JP2000511201A - ヘテロアリールスクシンアミドおよびメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

ヘテロアリールスクシンアミドおよびメタロプロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙおよび式（Ｉａ）は、本明細書で定義した通りである。］で表される化合物に係る。これら化合物は、メタロプロテナーゼを本発明の化合物の有効量と接触させることによってメタロプロテナーゼの活性を阻害するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロアリールスクシンアミドおよび メタロブロテイナーゼ阻害薬としてのそれらの使用 マトリックスメタロプロテイナーゼ（“ＭＭＰ”）は、結合組織の分解および リモデリングに関与する一群のプロテアーゼ（酵素）である。このエンドペプチ ダーゼ酵素族の員子は、結合組織、たとえば線維芽細胞、単球、マクロファージ 、内皮細胞、および浸潤性または転移性の腫瘍細胞中にあるか、またはそれらに 付随する種々の細胞タイプから、プロ酵素として分泌される。ＭＭＰの発現は局 所組織環境で成長因子およびサイトカインにより刺激され、そこでこれらの酵素 は特異的に細胞外マトリックスのタンパク質成分、たとえばコラーゲン、プロテ オグリカン（タンパク質コア）、フィブロネクチンおよびラミニンに作用して、 特異的に分解する。これら遍在性の細胞外マトリックス成分は関節、間質結合組 織、基底膜および軟骨の内層に存在する。 ＭＭＰは、亜鉛およびカルシウム依存性、チモーゲンとしての分泌、ならびに ４０〜５０％のアミノ酸配列相同性を含めて、多数の特性を共有する。ヒトのＭ ＭＰとして１１種類の金属酵素が十分に解明されており、これには後に詳細に述 べるように３種類のコラゲナーゼ、３種類のストロメライシン、２種類のゼラチ ナーゼ、マトリライシン、メタロエラスターゼおよび膜タイプＭＭＰが含まれる 。 遍在性コラゲナーゼは、天然コラーゲンＩ、ＩＩおよびＩＩＩ型の初期および 律速段階の開裂を触媒する。哺乳動物の主要な構造タンパク質であるコラーゲン は、多くの組織、たとえば軟骨、骨、腱および皮膚のマトリックスの必須成分で ある。遍在性コラゲナーゼはきわめて特異的なマトリックスメタロプロテアーゼ であり、これらのコラーゲンを開裂して２フラグメントを生じる。これらは生理 的温度で自然に変性し、したがってより特異性の低い酵素による開裂を受けやす くなる。コラゲナーゼによる開裂の結果、標的組織の構造統合性が失われる。こ れは本質的に不可逆的プロセスである。現在知られているヒトコラゲナーゼは３ 種類あり、それらのうち最初の２種類は比較的良く解明されている（ＦＡＳＥＢ Ｊ．，５，２１４５−５４（１９９１））。ヒト線維芽細胞型コラゲナーゼ（Ｈ ＦＣ、ＭＭＰ−１、またはコラゲナーゼ−１）は、線維芽細胞およびマクロファ ージを含めた、多様な細胞により産生される。ヒト好中球型コラゲナーゼ（ＨＮ Ｃ、ＭＭＰ−８、またはコラゲナーゼ−２）は、これまで好中球により産生され ることが証明されているにすぎない。このＭＭＰ群の最も最近見出された員子は ヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）である。これは最初は乳癌中に見出され た（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１６，７６６−１６，７７３（１９９ ４））が、軟骨細胞により産生されることがその後示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ ｎｖｅｓｔ．，９７，７６１−７６８，１９９６）。 ゼラチナーゼには、２種類の異なる、ただし関連性の高い酵素が含まれる：線 維芽細胞および他の多様な細胞タイプにより分泌される７２−ｋＤの酵素（ゼラ チナーゼＡ、ＨＦＧ、ＭＭＰ−２）、ならびに単核食細胞、好中球、角膜上皮細 胞、腫瘍細胞、栄養膜細胞および角化細胞により放出される９２−ｋＤの酵素（ ゼラチナーゼＢ、ＨＮＧ、ＭＭＰ−９）。これらのゼラチナーゼは、ゼラチン（ 変性コラーゲン）、ＩＶ型コラーゲン（基底膜）およびＶ型コラーゲン、フィブ ロネクチンおよび不溶性エラスチンを分解することが示された。 ストロメライシン１および２は、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリ カン、ならびにコラーゲンＩＶ型およびＩＸ型の非らせんドメインを含めた広範 なマトリックス基質を開裂することが示された。 マトリライシン（ＭＭＰ−７、ＰＵＭＰ−１）は、プロテオグリカン、ゼラチ ン、フィブロネクチン、エラスチンおよびラミニンを含めた広範なマトリックス 基質を分解することが示された。それらは、単核食細胞、レート（ｒａｔｅ）子 宮外植片、および散発的に腫瘍に発現すると述べられている。これらほど解明さ れていない他のＭＭＰには、マクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ、ＭＭ Ｐ−１２）、膜タイプＭＭＰ（ＭＭＰ−１４）およびストロメライシン−３（Ｍ ＭＰ−１１）が含まれる。 慢性および急性両方の多くの疾病の病因に、ＭＭＰによる過度の細胞外マトリ ックス分解が関与すると指摘されている。たとえばＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅ ｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，５，３２３−３３５（１９９６）に概説されるように、ＭＭ Ｐの発現および活性化は腫瘍の増殖、浸潤および転移における重大な事象である ことが確認された。さらにＭＭＰ活性は、腫瘍の増殖、および他の病理学的状態 、たとえば黄斑変性に必要な、脈管形成に要求されることが見出された。 ＭＭＰ、特にストロメライシン−１、コラゲナーゼ−１およびコラゲナーゼ− ３は、慢性関節リウマチおよび骨関節症の特徴である関節軟骨の破壊における関 与が強く指摘されている。たとえばＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，７６ １−７６８（１９９６）参照。さらに、歯肉炎および歯周疾患に伴う組織破壊は 、炎症前サイトカインに応答したＭＭＰの過剰発現により仲介されると考えられ る。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎ ｔａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｈ．１７，１９１−２０２（１９９４）参照。ＭＭ Ｐの重大な役割が確認されている他の疾病には、下記のものが含まれる：多発硬 化症（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，４１，２９−３４（１９９２））、角 膜潰瘍形成（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃ ｉ．，３２，１５６９−１５７５（１９８９））、発作（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅ ａｒｃｈ，７０３，１５１−１５５（１９９５）およびＪ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏ ｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，１６，３６０−３６６（１９９６））、日光誘 発性皮膚老化（Ｎａｔｕｒｅ，３７９，３３５−３３９（１９９６））、慢性閉 塞性肺疾患、たとえば気腫（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉ ｏｌ．，７，５１６０−５１６５（１９９４））、慢性潰瘍形成（Ｊ．Ｃｌｉｎ ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９４，７９−８８（１９９４））、不整脈および子宮内膜症 。最後に、アテローム性動脈硬化プラークの破裂（Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓ．Ｃａｒ ｄｉｏｌ．，８９（ＳＵＰＰＬ．１），５９−７０（１９９４））および糸球体 疾患の発症（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，１０９４−１１０１（１９ ９６））において、ＭＭＰ仲介による基底膜分解の役割が提唱されている。 ＭＭＰ阻害薬は、ＭＭＰによる細胞外マトリックス分解がその疾病の病因に関 与する前記の疾病に対し、有用な処置法を提供すると期待される。前記の疾病状 態のいずれにおいても、限られた数のＭＭＰ族員子が関与することが一般に認め られているので、一般に特定のＭＭＰサブセットの選択的ＭＭＰ阻害薬は療法上 有利であろう。たとえば組織コラーゲンの分解における個々のコラゲナーゼの関 与は、組織によって顕著に異なるであろう。ヒトコラゲナーゼの組織分布から示 唆されるように、軟骨のコラーゲンマトリックスの分解ではコラゲナーゼ−３が 主な関与物質であり、一方、皮膚その他の軟組織のリモデリングにはコラゲナー ゼ−１の方がより多く関与すると思われる。さらに、ストロメライシン−１は軟 骨からの過度のプロテオグリカン消失に大幅に関係すると思われる。したがって 本明細書に開示する、コラゲナーゼ−１よりコラゲナーゼ−３およびストロメラ イシンに対し選択的阻害薬である本発明化合物は、リウマチおよび骨関節炎など の軟骨侵食を伴う疾病の処置に好ましい。また、ＭＭＰのうちメタロエラスター ゼは肺気腫の病理に特異的に関与することが指摘されている。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ．，２７０，１４５６８−１４５７５（１９９５）参照。 ＭＭＰ阻害薬の設計および使用は、たとえばＪ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉ ｔｉｏｎ，２，１−２２（１９８７）；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，２７１−３３４（１９９２）；Ｃｕｒｒｅ ｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２，７４３−７６２（１９９ ５）；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，５，１２８７−１２９６ （１９９５）；およびＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１，１６− ２６（１９９６）に概説されている。ＭＭＰ阻害薬は多数の特許および特許出願 の対象でもある。これらの刊行物の大部分において好ましい発明化合物は、ヒド ロキサム酸類である。ヒドロキサメート官能基がＭＭＰの活性部位に結合するの に最適な亜鉛配位性官能基であることは、十分に確認されているからである。た とえば文献に記載されているヒドロキサメート系阻害薬は、ヒドロキサム酸官能 基をカルボン酸官能基で交換した対応する阻害薬より一般に１００〜１０００倍 有効である。それにもかかわらず、ヒドロキサム酸は比較的低い生物学的利用度 を示す傾向にある。本明細書に開示する好ましい化合物は、特定のＭＭＰに対し 、文献に報告されているヒドロキサム酸系阻害薬の効力に匹敵する阻害効力をも つカルボン酸系阻害薬である。下記の特許および特許出願にはカルボン酸系阻害 薬が開示されており、これらは本明細書に開示する本発明のカルボン酸系阻害薬 と同様に、置換コハク酸のモノアミン誘導体である：セルテック社：欧州特許出 願公開第Ａ−０４８９５７７号（国際特許出願公開第ＷＯ９２／０９９５６５号 ）、欧州特許出願公開第Ａ−０４８９５７９号、国際特許出願公開第ＷＯ９３／ ２４ ４７５号、ＷＯ９３／２４４４４９号；ブリティッシュ・バイオテック・ファー マシューティカル社：国際特許出願公開第ＷＯ９５／３２９４４号、ＷＯ９５／ １９９６１号；スターリング・ウィンスロップ社：米国特許第５，２５６，６５ ７号；サノフィ・ウィンスロップ社：国際特許出願公開第ＷＯ９５／２２９６６ 号；ならびにシンテックス（米国）社：国際特許出願公開第ＷＯ９４／０４７３ ５号、ＷＯ９５／１２６０３号およびＷＯ９６／１６０２７号。 発明の概要 本発明は、式Ｉの化合物： ［式中 Ｘは、単結合、または１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和 または不飽和鎖であり、これらにおいて１またはそれ以上の炭素原子は独立して ＯまたはＳで所望により交換されていてもよく、１またはそれ以上の水素原子は 所望によりＦで交換されていてもよく； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、またはヘテロシクロアルキル基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり； ここでＲ10は、Ｈ、Ｏ−アルキル基、アルキル基、アリール基、ヘテロアリ ール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ア ルキル基、またはＮＲ11Ｒ12であり； ここでＲ11は、Ｈ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘテロア リール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 ここでＲ12は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 あるいはここでＲ11とＲ12はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロア リール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり、ここでＲ11および Ｒ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子（１またはそれ以上）と一緒に シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈまたはいずれか適切な有機部分てあり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨ、Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、ＳＣ （Ｏ）Ｒ14、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ15、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ13であり； Ｒ13は、Ｈ、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ14は、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ15は、アルキル基であり； む５個の環原子を有するヘテロアリール基である］ ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグに関 するものであり；ただし式（Ｉ）の化合物が［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｗは、Ｈ、ＯＨ、ハ ロ基、アルキル基、またはＯ−アルキル基であり、さらに ｍが２、３または４である場合、ｎは１、２、３または４であり、ＡはＣＨ2 、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり； ｍが４、５または６である場合、ｎは０であり、Ａは−ＣＨＪ−であり、ここ でＪはカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグである 場合、 本発明はさらに、療法上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に 許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグを含む、薬剤組成物に関する 。 本発明はさらに、療法上有効な量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬剤学的 に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラ ツグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグの使用方法に関する。 発明の詳細な記述 本発明は、式Ｉの化合物：［式中 Ｘは、単結合、または１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和 または不飽和鎖であり、これらにおいて１またはそれ以上の炭素原子は独立して ＯまたはＳで所望により交換されていてもよく、１またはそれ以上の水素原子は 所望によりＦで交換されていてもよく； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、またはヘテロシクロアルキル基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり； ここでＲ10は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−アルキル基、または ＮＲ11Ｒ12であり； ここでＲ11は、Ｈ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘテロア リール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 ここでＲ12は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 あるいはここでＲ11とＲ12はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロア リール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり、ここでＲ11および Ｒ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子（１またはそれ以上）と一緒に シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈまたはいずれか適切な有機部分であり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨ、Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、ＳＣ （Ｏ）Ｒ14、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ15、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ13であり； Ｒ13は、Ｈ、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ14は、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ15は、アルキル基であり； む５個の環原子を有するヘテロアリール基である］ ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグに関 するものであり；ただし式（Ｉ）の化合物が ［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｗは、Ｈ、ＯＨ、ハ ロ基、アルキル基、またはＯ−アルキル基であり、さらに ｍが２、３または４である場合、ｎは１、２、３または４であり、ＡはＣＨ2 、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；または ｍが４、５または６である場合、ｎは０であり、Ａは−ＣＨＪ−であり、ここ でＪはカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグである 場合、 より好ましくは、本発明の化合物は下記の式Ｉの化合物から選択される： 式中 Ｘは、単結合であり； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり、ここでＲ10は前記に定 義したものであり； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアリール基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり 、ここでＲ11およびＲ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子と一緒にシクロアルキル基また はヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈ、アルキル基、ＯＨ、Ｏ−アルキル基、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ま たはシクロアルキル基であり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨ、またはＳＣ（Ｏ）Ｒ14で あり； Ｒ13はＨ、アルキル基、またはアリール基であり、Ｒ14はアルキル基または アリール基であり； ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル 、またはトリアゾリルである； あるいはその薬剤学的に許容しうる塩類または溶媒和物、あるいはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグ。 本発明の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、な らびにその薬剤学的に許容しうるブロドラッグにおいて、好ましくはＸは単結合 である。 特に好ましい態様において、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である場合、好ましくはＲ3 はＨまたはアルキル基であるか、あるいはＲ2およびＲ2とＲ3が結合している原 子（１またはそれ以上）と一緒にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル 基を形成し、より好ましくはＲ3はＨである。Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、好 ましくはＲ3はアルキル基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり、ここでＲ11および Ｒ12は前記に定義したものであり、あるいはＲ2およびＲ2とＲ3が結合している 原子と一緒にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。Ｙが 単結合である場合、好ましくはＲ3はヘテロアリール基、より好ましくは下記の ヘテロアリール基である： 式中、Ｒ21およびＲ22は、独立していずれか適切な有機部分であるか、またはそ れらが結合している炭素原子と一緒にアリール基、ヘテロアリール基、シクロア ルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。好ましくはＲ21およびＲ22 は、水素、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ− アルキル基、カルバモイル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基 から選択される。 好ましくはＲ1はアリール基またはヘテロアリール基である。好ましくはＲ1は 次式のアリール基である： 式中、ＺはＨ、ハロゲン、アルキル基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ 基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基である。 好ましくはＲ4はＨ、アルキル基、またはＯＨてある。好ましくはＲ4はＨ、ま たはＣＨＲ16ＯＨおよびＣＨ（ＮＨＲ17）Ｒ16でから選択されるアルキル基であ り、ここでＲ16はＨ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアル キル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ17はＣ（Ｏ）Ｒ18、ＳＯ2Ｒ1 8 、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、また はヘテロシクロアルキル基であり、あるいはＲ16とＲ17はそれらが結合している 原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し；ここでＲ18はＨ、アルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 Ｏ−アリール基、Ｏ−アルキル基、またはＮＲ19Ｒ20であり；ここでＲ19および Ｒ20は独立してＨ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ ル基、またはヘテロシクロアルキル基であるか、あるいはＲ19とＲ20はそれらが 結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する。 好ましくは ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル 、またはトリアゾリル、より好ましくは、ピロリル、フリルまたはチエニル、最 も好ましくはピロリルである。 好ましくはＲ5はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ13であり、ここでＲ13 は水素である。 本発明の特に好ましい化合物には下記のものが含まれる： Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３ （Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンアミド酸； Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12,17 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ） −イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンア ミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３ （Ｒ）−［３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシン アミド酸； ３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］− Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシ ンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］− Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル ］ エチル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３ （Ｒ）−［３−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシ ンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ −［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシン アミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（ Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１− イル］スクシンアミド酸； Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ）−［３−［４ −（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンア ミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− １−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− １−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバ モイル）プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ール−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル ）プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ール−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イル カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− １−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピ ル］スクシンアミド酸； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル）−３（Ｒ）−［３− ［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イルスクシン アミド酸； Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１ −イル］スクシンアミド酸； Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル ）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロー ル−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12,17 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ） −イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ− ピロール−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）プ ロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ− ピロール−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］− ３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール− １−イル］スクシンアミド酸； Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ4 −ヒドロキシ−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１ Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンアミド； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３ （Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］スクシ ンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− ３−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル］スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− ３−イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル ブチル］スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− ３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（ Ｓ）−イル）スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− １−イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル ブチル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ −［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］スクシ ンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（ Ｓ）−［１−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３− イル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−｛３−［２−（４−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピロール −１−イル｝−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プ ロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−｛３−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロール− １−イル｝−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル］スクシンアミド酸； Ｎ1−ヒドロキシ−Ｎ4−メチル−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イ ル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンアミド； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− １−イル］−２（Ｓ）−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）− （メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）フラン−４−イル］ −Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スク シンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− ３−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル）−２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− ３−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル）−２（Ｓ）−（ヒドロキシ）スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール− １−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル）−２（Ｓ）−（ヒドロキシ）スクシンアミド酸； ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ。 本明細書中で用いる場合、下記の定義を適用する： “アルキル基”は、飽和および／または不飽和炭素原子ならびに水素原子の直 鎖または分枝鎖一価の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、ペンテニル、ブテニル、プロペニ ル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを意味する ものとする。これらは置換されていなくてもよく（すなわち炭素と水素のみを含 む）、後記に定義する１またはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよい 。 “Ｏ−アルキル基”は、アルキル基に酸素が結合したものを意味するものとす る。ここでアルキル基は前記に定義したものである。 “シクロアルキル基”は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、 １３または1４個の環炭素原子を含む非芳香族一価の、単環式、二環式または三 環式基を意味するものとする。これらはそれそれ飽和でも不飽和でもよく、置換 されていなくてもよく、後記に定義する１またはそれ以上の適切な置換基で置換 されていてもよい。これらに１またはそれ以上のヘテロシクロアルキル基、アリ ール基またはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら自体が置換されて いなくてもよく、１またはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。シ クロアルキル基の具体例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない： シクロプロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロペンテニル、シクロヘ キシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２． ２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イル、ビシ クロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］ノニル、ビシクロ［４． ３．０］ノニル、ビシクロ［４．４．０］デシル、インダン−１−イル、インダ ン−２−イル、テトラリン−１−イル、テトラリン−２−イル、アダマンチルな ど。 “ヘテロシクロアルキル基”は、非芳香族一価の、単環式、二環式または三環 式基であって、飽和または不飽和であり、３、４、５、６、７、８、９、１０、 １１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含み、これ らに窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、４または５個の異種原子 が含まれる基を意味するものとする。これらの基は置換されていなくてもよく、 後記に定義する１またはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。これ らに１またはそれ以上のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基 が縮合していてもよく、これら自体が置換されていなくてもよく、１またはそれ 以上の適切な置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の具体例 には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アゼチジニル、ピロリジ ル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４− チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジ ヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジ オキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジ チアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］へ プチル、１，５，９−トリアザシクロドデシルなど。 “アリール基”は、６、１０、１４または１８個の環炭素原子を含む芳香族一 価の、単環式、二環式または三環式基を意味するものとする。これらは置換され ていなくてもよく、後記に定義する１またはそれ以上の適切な置換基で置換され ていてもよい。これらに１またはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロア ルキル基またはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら自体が置換され ていなくてもよく、１またはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。 アリール基の具体例にはフェニル、ナフチル、フルオレン−２−イル、インダン −５−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。 “ヘテロアリール基”は、芳香族一価の、単環式、二環式または三環式基であ って、飽和または不飽和であり、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３ 、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含み、これらに窒素、酸素お よび硫黄から選択される１、２、３、４または５個の異種原子が含まれる基を意 味するものとする。これらの基は置換されていなくてもよく、後記に定義する１ またはそれ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。これらに１またはそれ 以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基が縮合して いてもよく、これら自体が置換されていなくてもよく、１またはそれ以上の適切 な置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の具体例には下記のものが 含まれるが、これらに限定されない：ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フ リル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ ル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリジル、 ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル 、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル 、フタラジニル、カルバゾリル、プリニル、プテリジニル、アクリジニル、フェ ナントロリニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルなど。 “アシル基”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−基を意味するものとする。ここでＲは後記 に定義するいかなる置換基であってもよい。 “スルホニル基”は、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｒ−基を意味するものとする。ここ でＲは後記に定義するいかなる置換基であってもよい。 “適切な置換基”という用語は、本発明化合物の阻害活性に不都合な影響を与 えないことが当業者に認識できるいかなる置換基をも意味するものとする。適切 な置換基の具体例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：オキソ 基、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、トリアルキルシ リル基、 式（Ａ）の基： 式中、Ｒaは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、またはヘテロアリール基である； 式（Ｂ）の基： 式中、Ｒaは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、またはヘテロアリール基である； 式（Ｃ）の基： 式中、ＲbおよびＲcは独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である； 式（Ｄ）の基：式中、Ｒdは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ア ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、またはアシルアミノ基であり；Ｒeは、 水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、 またはヘテロアリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミ ノ基である； 式（Ｅ）の基： 式中、Ｒfは、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、またはヘテロアリール基である； 式（Ｆ）の基： 式中、ＲgおよびＲhは独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロ シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基である； 式（Ｇ）の基： 式中、Ｒiは、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリ ール基、ヘテロアリール基、または式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｈ）、 または式（Ｋ）の基である； 式（Ｈ）の基： 式中、Ｒjは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、ま たは式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、または式（Ｄ）の基であり；Ｒkは、水素 、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテ ロアリール基、または式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）、式（Ｅ）、ま たは式（Ｆ）の基である； 式（Ｊ）の基： 式中、Ｒiは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基 、アリール基、ヘテロアリール基、または式（Ｃ）の基である；ならびに 式（Ｋ）の基： 式中、ＲmおよびＲnは独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ア ミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である。 “適切な有機部分”という用語は、本発明化合物の阻害活性に不都合な影響を 与えないことが当業者に認識できるいかなる有機部分をも意味するものとする。 適切な有機部分の具体例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない： オキソ基、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、トリアル キルシリル基、ならびに前記に定義した式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（ Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）および（Ｋ）の基。 “ヒドロキシ基”は基−ＯＨを意味するものとする。 “オキソ基”は二価の基＝Ｏを意味するものとする。 “ハロ基”は基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのいずれをも意味するものと する。 “シアノ基”は基−Ｃ≡Ｎを意味するものとする。 “ニトロ基”は基−ＮＯ2を意味するものとする。 “トリアルキルシリル基”は基−ＳｉＲpＲqＲsを意味するものとする。ここ でＲp、ＲqおよびＲsはそれぞれ独立してアルキル基である。 “カルボキシ基”は、（Ｂ）においてＲtが水素である基を意味するものとす る。 “アルコキシカルボニル基”は式（Ｂ）においてＲtが前記に定義したアルキ ル基である基を意味するものとする。 “カルバモイル基”は、式（Ｃ）においてＲtおよびＲtが両方とも水素である 基を意味するものとする。 “アミノ基”は基−ＮＨ2を意味するものとする。 “アルキルアミノ基”は基−ＮＨＲuを意味するものとする。ここでＲuは前記 に定義したアルキル基である。 “ジアルキルアミノ基”は基−ＮＲuＲvを意味するものとする。ここでＲuお よびＲvは両方とも前記に定義したアルキル基である。 “薬剤学的に許容しうるプロドラッグ”は、生理的条件下で、または溶媒和に より、式Ｉの化合物に変化しうる化合物を意味するものとする。 “薬剤学的に許容しうる溶媒和物”は、式Ｉの化合物の生物学的有効成分がも つ生物学的有効性および特性を保持した溶媒和物を意味するものとする。 薬剤学的に許容しうる溶媒和物の例には、式Ｉの化合物と水、イソプロパノー ル、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールア ミンとの組合わせが含まれるが、これらに限定されない。 固体配合物の場合、本発明化合物は安定および準安定な結晶質形、ならびに等 方性および無定形など種々の形で存在する可能性があり、これらすべてが本発明 の範囲に含まれると解される。 “薬剤学的に許容しうる塩”は、遊離酸および塩基がもつ生物学的有効性およ び特性を保持し、かつ生物学的その他において不都合でない塩類を意味するもの とする。 薬剤学的に許容しうる塩の具体例には下記のものが含まれるが、これらに限定 されない：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸 塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド 、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、 アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオー ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸 塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、 ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシ レンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩 、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メ タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ フタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩。 本発明化合物が塩基である場合、目的とする塩は当技術分野で知られている適 切ないかなる方法でも製造できる。これには下記の酸で遊離塩基を処理すること が含まれる：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ま たは有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マ ロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸類 、たとえばグルクロン酸およびガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸類、たとえば クエン酸および酒石酸、アミノ酸類、たとえばアスパラギン酸およびグルタミン 酸、芳香族酸、たとえば安息香酸およびケイ皮酸、スルホン酸類、たとえばｐ− トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など。 本発明化合物が酸である場合、目的とする塩は当技術分野で知られている適切 ないかなる方法でも製造できる。これには遊離酸を無機または有機塩基、たとえ ばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金 属の水酸化物などで処理することが含まれる。適切な塩類の具体例には、アミノ 酸、たとえばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第 三級アミン、ならびに環状アミン、たとえばピペリジン、モルホリンおよびピペ ラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マ グネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導さ れる無機塩が含まれる。 本発明化合物は単一立体異性体、ラセミ体、ならびに／あるいは鏡像異性体お よび／またはジアステレオマーの混合物として存在する可能性がある。このよう な単一立体異性体、ラセミ体、およびその混合物はすべて本発明の範囲に含まれ るものとする。本発明化合物は、好ましくは少なくとも９０％の単一異性体（８ ０％鏡像異性体過剰（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．））、 より好ましくは少なくとも９５％の単一異性体（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ． ）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％の単一異性体（９５％ｅ．ｅ．また はｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％の単一異性体（９８％ｅ．ｅ． またはｄ．ｅ．）を含有する形で用いられる。本明細書中で単一立体異性体とは 、少なくとも９０％の単一異性体を含有する形で用いられる化合物を表すものと する。 本発明はさらにマトリックスメタロプロテイナーゼ活性の阻害方法であって、 該プロテアーゼを有効量の式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロ ドラッグ、またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物と接触させるこ とを含む方法に関する。たとえば式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容しう るプロドラッグ、またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を投与す ることにより、哺乳動物組織においてマトリックスメタロプロテイナーゼ活性を 阻害することができる。 マトリツクスメタロプロテイナーゼ活性阻害薬としての本発明化合物の活性は 、インビボおよびインビトロアッセイ法を含めて、当業者が利用できるいずれか の方法で測定できる。活性測定に適したアッセイ法の例には、蛍光標識したペプ チド基質の加水分解速度を蛍光定量法により測定する方法が含まれ、これを本明 細書に記載する。 式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、またはその薬 剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物の投与は、当業者が利用できる許容さ れたいずれかの方式に従って実施できる。適切な投与方式の具体例には経口、鼻 内、眼内、非経口、局所、経皮および直腸が含まれるが、これらに限定されない 。 式Ｉの本発明化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、なら びにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物は、当業者に自明のいずれか 適切な剤形の薬剤組成物として投与できる。適切な剤形には固体、半固体、液体 または凍結乾燥配合物、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁液剤およ びエアゾル剤が含まれるが、これらに限定されない。薬剤組成物は適切な賦形剤 、希釈剤、ビヒクルおよびキャリヤー、ならびに意図する用途によっては薬効を もつ他の物質をも含有することができる。 適切な剤形の薬剤組成物を製造するための許容できる方法は、当業者に知られ ている。たとえば製剤は薬剤化学者に慣用される方法で製造でき、錠剤に必要な 場合には混合、造粒および圧縮などの工程、または適宜、成分の混合、充填およ び溶解などの工程を伴う方法で、経口、非経口、局所、膣内、鼻内、気管支内、 眼内、耳内および／または直腸投与用の製剤を得ることができる。 薬剤組成物には、薬剤学的に許容しうる固体または液体のキャリヤー、希釈剤 、ビヒクルまたは賦形剤を使用できる。固体キャリヤーの具体例には、デンプン 、乳糖、硫酸カルシウム・２水和物、白土、白糖、タルク、ゼラチン、ペクチン 、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液 体キャリヤーの具体例には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、食塩水、お よ び水が含まれる。キャリヤーまたは希釈剤には、適切な持続放出材料、たとえば グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート（単独、または ろうと混合したもの）を含めることができる。液体キャリヤーを用いる場合、製 剤はシロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射液（た とえば液剤）、または非水性もしくは水性懸濁液剤の形であってもよい。 １回量の薬剤組成物は、少なくとも療法上有効な量の有効化合物（すなわち式 Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラツグ、またはその薬剤学 的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物）を含有し、好ましくは１またはそれ以上 の剤形単位からなる。選択した投与量を、マトリックスメタロプロテイナーゼ活 性阻害により仲介される処置を必要とする哺乳動物、たとえばヒト患者に、いず れか既知の投与法により投与できる。これにはたとえば局所に軟膏剤もしくはク リーム剤として；経口、直腸により、たとえば坐剤として；非経口的に、たとえ ば注射により；または連続的に膣内、鼻内、気管支内、耳内もしくは眼内注入に より投与する方法が含まれる。 “療法上有効な量”は、それを必要とする哺乳動物に投与した場合に１または それ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼの活性を阻害することにより軽減 する疾病状態、たとえば腫瘍の増殖、浸潤もしくは転移、骨関節症、慢性関節リ ウマチ、骨粗しょう症、歯周炎、歯肉炎、慢性皮膚創傷、角膜潰瘍形成、変性性 皮膚障害、多発硬化症、発作、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管線維腫、血管腫 、慢性閉塞性肺疾患、たとえば気腫、アテローム性動脈硬化症、糸球体疾患、不 整脈、子宮内膜症、または望ましくない血管形成を特徴とする疾病状態の処置に 有効な式ＩまたはＩＩの化合物の量を意味する。式Ｉの化合物の“療法上有効な 量”に相当する量は、個々の化合物、疾病状態およびその程度、ならびにそれを 必要とする哺乳動物の種類などの要因に応じて異なるであろうが、当業者は容易 に決定できる。 “処置する”または“処置”は、哺乳動物、たとえばヒトにおいて、１または それ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼの活性を阻害することにより軽減 する疾病状態、たとえば腫瘍の増殖、浸潤もしくは転移、骨関節症、慢性関節リ ウマチ、骨粗しょう症、歯周炎、歯肉炎、慢性皮膚創傷、角膜潰瘍形成、変性性 皮膚障害、多発硬化症、発作、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管線維腫、血管腫 、または望ましくない血管形成を特徴とする疾病状態を、少なくとも緩和するこ とを意味するものとし、下記を含む： （ａ）哺乳動物における予防、特に哺乳動物がその疾病状態を生じやすい素因を もつことが認められたか、まだそれを生じているとは診断されていない場合； （ｂ）疾病状態の阻害；および／または （ｃ）疾病状態の全体的または部分的な軽減。 本発明化合物、それらの塩類、溶媒和物およびプロドラッグは、容易に入手で きる出発物質を用いて、当技術分野で利用しうる方法により製造できる。本発明 化合物を製造するための特定の新規方法および方法例を以下に記載する： カルボキシラート系のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造方法 式Ｉの化合物の製造 式ＩにおいてＲ5がカルボキシルである化合物の製造方法は、下記の反応経路 Ｉに示すように、エステル（１）を脱保護して対応するカルボキシラートにする 工程を最終とする。適切なタイプのエステル（１）およびＲ5の開裂は、たとえ ばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ワイリー：１９９１お よびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”， チーメ：１９９４に記載されている。これらを本明細書に援用する。本明細書中 にみられる若干の例および条件を以下に示す。 反応経路Ｉ 典型的なエステル開裂の例として、Ｒ6がベンジルである式（１）のエステル を、金属触媒（好ましくはパラジウム（０））をも含有する溶媒（たとえば酢酸 エチル）を用いた懸濁液中に、水素源（たとえば水素ガス）中で１気圧またはそ れ以上に、周囲温度で３０分ないし３日間、好ましくは４時間置く。Ｒ5が−Ｃ ＯＯＨである式Ｉのカルボキシラートは、常法により単離および精製できる。 Ｒ6がｔ−ブチルである式（１）のエステルについては、過剰のトリフルオロ 酢酸を含む溶媒（好ましくはクロロホルムまたはジクロロメタン）の溶液中で周 囲温度において１５分ないし１２時間、エステル（１）を脱保護して、式Ｉのカ ルボキシラートを得る。 Ｒ6がアリルである式（１）のエステルについては、エステル（１）を不活性 溶媒（好ましくはアセトニトリル）中で、触媒量のパラジウム触媒、たとえばテ トラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）により、過剰の第二級 アミン（たとえばモルホリン）を用いて、１５分ないし１２時間開裂させる。 上記の条件がＲ4またはＲ5に含まれる官能基と不適合である場合、他の保護方 法を採用できる。たとえばＲ4がオレフィン、Ｒ5がカルボキシラートである場合 、下記の反応経路ＩＩに示すように式（２）のハロラクトン（式中のＸはハロゲ ン）としてそれらを結合させることにより、同時保護することができる。ハロラ クトン（２）は還元開環して、Ｒ4がアリル、Ｒ5がカルボキシラートである式（ １）の化合物になる。 反応経路ＩＩ 式Ｉの化合物の製造、Ｒ4がアリル、Ｒ5がカルボキシラートである場合 ハロラクトン（２）の溶液を還元環境、好ましくは酢酸中の亜鉛末に暴露する 。得られたＲ4がアリルである式Ｉのカルボキシラートを、常法により単離およ び精製する。 Ｒ5がヒドロキサム酸（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）である式Ｉの化合物（５）は、 Ｒ5がカルボキシルである式Ｉの化合物（３）から得ることができる。下記の反 応経路ＩＩＩに概説するように、Ｒ4がアルキルである式（４）の保護形化合物 に変換するか、または直接ヒドロキサメート（５）に変換するために、市販の多 数の結合剤をいずれも使用できる。反応経路ＩＩＩ 工程１−式（４）または（５）の化合物の製造 式（３）のカルボン酸とヒドロキシルアミンまたはそのＯ−アルキル誘導体と を、不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、市販の多数 の結合剤のいずれか、好ましくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）により 、周囲温度で１〜２４時間結合させて、それそれヒドロキサメート（５）または Ｏ−アルキルヒドロキサメート（４）を得る。生成物はルーティンに取り扱いお よび精製できる。工程２−式（４）の化合物から式（５）の化合物の製造 保護された式（４）のヒドロキサメートを保護基Ｒ7の性質に従って脱保護す る。Ｒ7がトリアルキルシリルである場合、プロトン溶媒または非プロトン溶媒 中で周囲温度以下、１〜１２時間の緩和な酸加水分解またはフルオリド開裂で十 分である。Ｒ7がベンジルである場合、Ｎ−Ｏ結合開裂を行わない選択的脱保護 は、カーボン上パラジウムの存在下に、水素源、たとえば周囲圧力の水素ガスに より、適切な溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはメタノール中で行う。 式ＩＩの化合物の製造 式ＩＩのピロール化合物は、下記の反応経路ＩＶに示すように、式（６）のア ミンと式（７）のテトラヒドロフラン類の環化縮合により製造できる：反応経路ＩＶ 式ＩＩの化合物の製造 式（６）のアミン塩と式（７）の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン類の 縮合は、酢酸中、４０〜９０℃の温度において１〜２４時間で実施できる。他の 有効な条件の組合わせには、化合物（６）と（７）を不活性有機溶媒（たとえば １，２−ジクロロエタン）中で、酸（たとえばトリフルオロ酢酸）を用いて、ま たは用いずに、化学量論的量の水を用いて、または用いずに、４０〜９０℃に１ 〜４８時間加熱することが含まれる。式ＩＩの生成物は常法により単離および精 製できる。 式ＩＩの化合物の製造別法 式ＩＩのピロール化合物を製造するための別法は、環形成の方を先に行うもの である。式（８）のＤ−アミノ酸と式（７）のテトラヒドロフラン類との環化縮 合、およびこれに続く結合を下記の反応経路Ｖに示す：反応経路Ｖ 工程１−式（９）の化合物の製造 式（８）のアミノ酸および式（７）の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン 類を、クロロトリメチルシランを含み、酸（たとえばトリフルオロ酢酸）を含む か、または含まず、塩基（たとえばピリジン）を含むか、または含まない不活性 有機溶媒（たとえば１，２−ジクロロエタン）の溶液に、周囲温度ないし８０℃ で（後者が好ましい）１〜４８時間、溶解または懸濁する。生成物（９）を常法 により単離および精製する。工程２−式（９）および（１０）の化合物から式ＩＩの化合物の製造 式（９）のカルボキシラートおよび式（１０）のアミンを一般的な結合条件下 で結合させる。