KR20010031204A

KR20010031204A - 4,5-디아릴옥사졸 화합물

Info

Publication number: KR20010031204A
Application number: KR1020007004152A
Authority: KR
Inventors: 하토리고지; 후지나오아키; 다나카아키라; 다카무라후지코
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2001-04-16
Also published as: CN1278252A; HUP0004177A2; AR017523A1; CA2307952A1; US6297267B1; WO1999021843A1; BR9813281A; EP1027340A1; JP2001521029A; TW450966B; HUP0004177A3; AUPP003297A0

Abstract

본 발명의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 염, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:

화학식(I)

상기 식 중,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 수소 원자 또는 히드록시기이며,

R³과 R⁴는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 결합하여 에폭시기 또는 단일 결합을 형성하고,

R⁸과 R⁹은 각각 임의로 치환된 아릴기이며,

X는 단일 결합 또는 메틸렌기이고,

상기 정의 이외에도,

R²과 R³은 함께 결합하여 단일 결합을 형성할 수 있는데, 단 R², R⁵, R⁶및 R⁷이 각각 수소 원자인 경우 R³과 R⁴는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하고, R³과 R⁴가 함께 결합하여 단일 결합을 형성하는 경우 R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)이며, 그리고 R³과 R⁴가 각각 수소 원자인 경우 R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)이며 X는 메틸렌기이다.

Description

4,5-디아릴옥사졸 화합물{4,5-DIARYLOXAZOLE COMPOUNDS}

프로스타글란딘은 다양한 유형의 생물학적 효과를 나타내는 오타코이드로서 공지되어 있다. 구체적으로, 프로스타글란딘 I₂(이후에는 PGI₂로 칭함)은 혈소판 응집에 대한 억제 활성, 혈관 확장 활성, 항고혈압성 활성 등을 갖고 있는 것으로 공지되어 있다. 그러므로, 동맥 폐색증, 대뇌혈관 질환, 간 경변증, 동맥 경화증, 허혈성 심장 질환, 경피 트랜스루미날 관상 혈관 성형수술 후 재발 협착증, 고혈압증, 피부병(dermatosis) 등의 치료용 및/또는 예방 치료용 약제로서 유용한 PGI₂작용 물질은 상기 활성들을 나타낼 것으로 예상된다.

현재까지 PGI₂작용 물질로서 약리학적 활성을 갖고 있는 일부 4,5-디아릴옥사졸 화합물은, 예를 들면 WO 95/17393호, WO 95/24393호, WO 97/03973호, EP 0542 203호 및 USP 5,362,879호에 공지되어 있다.

본 발명은 약제로서 유용한 신규한 4,5-다아릴옥사졸 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 새로운 구조를 갖고 있는 4,5-디아릴옥사졸 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 4,5-디아릴옥사졸 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 약제의 제조에 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규하고 유용한 4,5-디아릴옥사졸 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 4,5-디아릴옥사졸 화합물 및 이것의 염을 제조하기 위한 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 상기 4,5-디아릴옥사졸 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 프로스타글란딘 I₂작용 물질로서 4,5-디아릴옥사졸 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 동맥 폐색증, 대뇌혈관 질환, 간 경변증, 동맥 경화증, 허혈성 심장 질환, 경피 트랜스루미날 관상 혈관 성형수술 후 재발 협착증, 고혈압증, 피부병 등의 치료용 및/예방 치료용 약제의 제조에 4,5-디아릴옥사졸 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 4,5-디아릴옥사졸 화합물은 하기 화학식(I)으로 표시할 수 있다.

화학식(I)

상기 식 중,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 수소 원자 또는 히드록시기이며,

R⁸과 R⁹은 각각 임의로 치환된 아릴기이며,

X는 단일 결합 또는 메틸렌기이고,

상기 정의 이외에도,

신규한 4,5-디아릴옥사졸 화합물(I)은 하기 방법들에 의해 제조할 수 있다.

방법 1

방법 2

방법 3

방법 4

방법 5

상기 식 중,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 상기 정의한 바와 같고,

Y¹는 이탈기이며,

R¹⁰은 히드록시 보호기이고,

R¹ _a는 카르복시 보호기이며,

R² _a와 R⁵ _a중 어느 하나는 히드록시기이고 나머지 다른 하나는 수소 원자 또는 히드록시기이며,

R² _b, R⁵ _b, R⁶ _b및 R⁷ _b는 각각 수소 원자, 히드록시기 또는 보호된 히드록시기이고,

R³ _b와 R⁴ _b는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 결합하여 단일 결합을 형성하며,

상기 정의 이외에도,

R² _b와 R³ _b는 함께 결합하여 단일 결합을 형성할 수 있다.

일부 출발 물질은 신규한 것으로서 하기 방법들에 의해 제조할 수 있다.

방법 A

방법 B

방법 C

상기 식 중,

R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰및 X는 상기 정의한 바와 같고,

R¹¹은 히드록시 보호기이며,

AIBN은 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)을 의미하고, p-TSA는 톨루엔술폰산을 의미한다.

목적 화합물(I)의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염으로는 통상적인 비독성 염, 특히 알칼리 금속 염(예, 나트륨염 또는 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 염 또는 마그네슘 염)과 같은 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기 염(예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염 또는 디벤질에틸렌디아민 염), 유기 산 염(예, 아세트산 염, 말레인산 염, 타르타르산 염, 메탄술폰산 염, 벤젠술폰산 염, 포름산 염, 톨루엔술폰산 염 또는 트리플루오로아세트산 염), 무기 산 염(예, 염화수소 염, 브롬화수소 염, 황산 염 또는 인산 염), 아미노산류 염(예, 아르기닌 염, 아스파르트산 염, 글루탐산 염) 등이 있다.

본 명세서의 전술한 설명 및 후술한 설명에 있어서, 본 발명이 본 발명의 영역 내에 포함하고 있는 다양한 정의들의 적당한 예 및 예시를 상세히 설명하면 다음과 같다.

"저급"이라는 용어는 다른 특별한 언급이 없는 한 C₁∼C₆를 의미한다.

적당한 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등과 같은 C₁∼C₆를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 바람직하게는 C₁∼C₄를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 들 수 있다.

적당한 아릴기는 C₆∼C₁₂를 함유할 수 있고, 할로겐, 아미노, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 등과 같은 적당한 치환체(들)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 구체적인 예로는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐 및 나프틸이 있다.

적당한 카르복시 보호기는 저급 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸), 모노-(또는 디- 또는 트리-)할로(저급)알킬기(예, 2-요오도메틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸), 아르(저급)알킬기(예, 벤질) 등을 들 수 있고, 특히 저급 알킬기가 바람직하다.

적당한 히드록시 보호기로는 저급 알킬, 벤질, 아실, 트리(저급)알킬실릴, 디아릴(저급)알킬실릴 등을 들 수 있다.

