 mg, 0.692 mmol) og benzyloksykloroformat (100 uL,0.692 mmol). Etter 2. 5 timer ble blandingen, rørt med 10% KHSO4 (15 ml) og ekstrahert med CHC13 (10 ml to ganger). CHC13 sjiktene ble vasket med 10% vandig KHSO4. (10 ml) og mettet vandig NaHC03:H2_0 (10:10 ml), tørket over Na2SC>4 og fordampet som ga en gul olje, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 10-20-30% EtOAc/heksan trinnvis gradient På denne måten ble 135 mg (65%) av 5-benzyloksykarboksy-2S-[(l(S)-benzyloksykarboksymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-t-butoksykarbonylammo-met<y>l]-pentanoms<y>re benzylester isolert som radielle flak.
'H NMR: 8 7.35-7.25 (m, 15H), 6.40 (bd, 1H, J = 8.4 Hz), 5.22-5.04 (m, 6H), 4.48 (dd, 1H, J = 6.9, 8.7 hz), 4.33 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 4.16-3.95 (m, 4H),3.67 (bm, 1H), 3.51 (dd, 1H, J = 4.4, 5.3 Hz), 2.91 (ddd, 1H, J = 3.7, 7.2, 10.3 Hz), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.93 (s, 9H). IR: 3330, 2964, 1743, 1263, 1170 cm"<1>. HRFABMS: Beregent for C4iH52N20„Cs (MO Cs<+>): 881.2625. Funnet: 881.2631.
2S riR- r( 3- Bi- fenvl- 4- vl)- lH- pvrrol- l- vl-( l( S)- hvdrolcsvmetvl- 2. 2- dimetvl-propylkarbamoyl)- metvll- 5- hvdroksvpentanoinsyre benzylester
Til en løsning av 5-benzyloksykarboksy-2S[(l(S)-benzyloksykarboksymetyI-2^-armetyl-propylkarbamoyl)-t-butoksykarbonylamino-metyl)-pentanoinsyre benzylester (135 mg, 0.180 mmol) i CHCI3 (2 ml) ble det tilsatt trifluoroeddiksyre (0.5 ml). Etter 4 timer ved omgivelsestemperatur ble løsemiddelet tjernet i vakuum som ga en gul olje som ble blandet sammen med 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran (66 mg, 0.23 mmol), trifluoroeddiksyre (20 uL) og H20 (20 uL) i C1CH2CH2C1 (1 ml). Blandingen ble varmet til 70°C i 90 minutter, avkjølt og fordampet som ga en brun olje. Flashkolonne-kromatografi med 1% HO Ac/20%» EtOAc/heksan som eluent og fjerning av HOAc via n-heptan azeotrop ga 126 mg (82%) av 2S-[lR-[(3-b8-fenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl-(l(S)-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hy benzylester som et gult fast stoff.
<J>H NMR: 8 7.59-7.50 (m, 9H), 7.44 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.38-7.20 (m, 13H), 7.04 (bm, 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5 Hz), 6.49 (bm, LH), 5.57 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.22 (d, 1H, J= 12.1 Hz), 5.14 (d, 1H, J= 12.1 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.97 (dd, 2H, J = 12.1, 15.5 Hz), 4.84 (d, 1H, J= 10.3 Hz), 4.26 (dd, 1H, J = 2.9, 11.0 Hz), 4.10-3.88 (m, 4H), 3.32.3 .20 (m, 1H), 1.70-1.15 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). IR (KBr): 2961, 1743, 1687, 1453, 1398, 1263, 1167, 763, 697 cm'<1>. HRFABMS: Beregent for C52H54N209Cs (M + Cs<*>): 983.2884. Funnet: 983.2861. Anal. beregnet for C52H54N2O9 • 0.15 CHC13: C, 72.02; H, 6.28; N, 3.22. Funnet: C, 72.03; H, 6.43; N, 3.26.
Eksempel 12. 2S, 2(lSM3-(Bifenyl-4-yI)-lH^
(hydroksymetyl)propylkarbamoyI)metyl]pent-4-enoinsyre
Til en løsning av 2R-[2(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofurari-3(S)-yl)acetylamino]-3,3-dimetylbutyl 2,2,2-trikloroetylkarbonat (100 mg, 0.129 mmol) i HOAc (2 ml) ble det tilsatt sinkpulver (86 mg, 1.3 mmol). Etter 24 timer ved omgivelsestemperatur ble den resulterende blandingen fordelt mellom H20 (25 ml) og CHCI3 (15 ml). Det vandige sjiktet ble justert til pH5 med mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med CHCL3 (10 ml) 2 ganger. CHCL3 sjiktene ble tørket over Na2S04 og fordampet som ga et hvitt fast stoff, som ble renset med radiell kromatografi med en
0.5% HOAc/5-10% MeOH/CHCl3 trinnvis gradient som gir 32 mg (50%) av 2S, 2(IS)-[3 -(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 R-yl] -[2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroksymetyl)propyl-karbamoyl]metyl]pent-4-enoinsyre som et blekt gult fast stoff.
Ti NMR (DMSO-d6): 8 7.89 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.80-7.50 (m, 6H), 7.44 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.36-7.23 (m, 2H), 6.88 (bm, 1H), 6.49 (bm, 1H), 5.68 (ddd, 1H, J = 7.5, 9.3,16.8 Hz), 5.03-4.78 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 2H), 0.83 (s, 9H). IR (KBr): 3384, 3240, 2960, 2916, 1743, 1717, 1651, 1562, 1456, 1362, 1240, 1196, 758 cm'<1>. HRFABMS: Beregent for C29H33N204Cs (M + Cs<+>): 607.1573. Funnet: 607.1555. Anal. Beregnet for C29H34N204 • 0.17 CHC13: C, 70.80; FL 6.96; N, 5.66. Funnet: C, 70.76; FL 7.03; N, 5.55.
Utgangsstoffet ble behandlet som føler: 20iyt- Butoksvkarbonvlarnmo- 2-( 5
vneddiksvre allylester
Til en løsning av 2S-aU<y>l-3(R)-t-butolcsylcarbon<y>lammo-succininsyre 4-allylester (230 mg, 0.734 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt mettet vandig NaHC03 (10 ml). Etter 20 minutter ble blandingen avkjølt til 0°C og jod (742 mg, 2.94 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble forsiktig varmet opp til omgivelsestemperatur over natten. Etter 20 timer ble frisk 10% vandig Na2S203 (20 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (15 ml) tre ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 10% vandig Na2S203 (25 ml), tørket over MgS04 og fordampet som ga 322 mg (100%) av 2(R)-t-butoksykarbonylammo-2-(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydro-furan-3(S)-yl)eddiksyre allylester som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning. JH NMR: 5 5.80 (dddd, 1H, J = 6.3, 6.8, 11.1, 12.0 Hz), 5.58 (bs, 1H), 5.27-5.15 (m, 2H), 4.64-4.47 (m, 3H), 4.40 (dddd, 1H, J = 5.0,6.1, 8.6, 10.8 Hz), 3.41-3.04 (m, 3H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.02-1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). IR: 3374, 2976, 1774, 1714, 1714, 1507, 1367, 1161 cm"<1>. Anal. beregnet for Ci5H22N06I • 0.25 EtOAc: C, 41.66; H, 5.24; N, 3.04; I, 27.51. Funnet: C, 41.93; H, 5.00; N, 3.04. 2( R)- t- Butoksykarbonvlammo- 2-( 5R- iodometyl- 2- okso- tetrahvdrofuran- 3( S)-yPeddiksyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10(a) for fremstillingen av 3(R)-allyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat P-benzylester ble 2(R)-t-butoksykarbonylamino-2-(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)eddiksyre allylester (322 mg, 0.734 mmol)
avbeskyttet som ga 293 mg (100% av 2(R)-t-butoksykarbonylamino-2-(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofuran(3(S)-yl-eddiksyre som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning. Analytisk prøve som ble behandlet ved flashkolonnekromatografi med 1% HO Ac/3-5%) MeOH/CH2Cl2 gradient eluent og azeotrop med n-heptan.
XH NMR: 8 9.30 (bs, 1H), 5.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.84-4.36 (m, 3H), 3.64 (bt, 1H,J = 9.5 Hz), 3.56-3.15 (m, 4H), 2.67 (ddd, 1H, J = 4.1,9.0,13.1 Hz), 1.25 (s, 9H). IR: 3395, 2978, 1772, 1708, 1511, 1366, 1251, 1160 cm"<1>. FABMS: 532 (M + Cs<+>). Anal. beregnet for Ci2Hi8N06I • 0.12 dH*. C, 37.50, H, 4.88, N, 3.42; I, 30.86. Funnet: C, 37.51; H, 4.78; N, 3.52; I, 30.94.
2( RVt- Butoksvkarbonvlamino- N-( 3. 3- dimetvl- 1 - hvdroksv- but- 2( R)- vl)- 2-( 5R- iodometyl- 2- okso- tetrahydrofuran- 3( S)- yl) acetamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-3 (R)-t-butoksykarbonylamino-succinaminsyre benzylester ble 2(R)-t-butoksykarbonylammo-2-(5R-jodome1yl-2-okso-tetrahydro-furan-3(S)-yl)eddiksyre (293 mg, 0.734 mmol) koplet til L-t-leukinol (5 mg, 0.466 mmol) med BOP. Etter kolonnekromatografi med silikagel og 1% HOAc/5% MeOH/CHCl3 som eluent, azeotropisk fjerning av HOAc med n-heptan og krystallisasjon fra EtOAc/heksan, ble 184 mg (50% utbytte) av 2(R)-t-butoksykarbonylarriino-N-(3,3-dimetyl-l-hydroksy-but-2(R)-yl)-2-(5R-jodo-metyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)acetamid oppnådd som et hvitt pulver, smeltepunkt 142-143°C.
<*>H NMR: 8 6.78 (bd, 1H, J = 8.2 Hz), 6.23 (bd, 1H, J= 8.2 Hz), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.15-2.99 (bm, 1H), 2.63 (ddd, 1H, J = 7.1,10.5, 13.4 Hz), 2.37 (bs, 2H), 2.00 (q, 1H, J = 11.0 Hz). 1.44 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.94 (s, 9H). IR: 3319, 2965, 1774, 1665, 1530, 1367, 1153, 755 cm"<1>. Anal. beregnet for ClgH3iN206I: C, 43.38; H, 6.2,7; N, 5.62; L 25.46. Funnet: G, 43.13; FL 6.34; N, 5.54; I, 25.31.
2( R)-[ 2( RVt- Butoksv- karbon^
yl) acetylarmno1- 33- dim^
Til en løsning av 2(R)-t-butoksykarbonylammo 2-(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)acetamid (155 mg, 0.311 mmol) i CHCb (5 ml) tilsatt DMAP (84 mg,0.68 mmol) og 2,2,2-lxikloroetylkloroformat (86 uL, 0.62 mmol). Etter 2 timer ved omgivelsestemperatur ble den resulterende blandingen rørt med 10% vandig HC1 (10 ml). Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 10% vandig HC1 (10 ml) og mettet vandig NaHC03:H20 (10:10 ml), tørket over Na2S04 og fordampet som ga en gul olje, som ble renset ved flashkolonnekromatografi ved 25% EtOAc/heksan som eluent som ga 138 mg (66%) av 2(R)-[2(R)-t-butoksy-karbonylammo-2(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)acetylamm dimetylbutyl 2,2,2-trikloroetylkarbonat som en gul olje. <!>H NMR: 8 6.82 (bd, 1H, J = 9.0 Hz), 6.17 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.60 (kvintet, 1H), 4.49 (dd, 1H, J = 4.7, 8.7 Hz), 4.42 (dd, 1H, J = 3.1, 10.9 Hz), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.48 (dd, 1H, J = 5.3, 10.0 Hz), 3.33 (q, 1H, J = 9.3 Hz), 3.04-2.90 (bm, 1H), 2.64 (ddd, 1H, J = 6.5, 10.0, 12.8 Hz), 1.99 (q, 1H, J = 12.1 Hz), 1.82-1.72 (bm, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). IR (KBr): 3386, 2966, 1764, 1703, 1683, 1676, 1521, 1369, 1244, 1165 cm"<1>. Anal. beregnet for C2iH32N20gCl3I • 0.25 CeHn: C, 38.87; H, 5.15; N, 4.03; Cl, 15.30; I, 18.25. Funnet: C, 39.04; H, 5.13; N, 4.12;CL 15.64; L 18.65. 2( RV " 2( R)-( 3 - Bifenyl4- vl- 1 H- pyrrol- 1 - yl)- 2-( 5R- iodometvl- 2- okso- tetrahvdrofuran-3( S)- yl) acetyl- amino"- 33- dimetylbutyl 2, 2j2- trikloroetylkarbonat
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3 (R)-(3 -fenyl- lH-pyrrol-1 -yl)succinaminsyre benzylester ble 2(R)-[2(R)-t-butoksykarbonylamino-2(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)acerylammoJ-3,3-dimetylbu^ 2^^-tirkloroerylkarbonat (105 mg, 0156 mmol) avbeskyttet med trifluoroeddiksyre og deretter kondensert med 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoksytetrahydrofurm(fr^ som beskrevet i Eksempel l(a)) i 1,2-dikloroetan med H20 og trifluoroeddiksyre. Flashkolonnekromatografi med 0.5% HO Ac/20% EtOAc/heksan som eluent ga 120 mg (99%) av 2(R)-[2(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-l-yl)-2-(5R-jodometyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)acetyl-arnino]-3,3-dimetylbutyl 2,2,2-trikloroetylkarbonat som et gult fast stoff, som ble anvendt i den neste reaksjon.
*H NMR: 6 7.74-7.54 (m, 5H), 7.48-7.19 (m, 4H), 7.16 (dd, 1H, J = 1.9, 1.9 hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.5,2.5 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 1.9,2.5 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 1Q.0 HzX 5.20 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.63 (dd, 2H, J = 12.1, 18.0 Hz), 4.53-4.35 (m, 2H), 4.21 (ddd, 1H, J = 3.4, 9.0, 9.0 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 9.0, 11.2 Hz), 3.73 (ddd, 1H, J = 3.1,9.Q, 12.1 Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 4.7, 10.3 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.5, 9.3 Hz), 2.70 (ddd, 1H, J = 6.2, 9.3, 12.8 Hz), 1.74 (ddd, 1H, J = 9.7, 12.1, 12.8 Hz), 0.97 (s, 9H). IR (KBr): 1763, 1686, 1242, 1166, 819, 764 cm"<1>.
Eksempel 13. N-(l(S)-Benzyl-2-hydroksyetyl)-3(S)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]succinaminsyre
Til en løsning av N-(4(S)-benzyl-2,2-o^etyl-oksazoUdin-3-yl)-3(S)-[3-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]succinaminsyre t-butylester (80 mg, 0.14 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt 2M vandig LiOH (5ml). EtOH (fa dråper) og H20 ble tilsatt til løsningen ble homogen. Den resulterende løsningen ble varmet til 50°C. Etter 12 timer ble blandingen surgjort med 6N HC1 til pHl. Etter ytterligere 5.5 time ved 50°C ble blandingen fordelt mellom EtOAc og IM pH7 fosfatbuffer. Den, vandige fasen ble separert og ekstrahert med EtOAc to ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til et residu som ved triturering med CH2Cl2/heksan ga 32 mg (49%) av ren N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(S)43-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]succinaminsyre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 151-154°C.
<*>H NMR: (DMSO-d6): 8 7.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 6H), 6.22 (s, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H). AnaL beregnet for C29H28N204 • 0.4 H20;C, 73.21; H, 6.10; N,5.&9. Funnet: C, 73.39; H, 6.09; N, 5.93.
Utgangsmaterialet ble behandlet som følger:
N- Bifenyl- 4- vl- 1 H- pyrrol
Til en løsning av 4-aminobifenyl (1.0 g, 5.9 mmol) i 1,2-dikloroetan (20 ml) ble det tilsatt TFA (0.46 ml, 5.9 mmol). Til den resulterende suspensjonen av TFA saltet ble det tilsatt 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran (0.92 mL 7.1 mmol). Suspensjonen ble varmet ved 75°C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt, fordelt mellom EtOAc og IM pH7 fosfatbuffer, og det vandige sjiktet ble ekstrahert en gang til med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert til et urent residu, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 10-25% CH2Cl2/heksan gradient eluent. Det rensede materialet ble triturert med MTBE/heksan som ga 800 mg (62%) of N-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol som et off-white fast stoff, smeltepunkt 190.192°C.
<l>H NMR: 8 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.36 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 6.37 (t, 2H, J = 2.0 Hz). AnaL beregnet for C16H13N: C, 87.63; H, 5.98; N, 6.39. Funnet: C, 87.48; H, 6.01; N. 6.30.
