KR20010022950A - 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체를 합성하는 방법 - Google Patents

클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체를 합성하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체의 개선된 합성법에 관한 것으로서, 종래기술에 기술된 합성법 보다 진행 단계의 수는 더 적으면서 전체 수율은 훨씬 더 많은 합성법에 관한 것이다. 합성 경로는 옥사졸린 중간생성물의 신규한 입체특이적 합성법 및 옥사졸린으로의 포르밀 아미드의 독특한 입체선택적 첨가에 의존한다. 본 발명은 또한 신규한 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체, 및 프로테아좀 억제제로서의 이들의 용도도 제공한다.

Description

클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체를 합성하는 방법 {SYNTHESIS OF CLASTO-LACTACYSTIN β-LACTONE AND ANALOGS THEREOF}
스트렙토마이세스종(Streptomyces) 대사산물 락타시스틴(1)은 세포 순환 진행을 억제하고, 배양된 신경아세포에서 축색 파생을 야기한다[참고문헌: Omura et al., J. Antibiotics 44:117 (1991); Omura et al., J. Antibiotics 44:113 (1991); Fenteany et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 91:3358 (1994)]. 이들 효과를 중재하는 세포 표적은 세포내 단백질 분해를 위한 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 중심 성분으로서 26S 프로테아좀의 단백질가수분해 코어인 20S 프로테아좀이다. 기계작용적 연구를 통해 락타시스틴이 프로테아좀 X/MBl 서브유니트의 N-말단 트레오닌을 특이적으로 아실화시키는 활성종, 즉 클라스토-락타시스틴 β-락톤(2)의 상호 중재를 통해 프로테아좀을 억제한다는 것은 공지되어 있다[참고문헌: Fenteany, et al., Science 268:726 (1995); Dick et al., J. Biol. Chem. 271:7273 (1996)]. 락타시스틴 유사체는 펜테아니(Fenteany) 등의 WO 96/32105호에 기술되어 있다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로는 여러 중요한 생리학적인 과정에 수반된다[참고문헌: Goldberg et al., Chemistry ＆ Biology 2:503 (1995); Ciechanover Cell 79:13 (1994); Deshaies, Trends Cell Biol. 5:431 (1995)]. 실제로, 대부분의 세포 단백질은 이 경로에 의해 가수분해된다. 단백질 기질은 작은 단백질, 즉, 유비퀴틴의 다수의 분자에 공유 컨쥬케이션에 의해 분해를 위해 먼저 표지된다. 그런 다음, 생성된 폴리유비퀴틴화된 단백질은 26S 프로테아좀에 의해 인지되고 분해된다. 손상되거나 돌연변이화된 세포내 단백질의 분해시에 이들의 역할에 대해서는 오래전에 인지되었으며, 다양한 조절 단백질의 선택적 분해를 유발시키는 것으로도 또한 현재 공지되어 있다. 예를 들어, 순서적 세포 순환 진행은 프로그래밍된 유비퀴틴화 및 사이클린의 분해를 요한다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로는 또한 다수의 다른 세포 순환 조절 단백질 및 종양 억제 단백질(예, p21, p27, p53)의 분해를 중재한다. 면역 및 염증성 반응에 수반된 유전자 조절시에 중심적인 역할을 하는 전사 인자 NF-κB의 활성화는 억제 단백질인 IκB-α의 유비퀴틴화 및 분해에 좌우된다[참고문헌: Palombella et al., WO 95/25533]. 또한, 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 의한 세포 단백질의 연속적인 전환은 MHC 부류 I 분자상에서 제시용 항원성 펩티드의 처리에 필수적이다[참고문헌: Goldberg and Rock, WO 94/17816].
흥미를 끄는 분자의 화학적인 구조뿐만 아니라 관심의 대상인 락타시스틴 및 클라스토-락타시스틴 β-락톤의 생물학적인 활성 및 천연 물질의 결핍은 락타시스틴 및 이와 관련된 유사체를 지향하는 합성 연구를 촉진시켰다. 코레이 및 리차드[참고문헌: Corey and Reichard J.Am.Chem. Soc. 114:10677(1992); Tetrahedron Lett. 34:6977 (1933)]는 15 단계로 진행되고 전체 수율이 10%인 락타시스틴의 전체 합성을 달성하였다. 합성의 실마리가 되는 특징은 C(6)-C(7) 결합을 생성시키기 위한 N-벤질세린으로부터 유도된 시스-옥사졸리딘 알데히드의 입체선택적 알돌 반응이라는 점에 있다. 문헌[Uno et al., J. Am. Chem. Soc. 116:2139 (1994)]에 보고된 합성법에서, D-피로글루탐산으로부터 유도된 이중고리 옥사졸리딘 실릴 엔올 에테르 중간생성물의 입체선택적 뮤카이야마-알돌 반응은 C(5)-C(9) 결합을 생성시키는데 사용된다. 이러한 합성법은 19 단계로 진행되며 전체 수율은 5%이다. 유사한 이중고리 옥사졸리딘 중간생성물의 염기성 조건하에서의 알돌 반응은 문헌[Dikshit et al., Tetrahedron Lett. 36:6131 (1995)]에 보고된 모델 연구에 기초하여 이루어진다.
옥사졸린 유도된 에놀레이트의 알돌 반응은 스미쓰와 공동작업자들에 의해 문헌[Suazuka et al., J. Am. Chem. Soc. 115:5302 (1993); Nagamitsu et al., J. Am. Chem. Soc. 118:3584 (1996)]에 보고된 락타시스틴의 합성 및 문헌[Corey and Choi Tetrahedron Lett. 34:6969 (1993); Choi Ph.D., Thesis, Harvard University, 44 (1995)]에 보고된 (6R)-락타시스틴의 합성에 현저한 특징이 있다. 20개 단계로 진행되고 전체 수율이 9%인 전자의 합성에서, 에놀레이트는 포름알데히드와 축합되어 하나의 단일 탄소 결합을 생성시키고, 이후 다수의 추가 단계에서 정교한 과정을 거쳐야 한다. 코레이(Corey) 및 최(Choi) 합성에서, 알돌 반응은 원하는 입체화학을 갖는 생성물을 선택적으로 제공하며, 그 결과 생물학적인 활성이 결여된 락타시스틴의 C(6) 에피머가 최종적으로 제조된다.
락타시스틴은 D-글루코오스로부터 22 단계를 거쳐 2% 전체 수율로도 또한 제조되었다[참고문헌: Chida et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 793 (1995)]. 천연 생성물의 생성에 수반된 생합성 경로는13C-부화 화합물을 수반하는 피딩 실험(feeding experiment)에서 연구되었다[참고문헌: Nakagawa et al., Tetrahedron Lett. 35:5009 (1994)].
보고된 락타시스틴 합성은 장시간을 요하며 수율이 낮다. 더욱이, 이들 합성법중 어떠한 합성법도 유사체 합성에 적당하지 않다. 이와 같이, 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤, 및 이들의 유사체를 제조하는 방법은 여전히 개선을 요한다.
본 발명은 일반적으로 락타시스틴 및 이와 관련된 화합물을 제조하는 방법, 락타시스틴 및 클라스토-락타시스틴 β-락톤의 신규한 유사체, 및 프로테아좀 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 일면은 하기 화학식(VI)의 락타시스틴 또는 이들의 유사체, 또는 하기 화학식(VII)의 클라스토-락타시스틴 β-락톤 또는 이들의 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 VI
화학식 VII
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R7은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카릴이다.
본 발명의 두 번째 일면은 하기 화학식(XIV)의 포르밀 아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 XIV
상기 식에서, R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴중의 어느 하나이거나; R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 세 번째 일면은 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 삼치환된 옥사졸린을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 Ia
화학식 Ib
상기 식에서, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다. 화학식(Ia) 및 (Ib)의 삼치환된 옥사졸린은 본원에 기술된 공정을 통해 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤 또는 이들의 유사체를 제조하는데 있어 출발 물질로서 유용하다.
본 발명의 네 번째 일면은 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤 또는 예기치 않은 생물학적인 활성을 지니는 화학식(VI) 및 (VII)의 유사체에 관한 것이다. 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체는 프로테아좀 억제제로서 생물학적인 활성을 지닌다. 이들은 근위축증과 같이 프로테아좀의 작용에 의해 직접적으로 중재되거나 전사 인자 NF-κB와 같은 프로테아좀에 의해 진행되는 단백질을 통해 간접적으로 중재되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다섯 번째 일면은 화학식(VI) 또는 화학식(VII)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 여섯 번째 일면은 프로테아좀을 억제하는데 있어 예기치 않게도 높은 활성을 지니는 화학식(VI) 또는 화학식(VII)의 화합물을 투여함으로써, 프로테아좀의 작용에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 중재되는 질환을 치료하거나 프로테아좀 작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예는 혈관 폐색 후의 경색을 예방하거나 경색의 크기를 감소시키기 위해, 예를 들어 발작에 따르는 신경 세포 상실을 치료하기 위해 화학식(VI) 또는 (VII)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 추가의 바람직한 구체예는 천식을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일곱 번째 일면은 화학식(XIV)의 포르밀 아미드의 거울상이성질체 부화 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 여덟 번째 일면은 하기 화학식(II)의 알돌 및 하기 화학식(III)의 아미노디올과 같은 신규한 개개의 중간생성물 및 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤 또는 이들의 다양한 유사체를 제조하기 위한 다단계 공정에서의 개별적인 단계에 관한 것이다:
화학식 II
화학식 III
본 발명의 아홉 번째 일면은 하기 화학식(XVII), (XVIII) 및 (XIX)의 화합물과 같은 개개의 중간생성물, 및 화학식(I)의 치환된 옥사졸린을 제조하기 위한 다단계 공정에서의 개별적인 단계에 관한 것이다:
화학식 XVIIa
화학식 XVIIb
화학식 XVIIIa
화학식 XVIIIb
화학식 XIXa
화학식 XIXb
상기 식에서, X는 할로겐, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다.
본 발명의 그 밖의 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 자명해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 경색 용적에 따라 래트(n=6-8)에게 정맥내로 투여된 화합물(3b)의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 신경학적인 스코어에 따라 래트(n=6-8)에게 정맥내로 투여된 화합물(3b)의 효과를 보여주는 그래프이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤, 및 이들의 유사체의 개선된 다단계 합성법에 관한 것으로서, 종래 기술에 기술된 합성법 보다 더 적은 수의 단계로 진행되고 전체 수율이 월등하게 큰 합성법에 관한 것이다. 다수의 개별 공정 단계 및 화학적인 중간생성물에 의해 본 발명의 합성 경로가 종래 기술에 기술된 합성 경로와 구별된다. 예를 들어, 본 발명의 합성 경로는 옥사졸린 중간생성물의 신규한 입체특이적 합성법 및 옥사졸린에 포르밀 아미드의 독특한 입체선택적 첨가에 의존한다.
본 발명은 또한 예기치 않은 생물학적 활성을 지니는 화학식(VI) 및 (VII)의 신규한 유사체에 관한 것이다. 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체는 프로테아좀의 억제제로서 생물학적 활성을 지닌다. 이들은 근위축증과 같이 프로테아좀의 작용에 의해 직접 중재되거나 전사 인자 NF-κB와 같은 프로테아좀에 의해 진행되는 단백질을 통해 간접적으로 중재되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 프로테아좀을 억제하는데 있어 예기치 않게도 높은 활성을 지니는 화학식(VI) 또는 (VII)의 화합물을 투여함으로써, 프로테아좀의 작용에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 중재되는 질환을 치료하거나 프로테아좀 작용을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 구체예로서, 화학식(VI) 또는 (VII)의 화합물을 포함하는 약제 조성물이 국소빈혈증 또는 재관류(reperfusion) 손상을 치료하기 위해 투여된다. 예를 들어, 하나의 바람직한 구체예로서, 상기 화합물이 발작에 따르는 신경세포 상실을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키는데 사용될 수 있다.
합성 공정
본 발명의 첫 번째 일면은 락타시스틴 및 하기 화학식(VI)을 갖는 이들의 유사체 및 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 하기 화학식(VII)을 갖는 이들의 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 VI
화학식 VII
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이고, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R7은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알카릴이다.