저급 알킬기의 적당한 예로는 앞에서 예를 들어 설명한 것들이 있다.

아실기의 적당한 예로는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐 또는 피발로일), 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 저급 알칸술포닐(예, 메실 또는 에탄술포닐) 및 아렌술포닐(예, 벤젠술포닐 또는 토실)과 같은 지방족 아실기와, 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일 또는 인단카르보닐), 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐), 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐 또는 펜에틸옥시카르보닐) 등과 같은 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리를 함유하는 아실기를 들 수 있다.

트리(저급)알킬실릴기의 적당한 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.

디아릴(저급)알킬실릴기의 적당한 예로는 tert-부틸디페닐실릴 등을 들 수 있다.

적당한 이탈기로는 할로겐(예, 염소, 붕소, 요오드 또는 불소), 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시) 등을 들 수 있다.

목적 화합물(I)의 바람직한 실시양태로는

식 중, R¹이 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고, R², R⁵, R⁶및 R⁷중 어느 하나가 히드록시기이며 나머지가 수소 원자이고, R³과 R⁴가 각각 수소 원자이며, R⁸과 R⁹가 각각 페닐기이고, X가 메틸렌기인 화학식(I)의 화합물,

식 중, R¹이 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고, R², R⁵, R⁶및 R⁷중 어느 하나가 히드록시기이며 나머지가 수소 원자이고, R³과 R⁴가 함께 결합하여 에폭시기 또는 단일 결합을 형성하며, R⁸과 R⁹가 각각 페닐기이고, X가 단일 결합 또는 메틸렌기인 화학식(I)의 화합물, 및

식 중, R¹이 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고, R², R⁵, R⁶및 R⁷이 각각 수소 원자이고, R³과 R⁴가 함께 결합하여 에폭시기를 형성하며, R⁸과 R⁹가 각각 페닐기이고, X가 단일 결합 또는 메틸렌기인 화학식(I)의 화합물

을 들 수 있다.

보다 구체적으로, 바람직한 실시양태로는

(1) 나트륨 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

(2) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

(3) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트,

(4) 나트륨 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

(5) 나트륨 {3-{[(1R,2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트,

(6) 나트륨 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

(7) 나트륨 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

(8) 나트륨 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

(9) 나트륨 {3-{[(1S,2R,3S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트,

(10) 나트륨 {3-{[(1S,2S,3R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트, 및

(11) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로펜틸]메틸}페녹시}아세테이트

가 있다.

목적 화합물(I)은 비대칭 탄소 원자(들) 및 이중 결합으로 인한 하나 이상의 부분입체 이성질체를 포함할 수 있고, 더욱이 그러한 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물은 모두 본 발명의 영역 내에 포함된다는 점에 유의해야 한다.

또한, 목적 화합물(I)의 이성질체화 또는 재배열은 광, 산, 염기 등의 효과로 인하여 발생할 수 있고, 상기 이성질체화 또는 재배열의 결과로서 얻어지는 화합물도 본 발명의 영역 내에 포함된다는 점에 유의해야 한다.

또한, 화합물(I)의 용매화 형태(예, 수화물) 및 화합물(I)의 임의의 결정 형태는 본 발명의 영역 내에 포함된다는 점에 유의해야 한다.

또한, 생물학적 연구에 적합한 방사성 표지화된 화합물(I)의 유도체는 본 발명의 영역 내에 포함된다는 점에 유의해야 한다.

본 발명의 목적 화합물 및 출발 화합물을 제조하는 방법을 설명하면 다음과 같다.

방법 1

화합물(I-1) 또는 이것의 염은 화합물(II-1) 또는 이것의 염을 산화제로 처리하여 화합물(II-1) 내의 알릴 위치를 산화시키므로써 제조할 수 있다.

적당한 산화제로는 이산화셀레늄 등이 있다.

이 반응은 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜), 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 악영향을 미치지 않은 임의의 기타 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 보통 수행한다.

반응은 반응 온도가 중요하지 않기 때문에 냉각 내지 가열 조건 하에서 보통 수행할 수 있다.

또한, 화합물(I-1)은 (1) 화합물(II-1)을 단일(singlet) 산소와 반응시켜서 제조한 해당 알릴계 히드로퍼옥사이드를 알칼리(예, 수산화나트륨) 또는 환원제(예, 황화물)와 반응시키므로써 제조하거나 또는 (2) 화합물(II-1)을 저급 알킬 퍼옥시카르복실레이트(예, tert-부틸 퍼옥시아세테이트, 히드로퍼옥사이드 또는 tert-부틸 퍼벤조에이트)와 반응시켜서 제조한 해당 알릴계 에스테르를 가수분해시키므로써 제조할 수 있다.

방법 2

화합물(I-3) 또는 이것의 염은 화합물(I-2) 또는 이것의 염을 에폭시화시키므로써 제조할 수 있다.

시클로펜텐 고리 또는 시클로헥센 고리 내 이중 결합의 에폭시화 반응은 산화제, 예를 들면 과산화수소 또는 이것의 유도체를 사용하여 달성할 수 있다. 과산화수소의 적당한 유도체로는 저급 알킬 히드로퍼옥사이드(예, tert-부틸 히드로퍼옥사이드), 퍼옥시 산(예, 퍼옥시아세트산, 퍼옥시트리플루오로아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산) 등이 있다. 디메틸디옥시란, 오존, 하이포염소산나트륨 등과 같은 다른 산화제도 에폭시화 반응에 사용할 수 있다.

이 반응은 알칼리 금속(예, 나트륨 또는 칼륨)의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민) 등과 같은 무기 염기 또는 유기 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응은 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜), 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 악영향을 미치지 않은 임의의 기타 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 보통 수행한다.

방법 3

또한, 화합물(I-3) 또는 이것의 염은 화합물(II-2) 또는 이것의 염을 1) 폐환(고리화) 반응, 2) 페놀 잔기 내 히드록시기의 제거 반응, 그리고 3) Y¹-CH₂COOR¹또는 이것의 염과의 반응 순으로 처리하므로써 제조할 수 있다.

폐환 반응은 디히드록시 화합물(II-2) 또는 이것의 염을 오르토아세트산 트리메틸 에스테르 및 p-톨루엔술폰산과 반응시키므로써 달성할 수 있다.

이 반응은 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 반응에 악영향을 미치지 않은 임의의 기타 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 보통 수행한다.

이 반응은 반응 온도가 중요하지 않기 때문에 냉각 내지 가열 조건 하에서 보통 수행할 수 있다.

페놀 잔기 내 히드록시 보호기의 제거 반응은 페놀 잔기를 제공할 수 있는 해당 기술 분야에서 공지되어 있는 통상적인 방법, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 처리 방법에 의해 수행할 수 있다.