N-( Bifenyl- 4- yl)- 3 - bromo- lH- pyrrol
Til en blanding av N-bifenyl-4-yl-lH-pyrrol (500 mg,2-28 mmol)^dimetylsulfid (0.25 ml, 3.4 mmol), CH2C12 (30 ml) og acetonitril (10 ml) ble det ved -10°C tilsatt dråpevis en løsning av brom i CH2C12 (5 ml) iløpet av 15 minutter. Blandingen ble varmet til 10°C iløpet av 2 timer. Den resulterende blandingen ble vasket med 1 M pH.7 fosfatbuffer (50 ml) og ekstrahert med CH2C12 (25 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2SQ4-og konsentrert til et urent residu som ble renset med flashkolonnekromatografi med 0-10% CH2Cl2/heksan gradient eluent som ga 240 mg (40%) av N-(bifenyl-4-yl)-3-bromo-lH-pyrrol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 141-143°C.
'H NMR: 8 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (t. 1H, J = 2.6 Hz), 6.36 (dd,lH, J = 3.2, 1.7 Hz). Anal. beregnet for Ci6H12NBr: C, 64.45; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80. Funnet: C, 64.37; H, 4.10; N, 4.64; Br, 26.69.
N-( 4( S)- Benzyl- 2^- aimetyl- oksazolidin- 3 - ylV olcsaminsvre etylester
MgS04(4 g) ble tilsatt til en løsning av 2S-amino-3-fenyl-l-propanol (2.0 g, 3.12 mmol) i CH2C12 (30 ml) og aceton (15 ml). Etter 17 timer ved omgivelsestemperatur ble trietylamin (2 ml, 14.3 mmol) tilsatt og.blandingen avkjølt til -75°C. Etyloksalylklprid (1.5 ml) ble tilsatt dråpevis via en sprøyte og blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur iløpet av 4 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med IM pH7 fosfatbuffer (50 ml). Den vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12 (25 ml). De kombinerte CH2C12 sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til et rninimumvolum, som ble fortynnet MTBE og filtrert. Filtratet ble konsentrert til et oljeaktig residu, som ble oppløst i MTBE/heksan/iso-oktan og resulterte i et gurnmiaktig residu som ble fjernet ved dekantering. Supernatantene ble konsentrert til en olje. som ble ført gjennom en kort kolonne med silikagel med 0-25% EtOAc/heksan gradient eluent som ga 3.1 g (83%) av N-(4(S)-hen7yl-2J2-dimetyl-nksa7:nlidin-3-yl)-n ks3mins)n-fi-etylester som en farveløs olje.
Tl NMR: 5 7.35-7.22 (m, 3H), 7.19 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 4.53-4.47 (rn, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.00.(dd, 1H,J = 4.4,13.2 Hz),2.82 (dd,lH,J = 10.5^13.1 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz). Anal. beregnet for Ci6H2iN04; C, 65.96; H, 7.26^4.8-LEunnet^C^6S.96^EL_7J26^N, 4.84.
l-( 4( 5VBenzvl- 2. 2- dimetvl- olcsazolM^
1. 2- dion
Til en løsning av N-bifenyl-4-yl-3-bromo-lH.-.<p>yrrol (0.45 g, 1.5 mmol) i tørr THF (10 ml) ble det ved -78°C tilsatt dråpevis n-butyllitium (0.7 ml av 2.5M i heksan) via en sprøyte. Etter 15 minutter ved -78°C ble den resulterende blandingen overført via en kanyle til en løsning av N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-okasaminsyre etylester (714 mg, 2.4 mmol) i tørr THF ved -90°C. Blandingen ble vannet til -59°C iløpet av 15 minutter og deretter avkjølt i -78°C i 45 minutter før stopping av reaksjonen med mettet vandig NH4CI (25 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur. Etter 16 timer ble det vandige sjiktet separert og ekstrahert med EtOAc (15 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 ogfordampet som ga et residu spm ble renset med flashkolonnekromatografi med 0-1% EtOAc/CH2Cl2 gradient eluent. Det rensede produkte ble triturert fra MTBE/heksan som ga 300 mg (43%)av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-okazolidin-3 -yl)-3 -[ 1 -bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-3 -yl)etan-1,2-dion som et off-white fast stoff, smeltepunkt 150-152°C.
'H NMR: 8 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.51-7.45 (m,4H), 7.39 (t, 1H, J = 7.4Hz), 7.32-7.23 (m,2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H, J = 2.2, 2.9 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 1.7, 3.1 Hz), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.00 (dd,
1H,J = 3.9, 12.7 Hz), 2.76 (dd, 1H, J=10.7, 13.2 Hz), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H). Anal. beregnet for C3oH28N203. C, 77.56; IL 6.07; N, 6.03. Funnet: C, 77.61; IL 6_11;N, 6.05.
1 ( 4( SVBenzvl- 2. 2- dimetvl- oksazolidin- 3- vl)- 2- r 1 -( bifenvl- 4- yl) lH- pyrrol- 3- vl~- 2-hydroksy- etanon
Til en løsning av l(4(S)-benzyl-2^-dime1yl-oteazoli^ pyrrol-3-yl)etan-l,2-dion (250 mg, 0.54 mmol) i EtOAc (6 ml) og MeOH (2 ml) ble det ved 0°C tilsatt NaBFLt (20 mg, 0.54 mmol). Etter 2.75 timer ved 0°C ble mer NaBFL (20 mg, 0.54 mmol) tilsatt. Etter 1.25 timer ved 0°C ble reaksjonen stoppet med HOAc (noen dråper) og H20 (2 ml). pH'en ble juster til 5 (ved pH papir) med HOAc og fordelt mellom H20 (25 ml) og EtOAc (25 ml). De organiske sjiktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert som ga 0.25 g (99%) av l(4(S)-berizyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-[l-(bifenyl-4-yl)lH-pyrrol-3-yl]-2-hydroksy-etanon som et sprøtt skum.
'H NMR: 6 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.48-7.19 (m, 10H), 7.14 (t, HL J = 2.0 Hz), 7.06 (t, HL J = 2.6 HzL 6.31 (t, HL J = 2.4 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.76 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.60 (dd, 1H,J= 5.0, 8.6 Hz), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H,J=10.5, 13.4 Hz), 1.82 (s, 3H), 1.60 (s, 3H). Anal. beregnet for C3oH3oN203 • 0.4 H20: C, 76.05; H, 6.55; N, 5.91. Funnet: C, 76.17; FL 6.66; N, 5.74.
2- Acetoksv- 1 -( 4( S)- benzvl- 2. 2- dimetvl- oksazolidin- 3 - vl)- 2- r i-( bi£envl- 4- vlV IH- pvrrol-3- yl~ j- etanon
Til en løsning av l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-[l-(bifenyl-4-yl)lH-pyrtoL-3-yl]-2-hydroksy-etanon (867 mg, 1.86 mmol) i tørr pyridin (5 ml) ble det tilsatt eddiksyre anhydrid (0.42 ml, 4.5 mmol). Etter 4.5 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom IN vandigNaHSO+.(25 mt) og EtOAc (25 ml). EtOAc sjiktet ble vasket med IN pH7 fosfatbuffer (25 ml) to ganger, H20 (25 ml), og saltvann (25 ml), tørket over Na2S04 og fordampet som ga 0.91 g(100%) av 2-acetoksy-l-(4-(S)-henzyl-2,2-dimetyl-oksazoHdm-3-yl)-2-[l-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-etanon som et amorft fast stoff som ble anvendt uten, ytterligere rensning En analytisk prøve ble oppnådd med flashkolonnekromatografi med 0-2% EtOAc/CH2Cl2 gradient eluent. 'HNMR: 8 7..65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.48-7.24 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 1.7, 2.8 Hz), 6.25 (s, 1H), 3.98-3.93 (rn, 1H), 3.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.42 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 11.6,13.8 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). Anal. beregnet for C32H32N204; C, 75.57; H, 6.34; N, 5.51. Funnet: C, 75.47; H, 6.37; N, 5.45. l( 4( SVbenzvl- 2. 2- a^ etvl- oksazoUdm- 3- vlV24^
Til en løsning av uren 2-acetoksy-l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazoUdin-3-yl)-2-[l-(bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-etanon (1.82 mmol) og 10% palladium på karbon (120 mg) i EtOAc (4.5 ml) og EtoH (4.5 ml) ble det tilsatt ammomumformat (Q.58 g, 9.2 mmol). Etter 40 timer ved omgivelsestemperatur ble den resulterende blandingen filtrert og filtratet konsentrert til et residu som ble oppløst i EtOAc, vasket med IM pH7 fosfatbuffer, tørket over Na2S04 og fordampet under redusert trykk som ga et urent produkt. Flashkolonnekromatografi med 0-4% EtOAc/CH2Cl2 gradient eluent ga 220 mg (43%) av l(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-[l-bifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-etanon som et matt gult amorft fast stoff.
<l>H NMR: 8 7.62 (t, 4H, J = 9.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.08 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.28 (t, 1H, J = 2.21 Hz), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.62, 3.54 (AB kvartet, 2H, J = 15,5 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 3.9, 13,8 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 9.9, 13.6 Hz), 1.78 (s, 3H),
1.59 (s, 3H). Anal. beregnet for C3oH3oN202 • 0.25 H20; C, 79.18; H, 6.76; N, 6.16. Funnet: C, 79.24; H, 6.79; N, 6.12.
N- f4( SVBenzvl- 2. 2- dimetvl- oksazolidm- 3- vlV2( S
yDsuccinaminsyre t- butylester
Til en løsning av l(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-3-yl)-etanon (226 mg, 0.500 mmol) i tørr THM (5 ml) ble det ved -78°C tilsatt dråpevis via en sprøyte en løsning av natriumheksametyldisilazid (0.60 ml av IM i THF). Etter 15 minutter ved -78°C ble den resulterende mørkt røde blandingen tilsatt t-butyl-bromoacetat (100 uL, 0.68 mmol). Blandingen ble varmet opp til -50°C iløpet av 1 time, og deretter stoppet med lMpH7 fosfatbuffer og varmet opp til omgivelsestemperatur. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SQ* og konsentrert som ga et residu som ble renset med flashkolonnekromatografi med 0-25% EtOAc/heksan gradient eluent som ga 108 mg (38%) avN-(4(S)-benzyl-2,2-climetyl-oksazok^ yl-lH-pyrrol-3-yl)succinaminsyre t-butylester som et farveløst amorft fast stoff.
'H NMR: 5 7.60 (t, 4H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 4.8 hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.1 Hz)T 7.31 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.7, 2.8 Hz), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H, J = 4.0, 10.3 Hz), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.82 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 10.5, 16.7 Hz), 2.96 (bd, 1H, J = 12.5 Hz), 2.73-2.63 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). Anal. beregnet for CseH^zO+i C, 76.57; H, 7.14;N, 4.96. Funnet: C, 76.31; H, 7.16; N, 4.93.
Eksempel 14(a). N-[2,2-Dimeryl-l-(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[l-(4-fluorofeayl)rlH-pyrrol-3-yl]succiiiaiiunsyre
Som beskrevet i Eksempel l(a) ble N-[2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyL]-3(S)-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3 -yl] succinaminsyre benzylester hydrogenolysert i EtOH etter 1.5 timer. Triturering med MTBE/heksan ga i kvantitativt utbytte N-[2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]succinaminsyre som et farveløst amorft fast stoff.
Ti NMR . 8 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07 (t. 2H, J= 8.6 Hz), 6.90-6.89 (m, 2H), 6.21 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.13-6.10 (m, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.03 (dd, HL J = 5J2, 8.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 8.5, 16.6 Hz), 2.80 (dd, 1H;J = 5.7, 16.7 Hz), 2.72 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.94 (s, 9H). Anal. beregnet for C2iH26Ns04F: C, 63.17; H, 6.80; N, 10.09. Funnet; C, 62.89; FL 6.93; N, 9.81.
Stoffet ble fremstilt på følgende måte:
2-( 2. 5 - Dimetoksy- tetrahydrofuran- 3 - yl- metyliden)- 1, 3 - ditian
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Boger, D.L.; Brotherton, C. E. J. Org. Chem. 1984, 49, 4050-4055, ble det til en løsning av 2-trimetylsilyl-1,3-ditian (1.2 ml, 6.3 mmol) i tørr THF (40 ml) ved 0°C tilsatt n-butyllitium (4 ml av 1.6 M i heksan). Etter 15 minutter ved 0°C og 20 minutter ved omgivelsestemperatur ble en løsning av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-karboksaldehyd (1.00 g, 6.00 mmol) i tørr THF (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter 17 timer ved omgivelsestemperatur ble den resulterende blandingen behandlet med mettet vandig NH4CI (10 ml) og fordelt mellom EtOAc og H20. Sjiktene ble separert og den vandige fasen ekstrahert medEtOAciheksan (1:1) to ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert som ga et residu som ble renset med flashkolonnekromatografi. med 10% EtOAc/heksan som eluent som ga 1.06 g (70%) av en blanding av diastereomere 2-(2,5-dimetolcsy-tetrahydrofuran-3-yl-meryliden)-1,3 -ditian som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<*>H NMR: 5 6.00 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 9.6 Hz). Anal. beregnet for CnHi803S2; C, 50.35; H, 6.92; S, 24.44. Funnet; C, 50.07; H, 7.00; S, 24.33.
Metyl 2-( 2. 5- Dimeotksv- tetrahyd^ ofuran- 3 - vl)- acetat
Også i henhold til en fremgangsmåte fra Boger, D.L.; Brotherton, CE. J. Org. Chem, 1984, 49, 4050-4055 ble det til en løsning av 2-(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl-metyliden)-1,3-ditian (200 mg, 0.76 mmol) i en blanding av MeOH:THF:H20 (8:1:1;10 ml) tilsatt kvikksølvklorid (450 mg, 1.66 mmol). Etter oppvarming til 80°C ble det dannet et hvitt presipitat og etter 5 timer ved 80°C ble blandingen filtrert gjennom celitt. Det oppsamlede faste stoffet ble vasket med EtOAc fulgt av vandig NH4CI. Filtratene ble kombinert, og tofaseblandingen separert. De vandige sjiktene ble ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert som ga 120 mg (77%) av metyl 2.(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl)-acetat som en olje, som var en blanding av diastereomere som kom klart fram ved NMR og som ble anvendt uten ytterligere rensning. En analytisk prøve ble oppnådd ved flashkolonnekromatografi med 0-20% EtOAc/heksan som gradient eluent.
<*>H NMR: 6 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). Anal. beregnet for C9Hi605:C, 53.27; H, 7.90.
Funnet: C, 53.1; FL 7.96.
2 -\ 1 -( 4- FluorofenyD- 1 H- pyrrol- 3 - yl~ l- ed diksvre met<y>lester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(c) for fremstillingen av N-(8-okso-4-oksa- l,7-diaza-tricyklo[9.61.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-yl)-3-(3-fenyl-lH-pyrrol-l-yl)succinaminsyre benzylester ble det til en blanding av urent metyl 2-(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-2-yl)-acetat (120 mg, ~0.58 mmol) og 4-fluoroanilin (50 uL, 0.53 mmol) i 1,2-dikloroetan (10 ml) tilsatt trifluoroeddiksyre (0.2 ml, 0.26 mmol). Etter 16 timer ved 80°C ble den resulterende blandingen fordelt mellom EtOAc og IM pH7 fosfatbuffer. Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til en uren olje, som ble renset med flaslikolonnefoomatografi med Q-15% EtOAc/heksan gradient eluent som ga 100 mg (77%) av 2-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-eddiksyre metylester som en olje.
'H NMR; 8 7.34-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.28 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.72 (s, 3H1 3.56 (s, 2H). Anal. beregnet for C,3H12N02F • 0.6 H20: C, 63.98; H, 5.45; N, 5.74. Funnet: C, 64.01; H, 5.04; N, 5.65.
2-[ l-( 4- Fluorofenyl)- lH- pvrrol- 3- yll- eddiksvre
Til en løsning av 2-[l-(4-fluorofenyI)-lH-pyrrol-3-yl]-eddiksyre metylester (100 mg, 0.43 mmol) i THF (1 ml) ble et ved 0°C tilsatt dråpevis 2N vandig LiOH (0.5 ml). Etter oppvarming til omgivelsestemperatur iløpet av 4 timer ble blandingen tilsatt dråpevis til 0.5N vandig Hel (10 ml). Det resulterende lyse brune faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med H20 og tørket i vakuum over P205 som ga 700 mg (74%) av analytisk ren 2-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-eddiksyre som et fast stoff, smeltepunkt 100-200°C.