이들 화합물을 제조하는 공정은 하기 화학식(V)의 공통의 카르복실산 중간생성물의 형성에 의존한다:
화학식 V
상기 식에서, R1및 R2는 화학식(VI) 및 (VII)에 대하여 상기 정의한 바와 같다. 이들 단계는,
(a) 하기 화학식(I)의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 옥사졸린을 강염기로 처리하여 프로톤을 제거함으로써 에놀레이트를 생성시키는 단계;
(b) 상기 에놀레이트를 티타늄, 알루미늄, 주석, 아연, 마그네슘 및 붕소로 구성된 군으로부터 선택된 금속으로 금속교환반응시킨 후, 하기 화학식(XIV)의 포르밀 아미드로 처리하여 하기 화학식(II)의 부가생성물을 생성시키는 단계;
(c) 상기 화학식(II)의 부가생성물을 촉매적으로 수소첨가반응시켜 하기 화학식(IV)의 γ-락탐을 생성시키는 단계; 및
(d) 상기 화학식(IV)의 γ-락탐을 비누화반응시켜 하기 화학식(V)의 락탐 카르복실산을 생성시키는 단계를 포함한다:
화학식 I
화학식 II
화학식 IV
화학식 V
화학식 XIV
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고;
R2는 화학식(VI) 및 (VII)에 대하여 상기 정의한 바와 같고;
R3은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴이고;
R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있고;
R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식(V)의 카르복실산 중간생성물을 고리화제에 의한 처리에 의해 고리화시켜 클라스토-락타시스틴 β-락톤, 또는 N-아세틸시스테인과 같이 티올(R7SH)과 임의로 추가 반응할 수 있는 화학식(VII)을 갖는 이들의 유사체를 생성시켜서 락타시스틴 또는 화학식(VI)을 갖는 이들의 유사체를 생성시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식(V)의 카르복실산 중간생성물을 N-아세틸시스테인과 같이 티올(R7SH)에 직접 커플링시켜서 락타시스틴 또는 화학식(VI)을 갖는 이들의 유사체를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 두 번째 일면은 하기 화학식(XIV)의 거울상이성질체 부화 포르밀 아미드의 생성에 관한 것이다:
화학식 XIV
상기 식에서, R2, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, 상기 방법은,
(a) 하기 화학식(VIII)의 화합물로부터 프로톤을 제거한 후, 생성된 음이온을 R2CH2COCl로 아실화반응시켜 하기 화학식(IX)의 아실옥사졸리디논을 생성시키는 단계;
(b) 하기 화학식(IX)의 아실옥사졸리디논을 벤질옥시메틸 클로라이드와 선택적으로 반응시켜서 하기 화학식(X)의 보호된 알코올을 생성시키는 단계;
(c) 상기 화학식(X)의 보호된 알코올을 가수분해시켜서 하기 화학식(XI)의 카르복실산을 생성시키는 단계;
(d) 상기 화학식(XI)의 산을 아민 R5R6NH2와 커플링시켜서 화학식(XII)의 아미드를 제공하는 단계;
(e) 상기 화학식(XII)의 아미드를 촉매적으로 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(XIII)의 알코올을 생성시키는 단계; 및
(f) 생성된 상기 화학식(XIII)의 알코올을 산화시켜서 화학식(XIV)의 포르밀 아미드를 제공하는 단계를 포함한다:
화학식 VIII
화학식 IX
화학식 X
화학식 XI
화학식 XII
화학식 XIII
상기 식에서,
R2, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고;
R8은 이소프로필 또는 벤질이다.
본 발명의 세 번째 일면은 하기 화학식(Ia)의 삼치환된 시스-옥사졸린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 Ia
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이고, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R3은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
R4는 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 상기 방법은,
(a) 하기 화학식(XV)의 알켄 중간생성물을 비대칭적으로 디히드록실화시켜서 하기 화학식(XVIa)의 임의의 활성 디올을 생성시키는 단계;
(b) 산 촉매(루이스산 또는 브뢴스테드산)작용 하에서 방향족 카르복실산으로부터 유도된 오르토에스테르와 상기 화학식(XVIa)의 임의의 활성 디올을 반응시켜서 혼합 오르토에스테르를 제공한 후, 염기의 존재하에 저급 알카노일 할라이드, 할로겐화수소산(HX, 여기에서 X는 할로겐이다), 산 염화물 및 할로겐 함유 루이스산(예, BBr3, SnCl4, Ti(OR)2Cl2, Ti(OR)3Cl, Me3SiX (여기에서 X는 할로겐이다) 등)으로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 생성된 혼합 오르토에스테르 중간생성물을 반응시켜서 하기 화학식(XVIIa)의 유도체를 생성시키는 단계;
(c) 상기 화학식(XVIIa)의 유도체를 알칼리 금속 아지드와 반응시켜서 하기 화학식(XVIIIa)의 아지드를 생성시키는 단계;
(d) 상기 아지드를 촉매적으로 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(XIXa)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
(e) 상기 화학식(XIXa)의 화합물을 고리닫기반응시켜 산소 치환된 탄소에서 형태를 전환시키면서 상기 화학식(I)의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴옥사졸린을 생성시켜서 화학식(Ia)의 시스-옥사졸린을 생성시키는 단계를 포함한다:
화학식 XV
화학식 XVIa
화학식 XVIIa
화학식 XVIIIa
화학식 XIXa
상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식(I)에 대하여 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다.
대안적으로, 본 발명의 세 번째 일면은 화학식(Ib)의 삼치환된 트랜스-옥사졸린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은,
(a) 하기 화학식(XV)의 알켄 중간생성물을 비대칭적으로 디히드록실화시켜서 하기 화학식(XVIb)의 임의의 활성 디올을 생성시키는 단계;
(b) 산 촉매(루이스산 또는 브뢴스테드산) 작용 하에서 방향족 카르복실산으로부터 유도된 오르토에스테르와 상기 화학식(XVIb)의 임의의 활성 디올을 반응시켜서 혼합 오르토에스테르를 제공한 후, 염기의 존재하에 저급 알카노일 할라이드, 할로겐화수소산(HX, 여기에서 X는 할로겐이다), 산 염화물 및 할로겐 함유 루이스산(예, BBr3, SnCl4, Ti(OR)2Cl2, Ti(OR)3Cl, Me3SiX (여기에서 X는 할로겐이다) 등)으로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 생성된 혼합 오르토에스테르 중간생성물을 반응시켜서 하기 화학식(XVIIb)의 유도체를 생성시키는 단계;
(c) 상기 화학식(XVIIb)의 유도체를 알칼리 금속 아지드와 반응시켜서 하기 화학식(XVIIIb)의 아지드를 생성시키는 단계;
(d) 상기 아지드를 촉매적으로 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(XIXb)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
(e) 상기 화학식(XIXb)의 화합물을 고리닫기반응시켜 산소 치환된 탄소에서 형태를 유지시키면서 상기 화학식(Ib)의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴옥사졸린을 생성시켜서 화학식(Ib)의 트랜스-옥사졸린을 생성시키는 단계를 포함한다:
화학식 XV
화학식 XVIb
화학식 XVIIb
화학식 XVIIIb
화학식 XIXb
상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식(I)에 대하여 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I이다.
상기한 방법에 관해서는, 하기의 기가 바람직하게 적용될 수 있다:
바람직한 R1은 C1-12알킬, 특히 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, 특히 C3-6시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, 특히 C6-10아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고, 상기 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있다. R1잔기의 아릴 고리상에 임의로 존재할 수 있는 치환체는 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C6-10아릴, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C1-6알킬술포닐, C6-10아릴술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술폰아미도, C6-10아릴술폰아미도, C6-10아르(C1-6) 알킬술포닐, C1-6알킬술폰아미도, C6-10아릴술폰아미도, C6-10아르(C1-6)알킬술폰아미도, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬카르보닐, C2-6카르복시알킬, 시아노 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체를 포함한다.
R1은 보다 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-8알킬; 시클로헥실과 같은 시클로알킬; 또는 페닐과 같은 C6-10아릴이다. 이들중에서도 이소프로필이 가장 바람직하다.
바람직한 R2는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, 특히 C3-6시클로알킬, C1-8알콕시, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, 특히 C6-8아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 상기 R1에 대하여 기술한 바와 같은 어떠한 치환체로도 임의로 치환될 수 있다.
R2는 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬; 또는 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-4알콕시이다. 이들중에서도 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 가장 바람직하다.
R3에 관해서는, 다양한 에스테르 작용기가 이 위치에서 사용될 수 있다. 바람직한 R3은 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, 특히 C4-7시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, 특히 C6-10아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 이들은 임의로 치환될 수 있다. R3상에 임의로 존재할 수 있는 치환체는 상기 R1에 대하여 기술된 바와 같은 치환체들로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체를 포함한다.
R3은 보다 바람직하게는 C1-4알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아르(C1-6)알킬이다. 이들중에서도 메틸, 에틸, 3차-부틸 및 벤질이 가장 바람직하다.
R4는 바람직하게는 C6-10아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 또는 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이다. 페닐 또는 헤테로아릴기는 상기 R1에 대하여 기술된 바와 같은 치환체로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들중에서도 페닐, 및 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시, 아미노, C1-6알킬아미노 및/또는 디(C1-6)알킬아미노에 의해 치환된 페닐이 가장 바람직하다.
R5및 R6은 독립적으로 알킬, 아르알킬 또는 알카릴이거나; R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다. 임의의 치환체는 R1에 대하여 상기된 치환체들이다.
R5및 R6은 바람직하게는 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다. 가장 바람직한 NR5R6은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 옥사졸리디논, 및 할로겐, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 카르복시 및/또는 아미노에 의해 치환된 옥사졸리디논이다.
R7은 바람직하게는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-6)알킬, C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 이들은 임의로 치환될 수 있다. R7의 고리 또는 사슬 부분중의 어느 한 부분 또는 두 부분 모두에 임의로 존재할 수 있는 치환체는 상기 R1에 대하여 기재한 바와 같은 치환체들로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체를 포함한다. 바람직하게는, R7은 이들이 결합되는 황 원자와 함께 시스테인, 또는 N-아세틸 시스테인, 글루타티온 등과 같은 시스테인의 유도체를 형성한다.
반응식 1은 락타시스틴, 및 치환된 옥사졸린 출발 물질로부터 클라스토-락타시스틴 β-락톤 유사체를 생성시키기 위한 일반 반응식이다.
시스(Ia) 또는 트랜스(Ib) 형태 중의 어느 한 형태일 수 있는 출발 물질인 옥사졸린(I)은 강염기에 의해 프로톤이 제거되어 에놀레이트를 형성한다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 염기의 예로는 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 리튬 테트라메틸피페리디드(LiTMP), 리튬, 나트륨 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드(LiHMDS, NaHMDS, KHMDS) 등과 같이 장애를 받는 아미드 염기; 또는 2차-부틸리튬, 3차-부틸리튬 등과 같이 장애를 받는 알킬리튬 시약을 포함하는 유기 염기가 있다. 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르성 용매중에서 감소된 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -100℃ 내지 약 -30℃, 보다 바람직하게는 -85℃ 내지 -50℃, 가장 바람직하게는 -85℃ 내지 -75℃이다. 반응 온도는 알데히드에 후속적인 첨가의 입체화학적인 결과를 결정하는데 중요한데, 저온은 보다 우수한 선택도를 제공한다.
프로톤 제거 단계는 상기 에놀레이트를 티타늄, 알루미늄, 주석, 아연, 마그네슘 및 붕소로 구성된 군으로부터 선택된 금속으로 금속교환반응이 수행되기 전에 수행된다. 이 단계에서 바람직한 시약은 티타늄 또는 알루미늄 루이스산, 예를 들어 Me2AlCl 또는 (i-PrO)3TiCl, 또는 상기 두 화합물의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 1 내지 3 몰 당량의 루이스산이 사용되고, 보다 바람직하게는 2 내지 3 몰 당량의 루이스산이 사용되고, 가장 바람직하게는 약 2.2 내지 2.3 몰 당량의 루이스산이 사용된다. 포르밀 아미드(XIV)에 의한 에놀레이트의 후속적인 처리는 부가생성물(II)을 제공한다. 과량의 알데히드는 중아황산나트륨 용액으로 세척되고, 미정제 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에 제공된다. 2.2 내지 2.3 당량의 Me2AlCl의 사용은 약 10:1 보다 일반적으로 큰 비로 (6S)-생성물 (락타시스틴 번호매김)을 선택적으로 생성시키는 반면에; 1 당량의 Me2AlCl의 사용은 약 5:1의 비로 (6R)-생성물을 선택적으로 생성시킨다.
(6S)- 및 (6R)-에피머로서 부가생성물(II)의 촉매적 수소첨가분해반응은 때때로 하기 아미노디올(III)과의 혼합물로서 요망 γ-락탐(IV)을 제공한다:
화학식 III
이 반응에 유용한 촉매는 팔라듐 블랙, 활성탄상의 팔라듐, 탄소상의 팔라듐 히드록시드 등을 포함한다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 유기 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알칸올, 에틸 아세테이트와 같은 저급 알카노에이트, 아세트산과 같은 저급 알카노산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 약 15 내지 100 p.s.i., 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 50 p.s.i. 범위의 압력 및 수소 환경하에서 수행된다. 대안적으로, 전달 수소첨가반응 방법[참고문헌: R.A.W. Johnstone et al., Chem. Rev. 85:129 (1985)]이 사용될 수 있으며, 상기 방법에서 부가생성물(II)은 대기압에서 촉매 및 수소 공여체로 처리된다.
미정제 생성물 혼합물을 가열할 때, 아미노디올(III)은 γ-락탐(IV)으로 전환된 후, 화학식(II)의 화합물로부터 약 60-75%의 전체 수율로 분리될 수 있다. 가열 단계는 수소첨가반응 단계에서 사용된 촉매를 먼저 여과한 후, 그 여과물을 가열하여 환류시킴으로써 용이하게 수행된다. 어떠한 아미노디올(III)도 미정제 생성물 혼합물중에 존재하지 않을 때, 가열 단계는 생략된다. 에테르 비누화반응 및 이어서 고리화 반응은 40 내지 90%, 일반적으로는 60% 초과의 수율로 β-락톤(VII)을 제공한다. 고리화 반응은 아릴 술포닐 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 알킬, 아릴 또는 알케닐 클로로포메이트 등을 포함하여, 종래에 공지된 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 모든 부산물이 휘발성이고 생성물의 크로마토그래피에 의한 정제가 불필요하기 때문에, 이소프로페닐 클로로포르메이트는 이 단계에서 바람직한 시약이다.
클라스토-락타시스틴 β-락톤은 문헌[Corey et al., Tetrahedron Lett. 34:6977 (1993)]에 보고된 방법에 따라서 N-아세틸시스테인으로 β-락톤을 처리함으로써 락타시스틴으로 전환될 수 있다. 그 밖의 티올과 β-락톤(VII)의 반응은 유사하게 진행된다. 대안적으로, 락타시스틴 유사체는 티올과 카르복실산 중간생성물(V)을 커플링시켜 상응하는 티올에스테르(VI)를 생성시킴으로써 제조된다. 따라서, 본 발명의 방법은 락타시스틴 및 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체의 합성에 유용하다.