형성된 페놀 화합물과 화학식 Y¹-CH₂COOR¹로 표시되는 화합물과의 반응은 Y¹이 할로겐 원자인 경우 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

적당한 Y¹-CH₂COOR¹로는 메틸 브로모아세테이트, 에틸 브로모아세테이트, 메틸 클로로아세테이트, 에틸 클로로아세테이트, 메틸 요오도아세테이트 및 에틸 요오도아세테이트와 같은 할로-아세테이트를 들 수 있다.

적당한 염기로는 알칼리 금속(예, 나트륨 또는 칼륨)의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민) 등과 같은 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.

이 반응은 물, 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 미치지 않은 임의의 기타 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 보통 수행할 수 있다. 또한, 액상 염기도 용매로서 사용할 수 있다.

이 반응은 반응 온도가 중요하지 않기 때문에 냉각 내지 가온 조건 하에서 보통 수행할 수 있다.

방법 4

화합물(I-4) 또는 이것의 염은 화합물(II-3) 또는 이것의 염을 1) 페놀 잔기 내 히드록시 보호기의 제거 반응, 2) 화학식 Y¹-CH₂COOR¹로 표시되는 화합물과의 반응, 그리고 3) 필요한 경우 R² _b, R⁵ _b, R⁶ _b및 R⁷ _b에 대한 잔류하고 있는 보호된 히드록시기(들)에서 보호기(들)의 제거 반응 순으로 처리하므로써 제조할 수 있다.

상기 1) 단계 및 2) 단계의 반응은 각각 상기 방법 3에서 2) 단계 및 3) 단계와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.

상기 단계 3)에서 히드록시 보호기(들)의 제거 반응은 통상적인 방법, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 방법에 의해 수행할 수 있다.

방법 5

화합물(I-6) 및 이것의 염은 화합물(I-5) 또는 이것의 염을 R¹ _a에 대한 카르복시 보호기의 제거 반응으로 처리하므로써 제조할 수 있다.

이 반응은 가수분해 반응 등과 같은 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.

가수분해 반응은 염기 또는 루이스 산을 포함한 산의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

적당한 산으로는 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산) 및 무기산(예, 염화수소, 염산, 브롬화수소, 브롬화수소산 또는 황산)을 들 수 있다. 트리할로아세트산(예, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산) 등과 같은 루이스 산을 사용하는 제거 반응은 양이온 포획제(예, 아니솔 또는 페놀)의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

이 반응은 물, 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 미치지 않은 임의의 기타 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 보통 수행한다. 또한, 액상 염기도 용매로서 사용할 수 있다.

방법 A

화합물(II-4)은 후술하는 제조 1∼6, 제조 8∼13, 제조 14∼19, 제조 20∼25에 설명된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 화합물(III)로부터 제조할 수 있다.

방법 B

화합물(II-5)은 화합물(II-4)을 수소화 반응으로 처리하므로써 제조할 수 있다. 이 수소화 반응은 제조 7에 설명된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.

방법 C

화합물(II-2)은 화합물(IX)을 히드록시화 반응으로 처리하므로써 제조할 수 있다. 이 히드록실화 반응은 제조 26∼27에 설명된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.

전술한 화합물(I)의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법에 따라 화합물(I)을 적당한 염기 또는 산으로 처리하므로써 제조할 수 있다.

본 발명의 목적 화합물(I) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 PGI₂작용 물질로서 혈소판 응집에 대한 억제 활성, 혈관 확장 활성, 항고혈압성 활성 등과 같은 약리학적 활성을 발휘할 수 있다. 따라서, 이들 본 발명의 화합물은 혈전증, 동맥 폐색증(예, 만성 동맥 폐색증), 대뇌혈관 질환, 위궤양, 간염, 간기능 부전증, 간 경변증, 동맥 경화증, 허혈성 심장 질환, 관상 혈관 성형수술(예, PTCA 또는 관상 스텐팅) 후 재발 협착증 또는 허혈성 합병증, 고혈압증, 염증, 면역 질환, 심장 장애, 신장 질환(예, 신장 장애 또는 신장염), 당뇨병성 합병증(예, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증 또는 당뇨병성 망막병증), 말초 순환 장애 등을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 이식 수술 또는 외과 수술 후 기관을 보호하는데 사용할 수 있다.

또한, 목적 화합물(I) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 기관 보존 유체용 성분으로서, 그리고 암의 전이를 억제하는 약물로서 사용할 수도 있다.

또한, 목적 화합물(I)은 피부병(예, 동상, 욕창 또는 대머리)를 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수도 있다.

본 발명의 화합물(I)은 선행 기술 분야에서 제시되고 있는 공지된 4,5-디아릴옥사졸 화합물에 비하여 보다 강한 활성, 보다 안정한 수명 기간, 저하된 역효과 등과 같은 많은 이점을 갖고 있다.

목적 화합물(I)의 유용성을 보여 주기 위한 대표적인 목적 화합물의 약리학적 데이터를 제시하면 다음과 같다.

ADP에 의해 유도된 인간의 혈소판 응집의 억제

[I] 시험 화합물:

(1) 나트륨 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

(2) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

(3) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트

[II] 시험 방법:

인간 혈액을 건강한 지원자로부터 채혈하여 3.8% 시트르산나트륨 용액(pH 7.4)의 1/10 부피와 혼합하였다. 이 시트르산염 혈액을 150Xg에서 10 분 동안 원심분리하여 혈소판 농후한 혈장(PRP)을 제거하였다. 나머지 혈액을 150Xg에서 10 분 동안 더 원심분리하여 혈소판 빈약한 혈장(PPP)을 제조하고, 이것을 혈소판 응집에 대한 기준으로서 사용하였다. 응집 연구는 HEMATRACER 801(NBS, 일본), 즉 8 채널 응집 측정기를 사용하여 수행하였다. 트리스-아세테이트 완충제(pH 7.4) 중의 시험 화합물의 용액 25 ㎕와 PRP 225 ㎕를 혼합하고 37℃에서 1000 rpm으로 2 분 동안 교반하였다. 최종 농도 2.5μM에서 응집을 ADP(아데노신 5'-디포스페이트) 용액에 의해 유도하였다.

[III] 시험 결과:

시험 화합물(1.0 ×10^-7M)	억제율(%)
(1)	＞90
(2)	＞90
(3)	＞90

목적 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 직장, 폐(비측 또는 협측 흡입), 비측, 눈, 외부(국소), 경구 또는 비경구(피하내, 정맥내 및 근육내) 투여 및 통기에 적합한 약학 제제의 형태, 예를 들면 고체 형태, 반고체 형태 또는 액체 형태(예, 정제, 팰릿, 트로키제, 캅셀제, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸제, 분말제, 액제, 유제 또는 현탁제)로 사용할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학적 목적을 위해 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들면 부형제(예, 수크로스, 전분, 만나이트, 소르비트, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 탈크, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 결합제(예, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 겔라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로오스 또는 전분), 붕해제(예, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘 염, 히드록시프로필스타치, 나트륨 글리콜-스타치, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 라우릴황산칼슘), 활택제(예, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 라우릴황산나트륨), 풍미제(예, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예, 시트르산, 시트르산나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 스테아르산알루미늄), 분산제, 수성 희석제(예, 물) 및 기제 왁스(예, 카카오 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 백색 와셀린)를 함유할 수 있다.