TI NMR: 8 7.34-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.29 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 3.60 (s, 2H), Anal. beregnet for Ci2HioN02F • 0.15 H2Q; C, 64.95;IL4.68; N, 6.31. Funnet: C, 65.03; H, 4.71; N, 6.25.
l-( 4( S)- Benzyl- oksazcdidm^ 2- on- 3- yl)- 2-
Til en løsning av (S)-(-)-4-benzyl-l-oksazolidinon (710 mg, 4 mmol) i tørr THF (10 ml) ble det ved -78°C tilsatt n-butyllitium (2-5 ml av 1.6 M i heksan). I en separat reaksjonskolbe ble det til en løsning av 2-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]eddiksyre (920 mg, 4.2 mmol) og trietylamin (0.7 ml, 5 mmol) i tørr THF (20 ml) ved -78°C tilsatt dråpevis pivaloylklorid (0.5 ml, 4 mmol). Etter røring ved -78°C til 0°C iløpet av 1 time, og deretter ny avkjøling til -78°C, ble løsningen over tilsatt via en kanyle. Den residerende blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur iløpet av 17 timer, deretter fordelt mellom EtOAc og vandig NH4CI. Det separerte vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til en olje, som ble renset med flashkolonnekromatografi med 15-20% EtOAc/heksan gradient eluent. Det oljeaktige produktet krystalliserte fra benzen som ga 1.04 g (69% av l-(4(S)-benzyl-oksazoUdin-2-on-3-yl)-2-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-etanon som et fast stoff, smeltepunkt 106-108°C.
'H NMR: 8 7.36-7.25 (m, 5H), 7.17-7.07 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.35 (dd, 1H, J = 1.8, 2.6 Hz), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 3.28 (dd, 1H, J = 3.3, 3.6 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 9.4, 13.4 Hz). Anal. beregnet for C22H19N203F: C, 69.83; H, 5.06; N, 7.40. Funnet: C, 69.80; FL 5.07; N, 7.30.
1 -( 4( SVBenzvl- oksazolidin- 2- on- 3- vn- 3( SVr 1 -( 4- fluorofenvlV lH- pvrrol- 3-yl| succinaminsyr& benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 for fremstillingen av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-3(S)-( 1 -bifenyl-4-yl- lH-pyrrol-3-yl)succinamin t-butylester ble l-(4S)-benzyl-oksazohdm-2-on-3-yl)-2-[l-^ yl]-etanon alkylert med benzylbromoacetat som ga 550 mg (50%) av l-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3 -yl)-3 (S)- [ 1 -fluorofenyl)- lH-pyrrol-3 -yljsuccinaminsyre benzylester som et amorft fast stoff.
'H NMR: 8 7.35-7.20 (m, 12H), 7.09 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 6.30 (dd, IH, J = 1.8,2.9 Hz), 5.54 (dd, 1H, J = 4.0, 11.4 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.06 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 11.4, 17.3 Hz),
3.15 (dd, 1H, J = 2.8, 13.1 Hz),2.79 (dd, IH, J = 4.1,173 Hz), 2.51 (dd, IH, J = 10.1, 13.4 Hz). Anal. beregnet for C31H27N2O5F: C, 70.71; H, 5.17; N, 5.32. Funnet: C, 70.83; H, 5.27; N, 5.30.
2( S)- ri-( 4- Fluorofenvn- lH- pyrrol- 3- yll- succininsvre 4- benzylester
Til en løsning av 1 -(4(S)-benzyl-oksasolidin-2-on-3 -yl)-3 (S)-[ 1 -(4-fluorofenyl)-1H-pyrrol-3-yl] succinaminsyre benzylester (900 mg, 1.7 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C tilsatt 30% vandig H202 (0.8 ml, 6.8 mmol), fulgt av dråpevis tilsetting av 2N vandig LiOH (1.7 ml). Etter røring ved 0°C i 1 time ble mere 30% vandig H202 (0.04 ml) og 2N vandig LiOH (0.08 ml) tilsatt. Etter 45 minutter ved 0°C ble blandingen behandlet med en blanding av mettet vandigNaHCQ3 (10 ml) og 2N vandig Na2S04. (5 ml). Erter 10 minutter ved 0°C ble blandingen fordelt mellom EtOAc og IM pH7 fosfatbuffer. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert to ganger med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert til en olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi med en Q-5% MEOH/CHxCl2 gradient eluent som ga 320 mg (50%) av 2(S)-[l-(4-lfuorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]syccininsyre 4-benzylester som en olje.
'HNMR: 8 7.36-7.26 (m, 7H), 7.10 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.93-6.92 (m, 2H), 6.27 (t, IH, J = 2.4 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.14 (dd, Hi, J = 5.7,9.4 Hz), 3.19 (dd, IH, J = 9.6,16.9 Hz), 2.81 (dd, IH, J = 5.9, 16.9 Hz). Anal. beregnet for C2iHi8N04F • 0.5 H20; C, 67.01; H, 5.09; N, 3.72. Funnet: C, 66.96; H, 4.95; N, 3.63.
N- r2. 2- Dimetvl- 1 ( S)-( metvlkarbamovn- propvlj- 3( SU l-( 4- fluorofenvlV lH- pyrrol- 3-yl] succinaminsyre benzylester
I henhold tile fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylarnmo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester ble 2(S)-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-succininsyre 4-benzylester og L-t-leukin N-metylamid (se Malon, P.; Pancoska, P.; Budesinsky, M.; Fflavacek, J.; Pospisek, J.; Blaha, K. Coll. Czech. Chem. Commun. 1983, 48,2844-2861) koplet med TBTU. Flashkolonnekromatografi med 0-5% MeOH(CH2Cl2 som gradient eluent ga i 82% utbytte N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3 (S)-[ l-(4-fluorofenyl)-1H-pyrrol-3-yl]succinaminsyre benzylester som et sprøtt skum.
<J>H NMR: 8 7.34-7.26 (m, 7H), 7.10 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.95 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.89 (t, IH, J = 2.0 Hz), 6.49 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.23 (dd, IH, J = 1.8, 3.0 Hz), 5.76-5.74 (m, IH), 5.11 (s 2H), 4.12 (d, IH, J = 9.2 Hz), 4.00 (t, IH, J = 7.2 Hz), 3.20 (dd, IH, J = 7.7 16.5 Hz), 2.84 (dd, IH, J = 6.6, 16.6 Hz), 2.75 (d, 3H,J = 4.8 Hz), 0.95 (s, 9H). Anal. Beregnet for C28H32N304F; C, 67.89; H, 6.55; N, 8.48. Funnet; C, 67.78; H, 6.52; N, 8.50.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 14(b). 2(S)-[l-(4'-CyanobifenyI-4-yl)-lH-pyrrol-3-yLJ-N-pa-dimetyl- l(S)-(metylkarbamoyl)propyl] succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble 3(S)-[l-4'-cyanobifenyl-4-yl)- lH-pyrrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]succinaminsyre benzylester hydrogenolysert i EtOH/EtOAc som etter 6 timer ga i 87% utbytte 3(S)-[1-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoyl) propyl]succmaminsyre som et farveløst amorft fast stoff.
'H NMR: 5 7.74 (d, IH, 8.5 Hz), 7.68 (d, 2H, 8.5 Hz), 7.63 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08 (t, IH, J = 2.4 Hz), 6.89-6.83 (m, IH), 6.29 (t, IH, J = 1.8 Hz), 5.77.-5.71 (m, IH), 4.17 (d, IH, J = 9.2 Hz), 4.06-4.01 (m, IH), 3.19 (dd, IH, J = 8.6, 16.4 Hz), 2.85 (dd, IH, J = 4.6, 16.4 Hz), 2.78 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.96 (s, 9H). Anal. beregnet for C28H3oN404» 0.25 EtOAc • 0.2 C6H14: C, 68.98; H, .6.67; N, 10.66. Funnet: C, 68.91; N, 10.64.
Utgangsstoffet ble behandlet på følgende måte:
2-[" 1 -( 4"- Cyanobifenyl- 4- vl)- lH- pvrrol- 3- yl"|- eddiksvre metylester
I henhold til fremgangmåten beskrevet i Eksempel 14(a) for fremstillingen av 2-l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl].-eddiksyre metylester ble 4-amino-4-cyano-bifenyl (kommersielt tilgjengelig fra TCI) og metyl 2-(2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran-3-yl)acetat kondensert iløpet av 6 timer ved 80°C som ga et urent produkt. Suksessiv flashkolonnekromatografi med EtOAc/CHjCl/heksan ga i 60% utbytte 2-[ 1 -
(4"cyanobifenyl-4-yl]-lH-pyrrol-3-yl]-eddiksyre metylester som et amorft fast stoff.
<*>H NMR: 8 7.75 (d, 2FL J = 8.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.10-7.09 (m, 2H), 6.33 (t, IH, J = 2.2 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H). Anal. beregnet for C20Hi6N2O2: C, 75.93; H, 5.10; N, 8.86. Funnet; C, 75.86; H, 5.14; N, 8.90.
2- 1" 1 -( 4'- Cvanobifenvl- 4- vn- lH- pvrrol- 3 - vn- eddiksvre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14(a) for frermtillingen av 2-[l-(4-fluorofenyl)-1 H-pyrrol-3 -yl] -eddiksyre ble 2-[ 1 -(4' -cyanobifenyl-4-yl] -1 H-pyrrol-3 -yl]-1 - eddiksyre metylester hydrolysert i 86% utbytte til 2-[l-4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-eddiksyre som et fast stoff, smeltepunkt 201-204°C (d).
'H NMR (DMS)-d6): 8 12.20 (bs, IH), 7.92 (s, 4H), 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.22 (s, IH), 3.41 (s, 2H). Anal. beregnet for C19H,4N202: C, 74.81; H, 4.73; N, 9.18. Funnet: C, 74.90; FL 4.92; N, 912.
1 -( 4 ( S)- Benzvl- oksazolidin- 2- on- 3- yl)- 2- r l-( 4,- cvanobifenvl- 4- vn- lH- pyrrol- 3- vn-etanon
Som i Eksempel 14(a) for l-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3-yl)-2-[l-(4-fluorofenyl)-lH-pyrrol-3-yl]-etanon ble 2r[l-(4'-cyarujbifenyl-4-yl)-lH-py^^ og 4(S)-benzyl-2-oksazolidinon koplet. Flashkolonnekromatografi med 10-25% EtOAc/heksan til CH2CI2 trinnvis gradient eluent og etterfølgende tritiirering med EtOAc/MTBE/heksan ga i 59% utbytte l-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3-yl)-2-[l-(4'cyanobifenyl-4-yl)-l H-pyrrol-3-ylj-etanon som et blekt gult amorft fast stoff.
<!>H NMR: 5 7.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.25 (rn, 3H), 7.17-7.15 (m, 3H), 7.12 (t, IH, J = 2.8 Hz), 6.40 (dd, IH, J = 1.7, 2.8 Hz), 4.74-4.68 (m, IH), 4.31-4.16 (m, 4H), 3.29 (dd, IH, J = 2.9, 13.6 Hz), 2.80 (dd, HL J = 9.4, 13,4 Hz). AnaL Beregnet for CjgHzaNaOs; C, 75.47; H, 5.02; N, 9.11. Funnet: C, 75.36; FL 5.08; N, 915.
1 _( 4( s VBenzvl- oksazolidin- 2- on- 3 - vlV3 ( S U l-( 4' - cvanobifenvl- 4- vlV lH- pvrrol- 3 - yllsuccinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14(a) for fremstillingen av 1-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3 -yl)-3 (S)-[ 1 -(4-fluorofenyl)-1 H-pyrrol-3-yl]succinaminsyre benzylester ble l-(4(S)-benzyl-oksazolidm-2-on-3-yl)-2-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-etanon alkylert med benzylbromoacetat. Flashkolonnekromatografi med 25% EtOAc/heksan og CH2C12 som trinnvis gradient eulent ga i 60% utbytte 1-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3-yl)-3(S)-[l-(4'cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl] succinaminsyre benzylester som et amorft fast stoff.
<!>H NMR: 5 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35-7.21 (m, 10H), 7.16 (t, IH, J = 2.2 Hz), 7.05 (2, IH, J = 2.8 Hz), 6.35 (dd, IH, J = 1.8, 2.9 Hz), 5.57 (dd, IH, J = 4.2, 11.2 Hz), 3.26 (dd, IH, J = 2.9, 13.6 Hz), 2.81 (dd, 1H,J = 4.2, 17.1 Hz), 2.53 (dd, IH, J = 10.1,13.4 Hz). Anal. beregnet for C38H31N3O5O.4 H20; C, 73.98; H, 5.20; N, 6.81. Funnet; C, 73.87; FL 5.53; N, 6.63.
2( SV[ l-( 4" - Cyanobifenyl- 4- vD- 1 H- pyrrol- 3 - yl] succininsvre 4- benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 14(a) for fremstillingen, av 2(S)-[1-(4-fluorofenyl)-l H-pyrrol-3 -yl] succininsvre 4-benzylester ble l-(4(S)-benzyl-oksazolidin-2-on-3 -yl)-3 (S)-[ 1 -(4' -cyanobifenyl-4-yl)- lH-pyrroi-3 -yl]suxxmamiasyre benzylester hydrolysert og renset med flashkolonnekromatografi med 25-75% EtOAc/heksan til 5% MeOH/CH2Cl2 gradient eluent som ga i 55% 2(S)-[l-(4'-cyanobifenyl4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]succininsyre 4-benzylester som en olje, som hadde noe gjenværende 4(S)-benzyl-2-oksazolidinon som kunne observeres med NMR, og som ble anvendt uten ytterligere rensning. Analyser ble utført på rene kromatograiffraksjoner.
<5>H NMR. 8 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32 (s, 5H), 7.07 (s, LH), 7.06 (s, 1H1 6.33 (t, HL J = 2.4 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.16 (dd, IH, J = 5.7, 9.4 Hz), 3.21 (dd, IH, J = 9.6, 16.9 Hz), 2.83 (dd, HL J = 5.9, 16.9 Hz). AnaL beregnet for CjgH^N^ • 0.4 H20, C, 73.48;H, 5.02; N, 6.12.Funnet: C, 73.38; H, 5.17; N, 6.00.
3( SVri- r4'- Cvanobifenvl- 4- vlVm ( metvlkarbamovOpropvPsuccinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstilling av 3(R)-t-butoksykarbonylamino-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester ble 2(S)-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]succininsyre 4-benzylester og L-t-leukin N-metylamid (Se Malon, P.; Pancoska, P.; Budesinsky, M.; Fflavacek, J.; Pospisek, J.;Blaha, K. Coll. Czech, Chem. Commun. 1983,48,2844.-2861) koplet med TB TU. Suksessiv flashkolonnekromatografi med 0-30% EtOAc/CH2Cl2 og 2.5% MeOH/CEkCk gradient eluenter, respektivt, og radiell kromatografi. med 0-40% EtOAc/heksan gradient eluent ga i 66% utbytte 3(S)-[l-(4'-cyanobifenl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metyllcarbarn^ benzylester som et sprøtt skum.
<l>H NMR: 8 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (s, 5H), 7.09 (t, IH, J = 2.6 HzX 7.04 (t, IH, J = L8 Hz), 6.50 (bd, IH, J = 9.6 Hz), 6.28 (dd, IH, J = 1.7, 2.8 Hz), 5.70-5.67 (m, IH), 5.12 (s, 2H), 4.13 (d, IH, J = 9.2 Hz), 4.02 (t, IH, J = 7.4 Hz), 3.23 (dd, IH, J = 7.5,16.7 Hz), 2.85 (dd, IH, J = 6.8 Hz), 2.76 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.96 (s, 9H). Anal. beregnet for CssHaeN^» 0.5 H20; C, 71.77; H, 6.37; N, 9.57. Funnet; C, 71.73; H, 635; N, 9,54.
Eksempel 14(c). 3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yI)-lH-pyrrol-3-yl]-N-[l(S)-(lH-imidazoL-2-yl)-3-metyLbutyHsuccinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble 3(S)-(l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N-[ 1 (S)-( 1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]succinaminsyre benzylester hydrogenolysert i EtOH/THF i 3 timer som ga i 54% utbytte 3(S)-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-3yl]-N-[ 1 (S)-( 1 H-imidazol-2-yl)-3 -metylbutyl] succinaminsyre: smeltepunkt 206-210°C (dec);
'H NMR (DMSO-dé): 8 12.0 (bs, IH), 8.31 (d, IH, J = 8.45 Hz), 7.93 (s, 4H), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.63 (d, 2H), J = 8.8 Hz), 733-7.30 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.18 (s, IH), 5.02 (dd, IH, J = 15.8, 8.8 Hz), 3.86 (dd, IH, J = 9.6, 4.8 Hz), 2.87 (dd, IH, J = 16.9, 10.3 Hz), 2.60 (dd, IH, J = 16.5, 4.8 Hz), 1.7-1.5 (m, 3H), 0,87 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 5.9 Hz); HRFABMS beregnet for C^HzpNjOsCs (M + Cs); 628.1325. Funnet: 628.1335.
