JP2001521029A

JP2001521029A - ４，５−ジアリールオキサゾール化合物類

Info

Publication number: JP2001521029A
Application number: JP2000517955A
Authority: JP
Inventors: 浩二服部; 直明藤井; 明田中; 不二子高村
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2001-11-06
Also published as: AUPP003297A0; US6297267B1; WO1999021843A1; HUP0004177A2; TW450966B; CA2307952A1; BR9813281A; HUP0004177A3; KR20010031204A; CN1278252A; EP1027340A1; AR017523A1

Abstract

(57)【要約】式 (I)：【化１】 [式中、R¹は水素又はカルボキシ保護基であり、R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ はそれぞれ水素又はヒドロキシであり、R³ 及び R⁴ はそれぞれ水素原子であるか、又は結合してエポキシもしくは単結合を形成し、R⁸ 及び R⁹ はそれぞれ任意に置換されたアリールであり、かつX は単結合又はメチレンであり、上記の定義に加えて、R² 及び R³ は結合して単結合を形成してもよく;但し R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ がそれぞれ水素であるときは、R³ 及び R⁴ は結合してエポキシを形成し;R³ 及び R⁴ が結合して単結合を形成するときは、R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ の少なくとも１つがヒドロキシで他は水素であり; かつR³ 及びR⁴ がそれぞれ水素であるときは、R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ の少なくとも１つがヒドロキシで、他は水素であり、かつXはメチレンである]の化合物又はその塩、その製造方法、それからなる医薬組成物、及びその使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野この発明は、医薬として有用な、新規な4,5-ジアリールオキサゾール化合物及びその医薬的に許容される塩に関する。

【０００２】背景技術プロスタグランジンは、種々の生物学的作用を示すオータコイドとして知られている。特に、プロスタグランジンI₂(以下、PGI₂として示す)は、血小板凝集に対する阻害活性、血管拡張活性、抗高血圧活性などを有することが知られてい
る。したがって、PGI₂ アゴニストは上記活性を示し、動脈閉塞、脳血管性疾患、肝硬変、動脈硬化、虚血性心疾患、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、高血圧、
皮膚病などの治療及び/又は予防処置用医薬として有用であることが期待される。

【０００３】これまで、PGI₂アゴニストとして薬理活性を有する4,5-ジアリールオキサゾー
ル化合物のいくつかが、例えばWO 95/17393号、 WO 95/24393号、 WO 97/03973 号、 EP 0 542 203 号及び米国特許第 5,362,879号で知られている。

【０００４】発明の詳細な説明この発明は、新規な構造を有する 4,5-ジアリールオキサゾール化合物に関する
。より詳細には、本発明は新規な4,5-ジアリールオキサゾール化合物及びその医
薬的に許容される塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびに
医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

【０００５】したがって、この発明の目的は、新規かつ有用な4,5-ジアリールオキサゾール化合物及びその医薬的に許容される塩を提供することである。

【０００６】この発明の別の目的は、4,5-ジアリールオキサゾール化合物及びその塩の製造方法を提示することである。

【０００７】この発明のさらなる目的は、4,5-ジアリールオキサゾール化合物又はその医薬的に許容される塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。

【０００８】さらに、この発明の目的は、4,5-ジアリールオキサゾール化合物とその医薬的に許容される塩のプロスタグランジンI₂ アゴニストとしての使用を提供することである。さらには、この発明の目的は、動脈閉塞、脳血管性疾患、肝硬変、動脈硬化、虚血性心疾患、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、高血圧、皮膚病などの治療及び
/又は予防処置用医薬を製造するための、4,5-ジアリールオキサゾール化合物及びその医薬的に許容される塩の使用を提供することである。

【０００９】この発明の4,5-ジアリールオキサゾール化合物は、次式(I) :

【００１０】

【化１３】

【００１１】 [式中、R¹は水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ はそれぞれ水素原子又はヒドロキシ基であり、 R³ 及び R⁴ はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になってエポキシ基もしくは単結合を形成し、 R⁸ 及び R⁹ はそれぞれ任意に置換されていてもよいアリール基であり、そして X は単結合又はメチレン基であり、上記の定義に加えて、 R² 及び R³ は一緒になって単結合を形成していてもよく; 但し R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ がそれぞれ水素原子であるときは、 R³ 及び R⁴ は一緒になってエポキシ基を形成し; R³ 及び R⁴ が一緒になって単結合を形成するときは、 R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ の少なくとも１つがヒドロキシ基であり、他は水素原子であ
り;そして R³ 及びR⁴ がそれぞれ水素原子であるときは、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ の少なくとも１つがヒドロキシ基であり、他は水素原子であり、そしてX はメチレン基である] によって示すことができる。

【００１２】新規な4,5-ジアリールオキサゾール化合物(I) は、以下の方法によって製造することができる。方法 1

【００１３】

【化１４】

【００１４】方法 2

【化１５】

【００１５】方法 3

【化１６】

【００１６】方法 4

【化１７】

【００１７】方法 5

【化１８】

【００１８】ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹ 及び X は上で定義された通りで
あり、 Y¹ は脱離基であり、 R¹⁰ はヒドロキシ保護基であり、 R¹ _a はカルボキシ保護基であり、 R² _a 及び R⁵ _a のいずれか１つはヒドロキシ基であり、他は水素原子もしくはヒドロキシ基であり、 R² _b、R⁵ _b、R⁶ _b 及び R⁷ _b はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基であり、そして R³ _b 及び R⁴ _b はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になって単結合を形成し、上記の定義に加えて、 R² _b 及び R³ _b は一緒になって単結合を形成していてもよい。

【００１９】原料化合物のあるものは新規であり、それらは以下の方法で製造することができる。方法 A

【００２０】

【化１９】

【００２１】方法 B

【００２２】

【化２０】

【００２３】方法 C

【００２４】

【化２１】

【００２５】ここで、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰ 及び Xは上記のとおりであり、R¹¹ はヒドロキシ保護基であり; AIBN は2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) を意味し、p-TSAは p-トルエンスルホン酸を意味する。

【００２６】目的化合物 (I) の適切な医薬的に許容される塩は、通常の非毒性塩、詳細には
アルカリ金属塩 (例えば、ナトリウム又はカリウム塩) 及びアルカリ土類金属塩
(例えば、カルシウム又はマグネシウム塩)のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩 (例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ジシクロヘキシルアミンもしくはジベンジルエチレンジアミンの塩)、有機酸の塩 (例えば、酢酸塩、マレン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩) 、無機酸の塩 (例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩)、アミノ酸との塩 (例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩もしくはグルタミン酸
塩) などがある。

【００２７】この明細書の上記及び以下の記載において、本発明がその範囲に含む種々の定義の適当な例および例示を、以下に詳細に説明する。

【００２８】用語「低級」は、特に示さない限り、1〜6個の炭素原子を意味することを意図する。

【００２９】適当な低級アルキル基は、炭素原子が1〜6 個の直鎖又は分枝鎖の基、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを含み、炭素原子が1〜4 個のものが好ましい。

【００３０】適当なアリール基は6〜12個の炭素原子を含み、かつハロゲン、アミノ、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシなどの適当な置換基で任意に置換されてい
てもよい。その特定な例は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル
及びナフチルである。

【００３１】適当なカルボキシ保護基は、低級アルキル基 (例えば、メチル、エチルまたはt
ert-ブチル)、モノ-(またはジ- またはトリ-)ハロ(低級)アルキル基 (例えば2-
ヨードメチルまたは2,2,2-トリクロロエチル)、アル(低級)アルキル基 (例えばベンジル) などを含むことができ、これらのうち低級アルキル基が好ましい。

【００３２】適当なヒドロキシ保護基は、低級アルキル、ベンジル、アシル、トリ(低級)アルキルシリル、ジアリール(低級)アルキルシリルなどを含むことができる。適当な低級アルキル基の例は、上記に例示したものである。

【００３３】アシル基の適当な例は、低級アルカノイル(例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サク
シニルまたはピバロイル)、低級アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたくはエトキシカルボニル)、低級アルカンスルホニル (例えばメシルまたはエタンスルホニル)ならびにアレーンスルホニル(例えばベンゼンスルホニル
またはトシル)のような脂肪族アシル基; 及びアロイル(例えばベンゾイル、トル
オイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイルまたはインダンカルボニル)、アル(低級)アルカノイル (例えばフェニルアセチルまたはフェニルプロピオニル) 、アル(低級)アルコキシカルボニル (例えばベンジルオキシカルボニルまたはフ
ェネチルオキシカルボニル)のような芳香族又は複素環式環を含有するアシル基などを含むことができる。

【００３４】トリ(低級)アルキルシリル基の適当な例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルなどを含むことができる。ジアリール(低級)アルキルシリル基の適当な例は、tert-ブチルジフェニルシリ
ルなどを含むことができる。

【００３５】適当な脱離基は、ハロゲン (例えば塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素)、低級アル
コキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ)
などを含むことができる。

【００３６】目的化合物 (I) の好ましい具体例は以下のとおりである： R¹ が水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ のいずれか１つがヒドロキシ基であり、他が水素原子であり、 R³ 及びR⁴ がそれぞれ水素原子であり、 R⁸ 及びR⁹ がそれぞれフェニル基であり、かつ X がメチレン基である式 (I)の化合物 ; R¹ が水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ のいずれか１つがヒドロキシ基であり、他が水素原子であり、 R³ 及びR⁴ が一緒になってエポキシ基又は単結合を形成し、 R⁸ 及びR⁹ がそれぞれフェニル基であり、かつ X が単結合又はメチレン基であり；かつ X が単結合又はメチレン基である式 (I)の化合物 ;及び R¹ が水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ がそれぞれ水素原子であり、 R³ 及びR⁴ が一緒になってエポキシ基を形成し、 R⁸ 及びR⁹ がそれぞれフェニル基であり、かつ X が単結合又はメチレン基である式 (I)の化合物。

【００３７】より詳細には、好ましい具体例は以下のとおりである： (1) [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキ
セン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (2) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (3) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (4) (R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ヘキセン-1-イル]メチル]-フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (5) [3-[[(1R,2S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-1-シ
クロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (6) (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (7) (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ペンテン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (8) (R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ペンテン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (9) [3-[[(1S,2R,3S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1
-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (10) [3-[[(1S,2S,3R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-
1-シクロへキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、及び (11) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シク
ロペンチル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム。

【００３８】目的化合物 (I) は、不斉炭素原子と二重結合による1以上の立体異性体を含んでいてもよく、このような異性体の全部とその混合物が本発明の範囲内に含まれ
ることに留意すべきである。

【００３９】さらに、目的化合物 (I) の異性化又は転位が光、酸、塩などの作用により生じ
、この異性化又は転位の結果得られる化合物も本発明の範囲に含まれることに留
意すべきである。

【００４０】また、化合物 (I) の溶媒和物の形(例えば水和物) および化合物(I) のいかな
る結晶形も本発明の範囲に含まれることに留意すべきである。

【００４１】また、生物学的研究に適した化合物 (I) の放射能標識誘導体も、本発明の範囲
に含まれる。

【００４２】本発明の目的化合物及び原料化合物を製造する方法を、以下に詳細に説明する。方法 1 化合物 (I-1) 又はその塩は、化合物 (II-1) 又はその塩を、化合物 (II-1)のアリル位で酸化しうる酸化剤で処理して製造することができる。適当な酸化剤は、二酸化セレンなどである。

【００４３】反応は、通常の溶媒、例えば水、アルコール (例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコール)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミド又は反応に悪影響を与えないいずれかの他の有機溶媒
中で通常行われる。

【００４４】反応は、反応温度が決定的なものではないので、通常、冷却下から加熱下までで行うことができる。

【００４５】また、化合物 (I-1) は、(1)化合物 (II-1) と一重項酸素とを反応させて製造される対応するアリルヒドロペルオキシドを、アルカリ (例えば水酸化ナトリウ
ム) もしくは還元剤 (例えばスルフィド)と反応させるか、又は (2)低級アルキ
ルペルオキシカルボキシレート (例えば tert-ブチルペルオキシアセテート、ヒ
ドロペルオキシドまたはtert-ブチルペルベンゾエート)と化合物 (II-1) を反応
させて製造される対応するアリルエステルを加水分解することによって、製造す
ることができる。

【００４６】方法 2 化合物 (I-3) 又はその塩は、化合物 (I-2) 又はその塩をエポキシ化に付して製造できる。

【００４７】シクロペンテン又はシクロヘキセン環の二重結合のエポキシ化は、酸化剤、例えば過酸化水素又はその誘導体を用いてなすことができる。過酸化水素の適当な
誘導体は、低級アルキルヒドロペルオキシド(例えば tert-ブチルヒドロペルオキシド)、過酸 (例えば過酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸もしくはm-クロロペルオキシ安息香酸) などである。ジメチルジオキシラン、オゾン、次亜塩素酸
ナトリウムなどのような他の酸化剤もエポキシ化に用いることができる。

【００４８】この反応は、アルカリ金属 [例えばナトリウムまたはカリウム]、水酸化物、炭
酸塩もしくはその重炭酸塩、トリアルキルアミン [例えばトリメチルアミンまた
はトリエチルアミン]などのような、無機塩基又は有機塩基の存在下で行うことが好ましい。

【００４９】反応は、通常の溶媒、例えば水、アルコール (例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコール)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミド又は反応に悪影響を与えないいずれかの他の有機溶媒
中で通常行われる。

【００５０】反応は、反応温度が決定的なものではないので、通常、冷却下から加熱下までで行ってもよい。

【００５１】方法 3 化合物 (I-3) 又はその塩は、化合物(II-2) 又はその塩を、 1) 環化反応、 2)
フェノール残基中のヒドロキシ保護基の除去、次いで3) Y¹-CH₂COOR¹ 又はその
塩との反応に付すことによっても製造することができる。

【００５２】環化は、ジヒドロキシ化合物 (II-2) 又はその塩をオルソ酢酸トリメチルエステル及びp-トルエンスルホン酸と反応させて達することができる。

【００５３】反応は、通常の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又は反応に
悪影響を与えないいずれかの他の有機溶媒中で通常行なわれる。

【００５４】反応は、反応温度が決定的なものではないので、通常、冷却下から加熱下までで行うことができる。

【００５５】フェノール残基中のヒドロキシ保護基は、当該分野で公知の通常の方法で除去することができ、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理してフェ
ノール基とすることができる。

【００５６】得られたフェノール化合物と式Y¹-CH₂COOR¹ の化合物との反応は、Y¹ がハロゲ
ン原子である場合に塩基の存在下で行うことが好ましい。

【００５７】適当な Y¹-CH₂COOR¹ には、ハロ-アセテート、例えばブロム酢酸メチルまたはエチル、クロロ酢酸メチルまたはエチル及びヨウ化酢酸メチルまたはエチルが含
まれる。

【００５８】適当な塩基には、アルカリ金属 [例えばナトリウムもしくはカリウム]、その水
酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン [例えばトリメチルアミ
ンもしくはトリエチルアミン]などのような、無機塩基及び有機塩基を含まれる。

【００５９】反応は、水、アルコール (例えばメタノールもしくはエタノール)、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンのような溶媒、それらの混合物
又は反応に悪影響を与えないいずれかの他の溶媒中で通常行われる。塩基性液体
を溶媒として用いることもできる。

【００６０】反応は、反応温度が決定的なものではないので、通常、冷却下から加熱下までで行うことができる。

【００６１】方法 4 化合物 (I-4) 又はその塩は、化合物(II-3)又はその塩を、1) フェノール残基中のヒドロキシ保護基の除去、2) 式Y¹-CH₂COOR¹ の化合物との反応、次いで3)
必要であれば、R² _b、R⁵ _b、R⁶ _b 及び R⁷ _b について残留している保護されたヒドロキシ基からの保護基の除去に付して製造することができる。

【００６２】上記工程 1) 及び 2) の反応は、それぞれ上記方法3の工程2) 及び 3) と同様にして行うことができる。また、工程3)でのヒドロキシ保護基は、通常の方法、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて除去することができる。

【００６３】方法 5 化合物(I-6) 又はその塩は、化合物(I-5)又はその塩をR¹ _aのカルボキシ保護基の脱離に付して製造することができる。この反応は、通常の方法、例えば加水分解などで行うことができる。加水分解は、塩基又はルイス酸を含む酸の存在下で行うことが好ましい。

【００６４】適当な塩基には、アルカリ金属 [例えばナトリウムもしくはカリウム]、その水
酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、トリアルキルアミン [例えばトリメチルアミ
ンもしくはトリエチルアミン]のような、無機塩基及び有機塩基などが含まれる。

【００６５】適当な酸は、有機酸 [例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸又はトリフルオロ酢酸] 及び無機酸 [例えば塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸
又は硫酸]を含んでいてもよい。トリハロ酢酸[例えばトリクロロ酢酸又はトリフ
ルオロ酢酸]などのようなルイス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉剤 [例えばアニソール又はフェノール]の存在下で行うことが好ましい。

【００６６】反応は、水、アルコール (例えばメタノールもしくはエタノール)、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンのような溶媒、それらの混合物
又は反応に悪影響を与えないいずれかの他の溶媒中で通常行われる。塩基性又は
酸性の液体を溶媒として用いることもできる。

【００６７】反応は、反応温度が決定的なものではないので、通常、冷却下から加熱下までで行ってもよい。

【００６８】方法 A 化合物 (II-4) は、製造例1〜6、8〜13、14〜19、20〜25に記載の方法又はそれ
らに類似した方法にしたがって化合物 (III) から製造することができる。方法 B 化合物 (II-5) は、化合物(II-4)を水素添加に付して製造することができる。水素添加は、製造例7に記載の方法又はそれに類似した方法にしたがって行うことができる。

【００６９】方法 C 化合物 (II-2) は、化合物(IX)をヒドロキシル化に付して製造できる。ヒドロキシル化は、製造例26、27に記載の方法にしたがって実施できる。化合物 (II-2) は、化合物(IX)をヒドロキシル化に付して製造できる。ヒドロキシル化は、製造例26、27に記載の方法又はそれらに類似した方法にしたがって
実施できる。

【００７０】上記化合物(I) の医薬的に許容される塩は、通常の方法にしたがい化合物 (I)
を適当な塩基又は酸で処理して製造することができる。

【００７１】この発明の目的化合物 (I) 及びそれらの医薬的に許容される塩は、血小板凝集
に対する阻害活性、血管拡張活性、抗高血圧活性などのような薬理活性を発揮す
ることができ、PGI₂ アゴニストであると考えられる。したがって、それらは、
血栓、動脈閉塞(例えば慢性動脈閉塞)、脳血管性疾患、胃潰瘍、肝炎、肝不全、
肝硬変、動脈硬化、虚血性心疾患、冠状血管形成後の再狭窄又は虚血性合併症( 例えばPTCA又は冠動脈ステント)、高血圧、炎症、自己免疫疾患、心疾患、腎疾患(例えば腎不全又は腎炎)、糖尿病合併症(例えば糖尿病性神経障害、糖尿病性ネフロパシー又は糖尿病性網膜症)、末梢循環障害などの治療及び/又は予防に使
用することができる。さらに、それらは、移植又は外科手術後の臓器の保護に用
いることができる。

【００７２】さらに、目的化合物(I)とその医薬的に許容される塩は、臓器保存液の成分及び
癌の転移阻害剤としても用いることができる。

【００７３】さらには、目的化合物 (I) は、皮膚病 (例えば、しもやけ、床ずれ又は禿頭)
の治療及び/又は予防にも有用である。

【００７４】本発明の化合物 (I) は、従来技術で示されている公知の4,5-ジアリールオキサ
ゾール化合物と比較して、多くの利点、例えば活性が強力で、半減期がより適当
であり、有害な作用を低減するなどの利点がある。

【００７５】目的化合物(I)の有用性を示すため、その代表化合物の薬理学的データを以下に
示す。ADPで誘導されるヒトの血小板凝集の阻害 [I] 試験化合物 : (1) [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘ
キセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (2) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-シ
クロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (3) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シ
クロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム。

【００７６】 [II] 試験方法 : ヒトの血液を健康なボランティアから採取し、1/10容量の3.8% のクエン酸ナトリウム溶液(pH 7.4)と混合した。クエン酸塩の血液を10分間×150gで遠心
分離し、血小板リッチな血漿 (PRP)を除いた。残りの血液をさらに10分間×1500
gで遠心分離し、血小板の少ない血漿 (PPP)を調製し、これを血小板凝集の基準として用いた。凝集試験は、8チャンネルの血小板凝集計 HEMATRACER 801 (NBS 、日本)を用いて行った。トリス-酢酸塩緩衝液(pH 7.4)中の試験化合物溶液25μ
lと 225μl の PRP を混合し、1000 rpm で2分間37℃で攪拌した。凝集は、最終
濃度2.5μMのADP (アデノシン5'-二リン酸)溶液で誘発された。

【００７７】 [III] 試験結果 :

【表１】

【００７８】活性成分として目的化合物(I)又はその医薬的に許容される塩を含有する本発明
の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば固体、半固体又は液体の形態(例えば錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル
剤、散剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤)で使用できる。それらは、直腸、肺(鼻又
は口内吸入)、鼻、目、外部(局所)、経口もしくは非経口(皮下、静脈及び筋肉内
を含む)の投与又は吸入に適している。

【００７９】この発明の医薬組成物は、種々の有機又は無機の担体材料を含んでいてもよい。それらは医薬の目的に通常用いられるもので、例えば賦形剤 (例えばスクロー
ス、澱粉、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース、タ
ルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えばセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラ
チン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースもしくは澱粉)、崩壊剤(例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉、グリコール澱粉ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム)、着香剤(例えばクエ
ン酸、メントール、グリシン又はオレンジの粉末)、保存剤(例えば安息香酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンもしくはプロピルパラベン)、安定剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウムもしくは酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはステアリン酸アルミニウム
)、分散剤、水性希釈剤(例えば水) 及び塩基性ワックス(例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は白色ワセリン)がある。

【００８０】化合物(I)は、通常、一日あたり1〜4回、0.01 mg/kg〜50 mg/kgの単位用量で投
与することができる。しかし、上記用量は、患者の年齢、体重、症状又は投与方
法により増減することができる。

【００８１】この出願で用いられる略語は以下のとおりである： THF : テトラヒドロフラン EtOAc : 酢酸エチル DMF : N,N-ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド MeOH : メチルアルコール tBuOH : tert-ブチルアルコール nBuLi : n-ブチルリチウム AD-ミックス-α: キラルリガンドのヒドロキニン 1,4-フタラジンジイルジエー
テル、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃ 及び K₂OsO₄・2H₂Oを含有するシャープレス（Sharples
s）不斉ジヒドロキシル化用試薬 AD-ミックス-β: キラルリガンドのヒドロキニン 1,4-フタラジンジイルジエー
テル、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃ 及び K₂OsO₄・2H₂Oを含有するシャープレス不斉ジヒド
ロキシル化用試薬ここで引用される特許、特許出願及び文献は、参照により組み入れられる。

【００８２】本発明の最良の実施態様以下の実施例は、より詳細に本発明を例示するためのものにすぎない。製造例 1 t-BuOH (1000ml) 及び水 (1000 ml) の混液中の AD-ミックス-β (300 g) 溶液
を1 時間攪拌し、次いでメタンスルホンアミド (22 g) と 4-(メトキシ)安息香酸1-シクロヘキセン-1-イルメチルエステル (53g) をこの溶液に0℃で加えた。
同じ温度で20時間攪拌した後、反応混合物に亜硫酸ナトリウム (120 g)を加え、
30分攪拌した。混合物は、EtOAc と水に分配した。有機層は1N-HCl 溶液、NaHCO ₃ 飽和溶液、次いでブライン(飽和塩化ナトリウム水溶液)で洗浄した。次にそれ
をMgSO₄ で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルとヘキサンの
混合物からの結晶化により精製し、 4-(メトキシ)安息香酸(1R,2R)-1,2-(ジヒド
ロキシ)-1-シクロヘキシル]メチルエステル(35 g)を得た。

【００８３】 IR (ニート) : 3300 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(8H, m), 2.6(1H, s), 2.96(1H, d, J = 4Hz), 3.87
(3H, s), 4.00(1H, d, J = 11.6Hz), 4.57(1H, d, J = 11.6Hz), 6.93(2H, d, J
= 8Hz), 8.00(2H, d, J = 8Hz). MS m/z : 281 (M⁺+1) HPLC : キラルセル(chiralcel) OD, 10% イソプロパノール/ヘキサン, 29.6 ml/
分

【００８４】製造例 2 ジクロロメタン(300 ml)中の4-(メトキシ)安息香酸[(1R,2R)-1,2-(ジヒドロキシ)-1-シクロヘキシル]メチルエステル (30 g)溶液に、ジメトキシプロパン (5
0 ml) とp-トルエンスルホン酸(0.3g) を室温で加えた。4時間攪拌後、反応混合
物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、混合物を水とブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、MeOH (200ml) とTHF (100ml)の混合物に残渣を溶解
させ、次いで室温で 1N-NaOH(160 ml) を加えた。室温で12 時間攪拌後、混合物
を蒸発させて溶媒を除いた。生成物はEtOAcと水に分配した。有機層を水とブラ
インで洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーで
精製し、 (3aR,7aR)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-3a- イル)メタノール (14g)を得た。

【００８５】 NMR (CDCl₃, δ) : 1.29(3H, s), 1.52(3H, s), 1.0-1.8(7H, m), 2.0-2.2(2H,
m), 3.58(2H, d, J = 8.0Hz), 4.16(1H, m)

【００８６】製造例 3 CH₂Cl₂ (200ml) 中の (COCl)₂ 溶液 (9.8ml)に、DMSO (10.7ml) を -78°Cで滴
加した。10分後、CH₂Cl₂(50ml) 中の (3aR,7aR)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-1,
3-ベンゾジオキソール-3a-イル)メタノール (14g) 溶液を上記溶液に同じ温度で
加えた。10分後、混合物をトリエチルアミン(42ml) とともに加え、室温で放置した。溶媒を蒸発させた後、生成物をEtOAc と水に分配した。有機層は水とブラインで洗浄し、真空下で蒸発させてアルデヒド化合物を得た。

【００８７】 THF(300ml) 中の3-tertブチルジフェニルシリルオキシフェニルブロミド (33g) 溶液に nBuLi (54ml, THF中1.5N-溶液) を-78°Cで加えた。1時間攪拌後、上記
のアルデヒド化合物 (10g) を同じ温度で混合物に加えた。1 時間攪拌後、混合物はEtOAc と水に分配した。1N-HCl 溶液、水及びブラインで有機層を洗浄し、真空下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し、 3-[((
3aR,7aR)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-3a-イル)ヒドロ
キシメチル]-1-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンゼン(16g)を得た。

【００８８】 IR (ニート) : 3070, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ): 1.22(9H, s), 1.0-1.6(8H, m), 1.30(3H, s), 1.46(3H, s),
2.54(1H, d, J = 8Hz), 4.22(1H, m), 4.44(1H, d, J = 8Hz), 6.6-7.2(4H, m),
7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 517 (M⁺+1)

【００８９】製造例 4 CH₂Cl₂ (450ml) 中の 3-[((3aR,7aR)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-3a-イル)ヒドロキシメチル]-1-(tertブチルジフェニル-シリルオキシ)ベンゼン(45g) 溶液に、フェニルクロロチオホルメート (14.5ml) とピリジン (18ml) を 0°Cで加えた。室温で12時間攪拌後、混合物を蒸発させ、生成物をEtOAc と水に分配した。水、1N-HCl 溶液、NaHCO₃ 飽和溶液及びブラインで
有機層を洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状の残渣を得た。残渣をトルエ
ン (400ml) に溶解させ、そこにトリブチルチンヒドリド (50 ml) と2,2'-アゾビス-(イソブチロニトリル)(100mg) を加えた。混合物は攪拌しながら4時間還流
し、次いでシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して油状化合物を得た。油状
化合物はMeOH (200 ml)とTHF (100ml)の混合物に溶解させ、そこに p-トルエンスルホン酸 (200mg) を室温で加えた。混合物は12 時間攪拌し、蒸発させた。残
渣は、EtOAc と水に分配した。有機層は、水、NaHCO₃ 飽和溶液、次いでブラインで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、 (1R,2R)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1,2-ジヒドロキシシクロヘキサン(30g)を得た。

【００９０】 IR (ニート) : 3420, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.10(9H, s), 0.8-1.8(8H, m), 2.57(1H, d, J = 12Hz), 2
.67(1H, d, J = 12Hz), 3.15(1H, m), 6.51(1H, m), 6.73(2H, m), 7.07(1H, t,
J = 8.0Hz), 7.2-7.7(10H, m) MS m/z : 461 (M⁺+1)

【００９１】製造例 5 CH₂Cl₂ (100ml) 中の (COCl)₂ (3.4ml) 溶液に、DMSO (3.7ml) を -78°Cで滴加した。10分後、CH₂Cl₂(50ml) 中の (1R,2R)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリ
ルオキシ)ベンジル]-1,2-ジヒドロキシシクロヘキサン (12g) 溶液を上記混合物
に同じ温度で加えた。 10分後、混合物にトリエチルアミン(15ml)を加え、室温で放置した。溶媒を蒸発させた後、残渣をEtOAc と水に分配した。有機層は、水
とブラインで洗浄した。有機溶媒は真空下で蒸発させ、油状化合物を得た。油状
化合物はDMF (50 ml) に溶かし、次いでトリメチルシリルクロライド (6.6ml) とイミダゾール(7.0g)を室温で加えた。5時間攪拌後、混合物を EtOAc と水に分
配した。有機溶媒は真空下で蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィ
ーで精製し、 (R)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1-トリ
メチルシリルオキシ-2-シクロヘキサノン(11.5g)を得た。

【００９２】 IR (ニート) : 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.05(9H, s), 1.2-1.8(6H, m), 2.2-2.4(2H,
m), 2.70(1H, d, J = 13.6Hz), 2.84(1H, d, J = 13.6Hz), 6.4-6.8(3H, m), 6
.90(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 531 (M⁺+1)

【００９３】製造例 6 THF (100ml) 中の (4,5-ジフェニル)オキサゾール (17g)溶液に、n-BuLi (57ml
, ヘキサン中1.6N-溶液)を -78°Cで加えた。30分攪拌後、 THF (50 ml) 中の (
R)-1-[3-(tertブチルジフェニル-シリルオキシ)ベンジル]-1-トリメチルシリルオキシ-2-シクロヘキサノン (27g)溶液を、同じ温度で上記混合物に加えた。1時
間攪拌後、反応混合物を EtOAc と水に分配した。有機層は、1N-HCl 溶液とブラ
インで洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣はトルエン (
100 ml)に溶解させ、次いで (メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル- アンモニウムヒドロキシド、分子内塩(20.4g)を室温で加えた。5時間攪拌しなが
ら還流した後、反応混合物を真空下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフ
ィーで残渣を精製し、 (R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-トリメチルシリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]-2-シクロヘ
キセン (36g)を得た。

【００９４】 IR (ニート) : 1600, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.036(9H, s), 1.12(9H, s), 1.4-1.8(4H, m), 2.1-2.4(2H,
m), 3.10(1H, d, J = 13.4 Hz), 3.48(1H, d, J = 13.4Hz), 6.6-7.0(5H, m),
7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 735 (M⁺+1)

【００９５】製造例 7 MeOH (200 ml) と EtOAc (500ml) の混合物中で、 (R)-2-(4,5-ジフェニルオキ
サゾール-2-イル)-1-トリメチルシリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロ
キシ)ベンジル]-2- シクロヘキセン (24g) と 10% Pd/C (10g)の混合物を H2 の
もとで 8 時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 (1R, 2S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-トリメチルシリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ
)ベンジル]シクロヘキサン (21g)を得た。

【００９６】 IR (ニート) : 1600, 1583 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.08(9H, s), 1.0-2.0(8H, m), 2.63(1H, d, J = 13.8Hz),
2.71(1H, d, J = 13.8Hz), 3.1(1H, m), 6.6-7.0(4H, m), 7.2-7.7(10H, m)

【００９７】製造例 8 AD-ミックス-βの代わりにAD-ミックス-αを用いる以外は製造例１と同様にして、 4-(メトキシ)安息香酸[(1S,2S)-1,2-(ジヒドロキシ)-1-シクロヘキシル]メ
チルエステルを得た。

【００９８】 IR (ニート) : 3300 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(8H, m), 2.6(1H, s), 2.96(1H, d, J = 4Hz), 3.87
(3H, s), 4.00(1H, d, J = 11.6Hz), 4.57(1H, d, J = 11.6Hz), 6.93(2H, d, J
= 8Hz), 8.00(2H, d, J = 8Hz) MS m/z : 281 (M⁺+1) HPLC : キラルセル OD, 10% イソプロパノール/ヘキサン, 19.9 ml/分

【００９９】製造例 9 製造例2と同様にして、((3aS,7aS)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾジオキソール-3a-イル)メタノール (14g) を得た。 NMR (CDCl₃, δ) : 1.29(3H, s), 1.52(3H, s), 1.0-1.8(7H, m), 2.0-2.2(2H,
m), 3.58(2H, d, J = 8.0Hz), 4.16(1H, m)

【０１００】製造例 10 製造例3と同様にして、3-[((3aS,7aS)-2,2-ジメチル-ヘキサヒドロ-1,3-ベンゾ
ジオキソール-3a-イル)ヒドロキシメチル]-1-(tertブチルジフェニルシリルオキ
シ)ベンゼンを得た。

【０１０１】 IR (ニート) : 3070, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.22(9H, s), 1.0-1.6(8H, m), 1.30(3H, s), 1.46(3H, s),
2.54(1H, d, J = 8Hz), 4.22(1H, m), 4.44(1H, d, J = 8Hz), 6.6-7.2(4H,m),
7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 517 (M⁺+1)

【０１０２】製造例 11 製造例4と同様にして、(1S,2S)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1,2-ジヒドロキシシクロヘキサンを得た。 IR (ニート) : 3420, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.10(9H, s), 0.8-1.8(8H, m), 2.57(1H, d, J = 12Hz), 2.
67(1H, d, J = 12Hz), 3.15(1H, m), 6.51(1H, m), 6.73(2H, m), 7.07(1H, t,
J = 8.0Hz), 7.2-7.7(10H, m) MS m/z : 461 (M⁺+1)

【０１０３】製造例 12 製造例5と同様にして、(S)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1-トリメチルシリルオキシ-2-シクロヘキサノンを得た。 IR (ニート) : 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.05(9H, s), 1.2-1.8(6H, m), 2.2-2.4(2H,
m), 2.70(1H, d, J = 13.6Hz), 2.84(1H, d, J = 13.6Hz), 6.4-6.8(3H, m),6.
90(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 531 (M⁺+1)

【０１０４】製造例 13 製造例6と同様にして、(S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-トリメ
チルシリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]-2-シクロヘ
キセンを得た。 IR (ニート) : 1600, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.036(9H, s), 1.12(9H, s), 1.4-1.8(4H, m),2.1-2.4(2H,
m), 3.10(1H, d, J = 13.4 Hz), 3.48(1H, d, J = 13.4Hz), 6.6-7.0(5H, m),7
.2-7.8(10H, m) MS m/z : 735 (M⁺+1)

【０１０５】製造例 14 製造例8と同様にして、4-(メトキシ)安息香酸[(1S,2S)-1,2-(ジヒドロキシ)-1-
シクロペンチル]メチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3300 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(6H, m), 2.69(1H, d, J = 5.2Hz), 3.07(1H, s),
3.86(3H, s), 4.22(1H, d, J = 11.6Hz), 4.35(1H, d, J = 11.6Hz), 6.91(2H,
d, J = 8Hz), 8.00(2H, d, J = 8Hz) MS m/z : 267 (M⁺+1)

【０１０６】製造例 15 製造例2と同様にして、((3aS,6aS)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペン
タ-1,3-ジオキソール-3a-イル)メタノールを得た。 IR (ニート) : 3400 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.39(3H, s), 1.48(3H, s), 1.0-2.0(7H, m), 3.5-3.8(2H,
m), 4.44(1H, d, J = 4.0Hz) MS m/z : 173 (M⁺+1)

【０１０７】製造例 16 製造例3と同様にして、3-[((3aS, 6aS)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロ
ペンタ-1,3-ジオキソール-3a-イル)ヒドロキシメチル]-1-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンゼンを得た。 IR (ニート) : 3400, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.22(9H, s), 1.0-1.8(6H, m), 1.32(3H, s), 1.41(3H,s),
4.2-4.6(2H, m), 6.6-7.2(4H, m), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 503 (M⁺+1)

【０１０８】製造例 17 製造例4と同様にして、(1S,2S)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1,2-ジヒドロキシシクロペンタンを得た。 IR (ニート) : 3300, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.09(9H, s), 0.8-1.8(6H, m), 2.57(2H, s), 3.59(1H,m),
6.52(1H, m), 6.7-6.9(2H, m), 7.06(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.7(10H, m) MS m/z : 445 (M⁺+1)

【０１０９】製造例 18 製造例5と同様にして、(S)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1-トリメチルシリオキシ-2-シクロペンタノンを得た。 IR (ニート) : 1749 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.04(9H, s), 1.2-2.0(6H, m),2.56(2H,s),
6.4-6.8(3H, m), 6.93(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 517 (M⁺+1)

【０１１０】製造例 19 製造例6と同様にして、(S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-トリメ
チルシリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]-2-シクロペ
ンテンを得た。 IR (ニート) : 1600, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.036(9H, s), 1.09(9H, s), 1.4-2.2(4H, m),2.9-3.3(2H,
m), 6.4-7.0(4H, m), 7.10(1H, t, J = 8Hz) , 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 721 (M⁺+1)

【０１１１】製造例 20 製造例１と同様にして、4-(メトキシ)安息香酸[(1R,2R)-1,2-(ジヒドロキシ)-1
-シクロペンチル]メチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3300 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.0-1.8(6H, m), 2.69(1H, d, J = 5.2Hz), 3.07(1H,s),3.
86(3H, s), 4.22(1H, d, J = 11.6Hz), 4.35(1H, d, J = 11.6Hz), 6.91(2H, d,
J = 8Hz), 8.00(2H, d, J = 8Hz) MS m/z : 267 (M⁺+1) HPLC : キラルセル OD, 10% イソプロパノール/ヘキサン, 8.3 ml/分

【０１１２】製造例 21 製造例2と同様にして、(3aR,6aR)-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペン
タ-1,3-ジオキソール-3a-イル)メタノールを得た。 IR (ニート) : 3400 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.39(3H, s), 1.48(3H, s), 1.0-2.0(7H, m), 3.5-3.8(2H,
m), 4.44(1H, d, J = 4.0Hz) MS m/z : 173 (M⁺+1)

【０１１３】製造例 22 製造例3と同様にして、3-[((3aR, 6aR)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロ
ペンタ-1,3-ジオキソール-3a-イル)ヒドロキシメチル]-1-tertブチルジフェニル
シリルオキシ-ベンゼンを得た。 IR (ニート) : 3400, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.22(9H, s), 1.0-1.8(6H, m), 1.32(3H, s), 1.41(3H,s),
4.2-4.6(2H, m), 6.6-7.2(4H, m), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 503 (M⁺+1)

【０１１４】製造例 23 製造例4と同様に、(1R,2R)-1-[3-(Tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1,2-ジヒドロキシシクロペンタンを得た。 IR (ニート) : 3300, 1600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.09(9H, s), 0.8-1.8(6H, m), 2.57(2H, s), 3.59(1H,m),
6.52(1H, m), 6.7-6.9(2H, m), 7.06(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.7(10H, m) MS m/z : 445 (M⁺+1)

【０１１５】製造例 24 製造例5と同様にして、(R)-1-[3-(tertブチルジフェニルシリルオキシ)ベンジル]-1-トリメチルシリルオキシ-2-シクロペンタノンを得た。 IR (ニート) : 1749 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.016(9H, s), 1.04(9H, s), 1.2-2.0(6H, m),2.56(2H,s),
6.4-6.8(3H, m), 6.93(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 517 (M⁺+1)

【０１１６】製造例 25 製造例6と同様にして、(R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-トリメ
チルシリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]-2-シクロペ
ンテンを得た。 IR (ニート) : 1600, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 0.036(9H, s), 1.09(9H, s), 1.4-2.2(4H, m),2.9-3.3(2H,
m), 6.4-7.0(4H, m), 7.10(1H, t, J = 8Hz) , 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 721 (M⁺+1)

【０１１７】製造例 26 製造例8と同様にして、(1S,2R,3S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2
,3-ジヒドロキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]シクロヘキサ
ンを得た。 IR (ニート) : 3600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.06(9H, s), 1.2-2.4(9H, m), 3.98(1H, m), 6.4-6.7(3H,
m), 6.88(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.7(10H, m) Ms m/z : 680 (M⁺-17)

【０１１８】製造例 27 製造例１と同様にして、(1S,2S,3R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-
2,3-ジヒドロキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]シクロヘキサンを得た。 IR (ニート) : 3600 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.08(9H, s), 1.2-2.4(9H, m), 4.32(1H, m), 6.4-6.7(3H,
m), 6.938(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.7(10H, m) Ms m/z : 680 (M⁺-17)

【０１１９】実施例 1 (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル(380 mg)溶液 (WO 95/17393号に記載の
方法で製造) とジクロロメタン(230 ml)中の二酸化セレン(SeO₂) (170 mg)を、攪拌しながら2時間還流した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾー
ル-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]-メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル(60 mg) を第一画分として、[3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]
酢酸エチルエステル (80 mg) を第二画分として得た。

【０１２０】第一画分: IR (ニート) : 3400, 1758 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0 (5H, m),2.2-2.4(2H,m)3
.05 (1H, d, J=13.6Hz), 3.40 (1H, d, J=13.6Hz), 4.26(2H,q,J=7.0Hz), 4.51
(2H, s), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.8-7.0 (3H, m), 7.15(1H, t, J=8Hz), 7.2-7
.8 (10H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１２１】第二画分: IR (ニート) : 3400, 1758 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0 (5H,m),2.47(1H,ddJ=10.
0, 12.6Hz), 3.1 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=3.2,12.6Hz),4.24(2H,q,J=7.0Hz),
4.39 (1H, m), 4.59 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz),6.8-7.0(3H,m), 7.21 (1H
, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１２２】実施例2 (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]
メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル(800 mg) 溶液とジクロロメタン (20 ml
)中の m-クロロペル安息香酸 (600 mg) は、室温で 2時間攪拌した。混合物はEt
OAc で希釈し、水とブラインで洗浄した。次に、それをMgSO₄ で乾燥させ、真空
下で蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、3-[[(1S)-2
-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]-酢酸エチルエステル(400 mg)を得た。

【０１２３】 IR (ニート) : 1760 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.4-2.0 (6H,m), 2.59 (1H, dd,
J=9.0, 12.8Hz), 2.9-3.1 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J=5.0, 12.8Hz), 4.26 (2H,
q, J=7.0Hz), 4.51 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.7-7.0 (2H, m), 7.16 (
1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１２４】実施例 3 (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロペンテン-1-イル]
メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル(1.0g)溶液 (WO 95/17393号に記載の方法で製造) とジクロロメタン(20 ml) 中のm-クロロペル安息香酸(0.45g) を室温
で2 時間攪拌した。混合物はEtOAc で希釈し、水とブラインで洗浄した。次に、
それをMgSO₄ で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで精製し、[3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エ
ポキシ-1-シクロペンチル]メチル]フェノキシ]-酢酸エチルエステル(400mg)を得
た。

【０１２５】 IR (ニート) : 1760 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J = 7.0Hz), 1.4-2.0(4H, m), 2.4-3.2(3H, m
), 4.26(2H, q, J = 7.0Hz), 4.51(2H, s), 6.6-7.1(4H, m), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 496 (M⁺+1)

【０１２６】実施例 4 CH₂Cl₂ (100 ml) 中の (1S,2R,3S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2
,3-ジヒドロキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル] シクロヘキサン (8.7 g)溶液に、オルト酢酸トリメチルエステル (2.8 ml) と p-トルエンスルホン酸 (150 mg) をN₂ ガスの下、室温で加えた。30 分攪拌後、混合物を真
空下で蒸発させた。残渣はCH₂Cl₂ (100 ml)で希釈し、次いで0°C で N₂ ガスの
下、アセチルブロミド (3.0 ml)を加えた。室温で2 時間攪拌後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣はMeOH (100 ml) で希釈し、室温で K₂CO₃ (5 g)を加えた
。混合物は同温で2時間攪拌し、次いで EtOAc と水に分配した。有機層は、1N-H
Cl 溶液、水、NaHCO₃ 飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機溶媒は、真空下で
蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、油状化合物を得
た。油状化合物はTHF (50 ml)に溶解させ、室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド(15 ml, THF中1M溶液) を加えた。4 時間攪拌後、混合物をEtOAcで希
釈した。混合物は1N-HCl 溶液とブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣はDMF (50
ml)に溶かし、K₂CO₃ (5 g) とブロム酢酸エチル (2.0ml) を室温で加えた。混合
物は同温で2 時間攪拌し、EtOAc と水に分配した。有機層は水とブラインで洗浄
し、真空下で蒸発させた。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、[3
-[[(1S,2R,3S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル(4.3g)を得た。

【０１２７】 IR (ニート) : 1760 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J = 7.0Hz), 1.4-2.0(6H, m), 2.59(1H,dd,J=
9.0, 12.8Hz), 2.9-3.1 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 5.0,12.8Hz),3.76(1H,m)
,4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 4.51(2H, s), 6.66(1H, d, J = 8Hz),6.7-7.0(2H,m)
,7.16(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１２８】実施例 5 実施例4と同様にして、3-[[(1S,2S,3R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを
得た。 IR (ニート) : 1760 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.28(3H, t, J = 7.0Hz), 1.4-2.2(6H, m), 2.65(1H, dd,
J = 12Hz, 14Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 3.98(1H, m), 4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 4
.50(2H, s), 6.66(1H, d, J = 8Hz), 6.7-6.9(2H, m), 7.16(1H, t, J = 8Hz),
7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１２９】実施例 6 THF (50 ml) 中の (R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-トリメチル
シリルオキシ-1-[3-(tertブチルジフェニルシロキシ)ベンジル]-2-シクロヘキセ
ン(10 g)溶液に、室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド (41 ml, THF中
1M 溶液)を加えた。4時間攪拌後、混合物はEtOAcで希釈した。混合物は1N-HCl 溶液とブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を DMF (50 ml)に溶かし、室温でK₂ CO₃ (5 g) とブロム酢酸エチル (2.0ml) を加えた。同温で混合物を2 時間攪拌し、EtOAc と水に分配した。有機層は水とブラインで洗浄し、真空下で蒸発させ
た。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、(R)-[3-[[2-(4,5-ジフェ
ニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]-酢酸エチルエステル(5.3 g)を得た。

【０１３０】 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.6-2.0(4H, m), 2.2-2.4(2H, m),
3.05(1H, d, J = 14Hz), 3.40(1H, d, J = 14Hz), 4.25(2H, q,J=8Hz),4.51(2H
, s), 5.63(1H, s), 6.6-7.0(4H, m), 7.19(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m)
MS m/z : 510 (M⁺+1) HPLC : キラルセル AD, 10% イソプロパノール/ヘキサン, 11.3 ml/分

【０１３１】実施例 7 実施例6と同様にして、[3-[[(1R,2S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)
-1-ヒドロキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3300, 1735 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.3-2.2(7H, m), 2.2-2.4(1H,m)2.
80(1H, d, J = 14Hz), 2.90(1H, d, J = 14Hz), 3.13 (1H, dd, J = 4.0,11Hz),
3.79(1H, br.s), 4.25(2H, q, J = 8Hz), 4.48 (2H,s),6.6-6.9(3H,m),7.16(1H
, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 512 (M⁺+1)

【０１３２】実施例 8 実施例6と同様にして、(S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1- ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.6-2.0(4H, m), 2.2-2.4(2H, m),
3.05(1H, d, J = 14Hz), 3.40(1H, d, J = 14Hz), 4.25(2H, q,J=8Hz),4.51(2H,
s), 5.63(1H, s), 6.6-7.0(4H, m), 7.19(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１３３】実施例 9 実施例6と同様にして、(S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1- ヒドロキシ-2-シクロペンテン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.6-2.5(4H, m), 3.1-3.3(2H, m),
4.25(2H, q, J = 8Hz), 4.54 (2H, s), 5.63(1H, s), 6.5-7.0(4H, m), 7.19(1
H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 496 (M⁺+1)

【０１３４】実施例 10 実施例6と同様にして、(R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1- ヒドロキシ-2-シクロペンテン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t,J=8Hz),1.6-2.5(4H,m),3.1-3.3(2H,m)425(2Hq,
J = 8Hz), 4.54 (2H, s), 5.63(1H, s), 6.5-7.0(4H, m), 7.19(1H, t,J=8Hz),
7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 496 (M⁺+1)

【０１３５】実施例 11 実施例6と同様にして、[3-[[(1R,5S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)
-5-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステ
ルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.5-3.0(7H,m),4.25(2H,q,J=8Hz),
4.51 (2H, s), 6.7-7.0(4H, m), 7.2-7.8(11H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１３６】実施例 12 実施例6と同様にして、[3-[[(1R,5R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)
-5-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステ
ルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.5-2.2(4H, m), 2.4-2.8(2H, m),
3.32(1H, m), 4.25(2H, q, J = 8Hz), 4.60 (2H, s), 6.7-7.0(4H, m), 7.2-7.
8(11H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１３７】実施例 13 実施例6と同様にして、[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]-ヒドロキシメチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.2-1.9(4H, m), 2.2-2.6(2H,m)3.
2(1H, m), 4.25(2H, q, J = 8Hz), 4.60 (2H, s), 6.9-7.2(4H, m), 7.2-7.8(11
H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１３８】実施例 14 実施例6と同様にして、[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロヘキセン-1-イル]-ヒドロキシメチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。 IR (ニート) : 3400, 1750 cm^-1 NMR (CDCl₃, δ) : 1.25(3H, t, J = 8Hz), 1.4-2.0(4H, m), 2.0-2.8(4H,m)4.
25(2H, q, J = 8Hz), 4.58 (2H, s), 6.7-7.1(3H, m), 7.0-7.8(11H, m) MS m/z : 510 (M⁺+1)

【０１３９】実施例 15 エタノール (5 ml)中の [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒド
ロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル (60
mg) 溶液に、1N-NaOH 溶液(0.12 ml)を室温で加えた。6 時間攪拌後、混合物を蒸発させた。残渣に、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体はろ過で回収し
、[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキセ
ン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム(34 mg)を得た。

【０１４０】 IR (KBr) : 3500, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.4-1.9 (4H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 3.99 (2H, s), 6.5
-6.7 (3H, m), 6.8 (1H, m), 7.0 (1H, m), 7.3-7.8 (10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１４１】実施例 16(1) (1) 及び (2) の以下の化合物は、実施例15と同様にして得た。

【０１４２】 (1) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-シク
ロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (KBr) : 3500, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.3-2.0 (4H, m), 2.9-3.2 (2H, m), 4.09 (2H, s),4.21
(1H, m), 6.6-6.8 (4H, m), 7.1 (1H, m), 7.3-7.8 (10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１４３】 (2) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シク
ロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (KBr) : 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.2-1.8 (5H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.0-3.2 (2H,m),3.
81 (1H, s), 4.04 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=8Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 7.09 (1H
, t, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１４４】実施例 16(3) エタノール (50 ml) とTHF (50 ml) の混合物中の(R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニル
オキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸エチルエステル(7.8 g)溶液に、室温で 1N-NaOH 溶液(15.3 ml) を加えた。同温で4 時間攪拌後、混合物を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗
浄し、 (R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]-フェノキシ]酢酸ナトリウム(6.7 g)を得た。

【０１４５】 IR (ニート) ; 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) ; 1.5-1.9(4H, m), 2.2(2H, m), 3.0-3.4(2H,m),4.025(2H,
s), 5.08(1H, br.s), 6.4-6.7(3H, m), 6.86(1H, m), 7.05(1H, t, J = 8Hz),7
.2-7.8(10H, m) MS m/z ; 504 (M⁺+1)

【０１４６】実施例 16 (4)から (14)の以下の化合物は、実施例 16(3)と同様にして得た。 (4) [3-[[(1R,2S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-1-シ
クロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.0-2.0(8H, m), 2.72(1H, d, J = 13.6Hz), 2.82(1H, d
, J = 13.6Hz), 3.03(1H, m), 4.05(2H, s), 4.69(1H, s), 6.5-6.8(3H, m), 7.
03(1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.6(10H, m) MS m/z : 506 (M⁺+1)

【０１４７】 (5) (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 2.2(2H, m), 3.0-3.4(2H,m),4.025(2H,
s), 5.08(1H, br.s), 6.4-6.7(3H, m), 6.86(1H, m), 7.05(1H, t, J = 8Hz),7
.2-7.8(10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１４８】 (6) (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ペンテン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 4.14(2H, s), 6.4-6.8(4H,m),7.04(1H,
t, J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 490 (M⁺+1)

【０１４９】 (7) (R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロ
ペンテン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ):1.5-1.9(4H, m), 4.14(2H, s), 6.4-6.8(4H, m),7.04(1H, t,J = 8Hz), 7.2-7.8(10H, m) MS m/z : 490 (M⁺+1)

【０１５０】 (8) [3-[[(1S,2R,3S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1
-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (KBr) : 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.1(6H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.81(1H, s), 4.07(2
H, s), 6.59(1H, d, J = 8Hz), 6.6-6.8(2H, m), 7.09 (1H, t, J = 8Hz), 7.3-
7.8(10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１５１】 (9) [3-[[(1S,2S,3R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1
-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (KBr) : 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.1(6H, m), 2.6-3.0(3H, m), 3.95(1H,m),4.02(2H,
s), 6.5-6.8(3H, m), 7.08 (1H, t, J = 8Hz), 7.3-7.8(10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１５２】 (10) [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シク
ロペンチル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (KBr) : 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.0(4H, m), 2.7-3.1(2H, m), 3.81(1H, s),4.05 お
よび 4.08(2H, each s), 6.4-7.0(3H, m), 7.0-7.2(1H, m), 7.3-7.8(10H, m) MS m/z : 490 (M⁺+1)

【０１５３】 (11) [3-[[(1R,5S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-5-ヒドロキシ-2- シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 4.05(2H, s), 6.5-6.8(4H, m), 7.0-7.
8(11H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１５４】 (12) [3-[[(1R,5R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-5-ヒドロキシ-2- シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.5-1.9(4H, m), 3.0-3.4(3H, m), 4.13(2H, s), 6.5-6.
8(4H, m), 7.0-7.8(11H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１５５】 (13) [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]
ヒドロキシメチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.0(5H, m), 2.0-2.2(2H, m), 4.06(2H, s), 4.97(1
H, m), 6.5-7.0(4H, m), 7.11(1H, t, J = 8Hz), 7.0-7.8(10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

【０１５６】 (14) [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロヘキセン-1-イル]
ヒドロキシメチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム IR (ニート) : 3500-3300, 1650 cm^-1 NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.2-2.0(4H, m),4.03(2H,s),6.5-6.7(2H,m),6.8-7.0(2H,
m), 7.10(1H, t, J = 8Hz), 7.0-7.8(10H, m) MS m/z : 504 (M⁺+1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA08 BB01 BC01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC69 MA01 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA75 ZA89 ZC12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】 [式中、R¹は水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ はそれぞれ水素原子又はヒドロキシ基であり、 R³ 及び R⁴ はそれぞれ水素原子であるか、又は一緒になってエポキシ基もしくは単結合を形成し、 R⁸ 及び R⁹ はそれぞれ任意に置換されていてもよいアリール基であり、そして X は単結合又はメチレン基であり、上記の定義に加えて、 R² 及び R³ は一緒になって単結合を形成していてもよく; 但し R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ がそれぞれ水素原子であるときは、 R³ 及び R⁴ は一緒になってエポキシ基を形成し; R³ 及び R⁴ が一緒になって単結合を形成するときは、 R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ の少なくとも１つがヒドロキシ基であり、その他が水素原子
であり;また R³ 及びR⁴ がそれぞれ水素原子であるときは、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ の少なくとも１つがヒドロキシ基であり、他が水素原子であり、かつX はメチレン基である] の化合物又はその塩。
【請求項２】 R³ 及び R⁴ が一緒になって単結合またはエポキシ基を形成し、そしてR⁸ 及び R⁹ がそれぞれフェニル基である請求項１の化合物。
【請求項３】 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ の少なくとも１つがヒドロキシ基であり、その他が水素原子である請求項２の化合物。
【請求項４】 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ の１つがヒドロキシ基であり、その他が水素原子である請求項３の化合物。
【請求項５】 R¹ が水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ のいずれか１つがヒドロキシ基であり、その他が水素原子であり、 R³ 及び R⁴ がそれぞれ水素原子であり、 R⁸ 及び R⁹ がそれぞれフェニル基であり、そして X がメチレン基である請求項１の化合物又はその塩。
【請求項６】 R¹ が水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ のいずれか１つがヒドロキシ基であり、その他が水素原子であり、 R³ 及び R⁴ が一緒になってエポキシ基又は単結合を形成し、 R⁸ 及び R⁹ がそれぞれフェニル基であり、そして X が単結合又はメチレン基である請求項１の化合物又はその塩。
【請求項７】 R¹ が水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及び R⁷ がそれぞれ水素原子であり、 R³ 及び R⁴ が一緒になってエポキシ基を形成し、 R⁸ 及び R⁹ がそれぞれフェニル基であり、そして X が単結合又はメチレン基である請求項１の化合物又はその塩。
【請求項８】 [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキ
セン-1-イル]メチル]-フェノキシ]酢酸ナトリウム、 [3-[[(1R,2S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-1-シクロ
ヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロヘキ
セン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (S)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロペン
テン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 (R)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-シクロペン
テン-1-イル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 [3-[[(1S,2R,3S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロヘキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、 [3-[[(1S,2S,3R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロへキシル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウム、及び [3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2,3-エポキシ-1-シクロペンチル]メチル]フェノキシ]酢酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】 (1) 式 : 【化２】の化合物又はその塩を酸化反応に付して、式 : 【化３】 [式中、R¹、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹ 及び X は下記のとおりであり、そして R² _a 及びR⁵ _a のいずれか１つがヒドロキシ基であり、その他は水素原子又はヒド
ロキシ基である] の化合物又はその塩を得るか、 (2) 式 : 【化４】の化合物又はその塩をエポキシ化反応に付して、式 : 【化５】 [式中、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及び X は下記のとおりである] の化合物又はその塩を得るか、 (3)式 : 【化６】の化合物又はその塩を環化、R¹⁰の除去、次いでY¹-CH₂COOR¹ との反応に付して式 : 【化７】 [式中、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及び X は下記のとおりであり、 R¹⁰はヒドロキシ保護基であり、そしてY¹ は脱離基である] の化合物又はその塩を得るか、 (4)式 : 【化８】の化合物又はその塩をR¹⁰ の除去、Y¹-CH₂COOR¹ との反応に付し、次いで、必要
に応じてR² _b からR⁷ _b の保護されたヒドロキシ基中のヒドロキシ保護基を除くこ
とによって、式: 【化９】 [式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹ 及び X は下記のとおりであり、
Y¹ は脱離基であり、 R² _b、R⁵ _b、R⁶ _b 及びR⁷ _b はそれぞれ水素原子、ヒドロキシ基又は保護されたヒド
ロキシ基であり、そして R³ _b 及びR⁴ _b はそれぞれ水素原子であるか又は一緒になって単結合を形成し、上記の定義に加えて、 R² _b 及びR³ _b は一緒になって単結合を形成する] の化合物又はその塩を得るか、又は、 (5) 式 : 【化１０】の化合物又はその塩を加水分解に付して、式 : 【化１１】 [式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹ 及びX は下記のとおりであり、そしてR¹ _a はカルボキシ保護基である] の化合物又はその塩を得ることからなる、式：【化１２】 [式中、R¹は水素原子又はカルボキシ保護基であり、 R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ は各々水素原子又はヒドロキシ基であり、 R³ 及びR⁴ は各々水素原子であるか、又は一緒になってエポキシ基又は単結合を
形成し、 R⁸ 及び R⁹ は各々任意に置換されていてもよいアリール基であり、そして X は単結合又はメチレン基であり、上記の定義に加えて、 R² 及びR³ は一緒になって単結合を形成していてもよく; 但し、R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ がそれぞれ水素原子であるときは、R³ 及び R⁴ は一緒になってエポキシ基を形成し; R³ 及びR⁴ が一緒になって単結合を形成するときは、R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷ の少な
くとも１つがヒドロキシ基であり、その他は水素原子であり; あるいは R³ 及びR⁴ が各々水素原子であるときは、R²、R⁵、R⁶ 及びR⁷の少なくとも１つ
がヒドロキシ基であり、その他は水素原子であり、そして X はメチレン基である] の化合物又はその塩の製造方法。
【請求項１０】活性成分として、請求項１の化合物又はその医薬的に許容さ
れる塩と医薬的に許容な担体との混合物からなる医薬組成物。
【請求項１１】プロスタグランジンI₂ アゴニストとしての請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒト又
は動物に投与することからなる、動脈閉塞、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、動
脈硬化、脳血管性疾患又は虚血性心疾患の治療又は予防方法。
【請求項１３】請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的
に許容される担体と混合させることからなる医薬組成物の製造方法。