KR19990063582A

KR19990063582A - 4,5-디아릴 옥사졸 유도체

Info

Publication number: KR19990063582A
Application number: KR1019980700438A
Authority: KR
Inventors: 키요시 다니구치; 고우지 하토리; 가주노리 츠바키; 오사무 오키츠; 세이이치로 다부치
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1995-07-21
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 1999-07-26
Also published as: ATE224380T1; CA2227442A1; EA199800141A1; CN1095839C; EP1213285A3; DK0842161T3; JPH11509191A; CN1196726A; DE69623785D1; MX9800577A; AU6469796A; EA002156B1; HUP9900881A3; AU716304B2; ES2181902T3; TW401408B; PT842161E; EP0842161A1; US5972965A; EP1213285A2

Abstract

약제로서 유용한 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염

(I)

상기 식에서,

R¹은 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R²는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이며,

R³는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이고,

R⁴는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 아릴이며,

A¹은 저급 알킬렌이고,

는등이며,

-A³-는등이고,

n은 0 또는 1이다.

Description

4,5-디아릴 옥사졸 유도체

몇몇 헤테로사이클릭 화합물이 예로 WO 95/17393에 기술되어 공지되어 있다.

본 발명은 약제로서 유용한 신규의 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 신규의 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 혈소판 응집에 대한 억제 활성, 혈관 확장 활성, 항고혈압 활성등과 같은 약리학적 활성을 갖고 프로스타글란딘 I₂아고니스트(agonist)인 신규의 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규하고 유용한 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 헤테로사이클릭 및 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 상기 헤테로사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 추가의 목적은 동맥 폐색증, 대뇌혈관 질병, 간 경변, 세동맥 경화, 허혈성 심장 질환, 경피경관동맥혈관 성형수술후의 재발협착증, 고혈압등의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 약제의 제조를 위한 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 하기 일반식(I)에 의해 나타내 질 수 있다.

(I)

상기 식에서,

R¹은 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R²는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이며,

R³는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이고,

R⁴는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 아릴이며,

A¹은 저급 알킬렌이고,

는또는이고,

-A³-는(여기에서, A⁴는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로헵탄, 바이사이클로헵텐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘(이들의 각각은 적절한 치환체를 가질 수 있다) 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다)이고, A⁶는 적절한 치환체(들)를 가질수 있는 저급 알킬렌이다]이며,

n은 0 또는 1이다.

본 발명에 따르면, 신규의 헤테로사이클릭 화합물(I)은 하기 도식에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다.

방법 1

또는 그의 염 또는 그의 염

───────────→

또는 그의 염

방법 2

또는 그의 염

│

│ 카복시 보호그룹의

│ 제거 반응

↓

또는 그의 염

방법 3│

또는 그의 염

│

│ 산화

│

↓

또는 그의 염

방법 4

또는 그의 염

│

│ 이미노 보호 그룹의

│ 제거 반응

↓

또는 그의 염

방법 5

또는 그의 염

│

│ 환원

↓

또는 그의 염

방법 6

또는 그의 염 또는 그의 염

─────→

또는 그의 염

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, n, A¹,, -A³- 및 -A⁴는 각각 상기 정의된 바와 같고,

Y¹은 산 잔기이며,

R¹ _a는 보호된 카복시이고,

R⁶는 이미노 보호 그룹이며,

는 사이클로(C₇-C₈)알켄이고,

는 사이클로(C₇-C₈)알칸이며,

Y²는 할로겐이다.

출발 화합물 (II), (V) 및 (VI)는 신규하고 다음 반응식에 의하여 제조할 수 있다.

방법 A

또는 그의 염

│

│ 하이드록시 보호그룹의

│ 제거 반응

↓

또는 그의 염

방법 B

또는 그의 염

│

│ 할로겐화

│

↓

또는 그의 염

방법 C

또는 그의 염

│

│ 아실 그룹의 제거 반응

│

↓

또는 그의 염

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, n, A¹,, -A³-, -A⁴- 및 Y²는 각각 상기 정의된바와 같 고,

R⁷은 하이드록시 보호그룹이며,

R⁸은 아실이다.

본 화합물 (I)의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비독성 염이고, 알칼리 금속염(예, 나트륨 염, 칼륨염등) 및 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘 염등)과 같은 금속 염, 암모늄염, 유기 염기 염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염등), 유기산 염(예, 아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트등), 무기산 염(예, 염화수소, 브롬화 수소, 황산 염, 인산염등), 아미노산(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산등)이 있다.

본 명세서의 상기 및 하기 기술에서, 본 발명이 그의 범위내에서 포함하는 다양한 정의 적절한 예 및 예시가 하기에 상세히 설명된다.

"저급" 이란 용어는 달리언급되지 않으면, 1 내지 6개의 탄소 원자(들)을 으미한다.

적절한 "아릴" 및 용어 "모노(또는 디 또는 트리)아릴(저급)알킬"에서의 "아릴 부위"는 페닐, 나프틸 등을 포함할 수 있다.

"적절한 "저급 알킬렌"은 탄소 수 1 내지 6의 직쇄, 예로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 것이다.

적절한 "저급 알킬" 및 용어 "모노(또는 디 또는 트리)아릴(저급)알킬"에서의 (저급 알킬 잔기)"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 것이다.

적절한 "보호된 카복시" 는 에스테르화된 카복시 등을 포함할 수 있다.

에스테르화된 카복시의 에스테르 부위의 적절한 예는 저급 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르등)이고, 이는 적어도 하나의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있으며, 예를들어, 저급 알카노일옥시(저급)알킬에스테르[예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 1(또는 2)- 아세톡시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-아세톡시프로필 에스테르, 1(또는 2 또는 3 또는 4)-아세톡시부틸에스테르, 1(또는 2)-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-프로피오닐옥시프로필 에스테르, 1(또는 2)-부티릴옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-이소부티릴옥시에틸 에스테르, (1 또는 2)-피발로일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-헥사노일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 2-에틸부티릴옥시메틸 에스테르, 3,3-디메틸부티릴옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-펜타노일옥시에틸 에스테르등], 저급 알킬설포닐(저급)알킬 에스테르(예, 2-메실에틸 에스테르등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬 에스테르(예, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르등), 저급알콕시카보닐옥시(저급)알킬 에스테르(예, 메톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐옥시메틸 에스테르, 2-메톡시카보닐옥시에틸에스테르, 1-에톡시카보닐옥시에틸 에스테르, 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸에스테르등), 프탈리딜리덴(저급)알킬 에스테르, 또는 5-저급 알킬-2-옥소-1,3-디옥소-4-일)(저급 알킬 에스테르[예, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소-4일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르등];

저급알케닐 에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴 에스테르등이고; 저급 알키닐 에스테르(예, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르등)이며; 저급 알키닐 에스테르(예 에티닐 에스테르, 프로피오닐 에스테르등)이고; 적어도 하나의 적절한 치환체(들)을 가질 수 있는 모노(또는 트리)페닐(저급)알킬 에스테르와 같은 적어도 하나의 적절한 치환체(들)을 갖는 아르(저급)알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페네틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤질 하이드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4 -디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸벤질 에스테르등)이며; 적어도 하나의 적절한 치환체(들)가질 수 있는 아릴 에스테르(예, 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 3급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르등)이고; 프탈리딜 에스테르등일 수 있다.

용어 "적절한 치환체(들)을 가질 수 있는 아릴"에서 적절한 "치환체"는 할로겐, 아미노, 하이드록시, 저급 알콕시, 상기 예시된 저급 알킬 등을 포함할 수 있다.

적절한 "할로겐"에는 염소, 브롬, 요오드 등을 포함 할 수 있다.

적절한 "저급 알콕시"에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시등이 있다.

적절한 "사이클로(C₅-C₈)알켄"에는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로옥텐등이 있다.

적절한 "사이클로(C₇-C₈)알칸에는 사이클로헵탄 및 사이클로옥탄등이 있다.

적절한 "바이시클로헵탄"에는 바이사이클로[2.2.1]헵탄등이 있다.

적절한 "바이시클로헵텐"에는 바이사이클로[2.2.1]헵텐(예, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-엔 등)등이 있다.

각각 적절한 치환체(들)을 가질 수 있는 용어 "사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₅-C₈) 알칸, 바이사이클로헵탄, 바이사이클로헵텐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘"에서의 적절한 "치환체"는 이미노, 하이드록시, 옥소, 아실, 이미노 보호 그룹 등을 포함할 수 있다.

적절한 "아실"에는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐, 피발로일등); 저급 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐등); 저급알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설포닐등); 아레네설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실등); 아로일(예, 벤조일, 톨루일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일, 인단카보닐등); 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐등); 아르(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐등)등이 있다.

적절한 "이미노 보호 그룹"에는 모노(또는 디 또는 트리)아릴등이 있다.

적절한 "하이드록시 보호 그룹"에는 상기 예시된 저급 알킬, 1내지 3개의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 실릴등이 있다.

용어" 1 내지 3개의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 실릴"에서의 적절한 "치환체" 는 상기 예시된 저급 알킬, 상기 예시된 바와 같은 아릴등이 있다.

용어" 적절한 치환체(들) 을 가질 수 있는 저급 알킬렌"에서의 적절한 "치환체"는 상기 예시된 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬(예, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실)등이 있다.

적절한 "산 잔기"에는 상기 에시된 바와 같은 할로겐, 저급알카노일옥시(예, 아세틸옥시등), 설포닐옥시(예, 메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 톨릴설포닐옥시등)등이 있다.

본 화합물(I)의 바람직한 구체예는 다음과 같다:

R¹이 카복시 또는 보호된 카복시(보다 바람직하게는 에스테르화된 카복시, 가장 바람직하게는 저급 알콕시카보닐)이고,

R²가 저급 알킬을 가질 수 있는 아릴(보다 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐, 가장 바람직하게는 페닐 또는 C₁-C₄알킬페닐)이며,

R³가 저급 알킬을 가질 수 있는 아릴(보다 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐, 가장 바람직하게는 페닐 또는 C₁-C₄알킬페닐)이고,

R⁴는 수소, 저급 알킬(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 하이드록시 또는 아릴(보다 바람직하게는 페닐)이며,

A¹이 저급 알킬렌(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌)이고,

는이며,

-A³-는[여기에서, A⁴는 결합,-CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로헵탄(보다 바람직하게는 바이사이클로[2.2.1]헵탄), 바이사이클로헵텐(보다 바람직하게는 바이사이클로[2.2.1]헵텐, 가장 바람직하게는 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔), 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘(이들의 각각은 이미노, 옥소, 아실(보다 바람직하게는 저급 알카노일, 가장 바람직하게는 C₁-C₄알카노일) 및 이미노 보호그룹 (보다 바람직하게는 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급) 알킬, 가장 바람직하게는 페닐(저급) 알킬이다)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 하나 내지 세개(보다 바람직하게는 하나 또는 두개)의 적절한 치환체를 가질 수 있다)] 또는 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬) 또는 아실(보다 바람직하게는 저급 알카노일, 가장 바람직하게는 C₁-C₄알카노일이다)이고,

A⁶은 저급 알킬(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬) 및 하이드록시(저급)알킬(보다 바람직하게는 하이드록시(C₁-C₄)알킬)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 하나 내지 세 개(보다 바람직하게는 하나)의 적절한 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다)이다]이고,

n은 0 또는 1이다.

일반식(I)의 보다 바람직한 화합물은 하기 일반식(I-A) 및 (I-B)의 화합물이다.

(I-A)

(I-B)

상기 식에서,

R¹은 카복시, 또는 보호된 카복시(보다 바람직하게는 에스테르화된 카복시, 가장 바람직하게는 저급 알콕시카보닐이다)이고,

R²는 페닐, 또는 저급 알킬페닐(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬페닐이다)이며,

R³는 페닐, 또는 저급 알킬페닐(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬페닐이다)이고,

A¹은 저급 알킬렌(보다 바람직하게는 C₁-C₄알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌이다)이다.

본 화합물(I)의 가장 바람직한 화합물은 하기 일반식(I-C) 및 (I-D) 의 화합물이다:

(I-C)

(I-D)

상기 식에서,

R²는 페닐이며,

R³는 페닐이고,

본 화합물(I)은 비대칭성 탄소 원자(들) 및 이중 결합에 기인하여 하나이상의 입체 이성체를 포함할 수 있고, 이러한 이성체의 모두 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위안에 포함된다는 것이 주목되어야 한다.

본 화합물(I)의 이성체화 또는 재배열이 빛, 산, 염기등의 효과에 기인하여 일어날 수 있으며, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과로서 얻어진 화합물은 또한 본 발명의 범위안에 포함된다는 것이 추가로 주목되어야 한다.

화합물(I)의 용매화물 형태(예, 수화물등) 및 화합물(I) 의 어떠한 결정 형태가 본 발명의 범위안에 포함된다는 것이 또한 주목되어야 한다.

본 발명의 목적물 및 출발 화합물의 제조 방법이 하기에 상세히 설명된다.

방법 1

화합물(Ii) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 그의 염을 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기 반응은 보통 아세토니트릴, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르 또는 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 용매와 같은 용매중에서 수행된다.

반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 수행된다.

반응은 보통 염기의 존재하에서 수행된다.

적절한 염기에는 수산화 알칼리 금속(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨등), 수산화 알칼리 토금속(예, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘등), 탄산 알칼리 금속(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨등), 탄산 알칼리 토금속(예, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘등) 등의 무기 염기 및 트리(저급)알킬아미노(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸라민등), 디(저급)알킬알라닌(예, 디메틸아닐린등), 피리딘등과 같은 유기 염기가 있다.

방법 2

화합물(Ib) 또는 그의 염은 화합물(Ia) 또는 그의 염에 대해 카복시보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 제조할 수 있다.

상기 반응의 적절한 방법은 가수분해, 환원등과 같은 종래의 방법을 포함할 수 있다.

(i) 가수분해 경우

가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함하는 산의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.

적절한 염기에는 무기 염기 및 유기 염기, 예를들어 알칼리 금속[예, 나트륨, 칼륨등], 그의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등], 피콜린, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔등이 있다.

적절한 산에는 유기 산{예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산등] 및 무기산[예, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 염화 수소, 브롬화 수소등]등이 있다. 트리할로아세트산(트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산등)과 같은 루이스산을 사용하여 제거하는 것은 바람직하게는 양이온 포획제(trapping agents)[예, 아니솔, 페놀등]의 존재하에서 수행한다.

반응은 일반적으로 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올등], 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 용매등과 같은 용매중에서 수행한다. 액체 염기 또는 산이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않고 반응은 보통 냉각 내지 가온하에서 수행한다.

(ii) 환원 경우

환원은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함하는 종래의 방법으로 수행된다.

화학적 환원에서 사용되는 적절한 환원제는 금속(예, 주석, 아연, 철등) 또는 금속 화합물(예, 염화 크롬, 크롬 아세테이트등) 및 유기 또는 무기 산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화 수소산의 조합이다.

촉매 환원에서 사용되는 적절한 촉매는 종래의 촉매, 예를들어 백금 촉매(예, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화 백금, 백금 와이어등), 팔라듐 촉매(예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산 바륨상의 백금, 탄산 바륨상의 팔라듐등), 니켈 촉매(예, 환원된 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈등), 코발트 촉매(예, 환원된 코발트, 라니 코발트등), 철 촉매(예, 환원된 철, 라니 철등), 구리 촉매(예, 환원된 구리, 라니 구리, 울만 구리등)이다. 환원은 보통 반응에 역 영향을 끼치지 않는 종래의 용매, 예를들어 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 테트라하이드로푸란 또는 그의 혼합물중에서 수행된다. 추가로, 화학적 환원에서 사용되는 상기 언급된 산이 액체인 경우, 이들은 용매로서 또한 사용될 수 있다.

상기 환원의 반응 온도는 중요하지 않고 반응은 보통 냉각 내지 가온하에서 수행된다.

방법 3

화합물(Id) 또는 그의 염은 화합물(Ic) 또는 그의 염을 산화 반응시켜 제조할 수 있다.

산화는 종래의 방법으로 수행되고, 적절한 산화제는 퍼 산(per acid)(예, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 퍼포름산, 퍼아세트산, 퍼프탈산등)등이다.

반응은 보통 종래의 용매 예를들어 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜등), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 역영향을 주지않는 어떤 다른 유기 용매중에서 수행된다.

반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 보통 냉각 내지 가열하에서 수행된다.

방법 4

화합물(If) 또는 그의 염은 화합물(Ie) 또는 그의 염에 대해 이미노 보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 제조할 수 있다.

상기 반응은 상기 언급된 방법 2와 유사하게 수행할 수 있고, 그러므로, 사용되는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도등)은 방법2를 참조할 수 있다.

방법 5

화합물 (Ih) 및 그의 염은 화합물(Ig) 또는 그의 염을 환원반응시켜 제조할 수 있다.

상기 반응은 상기 언급된 방법2와 유사한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서, 사용되는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도등)은 방법 2를 참조할 수 있다.

방법 6

화합물(Ij) 또는 그의 염은 화합물(V) 또는 그의 염을 화합물(VI) 또는 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.

상기 반응은 상기 언급된 방법 1과 유사한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서, 사용되는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도등)은 방법 1을 참조할 수 있다.

방법 A

화합물(II) 또는 그의 염은 화합물(IV) 또는 그의 염에 대해 하이드록시 보호그룹의 제거 반응을 수행하여 제조할 수 있다.

이 반응에서 사용되는 시약에는 할로트리알킬실란(예, 요오도트리메틸실란등), 알칼리 금속 티오알콕사이드(예, 나트륨 티오에톡사이드등), 알칼리 금속 설파이드(예, 나트륨 설파이드등), 알칼리 금속 디페닐포스파이드(예, 리튬 디페닐포스파이드등), 알루미늄 할라이드(예, 염화 알루미늄, 브롬화 알루미늄등),붕소 트리할라이드(예, 삼염화 붕소, 삼브롬화 붕소등), 피리딘 하이드로클로라이드, 알킬 마그네슘 할라이드(예, 메틸 마그네슘 요오다이드등), 리튬 할라이드(예, 염화 리튬등), 테트라알킬암모늄 할라이드(예, 테트라부틸암모늄 플루오라이드등), 메치오닌과 설폰산(예, 메탄설폰산등)의 조합등이 있다.

반응은 보통 종래의 용매, 예를들어 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜등), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 역영향을 주지않는 어떤 다른 유기 용매중에서 수행된다.

반응 온도는 중요하지 않고 반응은 보통 냉각 내지 가열하에서 수행된다.

화합물(IV) 또는 그의 염은 하기 제조실시예에서 개시된 방법 또는 그에 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

방법 B

화합물(V) 또는 그의 염은 화합물(VII) 또는 그의 염을 할로겐화 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 제조 실시예 21에 개시된 방법 또는 그에 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

화합물(VII) 또는 그의 염을 하기 제조 실시예에서 개시된 방법 또는 그에 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

방법 C

화합물(VI) 또는 그의 염은 화합물(VIII) 또는 그의 염에 대해 아실 그룹 제거 반응을 시켜 제조할 수 있다.

이 반응은 상기 언급된 방법 2의 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있고, 따라서, 사용되는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도등)은 방법 2를 참조할 수 있다.

화합물(VIII) 또는 그의 염을 하기 제조 실시예에서 개시된 방법 또는 그에 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 혈소판 응집에 대한 억제 활성, 혈관 수축 활성, 항고혈압 활성등과 같은 약리학적 활성을 갖고, 프로스타글란딘 I₂작용제이며, 따라서 혈전증, 동맥 페색증(예, 만성 동맥 폐색증등), 대뇌혈관 질병, 위궤양, 간염, 간기능부전, 간 경변, 세동맥 경화, 허혈성 심장 질환, 관상 혈관성형후의 재발 협착증 또는 허혈성 합병증(예, PTCA, 관상 스텐팅(stenting)등), 고혈압, 염증, 자가면역 질환, 심부전, 폐질환(예, 폐 부전, 신장염등), 당뇨병성 합병증(예, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증등), 말초 순환계 장애, 대머리, 와창 등의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있고, 이식 또는 수술후의 기관 보호에 사용할 수 있다.

추가로 본 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 기관 보전 유체용 성분 및 암 전이 억제제로서 사용될 수 있다.

목적 화합물(I)의 유용성을 보여주기 위하여, 그의 대표적 화합물의 약리학적 데이터가 하기에 나타난다.

ADP에 의해 유도된 인간 혈소판 응집의 억제

[I] 시험 화합물

(1) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이크로헵텐-1-일]메틸]페녹시아세테이트

(2) (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

[II] 시험 방법

인간 혈액을 건강한 지원자로 부터 얻어 3.8% 나트륨 시트레이트, pH 7.4의 1/10의 부피와 혼합했다. 시트레이트 혈액을 150 ×g 에서 10분간 원심분리하고 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 제거했다. 나머지 혈액을 혈소판이 빈약한 플라즈마(PPP)를 제조하기 위하여 1500 × g에서 추가로 10분간 원심분리하고, 이를 혈소판 응집에 대한 참고로서 사용하였다. 응집 연구는 HEMATRACER 801(NBS, 일본국), 8채널 응집기를 사용하여 수행하였다. 샘플 용액 25 ㎕와 PRP 225㎕를 혼합하여 37℃에서 2분간 1000 RPM에서 교반하였다. 응집을 2.5 μM의 최종 농도에서 ADP 용액에 의해 유도하였다.

[III] 시험 결과

시험 화합물	억제율 (%)
(1) 1.0 ×10^-7M	88 ± 0.5
(2) 1.0 ×10^-7M	85 ± 7.6

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제제 형태, 예를들어 고체, 반고체 또는 액체 형태(예, 정제, 펠릿, 트로치, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 분말, 용액, 유제, 현탁제등)로 사용될 수 있으며, 이는 직장, 폐(코 또는 구강 흡입), 코, 눈, 외부(국부적), 경구 또는 비경구(피하, 정맥내 및 근육내 포함) 투여 또는 취입에 적절한, 활성 성분으로서 본 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 목적으로 종래 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질, 예를들어 부형제(예, 슈크로즈, 전분, 만니트, 소르비트, 락토즈, 글루코즈, 셀룰로즈, 활석, 인산 칼슘, 탄산 칼슘등), 결합제(예, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌 글리콜, 슈크로즈, 전분등), 붕해제(예, 전분, 카복시메틸 셀룰로즈, 카복시메틸셀루로즈의 칼슘염, 하이드록시프로필전분, 나트륨 글리콜-전분, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘, 칼슘 시트레이트등), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트등), 풍미제(예, 시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말등), 방부제(예, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 비설파이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤등), 안정화제(예, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 아세트산등), 현탁화제(예, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트등), 분산제, 수성 희석제(예, 물), 베이스 왁스(예, 카카오 버터, 폴리에틸렌글리콜, 백색 와세린등) 를 함유할 수 있다.

유효 성분은 보통 하루에 1 내지 4회 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg의 단위 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나 상기 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태 또는 투여 방법에 의해 증감될 수 있다.

하기 제조 실시예 및 실시예는 오직 본 발명을 보다 상세히 예시할 목적으로 주어진다.

제조 실시예 1

(1) 테트라하이드로푸란(THF)(30 ml)중의 γ-부티로락톤(3.0 g)의 용액에 -78℃에서 N₂하에서 리튬 디이소프로필아미드(LDA) (28 ml, 사이클로헥산중의 1.5 M용액)를 첨가하고, 이어서, 30분후, THF(10 ml)중의 m-아니스알데하이드(4.7 g)의 용액을 용액에 첨가하였다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)-2-옥소테트라하이드로푸란(7.4 g)을 수득하였다.

(2) 3-[하이드록시(3-메톡시페닐)메틸]-2-옥소테트라하이드로푸란(1.0 g) 및 에탄올(20 ml)중의 10% Pd/C(0.5 g)을 H₂하에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 3-(3-메톡시벤질)-2-옥소테트라하이드로푸란 (0.8 g)을 수득하였다.

(3) 디클로로메탄(60 ml)중의 3-(3-메톡시벤질)-2-옥소테트라하이드로푸란(4.7 g) 의 용액에 0℃에서 BBr₃(46 ml, 디클로로메탄중의 1M 용액)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 혼합물을 물과 염수로 세척했다. 건조된 용매를 증발시키고 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(30 ml)에 용해시켰다. 용액에 이미다졸(3.1 g) 및 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(8.9 g)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물과 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 정제하여 3-(3-t-부틸디페닐실릴옥시벤질)-2-옥소테트라하이드로푸란(8.6 g) 을 수득하였다.

(4) THF(50 ml)중의 4,5-디페닐옥사졸(5.3 g) 의 용액에 -78℃에서 N₂하에서 n-부틸리튬 (헥산중의 1.6 M, 9.2 ml) 을 첨가하였다. 30분후, THF(30 ml)중의 3-(3-t-부틸디페닐실릴옥시벤질)-2-옥소테트라하이드로푸란(3.3 g)의 용액을 그에 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 THF(100 ml)에 용해시키고 LiAlH₄를 용액에 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한후, 혼합물을 에틸아세테이트와 1N-HCl 용액의 혼합물에 부었다. 유기층을 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)프로필]-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)벤젠(4.3 g)을 수득하였다.

(5)톨루엔(20 ml)중의 3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)프로필]-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)벤젠(1.3 g) 및 p- 톨루엔설폰산 (100 mg)을 환류하에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켜 조 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-t-부틸디페닐실릴옥시벤질)테트라하이드로푸란 (1.5 g)을 수득하였다.

제조 실시예 2

THF(50 ml) 중의 3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)프로필]-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)벤젠(3.0 g) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.1 ml) 및 트리에틸아민(2.6 ml) 의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DMF (40 ml)중에 용해시키고 용액에 Na₂S(600 mg)를 첨가하였다. 80℃에서 30분간 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-t-부틸디페닐실릴옥시벤질)테트라하이드로티오펜(3.2 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 3

(1) 3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)프로필]-1-메틸옥시벤젠을 제조 실시예 1(4)와 같은 방법으로 수득하였다.

(2) THF (50 ml)중의 3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)프로필]-1-메톡시벤젠(3.3 g) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.8 ml) 및 트리에틸아민(4.3 ml)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 벤질아민(10 ml)중에 용해시켰다. 80℃에서 2시간 동안 교반한후, 혼합물을 에테르와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-메톡시벤질)피롤리돈(1.5 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 4

(1) 2-(α-하이드록시-3-메톡시벤질)사이클로헵타논을 제조 실시예 1(1) 의 것과 비슷한 방법으로 수득하였다.

(2) 2-(3-메톡시벤질)사이클로헵타논을 제조 실시예 1 (2)의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(3) 1-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)사이클로헵탄을 제조 실시예 1(4)의 것과 유사한 방법으로 2-(3-메톡시벤질)사이클로헵타논과 반응시켜 수득하였다.

(4) 톨루엔 (50 ml)중의 1-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)사이클로헵탄(5.2 g)과 p-톨루엔설폰산 (500 mg) 의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-7-(3-메톡시벤질)-1-사이클로헵텐(4.7 g)을 수득하였다.

제조 실시예 5

(1) 메탄올(20 ml)중의 1-아지도-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.0 g) 과 10% Pd/C(0.5 g)의 혼합물을 H₂하에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(30 ml)에 용해시키고 4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부텐-1-온(1.3 g) 및 p-톨루엔 설폰산(200 mg)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 에서 4시간 동안 환류하에서 가열하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올(20 ml)중에 용해시키고, NaBH₄(0.4 g)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[[4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸]아미노]-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.9 g) 을 수득하였다.

(2) CH₂Cl₂(20 ml) 중의 1-[[4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸]아미노]-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.9 g) 의 용액에 SOCl₂(3 ml) 를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH₃CN(20 ml)에 용해시키고 K₂CO₃( 5g)를 용액에 첨가하였다. 환류하에서 4시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.57 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 6

(1) THF (5 ml)중의 5-t-부틸디페닐실릴옥시-1-테트랄론(2.9 g) 및 (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥스아자보롤리딘(2.3 g)의 용액에 -18℃에서 보란 테트라하이드로푸란 복합물(7.1 ml, THF중의 1M 용액)을 첨가하였다. 30분간 교반한후, 반응을 1N HCl 용액으로 정지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S)-1-하이드록시-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3.2 g) 을 수득했다.

HPLC; 키랄셀 AD, 2% 이소프로판올/헥산, 20.3 ml/분

(2) (1S)-1-하이드록시-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.0 g)과 디페닐 포스포라지데이트 (0.65 ml)의 혼합물을 톨루엔(10 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 N₂하에서 0℃로 냉각시키고 니트 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) (0.45 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 이어서, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 및 1N-HCl로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-1-아지도-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(950 mg)을 수득하였다.

(3) 에탄올(20 ml)와 THF(20 ml)의 혼합물중의 (1R)-1-아지도-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.95 mg) 및 10% Pd/C(0.2 g)의 혼합물을 H₂하에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DMF(10 ml)에 용해시키고 이어서 K₂CO₃(600 mg) 및 (4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸 브로마이드(700 mg)를 그에 첨가시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.4 g)을 수득했다.

제조 실시예 7

(1) (1R)-1-하이드록시-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 제조 실시예 6 (1)과 유사한 방법으로 수득하였다.

HPLC; 키랄셀 AD, 2% 이소프로판올/헥산, 23.8 ml/분

(2) (1S)-1-아지도-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 제조 실시예 6 (2)와 유사한 방법으로 수득하였다.

(3) (1S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 제조 실시예 6 (3)과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 8

THF(20 ml) 중의 (1R)-1-하이드록시-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.5 g) 용액에 n-부틸리튬(2.8 ml, 헥산중의 1.5 M 용액)(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸 브로마이드(1.8 g) 및 NaI(1.2 g)을 N₂하에서 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸옥시-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.65 g)을 수득하였다.

제조 실시예 9

(1S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸옥시-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 제조 실시예 8과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 10

CH₂Cl₂(200 ml)중의 D- 피로글루탐산 (30 g)의 용액에 N₂하에서 실온에서 벤조인(74 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(68 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 g)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 교반한후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 수득된 화합물 및 암모늄 아세테이트(60 g)을 아세트산(500 ml)에 용해시키고 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5R)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온(21.2 g) 을 수득했다.

제조 실시예 11

테트라하이드로푸란(THF)(200 ml)중의 (5R)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온(12 g)의 용액에 부틸리튬(26 ml, 헥산중의 1.6 N 용액) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(6.8 ml)를 -78℃에서 및 N₂하에서 첨가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 THF (200 ml)에 용해시키고, 1N-NaOH(87 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 물사이에 분배시키고, 수성층을 pH=2로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 THF(200 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(9.0 ml) 및 에틸 클로로포르메이트(5.0 ml)를 -5℃에서 및 N₂하에서 첨가하고 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여과후, 용액을 THF(100 ml)와 물(100ml)의 혼합물중의 NaBH₄(3.2 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아민(13 g)을 수득하였다.

제조 실시예 12

메탄올(20 ml)중의 (1R)-N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아민(12 g) 및 10% Pd/C(2 g)의 혼합물을 H₂하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 재결정화시켜, (1R)-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아민(5.8 g)을 수득했다.

제조 실시예 13

톨루엔(150 ml) 중의 (1R)-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아민(5.8 g), 5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1-테트랄론(11 g) 및 p-톨루엔설폰산(32 mg)을 딘-스타크 장치에서 환류하에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거한후, 잔류물을 메탄올(50 ml) 및 THF(200 ml) 의 혼합물에 용해시키고 용액에 -78℃에서 NaBH₄(0.4 g)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한후, 용액을 실온에서 30분간 정치시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-1-[[(1R)-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸]아미노]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(10.2 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 14

CH₂Cl₂(50 ml)중의 (1R)-1-[[(1R)-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸]아미노]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.6 g)의 용액에 SOCl₂(3 ml)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF )(15 ml)에 용해시키고 용액에 K₂CO₃(2 g)을 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-3급 부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.22 g)을 수득했다.

제조 실시예 15

하기 화합물을 제조 실시예 14와 유사한 방법에 따라 수득했다.

(1) (1S)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(2) (1S)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(3) (1R)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

제조 실시예 16

1-아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴 (0.38 g), 트리플루오로아세트산 언하이드라이드(0.50 ml), 피리딘(0.35 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)의 디클로로메탄 용액(10 ml)을 0℃에서 40분간 및 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 1N HCl 용액 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켜 1-트리플루오로아세트아미도-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.47 g)을 수득하였다.

제조 실시예 17

DMF중의 1-트리플루오로아세트아미도-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.44 g) 및 4,5-디페닐-2-브로모메틸 옥사졸(0.55 g)의 용액에 K₂CO₃(0.30 g)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[N-트리플루오로아세틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.30 g)을 수득했다.

제조 실시예 18

메탄올(2 ml)의 1-[N-트리플루오로아세틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴 (0.29 g)의 용액에 1N NaOH 수성 용액(2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1일 동안 환류시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.19 g)을 수득했다.

제조 실시예 19

DMF (3 ml)중의 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.18 g) 및 메틸 요오다이드(85 mg) 의 용액에 K₂CO₃(0.12 g)을 첨가했다. 16시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴 (0.13 g)을 수득했다.

실시예 1

THF (30 ml)중의 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-t-부틸디페닐실릴옥시벤질)테트라하이드로푸란(1.5 g)의 용액에 테트라부틸암노늄 플루오라이드 (2.4 ml, 1N-THF 용액)를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물과 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득된 오일을 DMF(10 ml)에 용해시키고 K₂CO₃(2.0g) 및 에틸브로모아세테이트(0.4 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸[3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3-일]메틸]페녹시]아세테이트(680 mg)을 수득했다.

실시예 2

THF(20 ml)중의 (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.3 ml, 1N-THF 용액)를 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 혼합물을 물과 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득된 오일을 DMF (10 ml)에 용해시키고, NaH(오일중의 60%, 93 mg) 및 에틸 브로모아세테이트(0.24 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, NaHCO₃, 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(480 mg)을 수득했다.

HPLC; 키랄셀 AD, 10% 이소프로판올/헥산, 13.1 ml/분

실시예 3

하기 화합물을 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 따라 수득했다.

(1) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2일)-테트라하이드로티오펜-3-일]메틸]페녹시아세테이트

(2) (1S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

HPLC; 키랄셀 AD, 10% 이소프로판올/헥산, 12.0 ml/분

(3) (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2일)메틸옥시-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

HPLC; 키랄셀 AD, 5% 이소프로판올/헥산, 15.5 ml/분

(4) (1S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2일)메틸옥시-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

HPLC; 키랄셀 AD, 5% 이소프로판올/헥산, 11.5 ml/분

실시예 4

디클로로메탄(10 ml)중의 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.57 g)의 용액에 BBr₃(5 ml, 디클로로메탄중의 1M 용액)를 첨가했다. 2시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 포화 NaHCO₃및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득된 오일을 DMF (10 ml)에 용해시키고 이어서 K₂CO₃(1.0g) 및 에틸브로모아세테이트 (0.3 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(430 mg)을 수득했다.

실시예 5

하기 화합물을 실시예 4 와 유사한 방법으로 수득했다.

(1) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일]-1-벤질피롤리딘-3-일]메틸]페녹시]아세테이트

(2) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일]-2-사이클로헵텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

실시예 6

CH₂Cl₂(20 ml)중의 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로티오펜-3-일]메틸]페녹시]아세테이트(0.6 g)의 용액에 0℃에서 m-클로로퍼벤조산(520 mg)을 첨가했다. 4시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 혼합물을 1N-HCl용액, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-[3-(에톡시카보닐옥사졸-2-일)-3-[3-(에톡시카보닐메톡시)벤질]테트라하이드로프로펜 1,1-디옥사이드를 수득했다.

실시예 7

에탄올(20 ml) 중의 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3-일]메틸]페녹시]아세테이트(560 mg)의 용액에 1N-NaOH 용액(1.2 ml)를 첨가했다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 제거하여 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3일]메틸]페녹시]-아세테이트(0.46g)을 수득했다.

실시예 8

에탄올(20 ml) 중의 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(430 mg) 의 용액에 1N-NaOH 용액(0.82 ml) 을 첨가했다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 제거하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 염(0.24g)을 수득했다.

실시예 9

하기 화합물을 실시예 7 및 8의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로프로펜-3-일]메틸]페녹시]아세테이트

(2) 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-[3-(카복시메톡시)벤질]테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드

(3) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-벤질피롤리딘-3-일]메틸]페녹시]아세테이트

(4) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클헵텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

(5) (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(6) (1S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(7) (1R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸옥시-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(8) (1S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸옥시-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

실시예 10

하기 화합물을 제조 실시예 1 (2) 및 실시예 7의 것과 유사한 방법으로 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-벤질피롤리딘-3-일]메틸]페녹시]아세테이트를 반응시켜서 수득했다.

[3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]메틸-페녹시]아세트산

실시예 11

THF(10 ml)와 물(10 ml) 혼합물중의 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-3-일]메틸]페녹시]아세트산(140 mg)의 용액에 1N NaOH 용액으로 pH 8-9를 유지하면서 0℃에서 아세틸 클로라이드(1.0ml)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 1N-HCl 및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜서 잔류물을 헥산으로 연마하여 정제하여 정제시켜 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-아세틸피롤리딘-3-일]메틸]페녹시]아세트산(150 mg) 을 수득했다.

실시예 12

하기 화합물을 제조 실시예 1 (2) 및 실시예 7의 것과 유사한 방법으로 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헵텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트를 반응시켜서 수득했다.

나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)사이클로헵틸]메틸]페녹시]아세테이트

실시예 13

THF(20 ml)중의 (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1일]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.22 g) 의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.7 ml, THF중의 1 M 용액)를 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득된 오일을 DMF (10 ml)에 용해시키고 이어서 K₂CO₃(2.0g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.3 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물사이에분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척했다.건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여_.(1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(800 mg)을 수득했다.

실시예 14

하기 화합물을 실시예 13의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) (1S)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(2) (1S)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(3) (1R)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

실시예 15

에탄올 (20 ml)중의 (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(700 mg)의 용액에 1N-NaOH 용액(1.3 ml)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 교반한후, 용매를 진공에서 제거하여 (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염(0.53 g)을 수득하였다.

실시예 16

하기 화합물을 실시예 15의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) (1S)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨염

(2) (1S)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨염

(3) (1R)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨염

실시예 17

디클로로메탄 (2 ml)중의 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(109 mg)의 용액에 1M 붕소 트리브로마이드 디클로로메탄 용액(1 ml)를 첨가했다. 0℃에서 4시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켜 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-하이드록시-1H-인덴(109 mg)을 수득하였다. DMF (3 ml)중의 조 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-하이드록시-1H-인덴 및 에틸 브로모아세테이트(80 mg)의 용액에 K₂CO₃(80 mg) 를 첨가했다. 24시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴(80 mg) 을 수득하였다.

실시예 18

에탄올(3 ml)중의 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴(80 mg)의 용액에 실온에서 1N NaOH 수용액(0.18 ml)를 첨가하였다. 1일 동안 교반한후, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하여 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴(63 mg)의 나트륨 염을 수득하였다.

제조 실시예 20

N,N-디메틸포름아미드(40 ml)중의 3-하이드록시메틸페놀(7 g)의 용액에 K₂CO₃(15 g) 에틸브로모아세테이트 (6.9 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-하이드록시메틸-1-에톡시카보닐메톡시벤젠(10 g)을 수득하였다.

제조 실시예 21

디클로로메탄(10 ml)중의 3-하이드록시메틸-1-에톡시카보닐메톡시벤젠(1 g)의 용액에 BBr₃(0.45 ml)를 첨가하였다. 1시간후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 3-브로모메틸-1-에톡시카보닐메톡시벤젠(0.76 g)을 수득하였다.

제조 실시예 22

CH₂Cl₂(50 ml)중의 (2R)-N-벤질옥시카보닐프롤린 (5 g)의 용액에 벤조인(4.5 g), 1-에틸 3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(3.9 ml) 및 디메틸아미노피리딘(2.6g)을 N₂하에서 실온에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl용액, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 수득된 화합물 및 CH₃COONH₄(8.2 g)을 아세트산(50 ml)에 용해시키고 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-1-벤질옥시카보닐-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(4 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 23

하기 화합물을 제조 실시예 22의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(2S)-1-벤질옥시카보닐-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘

제조 실시예 24

에탄올(120 ml)중의 (2R)-1-벤질옥시카보닐-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(4 g) 및 10% Pd/C(0.5 g)의 혼합물을 H₂하에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜 (2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘을 수득하였다.

제조 실시예 25

하기 화합물을 제조 실시예 24의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘

제조 실시예 26

THF(40 ml)중의 사이클로옥타논(4.0g)의 용액에 LDA(23 ml, 사이클로헥산중의 1.5 M 용액)를 -78℃ 및 N₂하에서 첨가하고, 이어서 30분후 THF(10 ml)중의 m-아니스알데히드 (4.1 g)을 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl용액, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[하이드록시-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로옥타논(6.9 g)을 수득했다.

제조 실시예 27

에탄올(120 ml)중의 2-{하이드록시-(3-메톡시페닐)메틸}-사이클로옥타논(6.0 g) 및 10% Pd/C(2 g)의 혼합물을 H₂하에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-메톡시벤질)사이클로옥타논(2.4 g)을 수득하였다.

제조 실시예 28

THF(30 ml) 중의 4,5-디페닐옥사졸(2.1 g)의 용액에 -78℃에서 N₂하에서 부틸리튬(헥산중의 1.6M, 6.7ml)을 첨가했다. 30분후, THF(10 ml) 중의 2-(3-메톡시벤질)사이클로옥타논(2.4 g)의 용액을 그에 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl용액, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(하이드록시)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)사이클로옥탄(3.7 g)을 수득하였다.

제조 실시예 29

톨루엔(50ml) 중의 1-(하이드록시)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)사이클로옥탄(3.5g) 및 p-톨루엔설폰산(500mg)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 세척시키고 MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-8-(3-메톡시벤질)-1-사이클로옥텐(3.8g)을 수득하였다.

제조 실시예 30

하기 화합물을 제조 실시예 26과 유사한 방법으로 수득하였다.

2-옥소-3-[하이드록시(3-메톡시페닐)메틸]바이사이클로[2.2.1]-헵탄

제조 실시예 31

하기 화합물을 제조 실시예 27과 유사한 방법으로 수득하였다.

2-옥소-3-(3-메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]-헵탄

제조 실시예 32

2-(하이드록시)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]-헵탄을 제조 실시예 28과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 33

2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-엔을 제조 실시예 29와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 34

0℃에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 2-(1,4-디하이드록시부틸)-4,5-디페닐옥사졸(1g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.6g) 및 트리에틸아민(1.5ml)을 첨가하였다. 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO₃및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 벤질아민(10ml)에 용해시켰다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(1.3g)을 수득하였다.

제조 실시예 35

에탄올(120ml) 중의 1-벤질-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(1.3g) 및 10% Pd/C(2g)을 H₂하에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.31 ml) 및 디메틸아미노피리딘(0.21g)을 실온의 H₂하에서 이 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기 층을 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-(3-메톡시페닐카보닐)-피롤리딘(0.57g)을 수득하였다.

제조 실시예 36

2-(2-메톡시벤질)사이클로헥사논을 제조 실시예 26 및 27과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 37

1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(2-메톡시벤질)-1-사이클로헥센을 제조 실시예 28 및 29와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 38

1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(4-메톡시벤질)-1-사이클로헥센을 제조 실시예 28 및 29와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 39

1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(4-하이드록시벤질)-1-사이클로헥센을 실시예 24의 제 1 단계와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 40

2-(3-메톡시-6-메틸벤질)사이클로헥사논을 제조 실시예 26 및 27과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 41

2-(3-메톡시-4-메틸벤질)사이클로헥사논을 제조 실시예 26 및 27과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 42

2-(3-메톡시-2-메틸벤질)사이클로헥사논을 제조 실시예 26 및 27과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 43

하기 화합물을 제조 실시예 28 및 29와 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-메톡시-6-메틸벤질)-1-사이클로헥센

(2)1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-메톡시-4-메틸벤질)-1-사이클로헥센

(3) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸벤질)-1-사이클로헥센

제조 실시예 44

하기 화합물을 실시예 24의 제 1 단계와 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-하이드록시-6-메틸벤질)-1-사이클로헥센

(2)1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-1-사이클로헥센

(3) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-하이드록시-2-메틸벤질)-1-사이클로헥센

제조 실시예 45

(1) 제조 실시예 24와 비슷한 방법으로 2-[3-(2-에톡시카보닐비닐)벤질]-사이클로헥사논으로 부터 2-[3-(2-에톡시카보닐에틸)벤질]사이클로헥사논[이는 제조 실시예 26 및 27과 유사한 방법으로 수득하였다]을 수득하였다.

(2) 2-(3-메톡시-6-페닐벤질)사이클로헥사논을 제조 실시예 26 및 27과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 46

1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-메톡시-6-페닐벤질)-1-사이클로헥센을 제조 실시예 28 및 29와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 47

실온에서 메탄올(10ml) 및 아세트산의 혼합물 중의 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(0.6g) 및 5-3급-부틸디페닐실릴옥시-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.5g)의 용액에 NaBH₃CN(250mg)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.84g)을 수득하였다.

제조 실시예 48

실온에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(0.66g) 및 5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2-에폭시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.6g)의 용액에 Ti[O-CH(CH₃)₂]₄(0.66ml)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 5일 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이로나프탈렌(0.31g)을 수득하였다.

제조 실시예 49

1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌을 제조 실시예 28 및 29와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 50

1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-옥소-1-(2-하이드록시에틸)에틸]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌을 통상적인 방법으로 1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌으로 부터 수득하였다.

제조 실시예 51

1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-옥소-1-(2-하이드록시에틸)에틸]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌을 NaBH₄으로 처리함으로써 1-[2-(4,5-디펜닐옥사졸-2-일)-2-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌을 수득하였다.

제조 실시예 52

실온에서 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)에틸]-5-3급-부틸디펜닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌(1.5g)의 용액에 트리페닐포스핀(1.8g) 및 디에틸 아조디포르메이트(1.2ml)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3-일]-5-3급-부틸디페닐실릴옥시-3,4-디하이드로나프탈렌(1.0g)을 수득하였다.

제조 실시예 53

에탄올(120ml)중의 1-아지도-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.2g) 및 10% Pd/C(0.5g)의 혼합물을 H₂하에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매는 여과하고 여과물을 진공에서 증발시켰다. 수득된 오일 및 2-포밀-4,5-디페닐옥사졸(1.2g)을 톨루엔(20ml)에 용해시켰다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 이민 화합물을 수득하였다. N₂하의 -78℃에서, THF(20ml)중의 에틸아세테이트 용액에 LDA(7.4ml, 사이클로헥산 중의 1.5M 용액)를 가하고, 30분 후, THF(10ml)중의 상기 이민(1.0g) 용액을 이 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 실온에서 4시간 동안 정치한 다음, 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 세척하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크래마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-옥소아제티딘-1-일]-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(420mg)을 수득하였다.

제조 실시예 54

하기 화합물을 제조 실시예 5(2)와 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)아제티딘-1-일]-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(2) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피페리딘-1-일]-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

제조 실시예 55

2-비닐-4,5-디페닐옥사졸을 제조 실시예 10과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 56

0℃에서, t-부틸 알콜(400ml) 및 물(400ml)의 혼합물 중의 AD-혼합-β(상품명, 알드리히) 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 메탄설폰아미드(7.6g) 및 2-비닐-4,5-디페닐옥사졸(20g)을 이 용액에 가하였다. 동일한 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 나트륨 설피트(50g)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl 용액, 포화 NaHCO₃, 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에테르로 연마에 의해 정제하여 2-((1S)-1,2-디하이드록시에틸)-4,5-디페닐옥사졸(21g)을 수득하였다.

제조 실시예 57

CH₂Cl₂(400ml) 중의 2-((1S)-1,2-디하이드록시에틸)-4,5-디페닐옥사졸(20g) 용액에 오르토아세트산 트리메틸 에스테르(12.8ml) 및 p-톨루엔설폰산(130mg)을 실온의 N₂하에서 가하였다. 30분 동안 교반후,용매를 진공에서 증발시켰다. 0℃의 N₂하에서, 잔류물을 CH₂Cl₂(200ml)로 희석하고, 아세틸 브로마이드(7.6ml)를 이 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 메탄올(200ml)로 희석하고, K₂CO₃(16g)을 0℃에서 이 용액에 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl, 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에테르-헥산으로 연마에 의해 정제하여 (2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)옥시란(14.2g)을 수득하였다.

HPLC; 키랄셀 OD, 10% 이소프로판올/헥산 11.3 ml/분

제조 실시예 58

N₂하의 -78℃에서, THF(240ml) 중의 (2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)옥시란(12g) 및 CuI(0.19g)의 용액에 THF 중의 염화비닐마그네슘 클로라이드 용액(1.0M 용액, 101ml)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 에틸아세테이트 와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl, 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S)-4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-하이드록시-1-부텐(9.2g)을 수득하였다.

제조 실시예 59

실온에서, THF(100 ml)중의 (4S)-4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-하이드록시-1-부텐 용액(9.2g)에 프탈이미드(7.0g), 트리페닐포스핀(12.5g) 및 디에틸 아조디포르메이트(7.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl, 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조시킨 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4R)-4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-프탈이미도-1-부텐(9.7g)을 수득하였다.

HPLC; 키랄셀 OD, 10%이소프로판올/헥산, 32.2 ml/분

제조 실시예 60

(4R)-4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-벤질옥시카보닐아미노-1-부텐을 제조 실시예 82 및 103과 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 61

0℃에서, THF(50ml) 중의 (4R)-4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-벤질옥시카보닐아미노-1-부텐(5.2g)의 용액에 9-보라비사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN)(98ml, THF 용액 0.5M )을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 2N NaOH 용액(20ml) 및 35% H₂O₂용액(20ml)을 0℃에서 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl, 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조시킨 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R)-N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아민(13g)을 수득하였다.

제조 실시예 62

N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 3-하이드록시벤조에이트(25.0g), 벤질 브로마이(19.5ml), 및 K₂CO₃(31.73g)의 현탁액을 얼음 냉각하에서 1시간 및 실온에서 15시간 동안 교반하고 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물(3회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-벤질옥시벤조에이트(38.90g)을 무색 결정으로 수득하였다.

제조 실시예 63

1,2-디메톡시에탄(207ml) 중의 메틸 3-벤질옥시벤조에이트(38.0g) 및 5N NaOH 용액(207ml)의 용액을 실온에서 3시간 30분 동안 및 100℃에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에서 냉각시키고, 6N HCl(1.1몰)과 혼합시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 무색 분말의 3-벤질옥시벤조산(34.96g)을 수득하였다.

제조 실시예 64

트리에틸아민(3.36ml)을 아이스 냉각하에서 THF(67ml) 중의 3-벤질옥시벤조산(5.0g) 및 이소부틸 클로로포르메이트(3.13ml)의 용액에 가하고 교반하였으며, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(40ml)중의 2-피페리딘카복실산(4.14g) 및 NaHCO₃(3.32g) 용액을 동일한 온도에서 적가하고 교반하였으며, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 및 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 1N HCl(2회) 및 염수로 세척하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 비결정 분말의 1-(3-벤질옥시벤조일)-2-피페리딘카복실산(2.01g)을 수득하였다.

제조 실시예 65

나트륨(54mg)을 에탄올(8.0ml)에 용해한 다음, 1-(3-벤질옥시벤조일)-2-피페리딘카복실산 (665mg), 진한 황산(1 방울), 및 데실 브로마이드(539mg)을 연속하여 이 용액에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였으며, 에틸아세테이트와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N HCl, 수성 나트륨 비카보네이트, 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 암황색 오일형태의 2-옥소-1,2-디페닐에틸 1-(3-벤질옥시벤조일)-2-피페리딘카복실레이트(297mg)를 수득하였다.

제조 실시예 66

아세트산(1.4ml) 중의 2-옥소-1,2-디페닐에틸 1-(3-벤질옥시벤조일)-2-피페리딘카복실레이트(288mg) 및 암모늄 아세테이트(427mg)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰으며, 에틸아세테이트와 수성 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 수성 NaHCO₃(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 비결정 분말형태의 1-(3-벤질옥시벤조일)-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸일)피페리딘(104mg)을 수득하였다.

제조 실시예 67

에틸아세테이트(3ml)-10% 메탄올 염화수소 중의 1-(3-벤질옥시벤조일)-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)피페리딘(95 mg) 및 10% Pd-C(50% 습식, 15mg)의 혼합물을 실온의 H₂분위기 존재하에서 7시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 조오일로서 1-(3-하이드록시벤조일)-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)피페리딘(100mg)을 수득하였다.

제조 실시예 68

N,N-디메틸포름아미드(2.0 ml)중의 3-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)페닐]-1-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-1-프로판논(526mg), 에틸 브로모아세테이트(1.61g), 및 K₂CO₃(1.34g)을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트-물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물(3회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 오일로서 에틸 3-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-4-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-4-옥소부티레이트(436mg)를 수득하였다.

제조 실시예 69

실온에서 NaBH₄(119mg)를 메탄올(2.0ml) 중의 에틸-3-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-4-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-4-옥소부티레이트(430mg) 및 1,2-디메톡시에탄(0.5ml)의 용액에 가하고 교반하였으며, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트-1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N 염산, 수성 나트륨 비카보네이트, 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 비결정성 분말의 3-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-5-옥소테트라하이드로푸란(366mg)를 수득하였다.

제조 실시예 70

실온에서 테트라하이드로푸란(THF)(0.75ml)중의 테트라부틸암모니움 플로라이드 1.0M을 THF(0.75ml) 중의 3-[3-(3급-부틸디페닐실릴옥시)벤질]-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-5-옥소테트라하이드로푸란(0.26g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 동일한 온도에서 교반하고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 무색오일로서 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-3-(3-하이드록시벤질)-5-옥소테트라하이드로푸란(133mg)을 수득하였다.

제조 실시예 71

N,N-디메틸포름아미드(64.0ml) 중의 에틸 2-피페리딘카복실레이트(10.0ml), 3-메톡시벤질 클로라이드(9.2ml), 및 트리에틸아민(26.6ml)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물(4회) 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로서 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리딘카복실레이트(12.06g)를 수득하였다.

제조 실시예 72

에탄올(31.6ml) 중의 에틸 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리딘카복실레이트(3.0g) 및 1N NaOH(21.6ml)을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산으로 산성화시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 믈로라이드로 추출하고 추출물을 진공에서 증발시키고 비결정 분말로서 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리딘카복실산(2.64g)을 수득하였다.

제조 실시예 73

2-옥소-1,2-디페닐에틸 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리딘카복실레이트를 제조 실시예 65와 유사한 방법으로 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리딘카복실산 및 데실 브로마이드로 부터 제조하였다.

제조 실시예 74

2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-1-(3-메톡시벤질)-피페리딘을 제조 실시예 66과 유사한 방법으로 2-옥소-1,2-디페닐에틸 1-(3-메톡시벤질)-2-피페리딘카복실레이트로 부터 제조하였다.

제조 실시예 75

메틸렌 클로라이드(2.08ml) 중의 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액을 얼음 냉각하에서 메틸렌 클로라이드(2.5ml)중의 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-1-(3-메톡시벤질)피페리딘(440mg)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고 에틸아세테이트와 수성 중탄산 나트륨사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 암황색 분말의 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-1-(3-하이드록시벤질)피페리딘(388mg)을 수득하였다.

제조 실시예 76

2-옥소-1,2-디페닐에틸 2-옥소-5-피롤리딘카복실레이트를 제조 실시예 65와 유사한 방법으로 2-옥소-5-피롤리딘카복실산으로 부터 제조하였다.

제조 실시예 77

2-(5-이미노-2-피롤리디닐)-4,5-디페닐옥사졸을 제조 실시예 66과 유사한 방법으로 2-옥소-1,2-디페닐에틸 2-옥소-5-피롤리딘-카복실레이트로 부터 제조하였다.

제조 실시예 78

60% 수소화 나트륨(289mg)을 얼음 냉각하의 N₂분위기의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드(20.0ml)중의 2-(5-이미노-2-피롤리디닐)-4,5-디페닐옥사졸(2.0g)의 용액에 첨가하고 교반하였으며, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 20분 및 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 3-메톡시벤질 클로라이드(1.72g)을 얼음 냉각하에서 혼합물에 가하고 실온에서 밤새도록 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 크로마토그래피하여 비결정성 분말로서 2-[5-이미노-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리디닐]-4,5-디페닐옥사졸(1.80g)을 수득하였다.

제조 실시예 79

2-[1-(3-하이드록시벤질)-5-이미노-2-피롤리디닐]-4,5-디페닐옥사졸을 제조 실시예 75와 유사한 방법으로 2-[5-이미노-1-(3-메톡시벤질)-2-피롤리디닐]-4,5-디페닐옥사졸로 부터 제조하였다.

제조 실시예 80

0℃에서 THF(10ml) 중의 N-프탈로일-β-알라닌(207g)의 용액에 SOCl₂를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 THF(10ml)로 희석하고, 벤조인(2.01g) 및 피리딘(2ml)을 0℃에서 이 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 용매를 진공에서 증발시켰으며, 잔류물을 에틸아세테이트와 1N-HCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 수득된 화합물 및 CH₃COONH₄(15.09g)을 아세트산(100ml)에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 Et₂O 로 연마하여 N-프탈로일-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아민(2.84g)을 수득하였다.

제조 실시예 81

하기 화합물을 제조 실시예 80과 유사한 방법으로 수득하였다.

N-프탈로일-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아민

제조 실시예 82

DMF(5ml) 중의 N-프탈로일-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아민(0.55g)의 용액에 메틸아민 수용액(7ml)을 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반 후, 용액을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 1N-HCl로 3회 세척하였다. 산성의 수층에 분말의 NaHCO₃를 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 건조된 유기 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 Et₂O-n-헥산으로 연마하여 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아민(0.33g)을 수득하였다.

MS (m/z): 265 (M⁺+1)

제조 실시예 83

하기 화합물을 제조 실시예 82와 유사한 방법으로 수득하였다.

제조 실시예 84

톨루엔(30ml) 중의 5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.67g), 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아민(0.98g) 및 p-톨루엔설폰산(촉매량)의 용액을 딘-스타르크 (Dean-stark) 기구를 사용하여 7시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 메탄올(MeOH)(10ml)을 잔류물에 첨가하였다. 0℃에서 MeOH 용액에 NaBH₄(0.21g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌(0.73g)을 수득하였다.

제조 실시예 85

0℃에서, CH₂Cl₂(7ml) 중의 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌(0.33g) 용액에 1M BBr₃-CH₂Cl₂(1.5ml) 용액을 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌(0.23g)을 수득하였다.

제조 실시예 86

톨루엔(30ml) 중의 5-(t-부틸디페닐실릴옥시)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.52g), 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아민(0.33g) 및 p-톨루엔설폰산(촉매량)을 딘-스타크 (Dean-stark) 기구를 사용하여 15시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 메탄올(MeOH)(10ml)을 잔류물에 가하였다. 0℃에서 MeOH 용액에 NaBH₄(0.21g)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-(t-부틸디페닐실릴옥시)나프탈렌(0.25g)와 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌(0.11g)을 수득하였다. THF(2ml) 중의 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-(t-부틸디페닐실릴옥시)나프탈렌(0.25g)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플로라이드(TBAF)의 1M-THF 용액(2ml)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌(0.06g)을 수득하였다.

제조 실시예 87

DMF(7ml) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-1-나프탈렌아민(0.34g), (4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸 브로마이드(0.50g) 및 탄산 칼륨(0.60g)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌(0.50g)을 수득하였다.

제조 실시예 88

하기 화합물을 실시예 30과 유사한 방법으로 수득하였다.

1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시나프탈렌

제조 실시예 89

하기 화합물을 실시예 20과 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌

(2) 2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴-1-올

제조 실시예 90

THF(1ml) 중의 NaH(60% 오일, 28mg), 5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2온(0.15g) 및 요오드화 나트륨(촉매량)의 용액에 THF(2ml) 중의 3-메톡시벤질 클로라이드(0.11g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-메톡시벤질)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온(0.14g)을 수득하였다.

제조 실시예 91

하기 화합물을 제조 실시예 75와 유사한 방법으로 수득하였다.

1-(3-하이드록시벤질)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온

제조 실시예 92

하기 화합물을 제조 실시예 84와 유사한 방법으로 수득하였다.

2-벤질아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

제조 실시예 93

에탄올(EtOH)(40ml) 중의 2-벤질아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3.15g), 암모니움 포르메이트(4.41g) 및 Pd/C(0.15g)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 불용성 물질을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조시킨 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.18g)을 수득하였다.

제조 실시예 94

DMF(14ml) 중의 2-아미노-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.96g), (4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸 브로마이드(0.80g) 및 탄산 칼륨(0.41g)의 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 조 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-t-부틸디페닐실릴옥시나프탈렌을 수득하였다. THF(5ml) 중의 조 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-t-부틸디페닐실릴옥시나프탈렌의 용액에 테트라부틸암모니움 플로라이드의 1M THF(3ml) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌(0.66g)을 수득하였다.

제조 실시예 95

톨루엔(50ml) 중의 1-아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.30g), 4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부탄-1-온(0.56g) 및 p-톨루엔설폰산(촉매량 )의 용액을 딘-스타르크 기구를 사용하여 2일 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 메탄올(10ml)에 용해하였다. 0℃에서 메탄올 용액에 NaBH₄(0.20g)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[[4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.27g)을 수득하였다.

제조 실시예 96

CH₂Cl₂(5 ml)중의 1-[[4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.27g)의 용액에 0℃에서 SOCl₂(1 ml)를 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. 혼합물에 K₂CO₃(2.07g)을 첨가했다. 실온에서 1일 동안 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발 시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해정제하여 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1일]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴 (0.15 g)을 수득하였다.

제조 실시예 97

하기 화합물을 제조 실시예 95의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

1-[[6-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)헥실]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴

제조 실시예 98

하기 화합물을 제조 실시예 96과 유사한 방법으로 수득하였다.

1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴

제조 실시예 99

DMSO(10 ml)중의 4-하이드록시-1-[4,5-비스(4-메틸페닐)-옥사졸-2-일)부탄-1-온(0.78 g) 및 트리에틸아민(2 ml)의 용액에 DMSO(4 ml)중의 피리딘설폰산(1.16 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 20분간 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 1M-HCl, 물 및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일)부탄-1,4-디온(0.22 g)을 수득하였다.

제조 실시예 100

아세트산(0.5 ml) 및 메탄올(4ml)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-5-t-부틸디페닐실릴옥시-1-나프탈렌아민(0.21g), 1-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일)부탄-1,4-디온(0.12 g), NaBH₃CN( 84 mg) 및 KOH (30 mg). 실온에서 3일 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-t-부틸디페닐실릴옥시나프탈렌(0.24 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 101

하기 화합물을 제조 실시예 70과 유사한 방법으로 수득하였다.

1-[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌

제조 실시예 102

포름산(5 ml)중의 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.13 g)의 용액에 아세트산 무수물(1ml)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[N-포르밀-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.12 g)을 수득하였다.

제조 실시예 103

디클로로메탄(5 ml)중의 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.22 g) 및 피리딘(0.2 ml)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(0.15 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[N-아세틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.08 g)을 수득하였다.

제조 실시예 104

THF (10 ml)중의 1-[N-아세틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.40 g)의 용액에 THF(9 ml) 중의 보란-THF 복합물의 1M 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 1N 수성 HCl 용액(25 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 수성 NaOH 용액사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 1-[N-에틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.47 g) 을 수득하였다.

제조 실시예 105

디클로메탄 (10 ml)중의 4-메톡시-1-인다논(0.71 g) alc 프로필아민(8ml)의 용액에 디클로로메탄(11 ml) 중의 염화 티타늄(IV) 의 용액 1M을 -60℃에서 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(15 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한후, 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 수성 NaOH 용액 사이에 분배시켰다. 불용성 물질을 제올라이트로 여과하였다. 유기층을 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 1-이소프로필아미노-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴(0.89 g)을 수득하였다.

제조 실시예 106

하기 화합물을 제조 실시예 17과 유사한 방법으로 수득하였다.

1-[N-이소프로필-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-메톡시-1H-인덴

실시예 19

DMF (5ml) 중의 1-[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일]피롤리딘-1일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프탈렌 (0.13g) 및 에틸브로모아세테이트 (0.10 g)의 용액에 K₂CO₃(0.13 g)을 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-에톡시카보닐메톡시나프탈렌(0.13 g) 을 수득했다.

실시예 20

아세토니트릴(10 ml)중의 1-(3-하이드록시벤질)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온(0.13 g), 에틸 브로모아세테이트(0.21 g), 탄산 칼륨(99mg) 및 요오드화 칼륨(촉매량)의 용액을 9시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-에톡시카보닐메톡시벤질)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온(0.16 g)을 수득하였다.

실시예 21

DMF (10 ml)중의 NaH(60% 오일, 66 mg) 및 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-하이드록시나프타렌(0.55 g)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 브로모아세테이트(0.26 g) 를 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한후, 용액을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-에톡시카보닐메톡시나프탈렌(0.38 g)을 수득하였다.

실시예 22

아세토니트릴(1.0 ml) 중의 1-(3-하이드록시벤조일)-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)피페리딘(100 mg), 에틸 브로모아세테이트(61 mg) 및 K₂CO₃(84mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하여 MgSO₄상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1-[3-(에톡시카보닐메톡시)벤조일]-2-(4,5-디페닐-2-옥사조릴)피페리딘(90 mg)을 수득하였다.

실시예 23

하기 화합물을 실시예 19-22와 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-4-메틸페녹시]아세테이트

(2) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-6-메틸페녹시]아세테이트

(3) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-2-메틸페녹시]아세테이트

(4) 에틸 [4-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

(5) 2-[1-[3-(에톡시카보닐메톡시)벤질]-5-이미노-2-피롤리디닐]-4,5-디페닐옥사졸

(6) 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-1-[3-(에톡시카보닐메톡시)벤질]피페리딘

(7) 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-3-[3-(에톡시카보닐메톡시)벤질]-5-옥소테트라하이드로푸란

(8) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌

(9) 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-메틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌

실시예 24

디클로로메탄(80 ml)중의 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-8-(3-메톡시벤질)-1-사이클로옥텐(3.0 g)의 용액에 0℃에서 BBr₃(17 ml, 디클로로메탄중의 1 M 용액)를 첨가했다. 2시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 혼합물을 물과 염수로 세척했다. 건조된 용매를 증발시키고 잔류물을 DMF(40 ml)에 용해시키고 이어서 K₂CO₃(3 g) 및 에틸 브로모아세테이트(1.2 ml)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-8-(3-에톡시카보닐메톡시벤질)-1-사이클로옥텐(2.3 g)을 수득했다.

실시예 25

하기 화합물을 실시예 17과 24의 것과 유사한 방법으로 수득했다.

(1) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

(2) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

(3) 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌

(4) 1-[N-이소프로필-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

(5) 1-[N-에틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

(6) 1-[N-아세틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

(7) 1-[N-포르밀-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

(8) 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐페녹시]아세테이트

(9) 에틸 [2-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

(10) 1-(3-에톡시카보닐메톡시페닐카보닐)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리돈

(11) 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-에톡시카보닐메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔

(12) 1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H-인덴

실시예 26

하기 화합물을 실시예 1 과 2와 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피페리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(2) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)아제티딘-1일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(3) 1-[4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-옥소아제티딘-1-일 ]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(4) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3-일]-5-에톡시카보닐메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌

(5) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(6) 2-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(7) 1-[3-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-프로필아미노]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

(8) (1R)-1-[4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아미노]-5-에톡시카보닐메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌

실시예 27

톨루엔 (4 ml)중의 1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌(0.42 g) 및 라웨슨 시약 (0.40 g)의 용액을 1시간 동안 N₂분위기하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌(0.26 g) 을 수득했다. DMF (5 ml)중의 1-머캅토-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌 (0.26 g), (4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸 브로마이드 (0.32 g) 및 탄산 칼륨 (0.14 g)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸티오]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시카보닐메톡시나프탈렌 (0.29 g)을 수득했다.

실시예 28

하기 화합물을 실시예 27과 유사한 방법으로 수득했다.

1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸티오]-2,3-디하이드로-4-에톡시카보닐메톡시-1H- 인덴

실시예 29

DMF (5ml)중의 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-에톡시카보닐메톡시나프탈렌(0.24 g), 요오도메탄(77 mg) 및 K₂CO₃(82 mg)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[N-메틸-N-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-에톡시카보닐메톡시나프탈렌 (0.12 g)을 수득하였다.

실시예 30

N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 (2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘(400 mg) 및 3-브로모메틸-1-에톡시카보닐메톡시벤젠(0.76g)의 용액에 K₂CO₃(1 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물 , 포화 NaHCO₃및 염수로 세척했다. 건조된 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-(3-에톡시카보닐메톡시벤질)피롤리딘(0.27 g) 을 수득했다.

실시예 31

하기 화합물을 실시예 30과 유사한 방법으로 수득하였다.

(2S)-2-(4,5- 디페닐옥사졸-2-일)-1-(3-에톡시카보닐메톡시벤질)피롤리딘

실시예 32

하기 화합물을 제조 실시예 28과 29의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-[3-(2-에톡시카보닐에틸)벤질]-1-사이클로헥센

실시예 33

에탄올(10 ml) 중의 (2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-(3-에톡시카보닐메톡시벤질피로리딘(270 mg) 의 용액에 1N-NaOH 용액(0.56 ml)을 첨가했다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한후, 용매를 진공에서 제거하여 나트륨 [3-[[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(0.21g)을 수득하였다.

FABMS (m/z): 477 (M⁺+1)

IR(누졸): 1600 cm^-1

실시예 34

하기 화합물을 실시예 7,8,18 및 33의 것과 유사한 방법으로 수득하였다.

(1) 1-[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌의 나트륨 염

(2) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨 염

(3) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨 염

(4) 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌의 나트륨 염

(5) 1-(3-카복시메톡시벤질)-5-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-2-온의 나트륨 염

(6) 1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-메틸티오]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨 염

(7) 1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-메틸티오]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌의 나트륨 염

(8) 1-[N-메틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌의 나트륨 염

(9) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌의 나트륨 염

(10) 1-[N-메틸-N-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌

(11) 1-[1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)에틸-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-5-카복시메톡시나프탈렌의 나트륨 염

(12) 1-[N-이소프로필-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨 염

(13) 1-[N-에틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨염

(14) 1-[N-아세틸-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨염

(15) 1-[N-포르밀-N-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]아미노]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴

(16) 1-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸아미노]-2,3-디하이드로-4-카복시메톡시-1H-인덴의 나트륨 염

(17) 1-[3-(카복시메톡시)벤조일]-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)피페리딘의 나트륨 염

(18) 3-[3-(카복시메톡시)벤질]-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-5-옥소테트라하이드로푸란

(19) 1-[3-(카복시메톡시)벤질]-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)피페리딘의 나트륨 염

(20) 2-{1-[3-(카복시메톡시)벤질]-5-이미노-2-피롤리디닐]-4,5-디페닐옥사졸의 나트륨 염

(21) (1R)-1-[4-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)부틸아미노]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(22) 1-[3-하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)프로필아미노]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(23) 나트륨 [3-[[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

(24) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로옥텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

FABMS (m/z) : 516 (M⁺+1)

(25) 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-카복시메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔 의 나트륨 염

(26) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-일]카보닐]페녹시]아세테이트

(27) 나트륨 [2-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

(28) 나트륨 [4-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

(29) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-4-메틸페녹시]아세테이트

(30) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-6-메틸페녹시]아세테이트

(31) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-2-메틸페녹시]아세테이트

(32) 나트륨 3-[3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]페닐]프로피오네이트

(33) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐페녹시]아세테이트

(34) 2-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(35) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(36) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3-일]-5-카복시메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(37) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)테트라하이드로푸란-3-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(38) 1-[4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-옥사아제티딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(39) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)아제티딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(40) 1-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피페리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염

(41) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-사이클로펜텐-1-일]카보닐]페녹시]아세테이트

(42) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-사이클로펜텐-1-일]카보닐]페녹시]아세테이트

(43) 2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-카복시메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄의 나트륨 염

(44) 나트륨 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)사이클로옥탄-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(I)

상기 식에서,

R¹은 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R²는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이며,

R³는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이고,

R⁴는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 아릴이며,

A¹은 저급 알킬렌이고,

는또는이고,

-A³-는(여기에서,-A⁴- 는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로헵탄, 바이사이클로헵텐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘(이들의 각각은 적절한 치환체(들)를 가질 수 있다), 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다)이고, A⁶는 적절한 치환체(들)를 가질수 있는 저급 알킬렌이다]이며,

n은 0 또는 1이다.
제 1 항에 있어서,

R²는 페닐 또는 저급 알킬페닐이고,

R³는 페닐 또는 저급 알킬페닐이며,

R⁴는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 페닐이고,

-A³-는(여기에서,- A⁴-는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로헵탄, 바이사이클로헵텐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘(이들의 각각은 이미노, 옥소, 아실 및 이미노 보호 그룹으로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 내지 3개의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있다), 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다)이고, A⁶는 저급 알킬 및 하이드록시(저급)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 내지 3개의 적절한 치환체(들)를 가질수 있는 저급 알킬렌이다]인 화합물.
제 2 항에 있어서,

-A³-는(여기에서,- A⁴-는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵텐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘(이들의 각각은 이미노, 옥소, 저급 알카노일 및 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 내지 2개의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있다)) 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다)이고, A⁶는 저급 알킬 및 하이드록시(저급)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 적절한 치환체를 가질수 있는 저급 알킬렌이다]인 화합물.
제 3 항에 있어서,

R¹는 카복시 또는 에스테르화된 카복시이고,

-A³-는(여기에서,- A⁴-는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈)알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘(이들의 각각은 이미노, 옥소, 저급 알카노일 및 페닐(저급)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 또는 2개의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있다) 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이다)이고, A⁶는 저급 알킬 및 하이드록시(저급)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 적절한 치환체를 가질수 있는 저급 알킬렌이다]인 화합물.
제 4 항에 있어서,

R¹은 카복시 또는 저급 알콕시카보닐이고,

R²는 페닐 또는 C₁-C₄알킬페닐이며,

R³는 페닐 또는 C₁-C₄알킬페닐이고,

R⁴는 수소, C₁-C₄알킬, 하이드록시 또는 페닐이며,

A¹은 C₁-C₄알킬렌이고,

-A³-는(여기에서,- A⁴-는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2엔, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘(이들의 각각은 이미노, 옥소, C₁-C₄알카노일 및 페닐(C₁-C₄)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 또는 2개의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있다), 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알카노일이다)이고, A⁶는 C₁-C₄알킬 및 하이드록시(C₁-C₄)알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 적절한 치환체를 가질수 있는 C₁-C₄저급 알킬렌이다]인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 일반식 (I-A)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(I-A)

상기 식에서,

R¹은 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R²는 페닐 또는 저급알킬페닐이며,

R³는 페닐 또는 저급 알킬페닐이고,

A¹은 저급 알킬렌이다.
제 6 항에 있어서,

(1) (1R)-1-[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염 및

(2) (1S)-1-[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]-5-카복시메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 나트륨 염으로 구성된 그룹으로 부터 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서, 일반식(I-B)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

(I-B)

상기 식에서,

R¹은 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R²는 페닐 또는 저급알킬페닐이며,

R³는 페닐 또는 저급 알킬페닐이고,

A¹은 저급 알킬렌이다.
제 8 항에 있어서,

(1) 나트륨 [3-[[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]메틸]페녹시]아세테이트 및

(2) 나트륨 [3-[[(2S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-일]메틸]페녹시]아세테이트로 구성된 그룹으로 부터 선택된 화합물.
(1) 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식(Ii)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(2) 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 염에 대해 카복시 보호 그룹의 제거반응을 수행하여 하기 일반식(Ib)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(3) 하기 일반식(Ic)의 화합물 또는 그의 염을 산화 반응시켜 하기 일반식(Id)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(4) 하기 일반식(Ie)의 화합물 또는 그의 염에 대해 이미노 보호 그룹의 제거 반응을 수행하여 하기 일반식(If)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(5) 하기 일반식(Ig)의 화합물 또는 그의 염을 환원반응시켜 하기 일반식(Ih)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나

(6) 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(Ij)의 화합물 또는 그의 염을 수득하여 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:

(I)

(II)

Y¹-A¹-R¹(III)

(Ii)

(Ia)

(Ib)

(Ic)

(Id)

(Ie)

(If)

(Ig)

(Ih)

(V)

(VI)

(Ij)

상기 식에서,

R¹은 카복시 또는 보호된 카복시이고,

R²는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이며,

R³는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이고,

R⁴는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 아릴이며,

A¹은 저급 알킬렌이고,

는또는이고,

-A³-는(여기에서,-A⁴- 는 결합,- CH₂- 또는 -CO-이고,는 사이클로(C₅-C₈) 알켄, 사이클로(C₇-C₈)알칸, 바이사이클로헵탄, 바이사이클로헵텐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘(이들의 각각은 적절한 치환체를 가질 수 있다) 또는 -X-A⁶-[여기에서, -X-는 -O-, -S- 또는(여기에서, R⁵는 수소, 저급 알킬 또는 아실이다)이고, A⁶는 적절한 치환체(들)를 가질수 있는 저급 알킬렌이다]이며,

n은 0 또는 1이고,

Y¹은 산 잔기 이며,

R¹a는 보호된 카복시이고,

R⁶는 이미노 보호그룹이며,

는 사이클로(C₇-C₈)알켄이고,

는 사이클로(C₇-C₈)알칸이고,

Y²는 할로겐이다. `
활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물.
제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 프로스타글란딘 I₂아고니스트(agonist)서의 용도.
인간 또는 동물에 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하여 동맥 폐색증, 경피경관동맥혈관 성형수술후의 재발협착증, 세동맥 경화, 대뇌혈관 질병 또는 허혈성 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조 방법.