Utgangsstoffet ble behandlet på følgende måte: 3( SVri-( 4,- Cvanobifenvl- 4- vlVlH- pvn- ol- 3- vl1- N4USV( lH- ir^
metylbutyl] succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylarnmo-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succmaminsyre
benzylester ble 2(S)-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyirol-3-yl]succininsyre 4-benzylester (fremstilt som beskreve ti Eksempel 14(b)) og 2-(l(S)-amino-3-metyl-butyl)-imidazol (se Chen, J.J.; Zhang, Y.; Hammond, S., Dewdney, N.; Ho, T.; Browner,M.F.; Castelhano, A.L., foreligger for publisering; og Abel-Meguid, S.S.; Metcalf B. W.; Caw, T.J.;
DeMarsh, P.; Des Jarlais, RX.;Fisher, S.; Green, D.W., et al. Biochemistty, 1994,33, 11671-11677) koplet med TB TU som ga i 49% utbytte 3(S)-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-3 -yl]-N-[ 1 (S)-( lH-imidazol-2-yl)-3 -metylbutyl]succinaminsyre benzylester; smeltepunkt 186-188°C (dec);
'H NMR (DMSO-d6) 5 11.79 (s, IH), 8.40 (d,lH, J = 8.5 Hz), 7.92 (s, 4H), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 HzX 7.34 (s, 5H), 6.97 (s, IH), 6.84 (s, IH), 6.20 (s, IH), 5.13-5.00 (m, 3H), 3.96 (dd, IH, J = 9.9, 5.5 Hz), 2.99 (dd, IH, J = 16.4, 10.8 Hz), 2.78 (dd, IH, J = 16.4, 5.0 Hz), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, IH), 0,85 (d, 3H, I = 6.6 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.3 Hz); Anal. beregnet for CssHjNsOs • H20; C, 71.62; H, 6.18; N, 11.60. Funnet; C, 71.50, 71.45; H, 5.97, 6.01; N, 11.51, 11.48.
Eksempel 14(d). 3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrroI-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble 3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-3 -yl] -N-(4,4-dimeryl-2-okso-tetrahyo^orliran-3 (S)-yl)succ±iaminsyre benzylester hydrogenolysert i EtOH/EtOAc i 3 timer som ga i 81% utbytte 3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-y^ yl)succinaminsyre: 'H NMR (DMSO-ds): 8 12.2 (bs, IH), 8.48 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.92 (s, 4H), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40 (s, IH), 7.37 (s, IH), 6.33 (s, 1H1 4.75 (d, IH, J = 8.8 Hz), 4.08, 4.00 (AB kvartet, 2H, J = 8.6 Hz), 3.97-3.92 (rn, IH), 3.01-2.92 (ro, IH), 2.64 (dd, IH, J = 16.54,4.0 Hz), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); Anal. beregnet for CjtHwNsOs • C5H120 (MTBE); C, 68.67; N, 7.51. Funnet: 69.00, 68.91; H, 6.37, 6.42; N, 7.60, 7.52.
Utgangsstoffet ble behandlet på følgende måte: 3( S)- ri-( 4'- Cvanobifenvl- 4- ylMH- pvre^
3( S)- yl) succinaminsyre benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(b) for fremstillingen av 3(R)-t-butoksykarbonylarnino-N-(2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl)succinaminsyre benzylester ble 2(S)-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]succmaminsyre 4-benzylester (fremstilt som beskrevet i Eksempel 14(b)) og 3(R)-amino-4.4-dimetyl-2okso-tetrahydrofuran (se Freskos, J. N. Syn. Commun. 1994, 24, 557-563) koplet ved anvendelse av TBTU med N-metylmorfolin som basen og ga en blanding av diastereomere som ble separert ved anvendelse av kromatografi på silikagelkolonne med 0 til 5% MeOH gradient i CH2CI2. Blandet fraksjon ble renset på en kromatron ved anvendelse 0-2.5% MeOH/CH2Cl2 deretter 0-1.25% MeOH/CH2CHl2 som eluent som ga 3(S)-[l-(4'-cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2-okso-tetrahydrofuran-3-(S)-yl]succinaminsyre benzylester i 29% utbytte som et amorft fast stoff:
<l>H NMR (CDCI3): 8 7.75 (d, 2H, 8.1 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (s, 5H), 7.13 (s, IH), 7.09 (t, HL J = 2.2 Hzl 6.32 (s, IH), 6.06 (d, IH, J = 7.7 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.67 (d, HL J = 7.7 Hz), 4.08-4.01 (m, 3H), 3.31 (dd, HL J = 16.9, 8.5 Hzl 2.82 (dd, HL J = 16.7, 6.1 Hzl 123 (s, 3H10.98 (s, 3H); Anal. beregnet for C34H31N305 • 0.2 H20. C, 72.52; H, 5.60; N. 7.43. Funnet: 72.32, 72.26; H, 5.88, 5.91; N, 7.07, 7.02. Eksempel 15(a). N-(l(S)-Benzyl-2-b.ydroksyetyl)-3(S)-(2-(bifenyl-4-yL)furaii-5-yl- succinaminsyre
Til en løsning av N-(4-(S)-benzyl-2,2-dimeryl-oksazolidin-3-yl)-3-(3(S>-(2-bifettyl-4-yl-furan-5-yl)succinaminsyre t-butylester (240 mg, 0.42 mmol) i CH2CI2 (6 ml) ble det tilsatt trifluoroeddiksyre (3 ml). Etter 30 rninutter ved omgivelsestemperatur ble blandingen fordelt mellom CH2Cl2/pH7 fosfatbuffer. Det organiske sjiktet ble vasket med pH7 fosfatbuffer og saltvann, tørket over Na2S04 og fordampet som ga et residu som ble renset med flashkolonnekromatografi med 0-1% HO Ac/10% MeOH/CH2Cl2 gradient eluent. Det rensede produktet ble triturert med C^CU/heksan som ga 40 mg (20%) av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(S)-(2-bifenyl-4-yl)fiiran-5-yl)succinaminsyre som et blekt gult fast stoff.
<!>H NMR (DMSO-de): 8 8.12 (bm, IH), 7.74-7.68 (m, 6H), 7.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, IH, J = 7.4 Hz), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.86 (d, HL J = 3.3 Hz), 6.26 (d, IH, J = 3.0 Hz), 4.04 (t, IH, J = 7.5 Hz), 3.89-3.84 (m, IH), 2.83 (dd, IH, J = 5.7, 13.8 Hz), 2.71-2.59 (m, 3H). Anal. beregnet for C29H27N05 • H20: C, 71.44; H, 6.00; N, 2.87. Funnet: C, 71.51; H, 5.78; N, 2.92.
Utgangsstoffet ble behandlet på følgende måte:
2- Bifenvl- 4- vl- furan
Til en blanding av 4-bromobifenyl (1.00 g, 4.80 mmol) og bis(trifenylfosfin) palladium(EI) klorid (0.3 g, 0.4 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt 2-tributylstamylfuran (1.6 mL 5.0 mmol). Etter varming til refluks i 1 time ble den resulterende blandingen konsentrert til et residu som ble oppløst i minimummengde CH2CI2 og anvendt på en flashkromatografikolonne. Eluering med 10% CH2CVheksan førte til isolasjon av en blanding, som etter suksessive tritureringer med heksaner eller pentan ga urent produkt. Morvæsken ble fordelt mellom acetonitril og heksaner. Det separerte acetcmitrilsjiktet ble fordampet som ga mer urent produkt. Totalt 0.55 g (58%) av urent 2-bifenyl-4-yl-furan som et blekt gult fast stoff, smeltepunkt 155.7°C (d), ble fremstilt.
Tl NMR: 8 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.63 (d, 4H, J = 8.5 Hz), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.35 (t, IH, J = 7.0 Hz), 6.69 (d, IH, J = 3.3 Hz), 6.50 (dd, IH, J = 1.5, 3.3 Hz). Anal. beregnet for Ci6Hi20: C, 87.25; H, 5.49. Funnet; C, 87.16; H, 5.49.
1.( 4( S)- Benzvl- 2. 2- dimetvl- oksazolidin- 3 - vlV2-( 2- bifenvl- 4- yl- furan- 5- vl) etan- 1, 2- djon
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-3-yl)etan-l,2-dion, ble 2-bifenyl-4-yl-furan deprotonert og alkylert medN-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-okazolidin-3-yl)-oksaminsyre etylester som ga i 57% utbytte l-(4(S)-ben2yl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-4-yl)etan-l,2-dion som et blekt gult amorft fast stoff.
<*>H NMR: 8 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.25-7.10 (m, 5H),6.85 (d, ULI = 4.0 Hz), 4.62-4.57 (m, IH), 3.91 (m, 2H), 3.00 (dd, IH, J= 5.0, 13.0 Hz), 3.82 (dd, IH, J= 10.1, 13.2 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). Anal. beregnet for CsoI^NO*: C, 77.40; H, 5.85; N, 3.01. Funnet: C,
77.43; FL 5.88; N, 3.06.
1 -( 4( S)- Benzvl- 2. 2- dimetvl- oksazolidin- 3 - vD- 2-( 2- bifenvl- 4- vl- furan- 5- vn- 2- bvdroksv-etanon
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 for fremstillingen av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3 -yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-3 -yl)-2-hydroksy-etanon, 1 -(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3 -yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)etan-1,2-dion redusert med NaBHU som ga i kvantitativt utbytte l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazoUdm-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-fnran-5-yl)-2-hydroksy-etanon.
'H NMR: 8 7:70 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 4H, J = 8.5 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.64 (d, IH, J = 2.9 Hz), 6.43 (d, IH, J = 3.3 Hz), 5.08 (d, IH, J = 6.6 Hz), 4.45 (d, IH, J = 7.0 Hz), 3.88-3.85 (m, IH), 3.78 (d, IH, J = 8.8 Hz), 3.63 (dd, IH, J = 5.2, 8.8 Hz), 3.03 (dd, IH, J = 4.2,13.1 Hz), 2.89 (dd, IH, J = 9.8,13,4 Hz), 1.83 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). Anal. beregnet for C30H29NO4 • 0.5 H20; C, 75.61; H, 6.34; N, 2.94. Funnet: C, 75.62; H, 6.32; N, 2.88.
2- Acetoksv- l-( 4( S)- bertzyl- 2. 2- fl^
etanon
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for frermtillingen. av 2-acetoksy-l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-3-yl)-etanon ble l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazoUdm-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-2-hydr^ etanon acylert som ga i kvantitativt utbytte 2-acetoksy-l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazoudm-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yi)-etanon som et off-white fåst stoff, smeltepunkt 120-128°C, som ble anvendt uten ytterligere rensning. <*>H NMR: 8 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.46 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.39-7.22 (m, 6H), 6.70 (d, IH, J = 3.7 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.39 (s, IH), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, IH), 3.39 (d, IH, J = 14.0 Hz), 2.96 (dd, IH, J= 11.4, 14.0 Hz), 2.25 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). Anal. beregnet for Cj2H31N05; C, 75.42; H, 6.13; N, 2.75. Funnet: C, 75.27; H, 6.22; N, 2.65. l-( 4( S)- Benzyl- 2^- dimetvl- oksazoM
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3 -yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-3 -yl)-etanon ble 2-acetoksy-1 -(4( S )-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3 -yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-fiiran-5 -yl)-etanon ble hydrogenolysert som ga i 42% utbytte l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazoUdm-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-£uran-5-yl)-e1^on som et amorft fast stoff
<*>H NMR: 8 7.68 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62-7.58 (m, 4H), 7.44 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.37-7.25 (m, 6H), 6.64 (d, IH, J = 3.3 Hz), 6.32 (d, IH J = 2.9 Hz), 4.17-4.14 (m, 1H)T 3.87 (m, 2H), 3.77, 3.65 (AB kvartet, 2H, J = 15.8 Hz), 3.09 (dd, HL J = 4.8, 13.6 Hz), 2.94 (dd, IH, J = 9.6, 13,6 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). AnaL beregnet for C30H29NO3: C, 79.80, H, 6.47; N, 3.10. Funnet: C, 79.72; H, 6.49; N, 3.03.
N-( 4-( S)- Benzvl- 2. 2- dimettl- oksazoU^
vDsuccinaminsyre t- butylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av N-(4-(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-3(R)-(2-bifenyl-4-yl-åiran-5-yl)succinamins<y>re t-butylester ble 1 -(4(S)-benzyl-2,2-chmetyl-oksazoUain-3 -yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-4-yl)-etanon deprotonert med natriumheksametyldisilazid og alkylert som ga i 74% utbytte N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazoUdin-3 -yi)-3 (R)-(2-bifenyl-4-yl-furan-4-yl)succinaminsyre t-butylester.
<l>H NMR: 8 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (t, 4H, J = 8.3 Hz), 7.43 (t. 2H, J = 7.4 Hz), 7.35-7.22 (m, 6H), 6.63 (d, HL J = 3.3 Hz), 6.36 (d, HL J = 3.3 Hz), 4.88-4.52 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.24 (dd, IH, J= 10.9, 17.1 Hz), 3.04 (d, IH, J= 11.4 Hz), 2.88-2.81 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). Anal. beregnet for CseHsgNOs • 0.25 H20: C, 75.83; H, 6.98; N, 2.46. Funnet: C, 75.83; H, 6.97; N, 2.46.
Eksempel 15(b). N-[2,2-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3-(2-bifenyl-4-yl)-furan-5-yl)succmaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15(a) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(S)-(2-bifenyl-4-yl-fu^ dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3-(2-(bife^ t-butylester avbeskyttet med trifluoroeddiksyre i CH2CI2 etter 1 time. Triturering av urent produkt med MTBE/heksan ga i 48% utbytte N-[2^-dimetyl-l(S)-(metylkarbamoyl) propyl]-3-(2-bifenyl-4-yl)-mran-5-yl)succinarninsyre som et rustfarvet amorft fast stoff. lU NMR (CD3CN): 6 7.75 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.69-7.66 (rn, 4H), 7.47 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.37 (t, IH, J = 7.2 Hz), 6.91 (d, IH, J = 7.7 Hz), 6.77 (d, IH, J = 3.3 Hz), 6.56 (bs, IK), 6.39 (d, lH,J = 3.3Hz), 4.24-4.19 (m, IK), 4.12 (d, IH, J = 9.2 Hz), 3.17-3.08 (m, IH), 2.82 (dd, IH, J = 5.0, 17.1 Hz), 2.67 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.86 (s, 9H). HRFABMS: Beregnet for C27H31N2O5 (M + K) 463.2233. Funnet: 463.2236.
Utgangsstoffet ble behandlet på følgende måte:
2-( 2- Bifenyl- 4- yl- furan- 5- yl)- 2- oksaeddiksyre etylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-3-yl)etan-l,2-dion ble 2-bifenyl-4-yl-furan deprotonert og alkylert med dietyloksalat som ga i 74% utbytte 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-2-oksaeddiksyre etylester som et gult fast stoff, smeltepunkt 91-94°C.
<T>iNMR. 8 7.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.83 (d, IH, J = 4.1 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.39 (t, IH, J = 7.2 Hz), 6.90 (d, IH, J = 4.2 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.45 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Anal. beregnet for C2oH1604; C, 74.99; H, 5.03. Funnet: C, 75.11;H, 5.07.
2-( 2- Bifenvl- 4- vl- ruran- 5- vl)- 2- hvdroksv- eddiksyre et<y>lester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av 1(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-3-yl)-2-hydroksy-etanon ble 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-2-oksaeddiksyre etylester redusert med NaBFLu som ga i kvantitativt utbytte 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-2-hydroksy-eddiksyre etylester som et gult fast stoff, smeltepunkt 75-80°C (d) som ble anvendt urent uten rensing.
<l>H NMR: 8 7.73 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.35 (t, IH, J = 7.4 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.48 (d, IH, J = 3.3 Hz), 5.4 (d, IH, J = 5.9 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.42 (d, IH, J = 6.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
2- Acetoksy- 2-( 2- bifenvl- 4- vl- furan- 5- yl)- eddiksvre etylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av 2-acetoksy-1 -(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH-pyrrol-3-yl)-etanon, ble 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-2-hydrolcsy-eddiksyre etylester acylert som ga i 83% utbytte 2-acetoksy-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-eddiksyre etylester som ble anvendt uten rensning. Flashkolonnekromatografi med 0-20% EtQAc/heksan som eluent ga et analytisk rent rosa fast stoff, smeltepunkt 136-140°C.
'Ff NMR: 8 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.63 (d, 4H, J = 8.5 Hz), 7.46 (t, 2H. = 7.4 Hz), 7.36 (t, IH, J = 7.2 Hz), 6.68 (<L IH, I = 3.7 Hz), 6.58 (d, HL J = 3.3- Hz),6.57 (s. IH), 4.29 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Anal. beregnet for C22H2o05: C, 72.51; FL 5.53. Funnet: C, 72.6L; H, 5.63.