화합물(I)은 단위 투여량 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg으로 1일 1∼4회 보통 투여할 수 있다. 그러나, 상기 투여 용량은 환자의 연령, 체중 및 증상 또는 투여 방법에 따라 증가 또는 감소할 수 있다.

본 출원에서 사용되는 약어는 다음과 같다.

THF : 테트라히드로푸란

EtOAc : 에틸 아세테이트

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMSO : 디메틸설폭사이드

MeOH : 메틸 알콜

tBuOH : tert-부틸 알콜

nBuLi : n-부틸리튬

AD-mix-α : 키랄 리간드 히드로퀴논 1,4-프탈아진디일 디에테르, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃및 K₂OsO₄·2H₂O를 함유하는 샤프레스 비대칭 디히드록시화(Sharpless Asymmetric Dihydroxylation) 시약

AD-mix-β : 키랄 리간드 히드로퀴논 1,4-프탈아진디일 디에테르, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃및 K₂OsO₄·2H₂O를 함유하는 샤프레스 비대칭 디히드록시화 시약

본 명세서에서는 인용하고 있는 특허, 특허 출원 및 출원 공개를 참고 인용하고 있다.

본 발명을 실시하기 위한 가장 바람직한 실시양태

이하 실시예들은 본 발명을 보다 상세하게 예시할 목적으로만 주어진 것이다.

제조 1

t-BuOH(1000 ml)와 물(1000 ml)의 혼합물에 용해된 AD-mix-β(300 g)의 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 용액에 메탄술폰아미드(22 g) 및 1-시클로헥센-1-일메틸-4-(메톡시)벤조에이트(53 g)을 0℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 아황산나트륨(120 g)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이로 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃용액 및 염수(포화된 염화나트륨 수용액) 순으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물로 결정화시켜서 [(1R, 2R)-1,2-(디히드록시)-1-시클로헥실]메틸-4-(메톡시)벤조에이트(35 g)를 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(8H, m), 2.6(1H, s), 2.96(1H, d, J=4Hz), 3.87(3H, s), 4.00(1H, d, J=11.6Hz), 4.57(1H, d, J=11.6Hz), 6.93(2H, d, J=8Hz), 8.00(2H, d, J=8Hz)

MS m/z : 281(M⁺+1)

HPLC: 키랄셀 OD, 10% 이소프로판올/헥산, 29.6 ml/분

제조 2

디클로로메탄(300 ml)에 용해된 [(1R, 2R)-1,2-(디히드록시)-1-시클로헥실]메틸-4-(메톡시)벤조에이트(30 g)의 용액에 디메톡시프로판(50 ml)과 p-톨루엔술폰산(0.3 g)을 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 혼합물을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 MeOH(200 ml)와 THF(100 ml)의 혼합물에 용해시킨 다음, 1N-NaOH(160 ml)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜서 용매를 제거하였다. 형성물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (3aR,7aR)-2,2-디메틸-헥사히드로-1,3-벤조디옥솔-3a-일)메탄올(14 g)을 얻었다.

NMR(CDCl₃, δ) : 1.29(3H, s), 1.52(3H, s), 1.0∼1.8(7H, m), 2.0-2.2(2H, m), 3.58(2H, d, J=8.0Hz), 4.16(1H, m)

제조 3

CH₂Cl₂(200 ml)에 용해된 (COCl)₂(9.8 ml)의 용액에 DMSO(10.7 ml)를 -78℃에서 첨가하였다. 10 분 후, 이 용액에 CH₂Cl₂(50 ml) 중에 용해된 (3aR,7aR)-2,2-디메틸-헥사히드로-1,3-벤조디옥솔-3a-일)메탄올(14 g)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물에 트리에틸아민(42 ml)을 첨가하고, 실온에서 방치하였다. 용매를 증발시킨 후, 형성물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 진공 하에 증발시켜서 알데히드 화합물을 얻었다.

THF(300 ml)에 용해된 3-tert-부틸디페닐실릴옥시페닐브로마이드(33 g)의 용액에 nBuLi(54 ml, THF 중의 15N-용액)을 -78℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 상기 알데히드 화합물(10 g)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3-[((3aR,7aR)-2,2-디메틸-헥사히드로-1,3-벤조디옥솔-3a-일)히드록시메틸]-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤젠(16 g)을 얻었다.

IR(Neat) : 3070 cm^-1, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.22(9H, s), 1.0-1.6(8H, m), 1.30(3H, s), 1.46(3H, s), 2.54(1H, d, J=8Hz), 4.22(1H, m), 4.44(1H, d, J=8Hz), 6.6-7.2(4H, m), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 517(M⁺+1)

제조 4

CH₂Cl₂(450 ml)에 용해된 3-[((3aR, 7aR)-2,2-디메틸-헥사히드로-1,3-벤조디옥솔-3a-일)히드록시메틸]-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤젠(45 g)의 용액에 페닐클로로티오노포르메이트(14.5 ml)와 피리딘(18 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고 형성물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃용액 및 염수 순으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜서 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물을 트리부틸주석히드라이드(50 ml)와 2,2'-아조비스-(이소부티로니트릴)(100 mg)가 첨가되어 있는 톨루엔(400 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하면서 4 시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유성 화합물을 얻었다. 유성 화합물을 p-톨루엔술폰산(200 mg)이 첨가되어 있는 MeOH(200 ml)와 THF(100 ml)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃용액 및 염수 순으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜서 (1R,2R)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1,2-디히드록시시클로헥산(30 g)을 얻었다.

IR(Neat) : 3420 cm^-1, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.10(9H, s), 0.8-1.8(8H, m), 2.57(1H, d, J=12Hz), 2.67(1H, d, J=12Hz), 3.15(1H, m), 6.51(1H, m), 6.73(2H, m), 7.07(1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.7(10H, m)

MS m/z : 461(M⁺+1)

제조 5

CH₂Cl₂(100 ml)에 용해된 (COCl)₂(3.4 ml)의 용액에 DMSO(3.7 ml)를 -78℃에서 적가하였다. 10 분 후, 이 혼합물에 CH₂Cl₂(50 ml) 중에 용해된 (1R,2R)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1,2-디히드록시시클로헥산(12 g)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물에 트리에틸아민(15 ml)을 첨가하고 실온에서 방치하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켜서 유성 화합물을 얻었다. 유성 화합물을 DMF(50 ml)에 용해시킨 후, 트리메틸실릴클로라이드(6.6 ml)와 이미다졸(7.0 g)을 실온에서 첨가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1-트리메틸실릴옥시-2-시클로헥산온(11.5 g)을 얻었다.