알돌 반응에서 사용된 거울상이성질체 부화 포르밀 아미드(XIV)는 신규하다. 이들 화합물은 반응식(2)에 도시된 바와 같은 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 목적상, 표현 "거울상이성질체 부화"는 하나의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 상대적으로 과량으로 존재함을 의미한다. 즉, 하나의 거울상이성질체가 혼합물중에서 50% 초과량으로 존재함을 의미한다. 용어 "입체선택적"은 합성 또는 반응 단계가 다른 거울상이성질체 또는 다른 부분입체이성질체에 비해 상대적으로 과량으로 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 생성시킴을 의미하는데 사용된다.
(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(VIIIa) 또는 (S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(VIIIb)(여기에서, R8은 벤질 또는 이소프로필이다)의 음이온의 아실화반응은 80% 초과의 수율로 아실옥사졸리디논(IX)을 제공한다. 후속적인 입체선택적 벤질옥시메틸화반응[참고문헌: Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 112:8215 (1990)]은 80% 초과의 수율로 보호된 알코올(X)을 제공하는데, 단, 벤질 클로로메틸 에테르는 새롭게 제조된다[참고문헌: Connor et al., Organic Syntheses 52:16 (1974)]. 퍼옥시드 중재된 가수분해는 일반적으로 50% 초과의 전체 수율로 아미드(XII)를 제공하기 위해 아민과 커플링되는 산(XI)을 제공한다. 그런 다음, 벤질기 수소첨가분해반응 및 이어서 생성된 알코올(XIII)의 산화반응은 80 내지 85% 수율로 포르밀 아미드를 제공한다. 펄맨(pearlman) 촉매(Pd(OH)2)는 수소첨가분해 단계에서 바람직하게 사용된다. 최종의 산화반응 단계는 문헌[Dess and Martin, J. Org. Chem. 48:4156 (1983)]에 보고된 퍼요오디난(periodinane), 또는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 자유 라디칼, 및 브롬 이온의 존재하에 완충화된 하이포클로라이트[참고문헌: J. Org. Chem. 50:4888(1985); Org. Synth. Coll. 8:367(1993)]에 의해 최선으로 달성된다. 테트라프로필-암모늄 퍼우레테네이트(TPAP)와 같은 그 밖의 온화한 산화제도 또한 사용될 수 있다. 포르밀 아미드(XIV)는 나트륨 보로하이드라이드로 알데히드를 환원시키고, R-(+)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 생성된 알코올을 상응하는 모셔(Mosher) 에스테르로 전환시킴으로써 거울상이성질체에 있어 순수하다는 것이 입증될 수 있다[참고문헌: Dale et al., J. Org. Chem. 34:2543 (1969)]. 300MHz에서의1H NMR 분석은 하나의 단일 부분입체이성질체를 보여준다. 반응식(2)에 따라서 제조된 알데히드는 형태적으로 안정하며, 0℃에서 저장할 때 1주일 후에 거울상이성질체 저하의 어떠한 기미도 보여주지 않는다. 상기 알데히드는 또한 알돌 반응 조건하에서 형태적으로 안정하며, 부가생성물(II)은 C(7)에서 치환체 R2의 에피머라이제이션 없이 형성된다.
합성은 강염기 및 수소첨가반응에 안정한 R1에서 어떠한 치환체로도 수행할 수 있을 것이다. 이소프로필은 최종 생성물의 우수한 프로테아좀 억제 활성에 바람직한 치환체이다.
본 발명은 또한 옥사졸린 출발 물질(I)을 생성시키기 위한 새로운 방법에 관한 것이다. 전체 합성은 5개의 단계(반응식(3))를 포함하고, 시스-치환된 옥사졸린(Ia)을 제공하며, 상기 화합물은 이후에 상기한 방법에서 사용된다. 반응식(3)에 도시된 제 1 단계는 알켄(XV)의 샤프리스(Sharpless) 비대칭 디히드록실화반응이다[참고문헌: Sharpless et al., J. Org. Chem. 57:2768 (1992); Kolb et al., Chem. Rev. 94:2483 (1994); Shao and Goodman, J. Org. Chem. 61:2582 (1996)]. 상업적으로 유용하지 않을 지라도, 알켄(XV)은 알데히드와 카보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 사이의 위티그 축합반응에 의해 제조된다[참고문헌: Hale et al., Tetrahedron 50:9181 (1994)]. 그 밖의 올레핀화 방법은 당해기술분야에 공지되어 있다. 디히드록실화 반응은 메탄 술폰아미드의 존재하에 AD-mix-β (알드리치 케미칼 컴패니(Aldrich Chemical Co.))에 의해 수행되는 것이 바람직하며, 샤프리스의 페이스-실렉션(face-selection) 법칙에 의해 예기된 바와 같이, 디올(XVIa)을 제공한다. 디히드록실화 반응은 AD-mix-β에 존재하는 K3Fe(CN)6대신에 재산화제로서 N-메틸모르폴린-N-옥시드(NMO)를 사용하여 대규모로 수행되는 것이 바람직하다. 이 방법은 약간 낮은 거울상이성질체 선택도로 진행됨에도 불구하고, 보다 진한 반응 혼합물을 생성시키고 작업을 단순화시킨다. 생성물의 거울상이성질체 순도는 재결정화에 의해 증대될 수 있다.
다음 단계로서, 디올(XVIa)은 루이스산 또는 브뢴스테드산 촉매 작용하에서 오르토에스테르로 처리되어 혼합 오르토에스테르가 생성되고, 이것은 아실 할라이드에 의한 처리에 의해 동일반응계내에서 할로에스테르(XVIIa)로 전환된다[참고문헌: Haddad et al., Tetrahedron Lett. 37:4525 (1996)]. 아실 할라이드, 특히 아세틸 할라이드가 이 반응에 바람직하며, HCl, HBr, HI, Me3SiCl, Me3SiI, Me3SiBr 등과 같은 그 밖의 산 할라이드가 사용될 수도 있다. BBr3, SnCl4, Ti(OR)2Cl2, Ti(OR)3Cl 등과 같은 화학식 MLnX의 할로겐 함유 루이스산도 또한 사용될 수 있다. 앞서의 화학식에서, M은 B, Ti, Sn, Al, Zn 및 Mg로 구성된 군으로부터 금속이고; L은 금속에 대한 어떠한 적합한 리간드, 바람직하게는 알콕시드 또는 할로겐족이고; n은 안정한 착체를 생성시키는 정수이며; X는 할로겐이다. 바람직하게는, 할로에스테르(XVIIa)를 생성시키기 위해 아세틸 브로마이드가 사용된다. 바람직하게는, 이 반응에서 사용된 오르토에스테르는 방향족 또는 이종방향족 카르복실산으로부터 유도된다. 보다 바람직하게는, 오르토에스테르는 벤조산, 예를 들어 트리메틸 오르토벤조에이트로부터 유도된다. 혼합 오르토에스테르의 생성시에 루이스산 촉매로서 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 사용하는 것이 바람직하지만, HBr, SnCl4, TiCl4, BBr3등과 같은 그 밖의 산도 또한 사용될 수 있다.
작업 후, 미정제 할라이드(XIIa)는 디메틸 술폭시드(DMSO) 또는 N,N-디메틸 포름아미드(DMF)와 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 알칼리금속 아지드에 의한 처리에 의해 아지드(XVIIIa)로 전환된다. 에틸 아세테이트중에서 팔라듐 촉매상의 아지드(XVIIIa)의 촉매적 수소첨가반응은 아로일기의 동시적 이동을 시작시켜[참고문헌: Wang et al., J. Org. Chem. 59:5014 (1994)] 히드록시아미드(XIXa)를 제공한다.
메틸렌 클로라이드중에서 티오닐 클로라이드에 의한 화합물(XIXa)의 처리는 히드록실 치환된 탄소 원자에서 형태를 전환시키면서 고리닫기반응을 수행시켜 시스-치환된 옥사졸린 출발 물질(Ia)을 생성시킨다. 이 반응에서 사용하기에 적합한 그 밖의 시약은 술푸릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 및 (메톡시카르보닐술파모일)-트리에틸암모늄 히드록시드, 내부 염(버지스(Burgess) 시약)을 포함한다. 미추노브(Mitsunobu) 조건[참고문헌: Mitsunobu, Synthesis:1 (1981)]하에서 화합물(XIXa)의 처리는 또한 고리닫기반응을 수행시킬 것이다. 옥사졸린 고리 산소 원자는 최종 생성물(VI) 및 (VII)에서 C(9)-히드록실기가 된다. 평형 조건(나트륨 메톡시드, 메탄올) 하에서, 시스-옥사졸린(Ia)은 에스테르 치환체의 형태의 전환에 의해 트랜스-옥사졸린(Ib)으로 전환되며, 이때 R1의 형태는 고정자세로 유지된다. 시스- 및 트랜스-옥사졸린은 둘 모두 같은 결과를 내면서 반응식(1)에 도시된 방법에서 사용될 수 있다.
옥사졸린 출발 물질(I)을 생성시키기 위한 대안적인 방법으로서, p-톨루엔술폰산(p-TsOH)이 고리닫기반응을 수행시키기 위해 사용된다(반응식(4)). 이 경우에, 고리닫기반응이 히드록실 치환된 탄소 원자에서 형태는 보존되면서 진행되어 트랜스-옥사졸린(Ib)을 제공한다. 최종 생성물의 C(9)에서 적합한 입체화학을 얻기 위해, 디히드록실화 반응에서 사용된 키랄(chiral) 리간드가 선택되어 반응식(3)에 도시된 것으로부터 마주보는 면 선택도를 제공하도록 하여야 한다. 예를 들어, AD-mix-α가 AD-mix-β 대신에 사용된다. 그 밖의 모든 단계는 시스-옥사졸린(Ia)의 합성을 위해 기술된 단계들과 유사하게 이러한 순서로 진행된다.
화합물
상기한 다수의 화합물은 신규한 화합물이며; 이러한 신규한 화합물들이 또한 청구되어진다.
본 발명의 네 번째, 다섯 번째 및 여섯 번째 구체예는 본원에 기술된 합성 경로에 의해 제조될 수 있는 락타시스틴 유사체; 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물; 및 본원에 기술된 유효량의 약제 조성물을 피검체에게 투여함으로써 프로테아좀에 의해 진행된 단백질에 의해 중재된 질환을 가진 피검체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 알쯔하이머 질환, 악액질, 종양, 염증(예, 관절염, 다중 경화증, 염증성 장 질환 및 말라리아와 같은 기생체에 의한 질환을 포함하지만 이에만 국한되지 않은, 알레르기, 골수 또는 실질기관 이식, 또는 질환 상태와 관련된 염증성 반응), 건선, 협착증, 발작 및 심근 경색의 치료 방법을 포함한다.
본원에 기재된 화학식(VI) 및 (VII)의 화합물은 프로테아좀에 대하여 매우 선택적이며, 트립신, α-키모트립신, 칼파인 I, 칼파인 II, 파파인 및 카뎁신 B와 같은 다른 프로테아제를 억제하지 않는다.
본원에 참고문헌으로 인용된 펜테아니 등의 WO 96/32105호에 기술된 바와 같이, 락타시스틴, 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체는 프로테아좀의 억제제로서 생물학적인 활성을 지닌다. 이들은 근위축증과 같이 프로테아좀의 작용에 의해 직접적으로 중재되거나 전사 인자 NF-κB와 같이 프로테아좀에 의해 진행되는 단백질을 통해 간접적으로 중재되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 세포적, 발육적 또는 생리학적 과정 또는 결과가 프로테아좀의 단백질 분해 활성에 의해 조절되는 지의 여부를 결정하는데도 또한 사용된다.
예기치 않은 프로테아좀 작용 억제 활성을 지니는 이들 화합물은 하기 화학식(VI) 및 (VII)의 화합물 또는 이들의 염이다:
화학식 VI
화학식 VII
상기 식에서,
R1은 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고;
R2는 C2-6알킬이고;
R7은 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 이들은 임의로 치환될 수 있다. R7의 고리 또는 사슬 부분 중의 어느 한 부분 또는 두 부분 모두에 임의로 존재할 수 있는 치환체는 상기 R1에 대하여 기술된 바와 같은 치환체들로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환체를 포함한다.
바람직한 화합물은 R1이 C1-4알킬, 보다 바람직하게는 이소프로필인 화합물이다. R2는 바람직하게는 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸이다. 바람직하게는, R7은 이들이 결합되는 황 원자와 함께 시스테인, 또는 N-아세틸 시스테인, 글루타티온 등과 같은 시스테인의 유도체를 형성한다.
본 발명의 일곱 번째 일면은 하기 화학식(XIV)의 거울상이성질체 부화 포르밀 아미드 또는 이들의 염에 관한 것이다:
화학식 XIV
상기 식에서,
R2는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며;
R5및 R6은 독립적으로 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
바람직한 화합물은 R2가 C2-6알킬인 화합물이다.
본 발명의 여덟 번째 일면은 하기 화학식(II) 및 (III)의 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이다 :
화학식 II
화학식 III
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R3은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴이고;
R4는 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다. 가장 바람직하는 NR5R6은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 옥사졸리디논, 및 할로겐, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 카르복시 및/또는 아미노에 의해 치환된 옥사졸리디논이다.
바람직한 화학식(II) 및 (III)의 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 다음과 같이 정의된 화합물이다:
R1은 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R3은 임의로 치환될 수 있는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고;
R4는 임의로 치환된 C6-10아릴, 또는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 또는 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환된 헤테로아릴기이고;
R5및 R6은 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다. 가장 바람직한 NR5R6은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 옥사졸리디논, 및 할로겐, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 카르복시 및/또는 아미노에 의해 치환된 옥사졸리디논이다.