2-( 2- bifenyl- 4- vl- furan- 5- vl)- eddiksyre etylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av (4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-lH- pyrrol-3-yl)-etanon, ble 2-acetoksy-2-(2-bu%nyl-4-yl-furan-5-yl)-eddiksyre etylester hydrogenolysert som ga i 61% utbytte 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-eddiksyre etylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 77-78°C.
'H NMR: 8 7.71 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.63-7.59 (m, 4H), 7.45 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.35 (t, HL J = 7.4 Hz), 6.64 (d, HL J = 2.9 Hzl 6 34 (d, IH, J = 3.3 Hz), 4.22 (qr 2IL J = 7.2 Hz), 3.76 (s, 2 H, 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Anal. beregnet for C20H18O3: C, 78.41; H, 5.92. Funnet: C, 78.16; FL 5.92.
2-( 2- Bifenyl- 4- yl- furan- 5 - ylV eddiksyre
Til en løsning av 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-eddiksyre etylester (0.465 g, 1.44 mmol) i THF (10 ml) ble det ved 0°C tilsatt 2M vandig LiOH (2 ml). Blandingen ble varmet opp iløpet av 4 timer til omgivelsestemperatur og deretter helt over i 0.5 M vandig HC1 (50 ml). Det resulterende matte oransje presipitatet ble filtrert fra, renset med vann og tørket under vakuum over P2Qs, som ga, 400 mg(l0Q%)av 2-(2-tir}3nyi-4-yl-fijran-5-yl)-eddiksyre som et lys oransje fast stoff, smeltepunkt 196-210°C, anvendt uten ytterligere rensning.
<l>H NMR (aceton-de): 7.78 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.72-7.67 (m, 4H), 7.46 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.35 (t, HL J = 7.4 Hz), 6.84 (d, HL J = 33 Hzl 6.41 (d, HL J = 3 J Hzl 3.81 (s, 2H). Anal. beregnet for Ci8Hi403; C, 77.68; H, 5.07. Funnet: C, 77.44; H, 5.16.
N- r2. 2- Dimetvl- l( SVflSr- rnetvl^
acetamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-3 (R)-t-butoksykarbonyl-amino-succinaminsyre benzylester, ble 2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-eddiksyre koplet til L-t-leukin N-metylamid trifluoroeddiksyresalt med BOP. Flashkolonnekromatografi med 0-5% MeOH/CH2Cl2 gradient eluent ga i 58% utbytte N-[2,2-dimetyl-l(S)-(N-nietyl-karbamoyl)-propyl}-2-(2-bifenyl-4-yl-furan-5-yl)-acetamid som et oransje skum, som dekomponerte ved >75°C og ble anvendt uten ytterligere rensning.
'H NMR (aceton-d6): 8 7.72 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.61 (d, 4H, J = 7.7 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, IH, J = 7.4 Hz), 6.65 (<L HL J = 3.3 Hzl 6.56 (d, HL J = 92 Hz), 6.36 (d, IH, J = 3.3 Hz), 5.93 (bs, IH), 4.22 (d, IH, J = 9.2 Hz), 3.71 (s, 2H), 2.79 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 0.94 (s, 9H). Anal. beregnet for C25H28N203 • 0.6 H20 • 0.1 MTBE: C, 72.21: H, 7.23; N, 6.61. Funnet: C, 72.10; H, 6.97; N, 6.39.
N- r2. 2- Dimetvl- 1 ( S)-( metvlkarbamovl) propvn- 3-( 2- bifenyl- 4- yl )- furan- 5-vDsuccinaminsyre t- butylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen-av N-(4(S)-benzyl-2,-dimetyl-oksazolidin-3 -yl)-2(R)-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-3 -yl)succmaminsyre t-butylester, men N-(2,2-dimetyl- l(S)-(N-metylkarbamoyi)-propyl)-2-(2-bifertyl-4-yl-furan-5-yl)-acetamid ble i steden protonert med n-butyllitium (3.1 ekvivalent) så alkylert som ga 17 mg (7%) av N-[2,2-almetyl-l(S)-(metylkarbam furan-5-yl)succinaminsyre t-butylester som et amorft fast stoff.
'H-NMR: 8 7.70 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62-7.59 (m, 4H), 7.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.35 (t, IH, J = 7.4 Hz), 6.63 (d, HL J = 3.3 Hz), 6.50 (d, IH, I = 9.6 Hz), 6.33 (d, IH, J = 3.3 Hz), 5.09 (bm, IH), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.15 (dd, IH, J = 8.5, 16.6 Hz), 2.86-2.73 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.89 (s, 9H). HRMS: Beregnet for C3iH39N205 (M + ff): 519.2859. Funnet: 519.2865.
Eksempel 16. N-(l(S)-Benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[4-bifenyl-4-yl)-pyrazol-l-y 1] succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3 (R)- [4-bifenyl-4-yl)pyrazol-1 -yljsuccinaminsyre benzylester hydrogenolysert som ga i 75% utbytte N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[4-bifenyl-4-yl)pyrazol-l-yl]succinaminsyre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 154-159°C.
'H NMR (D3COOC): 5 8.17 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.64-7.67 (m, 6H), 7.49 (t, 2H, J =
7.5 Hz), 7.38 (t, IH, J = 7.0 Hz), 7J29-7.16 (m,5H), 5.60 (t, IH, J = 7.2 HzL 432-4.28 (m, IH), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.35 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.96-2.83 (m, 2H). Anal. beregnet for C2gH27N304 • 0.25 H20 • 0.25 C^H^ C, 71.49; H, 6.31;N, 8.48. Funnet: C, 71.54; H, 6.30; N, 8.40.
Utgangsstoffet ble behandlet på følgende måte:
2- Bromo- N-( l( SVhydroksvTnetyl- 2- fenyletvl) acetamid
Til en løsning av (S)-2-amino-3-fenyl-i-propanol (l.QQ g, 6.61 mmol) ogtrietylamin (1 ml, 7.17 mmol) i THF (70 ml) ble det ved -78°C tilsatt dråpevis bromoacetylbromid (0.60 ml, 6.9 mmol). Etter 1.25 timer ved -78°C ble den resulterende blandingen fordel mellom IM pH7 fosfatbuffer (100 ml) og heksan (100 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc:heksan (2:1, 50 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert som ga. 1.59 g (85%) av 2-bromo-N-(l(S)-hydroksymetyl-2-fenyletyl)-acetamid som et fast stoff, smeltepunkt 83-85°C.
<*>H NMR (DMSO-de): 8 8.15 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.32.7.11 (m, 5H), 4.82 (t, IH, J = 5.3 Hz), 3.83-3.74 (m, 3H), 2.80 (dd, IH, J = 5.9, 13.6 Hz), 2.59 (dd, IH, J = 8.9,13.6 Hz). Anal. beregnet for C„H14N02Br: C, 48.55; H, 5.19; N, 5.15; Br, 29.36. Funnet; C, 48.69; FL 5.13; N, 5.13; Br, 29.30.
3-( 2- Bromoacetvl)- 2, 2- dimetvl- 4( S)- fenylmetvl- oksazolidin
Til en blanding av 2-bromo-N-(l(S)-hydroksymetyl-2-fenyletyl)-acetamid (1.55 g, 5.45 mmol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (100 mg) i CH2C12 (50 ml) ble det tilsatt 2-metoksypropen (1.50 ml, 15.7) mmol) dråpevis via en sprøyte. Etter 15 minutter ved omgivelsestemperatur ble den resulterende blandingen vasket med IM pH7 fosfatbuffer (25 ml) og saltvann (25 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert som ga et mørkt fast stoffr som ble trirurert med MTBE/heksan som ga 1.46 g (85%) av 3-(2-bromoacetyl)-2,2-dimetyl-4(S)-fenylmetyl-oksazolidin som et matt gult fast stoff.
<*>H NMR (DMS)-d6. 8 7.33-7.17 (m, 5H), 4.21-4.15 (m, IH), 4.04, 3.86 (AB kvartet, 2H, J = 12.1 Hz), 3.79 (dd, IH, J = 4.8,9.2 Hz), 3.71 (d, IH, J = 9.2Hzl 299 (dd, IH, J = 5.0, 13.4 Hz), 2.70 (dd, IH, J = 9.2, 13.2 Hz), 1.55 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). Anal. beregnet for Ci4H18N02Br: C, 53.86;TL 5.81;N, 4.49; Br, 25.59. Funnet: C, 53.91; H, 5.82; N. 4.47; Br, 25.58.
l-( 4( S)- Benzyl- 2, 2- QUmetyl- oksazolidinvl)- 2-( 4- jodopyrazol- l- yl)- e^
Til en suspensjon av heksanvasket natriumhydrid (fra 15 mg av 60% dispersjon i olje, 0.38 mmol) i THF (2 ml) ble det ved 0°C tilsatt dråpevis en løsning av pyrazol (62 mg, 0.32 mmol) i THF (1 ml) via en kanyle. Etter 15 minutter ved 0°C ble det tilsatt en løsning av 3-(2-bromoacetyl)-2,2-dimetyl-4(S)-fenylmetyl-oksazolidin (100 mg, 0.320 mmol) i THF (lml) via en kanyle. Etter 5 minutter ved 0°C ble blandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Den resulterende blandingen ble fordelt mellom EtOAc og pH7 fosfatbuffer. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med mer EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert til et oljeaktig residu, som krystalliserte spontant. Krystallene ble trirurert med MTBE/heksan som ga et hvitt fast stoff. Filtratet ga ytterligere mengder og totalt 100 mg (75%) av 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidinyl)-2-(4-jodopyrazol-l-yl)-etanon som hvite krystaller, smeltepunkt 117-120°C, ble oppnådd.
'H NMR (DMSO-de): 8 7.76 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.37-7.24 (m, 5H), 5.25, 4.87 (AB kvartet, 2H, J= 16.6 Hz)T 4.35-4.30 (m, IH), 3.86-3.81 (m, IH), 3.76 (d, HL J = 8.8 Hz), 3.06 (dd, IH, J = 4.0, 13.6 Hz), 2.80 (dd, IH, J = 9.9., 13.6 Hz), 1.55 (s, 3H), 1.41
(s, 3H). Anal. beregnet for C17H20N3O2I: C, 48.01; H, 4.74; N, 9.88. Funnet: C, 48.28; H,4.78;N,9.79.
1 -( 4( S VBenzvl- Z2- dimetvl- oksazolidinvl^^ 1- vD- etanon
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) for fremstillingen av 3-bifenyl-4-yl-furan, ble 1 (4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidinyl)-2-(4-jodopyrazol-1 -yl)-etanon koplet til 4-bifenylboronsyre som ga i 39% utbytte l-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidinyl)-2-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-l-yl)-etanon som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 150-151°C.
'HNMR: 8 7.83 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.62-7.52 (m, 6H), 7.47-7.28 (m, 8H), 4.83, 4.38 (AB kvartet, 2H, J = 15.6 Hz), 4.22-4.18 (m, IH), 3.94 (m, 2H), 3.09 (dxL IH, J = 6.4, 13.0 Hz), 2.97 (dd, IH, J = 8.5, 13.2 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). Anal. beregnet for C29H29N3O2: C, 77.14; H, 6.47; N, 9.31. Funnet: C, 77.04; H, 6.52; N, 9.37.
4-( 4f S VB?nzvl- 2. 2- dimetvl- oksazolidin- 3- vD- 3( RV( 4- bifenvl- 4- vl- pyrazol- 1 -
vDsuccinaminsvre benzylester
Til en løsning av diisopropylamin (0.10 ml, 0.76 mmol) i THF (2 ml) ble det ved 0°C tilsatt n-butyllitium (0.4 ml av 2.5M i heksan). Etter 30 minutter ved 0°C ble løsningen tilsatt dråpevis ved -78°C til en løsning av l-(4(S)-benzyl-2^-dimetyl-oksazolidinyl)-2-
(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-l-yl)-etanon (325 mg, 0.720 mmol) i THF (8 ml). Etter 15 minutter ved -78°C ble den lyse gule løsningen avkjølt til -100°C og benzyl 2-bromoacetat (nylig passert gjennom Al2O3;0.16 mL 1.0 mmol) tilsatt. Etter 1 time ved -100 til -70°C ble blandingen fordelt mellom EtOAc og vann og det vandige sjiktet ble ekstrahert med mer EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over NaaSCu og konsentrert som ga en uren olje som ble renset ved flashkolonnekromatografi med 0-5% EtOAc/CH2Cl2 gradient eluent som ga. 150 mg (35%) av 4-(4(S)-berizyl-2,2-dimetyl-oksazolidm-3-yl)-3(^)-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-l-yl)-succmammsyre benzylester som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning. En analytisk prøve ble oppnådd, etter triturering med MTBE/heksan og tørking til et amorft fast stoff.
Tl NMR. 8 8.01 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.62-7.53 (m, 7H), 7.44 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.36-7.30 (m, 10H), 5.83 (dd, UL J = 4.2, 10.5 Hz), 5.14 (s, 2HL 4.44-4.39 (m, 1HX 3.85 (d, IH, J = 9.2 Hz), 3.79-3.74 (m, IH), 3.57 (dd, HL J = 10.3, 16.9 Hz), 3.08 (dd, HL J = 3.1, 15.6 Hz), 2.79-2.64 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.50 (s, 3H). AnaL beregnet for C38H37N304 • 0.2 H20: C, 75.65; H, 6.25; N, 6.97. Funnet: C, 75.74; FL 6.56; N, 6.90.
N-( 1 ( S)- Benzvl- 2- hvdroksyetylV3( R.)-( 4- bifenyl- 4- yl- pyrazol- 1- ylVsuccinaminsyre benzylester
Til en løsning av 4-(4(S)-benzyl-2-2-dimetyl-oksazolidin-3-yl)-3(R)-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-l-yl)succinaminsyre benzylester (174 mg, 0.290 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt 0.5M vandig HC1 (1 ml). Etter 1 time ved omgivelsestemperatur uten noen reaksjon, ble 6N HC1 (4 dråper) tilsatt og blandingen ble varmet ved 45°C. Etter 17 timer ble blandingen fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHC03 og det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og konsentrert som ga 70 mg (43%) av N-(l(S)-benzyl-2-hydroksyetyl)-3(R)-[4-bifenyl-4-yl)pyrazol-1-yl]succinaminsyre benzylester som farveløse krystaller, smeltepunkt 116-117°C.
<*>H NMR: 8 7.88 (s, IH), 7.65 (d, 5FL J = 8.1 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 2H, J 7.5 Hz), 7.37 (t, HL J = 7.5 Hz)y 7.34-7.23 (m, 5H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J 7.7 Hz), 6.54 (d, HL J = 6.6 Hz), 5.22 (t, IH, J = 6.8 Hz), 5.11, 5.06 (AB kvartet, 2FL J = 12.1 Hz), 4.20-4.10 (m, IH), 3.72 (dd, IH, J = 1.7, 11.0 Hzl 3.56 (dd, IH, J = 5.2, 11.4 Hz), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.82 (dd, IH, J = 6.6, 13.6 Hz), 2.70 (dd, IH, J)8.3, 13.8 Hz). Anal. beregnet for QuHssNsO* • 0.3 H20; C, 74.39; H, 5.99,N, 7.44. Funnet: C, 74.49; H, 6.02; N, 7.44.
Eksempel 17(a). 4-[2(S)-(2(R)-Karbol£symetyl-2-(tien-2-yI)aceiylainuio]-4-metyI-valeroyl]-aminobenzosyre metylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 15(al ble 4-[2S-(2(R)-t-butoksykarbonylmetyl-2-tien-2-yl-acetylamino)-4-metyl-valeroyl]-arrunob'enzosyre metylester hydrolysert med trifluoroeddiksyre, unntatt i CH2CI2: anisol (1:1) som løsemiddel,som ga i 88% utbytte 4-[2S-(2(R)-karboksymetyl-2-tien-2-yl-acetylarnino)-4-metylvaleroyl]-aminobenzosyre metylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 197-200°C.
'H NMR (DMSO-d6): 8 12.25 (s, IH), 10.32 (s, IH), 8.52 (d, IH, J = 7.7 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.33 (d, IH, J = 5.0 Hz), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, IH), 4.31 (dd, IH, J = 5.4, 9.8 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.92 (dd, IH, J = 9.8, 16.5 Hz), 2.61 (dd, IH, J = 5.4,16.6 Hz), 1.74-1,46 (m,3H), 0.90 (d,3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.5 Hz). Anal. beregnet for C22H26N2O6S: C, 59.18; H, 5.87; N, 6.27; S, 7.18. Funnet: C, 59.28; FL 5.92; N, 6.29; S, 7.27.