式（９）の酸をまず対応する活性化エステル（すなわち酸フッ化 物）に変換するか、またはたとえばＢＯＰなどの試薬と共に用い、アミン（１０ ）と一緒に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基を含むか、または含ま ない不活性有機溶媒（たとえばクロロホルム）中において、０℃ないし周囲温度 で （後者が好ましい）１〜４８時間、結合させることができる。生成物ＩＩを常法 により単離および精製する。 出発物質の製造 式（６）のアミンの製造 Ｒ4が水素、Ｒ5がエステル（−ＣＯＯＲ6）である式（６）のアミンは、反応 経路ＶＩに示すように２工程後に得られる：市販のＤ−アスパルテート誘導体（ １１）と、市販または合成による各種アミン（１０）の結合、次いで保護された アミン（１２）の脱保護によりアミン塩（６）を得る。 反応経路ＶＩ 工程１−式（１２）の化合物の製造 式ＩＩの化合物の製造につき先に記載したように、反応経路vに従って式（１ １）のカルボキシラートとアミン（１０）を縮合させる。代表的な結合試薬、た とえばＢＯＰを使用し、不活性有機溶媒（たとえばクロロホルム）中において、 塩基（たとえばＮ−メチルモルホリン）を用いるか、または用いずに、０℃ない し周囲温度で（後者が好ましい）１〜４８時間結合させて、式（１２）の生成物 を得る。これを常法により単離および精製する。工程２−式（６）のアミンの製造 式（１２）のｔ−ブトキシカルボニルアミンを常法により、たとえば不活性溶 媒（好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム）中において、過剰のトリフ ルオロ酢酸を用いて、０℃ないし周囲温度で（前者が好ましい）３０分〜１８時 間脱保護して、アミン塩（６）を得る。これを精製せずにそのまま使用できるが 、常法により取り扱いおよび精製できる。式（１８）の化合物の製造 Ｒ4が水素である式（８）のアスパルテートは市販されているか、たとえば文 献記載の当業者に既知の方法で合成できる。しかしＲ4がアルキルである式（８ ）のアスパルテートは合成しなければならない。この合成例を下記の反応経路Ｖ ＩＩに示す。Ｄ−アスパルテート（１３）を、ジアリルエステル（１４）を経て アスパルテート（１５）に変換する。これはβ−エステルがアイルランド−クラ イゼン（Ｉｒｅｌａｎｄ−Ｃｌａｉｓｅｎ）転位して、アリル化合物（１６）に なる。適切な処理により、Ｒ4がアリルである式（１８）のカルボキシラートが 得られる。これはその後の低級アルキルへの変換、たとえばＲ4がプロピルであ るものへの還元に適している。 反応経路ＶＩＩ 工程１−式（１４）の化合物の製造 Ｄ−アスパルテート二重エステルは、多様な方法のいずれかで製造できる。た とえばＤ−アスパルテート（１３）を、好ましくは不活性溶媒（たとえばベンゼ ン）中で、化学量論的量の酸（たとえばｐ−トルエンスルホン酸）と共に、水を 共沸除去する条件下で還流しながら、過剰のジアリルアルコールで１〜１２時間 エステル化する。塩（１４）は沈殿するか、または常法により単離および精製さ れる。工程２−式（１５）の化合物の製造 アミンの保護は十分な記載があり、当業者に周知である。たとえば塩（１４） を、適切な溶媒（好ましくはジクロロメタン）中において、塩基（好ましくはト リエチルアミン）の存在下に周囲温度で１〜２４時間、過剰のジ−ｔ−ブチルー ジカーボネートで処理する。生成物（１５）を常法により単離および精製する。工程３−式（１６）の化合物の製造 式（１５）のエステルを、不活性非プロトン溶媒（好ましくはテトラヒドロフ ラン）中において−７８℃で１５〜４５分間、特定の化学量論的量のヒンダード リチウムアミド塩基、好ましくは２当量のリチウムヘキサメチルジシラジドで処 理する。そこで好ましくは２当量以上のトリアルキルシリルクロリド（好ましく はクロロトリメチルシラン）を添加し、次いで反応溶液を５０〜７０℃に加温す るか、または３０分ないし４時間還流し、次いで放冷し、メタノールで反応停止 する。続いてルーティンの水性仕上げ処理によりアリル化合物（１６）が単離さ れ、これを常法により精製する。工程４−式（１７）の化合物の製造 式（１６）の酸をエステル化してカルボキシル末端を識別する。このエステル 化は当業者に既知の多数の方法のいずれかにより、好ましくはラセミ化防止のた め適切なイソ尿素を用い（たとえばＯ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル尿 素を使用）、不活性溶媒（たとえばクロロホルム）中で３〜６時間還流すること により実施できる。ジエステル（１７）を常法により単離および精製する。工程５−式（１８）の化合物の製造 式（１７）のジエステルの選択的モノ脱保護は、先に反応経路Ｉにつき述べた ように、ルーティンなアリルエステル開裂条件で優先的に実施される。ジエステ ル（１７）の溶液を、パラジウム（０）触媒（たとえばパラジウム（０）テトラ キスー（トリフェニルホスフィン））および過剰の第二級アミン塩基（好ましく はモルホリン）を含む極性非プロトン溶媒（好ましくはアセトニトリル）に、周 囲温度で１５分ないし４時間、好ましくは３０分間装入する。式（１８）の生成 酸を常法により単離および精製する。式（２）の化合物の製造 式Ｉの特定の化合物、たとえばＲ4がアリル、Ｒ5がカルボキシルである化合物 につき、Ｒ4およびＲ5官能基を同時に保護するために、式（２）のハロラクトン −アミドを製造する。これら式（２）の化合物の合成には、下記の反応経路ＶＩ ＩＩおよびＩＸに示すように、式ＩＩにつき反応経路Ｖに記載した方法を用いる 。 反応経路ＶＩＩＩでは、モノ酸（１９）を常法により（反応経路Ｖに記載した ように）、式（１０）のアミンと結合させて、式（２０）のアミドを得る。これ を脱保護して式（２１）のアミンにする。アミン（２１）上にジメトキシフラン （７）でピロール環を形成して（反応経路Ｖのピロール類の製造と同様）、式（ ２）の生成物を得る。 反応経路ＶＩＩＩ 工程１−式（２０）の化合物の製造 酸（１９）とアミン（１０）の結合は、先に反応経路Ｖ、工程２に記載したよ うに、ルーティンなペプチドアミド形成条件で実施される。工程２−式（２１）の化合物の製造 アミン（２０）からアミン塩（２１）への脱保護は、式（６）のアミンの製造 につき先に反応経路ＶＩ、工程２に記載したように実施される。工程３−式（２）の化合物の製造 （２１）と（７）から式（２）のピロール類の形成は、先に反応経路Ｖ、工程 １に記載したように実施できる。 式（２）の化合物への別経路は、下記の反応経路ＩＸに示すように、結合の前 にピロール類（２３）の形成を経て行われる： 反応経路ＩＸ 工程１−式（２２）の化合物の製造 モノ酸（１９）からアミン塩（２２）への脱保護は、先に式（６）のアミンの 製造につき反応経路ＶＩ、工程２に記載したとおりである。工程２−式（２３）の化合物の製造 先に反応経路v、工程１に記載したと同じ様式で化合物（２２）と（７）を縮 合および環化することにより、式（２３）のアミンが得られる。工程３−式（２）の化合物の製造別法 酸（２３）とアミン（１０）の結合は、先に反応経路Ｖ、工程２に記載したル ーティンなペプチドアミド形成条件で実施される。 式（２）の後期中間体の製造には式（１９）のアスパルテート誘導体が必要で ある。下記の反応経路Xに示すように、代わりに中間体（１６）を環化してハロ ラクトン（２５）にすると、これにより最終的なＲ5カルボキシラートとオレフ ィンＲ4が同時に保護される。 反応経路Ｘ 工程１−式（２５）の化合物の製造 不活性溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル）に懸濁した 式（１６）のカルボキシーオレフィン、および過剰の水性アルカリ（好ましくは 炭酸水素ナトリウム）を、過剰のハロゲン（好ましくはヨウ素）に、まず−１０ 〜０℃で、次いで周囲温度に平衡化するまで高めながら２〜２４時間かけて暴露 する。生成物ハロラクトン（２５）をルーティンな方法で単離および精製する。工程２−式（１９）の化合物の製造 化合物（１９）は式（２５）の化合物から、式（１８）の化合物の製造につき 先に反応経路ＶＩＩ、工程５に記載したと同様な様式で製造される。式（７）のテトラヒドロフラン類の製造 Ｒ7が水素、Ｘが単結合である式（７）のテトラヒドロフラン類は市販されて いる。３−置換フラン（２６）をメタノール中の臭素で処理して、２，５−ジメ トキシ−ジヒドロフラン（２７）にし、次いでこれを水素化してテトラヒドロフ ラン類（７）を得る場合が多い。全体的方法を下記の反応経路ＸＩに示す：反応経路ＸＩ 工程１−式（２７）の化合物の製造 式（２６）のフランを、溶媒としてのメタノール中またはより極性の低い溶媒 との混合物中において、−２０℃ないし周囲温度、好ましくは−１０℃の温度で 、１０分ないし８時間、好ましくは９０分間、化学量論的量の臭素で処理する。 生成物（２７）を常法により単離および精製する。工程２−式（７）の化合物の製造 式（２７）のオレフィンを適切なプロトン溶媒または非プロトン溶媒中で１気 圧以上の水素下に、金属触媒（好ましくはアルミニウム上ロジウムまたはカーボ ン上パラジウム）の存在下で、約０〜４０℃の温度範囲において、約１〜８時間 、好ましくは３時間還元する。化合物（７）を常法により単離および精製する。 Ｘが単結合、Ｒ1がホルミル（−ＣＨＯ）である式（７）のテトラヒドロフラ ン類（７ａ）は市販されている。カルボキシアルデヒドを配慮することにより、 種々のＸとＲ1の組合わせが可能である。可能な方法のひとつを下記の反応経路 ＸＩＩに示す： 反応経路ＸＩＩ 工程１−式（２８）の化合物の製造 たとえば式（７ａ）のアルデヒドを、ジクロロメタン中における、四臭化炭素 、トリフェニルホスフィンおよび亜鉛末から形成された少なくとも２当量の試薬 を含む混合物に、２４時間かけて周囲温度で添加する。周囲温度で６０分後、目 的の中間体１，１−ジブロモオレフィンを常法により単離および精製できる。式 （２８）のアルキン生成物は、１，１−ジブロモオレフィンを不活性、非プロト ン溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、低温（−７８〜０℃）で アルキルリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチウム）により６０分間処理し、次 いでハロゲン化トリブチルスズ（ＩＶ）でキャッピングした後に得られる。生成 物（２８）をルーティンな方法で取り扱いおよび精製できる。工程２−式（２９）の化合物の製造 Ｘが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ1がアルキルである式（７）の化合物については、アルキン （２８）を対応するアニオンでアルキル化し、またはアルキン（２８）をスチル （Ｓｔｉｌｌｅ）型反応により結合させて、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ1がアリールで ある式（７）の化合物にする。Ｒ1がアルキルである前者の式（２９）の化合物 については、不活性溶媒中におけるアルキン（２８）の溶液を低温（周囲温度以 下）で適切なアルキルリチウムと金属交換し、次いで適切なアルキル化剤、たと えばハロゲン化第一級アルキルでアルキル化する。Ｒ1がビニルまたはアリール である式（２９）の化合物については、アルキン（２８）とハロゲン化ビニルま たはアリールを、パラジウム触媒（たとえばテトラキスー（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０））の存在下に非プロトン溶媒を用いて周囲温度付近で結 合させる。式（２９）の生成物を常法により単離し、精製できる。工程３−式（７ｂ）の化合物の製造 アルキン（２９）を適切な溶媒中において、触媒（たとえばカーボン上パラジ ウム）の存在下に水素源（たとえば大気圧の水素）で水素化して、たとえばＸが −ＣＨ2ＣＨ2−である式（７）の化合物（７ｂ）を得ることができる。式（７ｂ ）の生成物はルーティンに取り扱いおよび精製できる。 Ｘが単結合、Ｒ1がビニルまたはアリールである式（７）の他のテトラヒドロ フラン類は、対応するフラン類から得られる。適切な官能基をもつフラン類が、 置換基を配慮して適切なビニルアリールパートナーを結合させることにより得ら れる：下記の反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩに例示するように、 慎重に構成したオレフィン類、ハロアリール類、アリールボロン酸（ａｒｙｌｂ ｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）類、アリールトリフラート類および／またはアリール スズアルキル類とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）、ヘック（Ｈｅｃｋ）またはスチル 型逐次結合を用いて、アリールフラン類（２２）を得ることができる。 スズキ型結合によりＲ1を形成する例を下記の反応経路ＸＩＩＩに示す。 反応経路ＸＩＩＩ 式（３２）の化合物の製造 ３−ブロモフラン（３０）、およびＲ8がアリールまたはビニルである式（３ １）のボロン酸類を、不活性溶媒（たとえばベンゼン）と水性アルカリ（好まし くは炭酸ナトリウム）の混合物中において、適切な金属触媒の存在下で３０℃な いし還流温度に１〜２４時間加熱する。適切な金属触媒には、パラジウム（０） テトラキス−（トリフェニルホスフィン）または酢酸パラジウムが含まれる。生 成物（３２）を単離し、ルーティンな様式で処理できる。 あるいは、たとえば下記の反応経路ＸＩＶに示すように、反応パートナーの役 割を逆にすることができる。この場合、フラン−３−イルボロン酸（３３）およ び式（３４）の不飽和ハロゲン化物（式中、Ｘはブロミド、ヨージドまたはトリ フラート、Ｒ8はビニルまたはアリールである）を結合させると、化合物（３２ ）が得られる。反応経路ＸＩＶ 式（３２）の化合物の製造 フラン−３−イルボロン酸（３３）および式（３４）のハロゲン化アリールを 、前記に反応経路ＸＩＩＩにつき記載したと同様な条件下で反応させる。 ヘック結合法は下記の反応経路ＸＶに示すように、不飽和系に置換基を導入お よび配置するのに有用な他の方法である： 反応経路ＸＶ 式（３２）の化合物の製造別法 ３−ブロモフラン（３０）、およびＲ8がアリールまたはビニルである式（３ ５）の化合物を不活性溶媒懸濁液にし、金属触媒、好ましくはパラジウム（０） テトラキス−（トリフェニルホスフィン）または触媒量の第三級ホスフィン（好 ましくはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリ（ｏ−トリル）アルシン）を 含む酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、周囲温度ないし還流温度に１〜２４時 間置く。生成物（３２）を単離し、ルーティンな様式で処理できる。 より大型のＲ1基については、前記の反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶに 示した反応を補う異なる結合条件で、小型のＲ1基をさらに操作することができ る。たとえば上記方法でいったん式（３６）のフランを製造し、次いで下記の反 応経路ＸＶＩに示すように、これをさらにビニル基またはアリール基と結合する ように操作することができる：反応経路ＸＶＩ 工程１−式（３７）の化合物の製造 不活性溶媒（たとえばクロロホルム）中の式（３６）のフェノールの溶液を、 アミン塩基（好ましくは２，６−ルチジン）の存在下に−１０℃以上（好ましく は０℃）の温度において、化学量論的量の無水トリフルオロメタンスルホン酸で 処理する。生成物トリフラート（３７）は潜在的に反応性である；それらは無水 条件下に不活性雰囲気で単離および精製して、速やかに使用しなければならない 。工程２−式（３２ｂ）の化合物の製造別法 式（３７）のトリフラートまたは式（３７ａ）のビニルハライドを、不活性溶 媒（たとえばベンゼン）中で金属触媒（たとえば酢酸パラジウム（ＩＩ））の存 在下に化学量論的量の塩化リチウムを用いて周囲温度以上で、式（３８）のトリ アルキルビニルまたはアリールスズ（ＩＶ）と結合させる。結合生成物（３２ｂ ）は常法により単離および精製できる。 反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩのフラン形成成分は容易に得ら れる。３−ブロモフラン（３０）はアルドリッチから購入できる。フラン−３− イル−ボロン酸は、たとえばＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ｇａｕｄｉｎｏ，Ｇ ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，５２３７−５２４３の記載に従っ て製造できる。式（３６）のフラン類は、上記に反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、Ｘ ＶおよびＸＶＩにつき概説した方法で合成できる。式（３１）のボロン酸類は文 献により既知であるか、または合成できる。式（３８）の有機スズ（ＩＶ）化合 物も 文献により既知であるか、または合成できる。式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物の製造 Ｒ5がカルボキシルである式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ の化合物はすべて、反応経路Ｉに式Ｉにつき記載したように、対応するエステル から製造できる。Ｒ5がＮ−ヒドロキシカルバモイル（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）で ある式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、先に反応経 路ＩＩにつき記載した方法で製造できる。 Ｒ9がアルコキシ、アルキルアミノ、またはオキサゾリジン−３−イルである 式（４０）の複素環式酢酸誘導体を、下記の反応経路ＸＶＩＩに示すように、式 （３９）のα−ハロエステル（式中、Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージドまたは トリフラートである）でアルキル化して、式（４１）の目的エステルにする。式 （４０）の化合物のＲ9基は、式（４１）の化合物の絶対立体化学構造を確立す るのを助けるキラル補助基として作用しうる。 反応経路ＸＶＩＩ 不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中における式（４０）の化合物 の溶液を、不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中に化学量論的量およ び／または一定量の適切な塩基（たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザンま たはリチウムジイソプロピルアミド）を含む溶液に添加し、低温、好ましくは− ７８〜−１５℃に５分ないし１時間置く。これは対応するアニオンの形成に適し ている。、式（３９）のα−ハロエステルを単独で、または不活性溶媒中の溶液 として添加する。この低温の反応混合物を３０分ないし２４時間、好ましくは１ 時間撹拌して、目的エステル（４１）を形成する。これらをルーティンな方法で 単離および精製する。 Ｒ9がキラル補助基である場合、反応経路ＸＶＩＩに概説したアルキル化法の 例としては、下記の反応経路ＸＶＩＩＩを参照されたい。この経路によれば、Ｒ9 がキラルオキサゾリジンである式（４０）のアミド（下記の式（４２）参照） を立体選択的にアルキル化して式（４３）の生成物を得ることができる。次いで これから式（４４）のヒドロキシエチルアミド（Ｒ5がエステル、Ｙが−ＣＨ（ ＯＨ）−である式Ｉ）を得ることができる。 反応経路ＸＶＩＩＩ 工程１−式（４３）の化合物の製造 式（４３）の化合物は、反応経路ＸＶＩＩに式（３９）および（４０）の化合 物からの式（４１）の化合物の製造につき記載したものと同様な条件下で、式（ ４０）のＲ9がキラルオキサゾリジンである化合物から製造される。ただし式（ ４０）の化合物の代わりに式（４２）の化合物を用いる。式（４３）の生成物は 常法により単離および精製できる。工程２−式（４４）の化合物の製造 溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中の式（４３）の化合物を、周囲温度な いし還流温度（前者が好ましい）において、過剰の酸、好ましくは０．５Ｍ希塩 酸水溶液で処理する。式（４４）の生成物をルーティンな方法で単離および精製 する。 式（４１）のジ置換複素環式化合物は、前記の反応経路ＸＶＩＩＩに示した実 施順序の変法で組立てることもできる。前記の反応経路ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩ Ｉの前に、ＸおよびＲ1を含む部分の形成または配置を行うことができる。後期 工程では、反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩに述べた適切なシーケ ンスの結合法を採用する。たとえば下記の反応経路ＸＩＸでは、式（４６）のモ ノ置換複素環式化合物をハロゲン化して式（４７）の適切Ｉジ置換された複素環 式化合物にする。これが反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩに概説し た方法の結合パートナーである。この例では、式（３１）のボロン酸類とのスズ キ結合法を用いて、式（４８）の化合物を得る。 反応経路ＸＩＸ 出発物質の製造 Ｒ4が水素である式（３９）のα−ハロエステルは市販されている。Ｒ4がアル キルである場合、式（３９）の多数の化合物を文献記載の合成法で製造できる。 たとえばＣｏｐｐｏｌａ，Ｇ．Ｍ．，Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｈ．Ｆ．，Ａｓｙｍｍ ｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｒ ａｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ；ジョン・ワ イリー・アンド・サンズ：ニューヨーク，１９８７の記載に従って、多数のアミ ノ酸をＲ4がアルキルである式（３９）の光学活性化合物に変換できる。 特定の場合（たとえば２−または３−チオフェン酢酸）、特定の式（４０）の 複素環式酢酸誘導体は市販されている。しかし通常は下記のように種々の方法で 合成しなければならない。 下記の反応経路ＸＸに示すように、式（４９）の適切な複素環式化合物（式中 、Ｔ、ＵおよびＶはそれぞれ独立して炭素または窒素である）上の窒素を式（５ ０）のα−ハロ酢酸（式中、Ｘはハロゲンまたはトリフラートである）を直接ア ルキル化して、式（５１）の目的中間体を製造する： 反応経路ＸＸ 工程１−式（５１）の化合物の製造 式（４９）の窒素含有複素環式化合物（たとえばピラゾール）を非プロトン溶 媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに装入し、可能ならば塩基、たとえ ば水素化ナトリウムで脱プロトンし、室温以上の温度において１〜２４時間、式 （５０）のα−ハロアセトアミド（式中、Ｘはハロゲンまたはトリフラートであ る）で処理する。式（５１）の生成物はルーティンな方法で単離および精製でき る。 複素環の同様な直接置換は、下記の反応経路ＸＸＩに示すように、式（５３） の有機金属誘導体（Ｍはたとえばリチウム、マグネシウムまたは銅である）を式 （５０）のα−ハロ酢酸誘導体でアルキル化することによる： 反応経路ＸＸＩ 工程１−式（５３）の化合物の製造 式（５３）の複素環式金属誘導体は常法により、式（５２）の複素環式化合物 から得られる。主な方法には、Ｗが水素である式（５２）の母体の脱プロトン、 またはＷがハロゲンである対応する式（５２）のハロ複素環式化合物のハロゲン −金属交換によるものが含まれる。これらの反応は一般に不活性非プロトン溶媒 、たとえばテトラヒドロフラン中で、周囲温度以下の温度において、１５分ない し２４時間で実施される。式（５３）の有機金属化合物は一般に大気および湿度 に対し不安定である。それらは普通はその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成され、単 離せずに直ちに使用される。工程２−式（４０）の化合物の製造別法 式（５３）の有機金属化合物を、不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン ）中において、−７８〜０℃の低温で１０〜９０分間、化学量論的量または過剰 量の式（５０）のアセテートまたはアセトアミドでアルキル化する。式（４０） の生成物をルーティンな方法で単離および精製する。 別法として、下記の反応経路ＸＸＩＩに示すように、式（５４）のオキサレー トまたはオキサメート（式中、Ｒ10はたとえばハロゲン、アルコキシまたはイミ ダソール−１−イルである）を用いてアシル化を行い、式（５５）のケトエステ ルまたはケトアミドにし、次いでこれらを数工程で脱酸素して、式（４０）のエ ステルまたはアミドにすることができる。 反応経路ＸＸＩＩ 工程１−式（５５）の化合物の製造 Ｍがリチウムである式（５３）の複素環式有機金属誘導体を、前記の反応経路 ＸＸＩに示すように製造し、不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中に おいて−７８〜０℃の低温で１０〜９０分間、式（５４）のオキサレートまたは オキサメート（式中、Ｒ10は一般にハロゲン、アルコキシまたはイミダソールー １−イルである）を用いてアシル化することができる。式（５５）の生成物をル ーティンな方法で単離および精製する。工程２−式（５６）の化合物の製造 溶媒（好ましくはエタノール）中の式（５５）のケトエステルまたはアミドを −１５〜０℃の温度において水素化物系還元剤（好ましくは水素化ホウ素ナトリ ウム）で５分ないし４時間処理して、式（５６）の生成物を得る。これらを常法 により単離および精製する。工程３−式（５７）の化合物の製造 式（５６）のアルコールを脱酸素処理して、Ｑで表される種々の部分に変換で きる。好ましくはＱはエステルまたはハライドである。一般にそれらを非プロト ン溶媒（たとえばクロロホルム）中において、過剰のアミン塩基（好ましくはピ リジン）の存在下に、触媒量の（４−ジメチルアミノ）ピリジンを用いて、また は用いずに、過剰のアシル化剤（たとえば無水酢酸または塩化アセチル）でアシ ル化して、Ｑがアセトキシである式（５７）のアセテートを得る。これらを常法 により取り扱いおよび精製する。工程４−式（４０）の化合物の製造 式（５７）のα−ハライドまたはアセテート（式中、Ｑはそれそれハロゲンま たはアセトキシである）を金属触媒（好ましくはカーボン上パラジウム）および 水素源（好ましくはギ酸アンモニウム）で還元して、式（４０）の生成物を得る 。生成物（４０）を常法により取り扱いおよび精製する。 式（４０）のジ置換複素環式化合物は、異なる順序のシーケンスで構築するこ ともできる．すなわち反応経路ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩに述べた適 切なシーケンスの結合法を用いて、ＸおよびＲ1を含む部分を後で形成する。 市販されているモノ置換複素環式化合物の多くは置換基中に炭素を１個のみ含 み、式（４０）のジ置換複素環式化合物を製造するには下記の反応経路ＸＸＩＩ Ｉに示すように追加処理が必要である。Ｒ11が水素、ヒドロキシまたはアルコキ シである市販の式（５８）のモノ置換複素環式化合物（Ｒ11が水素である場合は 、たとえば３−フランカルボアルデヒド、すなわち３−フルフラール）を、当業 者に既知の多数の適切な方法、たとえばＭａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ，１９７９，６３３−６６５に記載の方法で同族体化（ｈｏｍｏｌｏｇａ ｔｅ）して、２−ヘテロサイクリック酢酸誘導体（５９）を得る。これをさらに たとえば式（６０）のハロゲン化物として置換する。あるいは、式（５８）の複 素環式化合物を式（６１）のハロゲン化物として置換し、次いで同族体化して式 （６０）の誘導体にする。次いで式（６０）の化合物を適切な結合パートナー、 たとえば式（３１）の化合物と結合させて、式（６２）のエステルまたはアミド を得 る。当業者に自明のとおり、反応経路ＸＸＩＩＩの融通性により、工程の相互交 換が可能である。たとえば式（３１）のボロン酸類による式（６１）のハロゲン 化物の置換を、式（６２）の目的中間体への同族体化の前に行ってもよい（記載 してない）。反応経路ＸＸＩＩＩ 工程１−式（５９）および（６０）の化合物の製造 Ｒ11およびＲ9の性質に応じて式（５８）および（６１）の複素環式化合物を 同族体化して、それぞれ式（５９）および（６０）の化合物にする。たとえばＭ ａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｆ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，６３３−６６５参照。 たとえばＲ11が水素である化合物（５８）および（６１）については、２−トリ メチルシリル−１，３−ジチアンのアニオンを不活性非プロトン溶媒（好ましく はテトラヒドロフラン）中において、０〜−７８℃の温度で３０分間ないし数時 間使用し、対応するジチアン付加物を得る。次いでこれを多様な方法のいずれか で式（５９）の誘導体に変換する。ジチアン除去の一例では、水またはアルコー ル中で塩化水銀（ＩＩ）を使用して、Ｒ9がアルコキシである式（５９）のエス テルを得る。式（５９）の生成物は常法により取り扱いおよび精製できる。工程２−式（６０）および（６１）の化合物の製造 第２のヘテロ芳香族置換基導入例として、式（５９）および（５８）の化合物 を不活性溶媒中において、周囲温度以下で１時間ないし１日間、たとえば臭素源 （たとえば臭素またはＮ−ブロモスクシンイミド）でハロゲン化する。それぞれ 得られた式（６０）および（６１）のヘテロアリールハロゲン化物を、ルーテイ ンに精製および操作する。工程３−式（６２）の化合物の製造 式（６０）のヘテロアリールの結合を反応経路ＸＩＩＩ、ＸＶまたはＸＶＩに 記載したと同様に実施して、式（６２）の化合物を得る。 Ｒ9がアルキルアミノである一般式（４０）のアミドは、下記の反応経路ＸＸ ＩＶに示すようにＲ9がアルコキシまたはヒドロキシである対応する式（４０） のカルボン酸または活性化エステルから得る場合が多い： 反応経路ＸＸＩＶ アミド（６４）（すなわちＲ9がアルキルアミンである式（４０））は、前記 に反応経路Ｖ、工程２に記載したと同じ条件で式（６３）の酸を式（１０）のア ミンと結合させることにより得られる。式（６４）の生成物を常法により単離お よび精製する。 式（４２）のオキサゾリジンは、下記の反応経路ＸＸＶに示すように、式Ｉの Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（６５）のアセトアミドから製造できる： 反応経路ＸＸＶ 式（６５）のヒドロキシアミドを、アセトンまたはその同等物（好ましくは２ −メトキシプロペン）および触媒量の酸（たとえばｐ−トルエンスルホン酸）を 含有する溶液に装入し、周囲温度ないし還流温度で出発物質（６５）の変換に適 した時間、脱水条件（たとえばディーンースターク装置で水をトラップする）下 に置く。生成物（４２）は単離および精製のためにルーティン処理できる。 式（４２）のオキサゾリジンへの好ましい経路は、下記の反応経路ＸＸＶＩに 示すように、式（６７）のオキサゾリジンを式（６３）の酢酸類に結合させるも のである。このオキサゾリジン（６７）は、市販および合成による式（６６）の アミノーアルコールから得られる。反応経路ＸＸＶＩ 工程１−式（６７）の化合物の製造 式（６７）の化合物は、式（６６）の化合物から、先に反応経路ＸＸＶに式（ ４２）の化合物につき記載したと同様な方法で製造される。ただし、より低い温 度が好ましい。式（６７）の生成物は若干不安定な可能性があり、ルーティンに その場で、すなわち精製せずに直ちに次の工程に使用される。工程２−式（４２）の化合物の製造別法 前記に反応経路Ｖ、工程２につき述べた代表的な結合剤を用いたアミド形成条 件を、式（４２）の化合物の製造に適用する。 市販されていないモノ置換複素環式化合物については、環を構築できる。たと えば式ＩＩＩの化合物については、下記の反応経路ＸＸＶＩＩに示すように、式 （６８）のテトラヒドロフラン類（式中、Ｒ12は水素またはアルキルである）を 式（６９）のアミンと縮合させて、式（７０）のピロール類を得る。ＸおよびＲ1 の性質に応じて、ピロール類（７０）のＲ12を水素からハロゲンに変換し、次 いでアルキルに変換してもよい（たとえば反応経路ＸＸＩＩに示すように）。反応経路ＸＸＶＩＩ 式（７０）の化合物の製造 式（７０）の化合物は式（６８）および（６９）の化合物から、反応経路ＩＶ に式ＩＩのピロール類の製造につき記載したと同じ条件を用いて製造できる。 実施例 以下の実施例は本発明を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するもの とみなすべきではない。実施例には本発明化合物の好ましい態様が含まれる。当 業者は過度の実験を行わなくても多様に置換および変更できる。 実施例１（ａ）．Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンア ミド酸 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中における１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤デグーサ（ＤｅＧｕｓ ｓａ）タイプ、１５ｍｇ）およびＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエ チル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イ ル］スクシンアミド酸ベンジルエステル（６８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁 液を、Ｈ2下で２０時間撹拌した。触媒をセライト上にろ過し、ＭｅＯＨですす いだ。ろ液を減圧下で濃縮すると黄色の油が得られ、これを１％ＨＯＡｃ／２〜 ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の段階的濃度勾配で溶離するフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製して、４７ｍｇ（８２％）のＮ−（１（Ｓ）−ベンジル −２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ −ピロール−１−イル］スクシンアミド酸を白色固体として得た。 出発物質、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）− ［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンアミド 酸ベンジルエステルを下記により製造した：Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステル ＣＨＣｌ3（８０ｍＬ）中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパ ラギン酸β−ベンジルエステル（２．００ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃ で、順に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ ド（ＥＤＣ，１．３０ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ，１．０４ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を添加し た。０℃で１０分後、２Ｓ−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（９３６ ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一夜かけて周囲温度に高 めた。２０時間後、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃ １水溶液（２５ｍＬ）と共に撹拌した。分離した水層をさらにＣＨＣｌ3（１０ ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3：Ｈ2Ｏ（２５ ：２５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色泡 状物２．８４ｇを得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘ）から連続数回再 結晶して、２．３４ｇ（８３％）のＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシ エチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベン ジルエステルを白色微細針状晶として得た。融点９４〜９５℃。 ４−ビフェニルボロン酸 ４−ビフェニルボロン酸を文献記載（Ｙａｂｒｏｆｆ，Ｄ．Ｌ．；Ｂｒａｎｃ ｈ，Ｇ．Ｅ．；Ｂｅｔｔｍａｎ，Ｂ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３４ ，５６，１８５０−１８５７参照）と異なる方法で製造した。ＴＨＦ（２０ｍＬ ）中における４−ブロモビフェニル（２．００ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に 、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍのもの４．０ｍＬ）を注 射器で徐々に添加した。１５分後、ホウ酸トリイソプロピル（３．０ｍＬ，１３ ｍｍｏｌ）を注射器で徐々に添加した。１０分後、得られた均質な溶液を４５分 かけて周囲温度に高め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍ Ｌ）の間で分配した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合 わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。 これをヘキサン類で摩砕処理して、１．５３ｇ（９０％）の４−ビフェニルボロ ン酸を白色固体として得た。 ３−（ビフェニル−４−イル）フラン ３−ブロモフラン（２．９０ｍＬ，３２．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン（７０ｍＬ ）および２Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の２層混合物をアルゴンで脱泡お よびパージした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ ３．７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中における４−ビフ ェニルボロン酸（６．３６ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、順に添加した。こ の混合物を８０℃に１８時間加熱し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分配し た。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これを最小量のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、ヘキサンで充填してフラッシュカラムクロマトグラフィー処理した。 １０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離すると若干の混合画分が得られ、これを再ク ロマトグラフィー処理した。合計５．３７ｇ（７６％）の３−（ビフェニル−４ −イル）フランを淡黄色の油として得た。 ３−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフラン ベンゼン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中における３−（ビフェニル− ４−イル）フラン（１００ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４８ ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のスラリーに、−１０℃で臭素（２２μＬ，０．４３ ｍｍｏｌ）を注射器により滴加した。−１０℃で３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ で希釈し、２回ろ過した。ろ液を濃縮すると粗製の固体が得られ、これを０〜１ ％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ2Ｃｌ2の濃度勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより精製して、３−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ジヒドロ−２ ，５−ジメトキシフランのジアステレオマー混合物９０ｍｇ（７４％）を無色の 油として得た。 ３−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：２）中における３−（ビフェニル−４−イル）− ２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（１．００ｇ，３．５５ｍｍｏｌ ）および５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下で１．７５時間 撹拌した。触媒をセライト上にろ過した。ろ液を濃縮して、３−（ビフェニル− ４−イル）−２，５−ジメトキシテトラヒドロフランのジアステレオマー混合物 ０．９７ｇ（９７％）を無色の油として得た。一般にこれを精製せずにそのまま 用いた。 Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフ ェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエ ステル ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中におけるＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシ エチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベン ジルエステル（３８９ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸 （１ｍＬ）を添加した。周囲温度で２．５時間後、真空中で溶媒を除去して、３ （Ｒ）−アミノ−Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）スクシン アミド酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を黄色泡状物として得た。これを ３−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１８ ２ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）と共にＨＯＡｃ（１ｍＬ）に装入し、５０℃に加 熱した。２時間後、混合物を放冷し、飽相ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）と共 に慎重に撹拌し、ＣＨＣｌ3（１５ｍＬで３回）中へ抽出した。有機層を合わせ てＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、褐色の油６８５ｍｇを得た。１０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに より、２７６ｍｇ（６４％）のＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチ ル）−３（Ｒ）−（３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル ）スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄色固体として得た。 下記のものを同様にして製造した。 実施例１（ｂ）．Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル） プロピル］−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシン アミド酸 実施例１（ａ）に記載した方法に従って、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−［２ ，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−（ ３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステル （３７１ｍｇ，０．７８１ｍｍｏｌ）を水素化分解して、３０１ｍｇ（１００％ ）のＮ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］− ３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンアミド酸を黄 色泡状物として得た。 出発物質Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピ ル］−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンアミド 酸ベンジルエステルを下記に従って得た：３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ） −（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル ＤＭＦ（４０ｍＬ）中におけるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラギ ン酸β−ベンジルエステル（２．１９ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、順に４ −メチルモルホリン（ＮＭＭ，１３．５ｍｍｏｌ，１．４９ｍＬ）、２−（１Ｈ −ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ ウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ；２．１７ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）、お よびＤＭＦ（１０ｍＬ）中におけるＬ−ｔ−ロイシンＮ−メチルアミド（Ｍａｌ ｏｎ，Ｐ．；Ｐａｎｃｏｓｋａ，Ｐ．；Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｈｌａｖ ａｃｅｋ，Ｊ．；Ｐｏｓｐｉｓｅｋ，Ｊ．；Ｂｌａｈａ，Ｋ．；Ｃｏｌｌ．Ｃｚ ｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，４８，２８４４−２８６１；８８ ６ｍｇ，６．１５ｍｍｏl参照）の溶液を添加した。周囲温度で３時間後、混合 物を１０％ＫＨＳＯ4（２５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と共に撹拌し、ＣＨ Ｃｌ3（１００ｍＬ）で３回抽出した。ＣＨＣｌ3抽出液を１０％ＫＨＳＯ4水溶 液：Ｈ2Ｏ（１０：２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：Ｈ2Ｏ（１００：２ ００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）３回で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発 させて、２．４９ｇ（９０％）の３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ −（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシン アミド酸ベンジルエステルを黄色泡状物として得た。一般にこれをさらに精製せ ずに用いた。３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を溶離剤として用いるフラッシュカラム クロマトグラフィーにより、分析的に純粋な無定形固体を得た。 ２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−フェニルフラン 実施例１（ａ）に３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジヒドロ−２，５−ジ メトキシフランの製造につき記載した方法に従って、３−フェニルフラン（Ｐｒ ｉｄｇｅｎ，Ｌ．Ｎ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８ ２，４７，１５９０−１５９２、およびＹａｎｇ，Ｙ．；Ｗｏｎｇ，Ｈ．Ｎ．Ｃ ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，３２，９５８３−９６０８；８４８ｍｇ， ５．８９ｍｍｏｌ）から１．００ｇ（８２％）の２，５−ジヒドロ−２，５−ジ メトキシ−３−フェニルフランを黄色の油として得た。これはＨ1 ＮＭＲによ ればジアステレオマーの約８０：２０混合物であり、さらに精製せずに用いられ た。 ２，５−ジメトキシ−３−フェニル−テトラヒドロフラン ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中における２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ− ３−フェニルフラン（５９０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｈ／Ａｌ2 Ｏ3（１１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下で２４時間撹拌した。触媒をセラ イト上にろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を真空中で濃縮して、５８３ｍｇ （９８％）の２，５−ジメトキシ−３−フェニルテトラヒドロフランを無色の油 として得た。一般にこれをさらに精製せずにそのまま用いた。 ３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル ）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩 ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）中における３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−ス クシンアミド酸ベンジルエステル（２．０５ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、 トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。周囲温度で２．５時間後、トリフルオ ロ酢酸（３ｍＬ）を追加し、９０分後、溶媒を真空中で除去して、３（Ｒ）−ア ミノ−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］ スクシンアミド酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩を黄色の油として得た。 これをさらに精製せずにそのまま用いた。Ｈ1 ＮＭＲ：δ Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンアミド酸ベンジル エステル １，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中における粗製３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（ ２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミ ド酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩（２．３３ｍｍｏｌ）、２，５−ジメ トキシ−３−フェニルテトラヒドロフラン（５８３ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、 トリフルオロ酢酸（２１６μＬ，２．８０ｍｍｏｌ）、および水（５０μＬ，２ ．８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に加熱した。２０時間後、混合物を放冷し、真 空中 で濃縮しすると褐色の油が得られた。これを０．５％ＨＯＡｃ／３５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンの段階的濃度勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製して、４０７ｍｇ（３７％）のＮ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）− （メチルカルバモイル）プロピル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロー ル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄色泡状物として得た。実施例１（ｃ）．Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ ［９．６．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テト ラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１− イル）スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した方法に従って、Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１ ，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８）， １２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル −１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを水素化分解 して、収率９４％でＮ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシク ロ［９．６．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テ ト ラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１− イル）スクシンアミド酸を無定形固体として得た。 出発物質Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９． ６．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン −９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル） スクシンアミド酸ベンジルエステルを下記に従って得た：３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１ ，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８） ，１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）−イル）−スクシンアミド酸ベンジ ルエステル 実施例１（ｂ）に３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルトリフルオ ロ酢酸塩の製造につき記載した方法に従って、９（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１．０12,17］ オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−８−オン（Ｃａｓ ｔ ｅｌｈａｎｏ，Ａ．Ｌ．；Ｌｉａｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｈｏｒｎｅ，Ｓ．；Ｙｕａｎ， Ｚ．；Ｋｒａｎｔｚ，Ａ．；国際特許出願公開第ＷＯ９５／０４７３５−Ａ１号 、１９９５年２月１６日参照）をトリフルオロ酢酸で脱保護した。実施例１（ｂ ）にＮ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）− ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステル の製造につき記載した方法に従って、この粗製塩およびＮ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ベンジルエステルをＴＢＴＵと結合させて、収率 ７０％で３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（８−オキソ−４−オ キサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１．０12,17］オクタデカ−１１ （１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）−イル）−スクシンアミド 酸ベンジルエステルを得た。ＭＴＢＥで摩砕処理すると灰白色無定形固体が得ら れ、これはさらに精製せずにそのまま用いるのに適していた。 Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１．０ 12,17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ） −イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）スクシンア ミド酸ベンジルエステル 実施例１（ｂ）に３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルトリフルオ ロ 酢酸塩の製造につき記載した方法に従って、３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６ ．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン− ９（Ｓ）−イル）−スクシンアミド酸ベンジルエステル（１５７ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸で脱保護した。無水１，２−ジクロロエタン（２ ｍＬ）中における乾燥した粗製アミン塩および２，５−ジメトキシ−３−フェニ ル−テトラヒドロフラン（６７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，実施例１（ｂ）より） の溶液を約７５℃に１７時間加熱し、放冷し、ＥｔＯＡｃ／ｐＨ７リン酸緩衝液 間で分配した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得 た。これを、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2濃度勾配を溶離剤として用いる フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭＴＢＥで摩砕処理して、 ７０ｍｇ（４３％）のＮ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシ クロ［９．６．１．０12,17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６− テトラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロール− １−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを灰白色固体として得た。融点１ ６３〜６℃。 実施例１（ｄ）．Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル） プロピル］−３（Ｒ）−［３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１− イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した方法に従って、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ） −（メチルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−（ピリジン−４−イル ）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルをＭｅＯＨ 中で水素化分解して、６０ｍｇ（９５％）のＮ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ） −（メチルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−（ピリジン−４−イル ）−１Ｈ−ピロール−１−イル］スクシンアミド酸を黄色粉末として得た。融点 １４５〜８℃。 出発物質は次のように得た： ４−フラン−３−イル−ピリジン ３−ビフェニル−４−イル−フランの製造に関して実施例１（ａ）に述べた方 法に従って、４−ブロモピリジン塩酸塩（５００ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を新 鮮な３−フランボロン酸(furanboronic acid)にカップリングさせて（Ｔｈｏｍ ｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ｇａｕｄｉｎｏ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４， ４９，５２３７〜５２４３参照）、３７３ｍｇ（１００％）の粗４−フラン−３ −イル−ピリジンを不安定な固体として得て、これを直ちに用いた。ＮＭＲとＩ Ｒとは文献と一致した（Ｒｉｂｅｒｒｅａｕ，Ｐ．；Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｇ． Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，６１，３３４〜３４２と、Ｉｓｈｉｋｕｒａ ，Ｍ．；Ｏｈｔａ，Ｔ．；Ｔｅｒａｓｈｉｍａ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ ｕ１１．１９８５，３３，４７５５〜４７６３参照）。 ４−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）ピリジン ３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフランの 製造に関して実施例１（ａ）に述べた方法に従って、粗４−フラン−３−イルピ リジン（２，５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の臭素によって−１５℃において、Ｎ ａ2ＣＯ3の存在下で処理して、４５０ｍｇ（８５％）の４−（２，５−ジメトキ シ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）ピリジンのジアステレオマー混合物 を黄色油状物として得て、もはや精製せずに用いた： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ11Ｈ14ＮＯ3（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：２０８．０９７４ ．実測値：２０８．０９６８。 ４−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）ピリジン ３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フランの製 造に関して実施例１（ａ）に述べた方法に従って、４−（２，５−ジメトキシ− ２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）ピリジンの混合物（５００ｍｇ，２，４ １ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）中で２時間水素化 して、５００ｍｇ（１００％）の４−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ −フラン−３−イル）ピリジンのＮＭＲによるジアステレオマー混合物を黄色油 状物として得た： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ11Ｈ16ＮＯ3（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：２１０．１１３０ ．実測値：２１０．１１３７。Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ） −（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベン ジルエステル １，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の粗３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２− ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）スクシンアミド酸ベンジル エステルトリフルオロ酢酸（０．４４ｍｍｏｌ）と、４−（２，５−ジメトキシ −テトラヒドロ−フラン−３−イル）ピリジン（１０１ｍｇ，０．４８２ｍｍｏ ｌ）と、ピリジン（１５６μｌ，１．９２ｍｍｏｌ）と、クロロトリメチルシラ ン（３６６μｌ，２．８８ｍｍｏｌ）との溶液を９０℃に加熱した。３日間後に 、混合物を冷却させ、真空濃縮して、褐色油状物を得て、これをフラッシュ・ク ロマトグラフィーによって溶離剤として０．５％ＨＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2を用いて精製して、９０ｍｇ（４３％）のＮ−（２，２−ジメチル−１ （Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ）−（３−ピリジン−４−イル −１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを淡黄色粉末， ｍｐ１３０〜３℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：６０９． １４７８．実測値：６０９．１４９９．分析：Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ4・０．１ＣＨ2Ｃ ｌ2・ＭｅＯＨとしての計算値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，７．０６；Ｎ，１０．８ ３．実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，６．