본 발명의 아홉 번째 일면은 하기 화학식(XVIIa), (XVIIb), (XVIIIa), (XVIIIb) (XIXa) 또는 (XIXb)의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다:
화학식 XVIIa
화학식 XVIIb
화학식 XVIIIa
화학식 XVIIIb
화학식 XIXa
화학식 XIXb
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R3은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴이고;
R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
바람직한 화학식(XVII), (XVIII) 또는 (XIX)의 화합물은 R1, R3및 R4가 다음과 같이 정의된 화합물이다:
R1은 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 임의로 치환될 수 있고;
R3은 임의로 치환될 수 있는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고;
R4는 임의로 치환된 C6-10아릴, 또는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 또는 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로아릴기이다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수가 12개 이하, 바람직하게는 1 내지 8개인 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 1-에틸프로필, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실과 같은 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된 알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 할로, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6아릴, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C1-6알킬술포닐, C6-10아릴술포닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술폰아미도, C6-10아릴술폰아미도, C6-10아르(C1-6)알킬술폰아미도, C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬카르보닐, C2-6카르복시알킬, 시아노 및 트리플루오로메톡시 및/또는 카르복시 치환체를 갖는 상기한 바와 같은 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소수가 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개인 포화된 고리 탄화수소기로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실을 포함하며, 이들 모두 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 및/또는 히드록시기와 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자; 또는 고리 배열에 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가지며; 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 이종원자를 함유하는 기를 의미한다(여기에서, 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 테트라졸릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4αH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이소옥사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐기가 있다).
자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서의 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸과 같이 고리 부분에 6 내지 12개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 단일고리 또는 이중고리 방향족기를 의미한다.
자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서의 본원에서 사용되는 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸과 같이 아릴 치환체를 갖는 상기한 바와 같은 C1-6알킬기를 의미한다.
자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서의 본원에서 사용되는 용어 "알카릴" 또는 "알킬아릴"은 톨루일, 에틸페닐 또는 메틸나프틸과 같이 C1-6알킬 치환체를 갖는 상기한 바와 같은 아릴기를 의미한다.
아릴, 아르알킬, 알카릴 또는 5-, 6-, 9- 또는 10-원 헤테로아릴기와 관련하여 사용될 때의 표현 "임의로 치환된"은 상기 기의 고리 부분이 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C1-6알킬(C3-8)시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6)알킬아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 니트로, 카르복시, 카보(C1-6)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알콕시, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C6-10아릴(C1-6)알콕시, 히드록시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C6-10아릴티오, C6-10아릴술피닐, C6-10아릴술포닐, C6-10아릴, C1-6알킬(C6-10)아릴 및 할로(C6-10)아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음을 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소에 결합된 상기 알킬기를 의미한다.
자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서의 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미도"는 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노 또는 아릴카르보닐아미노를 의미한다.
용도
본 발명의 방법에 의해 제조된 클라스토-락타시스틴 β-락톤 유사체에 대한 약물학적인 데이터는 표 1에 기재하였다. 이들 화합물은 X/MB1 유니트의 N-말단 트레오닌 잔기를 아실화시키는 20S 프로테아좀의 모든 역행할 수 없는 불활성화제이다. 값 Kobs/[I]는 효소 불활성화의 속도를 측정한 값이다. 수가지 화합물은 클라스토-락타시스틴 β-락톤 자체(2)와 비교할 때 개선된 활성, 즉, 보다 빠른 불활성화 속도를 보여준다. 효소 검정시에 가장 효능이 있는 화합물은 7-메톡시 유도체(3f)이다. 그러나, 세포 배양액에서 검정될 때, 상기 유도체(3f)는 상기 (2) 보다 효능이 덜하다.
락톤 고리는 프로테아좀 X/MB1 서브유니트의 트레오닌 잔기에 의해서 뿐만 아니라 물에 의해서도 친핵성 공격을 받기 쉽다. 가수분해를 하게 되면 프로테아좀의 억제제로서는 불활성적인 히드록시산(V)이 생성된다. 세포 배양액에서의 상대적인 효능은 효소 효능, 세포 투과도 및 가수분해 속도를 포함하는 많은 인자가 복합된 것이다. (3f)는 효소에 대하여 (2)보다 효능이 있음에도 불구하고, 보다 빠르게 가수분해되어 세포 배양액에서 훨씬 더 약한 활성을 생성시킨다. 이와 대조적으로, 유사체 3a-3d는 효소 검정에서 뿐만 아니라 세포 배양시에도 예기치 않은 개선된 효능을 보여준다.
상기한 화합물은 근위축증과 같은 프로테아좀의 단백질가수분해 작용에 의해 직접적으로 중재되거나, NF-κ와 같이 프로테아좀에 의해 진행되는 단백질을 통해 간접적으로 중재되는 질환을 치료하는데 사용된다. 프로테아좀은 빠른 제거반응, 세포 조절(예, 세포 순환, 유전자 전사 및 대사 경로)에 수반되는 단백질의 번역후 진행, 세포간 연락, 및 면역반응(예, 항원 제시)에 관여한다. 특정의 예로는 β-아밀로이드 단백질 및 사이클린 및 전사 인자 NF-κB와 같은 조절 단백질이 있다. 본원에서 사용되는 치료는 피검체의 상태를 호전시키거나 안정화시키는 방식으로 증상, 임상적 징후 및 질환의 잠재적인 병리상태를 역행시키거나, 감소시키거나, 정지시키는 것을 포함한다.
본 발명의 그 밖의 구체예는 악액질 및 근위축증 질환과 관련된다. 프로테아좀은 성숙중인 세망세포 또는 성장중인 섬유아세포에서 많은 단백질을 분해시킨다. 인슐린 또는 혈청으로부터 제거된 세포에 있어, 단백질가수분해 속도는 거의 2배에 가깝다.
프로테아좀 억제는 단백질가수분해 속도를 감소시킴으로써 근육 단백질 손실 및 신장 또는 간에 대한 질소 부하 둘 모두를 감소시킨다. 프로테아좀 억제제는 암, 만성적인 감염성 질환, 열병, 근육 퇴화(위축) 및 신경제거, 신경 손상, 절식, 산과다증과 관련된 신부전증 및 간부전증과 같은 질환을 치료하는데 유용하다[참고문헌: 골드베르그(Goldberg)의 미국특허 제 5,340,736호(1994)].
따라서, 본 발명의 구체예는 세포에서 근 단백질 분해의 속도를 감소시키고, 세포내 단백질 분해 속도를 감소시키는 방법을 포함한다. 각각의 이들 방법은 세포를 유효량의 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 약제 조성물)과 (생체내 또는 시험관내, 예를 들어, 피검체의 근육에서) 접촉시키는 단계를 포함한다.
프로테아좀 억제제는 시험관내 및 생체내에서 유비퀴틴화된 NF-κB의 진행과정을 억제한다. 프로테아좀 억제제는 IκB-α 분해 및 NF-κB 활성화도 또한 억제한다[참고문헌: Palombella, et al.: and Traenckner, et al., EMBO J. 13:5433-5441 (1994)]. 본 발명의 한 구체예는 본원에 기술된 화학식의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 IκB-α 분해 억제 방법이다. 또 다른 구체예는 세포, 근육, 기관 또는 피검체를 본원에 기술된 화학식의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 세포, 근육, 기관, 피검체에서 NF-κB의 세포 함량을 감소시키는 방법이다. 또 다른 구체예는 본원에 기술된 화학식의 화합물을 투여함으로써 알레르기, 골수 또는 고형 기관 이식과 관련된 염증성 반응, 또는 관절염, 염증성 장 질환 및 천식 및 다중 경화증을 포함하지만 이에만 국한되지 않는 질환 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예는 화학식(VI) 또는 화학식(VII)의 화합물, 가장 바람직하게는 화합물(3b)을 투여함으로써 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
프로테아좀 억제제는 국소빈혈 또는 재관류 손상을 치료하는데, 특히 1998년 2월 17일자로 출원된 브랜드의 미국특허출원 제 호(프로스크립트(ProScript 서류 번호 102.603.173), 1997년 12월 3일자로 출원된 미국특허출원 제 08/988,339호 및 1998년 2월 15일자로 출원된 미국특허출원 제 08/801,936호에 기술되어진 바와 같이, 발작 또는 심장발작 동안 일어나는 혈관 폐색 후 경색을 예방하거나 경색 크기를 감소시키는데 유용하다. 프로테아좀 억제제는 또한 프로타조안 기생충의 프로테아좀 의존성 형질전환을 블로킹한다[참고문헌: Gonzalez et al., J. Exp. Med. 184:1909(1996)]. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 본원에 기술된 화학식의 화합물을 투여함으로써 경색 또는 프로타조안 기생충에 의한 질환을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명의 바람직한 일면으로서, 화학식(VI) 또는 (VII)의 화합물은 혈관 폐색후 경색을 예방하거나 경색 크기를 감소시키기 위해 투여된다. 상기 화합물들은 국소빈혈 사건 다음에 오는 신경세포 손실을 치료하거나 감소시키기 위해서 발작이 일어난 지 약 0 내지 약 10시간에 후에 투여될 수 있다. 화합물(3b)은 본 발명의 이러한 일면에서 가장 바람직한 화합물이다.
프로테아좀 억제제는 사이클린 및 사이클린 의존성 키나아제 억제제와 같은 세포 순환 조절 단백질 및 p53과 같은 종양 억제 단백질의 분해를 또한 블로킹한다. 따라서, 본 발명의 다른 구체예는 본원에 기술된 화학식의 화합물을 사용하여 세포 순환을 블로킹하고, 암과 같은 세포 증식성 질환, 건선 및 협착증을 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 효소(예, 프로테아좀, 또는 20S 프로테아좀의 X/MB1 서브유니트)의 활성을 블로킹하거나 감소시키는 화합물을 의미한다. 억제제는 경쟁, 비경쟁 또는 무경쟁 억제제로서 작용할 수 있다. 억제제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있기 때문에 상기 용어는 효소의 자멸 기질인 화합물을 포함한다. 억제제는 효소의 활성 자리 또는 그 근처에 있는 하나 이상의 활성 자리를 변경시킬 수 있거나, 효소상의 그 밖의 자리에서 구조적인 변화를 야기시킬 수 있다.
본 발명의 프로테아좀 억제제 및 조성물의 투여량 및 투여 섭생법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 용량은 사용되는 조성물의 유형; 연령; 건강상태; 치료 대상 질환; 동시적으로 수행되는 치료법의 유형, 있다면, 치료 횟수 및 원하는 효과의 특성; 조직 손상의 정도; 성별; 증상의 지속시간; 및 의사에 의해 조정되는 그 밖의 변화성과 같은 사항에 의존한다. 요망 결과를 얻기 위해서 요망 용량이 1회 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 프로테아좀 억제제를 함유하는 약제 조성물은 단위용량형으로 제공될 수 있다.
본 발명의 범위내에 있는 조성물은 본 발명의 화합물이 이의 의도 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되어 있는 모든 조성물을 포함한다. 개인별로 필요량이 다르겠지만, 각 성분의 최적 유효량 범위의 결정은 당업자의 몫이다. 전형적으로는, 화합물은 발작 또는 천식과 같이 프로테아좀 중재된 질환을 앓고 있는 포유동물의 체중에 대하여 매일 0.0025 내지 50mg/kg의 용량으로 또는 등가량의 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 포유동물, 예를 들어, 사람에게 경구로 투여될 수 있다. 근내 주사를 위해서는, 용량은 경구 용량의 약 절반이 일반적이다.
경색을 예방하거나 경색 크기를 감소시키는 방법에서, 화합물은 약 0.01 내지 약 10mg/kg, 바람직하게는 약 0.025 내지 약 1mg/kg으로 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg의 화합물을 포함한다. 단위 용량은 각각이 약 0.1 내지 약 10, 편의상 약 0.25 내지 50mg의 화합물 또는 용매화합물을 함유하는 하나 이상의 정제로서 매일 1회 이상 투여될 수 있다. 발작 치료에 사용하기 위해서는, 단일 용량이 사건후 0 내지 약 10시간, 바람직하게는 사건후 0 내지 약 6시간에 투여되는 것이 바람직하다.
하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 설명하고 있지만, 이에만 국한되지는 않는다. 당업자에게 보통은 자명한 조건 및 파라미터의 변화의 그 밖의 적합한 변형예 및 적용예는 본 발명의 범위 및 사상에 포함되는 것으로 간주된다.
반응식(2)에 도시된 합성 반응식에 따른 포르밀 아미드(XIV)의 제법은 실시예 1-6에 예시된다.
실시예 1 : 아실 옥사졸리디논(IX)
a. 아실 옥사졸리디논(IXb)(R2=n-Pr ; R8=CH2Ph) : 75mL중의 무수 THF중의 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(4.0g, 22.6mmol) 용액(-78℃)을 15분에 걸쳐 헥산(9.1mL, 22.6mmol) 중의 2M n-BuLi 용액으로 처리하였다. 5분 후, 순수한 발레릴 클로라이드(2.95mL, 24.9mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가의 45분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 도달케 하고, 추가의 90분 동안 교반시킨 후, 50mL NH4Cl 포화 용액으로 처리하였다. 그런 다음, 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 유기층을 염수(2x30mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 이렇게 해서, 투명한 무색 오일로서 요망 아실옥사졸리디논(IXb) 5.94g(100%)을 수득하였다.
b. 아실 옥사졸리디논(IXa)(R2=Et ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(IXb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 리튬 음이온을 부티릴 클로라이드로 처리하여 아실 옥사졸리디논(IXa)을 94% 수율로 수득하였다.
c. 아실 옥사졸리디논(IXc)(R2=n-Bu ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(IXb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 리튬 음이온을 헥사노일 클로라이드로 처리하여 아실 옥사졸리디논(IXc)을 96% 수율로 수득하였다.
d. 아실 옥사졸리디논(IXd)(R2=i-Bu ; R8=CH2Ph) :
i. 4-메틸발레릴 클로라이드
시판되는 4-메틸발레르산으로부터 다음과 같은 방식으로 4-메틸발레릴 클로라이드를 제조하였다: 10mL의 DMF를 함유하는 50mL의 무수 CH2Cl2중의 4-메틸발레르산(1.85mL, 15.0mmol) 용액(0℃)을 1.95㎕ 옥살릴 클로라이드(22.5mmol)로 처리하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시키고, 여과시켜 무색 액체로서 요망 산 클로라이드 1.65g(100%)을 수득하였다.
ii. 아실 옥사졸리디논(IXd)(R2=i-Bu ; R8=CH2Ph) :
아실 옥사졸리디논(IXb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 리튬 음이온을 4-메틸발레릴 클로라이드로 처리하여 아실 옥사졸리디논(IXd)을 85% 수율로 수득하였다.
e. 아실 옥사졸리디논(IXe)(R2=CH2Ph ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(IXb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 리튬 음이온을 히드로신남모일 클로라이드로 처리하여 아실 옥사졸리디논(IXe)을 82% 수율로 수득하였다.
실시예 2 : 아실 옥사졸리디논(X)
a. 아실 옥사졸리디논(Xb)(R2=n-Pr ; R8=CH2Ph) : 110mL의 무수 CH2Cl2중의 아실 옥사졸리디논 용액(0℃)을 2.52mL의 TiCl4(5.74g, 22.0mmol)로 처리하여 다량의 침전물을 생성시켰다. 5분 후, 디이소프로필에틸아민(4.22mL, 24.2mmol)을 서서히 첨가하고 생성된 암갈색 용액을 35분 동안 실온에서 교반시켰다. 벤질 클로로메틸 에테르(6.0mL, 44.0mmol)를 신속하게 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 50mL의 CH2Cl2및 75mL의 10% NH4Cl 수용액을 첨가하여 황색의 고무질 물질을 생성시켰다. 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 상청액을 분리 깔때기로 옮기고 고무질 잔류물을 100mL의 1:1 10% 수성 NH4Cl/CH2Cl2중에 취하였다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 1N HCl 수용액, NaHCO3포화용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 미정제 고형 물질을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고형물로서 81% 수율로 요망 아실 옥사졸리디논 6.80g을 수득하였다.
b. 아실 옥사졸리디논(Xa)(R2=Et ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(Xb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(Xa)을 80% 수율로 수득하였다.
c. 아실 옥사졸리디논(Xc)(R2=n-Bu ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(Xc)을 91% 수율로 수득하였다.
d. 아실 옥사졸리디논(Xd)(R2=i-Bu ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(Xb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(Xd)을 98% 수율로 수득하였다.
e. 아실 옥사졸리디논(Xe)(R2=CH2Ph ; R8=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(Xb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(Xe)을 84% 수율로 수득하였다.
실시예 3 : 카르복실산(XI)
a. 카르복실산(XIb)(R2=n-Pr) : 320mL THF/H2O중의 6.60g(17.3mmol)의 아실 옥사졸리디논(Xb) 용액(0℃)을 6.95mL의 35% H2O2수용액, 및 20mL의 H2O 중의 리튬 히드록시드 일수화물(1.46g, 34.6mmol) 용액으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반시키고, 먼저 55mL H2O중의 Na2SO3(10.5g) 용액으로 조심스럽게 처리한 후, 100mL H2O중의 NaHCO3(4.35g) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 진공중에서 농축시켜서 THF를 제거하였다. 그런 다음, 생성된 수성 혼합물을 CH2Cl2(4x75mL)로 세척하고, 6N의 HCl 수용액으로 산성화시키고, CH2Cl2(1x200mL 및 3x100mL)로 추출해냈다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜서 투명한 무색 오일로서 요망 산(XIb) 3.47g(90%)을 수득하였다.
b. 카르복실산(XIa)(R2=Et) : 아실 옥사졸리디논(XIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(XIa)을 48% 수율로 수득하였다.
c. 카르복실산(XIc)(R2=n-Bu) : 아실 옥사졸리디논(XIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(XIc)을 96% 수율로 수득하였다.
d. 카르복실산(XId)(R2=i-Bu) : 아실 옥사졸리디논(XIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(XId)을 80% 수율로 수득하였다.
e. 카르복실산(XIe)(R2=CH2Ph) : 아실 옥사졸리디논(XIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 아실 옥사졸리디논(XIe)을 92% 수율로 수득하였다.
실시예 4 : 디에틸 아미드(XII)
a. 디에틸아미드(XIIb)(R2=n-Pr ; R5=R6=Et) : 디에틸아민(2.36mL, 23.0mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 5.89g, 18.4mmol)를 함유하는 1:1 MeCN/CH2Cl2(150mL)중의 카르복실산(XIb)(3.40g, 15.3mmol) 용액(0℃)을 1.5시간(주사기 펌프를 통해) 디이소프로필에틸아민(6.7mL, 38.2mmol)으로 처리하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 에테르층(200mL)과 H2O층(100mL)에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에테르(2x100mL)로 추출해내고, 합쳐진 유기층을 1N의 HCl 수용액(3x50mL), NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켰다. 크로마토그래피(230-400메쉬 SiO2, 1:3 AcOEt/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 디에틸 아미드(XIIb) 4.24g(97%)을 수득하였다.
b. 디에틸아미드(XIIa)(R2=Et ; R5=R6=Et) : 디에틸아미드(XIIb)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 디에틸아미드(XIIa)를 73% 수율로 수득하였다.
c. 디에틸아미드(XIIc)(R2=n-Bu ; R5=R6=Et) : 디에틸아미드(XIIb)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 디에틸아미드(XIIc)를 94% 수율로 수득하였다.
d. 디에틸아미드(XIId)(R2=i-Bu ; R5=R6=Et) : 디에틸아미드(XIIb)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 디에틸아미드(XIId)를 95% 수율로 수득하였다.
e. 디에틸아미드(XIIe)(R2=CH2Ph ; R5=R6=Et) : 디에틸아미드(XIIb)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 디에틸아미드(XIIc)를 89% 수율로 수득하였다.
실시예 5 : 알코올(XIII)
a. 알코올(XIIIb)(R2=n-Pr ; R5=R6=Et) : 140mL MeOH중의 디에틸아미드(4.08g, 14.7mmol) 용액에 20% Pd(OH)2/C(400mg)를 첨가하고, 그 현탁액을 대기압 및 실온에서 15시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 그 여과물을 진공중에서 농축시켜 요망 일차 알코올(XIIIb) 2.84g(100%)을 수득하였다.
b. 알코올(XIIIa)(R2=Et ; R5=R6=Et) : 알코올(XIIIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알코올(XIIIa)을 100% 수율로 수득하였다.
c. 알코올(XIIIc)(R2=n-Bu ; R5=R6=Et) : 알코올(XIIIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알코올(XIIIc)을 100% 수율로 수득하였다.
d. 알코올(XIIId)(R7=i-Bu ; R5=R6=Et) : 알코올(XIIIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알코올(XIIId)을 100% 수율로 수득하였다.
e. 알코올(XIIIe)(R2=CH2Ph ; R5=R6=Et) : 알코올(XIIIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알코올(XIIIe)을 100% 수율로 수득하였다.
실시예 6 : 알데히드(XIV)
a. 알데히드(XIVb)(R2=n-Pr ; R5=R6=Et) : 습식상태의 CH2Cl2(125mL, 물과 CH2Cl2를 교반시키고 유기층을 분리함으로써 제조됨)중의 알코올(XIIIb)(2.34g, 12.7mmol) 용액에 데스-마틴(Dess Martin) 퍼요오디난(8.06g, 19.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 후, 5.2g의 NaHCO3를 함유하는 5% Na2S2O3(250mL)와 에테르(200mL)의 혼합물에 부었다. 이염기성 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반시키고, 수성층을 15% CH2Cl2/Et2O(2x100mL)로 추출해냈다. 그런 다음, 합쳐진 유기층을 H2O(3x75mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시켜서 투명한 무색 오일로서 요망 알데히드(XIVb) 2.06g(88%)을 수득하였다.
b. 알데히드(XIVb)(R2=n-Pr ; R5=R6=Et) : 톨루엔(20mL), 에틸 아세테이트(20mL) 및 물(3mL)로 구성된 혼합물중의 미정제 화합물(XIIIb)(1.25g, 6.68mmol) 용액에 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 자유 라디칼(9mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 하이포클로라이트(10-13% 이용가능한 염소) 수용액 4.3mL를 물 20mL중의 1.6g의 NaHCO3에 첨가함으로써 제조된 나트륨 하이포클로라이트 용액을 30분 동안 일정 비율로 첨가하였다. 나트륨 브로마이드(660mg)를 첨가하였더니 상기 용액이 엷은 오렌지색으로 변했다. 몇 분 이내에 반응 혼합물의 색이 회색이 도는 백색으로 다시 되돌아왔다. 추가의 나트륨 하이포클로라이트(4.7mL)를 수 부분으로 첨가하여 반응을 완결시켰다. 수성층을 분리해내고 톨루엔(20mL) 및 에틸 아세테이트(2x20mL)로 추출해냈다. 합쳐진 유기 추출물을 10% 수성 KHSO4중의 KI(70mg) 용액으로 세척하였다. 유기층을 5% Na2S2O3및 pH 7의 포스페이트 완충액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서 엷은 황색 오일(1.1g)로서 알데히드(XIVb)를 수득하였다. 이 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 상기 실시예 6a로부터의 생성물에 대한 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
c. 알데히드(XIVa)(R2=Et ; R5=R6=Et) : 알코올(XIVb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알데히드(XIVa)를 80% 수율로 수득하였다.
d. 알데히드(XIVc)(R2=n-Bu ; R5=R6=Et) : 알코올(XIVb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알데히드(XIVc)를 98% 수율로 수득하였다.
e. 알데히드(XIVd)(R2=i-Bu ; R5=R6=Et) : 알코올(XIVb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알데히드(XIVd)를 96% 수율로 수득하였다.
f. 알데히드(XIVe)(R2=CH2Ph ; R5=R6=Et) : 알코올(XIVb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알데히드(XIVe)를 97% 수율로 수득하였다.
반응식(1)에 도시된 합성 반응식에 따른 클라스토-락타시스틴 β-락톤 및 이들의 유사체의 제조는 실시예 7-9에 예시된다.
실시예 7 : 알돌 부가생성물(II)
a. 알돌 부가생성물(IIb) (R2=n-Pr ; R1=i-Pr ; R3=Me ; R4=Ph ; R5=R6Et) : 에테르(35mL)중의 차가운(-78℃) 트랜스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr ; R4=Ph) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥삭중의 1M 용액의 2.17, 2.17mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 오렌지색 용액에 헥산(4.55mL, 4.55mmol)중의 디메틸알루미늄 클로라이드 1M 용액을 적가시키고, 생성된 혼합물을 추가의 60분 동안 교반시킨 후, -85℃로 냉각시켰다(액체 N2질소를 드라이아이스/아세톤 배쓰에 첨가하였다). 그런 다음, 에테르(4mL)중의 알데히드(XIVb)(420mg, 2.27mmol) 용액을 플라스크의 측면을 따라서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 -40℃로 가온시킨 후 NH4Cl 포화 수용액 35mL 및 AcOEt 25mL를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 그런 다음, 2개의 투명한 상이 수득될 때까지 충분한 양의 2N HCl을 첨가하였다(약 15mL 첨가됨). 그런 다음, 수성층을 AcOEt (2x20mL)로 추출해내고 합쳐진 유기층을 0.5N의 HCl 수용액(20mL), H2O(20mL), 0.5M NaHSO3수용액(2x15mL), NaHCO3포화 수용액 및 최종적으로 염수로 연속적으로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 후속적인 단계에서 직접 사용할 수 있을 정도로 충분한 순도를 지닌 미정제 알돌 생성물(IIb) 879mg(＞100%)을 수득하였다.
알돌 생성물(IIb)은 또한 트랜스-옥사졸린(Ia) 대신에 시스-옥사졸린(Ib)(하기 참조)을 사용한 것을 제외하고는 상기한 방법과 유사한 방법에 의해 100% 수율로 수득되었다.
b. 알돌 부가생성물(IIb)(R2=n-Pr ; R1=i-Pr ; R3=Me ; R4=Ph ; R5=R6=Et) : 차가운(-78℃) 트랜스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr ; R4=Ph)(20.74g) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(헥삭중의 1M 용액의 92.4mL)를 75분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 오렌지색 용액에 헥산(202mL)중의 디메틸알루미늄 클로라이드 1M 용액을 적가시키고, 생성된 혼합물을 추가의 40분 동안 교반시킨 후, -85℃로 냉각시켰다(액체 N2질소를 드라이아이스/아세톤 배쓰에 첨가하였다). 그런 다음, THF(50mL)중의 알데히드(XIVb)(19.43mg) 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 40분에 걸쳐 -50℃로 가온시킨 후, 25분에 걸쳐 -20℃로 가온시켰다. 상기의 황색 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시킨 후, NH4Cl 포화 수용액 40mL를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 460mL에 서서히 부었다. AcOEt(500mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반시키면서 6N HCl로 산성화시켜 두 개의 투명한 상을 생성시켰다. 수성층을 AcOEt (2x200mL)로 추출해내고 합쳐진 유기층을 H2O(2x200mL), NaHSO3포화 수용액(2x200mL) 및 염수(2x300mL)로 연속적으로 세척하였다. 그런 다음, 유기 추출물을 Na2SO4및 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 후속적인 단계에서 직접 사용할 수 있을 정도로 충분한 순도를 지닌 미정제 알돌 생성물(IIb) 41.55g을 수득하였다. 이 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 상기 실시예 7a로부터의 생성물의 스펙트럼 데이터와 일치하였다.
c. 알돌 부가생성물(IIa)(R2=Et ; R1=i-Pr ; R3=Me ; R4=Ph ; R5=R6=Et) : 알돌 부가생성물(IIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 트랜스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr; R4=Ph)의 리튬 음이온을 디메틸알루미늄 클로라이드 및 알데히드(XIVa)로 연속적으로 처리하여 95% 수율로 알돌 부가생성물(IIa)을 수득하였다.
d. 알돌 부가생성물(IIc)(R2=n-Bu ; R1=i-Pr ; R3=Me ; R4=Ph ; R5=R6=Et) : 알돌 부가생성물(IIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 트랜스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr; R4=Ph)의 리튬 음이온을 디메틸알루미늄 클로라이드 및 알데히드(XIVc)로 연속적으로 처리하여 100% 수율로 알돌 부가생성물(IIc)을 수득하였다.
e. 알돌 부가생성물(IId)(R2=i-Bu ; R1=i-Pr ; R3=Me ; R4=Ph ; R5=R6=Et) : 알돌 부가생성물(IIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 트랜스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr; R4=Ph)의 리튬 음이온을 디메틸알루미늄 클로라이드 및 알데히드(XIVd)로 연속적으로 처리하여 100% 수율로 알돌 부가생성물(IId)을 수득하였다.
f. 알돌 부가생성물(IIe)(R2=CH2Ph ; R1=i-Pr ; R3=Me ; R4=Ph ; R5=R6=Et) : 알돌 부가생성물(IIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 트랜스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr; R4=Ph)의 리튬 음이온을 디메틸알루미늄 클로라이드 및 알데히드(XIVe)로 연속적으로 처리하여 100% 수율로 알돌 부가생성물(IIe)을 수득하였다.
실시예 8 : γ-락탐(IV)
a. γ-락탐(IVb)(R2=n-Pr ; R1=i-Pr ; R3=Me) : 100mL의 1:9 AcOH/MeOH 중의 알돌 부가생성물(IIb)(4.72g, 10.9mmol) 용액에 4.8g의 20% Pd(OH)2/C를 첨가하고, 60시간 동안 55 p.s.i. H2하에서 격렬하게 흔들었다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 여과시키고 진공중에서 농축시켰다. 수득된 고형물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, AcOEt/헥산중의 1% AcOH로 용리)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 요망 γ-락탐(IVb) 2.23g(75%)을 수득하였다.
b. γ-락탐(IVa)(R2=Et ; R1=i-Pr ; R3=Me) : γ-락탐(IVb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알돌 부가생성물(IIa)을 48시간 동안 55p.s.i.에서 수소첨가시켜 72% 수율의 γ-락탐(IVa)을 수득하였다.
c. γ-락탐(IVc)(R2=n-Bu ; R1=i-Pr ; R3=Me) : 6mL의 1:9 AcOH/MeOH 중의 알돌 부가생성물(IIc)(361mg, 0.80mmol) 용액에 250mg의 20% Pd(OH)2/C를 첨가하고, 24시간 동안 50p.s.i. 하에서 격렬하게 흔들었다. 그런 다음, 추가의 촉매(100mg)를 첨가하고 혼합물을 추가의 24시간 동안 50p.s.i.에서 다시 흔들고, 이서 주위 온도로 냉각시킨 후, 여과시켰다. 그런 다음, 상기 여과물을 30분 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 농축시켰다. 수득된 고형물을 톨루엔으로 일단 공동증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO2, 4% MeOH/CHCl3로 용리)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 요망 γ-락탐(IVc) 140mg(61%)을 수득하였다.
d. γ-락탐(IVd)(R2=i-Bu ; R1=i-Pr ; R3=Me) : γ-락탐(IVc)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알돌 부가생성물(IId)을 40시간 동안 50p.s.i.에서 수소첨가시키고 30분 동안 가열하면서 환류시켜서 61% 수율의 γ-락탐(IVd)을 수득하였다.
e. γ-락탐(IVe)(R2=CH2Ph ; R1=i-Pr ; R3=Me) : γ-락탐(IVc)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, 알돌 부가생성물(IIe)을 24시간 동안 50p.s.i.에서 수소첨가시키고 30분 동안 가열하면서 환류시켜서 71% 수율의 γ-락탐(IVe)을 수득하였다.
실시예 9 : β-락톤(VII)
a. β-락톤(VIIb)(R2=n-Pr ; R1=i-Pr) : EtOH(100mL)중의 γ-락탐(IVb)(2.20g, 8.06mmol) 용액(0℃)에 0.1N NaOH 수용액(100mL, 10.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시킨 후, H2O(50mL) 및 AcOEt(100mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 수성층을 AcOEt(2×50mL)로 세척하고, 6N HCl 수용액으로 산성화시키고 진공중에서 농축시켜서 약 60mL의 용적이 되게 하였다. 그런 다음, 이 용액을 냉동시키고 동결건조시켰다. 수득된 고형물을 THF중에 현탁시키고 여과시켜 염화나트륨을 제거하고 진공중에서 농축시켜서 백색 고형물로서 요망 디히드록시산 2.05g(98%)을 수득하였다.
무수 THF(36mL)중의 디히드록시산(1.90g, 7.33mmol) 용액에 무수 MeCN(36mL)중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 2.59, 8.06mmol) 용액을 첨가한 후, 트리에틸아민(0.72mL, 22.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 70분 동안 교반시킨 후, 약간의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공중에서 농축시키고 톨루엔 없이 2회 더 공동증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2:3 AcOEt/헥산으로 용리)에 의한 정제에 의해 백색 고형물로서 요망 β-락톤(VIIb) 1.44g(81%)을 수득하였다.
b. β-락톤(VIIa)(R2=Et ; R1=i-Pr) : 상기 (IVb)를 제조하기 위해 기술된 바와 같이 (IVa)의 가수분해에 의해 상응하는 디히드록시산을 100% 수율로 수득하였다.
β-락톤(VIIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, β-락톤(VIIa)을 79% 수율로 수득하였다.
c. β-락톤(VIIc)(R2=n-Bu ; R1=i-Pr) : 상기 (IVb)를 제조하기 위해 기술된 바와 같이 (IVc)의 가수분해에 의해 상응하는 디히드록시산을 100% 수율로 수득하였다.
β-락톤(VIIb)을 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, β-락톤(VIIc)을 40% 수율로 수득하였다.
d. β-락톤(VIId)(R2=i-Bu ; R1=i-Pr) : 상기 (IVb)에 대하여 기술된 바와 같이 (IVd)의 가수분해에 의해 상응하는 디히드록시산을 100% 수율로 수득하였다.
β-락톤(VIIb)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, β-락톤(VIId)을 62% 수율로 수득하였다.
e. β-락톤(VIIe)(R2=CH2Ph ; R1=i-Pr) : 상기 (IVb)를 제조하기 위해 기술된 바와 같이 (IVe)의 가수분해에 의해 상응하는 디히드록시산을 88% 수율로 수득하였다.
β-락톤(VIIb)를 제조하기 위해 기술된 방법과 유사한 방법으로, β-락톤(VIIe)을 77% 수율로 수득하였다.
반응식 (3) 및 (4)에 도시된 합성 도식에 따른 시스-옥사졸린 및 트랜스-옥사졸린의 제조는 실시예 10 및 11에서 설명하기로 한다.
실시예 10 : 시스-옥사졸린(Ia)
a. 에틸 3-(이소프로필)프로페노에이트 (XV ; R1=i-Pr ; R3=Me) : 0℃에서 건조 CH2Cl2(168mL)중의 카보메톡시메틸렌 트리페닐포스포란(56.04g, 167.6mmol) 교반 용액에 이소부티르알데히드(17.4mL, 191.6mmol)를 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고 백색의 오일성 고형물에 펜탄을 첨가하여 트리페닐포스핀 옥시드를 침전시켰다. 고형물을 여과해내고 그 여과물을 진공중에서 농축시켰다. 이러한 과정을 한번 더 반복하여 수행하고, 다음 단계에서 사용하기에 충분할 정도의 순도를 갖는 황색 오일로서의 미정제 올레핀(20.00g, 93%)을 수득하였다.
b. (2S,3R)-메틸 2,3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트 (XVIa ; R1=i-Pr ; R3=Me) : AD-mix-β(100.00g), 메탄술폰아미드(6.78g, 71.3mmol) 및 3차-부탄올-물(1:1, 720mL)로 구성된 혼합물을 5분 동안 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, α,β-불포화된 에스테르(XV)(R1=i-Pr ; R3=Me)(9.14g, 71.3mmol)를 파스퇴르 피펫으로 적가하였다. 96시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 1시간 동안 실온에서 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고 분리용 깔때기로 옮겼다. 유기층을 제거해내고 수성층을 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출해냈다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공중에서 농축시켰다. 1:1헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 수득된 황색 오일을 실리카겔 패드를 통해 통과시켜 황색 고형물로서 디올(XVIa)(R1=i-Pr ; R3=Me)(11.48g, 94%)을 수득하였다.
c. (2R,3R)-메틸 2-브로모-3-디히드록시-3-(이소프로필)프로피오네이트(XVIIa)(R1=i-Pr ; R3=Me) : (2S,3R)-메틸 2,3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIa)(R1=i-Pr ; R3=Me)(1.0g, 6.17mmol) 및 트리메틸오르토벤조에이트(1.02mL, 80.1mmol)를 CH2Cl2(20mL) 중에 용해시키고, BF3OEt2(40.0㎕, 0.32mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 75분 동안 교반시킨 후, 35분 동안 완전 진공(0.05mmHg)중에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(20.0mL)중에 다시 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3N(43.0㎕, 0.31mmol) 및 아세틸 브로마이드(0.48㎕, 6.49mmol)로 순차적으로 처리하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3포화 용액(12mL)으로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2(2x20mL)로 추출해냈다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공중에서 농축시켜서 투명한 무색 오일로서의 미정제 α-브로모 β-벤조에이트(XVIIa)(R1=i-Pr ; R3=Me)를 수득하였다.
d. (2S,3R)-메틸 2-아조-3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIIIa ; R1=i-Pr ; R3= Me) : 15mL의 DMSO중의 (2R,3R)-메틸 2-브로모-3-히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIIa)(R1=i-Pr ; R3=Me) 용액을 나트륨 아지드(790.0mg, 12.2mmol)로 처리하였다. 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 H2O층과 에틸 아세테이트층(각각 50mL)에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출해내고, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켜서 황색 오일로서 요망 α-아조 β-벤조에이트(1.55g, 87%)를 수득하였다.
용매로서 DMSO 대신에 DMF를 사용한 것을 제외하고는 동일한 과정을 반복하여 요망 α-아조 β-벤조에이트를 85% 수율로 수득하였다.
e. 벤즈아미드(XIXa)(R1=i-Pr ; R3=Me) : 에틸 아세테이트(25mL)중의 (2S,3R)-메틸 2-아조-3-히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIIIa)(R1=i-Pr ; R3=Me) 용액을 200mg의 20%Pd(OH)2/C로 처리하고, 상기 현탁액을 기구 압력하의 H2대기중에서 격렬하게 교반시켰다. 12시간 후, 상기 혼합물을 여과시키고, 4시간 동안 환류시켜 벤조일기의 이동을 완료시켰다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 농축시켜서 황색 오일로서 요망 벤즈아미드(1.25g, 92%)를 수득하였다.
f. 시스-옥사졸린(Ia)(R1=i-Pr ; R3=Me) : CH2Cl2(20mL)중의 벤즈아미드(XIXa)(R1=i-Pr ; R3=Me)(18.8mmol) 500mg 용액을 4.50mL의 티오닐 클로라이드(61.7mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨 후, CH2Cl2로 희석시키고 NaHCO3포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공중에서 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 엷은 황색 오일로서 요망 시스-옥사졸린(248mg, 53%)을 수득하였다.
실시예 11 : 트랜스-옥사졸린(Ib)
a. 에틸 3-(이소프로필)프로페노에이트(XV)(R1=i-Pr ; R3=Me) : 0℃에서 건조 CH2Cl2(168mL)중의 카보메톡시메틸렌 트리페닐포스포란(56.04g, 167.6mmol)의 교반 용액에 이소부티르알데히드(17.4mL, 191.6mmol)를 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거해내고, 백색의 오일성 고형물에 펜탄을 첨가하여 트리페닐포스핀 옥시드를 침전시켰다. 고형물을 여과해내고 그 여과물을 진공중에서 농축시켰다. 이러한 과정을 한번 더 반복하여, 다음 단계에서 사용하기에 충분할 정도의 순도를 지닌 황색 오일로서 미정제 올레핀(20.00g, 93%)을 수득하였다.
b. (2R,3S)-메틸 2,3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIb)(R1=i-Pr ; R3=Me) : K2OsO2(OH)4(246.1mg, 0.67mmol), 0.95mol%), 히드로퀴닌 1,4-프탈아진딜 디에테르(555.1mg, 0.71mmol, 1.01mol%), N-메틸모르폴린 N-옥시드(수중 50중량%, 25.0mL, 0.106mol, 1.51 당량), t-BuOH(84mL) 및 H2O(58mL)로 구성된 투명한 황색 용액에 순수한 올레핀(XV)(R1=i-Pr ; R3=Me)(9.0g, 70.2mmol)을 25℃에서 48시간 동안 주사기 펌프(주사기 부분은 터빈에 연결되었고, 이의 팁은 반응 시간 전체에 걸쳐 용액중에 침지되었다)를 통해 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 투명한 오렌지색 용액을 추가의 60분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(200mL), 및 H2O(150mL)중의 Na2SO3(15.0g) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 상을 분리시키고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2x)로 추출해냈다. 그런 다음, 유기층을 합치고, 포화 Na2SO4(2x100mL)중의 0.3M H2SO4용액으로 키랄 리간드를 유기층으로부터 추출해냈다. 한차례 더 상을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(1x)로 추출해냈다. 유기층을 합치고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시켰다. 이렇게 해서, (C6D6중의 1:1 몰비의 디올 및 우러퓸 트리스[3-(헵타플루오로프로필히드록시메틸렌)-(-)-캄포레이트] 용액으로부터1H NMR에 의해 결정된) 70% e.e.인 것으로 입증된 백색의 오일성 고형물 11.4g(약 100%)을 수득하였다. 35-60℃ 석유 에테르로부터 재결정화하여 백색 결정(융점: 32-34℃; 110.6℃(c 1.04, CHCl3))으로서 수득된 약 100% e.e.인 (2R,3S)-메틸 2,3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIb)(R1=i-Pr ; R3=Me) 6.8g(60%)을 수득하였다.
c. (2S,3S)-메틸 2-브로모-3-디히드록시-3-(이소프로필)프로피오네이트(XVIIb)(R1=i-Pr ; R3=Me) : (2R,3S)-메틸 2,3-디히드록시-3-[이소프로필] 프로피오네이트(XVIb)(R1=i-Pr ; R3=Me)(30.0g, 185.2mmol) 및 트리메틸오르토벤조에이트(41.3mL, 240.7mmol)를 CH2Cl2(400mL)중에 용해시키고, BF3OEt2(1.16mL, 9.25mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 트리에틸아민(1.8mL, 13mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공중에서 농축시키고 70분 동안 완전 진공(0.05mmHg)하에 두었다. 잔류물을 CH2Cl2(400mL)중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 아세틸 브로마이드(14.3mL, 194.5mmol)를 적가하였다. 2시간 후, 추가의 아세틸 브로마이드(0.68mL, 9.25mmol)를 첨가하였다. 30분 후, NaHCO3포화 용액(500mL)을 첨가하고, 혼합물을 5-10분 동안 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리해내고, 수성층을 CH2Cl2(2x20mL)로 추출해냈다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공중에서 농축시켜서 ∼9.3중량%의 메틸 벤조에이트를 함유하는 투명한 무색 오일로서 미정제 α-브로모 β-벤조에이트(XVIIb)(R1=i-Pr ; R3=Me)(66.23g)를 수득하였다.
d. (2R,3S)-메틸 2-아조-3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XIIIb)(R1=i-Pr ; R3=Me) : 나트륨 아지드(24g, 370mmol)를 230mL의 DMSO에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 생성된 용액에 20mL DMSO중의 (2S,3S)-메틸-2-브로모-3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIIb)(R1=i-Pr ; R3=Me)(61g, 185mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 11시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(1.5L) 및 에테르(200mL)에 붓고, 10 내지 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. 에테르(100mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 에테르(2x100mL)로 추출해내고, 합쳐진 유기층을 물(2x100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축시켜서 약 3%의 출발 물질 및 8%의 제거 대상 부산물을 함유하는 미정제 생성물(57.5g)을 수득하였다.
e. 벤즈아미드(XIXb)(R1=i-Pr ; R3=Me) : 메탄올(300mL)중의 (2R,3S)-메틸 2-아조-3-디히드록시-3-[이소프로필]프로피오네이트(XVIIIb)(R1=i-Pr ; R3=Me)(55g) 용액(0-5℃)에 94mL의 4M HCl/디옥산 및 2.75g의 Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소로 세정시키고 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 30분 마다 수소로 세정시켜 유리된 질소를 제거하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 질소로 세정시키고 추가의 Pd(OH)2/C (1.3g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 세정시키고 4시간 동안 1시간 마다 다시 세정시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 수중에 용해시키고 EtOAc로 추출해냈다. 수성층을 Na2CO3로 염기화시키고 EtOAc로 다시 추출해냈다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜서 N- 과 O-벤조일화된 생성물의 혼합물을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
f. 트랜스-옥사졸린(Ib)(R1=i-Pr ; R3=Me) : 상기 실시예 10e에서 수득된 미정제 생성물(37.3g, 141mmol)을 톨루엔(350mL)중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산(2.68g, 14.1mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 딘 스타크(Dean Stark) 트랩을 사용하여 물을 제거하였다. 3시간 후, ∼2.5mL의 물을 수거하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(2x100mL) 및 염수(100mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 25-30% EtOAc-헥산으로 용리시키면서 실리카겔(∼400g) 패드상에서 잔류물을 정제하여 트랜스-옥사졸린(Ib)을 수득하였다.
실시예 12 : 프로테아좀 활성의 불활성화
20S 프로테아좀 및 프로테아좀 활성제 PA28을 앞서의 문헌[Dick et al., J. Biol. Chem. 271:7273 (1996)]에 기술된 바와 같이 정제하였다.
2mL의 검정 완충액(20mM HEPES, 0.5mM EDTA, pH 8.0) 및 디메틸 술폭시드중의 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC를 3mL 용량의 형광성 큐벳에 첨가하고, 상기 큐벳을 히타치(Hitachi) F-2000 형광 분광광도계의 재킷 형성된 셀 홀더에 두었다. 온도를 순환수욕에 의해 37℃에 유지시켰다. 0.34mg의 PA28을 첨가하고, 반응의 진행 과정을 유리된 AMC의 생성을 수반하는 440nm(λex=380nm)에서의 형광의 증가에 의해 모니터링하였다. 진행 곡선은 20S-PA28 복합체의 느린 형성으로부터 생성되어 1-2분간 지속되는 지체기를 나타낸다. 기질 가수분해의 정상상태에 도달한 후, 락타시스틴을 첨가하여 최종 농도가 1mM가 되게 하고, 반응을 1시간 동안 모니터링하였다. LAB CALC(걸랙틱(Galactic)) 소프트웨어를 사용하여 마이크로컴퓨터상에서 시간(t)에 대한 형광(F) 데이터를 수집하였다. kinact값은 데이터를 1차식으로 비선형 최소자승 맞춤에 의해 추정된 값이다.
F=A(1-e-kt) + C
상기 식에서, C는 Ft=0이고, A는 Ft=∞-Ft=0이다.
실시예 13 : C2C12 세포에서 세포내 단백질 분해의 억제
C2C12 세포(마우스 근원세포주)를35S-메티오닌으로 48시간 동안 표지하였다. 그런 다음, 세포를 세척하고 2mM 비표지된 메티오닌으로 보충된 동일 배지에서 2시간 동안 예비인큐베이션시켰다. 배지를 제거하고, 50% 혈청을 함유하는 예비인큐베이션 배지의 새로운 분취액, 및 시험 대상 화합물의 농도로 대체시켰다. 그런 다음, 배지를 제거하고 10% 이하의 TCA이 되게 하고, 원심분리하였다. TCA 가용성 방사성을 카운트하였다. TCA 가용성 방사성에서 % 감소로서 단백질가수분해의 억제율을 계산하였다. 이 데이터로부터, 각각의 화합물에 대한 IC50을 계산하였다.
실시예 14 : 락톤 가수분해
pH 7.8에서 20mM HEPES, 0.5mM EDTA 중의 200mM의 농도 및 37℃에서 상응하는 디히드록시산과 유사한 β-락톤의 가수분해에 대한 반감기(t1/2)를 측정하였다. 락톤 및 디히드록시에 대한 흡광도 계수차가 가장 큰 파장인 230nm에서 최소 5개의 반감기(약 1시간)에 대한 흡광도를 측정하였다. 쿠켄하임(Guggenheim) 분석법[참고문헌: Gutfreund Enzymes: Physical Principles ; Wiley and Sons : New York ; 1975, pp 118-119]을 사용하여 반감기를 계산하였다. 실시예 12-14의 결과를 표 1에 기재하였다.
표 1
20S 프로테아좀 억제 및 세포내 단백질 분해의 억제의 반응속도론
a. PA28-활성화된 20S 프로테아좀의 키모트립신 유사 활성의 불활성화
b. C2C12 세포에서 세포내 단백질 분해의 억제
c. 가수분해 반감기
이들 결과는 본 발명의 화합물이 프로테아좀의 유력한 억제제임을 나타낸다.
실시예 15 : 경색 크기 및 신경 세포 상실의 감소
방법
스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트 수컷(250-400g)을 할로에탄으로 마취시키고, 2시간 동안 나일론 필라멘트를 사용하여 중뇌동맥(MCA)을 폐쇄시켰다. 그런 다음, 필라멘트를 제거하여, 래트가 절명되기 전에 24시간 동안 경색 조직에 혈액을 다시 공급하였다.
필라멘트를 제거한 후 곧바로, 신경학적인 스코어링 시스템을 사용하여 동물을 평가하였다. 신경학적인 스코어는 0에서부터 10(0은 어떠한 신경학적인 결손도 없음을 나타내고 10은 신경학적인 결손이 심함을 나타낸다)까지의 수로 표현하였다. 24시간 후 및 절명 전에, 동일한 신경학적인 스코어링 시스템을 사용하여 1초 동안 동물을 평가하였다.
트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC)에 의한 뇌의 도처에서 취한 관 단면(2.0mmx7-8)의 착색 정도를 블라인드 조건하에서 이미지 분석을 사용해서 평가하여 경색 크기를 결정하였다.
용량 섭생법
래트에게 폐쇄를 시작한 지 2시간 째에 비히클(50% 프로필렌 글리콜/염수; n=8) 또는 7-n-프로필-클라스토-락타시스틴 β-락톤(3b)(0.3mg/kg ; n=7)의 환괴를 정맥내로 주사(1.0mL/kg)하였다. 두 군의 추가의 래트 그룹에게는 폐쇄를 시작한 지 0분, 2시간 및 6시간 째에 (3b)의 환괴를 정맥내로 주사(1.0mL/kg)하였다. 한 그룹(0.1mg/kg x 3; n=6)은 상기한 시간별로 0.1mg/kg을 받아들인 반면, 또 다른 그룹(0.3mg/kg x 3 ; n=7)은 상기한 시간별로 0.3mg/kg을 받아들였다.
결과
7-n-프로필-클라스토-락타시스틴 β-락톤(3b)을 단일 용량으로 처리한 동물에서, 경색 용적은 50%까지 감소하였다(도 1, 0.3x1). 경색 용적은 0.1mg/kg x 3 용량 그룹 또는 0.3mg/kg x 3 용량 그룹 중의 어떠한 그룹에서도 상당한 정도로 감소하지는 않았다(도 1).
2시간의 국소 빈혈 사건 후 곧바로 평가된 모든 동물의 신경학적인 스코어는 10±0 이었다. 24시간 째에, 비히클 처리된 래트의 평균 스코어는 8.7±0.6인 반면에 7-n-프로필-클라스토-락타시스틴 β-락톤(3b)의 단일의 0.3mg/kg 용량으로 처리한 래트의 평균 스코어는 4±1 이었다(도 2). 이들 데이터는 약물 처리된 동물에 대하여 60%의 신경학적 개선이 이루어졌음을 나타낸다. 0.1mg/kgx3 용량 그룹 또는 0.3mg/kgx3 용량 그룹에서는 신경학적인 스코어의 상당한 개선은 관찰되지 않았다(도 2).
결론
국소 빈혈 후에 제공된 7-n-프로필-클라스토-락타시스틴 β-락톤은 신경학적인 결손 및 경색된 뇌 손상의 정도 둘 모두에 있어 상당한 보호를 제공한다. 이들 예비 데이터로부터, 단일 용량 섭생법은 다중 용량 섭생법에 비하여 바람직한 것으로 보인다.
이상에서와 같이, 본 발명은 현재 충분하게 기술되었지만, 본 발명의 범위 또는 이들의 어떠한 구체예에도 영향을 미치지 않으면서 광범위한 및 균등 범위내에서 여러 파라미터가 동일하게 수행될 수 있음을 당업자라면 이해하게 될 것이다. 본원에 인용된 모든 특허 및 공보는 온전히 그대로 본원의 참고문헌으로 채택된다.

Claims (73)

  1. 하기 화학식(V)의 γ-락탐 카르복실산을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(I)의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 옥사졸린을 강염기로 처리하여 프로톤을 제거함으로써 에놀레이트를 생성시키는 단계;
    (b) 에놀레이트를 티타늄, 알루미늄, 주석, 아연, 마그네슘 및 붕소로 구성된 군으로부터 선택된 금속으로 금속교환반응시킨 후, 하기 화학식(XIV)의 포르밀 아미드로 처리하여 하기 화학식(II)의 부가생성물을 생성시키는 단계;
    (c) 화학식(II)의 부가생성물을 촉매적으로 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(IV)의 γ-락탐을 생성시키는 단계; 및
    (d) 화학식(IV)의 γ-락탐을 비누화반응시켜 화학식(V)의 카르복실산을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식(I)
    화학식(II)
    화학식(IV)
    화학식(V)
    화학식(XIV)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(V)의 카르복실산을 고리화제로 처리하여 하기 화학식(VII)의 클라스토-락타시스틴 β-락톤을 생성시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법 :
    화학식(VII)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2항에 있어서, 고리화 반응 아릴 술포닐 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 및 알킬-, 아릴- 또는 알케닐 클로로포메이트로 구성된 군으로부터 선택된 시약으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 화학식(II)의 클라스토-락타시스틴 β-락톤을 티올 R7SH과 반응시켜서 하기 화학식(VI)의 락타시스틴을 생성시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식(VI)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알카릴이다.
  5. 제 4항에 있어서, β-락톤을 N-아세틸시스테인으로 처리함으로써 클라스토-락타시스틴 β-락톤을 락타시스틴으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식(V)의 카르복실산 중간생성물이 티올 R7SH에 직접 커플링되어 하기 화학식(VI)의 락타시스틴을 생성시킴을 특징으로 하는 방법:
    화학식(VI)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알카릴이다.
  7. 제 1항에 있어서, 단계(a)에서, 강염기가 장애를 받는 아미드 염기; 알칼리금속 헥사메틸디실라지드; 또는 장애를 받는 알킬리튬 시약으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 단계(a)에서, 반응이 에테르성 용매중에서 및 감소된 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 단계(a)에서, 에테르성 용매가 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 반응 온도가 약 -100℃ 내지 약 -30℃임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 단계(b)에서, 에놀레이트가 티타늄 또는 알루미늄 또는 이들의 혼합물에 의해 금속교환반응됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 단계(b)에서, 에놀레이트가 Me2AlCl과의 반응에 의해 금속교환반응됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 1 내지 3몰 당량의 금속이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 단계(c)에서, 부가생성물(II)의 촉매적 수소첨가분해반응에 의해 아미노디올(III)과의 혼합물로서 하기 화학식(IV)의 γ-락탐이 수득됨을 특징으로 하는 방법:
    화학식(III)
    상기 식에서, R1내지 R6은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제 13항에 있어서, 가수 분해가 팔라듐 블랙, 활성탄상의 팔라듐 및 탄소상의 팔라듐 히드록시드로 구성된 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에 및 저급 알칸올, 저급 알카노에이트, 저급 알카노산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 유기 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 미정제 생성물의 혼합물을 가열함으로써 아미노디올(III)을 γ-락탐(IV)으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, R1이 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고; R2가 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고; R3이 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고; R4가 C6-10아릴, 또는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 또는 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고; R5및 R6이 독립적으로 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, R1이 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C6-10아릴이고; R2가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 또는 에톡시이고; R3이 메틸, 에틸, 3차-부틸 또는 벤질이고; R4가 페닐, 또는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시 또는 아미노에 의해 치환된 페닐이고; NR5R6이 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 또는 할로겐, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 카르복시 또는 아미노에 의해 치환된 옥사졸리디논임을 특징으로 하는 방법.
  19. 하기 화학식(II)의 치환된 옥사졸린 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 화학식(I)의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 옥사졸린을 강염기로 처리하여 프로톤을 제거함으로써 에놀레이트를 생성시키는 단계; 및
    (b) 에놀레이트를 티타늄, 알루미늄, 주석, 아연, 마그네슘 및 붕소로 구성된 군으로부터 선택된 금속으로 금속교환반응시킨 후, 하기 화학식(XIV)의 포르밀 아미드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식(I)
    화학식(II)
    화학식(XIV)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
  20. 제 19항에 있어서, 화학식(II)의 옥사졸린 화합물을 촉매적으로 수소첨가반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 임의로 환류시킴으로써 하기 화학식(IV)의 β-락탐을 생성시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식(IV)
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 제 19항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제 20항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물을 비누화반응시킨 후, 고리화 반응시켜 하기 화학식(VII)의 클라스토-락타시스틴 β-락톤을 생성시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식(VII)
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 19항에서 정의한 바와 같다.
  22. 하기 화학식(Ia)의 치환된 아릴 옥사졸린 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(XV)의 알켄 중간생성물을 비대칭적으로 디히드록실화시켜서 하기 화학식(XVIa)의 임의의 활성 디올을 생성시키는 단계;
    (b) 산 촉매작용 하에서 오르토에스테르와 화학식(XVIa)의 임의의 활성 디올을 반응시켜서 혼합 오르토에스테르를 제공한 후, 아실 할라이드, HCl, HBr, HI, Me3SiCl, Me3SiI, Me3SiBr 및 할로겐 함유 루이스산으로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 생성된 혼합 오르토에스테르 중간생성물을 반응시켜서 하기 화학식(XVIIa)의 할로에스테르 유도체를 생성시키는 단계;
    (c) 할로에스테르 유도체를 알칼리 금속 아지드와 반응시켜서 하기 화학식(XVIIIa)의 아지드를 생성시키는 단계;
    (d) 아지드를 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(XIXa)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    (e) 화학식(XIXa)의 화합물을 고리닫기반응시켜 화학식(Ia)의 치환된 페닐옥사졸린을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식(Ia)
    화학식(XV)
    화학식(XVIa)
    화학식(XVIIa)
    화학식(XVIIIa)
    화학식(XIXa)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  23. 제 22항에 있어서, 단계(a)에서, 디히드록실화 반응이 메탄 술폰아미드의 존재하에 AD-mix-β를 사용하여 수행되어 화학식(XVIa)의 디올을 입체선택적으로 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 단계(a)에서, 디히드록실화 반응이 재산화제로서 N-옥시드를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 단계(b)에서, 화학식(XVIa)의 디올을 루이스산 또는 브뢴스테드산 촉매작용하에 오르토에스테르로 처리하여 혼합 오르토에스테르를 생성시키고, 이것을 아세틸 브로마이드에 의한 처리에 의해 동일반응계내에서 X가 Br인 화학식(XVIIa)의 할로에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 반응에서 사용된 오르토에스테르가 방향족 카르복실산 오르토에스테르임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 오르토에스테르가 트리메틸 오르토벤조에이트임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 산 촉매가 HBr, SnCl4, TiCl4, BBr3또는 붕소 트리플루오라이드임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 22항에 있어서, 단계(c)에서, 화학식(XVIIa)의 미정제 할로에스테르가 극성의 비양성자성 유기 용매중에서 알칼리금속 아지드로 처리함으로써 화학식(XVIIIa)의 아지드로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 22항에 있어서, 단계(d)에서, 화학식(XVIIIa)의 아지드의 촉매적 수소첨가반응이 에틸 아세테이트중의 팔라듐 촉매상에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 촉매적 수소첨가반응이 아로일기의 동시적인 이동에 의해 진행되어 화학식(XIXa)의 히드록시아미드를 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 22항에 있어서, 단계(e)에서, 화학식(XIXa)의 히드록시아미드를 메틸렌 클로라이드중에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 히드록실의 전환을 수반하는 고리닫기반응을 수행시켜서 화학식(Ia)의 시스-치환된 옥사졸린을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 시스-옥사졸린이 에스테르 치환체의 형태의 전환에 의해 평형 조건하에서 트랜스-옥사졸린으로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 하기 화학식(Ib)의 치환된 아릴 옥사졸린 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(XV)의 알켄 중간생성물을 비대칭적으로 디히드록실화반응시켜서 하기 화학식(XVIb)의 임의의 활성 디올을 생성시키는 단계;
    (b) 산 촉매작용 하에서 오르토에스테르와 화학식(XVIb)의 임의의 활성 디올을 반응시켜서 혼합 오르토에스테르를 제공한 후, 아실 할라이드, HCl, HBr, HI, Me3SiCl, Me3SiI, Me3SiBr 및 할로겐 함유 루이스산으로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 생성된 혼합 오르토에스테르 중간생성물을 반응시켜서 하기 화학식(XVIIb)의 할로에스테르 유도체를 생성시키는 단계;
    (c) 할로에스테르 유도체를 알칼리 금속 아지드와 반응시켜서 하기 화학식(XVIIIb)의 아지드를 생성시키는 단계;
    (d) 아지드를 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(XIXb)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    (e) 화학식(XIXb)의 화합물을 고리닫기반응시켜 화학식(Ib)의 치환된 페닐옥사졸린을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식(Ib)
    화학식(XV)
    화학식(XVIb)
    화학식(XVIIb)
    화학식(XVIIIb)
    화학식(XIXb)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  35. 제 34항에 있어서, 단계(a)에서, 디히드록실화 반응이 메탄 술폰아미드의 존재하에 AD-mix-α를 사용하여 수행되어 화학식(XVIb)의 디올을 입체선택적으로 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34항에 있어서, 단계(a)에서, 디히드록실화 반응이 재산화제로서 N-옥시드를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 34항에 있어서, 단계(b)에서, 화학식(XVIb)의 디올을 루이스산 또는 브뢴스테드산 촉매작용하에 오르토에스테르로 처리하여 혼합 오르토에스테르를 생성시키고, 이것을 아세틸 브로마이드에 의한 처리에 의해 동일반응계내에서 X가 Br인 화학식(XVIIb)의 할로에스테르로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 반응에서 사용된 오르토에스테르가 방향족 카르복실산 오르토에스테르임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 오르토에스테르가 트리메틸 오르토벤조에이트임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 37항에 있어서, 산 촉매가 HBr, SnCl4, TiCl4, BBr3또는 붕소 트리플루오라이드임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 34항에 있어서, 단계(c)에서, 화학식(XVIIb)의 미정제 할로에스테르가 극성의 양성자성 유기 용매중에서의 알칼리 금속 아지드에 의한 처리에 의해 화학식(XVIIIb)의 아지드로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 34항에 있어서, 단계(d)에서, 화학식(XVIIIb)의 아지드의 촉매적 수소첨가반응이 에틸 아세테이트중의 팔라듐 촉매상에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 촉매적 수소첨가반응이 아로일기의 동시적 이동을 진행시켜 화학식(XIXb)의 히드록시아미드가 수득됨을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 34항에 있어서, 단계(e)에서, 화학식(XIXb)의 히드록시아미드를 메틸렌 클로라이드중에서의 티오닐 클로라이드에 의해 처리하여 히드록실의 전환을 수반하는 고리닫기반응을 수행시켜 화학식(Ib)의 트랜스 치환된 옥사졸린을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  45. 하기 화학식(XVIIIa)의 아지드 화합물을 수소첨가반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식(XIXa)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식(XVIIIa)
    화학식(XIXa)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  46. 제 45항에 있어서, 화학식(XIXa)의 화합물을 고리닫기반응시켜서 하기 화학식(Ia)의 치환된 옥사졸린 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식(Ia)
    상기 식에서,
    R1, R3및 R4는 제 45항에서 정의한 바와 같다.
  47. 하기 화학식(XVIIIb)의 아지드 화합물을 수소첨가반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식(XIXb)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식(XVIIIb)
    화학식(XIXb)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 하나는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  48. 제 47항에 있어서, 화학식(XIXb)의 화합물을 고리닫기반응시켜서 하기 화학식(Ib)의 치환된 옥사졸린 화합물을 생성시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    화학식(Ib)
    상기 식에서,
    R1, R3및 R4는 제 47항에서 정의한 바와 같다.
  49. 하기 화학식(VI) 또는 (VII)의 화합물 또는 이들의 염:
    화학식(VI)
    화학식(VII)
    상기 식에서,
    R1이 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고;
    R2는 C2-6알킬이고;
    R7은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알카릴이다.
  50. 제 49항에 있어서, R1이 C1-4알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 50항에 있어서, R1이 이소프로필임을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 49항에 있어서, R2가 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸임을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 52항에 있어서, R2가 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 52항에 있어서, R2가 n-프로필임을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 52항에 있어서, R2가 n-부틸임을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 52항에 있어서, R2가 이소부틸임을 특징으로 하는 화합물.
  57. 하기 화학식(XIV)의 거울상이성질체 부화 포르밀 아미드 또는 이들의 염:
    화학식(XIV)
    R2는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
  58. 제 49항 내지 제 56항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물.
  59. 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이들의 염 :
    화학식(II)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 및 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
    R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
  60. 제 59항에 있어서, R1은 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R2는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고; R4는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴, 또는 티에닐, 벤조[β]티에닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 또는 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기이고; R5및 R6은 독립적으로 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  61. 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이들의 염:
    화학식(III)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.
  62. 제 61항에 있어서, R1은 C1-12알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R2는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고; R5및 R6은 독립적으로 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  63. 하기 화학식(XVIIa) 또는 (XVIIb)의 화합물 또는 이들의 염:
    화학식(XVIIa)
    화학식(XVIIb)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 Cl, Br 또는 I이고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 헤테로아릴이다.
  64. 하기 화학식(XVIIIa) 또는 (XVIIIb)의 화합물 또는 이들의 염:
    화학식(XVIIIa)
    화학식(XVIIIb)
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 알카릴 및 아르알킬이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 알카릴이고;
    R4는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
  65. 하기 화학식(XIV)의 거울상이성질체 부화 포르밀 아미드를 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(VIII)의 화합물의 음이온을 R2CH2COCl로 아실화반응시켜 하기 화학식(IX)의 아실옥사졸리디논을 생성시키는 단계;
    (b) 하기 화학식(IX)의 아실옥사졸리디논을 벤질옥시메틸 클로라이드와 입체선택적으로 반응시켜서 하기 화학식(X)의 보호된 알코올을 생성시키는 단계;
    (c) 화학식(X)의 보호된 알코올을 가수분해시켜서 하기 화학식(XI)의 카르복실산을 생성시키는 단계;
    (d) 화학식(XI)의 산을 아민 R5R6NH2와 커플링시켜서 하기 화학식(XII)의 아미드를 제공하는 단계;
    (e) 화학식(XII)의 아미드를 촉매적으로 수소첨가반응시켜서 하기 화학식(XIII)의 알코올을 생성시키는 단계; 및
    (f) 생성된 화학식(XIII)의 알코올을 산화시켜서 화학식(XIV)의 포르밀 아미드를 제공하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식(VIII)
    화학식(IX)
    화학식(X)
    화학식(XI)
    화학식(XII)
    화학식(XIII)
    화학식(XIV)
    상기 식에서,
    R2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 알콕시알킬 또는 아미도이며, 여기에서 아릴, 아르알킬 또는 알카릴의 고리 부분은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R5및 R6은 독립적으로 알킬 또는 알카릴 중의 하나이거나, R5및 R6은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고;
    R8은 이소프로필 또는 벤질이다.
  66. 제 65항에 있어서, R2가 C1-8알킬, C3-8시클로알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C6-14아릴, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이고; R5및 R6이 독립적으로 C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬 또는 C1-6알킬(C6-10)아릴이거나, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 추가의 산소 또는 질소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  67. 세포를 제 49항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포내에서 프로테아좀의 작용을 억제시키는 방법.
  68. 프로테아좀 작용을 억제시키는데 효과적인 양의 제 49항의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 프로테아좀의 작용을 억제시키는 방법.
  69. 소염적 유효량의 제 49항의 화합물을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 염증을 치료하는 방법.
  70. 항암적 또는 항대사적 유효량의 제 49항의 화합물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하여, 암을 치료하는 방법.
  71. 유효량의 제 49항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 국소빈혈 또는 재관류 손상을 치료하는 방법.
  72. 제 71항에 있어서, 국소빈혈이 혈관 폐색으로 야기됨을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 71항에 있어서, 혈관 폐색이 발작 동안 일어남을 특징으로 하는 방법.
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