Utgangsstoffene ble anvendt som følger:
4( S)- Benzyl- 3-( 2- tien- 2- yl- ace1?ylV2- oksazolidinon
Tii en løsning av (S)-(-)-4-benzyl-2-oksazoUdinon(35Q mg, 2.00 mmol) i tørr THF (10 ml) ble det ved -30°C tilsatt dråpevis n-butyllitium (2.59 M i heksan, 0.8 ml). Blandingen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 2-uofenacetylklorid (0.25 ml, 2 mmol). Etter røring ved -78°C i 45 minutter ble blandingen varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med heksan (10 ml), stoppet med lM.pH7 fosfatbuffer og rørt i 45 minutter. Sjiktene av den resulterende to-faseblandingen ble separert og den vandige fasen ekstrahert med EtOAc De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 0.5N vandig HC1 to ganger, mettet vandig NaHC03 to ganger og saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert som ga et urent residu som ble renset med flashkolonnekromatografi med 20% EtOAc/heksan som eluent som ga 319 mg (53%) av 4(S)-benzyl-3-(2-tien-2-yl-acetyi)-2-oksazohdinon som et gyllenbrunt fast stoff, smeltepunkt 56-59°C.
Tl NMR: 5 7.34-7.26 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, IH), 4.72-4.67 (m, IH), 4.57, 4.48 (AB kvartet, 2H, J = 16.8 Hz), 4J26-4.17 (m, 2H), 3.29 (dd, 1EL J = 3.2, 13.4 Hz), 2,78 (dd, IH, J = 9.5, 13.4 Hz). Anal. beregnet for Ci6H,5N03S: C, 63.77; H, 5.02; N, 4.65; S, 10.64. Funnet: C, 63.87; FL 5.04;N, 4.71; S, 10.74.
4-( 4( S)- B enzyloksazolidin- 2- on- 3 - yl)- 3 ( RV- tien- 2- yl- succinaminsyre t- butvlester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidin-3 -yl)-3 (R)-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrrol-3 -yl)succinaminsyre t-butylester ble det korresponderende anionet av 4(S)-benzyl-3-(2-tien-2-yl-acetyl)-2-oksazolidinon alkylert med t-butyl 2-bromoacetat. Flashkolonnekromatografi med 10% EtOAc/heksan som eluent ga i 65% utbytte 4-(4(S)-benzyloksazohdin-2-on-3-yl)-3(R)-tien-2-yl-succmarninsyre t-butylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 109-111°C. li NMR: 8 7.36-7.26 (rn, 5FT), 7.22 (d, IH, J = 5.0 Hz), 7.06 (d, 1FL J = 3.5 Hz), 6.93 (dd, IH, J = 3.9, 5.2 Hz), 5.85 (dd, IH, J = 4.2, 11.4 Hz), 4.62-4.57 (m, 1FTLA14-4.09 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). Anal. beregnet for C22H25NO5S: C, 63.60; H, 6.06; N, 3.37; S, 7.72.Funnet: C, 63.37; H, 6.07,^3.31: S,7.69.
2( R)- Tien- 2- yl- succininsyre 4- t- butyiester
Til en løsning av 4-(4(S)-benzyloksazolidin-2-on-3-yl)-3(R)-tien-2-yl-succmaminsyre t-butylester (630 mg, 1.52 mmol) i THF (15 ml) ble det ved 0°C tilsatt 2N vandig LiOH (1.14 ml). H20 ble tilsatt periodisk for å opprettholde homogenitet. Erter 5.75 timer ved 0°C ble mettet vandig NaHC03 (5 ml) tilsatt. THF ble fjernet under redusert trykk og blandingen ekstrahert med CH2C12 (5 ml) tre ganger. De kombinerte organiske sjiktene ble ekstrahert med mettet vandig NaHC03. De kombinerte vandige sjiktene ble surgjort til ~pH2 ved anvendelse av 2N vandig HCl og ekstrahert med CH2C12 ( 5ml) tre ganger. Disse ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert som ga 350 mg (90%) av 2(R)-tien-2-yl-succininsyre 4-t-butylester som en olje, som var ren og ble anvendt uten ytterligere rensning.
<*>H NMR: 8 7.22 (d, IH, J = 5.1 Hz), 6.99 (m, 2H), 4.33 (dd, IH, J = 5.4, 9.9 Hz), 3.11 (dd, HL J = 9.9, 16.7 Hz), 2.74 (dd, HL J = 5.4, 16.7 Hz), 1.41 (s, 9H). IR 2980, 1732, 1715, 1370, 1285, 1256, 1152, 843, 702 cm"<1>. Anal. beregnet for C12H16N04S: C, 56.23; H, 6.29; S, 12.51. Funnet: C, 56.24; FL 6.35; S, 12.45.
4- r2S-( 2( R)- t- Butoksykarbonylmetyl- 2- tien- 2- yl- ace1^ 1arru aminobenzosyre metylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-3 (R)-t-butoksykarbonyl-amino-succinaminsyre benzylester ble 2(R)-tien-2-yl-succmarninsyre 4-t-butylester og 4-(2S-amino-4-metyL-pentanaylamino) benzosyre metylester (se Castelhano, A.L.; Yuan, Z.; Horne, S.; Liak, T. J. WO95/12603-AI, May 11, 1995) koplet med BOP som ga en blanding av diastereomere som ble separert ved flashkolonnekromatografi med en 10-25% EtOAc/heksan gradient eluent. Blandede fraksjoner ble renset med radialkromatografi med MTBE/C^Cyheksan (1:5:5) som eluent. På denne måten ble det oppnådd et totalt utbytte på 51% av 4-[2S-(2(R)-t-butok&ykarbonylnætyl-2-ti^ metylvaleroylj-aminobenzosyre metylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 80-81°C.
<*>H NMR: 8 8.72 (s, IH), 7.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.99-6.96 (rn, 2H), 6.02 (d, HL J = 8.0 Hz), 4.64-4.56 (m, IH), 4.20 (t, IH, J = 6.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.04 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 1.89-1.83 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 0.91 (t, 6H, J = 6.2 Hz). Anal. beregnet for C26H34N206S: C, 62.13; H, 6.82; N, 5.57; S, 6.38. Funnet: C, 62.13; H, 6.83; N, 5.54; S, 6.46.
Eksempel 17(b). 4-[2(S)-[2(R)-Karboksymetyl-2-(tien-3-yl)acetylamuio]-4-metylvaleroyl]-aminobenzosyre metylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17(a) ble 4-[2S-(2(R)-t-butolcsylcarbonylmelyl-2-tien-3-yl-acetylammo)-4-metyl-valeroyl]-aminobenzosyre metylester hydrolysen med trifluoroeddiksyre i CHaCb/anisol (1:1) som ga i 88% utbytte 4-[2S-(2(R)-karboksymeryl-2-uen-2-yl-acety^ metylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 199-20TC.
*H NMR (DMSO-d6): 8 12.15 (s, IH), 10.31 (s IH), 8.43 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44-7.41 (m, IH), 7.25 (d, IH, I = 2.5 Hz), 7.09 (d, IH, J = 4.1 Hz), 4.48-4.45 (m, IH), 4.08 (dd, IH, J = 4.8, 10.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.89 (dd, IH, J = 10.3, 16.5 Hzl 2.61 (dd, IH, I = 5.0,16.6 Hz), 1.75-L44 (m, 3H), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (d, 3H, J = 6.5 Hz). Anal. beregnet for C^H^OeS: C, 59.18;H, 5.87; N. 6.27; S, 7.18. Funnet: C, 59.21;H, 5.92; N, 6.21; S, 7.25.
Utgangsstoffene ble anvendt som følger:
4( S)- Benzyl- 3 -( 2- tien- 3 - yl- acetyl V2- oksazolidinon
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17(a) for fremstillingen av 4(S)-benzyl-3-(2-tien-2-yl-acetyl)-2-oksazolidinon ga 3-tiofenacetylklorid og (S)-(-)-4-benzyl-2-oksazolidinon 68% utbytte av 4(S)-benzyl-3-(2-tien-3-yl-acetyl)-2-oksazolidinon som et fast stoff, smeltepunkt 80-81°C.
<]>H NMR: 8 7.33-7.24 (m, 5H), 7.15-7.09 (m, 3H), 4.72-4.65 (m, IH), 4.39, 4.28 (AB kvartet, 2H, J = 15.9 Hz), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.26 (dd, IH, J = 3.2, 13.4 Hz), 2.77 (dd, IH, J = 9.4, 13.4 Hz). Anal. beregnet for C-jHjNOsS: C, 63.77; H, 5.02; N. 4.65; S, 10.64. Funnet: C, 63.80; H. 5.04; N, 4.69; S, 10.70.
4-( 4( S)- Benzvloksazolidin- 2- on- 3 - vl)- 3 ( R)- tien- 3 - yl- succinaminsyre t- butylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13 for fremstillingen av N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oksazolidm-3-yI)-3(R)-(bifenyL-4-yl-lH-pyrro butylester ble det korresponderende anionet av 4(S)-benzyl-3-(2-tien-3-yl-acetyl)-2-oksazohdinon alkylert med t-butyl 2-bromoacetat. Flashkolonnekromatografi med 10% EtOAc/heksan som eluent ga i 77% utbytte 4-(4(S)-benzyloksazolidin-2-on-3-yl)-3(R)-tien-2-yl-succmaminsyre t-butylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 103-104°C.
<!>H NMR: 8 7.36-7.25 (m, 7H). 7.10 (t, 1FL J = 3.2 Hz), 5.64 (dd, 1FL J = 4.4, 11.2 Hz), 4.62-4.57 (m, IH), 4.14-4.04 (m, 2H)„ 339-3.27 (m, 2H12.78 (dd, UL J = 10.0,13.4 Hz), 2.63 (dd, IH, J = 4.4, 17.1 Hz), 1.43 (s, 9H). Anal. beregnet for C22H24NO5S: C, 63.60; H, 6.06; N, 3.37; S, 7.72. Funnet: C, 63.44; FL 6.09; N, 333; S, 7.78.
2( RV Tien- 3 - yl- succininsyre 4- t- butylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel I7(a) for fremstillingen av 2(R)-tien-2-yl-succininsyre 4-t-butylester ble 4-(4(S)-benzyloksazolidin-2-on-3-yl)-3(R)-tien-3-yl-succinaminsyre t-butylester hydrolysert L 70% utbytte til 2(R)-tien-3 -yl-succininsyre 4-b-butylester som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'HNMR: 8 7.29 (dd, UL J = 3.0, 4.9 Hz), 7.17 (d, IH, J = 2.7 Hz), 7.05 (d, IH, J = 5.0 Hz), 4.18 (dd, IH, J = 5.5, 9.8 Hz), 3.06 (dd, IH, J = 9.9, 16.7 Hz), 2.66 (dd, IH, J = 5.6, 16.7 Hz), 1.40 (s, 9H). IR: 3104, 2978, 2934, 1728, 1715, 1370, 1258, 1154, 855, 774 cm"<1>. Anal. beregnet for CnH^M^S: C, 56.23; H, 6.29; S, 12.51. Funnet: C, 56.29; FL 6.35; S, 12.42.
4- r2S-( 2( RVt- Butoksykarbonvlmetyl- 2- tien- 3- yl- acetylaniino)- 4- metylvalerovl]-aminobenzosyre metylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstillingen av N-(1(S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-3(R)-t-bvitok&ykarbonyl-amm benzylester ble 2(R)-tien-3-yl-succinaminsyre 4-t-butylester og 4-(2S-ammo-4-metyl-pentanoylamino) benzosyre metylester (se Castelhano, A.L.; Yuan,ZL; Horne, S.; Liak, T. J. WO95/12603-AI, May 11,1995) koplet med BOP. Presipitering med H20 og rekrystallisering fra toluen ga i 55% utbytte 4-[2S-(2(R)-t-butoksy-karbonyJmetyl-2-tien-3-yl-acetylammo)-4-me1ylvderoyl]-aminobenzosyre metylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 168.170°C.
'H NMR: 8 8.62 (s, IH), 7.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (dd, HL J = 3.0, 4.8 Hz), 7.19 (s, IH), 7.02 (d, IH, J = 5.1 Hz), 5.86 (bd, IH, J = 6.7 Hz), 4.57-4.51 (m, IH), 4.04 (t, IH, J = 6.6 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.04 (dd, HL J = 7.4, 16.9 Hz), 2.88 (dd, HL J = 5.6, 16.9 Hz), 1.88-1.81 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, 6H, J = 6.5 Hz). Anal. beregnet for C26H34N206S: C, 62.13;, 6.82; N, 5.57; S, 6.38. Funnet: C, 62.08; FL 6.79; N, 5.64; S, 6.46.
Eksempel 17(c). N-[2^-dimetyl-l(S)-(pyridui-4-yl-karbamoyL)-propylJ-3(R)-tien-3-yI-succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17(a), ble N-[2^-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-yl-karbamoyl)-propyl]-3(RS)-tien-3-yl-succinarninsyre t-butylester avbeskyttet. Flashkolonnekromatografi med 1% HOAc/5% MeOH/CH2Cl som eluent førte til isolasjon av hovedisomeren; 15 mg (21%») av N-[2,2-dimetyl-l(S)-(pyridin-4-yl-karbamoyl)-propyl]-3-(R)-tien-3-yl-succinaminsyre som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 205°C (d).
<!>H NMR (DMSO-d6): 8 8.30 (d, 2b, J = 6.0 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 1.5, 6.0 Hz), 7.26 (dd, IH, J = 3.0, 5.0 Hz), 7.21-7.18 (rn, IH), 7.04 (dd, IH, J = 1.0, 5.0 Hz), 4.38 (s, IH), 4.26 (dd, IH, J = 5.0, 10.0 Hz), 3.04 (dd, IH, J = 10.0, 16.5 Hz), 2.65 (dd, IH, J = 5.0, 16.5 Hz), 1.01 (s, 9H). Anal. beregnet for Cl9H23N304S • 0.6 HOAc: C, 57.02; H, 6.02; N, 9.88; S, 7.54. Funnet: C, 56.99; H, 6.06; N, 9.88; S, 7.55.
Utgangsstoffet ble fremstilt som følger:
N-[ 2, 2- Dimetvl- USV( pvridin^ t- butylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(f) for fremstilling av N-(1(S)-benzyl-2-metoksy-etyl)-3 (R)-t-butoksykarbonylamino-succinaminsyre benzylester ble 2(R)-tien-3-yl-succinaminsyre 4-t-butylester (fremstilt som beskrevet i Eksempel 17(b)) og 2S-amino-3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butanamid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 5(d)) koplet med BOP iløpet av 48 timer ved omgivelsestemperatur. Flashkolonnekromatografi med 10% MeOH i CH2C12 ga 718 mg (39%) av N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyridin-4-yl-karbamoyl)-propyljV3 (RS)-tien-3 -yl-succinaminsyre t-butylester som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 205°C (d), som var en ikke separerbar blanding av isomere fra NMR ((3(R):S; 87:13, respektivt) og anvendt uten ytterligere rensning.
'-HNMR (DMSO-de): 8 8.48 (d, 1.7H, J = 5.5 Hz, hovedisomer), 8.38 (d, 0.87H, J = 9.0 Hz, hovedisomer), 7.65 (d 1.74 FL J = 5.5 Hz hovedisomer), 7.59 (cL 0.26H, J = 5.0 Hz mindre isomer), 7.49 (dd, 0.87H, J = 3.0, 4.0 Hz, hovedisomer), 7.43 (m, 0.87H, hovedisomer).7.30 (m, 0.13H, mindre isomer), 7.23 (d, 0.87 H, J = 5.0 Hz, hovedisomer). 7.12 (d, 0.13H, J = 5.0 Hz, mindre isomer). 4.52 (d, 0.87H, J = 9.0 Hz, hovedisomer), 4.37 (dd, 0.87H, J = 5.0, 10.0 Hz, hovedisomer), 4.08 (dd, 0.13H, J = 7.0, 15.5 Hz, mindre isomer), 3.00 (dd, 0.87H, J = 10.0, 16.0 Hz, hovedisomer), 1.40 (s, 1.17H, mindre isomer), 1.29 (s, 7.83H, hovedisomer), 1.03 (s, 0.13H, mindre isomer), 0.84 (s, 7.83H, hovedisomer).
Eksempel 18(a). 3(RS)-(3-BifenyI-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N-(heksahydroazepin-2-on-3(S)-yl)succinaminsyre
I henhold til fremganggsmåten beskrevet i Eksempel l(a), ble en suspensjon av 3(R)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N-( benzylester i EtOH hydrogenolysert etter 90 minutter som ga 779 mg( 94%) av 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl- lH-imidazol- l-yl)-N-(heksahychoazepm-2-on-3(S^ som et fast stoff. FABMS: 447 (C25H27N4O4; M + I<T>).