８９；Ｎ，１０．５２． 実施例１（ｅ）：３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロ ピル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べられた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル− ４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）− （メチルカルバモイル）ピロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを水素化 分解して、３１０ｍｇ（９５％）の３３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチル カルバモイル）ブロピル］スクシンアミド酸を非晶質固体として得た。 分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０．３ＭＴＢＥ−０．１Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６ ９．８９；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．５８．実測値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．３ ３；Ｎ，８．２５． 出発物質は次のように製造した：３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンア ミド酸ベンジルエステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ−［９．６．１ ．０12，17］−オクタ−デカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン− ９Ｓ−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシン アミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べた方法に従って 、３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル（実施例１（ｂ）に述べたよ うに製造）を３−ビフェニル−４−イル−２， ５−ジメトキシ−テトラヒドロ フラン（実施例１（ａ）に述べたように製造）と、１，２−ジクロロエタン中で トリフルオロ酢酸によって縮合させて、３５％収率で３（Ｒ）−［３−（ビフェ ニ ル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを非 晶質固体として得た。分析：Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ4としての計算値：Ｃ，７４．０２；Ｈ，６．７６：Ｎ，７ ．６２．実測値：Ｃ，７３．８７；Ｈ，６．９３；Ｎ，７．３９． 実施例１（ｆ）．Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ） −［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド 酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メト キシエチル）−３（Ｒ）−３［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを水素化分解して、９０％収率で Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェ ニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸を非晶質固体、 ｍｐ２４７℃として得た。 分析：Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７３．９７；Ｈ， ６．３１；Ｎ，５．７５．実測値：Ｃ，７３．９９；Ｈ，６．５９；Ｎ，５．４ ５． 出発物質は次のように得た：Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステル ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸 β −ベンジルエステル（４８０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と、２Ｓ−アミノ−１− メトキシ−３−フェニルプロパン塩酸塩（３００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と、 ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ サフルオロホスフェート（ＢＯＰ；６６３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と、トリエ チルアミン（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度において４時 間撹拌した。この混合物をＨ2Ｏ（７５ｍｌ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ （３：１，２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を１Ｎ Ｎ ａＨＳＯ4水溶液（２ｘ２５ｍｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍｌ）２回 と、ブライン（２５ｍｌ）とによって洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥させ、蒸発さ せて、ヘキサンによる磨砕時に、５４５ｍｇ（７６％）のＮ−１（Ｓ）−ベンジ ル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スク シンアミド酸ベンジルエステルを固体、ｍｐ６０〜３℃として得た。 分析：Ｃ26Ｈ33Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６５．８７；Ｈ， ７．１２；Ｎ，５．９１．実測値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，７．２９；Ｎ，５．８ ９．Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェ ニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステ ル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビ フェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエ ステルの製造に関して実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（１（Ｓ）− ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ ）スクシンアミド酸ベンジルエステルを脱保護して、粗塩をＨＯＡｃ中で３−（ ビフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（実施例１（ ａ）に述べたように製造）と縮合させて、５４％収率で、Ｎ−（１（Ｓ）−ベン ジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１ Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを油状物として得て 、これをもはや精製せずに用いた。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ37Ｈ36Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：５７２．２６７ ５．実測値：５７２．２６７４． 実施例１（ｇ）．３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イ ル）メチル］エチル］スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４− イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１ Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］エチル］スクシンアミド酸ベンジルエステ ルを水素化分解して、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、（１２％）の３（Ｒ）−［ ３−（ビフェニル−４−イノレ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２−ヒド ロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］エチル］スクシ ンアミド酸トリフルオロ酢酸塩をさび色非晶質固体として得た。 分析：Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ4・１．０ＴＦＡ・１．４Ｈ2Ｏ・０．１５Ｃ6Ｈ14としての 計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．１７．実測値：Ｃ，５７．０ ４；Ｈ，５．００；Ｎ，８．９４． 出発物質は次のように得た：３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］エチル］スクシンアミド酸ベ ンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製 造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル −Ｄ−アスパラギン酸β−ベンジルエステルとＬ−ヒスチジノール二塩酸塩とを ＴＢＴＵにカップリングさせて、４１０ｍｇ（９２％）の３（Ｒ）−（ｔ−ブト キシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［１Ｈ−イミダゾ ル−４−イル）メチル］エチル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを固体とし て得て、これをもはや精製せずに用いた。３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］エチ ル］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ−［９．６．１ ．０12，17］−オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９ Ｓ−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンア ミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べた方法に従って、 ３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ ）−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］エチル］スクシンアミド酸ベン ジルエステルを脱保護し、得られた粗アミン塩を、トリフルオロ酢酸の存在下の １，２−ジクロロエタン中で３−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキ シ− テトラヒドロフラン（実施例１（ａ）に述べたように製造）と縮合させて、３７ ％収率で、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メ チル］エチル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄色固体として得た。 分析：Ｃ33Ｈ32Ｎ4Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏ・０．１５ＭＴＢＥとしての計算値：Ｃ， ７０．３４；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．７２．実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，６． ０５；Ｎ，１０．１５． 実施例１（ｈ）．３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシ−１（Ｒ）−イル）スク シンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４− イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシ −１（Ｒ）−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを水素化分解して、８１ ％収率で、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシ−１（Ｒ）−イル）スクシンア ミド酸を非晶質固体として得た。 分析：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．７３；Ｈ，６ ．６２；Ｎ，６．３５．実測値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，６．６１；Ｎ，６．２６ ． 出発物質は次のように製造した：３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシシクロ ヘキシ−１Ｒ−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１ （ｆ）に述べた方法に従って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン 酸β−ベンジルエステルと、ラセミ化合物のトランス−２−アミノシクロヘキサ ノールとをＢＯＰにカップリングさせて、粗固体を得て、これにＭＴＢＥ／ｈｅ ｘを加えて磨砕し、次にＭＴＢＥ／イソオクタンとＭＴＢＥ／シクロヘキサン／ イソオクタンとから連続的に再結晶して、２６０ｍｇ（２０％）の単一ジアステ レオマーの３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ キシ−シクロヘキシ−１Ｒ−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを乳白色 固体、ｍｐ１２４〜５℃として得た。分析：Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，７．６７；Ｎ，６ ．６６．実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，７．６９；Ｎ，６．６０．３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− （２（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシ−１（Ｒ）−イル）スクシンアミド酸ベン ジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−（３−（ビ フェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエ ステルの製造に関して実施例１（ａ）に述べたように、３（Ｒ）−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシ−１（Ｒ）−イル ）スクシンアミド酸ベンジルエステルと、３−ビフェニル−４−イル−２，５− ジメトキシ−テトラヒドロフラン（実施例１（ａ）に述べたように製造）とを酢 酸中で縮合させて、４１％収率で、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル） −１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシ−１（ Ｒ）−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを非晶質乳白色固体として得た 。分析：Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７３．３１；Ｈ，６．７１ ；Ｎ，５．１８．実測値：Ｃ，７２．９３；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．９３． 実施例１（ｉ）．３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２−メ チルプロピル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）及びＥｔＯＡ ｃ（２．５ｍｌ）中の３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ル−１−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２ −メチルプロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステル（１３７ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）の混合物を水素化分解して、１１０分間後に、白色固体を得て、これ にＣＨ2Ｃｌ2／ｈｅｘを加えて磨砕し、８５ｍｇ（７５％）の３（Ｒ）−［３− （ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ −１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］スクシンアミド酸を 白色固体、ｍｐ１５０〜２℃として得た。 分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ5としての計算値：Ｃ，６８．７９；Ｈ，６．４７；Ｎ，６ ．４２．実測値：Ｃ，６８．５４；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．３９． 出発物質は次のように得た：３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−４Ｒ−（１−ヒドロキシ− １−メチルエチル）オキサゾリジン −７８℃における乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル２−（３−ベンジルオキ シカルボニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４Ｒ−イル）アセテート（Ｄ ｅｌａｃｏｔｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｃａｌｏｎｓ，Ｈ．；Ｓｃｈｏｔｔ，Ｄ．；Ｍｏ ｒｇａｔ，Ｊ．Ｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ．１９９１，２９，１１４１〜１１４６参照；５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ） の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ，１．５ｍｌ）の溶液 をシリンジ(syringe)から滴加した。１５分間後に、反応器を０℃の氷浴中に入 れた。２時間後に、混合物を−７８℃に冷却し、さらにメチルマグネシウムブロ ミド（エーテル中３Ｍ，０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間かけて、０ ℃に加温し、次にアセトン（１ｍｌ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍ ｌ）と１Ｍ（ｐＨ７）リン酸塩緩衝剤（５０ｍｌ）とに分配した。分離した有機 層を１Ｍ（ｐＨ７）リン酸塩緩衝剤（５０ｍｌ）とブライン（２５ｍｌ）とによ って洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをフラッシ ュクロマトグラフィーによって０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離剤を 用いて精製して、２８０ｍｇ（５６％）の３−ベンジルオキシカルボニル−２， ２−ジメチル−４Ｒ−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾリジ ンを無色油状物として得た。 ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）− （ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステ ル ３−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−４Ｒ−（１−ヒドロキシ −１−メチル−エチル）−オキサゾリジンを、実施例１（ａ）に述べた条件に従 って、ＨＣｌの存在下で水素化分解して、粗２（Ｒ）−アミノ−３−メチル−ブ タン−１，３−ジオール塩酸塩を得た。３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ド−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）ス クシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に 従って、粗アミン塩をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ベ ンジルエステルにＴＢＴＵによってカップリングさせた。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃ ｌ2（１：１）から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2までの勾配溶離を用いるフラッ シュクロマトグラフィーによる精製は、５２％収率での、３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル） −２−メチルプロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの単離を生じた、こ れをもはや精製せずに用いた。分析：Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏ・０．１Ｏ＝Ｃ［Ｎ（ＣＨ3）2］2としての 計算値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．９２．実測値：Ｃ，５８．２ ９；Ｈ，７．７５；Ｎ，６．８２．３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ス クシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ−［９．６．１ ．０12，17］−オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９ Ｓ−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンア ミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べた方法に従って、 ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）− ヒドロキシメチル−２−メチル−ブロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル をトリフルオロ酢酸によって脱保護した。得られた粗アミン塩と３−ビフェニル −４−イル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（実施例１（ａ）に述べ たように製造）とを無水１，２−ジクロロエタン中でトリフルオロ酢酸によって 縮合させて、１１％収率で、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ −ピロル−１−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フドロキシメチル ）−２−メチルプロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを非晶質固体とし て得た。1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：分析：Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ5としての計算値：Ｃ，７２．９８；Ｈ，６．５１；Ｎ，５ ．３２．実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，６．６０；Ｎ，５．２４． 実施例１（ｊ）．Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル） プロピル］−３（Ｒ）−［３−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）− （メチルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−（４−プロピルフェニル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルをＭｅＯＨ及 びＥｔＯＡｃ中で水素化分解して、３０ｍｇ（９１％）のＮ−［２，２−ジメチ ル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−（４−プ ロピルフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸を黄色粉末、ｍ ｐ１０４〜６℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：５６０． １５２５．実測値：５６０．１５０９．分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ4・０．３ＥｔＯＡ ｃとしての計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，７．８６；Ｎ，９．２６．実測値：Ｃ ，６６．９３；Ｈ，７．７８；Ｎ，８．８９． 出発物質は次のように製造した： ３−（４−プロピルフェニル）−フラン ４−フラン−３−イル−ピリジンの製造に関して実施例１（ｄ）に述べたよう に、１−ヨード−４−プロピルベンゼン（５００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を３ −フランボロン酸(3-furanboronic acid)にカップリングさせて、高収率で、３ −（４−プロピルフェニル）−フランを不安定である淡褐色油状物として得て、 も はや精製せずに直接用いた。 ２，５−ジメトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−２，５−ジヒドロフラン ３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−テトラ ヒドロフランの製造に関して実施例１（ａ）に述べたように、粗３−（４−プロ ピルフェニル）−フランを４９０ｍｇ（１−ヨード−４−プロピルベンゼンから ９８％）の淡褐色油状物としての不安定な２，５−ジメトキシ−３−（４−プロ ピルフェニル）−２，５−ジヒドロフランに転化させ、これをもはや精製せずに 直接用いた。 ２，５−ジメトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−テトラヒドロフラン ２，５−ジメトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−テトラヒドロフランの 製造に関して実施例１（ｂ）に述べたように、２，５−ジヒドロ−２，５−ジメ トキシ−３−（４−プロピルフェニル）−フラン（３２０ｍｇ，１．２９ｍｍｏ ｌ）を水素化して、３２２ｍｇ（１００％）の２，５−ジメトキシ−３−（４− プロピルフェニル）−テトラヒドロフランを粘稠な無色油状物として得た、これ は不安定であり、もはや精製せずに直接用いた。 Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ ）−（４−プロピル−３−フェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スク シンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベ ンジルエステルの製造に関して実施例１（ｄ）に述べたように、３（Ｒ）−アミ ノ−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］ス クシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１（ｂ）に述べ たように製造；５２２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を粗２，５−ジメトキシ−３− （４−プロピルフェニル）−テトラヒドロフラン（１．２９ｍｍｏｌ）と、１， ２−ジクロロエタン中でクロロトリメチルシランによって９０℃において３日間 にわたって縮合させた。粗暗色油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって 溶離剤として１％ＨＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製して、４ ０ｍｇ（７％）のＮ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイル）プ ロピル］−３（Ｒ）−［３−（４−プロピルフェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル ）スクシンアミド酸ベンジルエステルを固体、ｍｐ６３〜５℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：６５０． １９９５．実測値：６５０．１９７７．分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ4・０．３Ｃ6Ｈ14 としての計算値：Ｃ，７２．３３；Ｈ，７．６２；Ｎ，７．７１．実測値：Ｃ， ７２．３６；Ｈ，７．７７；Ｎ，７．３８． 実施例１（ｋ）．４−［２Ｓ−［２（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）− １Ｈ−ピロル−１−イル］−３−カルボキシ−プロピオニルアミノ］−４−メチ ル−ペンタノイルアミノ］安息香酸メチルエステル 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、４−｛２Ｓ−［２（Ｒ）−（３−ビフ ェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−３−カルボベンジルオキシ−プ ロピオニルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝安息香酸メチルエステ ルを水素化分解して、定量的収率(quantitative yield)で、４−｛２Ｓ−［２（ Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−３−カルボベ ンジルオキシ−プロピオニルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝安息 香酸メチルエステルを固体、ｍｐ２０９〜１１℃として得た。 分析：Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ6・０．６Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，６ ．１６；Ｎ，７．０９．実測値：Ｃ，６８．９８；Ｈ，６．２０；Ｎ，６．９８ ． 出発物質は次のように得られた：４−［２Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］安息香 酸メチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例 １（ｆ）に述べたように、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテートβ −ベンジルエステルと、４−（２Ｓ−アミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ ）安息香酸メチルエステル（Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ，Ａ．Ｌ．；Ｙｕａｎ，Ｚ． ；Ｈｏｒｎｅ，Ｓ．；Ｌｉａｋ，Ｔ．Ｊ．ＷＯ９５／１２６０３−Ａ１，１９９ ５年５月１１日）とをＢＯＰによってカップリングさせて、９１％収率で、４− ［２Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］安息香酸メ チルエステルを得て、これを精製せずに、そのまま(crude)用いた。 分析：Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ8・０．４Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６２．４６；Ｈ，６ ．９５；Ｎ，７．２８．実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．３６ ．４−｛２Ｓ−［３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−（３−ビフェニル − ４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−プロピオニルアミノ］−４−メチル−ペ ンタノイルアミノ｝安息香酸メチルエステル ３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１Ｓ−メチルカルバノイループ ロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｂ）に述 べたように、４−［２Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボミル−２（Ｒ）−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチルペンタノイルアミ ノ］安息香酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸によって脱保護した。 Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエス テルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べたように、粗４−［２Ｓ−（２（Ｒ） −アミノ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピオニルアミノ）−４−メチル −ペンタノイル−アミノ］安息香酸メチルエステル・トリフルオロ酢酸塩と３− ビフェニル−４−イル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（実施例１（ ａ）に述べたように製造）とを１，２−ジクロロエタン中でトリフルオロ酢酸と 水とによって縮合させて、２７％収率で、４−｛２Ｓ−［３−ベンジルオキシカ ルボニル−２（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル） −プロピオニルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝安息香酸メチルエ ステルを固体、ｍｐ１８６〜８℃として得た。 分析：Ｃ41Ｈ41Ｎ3Ｏ6としての計算値：Ｃ，７３．３０；Ｈ，６．１５；Ｎ，６ ．２６．実測値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．２５． 実施例１（ｌ）．３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１− イル）−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−メ チルブチル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４− イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ チルカルバモイル）−３−メチルブチル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを 水素化分解して、９７％収率で、３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ −ピロル−１−イル）−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモ イル）−３−メチル−ブチル］スクシンアミド酸を非晶質固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： 分析：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏ・０．２０Ｃ6Ｈ14としての計算値：Ｃ， ６８．３２；Ｈ，７．１３；Ｎ，８．１９．実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，７． ０８；Ｎ，７．９３． 出発物質は次のように得られた：３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ− Ｎ−メチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］スクシンアミド酸ベンジルエ ステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエス テルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べたように、２Ｓ−ブトキシカルボニル アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ペンタノイルアミドをトリフルオロ酢酸に よって脱保護した。得られたアミン塩とＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アス パラギン酸β−ベンジルエステルとをＴＢＴＵによってカップリングさせて、８ ９％収率で、３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ −メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］スクシンアミド 酸ベンジルエステルを油状物として得て、これをもはや精製せずに用いた。 分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3Ｏ7・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，５９．４４；Ｈ，７ ．８２；Ｎ，８．６６．実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，７．６９；Ｎ，８．６３ ．３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−［１ （Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］ス クシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ−［９．６．１ ． ０12，17］−オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９− イル）−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベン ジルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べたように、３（Ｒ）−アミノ −Ｎ−（１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−メチルブ チル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを脱保護した。粗アミン塩と３−ビフ ェニル−４−イル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（実施例１（ａ） に述べたように製造）とを無水１，２−ジクロロエタン中でトリフルオロ酢酸に よって縮合させて、４８％収率で、３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１ Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバ モイル）−３−メチルブチル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを非晶質固体 として得た。 分析：Ｃ35Ｈ39Ｎ3Ｏ5としての計算値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，６．７６；Ｎ，７ ．２２．実測値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，６．７８；Ｎ，７．１６． 実施例１（ｍ）：３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１ −イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピ ル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニ ル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチ ルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルをＭｅＯＨ及び ＥｔＯＡｃ中で水素化分解して、１．２ｇ（９０％）の３（Ｒ）−［３−（４− シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（ Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸を黄色粉末、ｍｐ１ ３８〜４０℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：５４３． １００８．実測値：５４３．１０２１．分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ4・０．４ＥｔＯＡ ｃとしての計算値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．６０；Ｎ，１２．５７．実測値： Ｃ，６３．８０；Ｈ，６．７７；Ｎ，１２．５７． 出発物質は次のように得られた： ３−（４−シアノフェニル）−フラン ３−（ピリジン−４−イル）フランの製造に関して実施例１（ｄ）に述べたよ うに、４−ブロモベンゾニトリル（４．００ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を３−フラ ンボロン酸にカップリングさせて、高収率で、粗３−（４−シアノフェニル）フ ランを褐色固体、ｍｐ５５〜７℃として得て、これをもはや精製せずに直接用い た。 分析：Ｃ11Ｈ7ＮＯ・０．１Ｃ6Ｈ6としての計算値：Ｃ，７８．７２；Ｈ，４． ３３；Ｎ，７．９１．実測値：Ｃ，７８．３２；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．６５．３−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフラン ３−ビフェニル−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラ ンの製造に関して実施例１（ａ）に述べたように、粗３−（４−シアノフェニル ）フランを転化させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ（３０：７０）を用い るフラッシュクロマトグラフィーは３．８ｇ（４−ブロモベンゾニトリルから７ ３％）の３−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ フランを黄色固体、ｍｐ７１〜２℃として生成した。 分析：Ｃ13Ｈ13ＮＯ3としての計算値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，５．６７；Ｎ，６ ．０６．実測値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１４． ３−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン ３−（ビフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランの 製造に関して実施例１（ａ）に述べたように、３−（４−シアノフェニル）−２ ，５−ジヒドロキシ−２，５−ジメトキシフラン（３．８ｇ，１６．４３ｍｍｏ ｌ）を還元して、３．７０ｇ（９７％）のジアステレオマー混合物の３−（４− シアノフェニル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランを油性白色固体と して得て、これをもはや精製せずに用いた。 ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンア ミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１，７−ジアザー４−オキサ−８−オキソ−トリシクロ−［９．６．１ ．０12，17］−オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９ Ｓ−イル）−３（Ｒ）−（−３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシン アミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べた方法に従って 、粗３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイ ルプロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩（実施例 １（ｂ）に述べたように製造）と３−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメト キシ−テトラヒドロフランとを縮合させた。粗生成物をベンゼンとのアゼオトロ ープを介して乾燥させて、１．７０ｇ（４１％）の３（Ｒ）−［−３−（４−シ アノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄 色固体、ｍｐ１０２〜４℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ4Ｃｓ（ＭＨ＋Ｃｓ+）としての計算値：６３３ ．１４７８．実測値：６３３．１４５２．分析：Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ4・０．４Ｃ6Ｈ6 としての計算値：Ｃ，７０．９１；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．５３．実測値：Ｃ ，７０．９７；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．２６． 実施例１（ｎ）．４−［２Ｓ−（３−カルボキシ−２（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１ −イル−プロピオニルアミド）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］安息香酸エ チルエステル 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、４−［２Ｓ−（３−カルボベンジルオ キシ−２（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イル−プロピオニルアミド）−４−メチル −ペンタノイルアミノ］安息香酸エチルエステルをＥｔＯＨ及びＴＨＦ中で水素 化分解した。粗生成物を２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2の段階的勾配によるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーと、５０％Ｃ Ｈ3ＣＮ／１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ水溶液による分取ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）とによっ て連続的に精製して、４５ｍｇの４−［２Ｓ−（３−カルボキシ−２（Ｒ）−１ Ｈ−ピロル−１−イル−プロピオニル−アミド）−４−メチル−ペンタノイルア ミノ］安息香酸エチルエステルをふわふわした結晶、ｍｐ１１１〜４℃として得 た。ＦＡＢＭＳ：４４４．１（Ｃ23Ｈ30Ｎ3Ｏ6；Ｍ＋Ｈ+）． 出発物質は次のように得られた：４−［２Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイル−アミノ］安息 香酸エチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンゾイルエステルの製造に関して実施 例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパル テートβ−ベンジルエステルと、４−（２Ｓ−アミノ−４−メチル−ペンタノ イルアミノ）安息香酸エチルエステル（Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ，Ａ．Ｌ．；Ｙｕ ａｎ，Ｚ．；Ｈｏｒｎｅ，Ｓ．；Ｌｉａｋ，Ｔ．Ｊ．ＷＯ９５／１２６０３−Ａ １，１９９５年５月１１日）とをＥＤＣによってカップリングさせて、２．４ｇ （６７％）の４−［２Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイルア ミノ］安息香酸エチルエステルをガラス状固体として得て、これをもはや精製せ ずに用いた。４−［２Ｓ−（２（Ｒ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピオニ ルアミノ）−４−メチル−ペンタノイル−アミノ］安息香酸エチルエステル ３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩の製造 に関して実施例１（ｂ）に述べたように、４−［２Ｓ−（３−ベンジルオキシカ ルボニル−２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）− ４−メチルペンタノイルアミノ］安息香酸エチルエステルをトリフルオロ酢酸に よって脱保護した、但し、この場合には、ＣＨ2Ｃｌ2溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶 液によって洗浄することによって、得られた塩の溶液を中性にした。溶媒を減圧 下で除去して、２．００ｇ（１００％）の４−［２Ｓ−（２（Ｒ）−アミノ−３ −ベンジルオキシカルボニル−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイ ル−アミノ］安息香酸エチルエステルを粘稠な黄色油状物として得て、これをも はや精製せずに用いた。４−［２Ｓ−（３−カルボベンジルオキシ−２（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イル −プロピオニルアミド）−４−メチル−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチルエ ステル ４−［２Ｓ−（２（Ｒ）−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニル−プロピオ ニルアミノ）−４−メチル−ペンタノイル−アミノ］安息香酸エチルエステル（ １５０ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）と、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラ ン（４３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（１５３ｍｇ，１．８６ ｍｍｏｌ）と、氷状ＨＯＡｃ（３ｍｌ）との混合物を還流下で３０分間加熱した 。混合物を冷却させ、氷上に注入し、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）によって希釈し、Ｅｔ ＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物をブラインによっ て洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。１５〜２０〜２５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによる段階的勾配によるフラッシュ・カラムクロマトグラフ ィーは、１０７ｍｇ（６５％）の４−［２Ｓ−（３−カルボベンジルオキシ−２ （Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イル−プロピオニルアミド）−４−メチル−ペンタ ノイルアミノ］安息香酸エチルエステルを生成した。 実施例１（ｏ）．Ｎ−（９−オキソ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１０．６． １．０13，18］ノナデカ−１２（１９），１３，１５，１７−テトラエン−１０ Ｓ−イル）−３（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イル−スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（９−オキソ−１，８−ジアザ− トリシクロ［１０．６．１．０13，18］ノナデカ−１２（１９），１３，１５， １７−テトラエン−１０Ｓ−イル）−３（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イル−スク シンアミド酸ベンジルエステルをＥｔＯＨ及びＴＨＦ中で水素化分解した。ＣＨ2 Ｃｌ2からの結晶化は１２０ｍｇ（３６％）のＮ−（９−オキソ−１，８−ジア ザ−トリシクロ［１０．６．１．０13，18］ノナデカ−１２（１９），１３，１ ５，１７−テトラエン−１０Ｓ−イル）−３（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イル− スクシンアミド酸をふわふわした無色結晶、ｍｐ１３９〜４４℃として生成した 。ＦＡＢＭＳ：４５１（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）． 実施例１（ｐ）．３（Ｒ）−［３−［（４−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモ イル）プロピル］スクシンアミド酸 ルーチンのアリルエステル開裂条件は、Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｂｏｃｈｎｉｔ ｓｃｈｅｋ，Ｓ．；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．；Ｋｕｎｚ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．１９８９，５４，７５１〜７５６によって既述されている。アセトニトリ ル（２ｍｌ）中の３（Ｒ）−［３−［（４−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモ イル）プロピル］スクシンアミド酸アリルエステル（２４７ｍｇ，０．５０１ｍ ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）とモル ホリン（２２６μｌ，２．６０ｍｍｏｌ）とを連続的に加えた。得られた混合物 を注意深くアルゴンによってパージした。３０分間後に、得られた緑色混合物を １０％ＫＨＳＯ4水溶液（２０ｍｌ）と共に撹拌し、ＣＨＣｌ3（３５ｍｌ）によ って抽出した。有機層を１０％ＫＨＳＯ4水溶液（２０ｍｌ）によって洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。１％ＨＯＡｃ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 によるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーと、ｎ−ヘキサンとのアゼオトロ ープによる乾燥とは、２４３ｍｇ（９４％）の３（Ｒ）−［３−［（４−シアノ フェニル）アセチル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル− １ （Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸を黄色固体として 生成した。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：４５３．２１２ ５．実測値：４５３．２１２５．Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ5・０．５ＨＯＡｃ−０．３ＣＨ Ｃｌ3としての計算値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．８１．実測 値：Ｃ，５８．４１；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．５０． 出発物質は次のように得られた：３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（ Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸アリルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルに関 する実施例１（ｂ）に従って、β−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ− アスパルテート（Ｂｅｌｓｈａｗ，Ｐ．；Ｍｚｅｎｇｅｚａ，Ｓ．；Ｌａｊｏｉ ｅ，Ｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，２０，３１５７〜３１６０；２．０ ０ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）と、Ｌ−ｔ−ロイシン Ｎ−メチルアミド（Ｍａｌｏ ｎ，Ｐ．；Ｐａｎｃｏｓｋａ，Ｐ．；Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｈｌａｖａ ｃｅｋ，Ｊ．；Ｐｏｓｐｉｓｅｋ，Ｊ．；Ｂｌａｈａ，Ｋ．Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，４８，２８４４〜２８６１；１．０５ ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）とをＴＢＴＵによってカップリングさせた。得られた黄 色油状物をもはや精製せずにルーチンに用いた。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に よるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーは２．４４ｇ（８４％）の３（Ｒ） −（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸アリルエステルを淡黄色油状 物として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル ）プロピル）スクシンアミド酸アリルエステル・テトラフルオロ酢酸塩 ３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル・テトラフルオロ酢酸塩の製 造に関して実施例１（ｂ）に述べたように、粗３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プ ロピル）スクシンアミド酸アリルエステルを２時間後に脱保護した。０．５％Ｔ ＦＡ／７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3によるフラッシュ・カラムクロマトグラフィー は２．４６ｇ（８７％）の３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸アリルエステル・テト ラフルオロ酢酸塩を無色泡状物として生成した。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ+）としての計算値：３２２． １７４３．実測値：３２２．１７４７．分析：Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ4・２．５Ｆ3ＣＯ ＯＨ・０．５ＣＨＣｌ3としての計算値：Ｃ，３６．３６；Ｈ，４．３８；Ｎ， ６．５２．実測値：Ｃ，３６．３４；Ｈ，４．２５；Ｎ，６．５１．３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中のＺｎ粉末（１．６５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ） と、トリフェニルホスフィン（６．５４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）と、ＣＢｒ4（ ８．３０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度において撹拌した。２４ 時間後に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒ ド（２．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えると、発熱反応が続いて生じた。３ ０分間後に、ｐｅｔエーテル（１００ｍｌ）を加え、生じた上層を分離した。下 層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）とｐｅｔエーテル（５０ｍｌ）とによって２回希釈 し、上層を保留した。上層を一緒にして、ＳｉＯ2パッドに通して、３０℃以下 において減圧濃縮して、２．１８ｇ（５５％）の３−（２，２−ジブロモエテニ ル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランを揮発性無色油状物として得た 、これは1Ｈ ＮＭＲによるとジアステレオマーの混合物であり、これをもはや 精製せずに直接用いた。２，５−ジメトキシ−３−（２−トリブチルスタニルエチニル）−テトラヒドロ フラン −７８℃におけるエーテル（３０ｍｌ）中の粗３−（２，２−ジブロモエテニ ル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（１．７８ｇ，５．６４ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９．０２ｍｌ，ｈｅｘ中１．２５Ｍ）を加 えた。−７８℃における１時間後に、塩化トリブチルスズ（１．６８ｍｌ，６． ２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで温度上昇させた。１６時間後に、 エーテル（３５ｍｌ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）とを加えた。有機層 を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）と、Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）と、飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液（２５ｍｌ）とによって洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、蒸発 させて、橙色油状物を得て、これを２％ＭＴＢＥ／ｈｅｘによるフラッシュ・カ ラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９２ｇ（７７％）の２，５−ジ メトキシ−３−（２−トリブチルスタニルエチニル）−テトラヒドロフランを無 色油状物として得た。ジアステレオマーの混合物であることが1Ｈ ＮＭＲスペ クトルによって明らかであり、これをもはや精製せずに直接用いた。 分析：Ｃ20Ｈ38Ｏ3Ｓｎとしての計算値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，８．６０．実測 値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，８．６６．３−［２−（４−シアノフェニル）−エチニル］−２，５−ジメトキシ−テトラ ヒドロフラン トルエン（２５ｍｌ）中の２，５−ジメトキシ−３−（２−トリブチルスタニ ルエチニル）−テトラヒドロフラン（１．８６ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）とテトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４５ｍｇ，０．１２５ｍ ｍｏｌ）との混合物を１００℃において加熱した。５．５時間後に、得られた赤 色溶液を冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによる ２回のフラッシュ・カラムクロマトグラフィーは１．１０ｇ（１００％）の３− ［２−（４−シアノフェニル）−エチニル］−２，５−ジメトキシ−テトラヒド ロフランを橙色油状物として生成した。1Ｈ ＮＭＲによってジアステレオマー の混合物が観察され、これをもはや精製せずに直接用いた。 分析：Ｃ15Ｈ15ＮＯ3・０．１ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ，６９．５１；Ｈ ，５．９８；Ｎ，５．２６．実測値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，５．７６；Ｎ，５． ３２．３（Ｒ）−［３−［（４−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］ スクシンアミド酸アリルエステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１． ０12，17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９−イ ル）−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジ ルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べたように、３（Ｒ）−アミノ− Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシ ンアミド酸アリルエステル・トリフルオロ酢酸塩と、３−［２−（４−シアノフ ェニル）−エチニル］−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランとをテトラフ ルオロ酢酸（１当量）と共に７０℃において４時間加熱した。溶離剤としての０ ．５％ＨＯＡｃ／１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2による２回のフラッシュ・カラ ムクロマトグラフィーと、ｎ−ヘプタンとのアゼオトロープとは８００ｍｇ（３ ６％、回収フランに基づくと４３％）の３（Ｒ）−［３−［（４−シアノフェニ ル）アセチル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸アリルエステルを褐色 油状物として生成した。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：４９３．２４５ １．実測値：４９３．２４６２．分析：Ｃ27Ｈ33Ｎ4Ｏ5・０．２Ｈ2Ｏ−０．２ ＣＨ2Ｃｌ2としての計算値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，６．４４；Ｎ，１０．９２． 実測値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，６．５６；Ｎ，１０．５８． 実施例２．Ｎ−（１（Ｓ）−アセチル−３−メチルブチル）−３（Ｒ）−［３− （ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸 −７８℃におけるＴＨＦ（５ｍｌ）中の３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イ ル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−［１（Ｓ）−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル カルバモイル）−３−メチル−ブチル］スクシンアミド酸（実施例１（１）に述 べたように製造）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ，０．７ ｍｌ）をシリンジから滴加した。−７０℃における１５分間と０℃における２時 間後に、混合物をアセトン（５０μｌ）によってクエンチしてから、ＥｔＯＡｃ ／１Ｎ ＮａＨＳＯ4に加えた。水相をＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にし た有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。周囲温度における３日間後に、 暗色残渣は結晶化し始めた、ＭＴＢＥ／ヘキサンによる磨砕は９０ｍｇ（４６％ ）の純粋なＮ−（１（Ｓ）−アセチル−３−メチルブチル）−３（Ｒ）−［３− （ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸を乳白 色固体として生成した。 分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７１．１８；Ｈ，６ ．８６；Ｎ，６．１５．実測値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，６．７８；Ｎ，６．４０ ． 実施例３．３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−３−メチルブチ ル］スクシンアミド酸 −７８℃におけるＴＨＦ（２ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１ｍｌ）中のＮ−（１（Ｓ ）−アセチル−３−メチル−ブチル）−３（Ｒ）−（ビフェニル−４−イル−１ Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸（実施例２に述べたように製造；４５ ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中のＮａＢＨ4（１９ ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃における２時間後に、反応 をアセトン（０．５ｍｌ）によってクエンチし、真空濃縮して、残渣を得て、こ れをＥｔＯＡｃとｐＨ４．５クエン酸塩緩衝剤とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ によってさらに抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発さ せて、固体を得て、これをＭＴＢＥ中に溶解し、ヘキサンによって沈殿させて、 ３０ｍｇ（６７％）の３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ル−１−イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−３−メチ ルブチル］スクシンアミド酸を非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： 分析：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．０４；Ｈ，７ ．３２；Ｎ，６．０５．実測値：Ｃ，６９．８９；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．９７ ． 実施例４（ａ）．Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒド ロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１ Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル（５０ｍｇ，０．０ ７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２：３ｍｌ）中で２時間後に水素化分 解して、黄色粉末を得て、これをＣＨＣｌ3とヘキサンとによって洗浄して、３ ５ｍｇ（１００％）のＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３ （Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］スクシンアミド酸を黄色粉末、ｍｐ１８９〜９２℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｎａ（ＭＨ＋Ｎａ+）としての計算値：５１６ ．１８９９．実測値：５１６．１９１２．分析：Ｃ30Ｈ27Ｎ3Ｏ4・０．８１ＣＨ Ｃｌ3としての計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．１２．実測値 ：Ｃ，６２．６４；Ｈ，４．８９；Ｎ，７．２３． 出発物質は次のように製造した： ４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボニトリル ３−ビフェニル−４−イル−フランの製造に関して実施例１（ａ）に述べたよ うに、４−ブロモベンゾニトリル（９．４２ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）と４−ブロ モフェニルホウ酸（５．２０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ中でカップリ ングさせて、４．５０ｇ（６７％）の４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボニ トリルを灰色粉末、ｍｐ１４７〜８℃（ｌｉｔ１５３〜５℃；ＭｃＮａｍａｒａ ，Ｊ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｗ．Ｂ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１， １０７１）として得た。この物質は文献と一致するＮＭＲスペクトルを有した（ Ａｍａｔｏｒｅ，Ｃ．；Ｊｕｌａｎｄ，Ａ．；Ｎｅｇｒｉ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇａｎ ｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３９０，３８９〜３９８を参照のこと）、これ を典型的にもはや精製せずに用いた。 ４’−（フラン−３−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル ３−ビフェニル−４−イル−フランの製造に関して実施例１（ａ）に述べたよ うに、粗４’−ブロモ−ビフェニル−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．７ ７５ｍｍｏｌ）と３−フランボロン酸（Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ｇａｕｄｉ ｎｏ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，５２３７〜５２４３；１０ ５ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（２ｍｌ）中でカップリングさせて 、 黄色固体を得て、これを分取ＴＬＣによって精製した。ＥｔＯＡｃ：ベンゼン（ １：９９）による溶出は１００ｍｇ（５３％）の４’−フラン−３−イル−ビフ ェニル−４−カルボニトリルを灰色粉末、ｍｐ１９９〜２０３℃として生成した 。 分析：Ｃ17Ｈ11ＮＯ・０．３ＥｔＯＡｃ・０．２Ｃ6Ｈ6としての計算値：Ｃ，８ ０．７８；Ｈ，５．０５；Ｎ，５．０１．実測値：Ｃ，８０．９６；Ｈ，４．８ ８：Ｎ，５．００．４’−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−ビフェ ニル−４−カルボニトリル 実施例１（ａ）に述べた３−ビフェニル−４−イル−フランの製造方法に従っ て、４’−フラン−３−イル−ビフェニル−４−カルボニトリル（１．２９ｇ， ５．２６ｍｍｏｌ）を４’−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フラン −３−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリルに転化させた。粗生成物をＥｔ ＯＡｃ／ｈｅｘから再結晶して、１．０３ｇ（６４％）のＮＭＲによるジアステ レオマー混合物を青白い粉末、ｍｐ１３６〜７℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ19Ｈ18ＮＯ3（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：３０８．１２８７ ．実測値：３０８．１２７５．分析：Ｃ19Ｈ17ＮＯ3としての計算値：Ｃ，７４ ．２５：Ｈ，５．５８；Ｎ，４．５６．実測値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，５．６３ ；Ｎ， ４．４９．４’−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ビフェニル− ４−カルボニトリル ３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランの製造 に関して実施例１（ａ）に述べたように、４’−（２，５−ジメトキシ−２，５ −ジヒドロ−フラン−３−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル（２６０ｍ ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を２時間還元して、２６０ｍｇ（９９％）の４’−（ ２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ビフェニル−４−カル ボニトリルを白色固体、ｍｐ１４９〜５０℃を得て、これをもはや精製せずに用 いた。 分析：Ｃ19Ｈ19ＮＯ3・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７２．２８；Ｈ，６． ２８；Ｎ，４．４５．実測値：Ｃ，７２．２８；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．１１．Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（４’ −シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 ベンジルエステル ３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩の製造 に関して実施例１（ｂ）に述べたように、粗３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（１（Ｓ） −ベンジル−２−ヒドロキシエチル）スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリ フルオロ酢酸塩（実施例１（ａ）に述べたように製造；０．８７６ｍｍｏｌ）を ４’−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ビフェニル− ４−カルボニトリル（３２６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と、１，２−ジクロロエ タン（５ｍｌ）中で縮合させた。この溶液を８５〜９０℃において５時間加熱し 、冷却させ、蒸発させて、褐色油状物を得て、これを溶離剤として１％ＨＯＡｃ ／３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーに よって精製した。ＨＯＡｃをｎ−ヘプタン層とのアゼオトロープによって除去し て、２００ｍｇ（３９％）のＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル ）−３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを淡黄色粉末、ｍｐ１４９〜５０ ℃として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ37Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｃｓ（ＭＨ＋Ｃｓ+）としての計算値：７１６ ．１５２５．実測値：７１６．１５０３．分析：Ｃ37Ｈ33Ｎ3Ｏ4・０．４ＣＨ2 Ｃｌ2としての計算値：Ｃ，７２．７３；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．８０．実測値 ：Ｃ，７２．６７；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．８１． 下記化合物を同様な方法で製造した： 実施例４（ｂ）．Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［ ３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒド ロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを水素化分解 して、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３− （４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スク シンアミド酸を９５％収率、ｍｐ２１８〜２０℃で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ30Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：６４４． １１６２．実測値：６４４．１１４７．分析：Ｃ30Ｈ29Ｎ3Ｏ5・０．３ＣＨＣｌ3 としての計算値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．６８．実測値：Ｃ ，６６．３０；Ｈ，５．５０；Ｎ，７．５０． 出発物質は次のように得た：３−（４’−カルボキサミドビフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキシテト ラヒドロフラン ９５％ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の４’−（２，５−ジメトキシ−テトラヒド ロフラン−３−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．３ ２ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％過酸化水素（１１４μｌ，１．１２ｍｍｏｌ）と 、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１３μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた 混合物を５０℃において５時間加熱し、冷却させ、５％Ｈ2ＳＯ4によってｐＨペ ーパーによるｐＨ７に中和し、水（１０ｍｌ）によって希釈し、ＣＨＣｌ3（２ ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸 発させて、固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｈｅｘから沈殿させ、１．０４ｇ（ １００％）の３−（４’−カルボキサミドビフェニル−４−イル）−２，５−ジ メトキシテトラヒドロフランを白色粉末、ｍｐ１８４〜６℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：３２８．１５４ ９．実測値：３２８．１５６０．分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ4としての計算値：Ｃ，６ ９．６９；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．２８．実測値：Ｃ，６９．６８；Ｈ，６．４ ３；Ｎ，４．１９．Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４’−カルバモイ ルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジ ルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（４ ’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミ ド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例４（ａ）に述べたように、Ｎ−（１ （Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−ブトキシカルボニル− アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステル（０．３２０ｍｍｏｌ）を脱保護し た。１，２−ジクロロエタン中の得られた粗Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒ ドロキシエチル）−３（Ｒ）−アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステル・ト リフルオロ酢酸塩と粗３−（４’−カルボキサミドビフェニル−４−イル）−２ ，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１１０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）との 溶液を１８時間中縮合して、褐色固体を得て、これを溶離剤として５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して 、６０ｍｇ（３１％）のＮ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３−［ ３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸ベンジルエステルを淡黄色固体、ｍｐ１９２〜４℃として得た 。 ＦＡＢＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ+）．分析：Ｃ37Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．４ＣＨ2Ｃｌ2と しての計算値：Ｃ，７０．６７；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．６１．実測値：Ｃ，７ ０．７８；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．９８． 実施例４（ｃ）：３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２− ジメチル−プロピル）スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイ ルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒド コキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステ ルをＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ中で、水素化分解して、８８％収率で、３（Ｒ）− ［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル ］−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）スクシ ンアミド酸を白色粉末、ｍｐ１９２〜４℃として得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ32Ｎ3Ｏ5（Ｍ＋Ｈ）+としての計算値：４７８．２３４ ２．実測値：４７８．２３６０．分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ5・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2と しての計算値：Ｃ，６５．６２Ｈ，６．３７；Ｎ，８．４２．実測値：Ｃ，６５ ．８６；Ｈ，６．６９；Ｎ，８．３０． 出発物質は次のように得られた：３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメ チル−２，２−ジメチル−プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例 １（ｆ）に述べたように、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β −ベンジルエステル（１．００ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）とＬ−ｔ−ロイシノール （４００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）とをＢＯＰによってカップリングさせて、１ ．２０ｇ（９０％）の３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１ （Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）スクシンアミド酸ベ ンジルエステルを白色粉末、ｍｐ１８６〜７℃として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）：分析：Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，８．１２；Ｎ，６ ．６３．実測値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，８．１３；Ｎ，６．６２．３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルプロピル ）スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（４ ’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド 酸ベンジルエステルの製造に関して実施例４（ａ）に述べたように、粗３−（４ ’−カルボキサミドビフェニル）−２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランと 、３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピ ル）スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩とを１，２−ジク ロロエタン中で縮合させて、１１０ｍｇ（４１％）の３ （Ｒ）−［３−（４’ −カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（１ （Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチルプロピル）スクシンアミド酸ベン ジルエステルを固体、ｍｐ２０１〜３℃として得た。分析：Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ5・０．２５ＣＨ2Ｃｌ2としての計算値：Ｃ，６９．８５； Ｈ，６．４２；Ｎ，７．１４．実測値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，６．６７；Ｎ，７ ．１２． 実施例５（ａ）．Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメテル）プ ロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ− ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（９ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジルオキシ カルボニルオキシ−３，３−ジメチルブト−２（Ｒ）−イル）−３（Ｒ）−［３ −［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシ ンアミド酸ベンジルエステル（１４０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ ）2（２０％Ｐｄ含量を６０ｍｇ）との混合物をＨ2雰囲気下で３時間撹拌した。 触媒をＣｅｌｉｔｅ上で濾別し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（７５ｍｌ）によ ってすすぎ洗いした。濾液を真空濃縮して、黄色固体を得て、これを熱ＣＨＣｌ3 からヘキサンによって沈殿させて、６８ｍｇ（９５％）のＮ−［２，２−ジメ チル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 を黄色固体、ｍｐ１９２〜４℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：５６８． １ ２１２．実測値：５６８．１１８９．分析：Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4・０．１０ＣＨＣｌ2 としての計算値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．３９．実測値：Ｃ ，６７．６９：Ｈ，６．９０；Ｎ，９．６５． 出発物質を次のように製造した： ４−（４−ブロモ−フェニル）−ピリジン ３−ビフェニル−４−イル−フランの製造に関して実施例１（ａ）に述べた方 法に従って、４−ブロモピリジン（７００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を４−ブロ モフェニルボロン酸にカップリングさせて、２．３８ｇ（１００％）の４−（４ −ブロモ−フェニル）−ピリジンを黄色固体として得た、これは文献と一致する ＮＭＲを有した（Ｂｏｙ，Ｐ．；Ｃｏｍｂｅｌｌａｓ，Ｃ．；Ｔｈｉｅｂａｕｌ ｔ，Ａ．：Ａｍａｔｏｒｅ，Ｃ．；Ｊｕｔａｎｄ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，４９１〜４９４）、これをもはや精製せずに用い た。 ３−（４’−ピリジルフェニル−４−イル）フラン ３−ビフェニル−４−イル−フランの製造に関して実施例１（ａ）に述べた方 法に従って、４−（４−ブロモフェニル）ピリジン（７００ｍｇ，３．００ｍｍ ｏｌ）を４−ブロモフェニルボロン酸（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ｇａｕｄ ｉｎｏ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，５２３７〜５２４３参照 ）にカップリングさせた。溶離剤として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラ ッシュ・カラムクロマトグラフィーによる精製は、６４０ｍｇ（９７％）の３− （４’−ピリジルフェニル−４−イル）フランを黄色固体として得て、これを次 の反応に用いた。 分析：Ｃ15Ｈ11ＮＯとしての計算値：Ｃ，８１．４３；Ｈ，５．０１；Ｎ，６． ３３．実測値：Ｃ，８１．３２；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．２８．２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−３−（４−（ピリジン−４−イル）フ ェニル）フラン ３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフランの 製造に関して実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３−（４’−ピリジルフェ ニル−４−イル）フラン（４７０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を転化させ、溶離剤 として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてフラッシュ・カラムクロマトグラフィ ーによって精製して、６００ｍｇ（１００％）の２，５−ジヒドロ−２，５−ジ メトキシ−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）フランを黄褐色固体と して得た。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ17Ｈ18ＮＯ3：（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：２８４．１２８ ７．実測値：２８４．１２９４．分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ3としての計算値：Ｃ，７ ２．０７：Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９４．実測値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，６．０ ５；Ｎ，４．９５．２，５−ジメトキシ−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）テトラヒド ロフラン ３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの製造に 関して実施例１（ａ）に述べた方法に従って、２，５−ジヒドロ−２，５−ジメ トキシ−３（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）フラン（３００ｍｇ，１． ０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で水素化して、６時間後に、３００ｍｇ（１００％ ）の２，５−ジメトキシ−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）テトラ ヒドロフランを黄色油状物として得た、これはＮＭＲによるとジアステレオマー 混合物であり、これをもはや精製せずに用いた。 分析：Ｃ17Ｈ19ＮＯ3・０．２Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．６６；Ｈ，６． ７７；Ｎ，４．８５．実測値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，６．７４；Ｎ，４．７６．Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシメチル−２，２−ジメチルプ ロピル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベン ジルエステル ＣＨＣｌ3（５ｍｌ）中の３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ −（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピル）スクシンアミド 酸ベンジルエステル（１．２７ｇ，３．０ｌｍｍｏｌ；実施例４（ａ）に述べた ように製造）とＤＭＡＰ（９２０ｍｇ，７．５１ｍｍｏｌ）との溶液に、ベンジ ルクロロホルメート（１．０７ｍｌ，７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に 、１０％ＫＨＳＯ4水溶液（１５ｍｌ）を加えた。水層をさらにＣＨＣｌ3（１５ ｍｌ）によって２回抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ3層を１０％ＫＨＳＯ4水溶液 （１０ｍｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）と、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）と によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、粗固体を得て、これを フラシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４２ｇ（８５％） のＮ−（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシメチル−２，２−ジメチル プロピル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベ ンジルエステルを白色固体、ｍｐ６９〜７１℃として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ8Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：６８９． １８３９．実測値：６８９．１８２６．分析：Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ8としての計算値： Ｃ，６４．７２；Ｈ，７．２４；Ｎ，５．０３．実測値：Ｃ，６４．８２；Ｈ， ７．２５；Ｎ，４．９８．Ｎ−（ｔ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３，３−ジメチルブト−２（Ｒ） −イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ− ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−メチルカルバモイルプロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に 関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、Ｎ−（１Ｒ−ベンジルオキシ−カ ルボニルオキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブト キシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステルを脱保護した。対応 するアミン塩と、２，５−ジメトキシ−３−（４’−ピリジルフェニル−４ −イル）−テトラヒドロ−フランとを湿潤(wet)１，２−ジクロロエタン中で８ ０〜９０℃において縮合させて、１８時間後に、粗生成物を得て、これを溶離剤 として１％ＨＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるフラシュ・カラムクロ マトグラフィーによって精製して、１６０ｍｇ（５４％）のＮ−（ｔ−ベンジル オキシカルボニルオキシ−３，３−ジメチルブト−２（Ｒ）−イル）−３（Ｒ） −［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄色固体、ｍｐ７４〜６℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ40Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：７９２． ２０５０．実測値：７９２．２０３４．分析：Ｃ40Ｈ41Ｎ3Ｏ6・０．２ＣＨＣｌ3 ・０．３Ｃ6Ｈ14としての計算値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．９ ２．実測値：Ｃ，７１．０１；Ｈ，６．３６；Ｎ，５．５９． 下記化合物を同様な方法で製造した： 実施例５（ｂ）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル ］スクシンアミド酸 実施例５（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニル オキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４ −イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエス テルを水素化分解して、６０ｍｇ（６８％）のＮ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ） −フェニルエチル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル ］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸を得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：５８８． ０８９９．実測値：５８８．０９１４．分析：Ｃ27Ｈ26Ｎ3Ｏ4・０．２ＣＨＣｌ3 としての計算値：Ｃ，６８．１５；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．７７．実測値：Ｃ ，６８．１９；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．３８． 出発物質を次のように製造した：３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ ）−フェニル−エチル）スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシ−エチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニル−アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施 例１（ｆ）に述べた方法に従って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラ ギン酸β−ベンジルエステルと２Ｓ−フェニルグリシノールとをＢＯＰによって カップリングさせて、２９０ｍｇ（８５％）の３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−フェニル−エチル）スクシン アミド酸ベンジルエステル、ｍｐ１１７〜８℃を得た。 分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６４．４９；Ｈ， ６．８８；Ｎ，６．２７．実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，６．７３；Ｎ，６．２ ９．Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３ （Ｒ）−ｔ−（ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１Ｒ−ベンジルオキシカルボニルオキシメチル−２，２−ジメチル−プ ロピル）−３（Ｒ）−（ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジル エステルの製造に関して実施例５（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（２−ヒド ロキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステルをアシル化して、粗生成物を得て、こ れを溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いてフラシュ・カラムクロマト グラフィーによって精製して、３３３ｍｇ（９６％）のＮ−（２−ベンジルオキ シカルボニルオキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステルを白色固体、ｍｐ１０５ 〜６℃として得た。分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ8としての計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．２９；Ｎ，４ ．８６．実測値：Ｃ，６６．５７；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．８８．Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１Ｈ−イル）スクシンアミド酸ベンジルエ ステルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、Ｎ−（２−ベンジ ルオキシカルボニルオキシ−１（Ｓ）−フェニル−エチル）−３（Ｒ）−（ｔ− ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミド酸ベンジルエステルと、２，５−ジ メトキシ−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−テトラヒドロフラン（ 実施例５（ａ）に述べたように製造）とを湿潤１，２−ジクロロエタン中で８０ 〜９０℃において１８時間後に縮合させた。溶離剤として４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2を用いるフラシュ・カラムクロマトグラフィーは１４０ｍｇ（５６％）の Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄色固体、ｍｐ１３８〜４０℃とし て生成した。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ42Ｈ37Ｎ3Ｏ6Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）としての計算値：８１２． １７３７．実測値：８１２．１７１２．分析：Ｃ42Ｈ37Ｎ3Ｏ6・０．２５ＣＨＣ ｌ3としての計算値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，５．２９．実測値：Ｃ，７１．７２ ；Ｈ，５．６０． 実施例５（ｃ）：３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１ Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバ モイル）プロピル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフ ェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１ （Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステル （５８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を水素化分解して、３１ｍｇ（６３％）の３ （Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル-１−イ ル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］ スクシンアミド酸を固体、ｍｐ１４２〜４℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ28Ｈ31Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：４８７．２３４ ５．実測値：４８７．２３５６．分析：Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4・１．２ＥｔＯＡｃとし ての計算値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．７４；Ｎ，９．４６．実測値：Ｃ，６６ ．５７；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．２８． 出発物質は次のように得られた：３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１，７−ジアザ−４−オキサ−８−おきそ−とりしくろ［９．６．１． ０12，17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９Ｓ− イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド 酸ベンジルエステルに関して実施例１（ｃ）に述べた方法に従って、粗３（Ｒ） −アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル） スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１（ｂ）に述 べたように製造）と、４’−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３− イル）−ビフェニル−４−カルボニトリル（実施例４（ａ）に述べたように製造 ）とを縮合させて、８４ｍｇ（４８％）の３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフ ェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル１（ Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを 黄色固体、ｍｐ１２０℃として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ35Ｈ37Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：５７７．２８１ ５．実測値：５７７．２８３２．分析：Ｃ35Ｈ36Ｎ4Ｏ4・０．２ＤＭＦ０．５Ｈ2 Ｏとしての計算値：Ｃ，７１．２３；Ｈ，６．４５；Ｎ，９．８０．実測値： Ｃ，７１．１４；Ｈ，６．２３；Ｎ，１０．１９． 実施例５（ｄ）．３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１ Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４ −イルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸・ギ酸塩 ギ酸を含むＭｅＯＨ中の炭素付きパラジウムと３（Ｒ）−［３−（４’−シア ノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチ ル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド 酸ベンジルエステル（７２ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）との混合物は、３０ｍｇ （４９％）の３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ− ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イ ルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸・ギ酸塩を固体、ｍｐ１３４〜６ ℃として生成した。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ28Ｈ31Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：５５０．２４５ ４．実測値：５５０．２４５０．分析：Ｃ32Ｈ31Ｎ5Ｏ4・１．０ＨＣＯ2Ｈ・２ ．５ＣＨ3ＯＨとしての計算値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，６．４１；Ｎ，１０．３ ６．実測値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，６．７５；Ｎ，１０．３８． 出発物質は次のように得られた：２Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４− イル−ブタンアミド 無水ＤＭＦ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔ−ロイシン（Ｓｈｉｏｓ ａｋｉ，Ｋ．；Ｔａｓｋｅｒ，Ａ．Ｓ．；Ｏｐｇｅｎｏｒｔｈ，Ｔ．Ｊ．ＷＯ９ ２／１３５４５，１９９１年１１月８日に従って製造、Ｐｏｓｐｉｓｅｋ，Ｊ． ；Ｂｌａｈａ，Ｋ．Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７７ ，４２，１０６９〜１０７６からのデータと一致；２００ｍｇ，０．８６０ｍｍ ｏｌ）と４−アミノピリジン（３５６ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）との混合物に、 モルホリン（２８４μｌ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後に、 テトラフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ；Ｃ ａｒｐｉｎｏ，Ｌ．Ａ．；ＥＩ−Ｆａｈａｍ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ．１９９５，１１７，５４０１〜５４０２参照;３４０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ ）を加えた。この混合物を周囲温度に温度上昇させ、一晩撹拌した。得られた混 合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）と 、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍｌ）と、ブライン（２５ｍｌ）とによって洗 浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、これをフ ラシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製して、１６７ｍｇ（６７％）の ２Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４− イル−ブタンアミドを白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ： ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ16Ｈ26Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：３０８．１９７ ４．実測値：３０８．１９６７．分析：Ｃ16Ｈ25Ｎ3Ｏ3・０．３７Ｈ2Ｏとして の計算値：Ｃ，６１．１９；Ｈ，８．２６；Ｎ，１３．３８．実測値：Ｃ，６１ ．５２：Ｈ，８．１８；Ｎ，１２．９９． ２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−４−ピリジニル−ブタンアミド ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の２Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３− ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ブタンアミド（３．００ｇ，９．７５ｍｍ ｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。周囲温度における３時 間後に、溶媒を真空除去し、ヘキサンと共にアゼオトロープによって２回乾燥さ せ、無色泡状物を得て、これをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、撹拌しながら 、ＩＲＡ−４００アニオン交換樹脂（-ＨＣＯ3形；３ｇ）によって３時間かけて 中和した。樹脂を濾別し、溶液を真空濃縮して、白色固体を得て、これをヘキサ ンから再結晶して、１．１８ｇ（９０％）の２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチル− Ｎ−４−ピリジニル−ブタンアミドを白色粉末として得た（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｋ ．Ｔ．；Ｈａｇｍａｎｎ，Ｗ．Ｋ．；Ｄｕｒｅｔｔｅ，Ｐ．Ｌ．；Ｅｓｓｅｒ， Ｃ．Ｋ．；Ｋｏｐｋａ，Ｉ．Ｅ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｃ．Ｇ．ＷＯ９４１２１ ６９，１９９５年１１月１８日に記載）。1Ｈ ＮＭＲ：分析：Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏとしての計算値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，８．２７；Ｎ，２ ０．２７．実測値：Ｃ，６３．７９；Ｈ，８．２３；Ｎ，２０．３５．３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ） −（Ｎ−ピリジン−４−イルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジ ルエステル ０℃における乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ −４−ピリジニル−ブタンアミド（１００ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）とＮ−ｔ −ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパルテートβ−ベンジルエステル（１５６ｍ ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）との溶液に、ジエチルシアノホスホネート（８１μｌ ，０．４８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２００μｌ，１．４６ｍｍｏｌ） とを連続的に加えた。０℃における３０分間後に、混合物を周囲温度に温度上昇 させた。４後に、得られた橙色混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と共に撹拌し、 ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。一緒にした有機層を５％クエン酸水溶液と、 Ｈ2Ｏと、ブラインとによって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、 粘稠な黄色油状物を得て、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるフラシュ・カ ラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇ（６１％）の３（Ｒ）− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−ピ リジン−４−イル−カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステ ルを黄色油状物として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ37Ｎ4Ｏ6（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：５１３．２７１ ３．実測値：５１３．２７２６．分析：Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ6としての計算値：Ｃ，６ ３．２６；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．９２．実測値：Ｃ，６３．１１；Ｈ，７． １２；Ｎ，１０．８９．３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イル−カルバモ イル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（１，７−ジアザ−４−オキサ−８−オキソ−トリシクロ−［９．６．１ ．０12，17］−オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９ Ｓ−イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンア ミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１（ｃ）に述べた方法に従って、 粗３（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イ ル−カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステル・トリフルオ ロ酢酸塩と、４’−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）− ビフェニル−４−カルボニトリルとを縮合させて、７５ｍｇ（４２％）の３（Ｒ ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］ −Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イル−カルバモイル） プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを乳白色粉末、ｍｐ１１５〜６℃ として得た。１Ｈ ＮＭＲ：ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ35Ｈ37Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：６４０．２９２ ４．実測値：６４０．２９０８．分析：Ｃ39Ｈ37Ｎ5Ｏ4・１．１ＥｔＯＡｃとし ての計算値：Ｃ，７０．７６；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．５１．実測値：Ｃ，７０ ．７３；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．１６． 実施例５（ｅ）．３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチル カルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸 実施例５（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイ ルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチ ル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエ ステルを水素化分解して、４５ｍｇ（９０％）の３（Ｒ）−［３−（４’−カル バモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−（２，２− ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸を黄 色固体として得た。分析：Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ5・０．７Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，６ ．５１；Ｎ，１０．８３．実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．７４；Ｎ，１０． ４３． 出発物質は次のように製造した：３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プ ロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３ （Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジル エステルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバ モイルプロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを脱保護した。粗アミン塩 と、粗３−（４’−カルボキサミドブフェニル−４−イル）−２，５−ジメトキ シ−テトラヒドロフラン（実施例４（ｂ）に述べたように製造）とを９０〜１０ ０℃において湿潤１，２−ジクロロエタン中で縮合させて、１８０ｍｇ（５５％ ）の３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピ ロル−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル ）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを得た。分析：Ｃ35Ｈ39Ｎ4Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６９．６３；Ｈ，６ ．５１；Ｎ，９．２８．実測値：Ｃ，６９．８５；Ｈ，６．４６；Ｎ，９．１４ ． 実施例５（ｆ）．３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−（ ピリジン−４−イル）カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸 実施例５（ａ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイ ルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチ ル−１（Ｓ）−（Ｎ−（ピリジン−４−イル）カルバモイル）プロピル］スクシ ンアミド酸ベンジルエステルをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中で水素化分解して、３５ ｍｇ（８１％）の３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−（ ピリジン−４−イル）カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸を黄色固体、 ｍｐ１９４〜６℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ32Ｈ34Ｎ5Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：５６８．２５６ ０．実測値：５６８．２５７５．分析：Ｃ32Ｈ33Ｎ5Ｏ5・０．７ＨＯＡｃ−０． ５ＣＨＣｌ3としての計算値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．４６ ．実測値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．１９． 出発物質は次のように製造した：３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−（ピリジン−４−イ ル）カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエス テルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、３（Ｒ）−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４− イル）カルバモイルプロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを脱保護した 。粗アミン塩と、粗３−（４’−カルボキサミドブフェニル−４−イル）− ２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（実施例４（ｂ）に述べたように製造 ）とを９０〜１００℃において湿潤１，２−ジクロロエタン中で縮合させて、１ ３０ｍｇ（３６％）の３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４− イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ −（ピリジン−４−イル）カルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジル エステルを得た。分析：Ｃ39Ｈ39Ｎ5Ｏ5・１．０ＨＯＡｃとしての計算値：Ｃ，６８．３８；Ｈ， ６．０５；Ｎ，９．７６．実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．３ ８． 実施例５（ｇ）．