IR(Neat) : 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.05(9H, s), 1.2-1.8(6H, m), 2.2-2.4(2H, m), 2.70(1H, d, J=13.6Hz), 2.84(1H, d, J=13.6Hz), 6.4-6.8(3H, m), 6.90(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 531(M⁺+1)

제조 6

THF(100 ml)에 용해된 (4,5-디페닐)옥사졸(17 g)의 용액에 n-BuLi(57 ml, 헥산 중의 1.6N-용액)를 -78℃에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 이 혼합물에 THF(50 ml) 중에 용해된 (R)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1-트리메틸실리옥시-2-시클로헥산온(27 g)의 용액을 동일 온도에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액과 염수로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켜서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 톨루엔(100 ml)에 용해시킨 후, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드, 내부 염(20.4 g)을 실온에서 첨가하였다. 5 시간 동안 교반하면서 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실릴옥시-1-[3-(트리부틸디페닐실록시)벤질]-2-시클로헥센(36 g)을 얻었다.

IR(Neat) : 1600 cm^-1, 1585 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.036(9H, s), 1.12(9H, s), 1.4-1.8(4H, m), 2.1-2.4(2H, m), 3.10(1H, d, J=13.4Hz), 3.48(1H, d, J=13.4Hz), 6.6-7.0(5H, m), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 735(M⁺+1)

제조 7

MeOH(200 ml)와 EtOAc(500 ml)의 혼합물에 혼합된 (R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실릴옥시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]-2-시클로헥센(24 g)과 10% Pd/C(10 g)의 혼합물을 H₂기체 하에 8 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실리옥시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]시클로헥산(21 g)을 얻었다.

IR(Neat) : 1600 cm^-1, 1583 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.08(9H, s), 1.0-2.0(8H, m), 2.63(1H, d, J=13.8Hz), 2.71(1H, d, J=13.8Hz), 3.1(1H, m), 6.6-7.0(4H, m), 7.2-7.7(10H, m)

제조 8

[(1S,2S)-1,2-(디히드록시)-1-시클로헥실]메틸-4-(메톡시)벤조에이트는, AD-mix-β 대신에 AD-mix-α를 사용한다는 것을 제외하고는, 제조 1에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(8H, s), 2.61(1H, s), 2.96(1H, d, J=4Hz), 3.87(3H, s), 4.00(1H, d, J=11.6Hz), 4.57(1H, m, J=11.6Hz), 6.93(2H, d, J=8Hz), 8.00(2H, d, J=8Hz)

MS m/s : 281(M⁺+1)

HPLC : 키랄셀 OD, 10% 이소프로판올/헥산, 19.9 ml/분

제조 9

((3aS,7aS)-2,2-디메틸-헥사히드로-1,3-벤조디옥사졸-3a-일)메탄올(14 g)은 제조 2에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

NMR(CDCl₃, δ) : 1.29(3H, s), 1.52(3H, s), 1.0-1.8(7H, m), 2.0-2.2(2H, m), 3.58(2H, d, J=8Hz), 4.16(1H, m)

제조 10

3-[((3aS,7aS)-2,2-디메틸-헥사히드로-1,3-벤조디옥사졸-3a-일)히드록시메틸]-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤젠은 제조 3에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3070 cm^-1, 1600 cm^-1

MS m/s : 517(M⁺+1)

제조 11

(1S,2S)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1,2-디히드록시시클로헥산은 제조 4에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3420 cm^-1, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.10(9H, s), 0.8-1.8(8H, m), 2.57(1H, d, J=12Hz), 2.67(1H, d, J=12Hz), 3.15(1H, m), 6.51(10H, m), 6.73(2H, m), 7.07(1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.7(10H, m)

MS m/s : 461(M⁺+1)

제조 12

(S)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1-트리메틸실리옥시-2-시클로헥산온은 제조 5에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.05(9H, s), 1.2-1.8(6H, m), 2.2-2.4(2H, m), 2.70(1H, d, J=13.6Hz), 2.84(1H, d, J=13.6Hz), 6.4-6.8(3H, m), 6.90(1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.7(10H, m)

MS m/s : 531(M⁺+1)

제조 13

(S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실릴옥시-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]-2-시클로헥센은 제조 6에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1600 cm^-1, 1585 cm^-1

MS m/s : 735(M⁺+1)

제조 14

[(1S,2S)-1,2-(디히드록시)-1-시클로펜틸]메틸-4-(메톡시)벤조에이트는 제조 8에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(6H, m), 2.69(1H, d, 5.2Hz), 3.07(1H, s), 3.86(3H, s), 4.22(1H, d, J=11.6Hz), 4.35(1H, d, J=11.6Hz), 6.91(2H, d, J=8Hz), 8.00(2H, d, J=8Hz)

MS m/z : 267(M⁺+1)

제조 15

((3aS,6aS)-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-3a-일)메탄올은 제조 2에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.39(3H, s), 1.48(3H, s), 1.0-2.0(7H, m), 3.5-3.8(2H, m), 4.44(1H, d, J=4.0Hz)

MS m/z : 173(M⁺+1)

제조 16

3-[((3aS,6aS)-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-3a-일)히드록시메틸]-1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤젠은 제조 3에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.22(9H, s), 1.0-1.8(6H, s), 1.32(3H, m), 1.41(3H, s), 4.2-4.6(2H, m), 6.6-7.2(4H, m),7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 503(M⁺+1)

제조 17

(1S,2S)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1,2-디히드록시시클로펜탄은 제조 4에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.09(9H, s), 0.8-1.8(6H, m), 2.57(2H, s), 3.59(1H, m), 6.52(1H, m), 6.7-6.9(2H, m), 7.06(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.7(10H, m)

MS m/z : 445(M⁺+1)

제조 18

(S)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1-트리메틸실리옥시-2-시클로펜탄온은 제조 5에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1749 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.04(9H, s), 1.2-2.0(6H, m), 2.56(2H, s), 6.4-6.8(3H, m), 6.93(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 517(M⁺+1)

제조 19

(S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실릴옥시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]-2-시클로펜텐은 제조 6에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1600 cm^-1, 1585 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.036(9H, s), 1.09(9H, s), 1.4-2.2(4H, m), 2.9-3.3(2H, m), 6.4-7.0(4H, m), 7.10(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 721(M⁺+1)

제조 20

[(1R,2R)-1,2-(디히드록시)-1-시클로펜틸]메틸-4-(메톡시)벤조에이트는 제조 1에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(6H, m), 2.69(1H, d, J=5.2Hz), 3.07(1H, s), 3.86(3H, s), 4.22(1H, d, J=11.6Hz), 4.35(1H, d, J=11.6Hz), 6.91(2H, d, J=8Hz), 8.00(2H, d, J=8Hz)

MS m/z : 267(M⁺+1)

HPLC : 키랄셀 OD, 10% 이소프로판올/헥산, 8.3 ml/분

제조 21

(3aR,6aR)-(2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-3a-일)메탄올은 제조 2에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1

MS m/z : 173(M⁺+1)

제조 22

3-[((3aR,6aR)-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥사졸-3a-일)히드록시메틸]-1-tert-부틸디페닐실릴옥시-벤젠은 제조 3에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.22(9H, s), 1.0-1.8(6H, m), 1.32(3H, s), 1.41(3H, s), 4.2-4.6(2H, m), 6.6-7.2(4H, m), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 503(M⁺+1)

제조 23

(1R,2R)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1,2-디히드록시시클로펜탄은 제조 3에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1, 1600 cm^-1

MS m/z : 445(M⁺+1)

제조 24

(R)-1-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-1-트리메틸실리옥시-2-시클로펜탄온은 제조 5에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1749 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.04(9H, s), 1.2-2.0(6H, s), 2.56(2H, s), 6.4-6.8(3H, m), 6.93(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 517(M⁺+1)

제조 25

(R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실릴옥시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]-2-시클로펜텐은 제조 6에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1600 cm^-1, 1585 cm^-1

MS m/z : 721(M⁺+1)

제조 26

(1S,2R,3S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-디히드록시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]시클로헥산은 제조 8에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.06(9H, s), 1.2-2.4(9H, m), 3.98(1H, m), 6.4-6.7(3H, m), 6.88(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.7(10H, m)

MS m/z : 680(M⁺-17)

제조 27

(1S,2S,3R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-디히드록시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]시클로헥산은 제조 1에서와 같은 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.08(9H, s), 1.2-2.4(9H, m), 4.32(1H, m), 6.4-6.7(3H, m), 6.938(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.7(10H, m)

MS m/z : 680(M⁺-17)

실시예 1

디클로로메탄(230 ml)에 용해된 에틸 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(380 mg)(WO 95/17393호에 설명된 방법으로 제조함)과 이산화셀레늄(SeO₂)(170 mg)의 용액을 교반하면서 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 제1 분획으로서 에틸 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(60 mg)과 제2 분획으로서 에틸 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(80 mg)을 얻었다.

제1 분획:

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1758 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0(5H, m), 2.2-2.4(2H, m), 3.05(1H, d, J=13.6Hz), 3.40(1H, d, J=13.6Hz), 4,26(2H, q, J=7.0Hz), 4.51(2H, s), 6.70(1H, d, J=8Hz), 6.8-7.0(3H, m), 7.15(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

제2 분획:

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1758 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0(5H, m), 2.47(1H, dd, J=10.0Hz, 12.6Hz), 3.1(1H, m), 3.29(1H, dd, J=3.2Hz, 12.6Hz), 4.24(2H, q, J=7.0Hz), 4.39(1H, m), 4.59(2H, s), 6.73(1H, d, J=8Hz), 6.8-7.0(3H, m), 7.21(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 2

디클로로메탄(20 ml)에 용해된 에틸 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(800 mg)와 m-클로로퍼벤조산(600 mg)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물과 염수로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 MgSO₄로 건조시키고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-2-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트(400 mg)을 얻었다.

IR(Neat) : 1760 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0(6H, m), 2.59(1H, dd, J=9.0Hz, 12.8Hz), 2.9-3.1(1H, m), 3.22(1H, dd, J=5.0Hz, 12.8Hz), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.51(2H, s), 6.66(1H, d, J=8Hz), 6.7-7.0(2H, m), 7.16(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 3

디클로로메탄(20 ml)에 용해된 에틸 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(1.0 g)(WO 95/17393호에 설명된 방법으로 제조함)와 m-클로로퍼벤조산(0.45 g)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물과 염수로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 MgSO₄로 건조시키고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-2-시클로펜틸]메틸}페녹시}아세테이트(400 mg)을 얻었다.

IR(Neat) : 1760 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0(4H, m), 2.4-3.2(3H, m), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.51(2H, s), 6.6-7.1(4H, m), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 496(M⁺+1)

실시예 4

CH₂Cl₂(100 ml)에 용해된 에틸 (1S,2R,3S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-디히드록시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질] 시클로헥산(8.7 g)의 용액에 오르토아세트산 트리메틸 에스테르(2.8 ml)와 p-톨루엔술폰산(150 mg)을 N₂기체 하에 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(100 ml)로 희석시킨 다음, 아세틸브로마이드(3.0 ml)를 N₂기체 하에 0℃에서 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(100 ml)로 희석시키고, K₂CO₃(5 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 물, 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유성 화합물을 얻었다. 유성 화합물을 THF(50 ml)에 용해시킨 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(15 ml, THF 중의 1M 용액)를 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 1N-HCl 용액과 염수로 세척하고 증발시켰다. 잔뮤물을 DMF(50 ml)에 용해시킨 다음, K₂CO₃(5 g)과 에틸 브로모아세테이트(2.0 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 {3-{[(1S, 2R, 3S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-2-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트(4.3 g)을 얻었다.

IR(Neat) : 1760 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0(5H, m), 2.59(1H, dd, J=9.0Hz, 12.0Hz), 2.9-3.1(1H, m), 3.22(1H, dd, J=5.0Hz, 12.8Hz), 3.76(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 4.51(2H, s), 6.66(1H, d, J=8Hz), 6.70-7.0(2H, m), 7.16(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 5

에틸 3-{[(1S,2S,3R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-2-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 4에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 1760 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.2(6H, m), 2.65(1H, dd, J=12Hz, 14Hz), 2.9-3.1(2H, m), 3.98(1H, m), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 4.50(2H, s), 6.66(1H, d, J=8Hz), 6.7-6.9(2H, m), 7.16(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 6

THF(50 ml)에 용해된 (R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-트리메틸실릴옥시-1-[3-(tert-부틸디페닐실록시)벤질]-2-시클로헥센(10 g)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(41 ml, THF 중의 1M 용액)를 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 1N-HCl 용액과 염수로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 DMF(50 ml)에 용해시킨 다음, K₂CO₃(5 g) 및 에틸 브로모아세테이트(2.0 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(5.3 g)를 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.6-2.0(4H, m), 2.2-2.4(2H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.40(1H, d, J=14Hz), 4,25(2H, q, J=8.0Hz), 4.51(2H, s), 5.63(1H, s), 6.6-7.0(4H, m), 7.19(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

HPLC : 키랄셀 AD, 10% 이소프로판올/헥산, 11.3 ml/분

실시예 7

에틸 {3-{[(1R,2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3300 cm^-1, 1735 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.3-2.2(7H, m), 2.2-2.4(1H, m), 2.8(1H, d, J=14Hz), 2.90(1H, d, J=14Hz), 3.13(1H, dd, J=4.0Hz, 11Hz), 3.79(2H, br.s), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.48(2H, s), 6.6-6.9(3H, m), 7.16(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 512(M⁺+1)

실시예 8

에틸 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.6-2.0(4H, m), 2.2-2.4(2H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.40(1H, d, J=14Hz), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.51(2H, s), 5.63(1H, s), 6.6-7.0(4H, m), 7.19(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 9

에틸 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.6-2.5(4H, m), 3.1-3.3(2H, m), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.54(2H, s), 5.63(1H, s), 6.5-7.0(4H,m), 7.19(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 496(M⁺+1)

실시예 10

에틸 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

MS m/z : 496(M⁺+1)

실시예 11

에틸 {3-{[(1R,5S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.5-3.0(7H, m), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.51(2H, s), 6.7-7.0(4H, m), 7.2-7.8(11H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 12

에틸 {3-{[(1R,5R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.5-2.2(4H, m), 2.4-2.8(2H, m), 3.32(1H, m), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.60(2H, s), 6.7-7.0(4H, m), 7.2-7.8(11H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 13

에틸 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]히드록시메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.2-1.9(4H, m), 2.2-2.6(2H, m), 3.2(1H, m), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.60(2H, s), 6.9-7.2(4H, m), 7.2-7.8(11H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 14

에틸 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로헥센-1-일]히드록시메틸}페녹시}아세테이트는 실시예 6에서와 같이 동일한 방식으로 하여 얻었다.

IR(Neat) : 3400 cm^-1, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J=8Hz), 1.4-2.0(4H, m), 2.0-2.8(4H, m), 4.25(2H, q, J=8Hz), 4.58(2H, s), 6.7-7.1(3H, m), 7.0-7.8(11H, m)

MS m/z : 510(M⁺+1)

실시예 15

에탄올(5 ml)에 용해된 에틸 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(60 mg)의 용액에 1N-NaOH 용액(0.12 ml)을 실온에서 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 나트륨 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(34 mg)를 얻었다.

IR(KBr) : 3500 cm^-1, 1635 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-1.9(4H, m), 2.1-2.3(2H, m), 3.99(2H, s), 6.5-6.7(3H, m), 6.8(1H, m), 7.0(1H, m), 7.3-7.8(10H,m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

실시예 16(1)∼16(2)

하기 화합물(1) 및 화합물(2)은 실시예 15의 경우와 유사한 방식으로 하여 얻었다.

(1) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

IR(KBr) : 3500 cm^-1, 1635 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.3-2.0(4H, m), 2.9-3.2(2H, m), 4.09(2H, s), 4.21(1H, m), 6.6-6.8(4H, m), 7.1(1H, m), 7.3-7.8(10H,m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

(2) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트

IR(KBr) : 1635 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.2-1.8(5H, m), 1.9-2.1(2H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.81(1H, s), 4.04(2H, s), 6.59(1H, d, J=8Hz), 6.6-6.8(2H, m), 7.09(1H, s, J=8Hz), 7.3-7.8(10H,m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

실시예 16(3)

에탄올(50 ml)과 THF(50 ml)의 혼합물에 용해된 에틸 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(7.8 g)의 용액에 1N-NaOH 용액(15.3 ml)을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르로 세척하여 나트륨 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트(6.7 g)를 얻었다.

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 2.2(2H, m), 3.0-3.4(2H, m), 4.025(2H, s), 5.08(1H, br.s), 6.4-6.7(3H, m), 6.86(1H, m), 7.05(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

실시예 16(4)∼16(14)

이하 화합물(4) 내지 화합물(14)은 실시예 16(3)의 경우와 유사한 방식으로 하여 얻었다.

(4) 나트륨 {3-{[(1R,2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.0-2.0(8H, m), 2.72(1H, d, J=13.6Hz), 2.82(1H, d, J=13.6Hz), 3.03(1H, m), 4.05(2H, s), 4.69(1H, m), 6.5-6.8(3H, m), 7.03(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.6(10Hz, m)

MS m/z : 506(M⁺+1)

(5) 나트륨 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-1-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 2.2(2H, m), 3.0-3.4(2H, m), 4.025(2H, s), 5.08(1H, br.s), 6.4-6.7(3H, m), 6.86(1H, m), 7.05(1Hz, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

(6) 나트륨 (S)-{3-{[(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 4.14(2H, s), 6.4-6.8(4H, m), 7.04(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10H, m)

MS m/z : 490(M⁺+1)

(7) 나트륨 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-1-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 4.14(2H, s), 6.4-6.8(4H, m), 7.04(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8(10Hz, m)

MS m/z : 490(M⁺+1)

(8) 나트륨 {3-{[(1S,2R,3S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트

IR(KBr) : 1635 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.1(6H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.81(1H, s), 4.07(2H, s), 6.59(1H, d, J=8Hz), 6.6-6.8(3H, m), 7.09(1Hz,t,J=8Hz), 7.3-7.8(10H, m)

MS m/z : 506(M⁺+1)

(9) 나트륨 {3-{[(1S,2S,3R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에록시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트

IR(KBr) : 1635 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.1(6H, m), 2.6-3.0(3H, m), 3.95(1H, m), 4.02(2H, s), 6.5-6.8(3H, m), 7.08(1Hz, t, J=8Hz), 7.3-7.8(10H, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

(10) 나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로펜틸]메틸}페녹시}아세테이트

IR(KBr) : 1635 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.0(4H, m), 2.7-3.1(2H, m), 3.81(1H,s), 4.05 및 4.08(2H, 각각 s), 6.4-7.0(3H, m), 7.0-7.2(1H, m), 7.3-7.8(10H, m)

MS m/z : 490(M⁺+1)

(11) 나트륨 {3-{[(1R,5S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 4.05(2H, s), 6.5-6.8(4H, m), 7.0-7.8(11H, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

(12) 나트륨 {3-{[(1R,5R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5- 히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 3.0-3.4(3H, m), 4.13(2H, s), 6.5-6.8(4H, m), 7.0-7.8(11H, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

(13) 나트륨 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]히드록시메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.0(5H, m), 2.0-2.2(2H, m), 4.06(2H, s), 4.97(1H, m), 6.5-7.0(4H, m), 7.11(1H, t, J=8Hz), 7.0-7.8(10Hz, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

(14) 나트륨 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로헥센-1-일]히드록시메틸}페녹시}아세테이트

IR(Neat) : 3500∼3300 cm^-1, 1650 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.2-2.0(4H, m), 4.03(2H, s), 6.5-6.7(2H, m), 6.8-7.0(2H, m), 7.10(1H, t, J=8Hz), 7.0-7.8(10H, m)

MS m/z : 504(M⁺+1)

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 염:

화학식(I)

상기 식 중,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 수소 원자 또는 히드록시기이며,

R³과 R⁴는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 결합하여 에폭시기 또는 단일 결합을 형성하고,

R⁸과 R⁹은 각각 임의로 치환된 아릴기이며,

X는 단일 결합 또는 메틸렌기이고,

상기 정의 이외에도,

R²과 R³은 함께 결합하여 단일 결합을 형성할 수 있는데, 단 R², R⁵, R⁶및 R⁷이 각각 수소 원자인 경우 R³과 R⁴는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하고, R³과 R⁴가 함께 결합하여 단일 결합을 형성하는 경우 R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)이며, 그리고 R³과 R⁴가 각각 수소 원자인 경우 R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)이며 X는 메틸렌기이다.
제1항에 있어서, R³과 R⁴는 함께 결합하여 단일 결합 또는 에폭시기를 형성하고, R⁸과 R⁹는 각각 페닐기인 것인 화합물 또는 이것의 염.
제2항에 있어서, R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)인 것인 화합물 또는 이것의 염.
제3항에 있어서, R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나는 히드록시기이고 나머지는 수소 원자인 것인 화합물 또는 이것의 염.
제1항에 있어서,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷중 어느 하나는 히드록시기이고 나머지는 수소 원자이며,

R³과 R⁴는 각각 수소 원자이고,

R⁸과 R⁹는 각각 페닐기이며,

X는 메틸렌기인 것인 화합물 또는 이것의 염.
제1항에 있어서,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷중 어느 하나는 히드록시기이고 나머지는 수소 원자이며,

R³과 R⁴는 함께 결합하여 에폭시기 또는 단일 결합을 형성하고,

R⁸과 R⁹는 각각 페닐기이며,

X는 단일 결합 또는 메틸렌기인 것인 화합물 또는 이것의 염.
제1항에 있어서,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 수소 원자이며,

R³과 R⁴는 함께 결합하여 에폭시기를 형성하고,

R⁸과 R⁹는 각각 페닐기이며,

X는 단일 결합 또는 메틸렌기인 것인 화합물 또는 이것의 염.
제1항에 있어서,

나트륨 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 {3-{[(1R,2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로헥센-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 (S)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 (R)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시-2-시클로펜텐-1-일]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 {3-{[(1S,2R,3S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트,

나트륨 {3-{[(1S,2S,3R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로헥실]메틸}페녹시}아세테이트, 및

나트륨 {3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2,3-에폭시-1-시클로펜틸]메틸}페녹시}아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
하기 방법(1) 내지 방법(5) 중 어느 하나를 포함하여 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:

화학식(I)

[상기 식 중,

R¹은 수소 원자 또는 카르복시 보호기이고,

R², R⁵, R⁶및 R⁷은 각각 수소 원자 또는 히드록시기이며,

R³과 R⁴는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 결합하여 에폭시기 또는 단일 결합을 형성하고,

R⁸과 R⁹은 각각 임의로 치환된 아릴기이며,

X는 단일 결합 또는 메틸렌기이고,

상기 정의 이외에도,

R²과 R³은 함께 결합하여 단일 결합을 형성할 수 있는데, 단 R², R⁵, R⁶및 R⁷이 각각 수소 원자인 경우 R³과 R⁴가 함께 결합하여 에폭시기를 형성하고, R³과 R⁴가 함께 결합하여 단일 결합을 형성하는 경우 R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)이며, 또는 R³과 R⁴가 각각 수소 원자인 경우 R², R⁵, R⁶및 R⁷중 하나 이상은 히드록시기이고 나머지(들)는 수소 원자(들)이며 X는 메틸렌기임]

(1) 하기 화학식(II-1)의 화합물 또는 이것의 염을 산화 반응시켜 하기 화학식(I-1)의 화합물 또는 이것의 염을 생성시키는 방법,

화학식(II-1)

화학식 (I-1)

[상기 식 중, R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 상기 정의한 바와 같고, R² _a과 R⁵ _a중 어느 하나는 히드록시기이며 나머지 다른 하나는 수소 원자 또는 히드록기임]

(2) 하기 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이것의 염을 에폭시화 반응시켜 하기 화학식(I-3)의 화합물을 생성시키는 방법,

화학식(I-2)

화학식 (I-3)

[상기 식 중, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 상기 정의한 바와 같음]

(3) 하기 화학식(II-2)의 화합물 또는 이것의 염을 폐환 반응, R¹⁰의 제거 반응 및 Y₁-CH₂COOR¹과의 반응 순으로 처리하므로써 하기 화학식(I-3)의 화합물 또는 이것의 염을 생성시키는 방법,

화학식 (II-2)

화학식(I-3)

[상기 식 중, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 상기 정의한 바와 같고, R¹⁰은 히드록시 보호기이며, Y¹는 이탈기임]

(4) 하기 화학식(II-3)의 화합물 또는 이것의 염을 R¹⁰의 제거 반응과 Y¹-CH₂COOR¹과의 반응, 이어서 필요한 경우 R² _b내지 R⁷ _b에 대한 보호된 히드록시기 내 히드록시 보호기의 제거 반응으로 처리하므로써 하기 화학식(I-4)의 화합물 또는 이것의 염을 생성시키는 방법, 또는

화학식(II-3)

화학식 (I-4)

[상기 식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 상기 정의한 바와 같고, Y¹는 이탈기이며, R² _b, R⁵ _b, R⁶ _b및 R⁷ _b는 각각 수소 원자, 히드록시기 또는 보호된 히드록시기이고, R³ _b과 R⁴ _b은 각각 수소 원자이거나 또는 함께 결합하여 단일 결합을 형성하며,

상기 정의 이외에도,

R² _b과 R³ _b는 함께 결합하여 단일 결합을 형성할 수 있음]

(5) 하기 화학식(I-5)의 화합물 또는 이것의 염을 가수분해 반응시켜 하기 화학식(I-6)을 생성시키는 방법.

화학식(I-5)

화학식(I-6)

[상기 식 중, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 X는 상기 정의한 바와 같고, R¹ _a는카르복시 보호기임]
활성 성분으로서 제1항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합한 상태로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 프로스타글란딘 I₂작용 물질로서 사용하는 방법.
제1항에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 동맥 폐색증, 경피 트랜스루미날 관상 혈관 성형수술 후 재발 협착증, 동맥 경화증, 대뇌혈관 질환 또는 허혈성 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
제1항에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체를 함께 혼합하는 단계를 포함하여 약학 조성물을 제조하는 방법.