Utgangsstoffene ble fremstilt som følger:
2fRS)- fl3ifeayl- 4- yl- lH- imidazol- l- yl)- succininsvre dibenzylester
En blanding av dibenzylfumarat (5.30 g, 18.0 mmol) og 4-bifenyl-4-yl-lH-imidazol (se Ellis, et al. J. Pharm. Pharmacol. 1964, 400-3; 3.94 g, 18.0 mmol) ble varmet ved 110-115°C. Etter 4 timer ble blandingen avkjølt, fortynnet med vann, vasket med 0.05%» vandig HC1, 0.0 IN vandig NaOH og saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk som ga 5.75 g (62%) av 2(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-succininsyre dibenzylester. FABMS: 517.3 (C33H29N2O4; M + Ff).
2( TlS)-( 3- Bifmvl- 4- vl- lH- imidazol- W
En suspensjon av 2(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-succininsyre dibenzylester (551 mg, 1.07 mmol) i H20 (0.5 ml) ble refluksert over natten. Ved avkjøling til omgivelsestemperatur ble det resulterende presipitatet samlet opp og tørket i vakuum som ga 436 mg (96%) av 2(US)-(3-bifenyl-4-yl-lH-iniidazol-l-yl)-succirunsyre 4-benzylester. FABMS: 427 (C26H23N2O4; M + F<T>).
3gtSV( 3- Bifenvl- 4- vl- lH- iniidaz^
yl) succmaminsyre Benzylester
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8(a) ble 2(RS)-(3-bifeayl-4-yl-lH-irnidazol-l-yl)-succininsyre 4-benzylester (1.20 g, 2.82 mmol) og L-a-amino-s-kaprolaktam (469 mg, 3.67 mmol) koplet i DMF med pyBOP som ga 1.02 g (67%) av 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N-(heksahydroazepin-2-on-3(S)-yl) succinaminsyre benzylester.FABMS: 537.5 (C32H33N4O4; M ? Ff).
Følgende ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 18(b). 3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N-(2,2-dimetyl-l(S)- hydroksymetylpropyl)succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble en suspensjon av 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroksymetylpropyl)succinaminsyre benzylester i EtOH hydrogenert som ga 3 (RS)-(3-bifenyl-4-yl-l H-imidazol-l-yl)-N-(12-dimetyl-l(S)-hydroksymeytlpropyl)succinarninsyre som et fast stoff, smeltepunkt 145-150°C. FAMBS. 436.1 (C2SH3oN304; M + Ff).
Eksempel 18(c). 3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-lH-iinidazol-l-yl>-N-(2a-diinetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)succinaminsyre
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel l(a) ble en suspensjon av 3(RS)-(3-bifenyl-4-1- lH-imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-succinaminsyre benzylester i EtOH hydrogenert som ga 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-LH-iniidazol-l-yl)-N-(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)succinaminsyre som et fast stoff, smeltepunkt 187.0-188.2°C. FAMBS: 463.2 (C^Hs^O^ M + Ef).
Eksempel 19(a). 3(RS)-(3-Bifenyl-4-yI-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetylpropyO-N^hydroksy-succindiamid
En suspensjon av urent N<1->benzyloksy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->
(heksahydroazepin-2-on-3(S)-yl)-succindiamid (800 mg, 1.45 mmol) og 10% Pd/C (800 mg) i EtOH (100 ml) ble rørt under H2 atmosfære. Etter 6 timer ble mer katalysator (330 mg) tilsatt. Etter 2 timer ble katalysatoren filtrert på celitt og renset. Filtratet ble konsentrert som ga 301 mg (45%) av 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N-
(heksahydroazepm-2-on-3(S)-yl)-N1-hydroksy-succmddiam som et fast stoff, som efferveserer ved 180.5°C. FABMS: 462.2 (C25H28N504; M + Ff).
Utgangsstoffene ble behandlet som følger: N^ Bergyloksv- Sn^ SVO- bifenvM- vl- m 3 ( SVylV succindiamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8(a) ble 8(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-1 -yl)-N-(heksahydroazepin-2-on-3 (S)-yl)succinaminsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 18(a); 779 mg, 1.74 mmol) og benzyloksyamin hydroklorid (334 mg, 2.09 mmol) koplet med pyBOP som ga 800 mg (83%) av N<1->benzyloksy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 F£-imidazol-1 -yl)-N4-(heksahydroazepin-2-on-3 (S)-yl)-succindiamid. FABMS: 552.2 (C32H34N504; M <+> Ff).
Følgende ble fremstilt på lignende måte:
Eksempel 19(b). 3(RS)-3-Bifenyl-4-yI-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)- hydroksymetylpropyty-N^hydroksy-succindiamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19(a) ble N<1->benzyloksy-3(RS)-(-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N4-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroksymetylpropyl)-succindiamid selektivt hydrogenen som ga 3(RS)-(3-bifenyl4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetylpropyl)-N<1->hydroksy-succindiamid. FABMS: 451.3 (C25H31N4O4; M
+ FT).
Eksempel 19(c). 3(R)-(3-Bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetylpropyO-N^hydroksy-succindiamid
Den diastereomere blandingen N<1->benzyloksy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetylpropyl)-succindiamid (Eksempel 19(b)) ble renset med preparativ RPHPLC (C18) som ga 3 (R)-(3 -bifényl-4-yL- lH-imida/ol- l-yf)-N-(2,2-dime1yl-l(S)-hydroksymetylpropyl)-N<1->hydroksy-succindiamid som et fast stoff, smeltepunkt 157.5-160°C. FABMS: 451.2 (C^iT^Cm; M + Ff).
Eksempel 19(d). 3(S)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)-hydroksymetylpropylJ-N^hydroksy-succindiamid
Separeringen av Eksempel 19(b) beskrevet i Eksempel 19(c) ga også 3(S)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroksymetylpropyl)-N<1->hydroksy-succindiamid som et faststoff, smeltepunkt 134.5-136.5°C. FABMS: 451.1 (C25H31N404; M + H<+>).
Eksempel 19(e). 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyty-N^hydroksy-succindiamid
I henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19(a) ble N<1->benzyloksy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-irnidazol-1 -yl)-N4-(2,2-dimetyl-1 (S)-merylkarbamoylpropyl)-succindiamid selektivt hydrogenen som ga 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-lH-imidazol-l-yl)-N<4->
(2,2-dimetyl-l(S)-metylkarbamoylpropyl)-N<1->hydroksy-succindiamid som et fast stoff som efferveserte ved 169°C. FABMS: 478.2 (C26H32N5O4; M + Ff).
Resultatene oppnådd ved biologiske tester av noen foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.
BIOLOGISKE DATA
Isolasjon av MMP'er for undersøkelser.
Det katalytiske domene til human kollagenase-1 ble uttrykt som et fusjonsprotein med ubikvitin i E. coli (se Gehring, E.R., J. Biol. Chem. 1995, 270, 22507). Etter rensning av fusjonsproteinet ble fibroblast kollagenase-1 katalytisk domene (HFC) frigitt enten ved behandling med renset, aktiv stromelysin-1 (1:5.0 vektforhold), som genererte nesten 100% N-terminal Phel, eller ved selvbehandling av den konsentrerte kollagenase-1 fusjonen og deretter inkubering ved 37°C i 1 time. Sluttrensningen ble fullført ved anvendelse av sink-skjelatkromatografi.
Forpeptidet og katalytisk domene av human kollagenase-3 (Coll3) ble uttrykt i E. coli som et N-terminalt fusjonsprotein med ubikvitin. Etter rensning av fusjonen fra inklusjonskropper ble det katalytiske domene frigjort ved behandling med 2mM APMA ved romtemperatur over natten. Sluttrensning ble fullført ved anvendelse av kopperskjelatkromatografi.
Det katalytiske domene av human stromeiysin (Hsln) ble oppnådd ved ekspresjon og rensning av et C-terminalt forkortet prostromelysinl- fra E. coli vert BL21 (se Marcy et al. Biochem. 1991, 30, 6476). Den etterfølgende aktiveringen av den modne formen (Hsln) ble fullført med 2mM APMA i 1 time ved 37°C, fulgt av separering ved anvendelse av en graderingskolonne.
Human matrilysin (Matr) ble uttrykt i E. coli som et fusjonsprotein med ubikvitin.Etter rensning av rrmtrilysin/ubiuk\åtirmasjonen fra inkkisjonskroppene, ble det katalytiske domene frigjort ved behandling med 2mM APMA ved 37°C i 2 timer. Sluttrensning ble fullført ved anvendelse av kopperskjelatkromatografi.
Den katalytiske og fibronektinlignende porsjonen av human progelatinase A (GelA) ble uttrykt som et fusjonsprotein med ubikvitin i E. colL Undersøkelser ble utført på selvkatalytisk aktivert materiale.
Forbindelser med Formel I fremviste evne til å inhibere MMPer når de ble testet i den følgende undersøkelsen.
In vitro undersøkelsesfremgangsmåte.
Undersøkelser ble utført i undersøkelsesbuffer (50 mM Tricin pH 7.5, 200 raM natriumklorid, 10 mM kalsiumklorid, 0.5 mM sinkacetat inneholdende 2% dimetylsulfoksid (DMSO)) med en gang substratet og inhibitoren ble fortynnet i den. Forrådsløsninger av inhibitorer ble fremstilt i 100% DMSO. Forrådsløsninger av substratet ble fremstilt i 100% DMSO med en konsentrasjon på 6 mM.
Undersøkelsesrfemgangsmåten ble basert på hydrolysen av MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (American Peptide Co.) ved 37°C (se Knight, C. G. et al., FEBS, 1992, 296, 263-266). Fluorisensforandringer ble overvåket med et Perkin-Elmer LS-50B fluorimeter ved anvendelse av en eksitasjonsbølgelengde på 328 nm og en emisjons-bølgelengde på 393 nm. Substratkonsentrasjonen anvendt i undersøkelsen var 10 uM. Inhibitoren ble fortynnet i undersøkelsene fra en løsning i 100% DMSO, og kontroller erstattet et likt volum med DMSO slik at slutt-DMSO-konsentrasjonen fra inhibitor og substratfortynning i alle undersøkelsene var 2%. Konsentrasjonen av enzym i undersøkelsen varierte fra 60 pM for gelatinase A til 1.5 nMfor stromelysin og er en funksjon av enzymenes respektive Kcat/Kn, for MCA-peptidsubstratet. Riktig bestemmelse av steady-state-hastighetene til substratspaltning krever undersøkelseslengder på 60 minutter for å få fullstendig likevekt av enzym-inhibitorkomplekset.
K„, for MCA peptidsubstratet med matriksmetalloproteinasene er relativt høy og overskrider dets løselighet under undersøkelsesbetingelsene. Som en konsekvens av dette ble den synlige Ki (Ki^p) bestemt til å beskrive styrken på inhiberingen. Imidlertid vil K; app i dette tilfellet i det vesentlige være lik med Ki siden [S] « Km. For bestemmelsen av Kijapp, ble konsentrasjonen av inhibotoren variert ved en konstant og lav konsentrasjon av substrat og steady-state-hastighetene av fluorisensforandringen bestemt. I de fleste tilfeller ble absorbtiv undertrykking pågrunn av tilstedeværelsen av ligand ikke observert. For senbindingsinhibitorer ble begynnelsen på inhiberingskurvene samlet opp i minst 45 minutter slik at likevekt ble etablert. Steady-state-hastighetene av fluorisensforandringen ble oppnådd ved å tilpasse en kurve til en ligning for en enkelt eksponensiell nedbrytning som inneholder en lineær fase. De tilpassede verdiene til den lineære fasen ble tatt som steady-state-hastighetene. Steady-state-hastighetene ble tilpasset til MichaUs-likningen som beskriver konkurrerende inhibering ved. ikke-lineære metoder. Data som fremkommer fra tett-bindingsinhibering ble analysert og Kijapp bestemt ved å tilpasse dataene til tett-bindingslikningen til Morrison ( Biochem, Biophys. Acta, vol. 185, side 269-286 (1969)) ved ikke-lineære metoder.
Resultatene av de ovenfor beskrevne testene er presentert nedenfor i Tabell 1.
Bestemmelse av inhibitorkonsentrasjon i plasma etter oral dosering.
Dosermgsløsningen besto av inhibitoren oppløst i enten en molar ekvivalent av HC1 i vann (vehikel A), i 60% vandig propylenglykol( vehikel B), eller i 2.8 mg/ml natriumbikarbonat i 60% vandig propylenglykol (vehikel C), som ga en sluttkonsentrasjon som varierte fra 10-15 mg/ml. Sprague Dawley-rotter (Hilltop Lab. Animals, Scottsdale, PA) ble dosert som en funksjon av legemiddelvekt pr kroppsvekt, vanligvis 50 mg pr kg. Blod ble tatt fra rottene og sentrifugert og plasmaet ble lagret i fryseren. Legemidddel ble ekstrahert fra en 50 ul plasma alikvot ved tilsetting av en ml acetonitriL risting i 2 minutter, sentrifugering i 15 minutter ved 4000 rpm, oppsamling av supernatanten og deretter fordampning til tørrhet under nitrogentUstrømming. Prøvene ble rekonstruert med 130 pil mobilfase, risting i 2 minutter og sentrifugering i 15 minutter ved 4000 rpm. Supernatanten ble samlet opp og prøvene ble analysert ved injisering av 100 ul av supernatant på HPLC.
Kvantisering av legemiddelnivåer ble utført ved generering av en standardkurve av kjente legemiddelmengder som ble ekstrahert, fra tilsatt plasma. Legemiddelnivåer ble plottet som en funksjon av tid og analysert for å gi areal under kurven (AUC) og maksimumkonsentrasjon (Cmaks)verdier. Resultatene er vist i Tabell 2.

Claims (19)

1. En forbindelse, karakterisert ved formel (I): hvori X er en enkel binding eller -C(0)-(CH2)n-, hvor n=0-4; Y er en enkel binding,-CH(OH)- eller-C(O)-; Ri er H, fenyl eventuelt substituert med CN, halogen, pyridyl, Ci-C3-alkyl eller eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med CN eller karbamoyl; R2 er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, fenyl, imidazolyl, fenyl-Ci-C-r alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl eller C(O)R]0, hvori Rio er NRnR12; hvori Ru er H, en Ci-Cé-alkylgruppe, og hvori R12 er H, en C[-C6-alkylgruppe, eventuelt med Ci-Cé-alkoksykarbonyl substituert fenyl, Ci-C6-alkoksy eller pyridyl, eller hvori R) 1 og R12 sammen med nitrogenet de er bundet til danner en imidazolgruppe, og R-3 er H, en eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-Cé-alkoksy-C)-C6-alkylgruppe, en imidazolylgruppe, NR11R12, hvori Rn og R12 er som definert ovenfor, eller R2 og R3, sammen med atomet (atomene) som de er bundet til danner en eventuelt med OH substituert C3-C7-cykloalkylgruppe, en indanylgruppe, en eventuelt med okso og/eller Ci-C6-alkyl substituert tetrahydrofuranylgruppe eller eventuelt med okso substituert heksahydroazepingruppe; R4 er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl eller C2-C7-alkenyl; R5 er C(0)NHOH eller C(0)OR,3; R13 er H, en Ci-Cé-alkylgruppe eller en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe; og er en heteroarylgruppe valgt blant pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, tienyl eller imidazolyl; m = 2-4, n = 2-4, A er-O-eller-CH2-, W = H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, med den betingelsen at hvis forbindelsen med formel (I) er: hvor Ri, R4 og R5 er som definert ovenfor, W er H, og videre hvori når m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2, 3 eller 4, og A er CH2, O, eller m er 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, da er
2. Forbindelse, karakterisert ved formelen (I): hvori X er en enkel binding eller -C(0)-(CH2)n-, hvor n=0-4; Y er-C(O)-; Ri er H, fenyl eventuelt substituert med CN, halogen, pyridyl, Ci-C3-alkyl eller eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med CN eller karbamoyl; R2 er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, fenyl, imidazolyl, fenyl-Ci-C4- alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl eller C(O)Ri0, hvori Rio er NRi 1R12; hvori Rn er H, en Ci-C6-alkylgruppe, og hvori Ri 2 er H, en Ci-Cé-alkylgruppe, eventuelt med Ci-Cé-alkoksykarbonyl substituert fenyl, Ci-C6-alkoksy eller pyridyl, eller hvori Ri i og R12 sammen med nitrogenet de er bundet til danner en imidazolgruppe, og R3 er en Ci-Cé-alkylgruppe eller 0-Ci-C6-alkyl, eller R2 og R3, sammen med atomet (atomene) som de er bundet til danner en eventuelt med OH substituert C3-C7-cykloalkylgruppe, en indanylgruppe, en eventuelt med okso og/eller Ci-C6-alkyl substituert tetrahydrofuranylgruppe eller eventuelt med okso substituert heksahydroazepingruppe; R4 er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl eller C2-C7-alkenyl; R5 er C(0)NHOH eller C(0)ORi3; v R13 er H, en Ci-Cé-alkylgruppe eller en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe; og er en heteroarylgruppe valgt blant pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, tienyl eller imidazolyl; m = 2-4, n = 2-4, A er-O-eller-CH2-, W = H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, med den betingelsen at hvis forbindelsen med formel (I) er: hvor Ri, R4 og R5 er som definert ovenfor, W er H, og videre hvori når m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2, 3 eller 4, og A er CH2, O, eller m er 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, da er pyrrolyl.