３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１ Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメ チル）プロピル］スクシンアミド酸トリエチルアンモニウム塩 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボキシ メチル−１（Ｓ）−ジメチルプロピル）−３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフ ェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエス テルと、Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボキシメチル−１（Ｓ）−ジメチルプロ ピル）−３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸ベンジルエステルとの混合物を水素化分解して、混合物を得て 、これを分取ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって溶離剤としてＨＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ ／Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて分離させて、５０ｍｇの３（Ｒ）−［３−（４’− シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［２，２−ジ メチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］スクシンアミド酸を固体、 ｍｐ１１０〜２℃として得た。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｃｓ（ＭＨ＋Ｃｓ+）としての計算値：５９２ ．１２１２．実測値：５９２．１２３０．分析：Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ4・Ｅｔ3Ｎ・２ ．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．８７；Ｎ，９．１１．実 測値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，８．１５；Ｎ，９．２５． 実施例５（ｈ）．３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１ −イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル ）スクシンアミド酸トリエチルアンモニウム塩 実施例５（ｇ）に述べたように得られた混合物の分取ＨＰＬＣによる分離は５ ０ｍｇの３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］ −Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］スクシ ンアミド酸を生成した。 ＦＡＢＭＳ：５１６．分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4・Ｅｔ3Ｎ・ＨＯＡｃとしての計算 値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，８．０５；Ｎ，９．５１．実測値：Ｃ，６０．５４； Ｈ，８．３０；Ｎ，９．７４． 実施例６（ａ）．Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル）−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン −１（Ｒ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル ］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを水素化分解 して、６１％の収率で、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル ）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル −１−イル］スクシンアミド酸を黄色非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）： 分析：Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏ4・０．２ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ，７１．３０；Ｈ ，５．５３；Ｎ，８．６６．実測値：Ｃ，７１．２４；Ｈ，５．５９；Ｎ，８． ５２． 出発物質は次のように得られた：２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１ −イル］コハク酸 ４−ベンジルエステル塩酸塩 Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベ ンジルエステルの製造に関して実施例１（ｄ）に述べた方法に従って、１，２− ジクロロエタン中のＤ−アスパルテート β−ベンジルエステル（２２３ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシ−３−（４−ピリジン−４−イル）フ ェニル）テトラヒドロフラン（３５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ；実施例５（ａ） に述べたように製造）との溶液に、ピリジン（０．１６ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ） と、クロロトリメチルシラン（０．３８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）とを連続的に加 えた。８０℃における１７時間後に、混合物を周囲温度に冷却させた。濾過によ って、４０８ｍｇ（８７％）の２（Ｒ）−［３−［４（ピリジン−４−イル）フ ェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸 ４−ベンジルエステル塩酸塩が 黄色固体、ｍｐ２０３〜５℃（ｄ）として単離された。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6） 分析：Ｃ26Ｈ22Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６６．６８ ；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．９８；Ｃｌ，７．５７．実測値：Ｃ，６６．５６；Ｈ ，５．０１；Ｎ，５．９８；Ｃｌ，７．８０．Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［ ４（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンア ミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２− メトキシ−エチル）スクシンアミド酸ベンジルエステルに関して実施例１（ｆ） に述べた方法に従って、２（Ｒ）−［３−（４’−ピリジン−４−イル−フェニ ル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸４−ベンジルエステル塩酸塩と１（Ｓ ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−インダンとをＢＯＰによってカップリング させて、６０％収率で、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル ）−３（Ｒ）−［３−［４（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル− １−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを乳白色固体、ｍｐ１９９〜２０ ２℃（ｄ）として得た。 分析：Ｃ35Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７３．９５；Ｈ，５ ．７１；Ｎ，７．３９．実測値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，５．６１；Ｎ，７．２６ ． 下記物質は同様な方法で製造した： 実施例６（ｂ）．Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル） プロピル）−３（Ｒ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ− ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）− （メチルカルバモイル）プロピル）−３（Ｒ）−［３−（４−ピリジン−４−イ ル）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル をＭｅＯＨ中で２０時間後に水素化分解した。溶離剤として１％ＨＯＡｃ／１０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるフラシュ・カラムクロマトグラフィーと、ｎ− ヘキサンとのアゼオトロープとによる精製は、２４ｍｇ（３２％）のＮ−（２， ２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３（Ｒ）−［３ −（４−ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシン アミド酸を黄色結晶として生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）： ＨＲＦＡＢＭS：Ｃ26Ｈ31Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）としての計算値：４６３．２３４５ ．実測値：４６３．２３５６．分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ4・１．１５Ｈ2Ｏ・０．１ ＣＨＣｌ3としての計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，６．５９；Ｎ，１１．３１． 実測値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，６．５８；Ｎ，１１．０８ 出発物質は次の方法で得られた：Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３（ Ｒ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル ］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３ （Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの 製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、２（Ｒ）−［３−（４’− ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸４−ベン ジルエステル塩酸塩と、Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドトリフルオロ酢酸 塩（実施例５（ｄ）に述べたように製造）とをＴＢＴＵによってカップリングさ せて、８６％の収率で、Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモ イル）プロピル）−３（Ｒ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル）− １Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを得た。 分析：Ｃ33Ｈ36Ｎ4Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．５６；Ｈ，６ ．６４；Ｎ，９．９８．実測値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，６．６２；Ｎ，９．７８ ． 実施例６（ｃ）．Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン− ３（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］ −１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ −テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン −４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジル エステルを水素化分解して、７０％収率で、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキ ソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジ ン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸を非晶 質固体として得た。 分析：Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ5・０．２ＭＴＢＥ・０．２Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６ ６．６２；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．９７．実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，５．９ ０；Ｎ，８．９８． 出発物質は次のように得られた：Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル） ー３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル− １−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２− メトキシ−エチル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造に関して実施例１ （ｆ）に述べた方法に従って、２（Ｒ）−［３−（４’−ピリジン−４−イル） −１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸２−ベンジルエステル塩酸塩と、３（Ｒ） −アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン（Ｆｒｅｓｋｏ ｓ，Ｊ．Ｎ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ． １９９４，２４，５５７〜５６３参照） とを、ＢＯＰ試薬を用いてカップリングさせて、５５％収率で、Ｎ−（４，４− ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［ ３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スク シンアミド酸ベンジルエステルを白色固体、ｍｐ１７５〜７℃を得た。 分析：Ｃ32Ｈ31Ｎ3Ｏ5としての計算値：Ｃ，７１．４９；Ｈ，５．８１；Ｎ，７ ．８２．実測値：Ｃ，７１．５７；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．７７． 実施例７（ａ）．Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ ［９．６．１．０12，17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テト ラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フ ェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＴＨＦ中のＮ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７− ジアザトリシクロ［９．６．１．０12，17］オクタデカ−１１（１８），１２， １４，１６−テトラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジ ン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジ ルエステル（１８５ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素付き１０％パラ ジウム（５０ｍｇ）と８８％ギ酸（０．１ｍｌ）とを連続的に加えた。１．５時 間後に、ＨＯＡｃ（１ｍｌ）を加えた。１６時間後に、さらに炭素付き１０％パ ラジウム（２５ｍｇ）と、８８％ギ酸（０．１ｍｌ）と、ＨＯＡｃ（１ｍｌ）と を加えた。２４時間目に、さらに炭素付き１０％パラジウム（２５ｍｇ）を加え た。２５時間の全経過時間後に、触媒を濾別した。濾液を濃縮して、粗固体を得 た。生成物を微量のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、無機粒状物を濾過して除 去した。濾液を濃縮して固体を得て、これにＣＨ2Ｃｌ2／ｈｅｘを加えて磨砕し て、７６ｍｇ（４６％）のＮ−（８−オキソ−４−オキサー１，７−ジアザ−ト リシクロ［９．６．１．０12，17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１ ６−テトラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４− イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸を黄色固体、ｍ ｐ＞１７２℃として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＯＤ）： 分析：Ｃ34Ｈ33Ｎ5Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，５ ．６９；Ｎ，１１．７０．実測値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１１． ８１． 出発物質は次のように得られた：Ｎ−（８−オキソ−４−オキサー１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12 ，17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）− イル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピ ロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３ （Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−スクシンアミド酸ベンジルエステ ルの製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、２（Ｒ）−［３−［４ −（ピリジン−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸４ −ベンジルエステル塩酸塩（実施例６（ａ）に述べたように製造）と、９Ｓ−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６ ．１．０12，17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン− ８−オン（Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ，Ａ．Ｌ．；Ｌｉａｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｈｏｒｎｅ ，Ｓ．：Ｙｕａｎ，Ｚ．；Ｋｒａｎｔｚ，Ａ．国際特許出願ＷＯ９５／０４７３ ５−Ａ１，１９９５年２月１６日参照）とをＴＢＴＵによってカップリングさせ て、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによるカラムクロマトグラフィーとＭＴＢＥ／ｈ ｅｘによる磨砕とによる精製後に、７７％の収率で、Ｎ−（８−オキソ−４−オ キサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12，17］オクタデカ−１１（ １８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）−イル）−３（Ｒ）−［３− ［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシン アミド酸ベンジルエステルを淡黄色非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： 分析：Ｃ41Ｈ38Ｎ5Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，５ ．７０：Ｎ，１０．１５．実測値：Ｃ，７１．４７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１０． ２６． 下記物質は同様な方法で得られた： 実施例７（ｂ）．Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカ ルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェ ニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 実施例７（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−［２，２−ジメチル-１（Ｓ）− （ピリジン−４−イルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピ リジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベ ンジルエステル（１８５ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及 びＨＯＡｃ（１ｍｌ）中で水素化分解して、固体を得て、これにＥｔＯＡｃを加 えて磨砕して、６０ｍｇ（４１％）のＮ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピ リジン−４−イルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジ ン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸を黄色 固体として得た。分析：Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ4・０．６Ｈ2Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ， ６６．７７；Ｈ，６．１５；Ｎ，１２．６４．実測値：Ｃ，６６．７２；Ｈ，５ ．９９；Ｎ，１２．６２． 出発物質は次のように得られた：Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）プロ ピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピ ロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３ （Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの 製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、２Ｓ−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ブタンアミド（実 施例５（ｄ）に述べたように製造）をトリフルオロ酢酸によって脱保護した。粗 アミン塩と、２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］コハク酸４−ベンジルエステル塩酸塩（実施例６（ａ）に 述べたように製造）とをＴＢＴＵによってカップリングさせて、５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2によるカラムクロマトグラフィーとＭＴＢＥ／ｈｅｘによる磨砕とに よる精製後に、７６％の収率で、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジ ン−４−イルカルバモイル）プロピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン− ４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエ ステルを淡黄色非晶質固体として得て、これをもはや精製せずに用いた。 分析：Ｃ37Ｈ37Ｎ5Ｏ4・０．９Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６ ．１９；Ｎ，１１．０８．実測値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，６．１１；Ｎ，１０． ９４． 実施例７（ｃ）．Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メチ ルブチル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ギ酸塩 実施例７（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル −２−イル）−３−メチルブチル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４− イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステ ルをＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１：１）中で水素化分解して、８１％収率で、Ｎ−［１ （Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メチルブチル］−３（Ｒ）−［ ３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スク シンアミド酸ギ酸塩を黄色非晶質固体として得た。 分析：Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ3・ＨＣＯ2Ｈ・０．５ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ，６ ４．１５：Ｈ，６．２８；Ｎ，１２．４７．実測値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，６． ４０；Ｎ，１２．６０． 出発物質は次のように製造した：Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メチルブチル］−３（ Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１ （Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル の製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、２−（１（Ｓ）−アミノ −３−メチルブチル）−イミダゾール（Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ． ：Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｓ．；Ｄｅｗｄｎｅｙ，Ｎ．；Ｈｏ，Ｔ．；Ｂｒｏｗｎｅｒ ，Ｍ．Ｆ．；Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ，Ａ．Ｌ．，公開のために提出；及びＡｂｅ ｌ−Ｍｅｇｕｉｄ，Ｓ．Ｓ．；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｂ．Ｗ．；Ｃａｗ，Ｔ．Ｊ．； ＤｅＭａｒｓｈ，Ｐ．；Ｄｅｓ Ｊａｒｌａｉｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｓ ．：Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｗ．；等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３３， １１６７１〜１１６７７参照）と、２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イ ル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸 ４−ベンジルエステル塩 酸塩（実施例７（ａ）に述べたように製造）とをＴＢＴＵによってカップリング させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離剤によるフラシュ・カラムクロ マトグラフィーと、ＥｔＯＡｃからの再結晶は、４１％収率で、Ｎ−［１（Ｓ） −（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メチルブチル］−３（Ｒ）−［３−［ ４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンア ミド酸ベンジルエステルを白色結晶、ｍｐ１７９〜８１℃（ｄ）として生成 分析：Ｃ34Ｈ35Ｎ5Ｏ3としての計算値：Ｃ，７２．７０；Ｈ，６．２８；Ｎ，１ ２．４７．実測値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，６．３３；Ｎ，１２．３４． 実施例７（ｄ）．Ｎ−メチル−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル） フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸 実施例７（ａ）に述べた方法に従って、Ｎ−メチル−３（Ｒ）−［３−［４− （ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド 酸ベンジルエステルを酢酸中で水素化分解して、９０％収率で、Ｎ−メチル−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸を黄色非晶質固体として得た。分析：Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ3・１．０Ｈ2Ｏ・０．３３ＡｃＯＨとしての計算値：Ｃ， ６４．０８；Ｈ，５．８１；Ｎ，１０．８５．実測値：Ｃ，６４．２３，６４． １６；Ｈ，５．６６，５．６７；Ｎ，１０．８３，１０．７８． 出発物質は次のように製造した：Ｎ−メチル−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１ （Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル の製造に関して実施例１（ｂ）に述べた方法に従って、２（Ｒ）−［３−［４− （ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］コハク酸４−ベ ンジルエステル塩酸塩（実施例７（ａ）に述べたように製造）と、過剰な４０％ メチルアミン水溶液とをＴＢＴＵによってカップリングさせた。反応混合物から 沈殿した固体を水によって洗浄し、乾燥後に、酢酸エチルによって洗浄して、５ １％のＮ−メチル−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］ −１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを黄色固体とし て得た。分析：Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ3・１．３Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，６ ．０１；Ｎ，９．０８．実測値：Ｃ，６９．９８，６９．９７；Ｈ，５．９８， ６．００：Ｎ，９．０１，９．００．実施例 ８（ａ） Ｎ1−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３ （Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ4− ヒドロキシスクシンアミド Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−（３−（ ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸（実施例 １（ａ）に記載したようにして製造される；６１mg，０．１３０mmol）のＣＨＣ ｌ3（2ml）溶液に、連続して、ＮＭＭ（４４μｌ，０．３９mmol）、ベンゾトリ アゾール−１−イルオキシ−トリス−１Ｈ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，２０３mg，０．３９０mmol）およびヒドロキ シルアミン塩酸塩（２７mg，０．３９０mmol）を加えた。周囲温度で２０時間後 、１０％ＨＣｌ水溶液（２ml）およびＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ml）を加え、 生成した混合物をＣＨＣｌ3（１５ml）で３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液（１０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、黄 色の固体を与え、これは、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液 として１％ＨＯＡｃ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を使用し、精製した。続いて 、１％ＨＯＡｃ／５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を段階的な勾配溶離液でラジ アルクロマトグラフィー（radial chromatography）にかけ、ＨＯＡｃをｎ−ヘ プタンと共沸除去すると、黄色の固体として９mg（１４％）のＮ1−（１（Ｓ） −ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イ ル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ4−ヒドロキシスクシンアミドを与えた。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）：４８３．２１５８；測定値：４ ８３．２１３９。Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ4・ＮＨ2ＯＨ・０．２ＣＨＣｌ3・０．２５Ｈ2 Ｏについての分析計算値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，６．０５；Ｎ，１０．２８；測 定値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．５６。 以下を同様に製造した：実施例 ８（ｂ） Ｎ1−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（ Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ4−ヒ ドロキシスクシンアミド 実施例８（ａ）に記載した処理法に従い、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メ トキシエチル）−３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１− イル）スクシンアミド酸（実施例１（ｆ）に記載したようにして製造される。） およびヒドロキシルアミン塩酸塩をＢＯＰとカップリングさせ、ＭＴＢＥ／ＣＨ2 Ｃｌ2／ヘキサンですり潰すと、６２％の収率でＮ1−（１（Ｓ）−ベンジル− ２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピ ロル−１−イル）−Ｎ4−ヒドロキシスクシンアミドを固体として与えた。ｍｐ ．１８０−２℃。 Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4についての分析計算値：Ｃ，７２．４１；Ｈ，６．２８；Ｎ，８ ．４４；測定値：Ｃ，７２．２４；Ｈ，６．２９：Ｎ，８．３９。実施例 ８（ｃ） Ｎ4−ヒドロキシ−Ｎ1−（９−オキソ−１，８−ジアザ−ト リシクロ［１０．６．１．０13'18］ノナデカ−１２（１９），１３，１５，１ ７−テトラエン−１０Ｓ−イル）−３（Ｒ）−１Ｈ−（ピロル−１−イル）スク シンアミド Ｎ1−ベンジルオキシ−Ｎ4−（９−オキソ−１，８−ジアザ−トリシクロ［１ ０．６．１．０13'18］ノナデカ−１２（１９），１３，１５，１７−テトラエ ン−１０Ｓ−イル）−３（Ｒ）−１Ｈ−ピロル−１−イルスクシンアミド（１８ ０mg，０．３２４mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０mg）の最少量のＥｔＯＨを 含むＴＨＦ（２５０ml）の混合物をＨ2雰囲気下で撹拌した。３．５時間後、触 媒を濾去し、ＴＨＦおよびＥｔＯＨで濯いだ。濾液を約４０mlまで濃縮すると、 生成物が沈殿した。濾過すると、Ｎ4−ヒドロキシ−Ｎ1−（９−オキソ−１，８ −ジアザ−トリシクロ［１０．６．１．０13'18］ノナデカ−１２（１９），１ ３，１５，１７−テトラエン−１０Ｓ−イル）−３（Ｒ）−１Ｈ−（ピロル−１ −イル）スクシンアミドをｍｐ．１５８−６５℃の固体として与えた。ＦＡＢＭ Ｓ：４６６．１（Ｃ25Ｈ32Ｎ5Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。実施例 9 Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピ ル］−Ｎ4−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェ ニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド Ｎ4−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）− （ヒドロキシメチル）プロピル］−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イ ル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド（１１２mg，０．１ ６０mmol）のＴＨＦ（５ml）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ イド溶液（ＴＨＦ中１Ｍの０．２ml）を加えた。周囲温度で１．２５時間後、混 合物を１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液（４０ml）に滴下した。生成した沈殿を濾過 により収集し、Ｈ2Ｏで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の溶液を０．４５μ シリンジフィルターに通し、濾液を濃縮すると固体を与え、この固体は、ＥｔＯ Ｈですり潰すと、３０mg（４２％）のＮ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ4−ヒドロキシ−２（Ｒ）−［３−［４−（ ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミドを 非晶質の固体として生成し、この固体は、＞２００℃で分解した。 Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，６ ．９６；Ｎ，１１．９５；測定値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，６．７９；Ｎ，１１． ８６。 出発物質は、以下のように入手可能であった：Ｎ4−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ ヒドロキシメチル）プロピル］−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル ）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド ３（Ｒ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１ （Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステル の製造について実施例１（ｂ）に記載した処理法に従い、Ｎ−（２，２−ジメチ ル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピル）−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリ ジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸（実 施例５（ａ）に記載したようにして製造される。）およびｔ−ブチルジフェニル シロキシアミンをＴＢＴＵとカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィ ーにかけ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液で溶離すると、４３％の収 率で、Ｎ4−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４ −イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミドを非晶質の固体 として与えた。 Ｃ41Ｈ48Ｎ4Ｏ4Ｓｉ・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７０．７４；Ｈ ，７．０ ７；Ｎ，８．０５；測定値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．３３。実施例 １０（ａ） ２Ｓ−［１Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエ チルカルバモイル）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル） −メチル］−ペンタン酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、２Ｓ−［１Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジ ル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ −ピロル−１−イル）−メチル］−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル（５０ mg，０．０８mmol）をＥｔＯＡｃ（１ml）およびＭｅＯＨ（１ml）中で水添分解 した。ラジアルクロマトグラフィーによる精製にかけ、１％ＨＯＡｃ／１−２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液で溶離すると、２４mg（５５％）の２Ｓ−［１ Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−（３−ビフ ェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−メチル］−ペンタン酸をｍｐ． １７９−８１℃の幾分ピンク色の粉末として与えた。 ＨＲＬＳＩＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ4ＣＳ（Ｍ＋Ｃｓ+）についての計算値：６４３ ．１５７３；測定値：６４３．１５９４。Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏについ ての分析計算値： Ｃ，７３．９６；Ｈ，６．７９；Ｎ，５．３９；測定値：Ｃ，７４．０２；Ｈ， ６．７９；Ｎ，５．４１。 出発物質は、以下のようにして製造した：ジアリルＤ−アスパルテートｐ−トルエンスルホン酸塩 Ｄ−アスパラギン酸（４．００ｇ，３０．１mmol）、アリルアルコール（１２ ．４ml，１８１mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（７．１５ｇ，３７．６ mmol）およびベンゼン（３５ml）の混合物を還流し、ディーン−スタークトラッ プを介して水を除去した。４時間後、生成した黄色の溶液を冷却させ、ついで、 減圧で濃縮すると、黄色の固体を与え、この黄色の固体を最少量の高温ＭｅＯＨ （〜１５ml）に溶解した。溶液をＥｔ2Ｏ（２００ml）で希釈し、ヘキサン（〜 １００ml）を緩やかに添加すると、淡黄色の結晶が得られた。濾過すると、ｍｐ ．６０−６１℃の分析的に純粋な結晶として１０．００ｇ（８６％収率）のジア リルＤ−アスパルテートｐ−トルエンスルホン酸塩を与えた。 Ｃ17Ｈ23ＮＯ7Ｓ・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５１．７６；Ｈ，６ ．１３；Ｎ，３．５５；Ｓ，８．１３；測定値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，６．０６ ；Ｎ３．６０；Ｓ，８．０４。ジアリルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテート ジアリルＤ−アスパルテートｐ−トルエンスルホン酸塩（５．００ｇ，１３． ０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）溶液に、トリエチルアミン（１．９９ml，１４ ．３mmol）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．１２g，１４．３mmol） を加えた。周囲温度で２０時間後、生成した混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（５ml ）およびＨ2Ｏ（２５ml）とともに撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3：Ｈ2 Ｏ（２×２５：２５ml）の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発 させると、黄色のオイルを与え、これを減圧下で分別蒸留し、先行画分としてｔ −ＢｕＯＨを除去すると、ｂｐ．１６０−１７０℃（１mmＨｇ）の無色のオイル として３．３３ｇ（８２％）のジアリルＤ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアスパ ルテートを与えた。 Ｃ15Ｈ23ＮＯ6についての分析計算値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，７．４０；Ｎ，４ ．４７；測定値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．４４。α−アリル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテー ト ジアリルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテート（１５．００g， ４７．９m mol）の−７８℃のＴＨＦ（３００ml）溶液に、滴下ロートを介して１０分間か けて、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０ＭのＴＨＦ液９６．０ml）の溶 液を加えた。−７８℃で３０分後、滴下ロートを介して７分間かけて、トリメチ ルシリルクロライド（１２．２ml，９６．０mmol）を滴下し、生成した金色の溶 液を緩やかに１時間かけて周囲温度まで暖めさせた。ついで、溶液を５５−６５ ℃に加熱した。１時間後、混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（１０５ml）を加えると、 黄色の懸濁液を生じた。５分後、減圧での蒸発により溶剤を除去すると、黄色の 固体を与え、この黄色の固体を１０％ＫＨＳＯ4水溶液（１００ml）、Ｈ2Ｏ（１ ００ml）とともに撹拌し、ＣＨＣｌ3（１００ml）で３回抽出した。合わせた有 機層をＮＨ4Ｃ１：Ｈ2Ｏ（１００：１００ml）飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥し、蒸発させると、１６．２gの褐色オイルを与え、これは、シリカゲ ルを充填したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１％ＨＯＡ ｃ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離すると、明るい褐色のオイルとしてα−ア リル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテートのＮ ＭＲによるエピマーの（８０：２０）混合物１４．９４ｇ（１００％）を与えた 。この物質は、さらに精製することなく、ごく普通に使用した。 Ｃ15Ｈ23ＮＯ6・０．１５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，５７．００；Ｈ，７ ．４３；Ｎ，４．４３；測定値：Ｃ，５６．９４；Ｈ，７．４５；Ｎ，４．３１ 。α−アリル，β−ベンジル３（Ｒ）−アリル−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−ア スパルテート α−アリル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテ ート（２１３mg，０．６８１mmol）のＣＨＣｌ3（２ml）溶液に、Ｏ−ベンジル −Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソウレア（Mathias，L．J．Synthesis 1979，561 -576，１６５μｌ，１．０２mmol）を加えた。生成した溶液を５．５時間加熱還 流し、冷却させ、濾過して尿素副生物を濾過し、蒸発させると、懸濁液を与え、 これは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルのパッドを通す ことによって精製すると、２７０mg（１００％）のα−アリル，β−ベンジル３ （Ｒ）−アリル−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテー Ｃ22Ｈ29ＮＯ6についての分析計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，７．２４；Ｎ，３ ．４７；測定値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，７．２５；Ｎ，３．４５。β−ベンジル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテ ート 実施例１（ｐ）におけるように、α−アリル，β−ベンジル３（Ｒ）−アリル −ｔ−ブ トキシカルボニル−Ｄ−アスパルテート（２１６mg，０．５３５mmol）を脱保護 した。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、溶離液として１％ＨＯＡｃ／３０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用すると、１５４mg（７９％）のβ−ベンジル３（ Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテートを黄色のオイ ルとして与えた。 Ｃ19Ｈ25ＮＯ6・０．１５Ｃ6Ｈ14についての分析計算値：Ｃ，６３．５１：Ｈ， ７．２６；Ｎ，３．７２；測定値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，６９３；Ｎ，３．４４ 。２Ｓ−［１Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）− １−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−ペンタ−４−エン酸ベンジル エステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニル−アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造について実施 例１（ａ）に記載した処理法に従い、β−ベンジル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ− ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテートを２Ｓ−アミノ−３−フェニル−１− プロパノールに対するＥＤＣとカップリングさせると、２．３０ｇ（６７％）の ２Ｓ−［１Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）− １−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−ペンタ−４−エン酸ベンジル エステルを白色の固体として与えた。 ＨＲＬＳＩＭＳ：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）についての計算値：６２９ ．１６２８；測定値：６２９．１６０３：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ6についての分析計算値 ：Ｃ，６７．７１；Ｈ，７．３２；Ｎ，５．６４;測定値：Ｃ，６７．６８；Ｈ ，７．３７；Ｎ，５．６４。２Ｓ−［１Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）− （３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−メチル］−ペンタ− ４−エン酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−（３−ビフ ェニル−４−イル（１Ｈ−ピロル−１−イル）−スクシンアミド酸ベンジルエス テルの製造について実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、２Ｓ−［１Ｒ−（ １（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１−（ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ）メチル］−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステルを脱保護 し、粗製のアミン塩をＨＯＡｃ中で３−ビフェニル−４−イル−２，５−ジメト キシ−テトラヒドロフランと縮合させた。ラジアルクロマトグラフィーにかけ、 溶離液として１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用すると、ｍｐ．１６６−７℃の２ Ｓ−［１Ｒ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−（ ３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル）−メチル］−ペンタ−４ −エン酸ベンジルエステルを７７mg（３０％）与えた。ＨＲＬＳＩＭＳ：Ｃ39Ｈ38Ｎ2Ｏ4ＣＳ（Ｍ＋Ｃｓ+）についての計算値：７３１ ．１８８６；測定値：７３１．１８５３。Ｃ39Ｈ38Ｎ2Ｏ4についての分析計算値 ：Ｃ，７８．２９；Ｈ，６．４２；Ｎ，４．６８；測定値：Ｃ，７８．１７；Ｈ ，６．４３；Ｎ，４．６３。 以下の化合物を同様に製造した：実施例 １０（ｂ） ２（ＲＳ）−｛１Ｒ−［１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロ キシエチルカルバモイル］−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）− １Ｈ−ピロル−１ーイル］−メチル｝−ペンタン酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、２（ＲＳ）−｛１Ｒ−［１（Ｓ）− ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバモイル］−［３−（４’−シアノ−ビフ ェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−メチル｝−ペンタ−４−エン 酸ベンジルエステルをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ中で水素化した。フラッシュカ ラムクロマトグラフィーにかけ、 溶離液として１％ＨＯＡｃ／１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用すると、２９mg（ ６９％）の２（ＲＳ）−｛１Ｒ−［１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル カルバモイル］−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ル−１−イル］−メチル｝−ペンタン酸を黄色の粉末として与えた。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ33Ｈ34Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）についての計算値：５３６．２５ ４９；測定値：５３６．２５５５；Ｃ33Ｈ33Ｎ3Ｏ4・０．８ＨＯＡｃについての 分析計算値：Ｃ，７１．２０；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．２０；測定値：Ｃ，７１ ．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，７．２５。 出発物質は、以下のようにして入手可能であった：２（ＲＳ）−［１Ｒ−［１（Ｓ）−ベンジル−２−（ヒドロキシエチル）カルバ モイル］−１−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］メチル｝ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１． ０12'1 7 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９Ｓ−イル） −３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベン ジルエステルの製造について実施例１（ｃ）に記載した処理法に従い、β−ベン ジル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテートを脱 保護した。対応するアミン塩と４’−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラ ン−３−イル）−ビフェニル−４−カルボニトリルとを、無水条件下、１，２− ジクロロエタン中、トリフルオロ酢酸と縮合させ、ラジアルクロマトグラフィー にかけ、０−２０−３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的な勾配で溶離し て精製すると、ｍｐ．８４℃の２（ＲＳ）−［１Ｒ−［１（Ｓ）−ベンジル−２ −（ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−［３−（４’−シアノビフェニル −４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］メチル｝ペンタ−４−エン酸ベンジル エステルを金色の粉末として１６８ｇ（５１％）与え、これは、さらに精製する ことなく使用した。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ40Ｈ37Ｎ3Ｏ4（Ｍ＋Ｈ+）についての計算値：６２４．２８ ６２；測定値：６２４．２８７５。Ｃ40Ｈ37Ｎ3Ｏ4・０．２５ＥｔＯＡｃ−０． ５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７５．２１；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．４２ ；測定値：Ｃ，７５．２９；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．４２。実施例 １０（ｃ） ２Ｓ−［１Ｒ−（３−（４’−シアノビフェニル−４−イ ル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）−１−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒド ロキシメチル）プロピルカルバモイル）−メチル］−ペンタン酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、２Ｓ−［１Ｒ−（３−（４’−シア ノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメ チル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピル−カルバモイル）−メチル］−ペン タン酸ベンジルエステルをＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２：３）中で脱ベンジルする と、１８時間後、ｍｐ．１３０−２℃の白色固体として３０mg（３６％）の２Ｓ −［１Ｒ−（３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル）−１−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピルカ ルバモイル）メチル］−ペンタン酸を与えた。 ＦＡＢＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ+）。Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ4・０．１５ＣＨＣｌ3について の分析計算値：Ｃ，６９．７０；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．０９;測定値：Ｃ，６ ９．７１；Ｈ，６．８３；Ｎ，８．０１。 出発物質は、以下のようにして得られた：２Ｓ−［１Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバモイル）メチル］−ペンタ−４−エン 酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシエチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造についての実施例 １（ｆ）に記載した処理法に従い、β−ベンジル３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニル−Ｄ−アスパルテート（１５４mg，０．４２４mmol）をＬ−ｔ −ロイシノール（５５mg，０．４６６mmol）に対するＢＯＰとカップリングさせ た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離液として５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ2Ｃｌ2を使用すると、ｍｐ．７５−７℃のワックス状のプレートとして１７ ６mg（９０％収率）の２Ｓ−［１Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２， ２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバモイル）−メチ ル］−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステルを与えた。 Ｃ25Ｈ38Ｎ2Ｏ6についての分析計算値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，８．２８；Ｎ，６ ．０６；測定値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，８．３３；Ｎ，６．１１。２Ｓ−｛１Ｒ−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル− １−イル］−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル− カルバモイル）−メチル｝−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−［３−（４ ’シアノ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド 酸ベンジルエステルの製造についての実施例４（ａ）に記載した処理法に従い、 ２Ｓ−［１Ｒ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ペンタ−４−エン 酸ベンジルエステルを脱保護した。対応する粗製のアミン塩および４’−（２， ５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）ビフェニル−４−カルボニ トリルを１，２−ジクロロエタン中で縮合させた。フラッシュカラムクロマトグ ラフィーにかけ、溶離液として１％ＨＯＡｃ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使 用すると、ｍｐ．７４−６℃の黄色の発泡体として１６０mg（６３％）の２Ｓ− ｛１Ｒ−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イ ル］−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル−カルバ モイル）−メチル｝−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステルを与えた。 Ｃ37Ｈ39Ｎ3Ｏ4・０．３５ＣＨＣｌ3についての分析計算値：Ｃ，７０．６９； Ｈ，６．２５；Ｎ，６．６２；測定値：Ｃ，７０．８１；Ｈ，６．２０；Ｎ，６ ．７０。実施例 １１ ２Ｓ−［１Ｒ−（３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル）−１−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピ ルカルバモイル）−メチル］−５−ヒドロキシペンタン酸 パラジウム（ＩＩ）ヒドロキシド（２０％Ｐｄ含有炭素，３０mg）および２Ｓ −［１Ｒ−（３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）−１− （１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）− メチル］−５−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（１２０mg，０．１４１ mmol）のＭｅＯＨ懸濁液をＨ2雰囲気中で２時間撹拌した。Celite上で触媒を濾 過し、ＭｅＯＨ（２０ml）で濯いだ。濾液を濃縮すると、白色結晶として７０mg （１００％）の２Ｓ−［１Ｒ−（３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル -１−イル）−１−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピ ルカルバモイル）−メチル］−５−ヒドロキシペンタン酸を与えた。 Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２ＣＨＣｌ3についての分析計算値：Ｃ，６７．９０；Ｈ ，７．０６；Ｎ，５．４２；測定値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７．１１；Ｎ，５． ４１。 出発物質は、以下のようにして製造した：２Ｓ−［１Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ） −ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−５−ヒドロキシ−ペ ンタ−４−エン酸ベンジルエステル ０℃のＢＨ3・ＴＨＦ（１ＭのＴＨＦ液６．９３ml）溶液に、シリンジにより シクロへキセン（１．４０ml，１３．９mmol）を滴下した。５分後、白色の懸濁 液を乾燥ＴＨＦ（５ml）で希釈した。０℃で１５分後、２Ｓ−［１Ｒ−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プ ロピル−カルバモイル）−メチル］−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステル（１ ．０７ｇ，２．３１mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０ml）０℃溶液に、カニューレによ り、ジシクロヘキシルボラン懸濁液を注意深く加えると、激しいガス発生が観測 された。０℃で１０分後、生成した懸濁液を周囲温度まで暖めさせた。９０分後 、混合物を、連続して、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液（５０ml）、ＥｔＯＨ（２０ml ）および３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（１０ml）で処理し、ついで、一晩撹拌させた。 周囲温度で２０時間後、混合物を０℃まで冷却し、新しい１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水 溶液（1００ml）とともに撹拌した。混合物を周囲温度まで暖めさせ、ＣＨＣｌ3 （７５ml）で３回抽出した。合わせた有機層をｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１００mg ）とともに１５分間撹拌し、ついで、ＮａＨＣＯ3：Ｈ2Ｏ（１００：１００ml） 飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、１．９６gの黄色 のオイルを与え、このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を溶離液として精製すると、白色の発泡体として５００m g（４５％）の２Ｓ−［１Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，２−ジメ チル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−５− ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸ベンジルエステルを与えた。 Ｃ25Ｈ40Ｎ2Ｏ7・０．４ＣＨＣｌ3についての分析計算値：Ｃ，５７．７４；Ｈ ，７．７１；Ｎ，５．３０；測定値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，７．８５；Ｎ，５． ４２。５−ベンジルオキシ−カルボキシ−２Ｓ−［１Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピル−カルバモイ ル）−メチル］−ペンタン酸ベンジルエステル 炭酸Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルオキシメチル−２，２−ジメ チル−プロピル）−３（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スクシンアミ ド酸ベンジルエステルの製造について実施例５（ａ）に記載した処理法に従い、 ２Ｓ−［１Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ） −（ヒドロキシメチル）プロピルカルバモイル）メチル］−５−ヒドロキシ−ペ ンタ−４−エン酸ベンジルエステルを最初にベンジルクロロホルメートでアシル 化すると、黄色のオイルを与え、このオイルをフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにかけ、溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を使用して精製すると、無 色のオイルとして１７２mg（４６％）の５−ベンジルオキシカルボキシ−２Ｓ− ［１Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒ ドロキシメチル）プロピルカルバモイル）メチル］−ペンタン酸ベンジルエステ ルおよび６７mg（１７％）の５−ベンジルオキシカルボキシ−２Ｓ−［（１（Ｓ ）−ベンジルオキ シカルボキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ｔ−ブトキ シカルボニル−アミノ−メチル］−ペンタン酸ベンジルエステルを与えた。 ＦＡＢＭＳ： （Ｍ＋Ｃｓ+）７４７。５−ベンジルオキシカルボキシ−２Ｓ−［（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボキ シメチル−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−メチル］−ペンタン酸ベンジルエステル ５−ベンジルオキシカルボキシ−２Ｓ−［１Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−プロピルカルバモイル ）メチル］−ペンタン酸ベンジルエステル（１７０mg，０．２７７mmol）のＣＨ Ｃｌ3（３ml）溶液に、ＤＭＡＰ（６８mg，０．６９２mmol）およびベンジルオ キシクロロホルメート（１００μｌ，０．６９２mmol）を加えた。２．５時間後 、混合物を１０％ＫＨＳＯ4（１５ml）とともに撹拌し、ＣＨＣｌ3（１０mlで２ 回）抽出した。ＣＨＣｌ3層をＫＨＳＯ4１０％水溶液（１０ml）およびＮａＨＣ Ｏ3：Ｈ2Ｏ（１０：１０ml）飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発 させると、黄色のオイルを与え、このオイルは、フラッシュカラムクロマトグラ フィーにかけ、１０−２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的な勾配で精製 した。このようにして、１３５mg（６５％）の５−ベンジルオキシカルボキシ− ２Ｓ− ［（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル カルバモイル）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル］−ペンタン酸ベンジ ルエステルがラジアルプレート（radial plates）として単離された。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ41Ｈ52Ｎ2Ｏ11Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）についての計算値：８８１ ．２６２５；測定値：８８１．２６３１。２Ｓ−｛１Ｒ−［３−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル−（１ （Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチ ル］｝−５−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル ５−ベンジルオキシカルボキシ−２Ｓ−［（１（Ｓ）−ベンジルオキシカルボ キシメチル−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−メチル］−ペンタン酸ベンジルエステル（１３５mg，０．１８０mm ol）のＣＨＣｌ3（２ml）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。周 囲温度で４時間後、溶剤を減圧で除去すると、黄色のオイルを与え、これに、３ −ビフェニル−４−イル−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６６mg，０ ．２３mmol）、トリフルオロ酢酸（２０μｌ）およびＨ2Ｏ（２０μｌ）のＣｌ ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（１ml）液を入れた。混合物を７０℃まで９０分 間加熱し、冷却させ、蒸発させると、褐色のオイルを与えた。フラッシュカラム クロマトグラフィーにかけ、溶離液として１％ＨＯＡｃ／２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンを使用し、ｎ−ヘプタン共沸によってＨＯＡｃを除去すると、黄色の固体 として１２６mg（８２％）の２Ｓ−｛１Ｒ−［（３−ビフェニル−４−イル）− １Ｈ−ピロル−１−イル−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル− プロピルカルバモイル）−メチル］｝−５−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエス テルを与えた。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ52Ｈ54Ｎ2Ｏ9Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）についての計算値：９８３ ．２８８４；測定値：９８３．２８６１。Ｃ52Ｈ54Ｎ2Ｏ9・０．１５ＣＨＣｌ3 についての分析計算値：Ｃ，７２．０２；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．２２；測定値 ：Ｃ，７２．０３；Ｈ，６．４３；Ｎ，３．２６。実施例 １２ ２Ｓ，２（１Ｓ）−［［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ− ピロル−１Ｒ−イル］−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル） プロピルカルバモイル］メチル］ペンタ−４−エン酸 ２Ｒ−［２（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル） −２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イ ル）アセチルアミノ］−３，３−ジメチルブチル２，２，２−トリクロロエチル カーボネート（１００mg，０．１２９mmol）のＨＯＡｃ（２ml）溶液に、亜鉛粉 末（８６mg，１．３mmol）を加えた。周囲温度で２４時間後、生成した混合物を Ｈ2Ｏ（２５ml）およびＣＨＣｌ3（１５ml）で分配した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶 液で水層をｐＨ５に調整し、ＣＨＣｌ3（１０ml）で２回抽出した。ＣＨＣｌ3層 をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、白色の固体を与え、この白色の固体は 、ラジアルクロマトグラフィーにかけ、０．％ＨＯＡｃ／５−１０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ3の段階的な勾配を使用して精製すると、淡黄色の固体として３２mg（ ５０％）の２Ｓ，２（１Ｓ）−［［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ル−１Ｒ−イル］−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロ ピルカルバモイル］メチル］ペンタ−４−エン酸を与えた。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ29Ｈ33Ｎ2Ｏ4Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ+）についての計算値：６０７ ．１５７３；測定値：６０７．１５５５。Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．１７ＣＨＣｌ3 についての分析計算値：Ｃ，７０．８０；Ｈ，６．９６；Ｎ，５．６６；測定値 ：Ｃ，７０．７６；Ｈ，７．０３；Ｎ，５．５５。 出発物質は、以下のようにして得られた：２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オ キソ−テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イル）酢酸アリルエステル ２Ｓ−アリル−３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−アリ ルエステル（２３０mg，０．７３４mmol）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ ＣＯ3飽和水溶液（１０ml）を加えた。２０分後、混合物を０℃まで冷却させ、 ヨウ素（７４２mg，２．９４mmol）を加えた。生成した混合物を周囲温度まで一 晩緩やかに暖めた。２０時間後、新しいＮａ2Ｓ2Ｏ3の１０％水溶液（２０ml） を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ml）で３回抽出した。合わせた有機層を１０ ％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると 、黄色のオイルとして３２２mg（１００％）の２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３ （Ｓ）−イル）酢酸アリルエステルが得られ、これは、さらに精製することなく 使用した。 Ｃ15Ｈ22ＮＯ6Ｉ・０．２５ＥｔＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，４１．６６ ；Ｈ，５．２４；Ｎ，３．０４；Ｉ，２７．５１；測定値；Ｃ，４１．９３；Ｈ ，５．００；Ｎ，３．０４。２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オ キソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）酢酸 ３（Ｒ）−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパルテートβ−ベ ンジルエステルの製造について実施例１０（ａ）に記載した処理法に従い、２（ Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ ーテトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）酢酸アリルエステル（３２２mg，０． ７３４mmol）を脱保護すると、黄色のオイルとして２９３mg（１００％）の２（ Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ −テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）酢酸を与え、これは、さらに精製する ことなく使用した。分析試料は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、 １％ＨＯＡｃ／３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液を使用し、ｎ−ヘプタ ンと共沸させると得られた。ＦＡＢＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｃｓ+）。Ｃ12Ｈ18ＮＯ6Ｉ・０．１２Ｃ7Ｈ16につい ての分析計算値：Ｃ，３７．５０；Ｈ，４．８８；Ｎ，３．４１；Ｉ，３０．８ ６；測定値：Ｃ，３７．５１；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．５２；Ｉ，３０．９４。２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ヒド ロキシ−ブチ−２（Ｒ）−イル）−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テ トラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）アセトアミド Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシ−エチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造について実施例 １（ｆ）に記載した処理法に従い、２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３（Ｓ）−イ ル）酢酸（２９３mg，０．７３４mmol）をＢＯＰを有するＬ−ｔ−ロイシノール （５５mg，０．４６６mmol）とカップリングさせた。シリカゲルを充填したカラ ムクロマトグラフィーにかけ、１％ＨＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を溶離 液とし、ｎ−ヘプタンでＨＯＡｃを共沸除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶 させると、ｍｐ．１４２−３℃の白色の粉末として１８４mg（５０％収率）の２ （Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ヒドロ キシ−ブチ−２（Ｒ）−イル）−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テト ラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）アセトアミドが得られた。Ｃ18Ｈ31Ｎ2Ｏ6Ｉについての分析計算値：Ｃ，４３．３８；Ｈ，６．２７；Ｎ， ５．６２；Ｉ，２５．４６；測定値：Ｃ，４３．１３；Ｈ，６．３４；Ｎ，５． ５４；Ｉ，２５．３１。２（Ｒ）−［２（Ｒ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨード メチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）アセチルアミノ］ −３，３−ジメチルブチル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ヒ ドロキシ−ブチ−２（Ｒ）−イル）−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ− テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）アセトアミド（１５５mg，０．３１１mm ol）のＣＨＣｌ3（５ml）溶液に、ＤＭＡＰ（８４mg，０．６８mmol）および２ ，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（８６μｌ， ０．６２mmol）を 加えた。周囲温度で２時間後、生成した混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ml） とともに撹拌した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ml）およびＮａ ＨＣＯ3：Ｈ2Ｏ（１０：１０ml）飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、 蒸発させると、黄色のオイルを与え、この黄色のオイルは、フラッシュカラムク ロマトグラフィーにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として精製する と、黄色のオイルとして１３８mg（６６％）の２（Ｒ）−［２（Ｒ）−ｔ−ブト キシ−カルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テトラヒド ロフラン−３（Ｓ）−イル）アセチルアミノ］−３，３−ジメチルブチル２，２ ，２−トリクロロエチルカーボネートを与えた。 Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ8Ｃｌ3Ｉ・０．２５Ｃ6Ｈ14についての分析計算値：Ｃ，３８．８ ７；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．０３；Ｃｌ，１５．３０；Ｉ，１８．２５；測定値 ：Ｃ，３９．０４；Ｈ，５．１３；Ｎ，４．１２；Ｃｌ，１５．６４；Ｉ，１８ ．６５。２（Ｒ）−［２（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−１−イル ）−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）− イル）アセチル−アミノ］−３，３−ジメチルブチル２，２，２−トリクロロエ チルカーボネート Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−３（Ｒ ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエス テルの製造について実施例１（ｂ）に記載した処理法に従い、２（Ｒ）−［２（ Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソ ーテトラヒドロフラン−３（Ｓ）ーイル）アセチルアミノ］−３， ３−ジメチ ルブチル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（１０５mg，Ｏ．１５６mm ol）をトリフルオロ酢酸で脱保護し、ついで、Ｈ2Ｏおよびトリフルオロ酢酸を 含む１，２−ジクロロエタン中で、３−ビフェニル−４−イルー２，５−ジメト キシテトラヒドロフラン（実施例１ （ａ）に記載したようにして製造される。 ）と縮合させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０．５％ＨＯＡ ｃ／２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを溶離液として使用し、黄色の固体として１２ Omg（９９％）の２（Ｒ）一［２（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ− ピロル−１−イル）−２−（５Ｒ−ヨードメチル−２−オキソーテトラヒドロフ ラン−３（Ｓ）−イル）アセチルーアミノ］−３，３−ジメチルブチル２，２， ２−トリクロロエチルカーボネートを得、これは、次の反応で使用した。 実施例 １３ Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ） −［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミド 酸 Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｓ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スク シンアミド酸ｔ−ブチルエステル（８０mg，０．１４mmol）のＴＨＦ（５ml）溶 液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（５ml）を加えた。均質な溶液が得られるまで、Ｅ ｔＯＨ（数滴）とＨ2Ｏとを加えた。生成した溶液を５０℃に加熱した。１２時 間後、６ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ１まで酸性とした。５０℃でもう５．５時間 後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液の間で分配した。水 相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、残渣を与え、これは、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサ ンですり潰すと、ｍｐ．１５１−４℃の白色固体として３２mg（４９％）の純粋 なＮ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−［３−（ビ フェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミド酸を与えた。 Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，６ ．１０；Ｎ，５．８９；測定値：Ｃ，７３．３９；Ｈ，６．０９；Ｎ，５．９３ 。 出発物質は、以下のようにして得られた：Ｎ−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロール ４−アミノビフェニル（１．０ｇ，５．９mmol）の１，２−ジクロロエタン（ ２０ml）溶液に、ＴＦＡ（０．４６ml，５．９mmol）を加えた。生成したＴＦＡ 塩の懸濁液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（０．９２ml，７．１ mmol）を加えた。懸濁液を７５℃に１７時間加熱した。混合物を冷却させ、Ｅｔ ＯＡｃと１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液との間で分配し、水層を再度ＥｔＯＡｃで 抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の残渣を 与え、この残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１０−２５％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン勾配溶離液で精製した。精製した物質をＭＴＢＥ／ヘキサ ンですり潰すと、ｍｐ．１９０−２℃のオフホワイトの固体として８００mg（６ ２％）のＮ−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロールを与えた。 Ｃ16Ｈ13Ｎについての分析計算値：Ｃ，８７．６３；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３ ９；測定値：Ｃ，８７．４８；Ｈ，６．０１；Ｎ，６．３０。Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール Ｎ−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロール（５００mg，２．２８mmol）、ジ メチルスルフィド（０．２５ml，３．４mmol）、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）およびア セトニトリル（１０ml）の−１０℃混合物に、臭素のＣＨ2Ｃｌ2（５ml）溶液を １５分間かけて滴下した。混合物を２時間かけて１０℃まで暖めた。生成した混 合物を１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液（５０ml）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ml） で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の残渣 を与え、この残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０−１０％ ヘキサン勾配溶離液を使用して精製すると、ｍｐ．１４１−３℃の白色固体とし て２４０mg（４０％）のＮ−（ビフェニル−４−イル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピ ロールを与えた。 Ｃ16Ｈ12ＮＢｒについての分析計算値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，４．０６；Ｎ，４ ．７０；Ｂｒ，２６．８０；測定値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，４．１０；Ｎ，４． ６４；Ｂｒ，２６．６９。Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）オ キサミド酸エチルエステル ＭｇＳＯ4（４ｇ）を２Ｓ−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（２． ０ｇ，３．１２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）およびアセトン（１５ml）の溶液 に加えた。周囲温度で１７時間後、トリエテルアミン（２ml，１４．３mmol）を 加え、混合物を−７５℃まで冷却した。エチルオキサリルクロライド（１．５ml ）をシリンジにより滴下し、混合物を周囲温度まで４時間かけて暖めた。混合物 を濾過し、濾液を１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液（５０ml）で洗浄した。水層をＣ Ｈ2Ｃｌ2（２５ml）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層をブラインで洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、体積が最少となり、この最少量の体積物をＭ ＴＢＥで希釈し、濾過した。濾液を濃縮すると、オイル状の残渣を与え、この残 渣をＭＴＢＥ／ヘキサン／ｉｓｏ−オクタンに溶解すると、ガム状の残渣を与え 、これは、デカンテーションによって除去した。上澄み液を濃縮すると、オイル を与え、このオイルをシリカゲル充填ショートカラムに通し、０−２５％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン勾配溶離液で溶離すると、無色のオイルとして３．１ｇ（８３％ ）のＮ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル ）オキサミド酸エチルエステルを与えた。 Ｃ16Ｈ21ＮＯ4についての分析計算値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，７．２６；Ｎ，４ ．８１；測定値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，７．２６；Ｎ，４．８４。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２−［１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］エタン−１， ２−ジオン Ｎ−ビフェニル−４−イル−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール（０．４５ｇ，１． ５mmol）の−７８℃乾燥ＴＨＦ溶液に、シリンジにより、ｎ−ブチルリチウム（ ２．５Ｍヘキサン液０．７ml）を滴下した。−７８℃で１５分後、生成した混合 物をカニューレにより、Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサ ゾリジン−３−イル）オキサミド酸エチルエステル(７１４mg，２．４mmol)の− ９０℃乾燥ＴＨＦ溶液に移した。混合物を１５分かけて−５９℃まで暖め、つい で、−７８℃に４５分間冷却してから、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２５ml）でクエ ンチし、周囲温度で撹拌させた。１６時間後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５ ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、 蒸発させると、残渣をを与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにか け、０−１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液で精製した。精製した生成物を ＭＴＢＥ／ヘキサンよりすり潰すと、ｍｐ．１５０−２℃のオフホワイトの固体 として３００mg（４３％）の１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オ キサゾリジン−３−イル）−２−［１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロ ル−３−イル）エタン−１，２−ジオンが得られた。Ｃ30Ｈ28Ｎ2Ｏ3についての分析計算値：Ｃ，７７．５６；Ｈ，６．０７；Ｎ，６ ． ０３；測定値：Ｃ，７７．６１；Ｈ，６．１１；Ｎ，６．０５。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２−［１−（ビフェニル−４−イル）１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−ヒドロキ シ−エタノン １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−［１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル）エタン−１ ，２−ジオン（２５０mg，０．５４mmol）のＥｔＯＡｃ（６ml）およびＭｅＯＨ （２ml）の０℃溶液に、ＮａＢＨ4（２０mg，０．５４mmol）を加えた。０℃で ２．７５時間後、さらなるＮａＢＨ4（２０mg，０．５４mmol）を加えた。０℃ で１．２５時間後、ＨＯＡｃ（数滴）およびＨ2Ｏ（２ml）で反応をクエンチし た。ＨＯＡｃでｐＨを５（ｐＨ試験紙で）に調整し、Ｈ2Ｏ（２５ml）およびＥ ｔＯＡｃ（２５ml）の間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する と、パリパリした発泡体として０．２５ｇ（９９％）の１−（４（Ｓ）−ベンジ ル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−［１−（ビフェニル −４−イル）１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−ヒドロキシ−エタノンを与えた。Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ3・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，６ ． ５５；Ｎ，５．９１；測定値：Ｃ，７６．１７；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．７４。２−アセトキシ−１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジ ン−３−イル）−２−［１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イ ル］−エタノン １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−［１−（ビフェニル−４−イル）１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−ヒドロ キシ−エタノン（８６７mg，１．８６mmol）の乾燥ピリジン（５ml）溶液に、無 水酢酸（０．４２ml，４．５mmol）を加えた。周囲温度で４．５時間後、混合物 を１ＮのＮａＨＳＯ4水溶液（２５ml）およびＥｔＯＡｃ（２５ml）の間で分配 した。ＥｔＯＡｃ層を１ＮのｐＨ７リン酸塩緩衝液（２５ml）で２回、Ｈ2Ｏ（ ２５ml）およびブライン（２５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ ると、非晶質の固体として０．９１ｇ（１００％）の２−アセトキシ−１−（４ （Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−［１ −（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンを与え、こ れは、さらに精製することなく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー にかけ、０−２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液を使用すると、分析試料が 得られた。 Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ4についての分析計算値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，６．３４；Ｎ，５ ． ５１；測定値：Ｃ，７５．４７；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．４５。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２−［１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン 粗製の２−アセトキシ−１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキ サゾリジン−３−イル）−２−［１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −３−イル］−エタノン（１．８２mmol）および１０％パラジウム担持炭素（１ ２０mg）のＥｔＯＡｃ（４．５ml）およびＥｔＯＨ（４．５ml）混合物に、アン モニウムホルメート（０．５８ｇ，９．２mmol）を加えた。周囲温度で４０時間 後、生成した混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、残渣を与え、この残渣をＥｔ ＯＡｃに溶解し、１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し 、減圧下で蒸発させると、粗製の生成物を与えた。フラッシュカラムクロマトグ ラフィーにかけ、０−４％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液で溶離すると、淡 黄色の非晶質固体として２２０mg（４３％）の１−（４（Ｓ）−ベンジル−２， ２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−［１−（ビフェニル−４−イ ル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンを生成した。 Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７９．１８；Ｈ， ６．７６；Ｎ，６．１６；測定値：Ｃ，７９．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，６．１ ２。Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２（Ｓ）−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシンアミド 酸ｔ−ブチルエステル １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−エタノン（２２６ mg，０．５００mmol）の−７８℃乾燥ＴＨＦ（５ml）溶液に、シリンジより、ナ トリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍの０．６０ml）溶液を滴下した 。−７８℃で１５分後、生成した暗赤色の混合物に、ｔ−ブチルブロモアセテー ト（１００μｌ，０．６８mmol）を加えた。混合物を１時間かけて−５０℃まで 暖め、ついで、１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液でクエンチし、周囲温度まで暖めた 。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、残渣を与え、この残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィーにかけ、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液で精製 すると、無色の非晶質固体として１０８mg（３８％）のＮ−（４（Ｓ）−ベンジ ル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２（Ｒ）−（ビフェニル −４−イ ル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステルを与えた。 Ｃ36Ｈ40Ｎ2Ｏ4についての分析計算値：Ｃ，７６．５７；Ｈ，７．１４；Ｎ，４ ．９６；測定値：Ｃ，７６．３１；Ｈ，７．１６；Ｎ，４．９３。実施例 １４（ａ） Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル］−３（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル− ３−イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載したように、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メ チルカルバモイル）プロピル］−３（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）− １Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルをＥｔＯＨ中で１ ．５時間後水添分解した。ＭＴＢＥ／ヘキサンですり潰すと、定量的収率で、無 色の非晶質固体としてＮ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル］−３（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル− Ｃ21Ｈ26Ｎ3Ｏ4Ｆについての分析計算値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，６．８０；Ｎ， １０．０９；測定値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，６．９３；Ｎ，９．８１。 出発物質は、以下のようにして製造した： ２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル−メチリデン）−１ ，３−ジチアン Boger，D．L.；Brotherton，C．E．J．Org．Chem．1984，49，4050-4055に記 載された処理法に従い、２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン（１．２ml， ６．３mmol）の０℃乾燥ＴＨＦ（４０ml）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６ Ｍヘキサン液４ml）を加えた。０℃で１５分および１．６Ｍの周囲温度の４mlで ２０分後、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−カルボキサアルデヒド （１．００ｇ，６．００mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０ml）溶液を滴下した。周囲温 度で１７時間後、生成した混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ml）で処理し、 ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ：ヘキ サン（１：１）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥し、濃縮すると、残渣を与え、この残渣は、フラッシュカラムクロ マトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用して精 製すると、黄色のオイルとして、ジアステレオマーの２−（２，５−ジメトキシ −テトラヒド ロフラン−３−イル−メチリデン）−１，３−ジチアンの混合物１．０６ｇ（７ ０％）を生成し、これは、さらに何ら精製することなく使用した。 Ｃ11Ｈ18Ｏ3Ｓ2についての分析計算値：Ｃ，５０．３５；Ｈ，６．９２；Ｓ，２ ４．４４；測定値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，７．００；Ｓ，２４．３３。メチル２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−アセテ− ト また、Boger，D．L.；Brotherton，C．E．J．Org．Chem．1984，49，4050-405 5に記載された処理法に従い、２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン −３−イル−メチリデン）−１，３−ジチアン（２００mg，０．７６mmol）のＭ ｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（８：１：１；１０ml）混合物溶液に、塩化第２水銀（ ４５０mg，１．６６mmol）を加えた。８０℃に加熱すると、白色の沈殿を形成し 、８０℃で５時間後、Celiteを介して混合物を濾過した。収集した固体をＥｔＯ Ａｃで洗浄し、続いて、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄した。濾液を合わせ、２相混合 物を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、オイルとして１２０mg（７７％） のメチル２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−アセテ ートを生成し、このオイルは、ＮＭＲにより明らかなように、ジアステレオマー の混合物であり、これは、さらに精製することなく使用した。フラッシュカラム クロマト グラフィーにかけ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配溶離液として使用す ることにより、分析試料が得られた。Ｃ9Ｈ16Ｏ5についての分析計算値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，７．９０；測定値：Ｃ ，５３．１１；Ｈ，７．９６。２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸メチル エステル Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザ−トリシクロ［９．６．１． ０12'17］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９−イ ル）−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸ベンジ ルエステルの製造について実施例１（ｃ）に記載した処理法に従い、粗製のメチ ル２−（２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）−アセテート（ １２０mg，〜０．５８mmol）および４−フルオロアニリン（５μｌ，０．５３mm ol）の１，２−ジクロロエタン（１０ml）混合物に、トリフルオロ酢酸（０．２ ml，０．２６mmol）を加えた。８０℃で１６時間後、生成した混合物をＥｔＯＡ ｃおよび１ＭのｐＨリン酸塩緩衝液の間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮 すると、粗製のオイルを与え、このオイルは、フラッシュカラムクロマトグラフ ィーにかけ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を使用して精製すると 、オイルとして１００mg（７７％）の２−［１−（４−フルオロフェニル）− １Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸メチルエステルを生成した。 Ｃ13Ｈ12ＮＯ2Ｆ・０．６Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，５ ．４５；Ｎ，５．７４；測定値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．０４；Ｎ，５．６５ 。２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸 ２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸メチ ルエステル（１００mg，０．４３mmol）の０℃ＴＨＦ（１ml）溶液に、２ＮのＬ ｉＯＨ（０．５ml）水溶液を滴下した。４時間かけて周囲温度まで暖めた後、混 合物を０．５ＮのＨＣｌ水溶液（１０ml）に滴下した。生成した明るい褐色の固 体を濾過により収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｐ2Ｏ5上減圧で乾燥すると、ｍｐ．１ ００−２℃の固体として７００mg（７４％）の分析的に純粋な２−［１−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸を生成した。 Ｃ12Ｈ10ＮＯ2Ｆ・０．１５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，６４．９５；Ｈ， ４．６８；Ｎ，６．３１；測定値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，４．７１；Ｎ，６．２ ５。１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−［１ −（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン （Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（７１０mg，４mmol） の−７８℃乾燥ＴＨＦ（１０ml）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキ サン液２．５ml）を加えた。別個の反応容器で、２−［１−（４−フルオロフェ ニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸（９２０mg，４．２mmol）およびトリ エチルアミン（０．７ml，５mmol）の−７８℃乾燥ＴＨＦ（２０ml）溶液に、ピ バロイルクロライド（０．５ml，４mmol）を滴下した。−７８℃で撹拌し０℃ま で１時間かけた後、−７８℃まで再度冷却し、カニューレにより、上記溶液を加 えた。生成した混合物を１７時間かけて周囲温度まで暖め、ついで、ＥｔＯＡｃ およびＮＨ4Ｃｌ水溶液の間で分配した。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した 。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、オ イルを与え、このオイルは、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１５ −２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を使用して精製した。オイル状の生成 物をベンゼンより結晶させると、ｍｐ１０６−８℃の固体として１．０４ｇ（６ ９％）の１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）− ２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンを 与えた。 Ｃ22Ｈ19Ｎ2Ｏ3Ｆについての分析計算値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，５．０６；Ｎ， ７．４０；測定値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，５．０７；Ｎ，７．３０。１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｓ） −［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミド 酸ベンジルエステル １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｓ）−（１−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシン アミド酸ｔ−ブチルエステルの製造について実施例１３に記載した処理法に従い 、１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−［ １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンをベン ジルブロモアセテートでアルキル化すると、非晶質固体として５５０mg（５０％ ）の１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（ Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンア ミド酸ベンジルエステルが得られた。 Ｃ31Ｈ27Ｎ2Ｏ5Ｆについての分析計算値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，５．１７；Ｎ， ５．３２；測定値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，５．２７；Ｎ，５．３０。２（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−コハ ク酸４−ベンジルエステル １−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｓ ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミ ド酸ベンジルエステル（９００mg，１．７mmol）の０℃ＴＨＦ（１５ml）溶液に 、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（０．８ml，６．８mmol）を加え、続いて、２ＮのＬｉＯ Ｈ水溶液（１．７ml）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、さらに、３０％Ｈ2Ｏ2 水溶液（０．０４ml）および２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．０８ml）を加えた。０ ℃で４５分後、混合物をＮａＨＣＯ3（１０ml）および２ＮのＮａ2ＳＯ3水溶液 （５ml）の混合物で処理した。０℃で１０分後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ のｐＨ７リン酸塩緩衝液の間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出 した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると 、オイルを与え、このオイルは、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、 ０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液を使用して精製すると、オイルとして ３２０mg（５１％）の２（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ ル−３−イル］−コハク酸４−ベンジルエステルを生成した。 Ｃ21Ｈ18ＮＯ4Ｆ・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，６７．０１；Ｈ，５ ．０９；Ｎ，３．７２；測定値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．６３ 。Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンア ミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製 造について実施例１（ｂ）に記載した処理法に従い、２（Ｓ）−［１−（４−フ ルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−コハク酸４−ベンジルエステル およびＬ−ｔ−ロイシンＮ−メチルアミン（Malon，P.；Pancoska，P.；Budesin sky，M.；Hlavacek，J.；Pospisek，J.；Blaha，K．Coll．Czech．Chem．Commun ．1983，48，2844-2861参照。）をＴＢＴＵでカップリングさせた。フラッシュ カラムクロマトグラフィーにかけ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を勾配溶離液 として使用すると、パリパリした発泡体として８２％の収率で、Ｎ−（２，２− ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３（Ｓ）−［１−（ ４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミド酸ベンジル エステルを与えた。 Ｃ28Ｈ32Ｎ3Ｏ4Ｆについての分析計算値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，６．５５；Ｎ， ８．４８；測定値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．５２；Ｎ，８．５０。 以下の化合物を同様にして製造した：実施例 １４（ｂ） ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル） −１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカ ルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビ フェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル− １（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸ベンジルエステ ルをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中で水添分解し、６時間後、無色の非晶質固体として ８７％の収率で、３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１ Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバ モイル）プロピル］スクシンアミド酸を与えた。 Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4・０．２５ＥｔＯＡｃ−０．２Ｃ6Ｈ14についての分析計算値： Ｃ，６８．９８；Ｈ，６．６７；Ｎ，１０．６６；測定値：Ｃ，６８．９１；Ｈ ，６．７９；Ｎ，１０．６４。 出発物質は以下のようにして得られた：２−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］ −酢酸メチルエステル ２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸メチ ルエステルの製造について実施例１４（ａ）に記載した処理法に従い、４−アミ ノ−４−シアノ−ビフェニル（ＴＣＩより市販入手可能）およびメチル２−（２ ，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−イル）アセテートを８０℃で６時 間縮合すると、粗製の生成物が得られた。連続フラッシュカラムクロマトグラフ ィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離すると、非晶質の固体と して６０％の収率で、２−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ −ピロル−３−イル］−酢酸メチルエステルを与えた。 Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ2についての分析計算値：Ｃ，７５．９３；Ｈ，５．１０；Ｎ，８ ．８６；測定値：Ｃ，７５．８６；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．９０。２−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］ −酢酸 ２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸の製 造について実施例１４（ａ）に記載した処理法に従い、２−［１−（４’−シア ノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸メチルエステルを 加水分解すると、ｍｐ．２０１−４℃（分解）の固体として８６％の収率で、２ −［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］− 酢酸を生成した。 Ｃ19Ｈ14Ｎ2Ｏ2についての分析計算値：Ｃ，７４．８１；Ｈ，４．７３；Ｎ，９ ． １８；測定値：Ｃ，７４．９０；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．１２。１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−［１ −（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノ ン １−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリン−２−オン−３−イル）−２−［１ −（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンについての 実施例１４（ａ）におけるように、２−［１−（４’−シアノビフェニル−４− イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−酢酸と４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾ リジノンとをカップリングさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ 、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＣＨ2Ｃｌ2の段階勾配溶離液で溶離し、 続いて、ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ／ヘキサンですり潰すと、淡黄色の非晶質固体と して５９％の収率で、１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン− ３−イル）−２−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −３−イル］−エタノンを与えた。 Ｃ29Ｈ23Ｎ3Ｏ3についての分析計算値：Ｃ，７５．４７；Ｈ，５．０２；Ｎ，９ ．１１；測定値：Ｃ，７５．３６；Ｈ，５．０８；Ｎ，９．１５。１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｓ） −［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］ス クシンアミド酸ベンジルエステル １−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｓ ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンアミ ド酸ベンジルエステルの製造について実施例１４（ａ）に記載した処理法に従い 、１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−２−［ １−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタ ノンをベンジルブロモアセテートでアルキル化した。フラッシュカラムクロマト グラフィーにかけ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＣＨ2Ｃｌ2を段階的勾配 溶離液として使用すると、非晶質の固体として６０％の収率で、１−（４（Ｓ） −ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｓ）−［１−（４’ −シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンア ミド酸ベンジルエステルを与えた。 Ｃ38Ｈ31Ｎ3Ｏ5・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７３．９８；Ｈ，５ ．２０；Ｎ，６．８１;測定値：Ｃ，７３．８７；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．６３ 。２（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］コハク酸４−ベンジルエステル ２（Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］コハ ク酸４−ベンジルエステルの製造について実施例１４（ａ）に記載した処理法に 従い、１−（４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３ （Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イ ル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを加水分解し、フラッシュカラムクロマ トグラフィーにかけ、２５−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2勾配溶離液を使用して精製すると、オイルとして５５％収率で、２（Ｓ） −［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］コ ハク酸４−ベンジルエステルを生成し、これは、ＮＭＲにより若干の残留４（Ｓ ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンを有したが、さらに精製することなく使用 し た。分析は、純粋なクロマトグラフィー画分について行った。 Ｃ28Ｈ22Ｎ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７３．４８；Ｈ，５ ．０２；Ｎ，６．１２；測定値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．００ 。３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジチル−１（Ｓ） −（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造 について実施例１（ｂ）に記載した処理法に従い、２（Ｓ）−［１−（４’−シ アノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］コハク酸４−ベンジル エステルおよびＬ−ｔ−ロイシンＮ−メチルアミド（Malon，P.；Pancoska，P. ；Budesinsky，M.；Hlavacek，J.；Pospisek，J.；Blaha，K．Coll．Czech．Che m．Commun．1983，48，2844-2861参照。）をＴＢＴＵでカップリングさせた。連 続フ ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 および２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液を、それぞれ、使用し、ラジア ルクロマトグラフィーにかけ、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液で溶 離すると、パリパリした発泡体として６６％の収率で、３（Ｓ）−［１−（４’ −シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−（２，２− ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベン ジルエステルを与えた。Ｃ35Ｈ36Ｎ4Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．７７；Ｈ，６ ．３７；Ｎ，９．５７；測定値：Ｃ，７１．７３；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．５４ 。実施例 １４（ｃ） ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル） −１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）−３−メチルブチル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビ フェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ− イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］スクシンアミド酸ベンジルエス テルをＥｔＯＨ／ＴＨＦ中で３時間水添分解すると、５４％収率の３（Ｓ）−［ １−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ− ［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］スクシン アミド酸が得られた：ｍｐ．２０６−２１０℃（分解）。ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｃｓ（Ｍ＋Ｃｓ）についての計算値：６２８． １３２５；測定値：６２８．１３３５。 出発物質は、以下のようにして得られた：３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチ ル］スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製 造について実施例１（ｂ）に記載した処理法に従い、２（Ｓ）−［１−（４’− シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］コハク酸４−ベンジ ルエステル（実施例１４（ｂ）に記載したようにして製造した。）および２−（ １（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブチル）−イミダゾール（公開されたChen，J ．J.；Zhang，Y.；Hammond，S.；Dowdney，N.；Ho，T.；Browner，M．F.；Caste lhano，A．L．；and Abel-Meguid，S．S.；Metcalf B．W.；Caw，T J.；DeMarsh ，P; Des Jarlais，R．L.；Fisher，S.；Green，D．W.；et al．Biochemistry， 1994,33，11671-11677参照。）をＴＢＴＵでカップリングすると、４９％の収率 の３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３ −イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブ チル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを与えた：ｍｐ．１８６−１８８℃（ 分解）； Ｃ36Ｈ35Ｎ5Ｏ3・Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．６２；Ｈ，６．１８ ；Ｎ，１１．６０；測定値：Ｃ，７１．５０，７１．４５；Ｈ，５．９７，６． ０１；Ｎ，１１．５１，１１．４８。実施例 １４（ｄ） ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル） −１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒ ドロフラン−３（Ｓ）−イル）スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビ フェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル− ２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）スクシンアミド酸ベンジル エステルをＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中で３時間水添分解すると、８１％収率の３（ Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イ ル）スクシンアミド酸を与えた。Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ5・Ｃ5Ｈ12Ｏ（ＭＴＢＥ）についての分析計算値：Ｃ，６８．６ ７；Ｈ，６．６６；Ｎ，７．５１；測定値：６９．００，６８．９１；Ｈ，６． ３７，６．４２；Ｎ，７．６０，７．５２。 出発物質は、以下のようにして得られた：３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ） −イル）スクシンアミド酸ベンジルエステル ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルの製 造について実施例１（ｂ）に記載した処理法に従い、ＴＢＴＵを使用し、２（Ｓ ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］ コハク酸４−ベンジルエステル（実施例１４（ｂ）に記載したようにして製造し た。）および３（Ｒ）−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ フラン（Freskos，J．N．Syn Commun．1994，24，557-563参照。）を塩基として のＮ−メチルモルホリンとカップリングさせると、ジアステレオマー混合物を与 え、これらジアステレオマーは、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーを使 用し、０−５％ＭｅＯＨ勾配ＣＨ2Ｃｌ2を使用して分離した。混合画分は、０− ２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、ついで、０−１．２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 を溶離液として使用し、再精製すると、３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェ ニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２− オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）スクシンアミド酸ベンジルエス テルが２９％の収率で非晶質固体として生成した。 Ｃ34Ｈ31Ｎ3Ｏ5・０．２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７２．２５；Ｈ，５ ．６０；Ｎ，７．４３；測定値：７２．３２，７２．２６；Ｈ，５．８８，５． ９ １；Ｎ，７．０７，７．０２。実施例 １５（ａ） Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３ （Ｓ）−（２−（ビフェニル−４−イル）フラン−５−イル）スクシンアミド酸 Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｓ）−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）スクシンアミド 酸ｔ−ブチルエステル（２４０mg，０．４２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（６ml）溶液に 、トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。周囲温度で３０分後、混合物をＣＨ2Ｃ ｌ2／ｐＨ７リン酸塩緩衝液の間で分配した。有機層をｐＨ７リン酸塩緩衝液お よびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させると、残渣を与え、こ の残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０−１％ＨＯＡｃ／１ ０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液を使用して精製した。精製した生成物をＣ Ｈ2Ｃｌ2／ヘキサンですり潰すと、淡黄色の固体として４０mg（２０％）のＮ− （１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−（２−（ビフェニ ル−４−イル）フラン−５−イル）スクシンアミド酸が得られた。 Ｃ29Ｈ27ＮＯ5・Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．００； Ｎ，２．８７；測定値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．９２。 出発物質は、以下のようにして得られた：２−ビフェニル−４−イル−フラン ４−ブロモビフェニル（１．００ｇ，４．８０mmol）およびビス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３g，０．４mmol）のＴＨ Ｆ（１０ml）混合物に、２−トリブチルスタニルフラン（１．６ml，５．０mmol ）を加えた。１時間加熱還流後、生成した混合物を濃縮すると、残渣を与え、こ の残渣を最少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに かけた。１０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを使用して溶離すると、混合物が単離され 、この混合物は、連続して、ヘキサンまたはペンタンですり潰すと、純粋な生成 物を与えた。母液をアセトニトリルおよびヘキサンで分配した。分離したアセト ニトリル層を蒸発させると、さらなる純粋な生成物が得られた。ｍｐ．１５５− ７℃（分解）の淡黄色の固体として合計０．５５g（５８％）の純粋な２−ビフ ェニル−４−イル−フランが製造された。 Ｃ16Ｈ12Ｏについての分析計算値：Ｃ，８７．２５；Ｈ，５．４９；測定値：Ｃ ，８７．１６；Ｈ，５．４９。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）エタン−１，２−ジオン １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）エタン−１，２−ジ オンの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、２−ビフェニル−４− イル−フランを脱プロトン化し、Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル −オキサゾリジン−３−イル）−オキサミド酸エチルエステルでアルキル化する と、淡黄色の非晶質固体として５７％収率で、１−（４（Ｓ）−ベンジル−２， ２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−（２−ビフェニル−４−イル −フラン−５−イル）エタン−１，２−ジオンを与えた。 Ｃ30Ｈ27ＮＯ4についての分析計算値：Ｃ，７７．４０；Ｈ，５．８５；Ｎ，３ ．０１；測定値：Ｃ，７７．４３；Ｈ，５．８８；Ｎ，３．０６。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エタ ノン １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−２−ヒドロキシ− エタノンの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、１−（４（Ｓ）− ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−（２−ビフェ ニル−４−イル−フラン−５−イル）エタン−１，２−ジオンをＮａＢＨ4で還 元すると、定量的収率で、１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキ サゾリジン−３−イル）−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル ）−２−ヒドロキシ−エタノンが得られた。 Ｃ30Ｈ29ＮＯ4・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７５．６１；Ｈ，６． ３４；Ｎ，２．９４；測定値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．８８。２−アセトキシ−１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジ ン−３−イル）−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−エタ ノン ２−アセトキシ−１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリ ジン−３−イル）−２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）− エタノンの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、１−（４（Ｓ）− ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−（２−ビフェ ニル−４−イル−フラン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エタノンをアシル化す ると、ｍｐ．１２０−８℃のオフホワイト固体として、定量的収率で、２−アセ トキシ−１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３− イル）−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−エタノンを与 え、これは、さらに精製することなく使用した。 Ｃ32Ｈ31ＮＯ5についての分析計算値：Ｃ，７５．４２；Ｈ，６．１３；Ｎ，２ ．７５；測定値：Ｃ，７５．２５；Ｈ，６．２２；Ｎ，２．６５。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−エタノン １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−エタノンの製造に ついて実施例１３に記載した処理法に従い、２−アセトキシ−１−（４（Ｓ）− ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−（２−ビフェ ニル−４−イル−フラン−５−イル）−エタノンを水添分解すると、非晶質の固 体として４２％収率で、１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサ ゾリジン−３−イル）−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル） −エタノンを与えた。 Ｃ30Ｈ29ＮＯ3についての分析計算値：Ｃ，７９．８０；Ｈ，６．４７；Ｎ，３ ．１０；測定値：Ｃ，７９．７２；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．０３。Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ３（Ｒ）−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）スクシンアミド酸 ｔ−ブチルエステル Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｒ）−（１−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシン アミド酸ｔ−ブチルエステルの製造について実施例１３に記載した処理法に従い 、１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−エタノンをナトリウ ムヘキサメチルジシラジドで脱プロトン化し、アルキル化すると、７４％の収率 で、Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル ）−３（Ｒ）−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−４−イル）スクシンアミ ド酸ｔ−ブチルエステルを与えた。 Ｃ36Ｈ39ＮＯ5・０．２５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７５．８３；Ｈ，６ ．９８；Ｎ，２．４６；測定値：Ｃ，７５．８３；Ｈ，６．９７；Ｎ，２．４６ 。実施例 １５（ｂ） Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイ ル）プロピル］−３−（２−（ビフェニル−４−イル）−フラン−５−イル）ス クシンアミド酸 Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｓ）−（２−ビフ ェニル−４−イル−フラン−５−イル）スクシンアミド酸の製造について実施例 １５（ａ）に記載した処理法に従い、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メ チルカルバモイル）プロピル］−３−（２−（ビフェニル−４−イル）−フラン −５−イル）スクシンアミド酸ｔ− ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2中で１時間後、トリフロロ酢酸で脱保護した。粗製 の生成物をＭＴＢＥ／ヘキサンですり潰すと、さび色の非晶質固体として４８％ の収率で、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピ ル］−３−（２−（ビフェニル−４−イル）−フラン−５−イル）スクシンアミ ド酸を与えた。 ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ27Ｈ31Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）についての計算値：４６３．２２ ３３：測定値：４６３．２２３６。 出発物質は、以下のようにして得られた：２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−２−オキソ酢酸エチル エステル １−（４−（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル ）−２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）エタン−１，２− ジオンの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、２−ビフェニル−４ −イルフランを脱プロトン化し、ジエチルオキサレートでアルキル化すると、ｍ ｐ．９１−９４℃の黄色の固体として７４％収率で、２−（２−ビフェニル−４ −イル−フラン−５−イル）−２−オキソ酢 酸エチルエステルを与えた。 Ｃ20Ｈ16Ｏ4についての分析計算値：Ｃ，７４．９９；Ｈ，５．０３；測定値： Ｃ，７５．１１；Ｈ，５．０７。２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−２−ヒドロキシ−酢酸 エチルエステル １−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル−２−ヒドロキシ−エ タノンの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、２−（２−ビフェニ ル−４−イル−フラン−５−イル）−２−オキソ酢酸エチルエステルをＮａＢＨ4 で還元すると、ｍｐ．７５−８０℃（分解）の黄色の固体として定量的収率で 、２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−２−ヒドロキシ−酢 酸エチルエステルを与え、これは、精製することなく、粗製で使用した。 ２−アセトキシ−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−酢酸 エチルエステル ２−アセトキシ−１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジ ン−３−イル）−２−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−エ タノンの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、２−（２−ビフェニ ル−４−イル−フラン−５−イル）−２−ヒドロキシ−酢酸エチルエステルをア シル化すると、８３％の収率で、２−アセトキシ−２−（２−ビフェニル−４− イル−フラン−５−イル）−酢酸エチルエステルを与え、これは、精製すること なく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０−２０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを溶離液として使用すると、ｍｐ．１３６−１４０℃の分析的に 純粋なピンクの固体を与えた。Ｃ22Ｈ20Ｏ5についての分析計算値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，５．５３；測定値： Ｃ，７２．６１；Ｈ，５．６３。２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−酢酸エチルエステル （４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−２ −（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−エタノンの製造につい て実施例１３に記載した処理法に従い、２−アセトキシ−２−（２−ビフェニル −４−イル−フラン−５−イル）−酢酸エチルエステルを水添分解すると、ｍｐ ．７７−７８℃の白色固体として６１％の収率で、２−（２−ビフェニル−４− イル−フラン−５−イル）−酢酸エチルエステルを与えた。 Ｃ20Ｈ18Ｏ3についての分析計算値：Ｃ，７８．４１；Ｈ，５．９２；測定値： Ｃ，７８．１６；Ｈ，５．９２。２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−酢酸 ２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−酢酸エチルエステル （０．４６５g，１．４４mmol）の０℃ＴＨＦ（１０ml）溶液に、２ＭのＬｉＯ Ｈ水溶液（２ml）を加えた。混合物を４時間かけて周囲温度まで暖め、ついで、 ０．５ＭのＨＣｌ水溶液（５０ml）に注いだ。生成した淡オレンジ色の沈殿を濾 去し、水で濯ぎ、Ｐ2Ｏ5上減圧下で乾燥すると、ｍｐ．１９６−２１０℃の明る いオレンジ色の固体として４００mg（１００％）の２−（２−ビフェニル−４− イル−フラン−５−イル）−酢酸を与え、これは、さらに精製することなく使用 した。 Ｃ18Ｈ14Ｏ3についての分析計算値：Ｃ，７７．６８；Ｈ，５．０７；測定値： Ｃ，７７．４４；Ｈ，５．１６。Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−メチル−カルバモイル）−プロピル ］−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−アセトアミド Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシ−エチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニル−アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造について実施 例１（ｆ）に記載した処理法に従い、２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン −５−イル）−酢酸をＢＯＰでＬ−ｔ−ロイシンＮ−メチルアミドトリフルオロ 酢酸にカップリングさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０− ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液で溶離 すると、オレンジ色の発泡体として５８％の収率で、Ｎ−［２，２−ジメチル− １（Ｓ）−（Ｎ−メチル−カルバモイル）−プロピル］−２−（２−ビフェニル −４−イル−フラン−５−イル）−アセトアミドを与え、これは、＞７５℃で分 解し、これをさらに精製することなく使用した。 Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ3・０．６Ｈ2Ｏ・０．１ＭＴＢＥについての分析計算値：Ｃ，７ ２．２１；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．６１；測定値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，６．９ ７；Ｎ，６．３９。Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３− （２−（ビフェニル−４−イル）−フラン−５−イル）スクシンアミド酸ｔ−ブ チルエステル Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −２（Ｒ）−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシンアミ ド酸ｔ−ブチルエステルの製造について実施例１３に記載した処理法に従うが、 代わりに、Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（Ｎ−メチルカルバモイル）− プロピル）−２−（２−ビフェニル−４−イル−フラン−５−イル）−アセトア ミドをｎ−ブチルリチウム（３．１当量）で脱プロトン化し、アルキル化すると 、非晶質の固体として１７mg（７％）のＮ− ［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３−（２ −（ビフェニル−４−イル）−フラン−５−イル）スクシンアミド酸ｔ−ブチル エステルを与えた。 ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ39Ｎ2Ｏ5（Ｍ＋Ｈ+）についての計算値：５１９．２８５９； 測定値：５１９．２８６５。実施例 １６ Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ） −［４−（ビフェニル−４−イル）−ピラゾール−１−イル］スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒ ドロキシエチル）−３（Ｒ）−［４−（ビフェニル−４−イル）ピラゾール−１ −イル］スクシンアミド酸ベンジルエステルを水添分解すると、ｍｐ．１５４− ９℃の白色固体として７４％の収率で、Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロ キシエチル）−３（Ｒ）−［４−（ビフェニル−４−イル）−ピラゾール−１− イル］スクシンアミド酸を与えた。 Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ6Ｈ14についての分析計算値：Ｃ， ７１．４９；Ｈ，６．３１；Ｎ，８．４８；測定値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６． ３０；Ｎ，８．４０。 出発物質は、以下のようにして得られた：２−ブロモ−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）アセト アミド （Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１．００ｇ，６．６ １mmol）およびトリエチルアミン（１ml，７．１７mmol）の−７８℃ＴＨＦ（７ ０ml）溶液に、ブロモアセチルブロマイド（０．６０ml，６．９mmol）を滴下し た。−７８℃で１．２５時間後、生成した混合物を１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液 （１００ml）およびヘキサン（１００ml）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ： ヘキサン（２：１，５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、ｍｐ．８３−５℃の固体として１．５９ｇ （８５％）の２−ブロモ−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエ チル）アセトアミドを与えた。 Ｃ11Ｈ14ＮＯ2Ｂｒについての分析計算値：Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．１９；Ｎ ，５．１５；Ｂｒ，２９．３６；測定値：Ｃ，４８．６９；Ｈ，５．１３；Ｎ， ５．１３；Ｂｒ，２９．３０。３−（２−ブロモアセチル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−フェニルメチル− オキサゾリジン ２−ブロモ−Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル）アセ トアミド（１．５５g，５．４５mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和 物（１００mg）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）混合物に、２−メトキシプロペン（１． ５０ml，１５．７mmol）をシリンジにより滴下した。周囲温度で１５分後、生成 した混合物を１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液（２５ml）およびブライン（２５ml） で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、暗色の固体が得られ、この固体 をＭＴＢＥ／ヘキサンですり潰すと、淡黄色の固体として１．４６ｇ（８６％） の３−（２−ブロモアセチル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−フェニルメチル −オキサゾリジンを与えた。 Ｃ14Ｈ18ＮＯ2Ｂｒについての分析計算値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，５．８１；Ｎ ，４．４ ９；Ｂｒ，２５．５９；測定値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．４７ ；Ｂｒ，２５．５８。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジニル）−２−（４ −ヨードピラゾール−１−イル）−エタノン ヘキサン洗浄ナトリウムハイドライド（６０％分散オイルの１５mgより，０． ３８mmol）の０℃ＴＨＦ（２ml）懸濁液に、ピラゾール（６２mg， ０．３２mm ol）のＴＨＦ（１ml）溶液をカニューレにより滴下した。０℃で１５分後、３− （２−ブロモアセチル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−フェニルメチル−オキ サゾリジン（１００ｍｇ，０．３２０mmol）のＴＨＦ（１ml）溶液をカニューレ により加えた。０℃で５分後、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生成した 混合物をＥｔＯＡｃおよびｐＨ７リン酸塩緩衝液の間で分配した。水層をさらな るＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると 、オイル状の残渣を与え、これは、自然に結晶した。結晶をＭＴＢＥ／ヘキサン ですり潰すと、白色固体を与えた。濾液はさらなる生成物を生じ、ｍｐ．１１７ −２０℃の白色結晶として合計１００mg（７５％）の１−（４（Ｓ）−ベンジル −２，２−ジメチル−オキサゾリジニル）−２−（４−ヨードピラゾール−１− イル）−エタノンが得られた。 Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｉについての分析計算値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，４．７４；Ｎ， ９．８８；測定値：Ｃ，４８．２８；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．７９。１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジニル）−２−（４ −ビフェニル−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノン ３−ビフェニル−４−イルフランの製造について実施例１（ａ）に記載した処 理法に従い、１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジニル ）−２−（４−ヨードピラゾール−１−イル）−エタノンを４−ビフェニルホウ 素酸とカップリングすると、ｍｐ．１５０−１℃の白色固体として３９％の収率 で、１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジニル）−２− （４−ビフェニル−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノンを与えた。 Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ2についての分析計算値：Ｃ，７７．１４；Ｈ，６．４７；Ｎ，９ ．３１；測定値：Ｃ，７７．０４；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．３７。４−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）− ３（Ｒ）−（４−ビフェニル−４−イル−ピラゾール−１−イル）スクシンアミ ド酸ベンジルエステル ジイソプロピルアミン（０，１０ml，０．７６mmol）の０℃ＴＨＦ（２ml）溶 液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン液０．４ml）を加えた。０℃で３ ０分後、その溶液を１−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリ ジニル）−２−（４−ビフェニル−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノ ン（３２５mg，０．７２０mmol）の−７８℃ＴＨＦ（８ml）溶液に滴下した。− ７８℃で１５分後、明るい黄色の溶液を−１００℃まで冷却し、ベンジル２−ブ ロモアセテート（新しくＡｌ2Ｏ3を通した；０．１６ml，１．０mmol）を加えた 。−１００ないし−７０℃で１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配 し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾 燥し、濃縮すると、粗製のオイルを与え、このオイルは、フラッシュカラムクロ マトグラフィーにかけ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離液を使用して 精製すると、オイルとして１５０mg（３５％）の４−（４（Ｓ）−ベンジル−２ ，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−３（Ｒ）−（４−ビフェニル− ４−イル−ピラゾール−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを与え、 これは、さらなる精製なしで使用した。ＭＴＢＥ／ヘキサンですり潰し、非晶質 の固体に乾燥させると、分析試料が得られた。 Ｃ38Ｈ37Ｎ3Ｏ4・０．２Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７５．６５；Ｈ，６ ．２５；Ｎ，６．９７；測定値：Ｃ，７５．７４；Ｈ，６．５６；Ｎ，６．９０ 。Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−（４−ビフェ ニル−４−イル−ピラゾール−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステル ４−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｒ）−（４−ビフェニル−４−イル−ピラゾール−１−イル）スクシンア ミド酸ベンジルエステル（１７４mg，０．２９０mmol）のＴＨＦ（３ml）溶液に 、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１ml）を加えた。外見的に反応が起こらず周囲温度 で１時間後、６ＮのＨＣｌ（４滴）を加え、混合物を４５℃まで暖めた。１７時 間後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液の間で分配し、水層を ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、 濃縮すると、ｍｐ．１１６−７℃の無色の結晶として７０mg（４３％）のＮ−（ １（Ｓ）−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）−３（Ｒ）−（４−（ビフェニル −４−イル）ピラゾール−１−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルを与え た。 Ｃ35Ｈ33Ｎ3Ｏ4・０．３Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，７４．３９；Ｈ，５ ．９９；Ｎ，７．４４；測定値：Ｃ，７４．４９；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．４４ 。実施例 １７（ａ） ４−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−カルボキシメチル−２−（ チエン−２−イル）アセチルアミノ］−４−メチル−バレロイル］−アミノ安息 香酸メチルエステル 溶剤としてＣＨ2Ｃｌ2：アニソール（１：１）を使用した以外は、実施例１５ （ａ）に記載した処理法に従い、４−［２Ｓ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−４−メチル−バレロイル ］−アミノ安息香酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解すると、ｍｐ ．１９７−２００℃の白色固体として８８％の収率で、４−［２（Ｓ）−（２（ Ｒ）−カルボキシメチル−２−チエン−２−イルアセチルアミノ）−４−メチル −バレロイル］−アミノ安息香酸メチルエステルを与えた。 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析計算値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．８７；Ｎ， ６．２７；Ｓ，７．１８；測定値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．２ ９；Ｓ，７．２７。 出発物質は、以下のようして入手可能であった：４（Ｓ）−ベンジル−３−（２−チエン−２−イル−アセチル）−２−オキサゾ リジノン （Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３５０mg，２．００ mmol）の−３０℃乾燥ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５９ Ｍ，０．８ml）を滴下した。混合物を−７８℃まで冷却し、２−チオフェンアセ チルクロライド（０．２５ml，２mmol）で処理した。−７８℃で４５分間撹拌し た後、混合物を周囲温度まで暖め、１時間撹拌した。混合物をヘキサン（１０ml ）で希釈し、１ＭのｐＨ７リン酸塩緩衝液でクエンチし、４５分間撹拌した。生 成した２相混合物の層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層 を０．５ＮのＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で２回洗浄し 、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の残渣を与え、 この残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンを溶離液として使用して精製すると、ｍｐ．５６−９℃の淡褐色固体と して３１９mg（５３％）の４（Ｓ）−ベンジル−３−（２−チエン−２−イル− アセチル）−２− オキサゾリジノンを生成した。 Ｃ16Ｈ15ＮＯ3Ｓについての分析計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．０２；Ｎ， ４．６５：Ｓ，１０．６４；測定値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，５．０４；Ｎ，４． ７１；Ｓ，１０．７４。４−（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｒ）− チエン−２−イル−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｒ）−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシンアミ ド酸ｔ−ブチルエステルの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、４ （Ｓ）−ベンジル−３−（２−チエン−２−イル−アセチル）−２−オキサゾリ ジノンの対応するアニオンをｔ−ブチル２−ブロモアセテートでアルキル化した 。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを 溶離液として溶離すると、ｍｐ１０９−１１℃の白色固体として６５％収率で、 ４−（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｒ）− チエン−２−イル−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステルを与えた。 Ｃ22Ｈ25ＮＯ5Ｓについての分析計算値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．０６；Ｎ， ３．３７；Ｓ，７．７２；測定値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．０７；Ｎ，３．３ １；Ｓ，７．６９。２（Ｒ）−チエン−２−イルコハク酸４−ｔ−ブチルエステル ４−（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｒ） −チエン−２−イル−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル（６３０mg，１．５ ２mmol）の０℃ＴＨＦ（１５ml）溶液に、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．１４ml） を加えた。均質性を維持するためにＨ2Ｏを周期的に加えた。０℃で５．７５時 間後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ml）を加えた。減圧下でＴＨＦを除去し、混 合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3飽和 水溶液で抽出した。２ＮのＨＣｌ水溶液を使用し、合わせた水層を〜ｐＨ２まで 酸性とし、ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で３回抽出した。これら抽出物をＮａ2ＳＯ4上で 乾燥し、濃縮すると、オイルとして３５０mg（９０％）の２（Ｒ）−チエン−２ −イルコハク酸４−ｔ−ブチルエステルを生成し、このオイルは、純粋で、さら に精製することなく使用した。 Ｃ12Ｈ16ＮＯ4Ｓについての分析計算値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，６．２９；Ｓ， １２．５ １；測定値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，６．３５；Ｓ，１２．４５。４−［２Ｓ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−チエン−２−イ ルアセチルアミノ）−４−メチルバレロイル］−アミノ安息香酸メチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシ−エチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニル−アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造について実施 例１（ｆ）に記載した処理法に従い、２（Ｒ）−チエン−２−イルスクシンアミ ド酸４−ｔ−ブチルエステルおよび４−（２Ｓ−アミノ−４−メチル−ペンタノ イルアミノ）安息香酸メチルエステル（Castelhano，A.L.；Yuan，Z.；Horne，S .；Liak，T．J．WO95/12603-AI，May 11，1995参照。）をＢＯＰでカップリン グすると、ジアステレオマーの混合物を与え、この混合物は、フラッシュカラム クロマトグラフィーにかけ、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を使 用して分離した。混合画分は、ラジアルクロマトグラフイーにかけ、ＭＴＢＥ／ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：５：５）を溶離液として使用して精製した。このよ うにして、ｍｐ．８０−１℃の白色固体として合計収率５１％の４−［２Ｓ−（ ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−チエン−２−イルアセチルアミ ノ）−４−メチルバレロイル］−アミノ安息香酸メチルエステルが得られた。Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析計算値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，６．８２；Ｎ， ５．５７；Ｓ，６．３８；測定値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，６．８３；Ｎ，５．５ ４；Ｓ，６．４６。実施例 １７（ｂ） ４−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−カルボキシメチル−２−（ チエン−３−イル）アセチルアミノ］−４−メチル−バレロイル］−アミノ安息 香酸メチルエステ ル 実施例１７（ａ）に記載した処理法に従い、４−［２Ｓ−（２（Ｒ）−ｔ−ブ トキシカルボニルメチル−２−チエン−３−イルアセチルアミノ］−４−メチル −バレロイル］−アミノ安息香酸メチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2：アニソール（１ ：１）中トリフルオロ酢酸で加水分解すると、ｍｐ．１９９−２０１℃の白色固 体として８８％収率で、４−［２（Ｓ）−（２（Ｒ）−カルボキシメチル−２− チエン−２−イル）アセチルアミノ）−４−メチル−バレロイル］−アミノ安息 香酸メチルエステルを与えた。 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析計算値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．８７；Ｎ， ６．２ ７；Ｓ，７．１８；測定値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．２１；Ｓ ，７．２５。 出発物質は、以下のようにして入手可能であった：４（Ｓ）−ベンジル−３−（２−チエン−３−イル−アセチル）−２−オキサゾ リジノン ４（Ｓ）−ベンジル−３−（２−チエン−２−イル−アセチル）−２−オキサ ゾリジノンの製造について実施例１７（ａ）に記載した処理法に従い、３−チオ フェンアセチルクロライドおよび（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾ リジノンは、ｍｐ．８０−１℃の固体として６８％収率で、４（Ｓ）−ベンジル −３−（２−チエン−３−イル−アセチル）−２−オキサゾリジノンを与えた。 Ｃ16Ｈ15ＮＯ3Ｓについての分析計算値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．０２；Ｎ， ４．６５；Ｓ，１０．６４；測定値：Ｃ，６３．８０；Ｈ，５．０４；Ｎ，４． ６９；Ｓ，１０．７０。４−（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｒ）− チエン−３−イル−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル） −３（Ｒ）−（ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロル−３−イル）スクシンアミ ド酸ｔ−ブチルエステルの製造について実施例１３に記載した処理法に従い、４ （Ｓ）−ベンジル−３−（２−チェン−３−イル−アセチル）−２−オキサゾリ ジノンの対応するアニオンをｔ−ブチル−２−ブロモアセテートでアルキル化し た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン を溶離液として使用すると、ｍｐ．１０３−４℃の白色固体として７７％収率で 、４−（４（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン−３−ィル）−３（Ｒ） −チエン−２−イル−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステルを与えた。 Ｃ22Ｈ24ＮＯ5Ｓについての分析計算値：Ｃ，６３．６０；Ｈ，６．０６；Ｎ， ３．３７；Ｓ，７．７２；測定値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，６．Ｏ９；Ｎ，３．３ ３；Ｓ，７．７８。２（Ｒ）−チエン−３−イル−コハク酸４−ｔ−ブチルエステル ２（Ｒ）−チエン−２−イル−コハク酸４−ｔ−ブチルエステルの製造につい て実施例１７（ａ）に記載した処理法に従い、４−（４（Ｓ）−ベンジルオキサ ゾリジン−２−オン−３−イル）−３（Ｒ）−チエン−３−イル−スクシンアミ ド酸ｔ−ブチルエステルを加水分解すると、オイルとして７０％の収率で、２（ Ｒ）−チエン−３−イル−コハク酸４−ｔ−ブチルエステルを与え、これは、さ らに精製することなく使用した。 Ｃ12Ｈ16ＮＯ4Ｓについての分析計算値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，６．２９；Ｃ， １２．５１；測定値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，６．３５；Ｓ，１２．４２。４−［２ｓ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−チエン−３−イ ルアセチルアミノ）−４−メチルバレロイル］−アミノ安息香酸メチルエステル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシ−エチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニル−アミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造について実施 例１（ｆ）に記載した処理法に従い、２（Ｒ）−チエン−３−イル−スクシンア ミド酸４−ｔ−ブチルエス テルおよび４−（２Ｓ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）安息香酸メチルエス テル（Castellano，A．L.；Yuan，Z;Horne，S.；Liak，T．J．WO95/12603-AI，M ay 11，1995参照。）をＢＯＰでカップリングさせた。Ｈ2Ｏで沈殿させ、トルエ ンから再結晶すると、ｍｐ．１６８−７０℃の白色固体として５５％の収率で、 ４−［２ｓ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−チエン−３−イ ルアセチルアミノ）−４−メチルバレロイル］−アミノ安息香酸メチルエステル を与えた。Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析計算値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，６．８２；Ｎ， ５．５７；Ｓ，６．３８；測定値：Ｃ，６２．０８；Ｈ，６．７９；Ｎ，５．６ ４；Ｓ，６．４６。実施例 １７（ｃ） Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イ ルカルバモイル）−プロピル］−３（Ｒ）−チエン−３−イル−スクシンアミド 酸 実施例１７（ａ）に記載した処理法に従い、Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−プロピル］−３（ＲＳ）−チエン− ３−イルスクシンアミド酸ｔ−ブチルエステルを脱保護した。フラッシュカラム クロマトグラフィーにかけ、１％ＨＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液 として溶離すると、主異性体が単離さ れ；ｍｐ２０５℃（分解）の白色固体として１５mg（２１％）のＮ−［２，２− ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−プロピル］−３（ Ｒ）−チエン−３−イル−スクシンアミド酸であった。Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ・０．６ＨＯＡｃについての分析計算値：Ｃ，５７．０２；Ｈ ，６．０２；Ｎ，９．８８；Ｓ，７．５４；測定値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，６． ０６；Ｎ，９．８８；Ｓ，７．５５。 出発物質は、以下のようにして製造した：Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−プ ロピル］−３（ＲＳ）−チエン−３−イル−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステ ル Ｎ−（１（Ｓ）−ベンジル−２−メトキシ−エチル）−３（Ｒ）−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−スクシンアミド酸ベンジルエステルの製造について実施例 １（ｆ）に記載した処理法に従い、２（Ｒ）−チエン−３−イル−スクシンアミ ド酸４−ｔ−ブチルエステル（実施例１７（ｂ）に記載したようにして製造した 。）および２Ｓ−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−４−ピリジニル−ブタンアミ ド（実施例５（ｄ）に記載したようにして製造した。）を周囲温度で４８時間Ｂ ＯＰでカップリングさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離すると、ｍｐ．２０５℃（分解）の白色固体とし て７１８mg（３９％）のＮ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４− イルカルバモイル）−プロピル］−３（ＲＳ）−チエン−３−イル−スクシン アミド酸ｔ−ブチルエステルを与え、これは、ＮＭＲにより（それぞれ、３（Ｒ ）：Ｓ；８７：１３）の分離不能な異性体混合物であり、さらに精製することな く使用した。 実施例 １８（ａ） ３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−Ｎ−（ヘキサヒドロアゼピン−２−オン−３（Ｓ）−イル ）スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４ −イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ヘキサヒドロアゼピン−２− オン−３（Ｓ）−イル）スクシンアミド酸ベンジルエステルのＥｔＯＨ懸濁液を 水添分解すると、９０分後、固体として７７９mg（９４％）の３（ＲＳ）−（３ −ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ヘキサヒド ロアゼピン−２−オン−３（Ｓ）−イル）スクシンアミド酸を与えた。ＦＡＢＭ Ｓ：４４７（Ｃ25Ｈ27Ｎ4Ｏ4；Ｍ＋Ｍ+）。 出発物質は、以下のようにして製造した：２（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）− コハク酸 ジベンジルエステル ジベンジルフマレート（５．３０g，１８．０mmol）および４−ビフェニル− ４−イル−１Ｈ−イミダゾール（Ellis，et al．J．Pharm．Pharmacol．1964，4 00-3参照;３．９４g，１８．０mmol）の混合物を１１０−５℃に加熱した。４時 間後、混合物を冷却し、エーテルで希釈し、０．０５％のＨＣｌ水溶液、０．０ １ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下 で濃縮すると、５．７５g（６２％）の２（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−コハク酸ジベンジルエステルを与えた。 ＦＡＢＭＳ：５１７．３（Ｃ33Ｈ29Ｎ2Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。２（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）− コハク酸４−ベンジルエステル ２（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル） −コハク酸ジベンジルエステル（５５１mg，１．０７mmol）のＨ2Ｏ（０．５ml ）懸濁液を一晩還流した。周囲温度まで一度冷却し、生成した沈殿を収集し、減 圧で乾燥すると、４３６mg（９６％）の２（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−コハク酸４−ベンジルエステルを与えた 。ＦＡＢＭＳ：４２７（Ｃ26Ｈ23Ｎ2Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）− Ｎ−（ヘキサヒドロアゼピン−２−オン−３（Ｓ）−イル）スクシンアミド酸ベ ンジルエステル 実施例８（ａ）に記載した処理法に従い、２（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４ −イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−コハク酸４−ベンジルエステル（１ ．２０g，２．８２mmol）およびＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（４６９m g，３．６７mmol）をＤＭＦ中ｐｙＢＯＰでカップリングさせると、１.０２g（ ６７％）の３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１ −イル）−Ｎ−（ヘキサヒドロアゼピン−２−オン−３（Ｓ）−イル）スクシン アミド酸ベンジルエステルを与えた。ＦＡＢＭＳ：５３７．５（Ｃ32Ｈ33Ｎ4Ｏ4 ；Ｍ＋Ｈ+）。 以下は、同様にして製造した：実施例 １８（ｂ） ３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプ ロピル）スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４ −イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ） −ヒドロキシメチ ルプロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルのＥｔＯＨ懸濁液を水素化する と、ｍｐ．１４５−５０℃の固体として３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒ ドロキシメチルプロピル）スクシンアミド酸を与えた。ＦＡＢＭＳ：４３６．１ （Ｃ25Ｈ30Ｎ3Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。実施例 １８（ｃ） ３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイル プロピル）スクシンアミド酸 実施例１（ａ）に記載した処理法に従い、３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４ −イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ） −メチルカルバモイルプロピル）スクシンアミド酸ベンジルエステルのＥｔＯＨ 懸濁液を水素化すると、ｍｐ．１８７．０−８．２℃の固体として３（ＲＳ）− （３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２ −ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）スクシンアミド酸を与え た。ＦＡＢＭＳ：４６３．２（Ｃ26Ｈ31Ｎ4Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。実施例 １９（ａ） ３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル プロピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミド 粗製のＮ1−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１ Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ4−（ヘキサヒドロアゼピン−２−オン−３ （Ｓ）−スクシンジアミド（８００mg，１．４５mmoI）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ ８００mg）のＥｔＯＨ（１００ml）懸濁液をＨ2雰囲気下で撹拌した。６時間後 、さらなる触媒（３００mg）を加えた。２時間後、触媒をCelite上で濾過し、濯 いだ。濾液を濃縮すると、固体として３０１mg（４５％）の３（ＲＳ）−（３− ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ヘキサヒドロ アゼピン−２−オン−３（Ｓ）−イル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミド を与え、これは、１８０．５℃で発泡した。ＦＡＢＭＳ：４６２．２（Ｃ25Ｈ28 Ｎ5Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。 出発物質は、以下のようにして得られた：Ｎ1−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミ ダゾール−１−イル）−Ｎ4−（ヘキサヒドロアゼピン−２−オン−３（Ｓ）− イル）−スクシンジアミド 実施例８（ａ）に記載した処理法に従い、３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４ −イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（ヘキサヒドロアゼピン−２− オン−３（Ｓ）−イル）−スクシンアミド酸（実施例１８（ａ）に記載したよう にして製造した；７７９mg，１．７４mmol）およびベンジルオキシアミン塩酸塩 （３３４mg，２．０９mmol）をｐｙＢＯＰでカップリングすると、８００mg（８ ３％）のＮ1−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１ Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ4−（ヘキサヒドロアゼピン−２−オン−３ （Ｓ）−イル）−スクシンジアミドを与えた。ＦＡＢＭＳ：５５ ２．２（Ｃ32Ｈ34Ｎ5Ｏ4：Ｍ＋Ｈ+）。 以下は、同様にして製造した：実施例 １９（ｂ） ３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル プロピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミド 実施例１９（ａ）に記載した処理法に従い、Ｎ1−ベンジルオキシ−３（ＲＳ ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ4−（ ２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピル）−スクシンジアミド を選択的に水素化すると、３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾール−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメ チルプロピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミドを与えた。ＦＡＢＭＳ： ４５１．３（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。実施例１９（ｃ） ３（Ｒ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾー ル−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロ ピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミド ジアステレオマー混合物Ｎ1−ベンジルオキシ−３（ＲＳ）−（３−ビフェニ ル−４−イル−１イミダゾール−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（ Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピル）−スクシンジアミド（実施例１９（ｂ））を 分取用のＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて精製すると、ｍｐ．１５７−６０℃の 固体として３（Ｒ）−（３−ビ フェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチ ル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプロピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジア ミドを与えた。ＦＡＢＭＳ：４５１．２（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。実施例 １９（ｄ） ３（Ｓ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾ ール−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチルプ ロピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミド 実施例１９（ｃ）に記載した実施例１９（ｂ）の分離は、また、ｍｐ．１３４ ．５−６．５℃の固体として３（Ｓ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−ヒドロキシメチ ルプロピル）−Ｎ1−ヒドロキシ−スクシンジアミドを与えた。ＦＡＢＭＳ：４ ５１．１（Ｃ25Ｈ31Ｎ4Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。実施例 １９（ｅ） ３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）−Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイ ルプロピル）−Ｎ1−ヒドロキシスクシンジアミド 実施例１９（ａ）に記載した処理法に従い、Ｎ1−ベンジルオキシ−３（ＲＳ ）−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ4−（ ２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロビル）−スクシンジアミ ドを選択的に水素化すると、固体として３（ＲＳ）−（３−ビフェニル−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル） −Ｎ4−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−メチルカルバモイルプロピル）−Ｎ1− ヒドロキシスクシンジアミドを与え、これは、１６９℃で発泡した。ＦＡＢＭＳ ：４７８．２（Ｃ26Ｈ32Ｎ5Ｏ4；Ｍ＋Ｈ+）。 本発明の化合物の若干の好ましい実施態様の生物試験の間に得られた結果を以 下に記載する。 生物学的なデータ 検定用のＭＭＰの単離 ヒトコラゲナーゼ−１の触媒領域をE．coli中のユビキチンとの融合蛋白質と して発現させた（Gehring，E．R.，J．Biol．Chem．1995，270，22507参照。） 。融合蛋白質の精製後、精製した活性ストロメライシン１（１：５０w/w比）［ これは、ほぼ１００％Ｎ−終端Phelで発生した。］による処理か、または、濃縮 したコラゲナーゼー１融合物をオートプロセシング(autoprocessing)し、３７℃ で１時間インキュベートすることにより、フィブロブラストコラゲナーゼ−１触 媒領域（ＨＦＣ）を放出した。亜鉛キレートクロマトグラフィーを使用し、最終 精製を完了した。 ヒトコラゲナーゼ−３（Collon)のプロペプチドおよび触媒領域をE．coli中に ユビキチンとのＮ−終端融合蛋白質として発現させた。包接体よりの融合物の精 製後、２ｍＭのＡＰＭＡによる室温における一晩の処理によって、触媒領域を放 出させた。銅キレートクロマトグラフィーを使用し、最終精製を完了させた。 E．coliホストBL21よりＣ−終端切り取りプロストロメライシン１の発現およ び精製によって、ヒトストロメライシン（Hsln）の触媒領域を得た（Marcy et a l．Biochem.，1991，30，6476参照。）。成熟形（Hsln）の続く活性化は、３７ ℃における２ｍＭのＡＰＭＡによる処理で完了し、続いて、サイジングカラムを 使用し分離した。 ヒトマトリライシン（Matr）をユビキチンとの融合蛋白質としてE.coli中で発 現させた。包接体よりマトリライシン／ユビキチン融合物の精製後、２ｍＭのＡ ＰＭＡによる３７℃での２時間の処理により、触媒領域を放出させた。銅キレー トクロマトグラフィーを使用し、最終精製を完了した。 ヒトプロゲラチナーゼＡ（GelA）の触媒およびフィブロネクチン様部分をE.co li中でユ ビキチンとの融合蛋白質として発現させた。自己触媒的に活性化された物質につ いて検定を行った。 以下の検定において試験した時、式（Ｉ）で表される化合物は、ＭＭＰ阻害能 を示した。インビトロ検定法 検定は、一度、基質および阻害剤を検定緩衝液（２％ジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）含有５０ｍＭトリシンｐＨ７．５，２００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ ｍＭ塩化カルシウム、０．５ｍＭ酢酸亜鉛）に希釈して、検定緩衝液中で行った 。阻害剤の貯蔵溶液は、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。基質の貯蔵溶液は、６ ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中で調製した。 検定法は、MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(American Peptide Co.)の ３７℃における加水分解に基づいた（Knight，C．G．et al.，FEBS，1992，296 ，263-266参照。）。蛍光の変化は、３２８nmの励起波長および３９３nmの発光 波長を使用してPerkin-Elmer LS-50B蛍光計でモニターした。検定に使用した基 質濃度は、１０μＭであった。阻害剤を１００％ＤＭＳＯ溶液から検定液に希釈 し、全検定液中の阻害剤および基質希釈液よりの最終ＤＭＳＯ濃度が２％となる ように、対照を等体積のＤＭＳＯに置換した。検定液中の酵素の濃度は、ゼラチ ナーゼAについての６０ｐＭからストロメライシンについての１．５ｎＭまでの 範囲であり、ＭＣＡペプチド基質について、それぞれ、ｋcat／ｋmの酵素の関数 である。基質開裂についての定常状態速度を適切に測定するには、酵素−阻害剤 複合体の平衡を完了させるために６０分の検定時間を必要とした。 マトリックスメタロプロテナーゼとのＭＣＡペプチド基質についてのＫmは、 極めて高く、検定条件下でのその溶解度を上回る。したがって、見かけのＫi（ Ｋi，app）は、阻害の強度を表すために測定した。しかし、この場合、Ｋi，app は、［Ｓ］《Ｋmであるので、本質的に、Ｋiに等しい。Ｋi，appを測定するため には、阻害剤の濃度は、一定かつ低濃度の基質で変化し、蛍光変化の定常状態速 度が測定される。大部分の場合において、リガンドの存在による吸収の消光(que nch)は、観測されなかった。遅い結合阻害剤については、阻害曲線の開始は、平 衡が達成されるように、少なくとも４５分間落ち着かせた。蛍光変化についての 定常状態速度は、線形相を含む一桁の指数崩壊についての式に曲線を適合させる ことによって得られた。線形相についての適合値を定常状態速度と見なした。 定常状態速度は、非線形法による競争阻害を表すミカエリス式に適合した。緊密 な結合阻害により生ずるデータを解析し、そのデータを非線形法によるモリソン の緊密結合式(Biochem．Biophys．Acta，vol．185，pp．269-286(1969))に適合 させることによって、Ｋi,appを測定した。 上記試験の結果を、以下、表１に表す。 経口投与後の血漿中の阻害剤濃度の測定 投与溶液は、水（ビヒクルＡ）中またはプロピレングリコール６０％水溶液（ ビヒクルＢ）中の１モル当量のＨＣｌ、または、プロピレングリコール６０％水 溶液中の２．８mg／ml炭酸水素ナトリウム（ビヒクルＣ）に溶解した阻害剤から なり、１０〜１５mg／mlの範囲の最終濃度を生じさせた。スプレーグドウリーラ ット（Hilltop Lab Animals，Scottsdale，PA）に、体重当たりの薬剤重量の関 数、通常は、５０mg／kgとして投与した。ラットより血液を採取し、遠心分離し 、血漿を冷凍庫に貯蔵した。１mlのアセトニトリルを加え、２分間振盪し、４０ ００rpmで１５分間遠心分離し、上澄み液を収集することによって５０μｌの血 漿アリコートより薬剤を抽出し、ついで、窒素流下、それを蒸発乾固させた。１ ３０μｌの移動相を加えることによって試料を再構成し、２分間振盪し、４００ ０rpmで１５分間遠心分離した。上澄み液を収集し、上澄み液１００μｌをＨＰ ＬＣに注入することによって、試料を分析した。 加えた血漿より抽出した公知の薬剤量の標準曲線を描くことによって、薬剤レ ベルの定量化が達成された。薬剤レベルを時間の関数としてプロットし、解析す ると、曲線下の面積（ＡＵＣ）と最高濃度（Ｃmax）値とを与えた。結果を表２ に示す。 ＊ベンジルエステルプロドラッグとして投与した。
【手続補正書】 【提出日】平成１１年４月２８日（１９９９．４．２８） 【補正内容】 請求の範囲を以下の通り補正する。 『 請求の範囲 １． 式Ｉの化合物： ［式中 Ｘは、単結合、または１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和 または不飽和鎖であり、これらにおいて１またはそれ以上の炭素原子は独立して ＯまたはＳで所望により交換されていてもよく、１またはそれ以上の水素原子は 所望によりＦで交換されていてもよく； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、またはヘテロシクロアルキル基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり； ここでＲ10は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−アルキル基、または ＮＲ11Ｒ12であり； ここでＲ11は、Ｈ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘテロア リール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 ここでＲ12は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 あるいはここでＲ11とＲ12はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロア リール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり、ここでＲ11および Ｒ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子（１またはそれ以上）と一緒に シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈまたはいずれか適切な有機部分であり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨ、Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、ＳＣ （Ｏ）Ｒ14、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ15、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ13であり； Ｒ13は、Ｈ、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ14は、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ15は、アルキル基であり； む５個の環原子を有するヘテロアリール基である］ ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグであ って；ただし式（Ｉ）の化合物が ［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｗは、Ｈ、ＯＨ、ハ ロ基、アルキル基、またはＯ−アルキル基であり、さらに ｍが２、３または４である場合、ｎは１、２、３または４であり、ＡはＣＨ2 、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；または ｍが４、５または６である場合、ｎは０であり、Ａは−ＣＨＪ−であり、ここ でＪはカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグである 場合、 ２． Ｘが単結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容 可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグで あり；該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 ３． Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合 物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学 的に許容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化 合物とは異なる化合物。 ４． Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨまたはアルキル基であるか；また は、Ｒ3が、Ｒ2とＲ2およびＲ3が結合する原子と合わさって、シクロアルキル基 またはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項３に記載の化合物もしくはそ の薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能 なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異な る化合物。 ５． Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、請求項４に記載の化合物 もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的 に許容可能なプロ ドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合 物。 ６． Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ3が、アルキル基；ＮＲ11Ｒ12；または、Ｏ Ｒ11｛ここで、Ｒ11は、Ｈ；アルキル基；Ｏ−アルキル基；アリール基；ヘテロ アリール基；シクロアルキル基；または、ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ12 は、Ｈ；アルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基または ヘテロシクロアルキル基であるか、または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合す る窒素と合わさって、ヘテロアリール基；または、ヘテロシクロアルキル基を形 成する。｝であるか；または、Ｙが−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ2およびＲ3が、それら が結合する原子と合わさって、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基 を形成する、請求項３に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類ま たは溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該プロ ドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 ７． Ｒ1がアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合 物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物、または、その薬剤学 的に許容可能なプロドラッグであり；該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化 合物とは異なる化合物。 ８． Ｒ1が、式： ［式中、Ｚは、Ｈ；ハロゲン；アルキル基；Ｏ−アルキル基；シアノ基；ヒド ロキシ基；アリール基；ヘテロアリール基；または、ヘテロシクロアルキル基で ある。］ で表されるアリール基である、請求項７に記載の化合物もしくはその薬剤学的に 許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッ グであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 ９． Ｒ2がアリール基またはアルキル基である、請求項１に記載の化合物もし くはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許 容可能なプロドラ ッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 １０． Ｒ4がＨ；アルキル基；ＯＨ；Ｏ−アルキル；ＮＨ2；ＮＨ−アルキル； または、シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学 的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロド ラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物 。 １１． Ｒ4が、ＣＨＲ16ＯＨおよびＣＨ（ＮＨＲ17）Ｒ16［ここで、Ｒ16は、 Ｈ；アルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基；または、 ヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ17が、Ｃ（Ｏ）Ｒ18；ＳＯ2Ｒ18；Ｈ；アル キル基；アリール基；ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロ アルキル基23であるか；または、Ｒ16およびＲ17が、それらが結合する原子と合 わさって、ヘテロシクロアルキル基を形成し；Ｒ18が、Ｈ；アルキル基；アリー ル基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基；ヘテロシクロアルキル基；Ｏ−ア リール基；Ｏ−アルキル基；または、ＮＲ19Ｒ20｛ここで、Ｒ19およびＲ20は、 独立に、Ｈ；アルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基； または、ヘテロシクロアルキル基であるか；または、Ｒ19およびＲ20は、それら が結合する窒素原子と合わさって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。｝であ る。］ から選択されるアルキル基である、請求項１０に記載の化合物もしくはその薬剤 学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロ ドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合 物。 １２． が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニ ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジ アゾリルまたはトリアゾリルである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤 学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロ ドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合 物。 １３． がピロリルである、請求項１２に記載の化合物もしく はその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容 可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは 異なる化合物。 １４． Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ13［ここで、Ｒ13は、水素 である。］である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な 塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、 該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 １５． Ｙが単結合であり、Ｒ3がヘテロアリール基である、請求項１に記載の 化合物。 １６． Ｒ3が、ヘテロアリール基： ［式中、Ｒ21およびＲ22は、独立に、いずれかの適当な有機部分であるか、ま たは、それらが結合する炭素原子と合わさって、アリール基、ヘテロアリール基 、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。］ である、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類また は溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該プロド ラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 １７． Ｒ21およびＲ22が、独立に、水素；アルキル基；アリール基；ヘテロア リール基；ハロ基；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基；カルバモイル基；シクロアルキル 基；ヘテロシクロアルキル基から選択される、請求項１６に記載の化合物もしく はその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容 可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは 異なる化合物。 １８． 式（Ｉ）： ［式中、 Ｘは、単結合であり； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり； ここでＲ10は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−アルキル基、または ＮＲ11Ｒ12であり； ここでＲ11は、Ｈ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘテロア リール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 ここでＲ12は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 あるいはここでＲ11とＲ12はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロア リール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアリール基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり 、ここでＲ11およびＲ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子（１またはそれ以上）と一緒に シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈ、アルキル基またはＯＨであり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨまたはＳＣ（Ｏ）Ｒ14であ り； Ｒ13は、Ｈ、アルキル基、またはアリール基であり； Ｒ14は、アルキル基、またはアリール基であり； は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、 チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オ キサジアゾリルまたはトリアゾリルである。］ ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグであ って； ただし式（Ｉ）の化合物が ［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｗは、Ｈ、ＯＨ、ハ ロ基、アルキル基、またはＯ−アルキル基であり、さらに ｍが２、３または４である場合、ｎは１、２、３または４であり、ＡはＣＨ2 、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；または ｍが４、５または６である場合、ｎは０であり、Ａは−ＣＨＪ−であり、ここ でＪはカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグである 場合、 １９． 群： Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸； Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12 '17 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）− イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド 酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−［３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミ ド酸； ３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンア ミド酸； ３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］エ チル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−［３−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンア ミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［ ２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミ ド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（Ｒ ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸； Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ）−［３−［４− （ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド 酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイ ル）−プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プ ロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イル−カ ルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］ スクシンアミド酸； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［ ４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンア ミド酸； Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３（ Ｒ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル ］スクシンアミド酸； Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル） −３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル− １−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12 '17 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）− イル）−３（Ｒ）−［３［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロ ル−１−イル）スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）プロ ピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピ ロル−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸； Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ4− ヒドロキシ−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンア ミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ］スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチ ル］スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ） −イル）スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチ ル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［ １（Ｓ） −（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（Ｓ ）−［１−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−３−イル ］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−｛３−［２−（４−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピロル−１ −イル｝−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）（メチルカルバモイル）−プロピ ル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−｛３−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−１Ｈ−ピロル−１− イル｝−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）（メチルカルバモイル）−プロピル ］スクシンアミド酸； Ｎ1−ヒドロキシ−Ｎ4−メチル−３（Ｒ）−［３−（４−（ピリジン−４−イル ）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−２（Ｓ）−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）（メチ ルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）フラン−４−イル］− Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシ ンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）−２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）−２（Ｓ）−（ヒドロキシ）スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）−２（Ｓ）−（ヒドロキシ）スクシンアミド酸； から選択される化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類および溶媒和物なら びにその薬剤学的に許容可能なプロドラッグ類。 ２０． （ａ） 請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩 類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該 プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物の治療学的に有効 量；および、 （ｂ） 薬剤学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤； を含む薬剤組成物。 ２１． メタロプロテナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の 化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬 剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表され る化合物とは異なる化合物の治療学的に有効量をメタロプロテナーゼに接触させ ることを含む方法。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９Ａ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/341 31/34 ６０１ 31/381 31/38 ６０１ 31/40 31/40 31/4025 ６０４ 31/407 ６０９ 31/415 31/415 ６０１ 31/4164 ６０６ 31/4178 ６１２ 31/443 31/44 ６１０ 31/4436 ６１２ 31/4439 ６１３ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｄ 233/58 233/58 307/54 307/54 333/26 333/26 401/04 401/04 401/10 401/10 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/10 405/10 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 487/04 １５７ 487/04 １５７ 498/08 498/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベンダー，スティーブン・エル アメリカ合衆国カリフォルニア州92054, オーシャンサイド，ユーカリプタス・スト リート 606 (72)発明者 カステルハノ，アルリンド・エル アメリカ合衆国ニューヨーク州10956，ニ ュー・シティ，イーグル・コート ３ (72)発明者 チョン，ウェスリー・ケイ・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州92024, エンシニタス，ハニーコーム・コート 134 (72)発明者 アブレオ，メルウィン・エイ アメリカ合衆国カリフォルニア州91932, インペリアル・ビーチ，ボニート・アベニ ュー 460 (72)発明者 ビルデュー，ロランド・ジェイ アメリカ合衆国カリフォルニア州95051, サンタ・クララ，キーリー・ブールバード 1000，アパートメント 118 (72)発明者 チャン，ジィアン・ジェフリー アメリカ合衆国カリフォルニア州95051, サンタ・クララ，ジェネバ・ドライブ 3323 (72)発明者 デール，ジュディス・ジー アメリカ合衆国カリフォルニア州92592, テメキュラ，ジュマ・ドライブ 45370

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉの化合物： ［式中 Ｘは、単結合、または１〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和 または不飽和鎖であり、これらにおいて１またはそれ以上の炭素原子は独立して ＯまたはＳで所望により交換されていてもよく、１またはそれ以上の水素原子は 所望によりＦで交換されていてもよく； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、またはヘテロシクロアルキル基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり； ここでＲ10は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−アルキル基、または ＮＲ11Ｒ12であり； ここでＲ11は、Ｈ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘテロア リール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 ここでＲ12は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シク ロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 あるいはここでＲ11とＲ12はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロア リール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり、ここでＲ11および Ｒ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子（１またはそれ以上）と一緒に シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈまたはいずれか適切な有機部分であり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨ、Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、ＳＣ( Ｏ)Ｒ14、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ15、またはＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ13であり； Ｒ13は、Ｈ、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ14は、アルキル基、またはアリール基であり、 Ｒ15は、アルキル基であり； む５個の環原子を有するヘテロアリール基である］ ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグであ って；ただし式（Ｉ）の化合物が ［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｗは、Ｈ、ＯＨ、ハ ロ基、アルキル基、またはＯ−アルキル基であり、さらに ｍが２、３または４である場合、ｎは１、２、３または４であり、ＡはＣＨ2 、Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；または ｍが４、５または６である場合、ｎは０であり、Ａは−ＣＨＪ−であり、ここ でＪはカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグである 場合、 ２． Ｘが単結合である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容 可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグで あり；該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 ３． Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合 物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学 的に許容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化 合物とは異なる化合物。 ４． Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨまたはアルキル基であるか；また は、Ｒ3が、Ｒ2とＲ2およびＲ3が結合する原子と合わさって、シクロアルキル基 またはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項３に記載の化合物もしくはそ の薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能 なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異な る化合物。 ５． Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、請求項４に記載の化合物 もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的 に許容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合 物とは異なる化合物。 ６． Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ3が、アルキル基；ＮＲ11Ｒ12；または、Ｏ Ｒ11｛ここで、Ｒ11は、Ｈ；アルキル基；Ｏ−アルキル基；アリール基；ヘテロ アリール基；シク ロアルキル基；または、ヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ12は、Ｈ；アルキル 基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基またはヘテロシクロアル キル基であるか、または、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合する窒素と合わさっ て、ヘテロアリール基；または、ヘテロシクロアルキル基を形成する。｝である か；または、Ｙが−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する原子と 合わさって、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求 項３に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；ま たは、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（ Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 ７． Ｒ1がアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合 物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物、または、その薬剤学 的に許容可能なプロドラッグであり；該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化 合物とは異なる化合物。 ８． Ｒ1が、式： ［式中、Ｚは、Ｈ；ハロゲン；アルキル基；Ｏ−アルキル基；シアノ基；ヒド ロキシ基；アリール基；ヘテロアリール基；または、ヘテロシクロアルキル基で ある。］ で表されるアリール基である、請求項７に記載の化合物もしくはその薬剤学的に 許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッ グであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 ９． Ｒ2がアリール基またはアルキル基である、請求項１に記載の化合物もし くはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許 容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物と は異なる化合物。 １０． Ｒ4がＨ；アルキル基；ＯＨ；Ｏ−アルキル；ＮＨ2；ＮＨ−アルキル； または、シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学 的に許容可能な塩 類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該 プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 １１． Ｒ4が、ＣＨＲ16ＯＨおよびＣＨ（ＮＨＲ17）Ｒ16[ここで、Ｒ16は、Ｈ ；アルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基；または、ヘ テロシクロアルキル基であり；Ｒ17が、Ｃ（Ｏ）Ｒ18；ＳＯ2Ｒ18；Ｈ；アルキ ル基；アリール基；ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロア ルキル基であるか；または、Ｒ16およびＲ17が、それらが結合する原子と合わさ って、ヘテロシクロアルキル基を形成し；Ｒ18が、Ｈ；アルキル基；アリール基 ；ヘテロアリール基；シクロアルキル基；ヘテロシクロアルキル基；Ｏ−アリー ル基；Ｏ−アルキル基；または、ＮＲ19Ｒ20｛ここで、Ｒ19およびＲ20は、独立 に、Ｈ；アルキル基；アリール基；ヘテロアリール基；シクロアルキル基；また は、ヘテロシクロアルキル基であるか；または、Ｒ19およびＲ20は、それらが結 合する窒素原子と合わさって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。｝である。 ]から選択されるアルキル基である、請求項１０に記載の化合物もしくはその薬 剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプ ロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化 合物。 １２． が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、 チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オ キサジアゾリルまたはトリアゾリルである、請求項１に記載の化合物もしくはそ の薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能 なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異な る化合物。 １３． がピロリルである、請求項１２に記載の化合物もしくはその 薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能な プロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる 化合物。 １４． Ｒ5がＣ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＣ(Ｏ)ＯＲ13［ここで、Ｒ13は、水素で ある。］である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩 類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該 プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 １５． Ｙが単結合であり、Ｒ3がヘテロアリール基である、請求項１に記載の 化合物。 １６． Ｒ3が、ヘテロアリール基： ［式中、Ｒ21およびＲ22は、独立に、いずれかの適当な有機部分であるか、ま たは、それらが結合する炭素原子と合わさって、アリール基、ヘテロアリール基 、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成する。］ である、請求項１５に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類また は溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該プロド ラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物。 １７． Ｒ21およびＲ22が、独立に、水素；アルキル基；アリール基；ヘテロア リール基；ハロ基；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基；カルバモイル基；シクロアルキル 基；ヘテロシクロアルキル基から選択される、請求項１６に記載の化合物もしく はその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容 可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは 異なる化合物。 １８． 式（Ｉ）： ［式中、 Ｘは、単結合であり； Ｙは、単結合、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ1は、アリール基またはヘテロアリール基であり； Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基 、ヘテロシクロアルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｒ10であり； ここでＲ10は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−アルキル基、または ＮＲ11Ｒ12であり； ここでＲ11は、Ｈ、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アリール基、ヘテロア リール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 ここでＲ12は、Ｈ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ アルキル基、またはヘテロシクロアルキル基であり、 あるいはここでＲ11とＲ12はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロア リール基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3は、Ｈ、アルキル基、ヘテロアリール基、ＮＲ11Ｒ12またはＯＲ11であり 、ここでＲ11およびＲ12は前記に定義したものであり； あるいはＲ2とＲ3はそれらが結合している原子（１またはそれ以上）と一緒 にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ4は、Ｈ、アルキル基またはＯＨであり； Ｒ5は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＳＨまたはＳＣ（Ｏ）Ｒ14であ り； Ｒ13は、Ｈ、アルキル基、またはアリール基であり； Ｒ14は、アルキル基、またはアリール基であり； は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チ エニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキ サジアゾリルまたはトリアゾリルである。］ ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類および溶媒和物、ならびにその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグであ って； ただし式（Ｉ）の化合物が ［式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｗは、Ｈ、ＯＨ、ハ ロ基、アルキル基、またはＯ−アルキル基であり、さらに ｍが２、３または４である場合、ｎは１、２、３または４であり、ＡはＣＨ2 、 Ｏ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；または ｍが４、５または６である場合、ｎは０であり、Ａは−ＣＨＪ−であり、ここ でＪはカルボキシ、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルである］ またはその薬剤学的に許容しうる塩類もしくは溶媒和物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグであって式（Ｉ）の化合物と異なるプロドラッグである 場合、１９． 群： Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド酸； Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12 '17 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）− イル）−３（Ｒ）−（３−フェニル−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンアミド 酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−［３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミ ド酸； ３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イノレ）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ −［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシン アミド酸； ３（Ｒ）−［３−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ− ［２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］エ チル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｒ）−［３−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル）スクシンア ミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イルコ−Ｎ−［ ２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］スクシンアミ ド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（Ｒ ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］ スクシンアミド酸； Ｎ−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−フェニルエチル）−３（Ｒ）−［３−［４− （ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド 酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイ ル）−プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プ ロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル −１−イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イル−カ ルバモイル）プロピル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］ スクシンアミド酸； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｒ）−イル）−３（Ｒ）−［３−［ ４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンア ミド酸； Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）−３（ Ｒ）−［３−（４−ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル ］スクシンアミド酸； Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル） −３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル− １−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−（８−オキソ−４−オキサ−１，７−ジアザトリシクロ［９．６．１．０12 '17 ］オクタデカ−１１（１８），１２，１４，１６−テトラエン−９（Ｓ）− イル）−３（Ｒ）−［３［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロ ル−１−イル）スク シンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ピリジン−４−イルカルバモイル）プロ ピル］−３（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピ ロル−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］−３ （Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−１− イル］スクシンアミド酸； Ｎ1−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｎ4− ヒドロキシ−２（Ｒ）−［３−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ −ピロル−１−イル］スクシンアミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル］−３（ Ｓ）−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］スクシンア ミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ］スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチ ル］スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３（Ｓ） −イル）スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−［１（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチ ル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］−Ｎ−［ １（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルブチル］スクシンア ミド酸； Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３（Ｓ ）−［１−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロル−３−イル ］スクシンアミド 酸； ３（Ｒ）−｛３−［２−（４−シアノフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピロル−１ −イル｝−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）（メチルカルバモイル）−プロピ ル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−｛３−［２−（４−シアノフエニル）エチル］−１Ｈ−ピロル−１− イル｝−Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）（メチルカルバモイル）−プロピル ］スクシンアミド酸； Ｎ1−ヒドロキシ−Ｎ4−メチル−３（Ｒ）−［３−（４−（ピリジン−４−イル ）フェニル）−１Ｈ−ピロル−１−イル］スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−２（Ｓ）−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）（メチ ルカルバモイル）プロピル）スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）フラン−４−イル］− Ｎ−［２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル）スクシ ンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）−２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）スクシンアミド酸； ３（Ｓ）−［１−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−３− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）−２（Ｓ）−（ヒドロキシ）スクシンアミド酸； ３（Ｒ）−［３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロル−１− イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−１（Ｓ）−（メチルカルバモイル）プロピル ）−２（Ｓ）−（ヒドロキシ）スクシンアミド酸； から選択される化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類および溶媒和物なら びにその薬剤学的に許容可能なプロドラッグ類。 ２０． （ａ） 請求項１に記載の化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩 類または溶媒和物；または、その薬剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該 プロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物とは異なる化合物の治療学的に有効 量；および、 （ｂ） 薬剤学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤； を含む薬剤組成物。 ２９． メタロプロテナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の 化合物もしくはその薬剤学的に許容可能な塩類または溶媒和物；または、その薬 剤学的に許容可能なプロドラッグであり、該プロドラッグは、式（Ｉ）で表され る化合物とは異なる化合物の治療学的に有効量をメタロプロテナーゼに接触させ ることを含む方法。
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