3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formel (I); og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R3, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danner en C3-C7 cykloalkylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formel (I).
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formel (I); og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
6. Forbindelse, karakterisert ved formelen (I): hvori X er en enkel binding eller -C(0)-(CH2)n-, hvor n=0-4; Y er en enkel binding; Ri er H, fenyl eventuelt substituert med CN, halogen, pyridyl, Ci-C3-alkyl eller eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med CN eller karbamoyl; R2 er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, fenyl, imidazolyl, fenyl-Ci-C4- alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl eller C(O)R,0, hvori Rio er NRuRi2; hvori Rn er H, en Ci-C6-alkylgruppe, og hvori R12 er H, en Ci-C6-alkylgruppe, eventuelt med C1-C6-alkoksykarbonyl substituert fenyl, Ci-C6-alkoksy eller pyridyl, eller hvori Rn og R12 sammen med nitrogenet de er bundet til danner en imidazolgruppe, og R3 er imidazolyl; Pm er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl eller C2-C7-alkenyl; R5 er C(0)NHOH eller C(0)ORi3; Rn er H, en Ci-C6-alkylgruppe eller en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe; og er en heteroarylgruppe valgt blant pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, tienyl eller imidazolyl; m = 2-4, n = 2-4, A er-O-eller-CH2-, W = H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, med den betingelsen at hvis forbindelsen med formel (I) er: hvor Ri, R4 og R5 er som definert ovenfor, W er H, og videre hvori når m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2, 3 eller 4, og A er CH2, O, eller m er 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, da er pyrrolyl.
7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formel (I); og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
8. Forbindelse, karakterisert ved formelen: v eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav.
9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
10. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter: (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i krav 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formel (I); og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
11. Forbindelse, karakterise r; t v e d at den er utvalgt fra gruppen: 3(R)-[3-(Bifenyl-4-yl)-lH-pyn-ol-l-yl]-N-[2-hydroksy-l(S)-[(lH-imidazol-4-yl)metyl]etyl] succinaminsyre; N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(hydroksymetyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1 H-pyrrol-1 -yljsuccinaminsyre; N-(2-Hydroksy-1 (S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1 H-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre; 3(R)-[3-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[2,2-dimetyl-l(S)-(hydroksymetyl) propyljsuccinaminsyre; N-(2(R)-Hydroksyindan-l(R)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl] succinaminsyre; N-(4,4-Dimetyl-2-okso-tetrahydrofuran-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-1 -yl] succinaminsyre; N-[l(S)-(lH-Imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]-3(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)-fenyl] yljsuccinaminsyre; N.sup. 1 -[2,2-dimetyl-l (S)-(hydroksymetyl)propyl]-N.sup.4 -hydroksy-2(R)-[3-[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-lH-pyrrol-l-yl]succinamid; 3(S)-[l-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N41(S)-(lH-imidazol-2-yl)-3-metylbutyljsuccinaminsyre; 3(S)41-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2-okso-tete 3 (S)-yl)succinaminsyre; 3(R)43-(4'-Cyanobifenyl-4-yl)-lH-pyrrol-l-yl]-N-[l(S)-(lH-imidazol-2-yl)-^ metylbutyljsuccinaminsyre; 3(R)-[3-(4-Cyanofenyl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[ 1 (S)-( 1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyljsuccinaminsyre; N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(hydroksymetyl)propyl]-3(S)-[ 1 -[4-(pyridin-4-yl)fenyl]-1 H-pyrrol-3-yl]succinaminsyre; og N.sup. 1 -hydroksy-N-sup.4 -metyl-3(R)-[3-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)-lH-pyrrol-l-yl]succinamid; og de farmasøytisk akseptable saltene og solvatene derav, og de farmasøytisk akseptable prodrugs derav.
12. Forbindelse, karakterisert ved formel (I): hvori X er en enkel binding eller -C(0)-(CH2)n-, hvor n=0-4; Y er -CH(OH)-; Ri er H, fenyl eventuelt substituert med CN, halogen, pyridyl, Ci-C3-alkyl eller eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med CN eller karbamoyl; R2 er H, eventuelt med OH substituert Ci-Cé-alkyl, fenyl, imidazolyl, fenyl-CpC4- alkyl, imidazolyl-Ci-C4-alkyl eller C(O)Ri0, hvori Rio er NRnRi2; hvori Rn er H, en Ci-C6-alkylgruppe, og hvori Ri2 er H, en Ci-C6-alkylgruppe, eventuelt med C1-C6-alkoksykarbonyl substituert fenyl, Ci-C6-alkoksy eller pyridyl, eller hvori Ri 1 og R12 sammen med nitrogenet de er bundet til danner en imidazolgruppe, og R3 er H, Ra er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl eller C2-C7-alkenyl; R5 er C(0)NHOH eller C(0)ORi3; R13 er H, en Ci-C6-alkylgruppe eller en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe; og er en heteroarylgruppe valgt blant pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, tienyl eller imidazolyl; m = 2-4, n = 2-4, A er-O-eller-CH2-, W = H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, med den betingelsen at hvis forbindelsen med formel (I) er: hvor Ri, R4 og R5 er som definert ovenfor, W er H, og videre hvori når m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2, 3 eller 4, og A er CH2, O, eller m er 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, da er pyrrolyl.
13. Forbindelse, karakterisert ved formelen (I): hvori X er en enkel binding eller -C(0)-(CH2)n-, hvor n=0-4; Y er en enkel binding; Ri er H, fenyl eventuelt substituert med CN, halogen, pyridyl, C]-C3-alkyl eller eventuelt substituert med fenyl som igjen kan være substituert med CN eller karbamoyl; R2 er H, eventuelt med OH substituert Ci-C6-alkyl, fenyl, imidazolyl, fenyl-C]-C4- alkyl, imidazolyl-CrC4-alkyl eller C(O)Ri0, hvori Rio er NRj 1R12; hvori Rn er H, en Ci-C6-alkylgruppe, og hvori R12 er H, en Ci-C6-alkylgruppe, eventuelt med C1-C6-alkoksykarbonyl substituert fenyl, Ci-Cg-alkoksy eller pyridyl, eller hvori Ri 1 og R]2 sammen med nitrogenet de er bundet til danner en imidazolgruppe, og R3 er heteroaryl gruppen: hvori R21 og R22 er H; R4 er H, eventuelt med OH substituert Cj-Cé-alkyl eller C2-C7-alkenyl; R5 er C(0)NHOH eller C(0)OR,3; R13 er H, en Ci-C6-alkylgruppe eller en fenyl-Ci-C4-alkylgruppe; og er en heteroarylgruppe valgt blant pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, tienyl eller imidazolyl; m = 2-4, n = 2-4, A er-O-eller-CH2-, W = H, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, med den betingelsen at hvis forbindelsen med formel (I) er: hvor Ri, R4 og R5 er som definert ovenfor, W er H, og videre hvori når m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2, 3 eller 4, og A er Cfb, O, eller m er 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller oppløsning derav, da er pyrrolyl.
14. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter: V (a) en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, og nevnte prodrug er forskjellig fra nevnte forbindelse; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel, vehikkel eller eksipient.
15. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Pm er H.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R.2 og R.3, sammen med atomene til hvilke de er bundet, danner en eventuelt med okso og/eller Ci-C6-alkyl substituert tetrahydrofuranylgruppe eller eventuelt med okso substituert heksahydroazepingruppe.
17. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at R.5 er C(0)ORn, med Ri3 værende H, en C\- C(, alkylgruppe eller en fenylgruppe.
18. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eller et farmasøytisk akseptabelt prodrug derav, hvor nevnte prodrug er forskjellig fra en forbindelse med formelen (I), for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pattedyr sykdomstilstand formidlet ved metalloproteinaseaktivitet.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 18, hvor sykdomstilstanden er tumorvekst, invasjon, metastaser, osteoartritt, reumatoid artritt, osteoporose, periodontitt, gingivitt, kroniske hudsår, komeal ulkerasjon, degenerativ hudsykdom, multippel sklerose, slag, aterosklerose, glomerular sykdom, Alzheimers sykdom, uønsket angiogenese, diabetisk retinopati, makulær degenerasjon, angiofibromas eller hemangiomas.
NO19991922A 1996-10-24 1999-04-22 Heteroarylsuccinamider og deres anvendelse for fremstilling av preparat som metalloproteinaseinhibitor NO313281B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2911596P 1996-10-24 1996-10-24
US08/823,962 US6008243A (en) 1996-10-24 1997-03-25 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
PCT/US1997/017809 WO1998017643A1 (en) 1996-10-24 1997-10-06 Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991922D0 NO991922D0 (no) 1999-04-22
NO991922L NO991922L (no) 1999-04-22
NO313281B1 true NO313281B1 (no) 2002-09-09

Family

ID=26704557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991922A NO313281B1 (no) 1996-10-24 1999-04-22 Heteroarylsuccinamider og deres anvendelse for fremstilling av preparat som metalloproteinaseinhibitor

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6008243A (no)
EP (1) EP0937042A1 (no)
JP (1) JP2000511201A (no)
KR (1) KR20000052779A (no)
CN (1) CN1233237A (no)
AP (1) AP1360A (no)
AR (1) AR009124A1 (no)
AU (1) AU735194C (no)
BG (1) BG64506B1 (no)
BR (1) BR9713278A (no)
CA (1) CA2267879C (no)
CZ (1) CZ132199A3 (no)
EA (1) EA003127B1 (no)
EE (1) EE9900171A (no)
GE (1) GEP20012578B (no)
IL (1) IL128914A (no)
IS (1) IS5000A (no)
NO (1) NO313281B1 (no)
NZ (1) NZ334886A (no)
OA (1) OA11035A (no)
PL (1) PL332947A1 (no)
SK (1) SK48499A3 (no)
TR (2) TR199900874T2 (no)
WO (1) WO1998017643A1 (no)
YU (1) YU20199A (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP1047425A4 (en) * 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2002503649A (ja) * 1998-02-13 2002-02-05 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 細胞増殖抑制剤
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
MXPA01013171A (es) 2001-02-14 2004-05-21 Warner Lambert Co Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
MXPA01013172A (es) 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
PA8539401A1 (es) * 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
CA2433772C (en) * 2001-02-14 2008-10-07 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6667330B2 (en) * 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) * 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
AU2003281167A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
JP2006502114A (ja) * 2002-07-17 2006-01-19 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
BR0312666A (pt) * 2002-07-17 2005-05-10 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com um inibidor seletivo da cicloxigenase-2 à exceção de celecoxib e do valdecoxib
JP2006503812A (ja) * 2002-07-17 2006-02-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー アロステリックカルボキシルマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブではない選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬との組み合わせ
WO2004014375A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
EP1537098A1 (en) * 2002-08-13 2005-06-08 Warner-Lambert Company LLC Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250470A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
WO2004014908A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
AU2003249531A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0313460A (pt) * 2002-08-13 2005-07-05 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inibidores de metaloproteinase da matriz
WO2004014378A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004014880A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001783A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7884079B2 (en) * 2004-12-27 2011-02-08 Miller Landon C G 4-aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US8691835B2 (en) * 2004-12-27 2014-04-08 Landon C. G. Miller 4 aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
CA2690101A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Pfizer Inc. Hetero bicyclic carboxamide derivatives and their pharmaceutical use and compositions
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PE20141637A1 (es) * 2011-04-28 2014-11-20 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
CN104926707B (zh) * 2015-05-12 2017-10-27 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106749128A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 滕州市悟通香料有限责任公司 一种制备2‑甲基‑3‑巯基呋喃的方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032639A (en) * 1976-03-22 1977-06-28 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2073513A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 John Robert Porter Peptidyl derivatives
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
US5256657A (en) * 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5376664A (en) * 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
DE69419473T2 (de) * 1993-04-27 2000-03-16 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
HU222818B1 (hu) * 1993-08-05 2003-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású indolszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6013792A (en) * 1993-08-05 2000-01-11 Syntex (U.S.A.), Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
JP3827324B2 (ja) * 1994-01-22 2006-09-27 ブリテッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
ATE181055T1 (de) * 1994-05-28 1999-06-15 British Biotech Pharm Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy- aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease- inhibitoren
NZ288298A (en) * 1994-06-22 1998-12-23 British Biotech Pharm Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives; medicaments containing such derivatives that are metalloproteinase inhibitors
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0821671T3 (da) * 1995-04-20 2001-04-23 Pfizer Arylsulfonylhydroxamsyrederivater som MMP- og TNF-inhibitorer
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
KR100231230B1 (ko) * 1995-08-08 1999-11-15 우에노 도시오 히드록삼산 유도체(hydroxamic acid derivatives)
DE19542189A1 (de) * 1995-11-13 1997-05-15 Hoechst Ag Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
ES2170884T5 (es) * 1995-11-13 2007-04-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acidos alfa-iminohidroxamicos y carboxilicos n-sustituidos, ciclicos y heterociclicos.
SK282833B6 (sk) * 1995-11-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory
HUP9902092A3 (en) * 1995-12-08 2000-12-28 Agouron Pharmaceuticals Inc La Metalloproteinase inhibitor benzenesulfonamide derivatives, intermediates, preparation and use thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6008220A (en) * 1995-12-22 1999-12-28 Warner Lambert Company Aromatic keto-acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5837224A (en) * 1996-01-19 1998-11-17 The Regents Of The University Of Michigan Method of inhibiting photoaging of skin
JP3628335B2 (ja) * 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
EA199900139A1 (ru) * 1996-08-23 1999-08-26 Пфайзер, Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
DE69716449T2 (de) * 1996-08-28 2003-08-07 Procter & Gamble Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
KR100339296B1 (ko) * 1996-08-28 2002-06-03 데이비드 엠 모이어 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
SK48499A3 (en) 2000-04-10
NO991922D0 (no) 1999-04-22
IL128914A0 (en) 2000-02-17
AU4806097A (en) 1998-05-15
TR200402157T2 (tr) 2005-02-21
CZ132199A3 (cs) 1999-09-15
TR199900874T2 (xx) 1999-07-21
IS5000A (is) 1999-03-12
AP1360A (en) 2005-01-05
AU735194C (en) 2002-08-08
IL128914A (en) 2003-04-10
EA003127B1 (ru) 2003-02-27
EP0937042A1 (en) 1999-08-25
PL332947A1 (en) 1999-10-25
AU735194B2 (en) 2001-07-05
EE9900171A (et) 1999-12-15
CA2267879C (en) 2006-03-14
BG103415A (en) 2000-07-31
GEP20012578B (en) 2001-11-26
CA2267879A1 (en) 1998-04-30
JP2000511201A (ja) 2000-08-29
BG64506B1 (bg) 2005-05-31
AP9901536A0 (en) 1999-06-30
BR9713278A (pt) 1999-11-03
CN1233237A (zh) 1999-10-27
AR009124A1 (es) 2000-03-08
OA11035A (en) 2002-03-06
KR20000052779A (ko) 2000-08-25
US6008243A (en) 1999-12-28
YU20199A (sh) 2001-09-28
NO991922L (no) 1999-04-22
WO1998017643A1 (en) 1998-04-30
EA199900366A1 (ru) 1999-10-28
NZ334886A (en) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313281B1 (no) Heteroarylsuccinamider og deres anvendelse for fremstilling av preparat som metalloproteinaseinhibitor
US5672598A (en) Lactam-containing hydroxamic acids
EP0997474B1 (en) Antithrombotic agents
CN101175725B (zh) 阿片样物质调节剂的制备方法
JP2668003B2 (ja) ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
JP3034043B2 (ja) ピロリジンおよびチアゾリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含んでいる薬剤
JPH11505502A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミド置換ヒドロキサム酸類
JP4638149B2 (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての置換ジケトピペラジン
AU3819999A (en) Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US6174915B1 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2000504030A (ja) 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
TW399042B (en) C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNF&lt;alpha&gt; secretion
AU763835B2 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
MXPA99003730A (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
JPH05222013A (ja) 巨環ラクタム誘導体
IL303734A (en) ERAP inhibitors
UA72431C2 (en) Metalloproteinase inhibitor (variants) and pharmaceutical composition containing this inhibitor
KR100402561B1 (ko) 하이드라진 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees