TW401408B - Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism - Google Patents

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TW401408B
TW401408B TW085108673A TW85108673A TW401408B TW 401408 B TW401408 B TW 401408B TW 085108673 A TW085108673 A TW 085108673A TW 85108673 A TW85108673 A TW 85108673A TW 401408 B TW401408 B TW 401408B
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TW085108673A
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Kiyoshi Taniguchi
Kouji Hattori
Kazunori Tsubaki
Osamu Okitsu
Seiichiroh Tabuchi
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

修正 年月日 、紙補充i A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（99 ) (4) 1-〔 2-(4,5 -二苯鸣唑基-2-基）四氫呋喃-3-基〕-5-乙氧羰甲氣基-3,4-二氫葉 MS (m/z) : 522 (M+) IR (Neat) : 1740 cin_l NMR (CDC13, δ> : 1.25 (3Η, t, J=7Hz), 2.0-3.0 (6H, m), 3.7-4.2 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.44 (2H, s), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 5.94 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.7 (12H, m) (5) 1-〔 2-(4，5 -二苯吗唑基-2-基）吡咯啶-1-基〕-2 -羥 基-5-乙氧羰甲氧基-1，2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 539 (M+) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (6H, 2.4- 2.7 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.4-3.7 (3H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.59 (2H, s) , 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, d, J=S.0Hz)/ 7.14 (1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.7 (10H, m) (6) 1-〔 2-(4 ,5-二苯枵唑基-2-基）吡咯啶-1-基〕-5 -乙 氧羰甲氧基-1,2, 3 ,4-四氫萘 MS (m/z) : 523 (M+) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13/ δ) ： 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.0 (6H, m), 2.4- 2.7 (1H, m) , 2.8-3.3 (6H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.40 (1H, m), 4.56 (2H, s), 6.4-7.1 (3H, m) , 7.2-7.7 (10H, m) (7 ) 1 -〔 3 -羥基-卜（4，5 -二苯噚唑基-2 -基）丙胺基〕-5 -乙氧羰甲氣基-1，2,3, 4 -四氫萘 -10 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 ^^^1- 1 n ^^^1 HI m I ^^^1 1^1 In a^in m、一一SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（，） 技術領域 本發明為有鼷可做為醫藥之新穎雜環化合物及製藥容 許鹽。 發明背景 部分雜環衍生物為已知如W0 9 5 / 1 7 3 9 3。 發明説明 本發明為有關新穎雜環化合物。詳言之，本發明為有 關具有藥理作用之新穎雜環化合物及製藥容許鹽，如對 血小板凝集，血管舒張，抗高血壓活性等具抑制活性， 且為前列腺素12激動劑，其製法，含其之轚藥組成物， 及翳藥組成物及用途。 故本發明之目的為提供有用且新穎雜環化合物及製藥容 許鹽。 本發明之另一目的為提供此雜環化合物及其鹽之製法。 本發明之另一目的為提供含此雜環化合物或其製藥容 許鹽為活性組成之醫藥組成物。 本發明之另一目的為提供使用雜環化合物及製藥容許 鹽為醫藥以防治動脈阻塞，腦血管病，肝硬化，動脈硬 化，缺血性心臓病，冠狀血管成形術後之再狹窄，高血 壓等。 本發明之雜環化合物可用下式（I >表示
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ；„ 裝 ： 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項导ίλ寫本頁) ―條正： 斗月 Π i m ；ij ^ 五、發明説明（》<) (4) 2-〔（4, 5 -二苯噚唑基-2-基）甲胺基〕-1,2,3, 4 -四氫 -5-羧甲氧萊之鈉鹽 FABMS (m/z) : 499 (M++Na), 477 (M++1) NMR (CD3〇Dt δ) : 1.48-1.76 (1Η, m), 2.06-2.32 (1Η, ra), 2.52-2.80 (2H,'m), 2.88-3.18 (3H, m) , 4.12 (2H, s), 4·37 (2H, s>, 6.52-6.68 (2H, n〇, 6.92-7.04 (1H, n〇, 7.30-7.42 (6H, m) , 7.53-7.62 (4H, m) (5) 1-(3 -羧甲氧苄基）-5-(4 ,5 -二苯愕唑基-2-基）吡略 淀-2-酮之鈉鹽 FABMS (m/z) : 513 (M++Na), 491 (M++1) NMR (CD3〇D, δ) : 2.27-2.86 (4Η, m), 4.16 (2Η, s), 4.46 (1Η, d, J=14.8Hz), 4.52 (1H, d, J=14.8Hz), 6.68-6.76 (3H, m), 7.05 (1H, m), 7.31-7.51 (10H, m) (6) 卜〔（4 ,5 -二苯枵唑基-2-基）甲硫基〕_2,3 -二氫- 4-羧甲氧基-1H-茚之鈉鹽 FABMS (m/z) : 502 (M++Na), 480 (M++l) NMR (CD3OD, δ) : 2.06-2.38 (1H, m), 2.42-2.75 (1H, m), • 2.84-3.20 (2H, m), 3.94 (1H, s), 3.95 (1H, s), 4.34 (2H, s) , 4.50 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=8.0Hz), 6.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, d, J=8.0, 8.0Hz), 7.35- 7.40 (6H, m), 7.50-7.57 (4H, in) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --1 n-I -- I . 裝--- I I- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 ) 1 -〔（ 4，5 -二苯U等唑基-2 -基）甲硫基〕-1，2，3，4 -四氫 -5-羧甲氧萦之納鹽 FABMS (m/z) : 516 (H++Na), 494 (M++l) NMR (DHSO-d6, δ) : 1.05-2.20 (4H, m), 2.32-2.95 (2H, m), 4.06 (4H, m), 4.36 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J=8.0Hz), 6.79 (1H, ,d, J=8.0Hz), 6.91 (1H, J=8.0Hz)/ 7.35-7.65 (10H, m) -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210xM7公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（> ) 式中 R1為羧基或被保護羧基， R2為可有適當取代基之芳基， R3為可有適當取代基之芳基， R4為氫，低烷基，羥基或芳基， A 1為低伸烷基， 00,0X00, -A3-為 (-A4-為鍵， -CH 2 -或-C0- , 為 琛（：5 - 8烯，環（C7_ 8)烷，雙環庚烷，雙環庚 烯，四氫呋喃，四氫喀盼，吖丁啶，毗咯啶，或哌 啶，其可各有適當取代基或-X-Ae-〔式中-X-為-〇-,_ S -或 _ H -
I R 5 (式中R5為氫，低烷基，或醯基）且 A6為可有適當取代基之低伸烷基，且 η為0或1。 本發明之新穎雜環化合物（I >可由如下製法製造。 本纸張尺度遥用中國國家揉準（CNS ) Α4此格（2丨0Χ297公釐） 一---^--J---^---裝----：----訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 月1 年撒
五、發明説明（"7) 由ΑΠΡ誘發之人類血小板凝集之抑制活性# 測試化合物 結 構 抑制活性 實例7 Ph Ph ςτϊ° 0 COONa 1 X 10·7Μ:76% 實例9-(4) (測試化合物1 ) Ph ph W 0 N ςτό 1 x ΙΟ'7 Μ: 88% 實例15 (測試化合物2) Q0 Ph O COONa 1 χ ΙΟ'7 Μ: 85% 實例33 Ph Ph oM. cri 0 COONa 1 χ ΙΟ'7 Μ: 69% #測試方法係與上述相同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -119- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ m m ί
R
A3
R' + Y1-A1-R1 (I I )或其鹽 (III) D& « BS -5Λί jni
R 2
R
R 3 或其鹽 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝
3 消去羧基 保護基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ ^t!裝 ： ^訂 線 (請先閲讀背面之注意事項#凑寫本頁) 401408 A7 B7 五、發明説明（4 )
(lb)或其鹽 製法
R 1-a1-4〇
R
R 3 氣化 2 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製
R P
.-1. 裝 1 ：—訂 線 (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（Γ ) 餺法4
消去亞胺 基保護基
^ I 裝 ^ ："訂 線 (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
飞2 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 還原 R*
R3 2 靱法ft
R
A4-Y 2 +
(VI) 或其鹽 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印製
3 式中 R1，R 2 , R 3 , R 4 , η, A 1 各同前， Y 1為酸殘基， R =為被保護羧基， -8 -
A 3 -及-A Γ1 IW — 裝 * ^訂 線 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) R6為亞胺基保護基，
Y 2為鹵素。 起始物（II)， （V)及（VI)為新穎者，可由下列製法製 造。
製法A
消去羥基 保護基 q ^ I育 裝 ； Γ-訂 線 (請先閲讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装
本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7
五、發明説明（又 靱法B R r1-a1-4〇4
OH (VII) 或其鹽 鹵化
R
a4-y:
魁法C R8·
R 3 R2 :'裝 ； Τ訂 線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印袋 (VIII) 或其鹽 消去醯基 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7
(VI) 或其铺 ^ S JXXL
五、發明説明（9 )
式中 R 1 , R 2 , R 3 及Y 2各同前， R 7為羥基保護基， R 8為醛基。 目的物（I)之適當製藥容許鹽為習用無毒鹽，可包括 金屬鹽如鹼金屬鹽（如鈉鹽，鉀鹽），鹼土金屬鹽（如 鈣鹽，鎂鹽等），銨鹽，有機鹼鹽（如三甲胺鹽，三乙 胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，Ν, Ν' -二苄 基乙二胺鹽等）；有機酸鹽（如乙酸鹽，順丁烯二酸鹽 ，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸鹽，甲苯磺酸 鹽，三氟乙酸鹽等）；無機酸鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽 ,硫酸鹽，磷酸鹽等）；與胺基酸鹽（如魚精胺酸，天 門冬酸鹽，麩胺酸鹽等）。 在本文中，本發明範圍内種種定義之適例如下。 除另行規定外，低乃指^ - 於「一（或二或三）芳低烷基」中適當之「芳基」及「 芳基部份」為苯基，葉基等。 「低伸烷基」之適例為直鐽Ci - e ,如亞甲基，伸 乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基，及六亞甲基， -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） —-裝 - J~ 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 401408 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ lV ) 1 1 宜 含 1 至3 個 m 原 子 〇 1 1 於 厂 一（或二或三）芳 低 院 基 J 中 適 當之 「烷 基」 及 厂 1 I 院 基 部 份」 為 直 或 分 支 之 C 1 -e 如甲基，乙基， 丙 /—V 請 1 1 基 9 異 丙基 9 丁 基 9 異 丁 基 t 第 二 丁 基， 第三 丁基 » 戊 先 閲 -ii 1 ：| 基 9 第 三戊 基 9 己 基 等 9 宜 含 1至4個 磺原 子。 背 面 1 之 - 適 當 之「 被 保 護 羧 基 J 為 酯 化 羧 基 等。 注 意 1 酯 化 羧基 之 適 例 可 為 這 種 低 院 酯 ( 如甲 酯， 乙酯 9 丙 1 項 1 酯 異 丙酯 9 丁 酯 異 丁 酯 第 三 丁 酯， 戊酯 ,己 酯 等） f 1 • 其 可 有一 以 上 適 當 取 代 基 如 低 烷 醯 氧低 院酷 (如 乙 醯 禽 本 頁 裝 1 氧 甲 酯 ,丙 醯 氧 甲 酯 丁 醛 氧 甲 酯 9 戊醛 氧甲 酯， 待 戊 1 1 酷 氧 甲 酯， 己 醯 氣 甲 酯 1 (或 2 ) -乙醯氣乙酯， 1 -(或 2- I 或 3-)乙醯氣丙酯， 1 -(或 2 - 或 3- 或 4- )乙醯氧丁酯， 1 1 ] (或2 )-丙醯 氧 乙 酯 9 1-(或 2 -或3 -)丙 醯氣 丙酯 ,1 ( 或 2) 1 丁 1 -丁醯氣乙酯， 1 (或2 )- 異 丁 醯 氣 乙 酯 ，1 (或 2 ) -戊醯氣 1 I 乙 酯 9 1 (或 2 ) -己酷氧乙酯， 異丁醯氣甲酯，2 -乙基丁 1 1 醯 氣 甲 酯， 3， 3- 二 甲 基 丁 m 氣 甲 酯 9 1 (或 2)-戊醛氣乙 1 I 酯 > 等 ), 低 烷 磺 醯 低 院 酯 ( 如 2 - 甲 磺醯 乙酯 等） 9 一 線 | ( 或 二 或三 ) 鹵 低 烷 酯 ( 如 2 - 碘 乙 酯 ,2， 2， 2-三 氯 乙 1 酯 等 ) ,低 院 氧 羰 氧 低 院 酯 ( 如 甲 氣 羰氣 甲酯 ,乙 氧 羰 1 I 氣 甲 酯 ，2 - 甲 氣 羰 氣 乙 酯 9 1 - 乙 氣 羰 氣乙 酯， 1-異 丙 氣. 1 1 I m 氣 乙 酯， 等 ) f 亞 酞 低 院 酯 或 (5 -甲基- 2·氣 -1,3 1 茂 -4 -基）低 院 酯 C 如 (5 -甲基- 2 - 氧 -1,3 -二垮茂- 4 - 基） 1 甲 酷 9 (5-乙基- 2 - 氣 -1 ,3 -二垮茂- 4 - 基）甲酯， (5- 丙 基 1 1 -2 -氣- 1,3- 二 m -4 -基） 乙 酯 t 等 ) 9 1 1 -1 2- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉率局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（"） 低烯酯（如乙烯酯，烯丙酯等）； 低炔酯（如乙炔酯，丙炔酯等）； 可有一以上適當取代基之芳酯芳低烷酯如一（或二或三） 苯低烷酯，其可有一以上適當取代基（如苄酯，4 -甲氧 苄酯，4-硝苄酯，苯乙酯，三甲苯酯，二苯甲酯，雙（ 甲氣苯基）甲酯，3,4-二甲氣苄酯，4-羥基-3,5-二第三 丁苄酯，等）；可有一以上適當取代基之芳酯（如苯酯 ，4-氯苯酯，甲苯酯，第三丁苯酯，二甲苯酯，三甲苯 酯，異丙苯酯，等）；酞酯；等。 於「可有一以上適當取代基之芳基」中適當「取代基 」可為齒素，胺基，羥基，低烷氧基，如上述低烷基， 等。 適當之齒素可包括氯，溴，碘等。 適當「低烷氣基J可為甲氧基，乙氣基，丙氣基，異 丙氧基，丁氧基，異丁氣基，第三丁氣基，戊氧基，第 三戊氣基，己氧基等》 適當「環（C5_ 8)烯」可為環戊烯，環己烯，環庚 烯，及璟辛烯》 適當「環（C7- 8)烯」可為環庚烯及環辛烯。 適當「環（C7 - 8 )烷」可為環庚烷及環辛烷。 適當「雙環庚烷」可為雙環〔2.2.1〕庚烷等。 適當「雙環庚烯」可為雙環〔2.2.1〕庚烯（如雙環 〔2 . 2 . 1〕庚-2-烯等）等。 於「可有一以上嫜當取代基之環（C5_ 8)烯，環 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210; 297公釐） II; -1^ 裝 - ^~訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 401408 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（ ) 1 1 (C 7 - 8 )院， 雙環庚烷， 雙環庚烯， 四氫呋喃， 四氫 1 1 瞎 盼 * 吖 丁 症 9 吡 咯 啶 或 m 啶 J 中 適 當 厂 取 代 基 J 可 1 I 為 亞 胺 基 羥 基 » 氣 9 醯 基 9 亞 胺 保 護 基 等 〇 請 1 ! 適 當 厂 醛 POB 基 J 可 為 低 烷 酷 基 ( 如 甲 醯 基 t 乙 醯 基 » 丙 先 閲 1 ：| 醯 基 9 丁 醯 基 t 異 丁 醯 基 t 戊 醯 基 f 異 戊 醯 基 9 草 醯 基 Τλ 背 面 1 之 .1 琥 珀 m 基 待 戊 醯 基 9 等 ) 注 | I 低 院 氧 羰 基 ( 如 甲氣羰基 y 乙 氣 羰 基 9 丙 氣 羰 基 9 異 事 項 1 氧 鞭 基 1 丁 氧 羰 基 9 第 三 丁 氧 羰 基 9 戊 氧 羰 基 9 己 氧 羰 f 1 基 等 ) 禽 本 頁 1 低 烷 磺 醯 基 ( 如 甲 磺 醛 基 * 乙 磺 醛 基 S 丙 磺 酵 基 1 異 1 1 丙 磺 醯 基 9 丁 磺 醯 基. 9 等 ) ； I 芳 磺 m 基 ( 如 苄 磺 醯 基 9 甲 苯 磺 酿 pm 基 9 等 ) ； 1 芳 醯 基 ( 如 苄 m 基 > 甲 苯 醯 基 9 二 甲 苯 醯 基 t 策 醯 基 訂 I 9 酞 m 基 9 氫 茚 m 基 等 ) 1 I 芳 低 院 醯 基 ( 如 苯 乙 醯 基 苯 丙 m 基 9 等 ) 1 1 芳 低 院 氧 羰 基 ( 如 苄 氧 羰 基 9 苯 乙 氧 羰 基 等 ) 等 〇 1 | 適 當 厂 亞 胺 基 保 護 基 J 可 為 一 ( 或 二 或 三 ) 芳 低 院 基 線 1 等 〇 1 適 當 厂 羥 基 保 護 基 J 可 含 如 上 述 低 烷 醯 基 i 可 有 一 至 1 I 三 锢 適 當 取 代 基 矽 烷 基 等 〇 1 1 1 於 厂 可 有 一 至 三 値 適 當 取 代 基 之 矽 烷 基 J 中 適 當 厂 取 1 代 基 J 可 含 如 上 逑 低 院 基 9 如 上 述 芳 基 9 等 〇 1 於 厂 可 有 適 當 取 代 基 之 低 伸 烷 基 J 中 適 當 厂 取 代 基 J 1 1 可 含 如 上 述 低 院 基 9 羥 低 院 基 ( 如 羥 甲 基 9 羥 乙 基 9 羥 1 1 -1 4 - 1 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 丙基，羥丁基，羥戊基，羥己基，等）等。 適當「酸殘基」可含如上述鹵素，低烷醛氣基（如乙 醯氣基，等），磺醯氣基（如甲磺醯氧基，苯磺醯氣基 ,甲苯磺醯氣基，等）等。 目的物（I)之適例如下： R1為羧基或被保護羧基（宜為酯化羧基，以低烷氣羰 基最宜）， R2為可有低烷^之芳基（宜為苯基或低烷苯基，以苯 基或Ci - 4烷苯基最宜）， R3為可有低烷基之芳基（宜為苯基或低烷苯基，以苯 基或Ci-4烷苯基最宜）， R4為氫，低烷基（宜為Ci — 4烷基，以甲基最宜）， 羥基或芳基（尤宜苯基）， A1為低伸烷基（宜為Ci - 4伸烷基，以亞甲基或伸乙 基最宜丨 Q-0,00,C〇 或 00, -A 3 -為 (式中- A4 -為鍵，-CH2 -或- C0-， 且為環（C5 - 8)烯，環（C7 - 8)烷，雙環庚烷 (宜為雙環〔2.2.1〕庚烷，以雙環〔2.2.1〕庚-2-烯 最宜），四氫呋喃，四氫喀盼，吖丁啶，吡咯啶，或哌 啶，其可有一至三個（宜為一或二値）適當取代基選自 亞胺基，氣，酷基（宜為低烷醯基，以^ - 4烷醯基 最宜），及亞胺保護基（宜為一（或二或三）苯低烷基 -15' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） Γ.. . ^ 裝 . ^訂 線 (請先閲讀背面之注意事項-if填寫本頁) 401408 A7 B7 五、發明説明) ，以苯低院基最宜）或- X- A6 -〔式中-X-為- 0-， 或-N -
I (式中R5為氫，低烷基（宜為h - 4烷基）或醛 基宜為低烷醯基，以Ci - 4烷醯基最宜），且 A6為低伸烷基（宜為Ci - 4伸烷基，以亞甲基或伸 請 先 閲 面 之 注 乙基最宜），其可有一至三個（宜為一或二個 適
當取代基選自低烷基（宜為 烷基（宜為羥^ - 4烷基） 為〇或U 烷基）及羥低 且 項 ! 寫 本 頁 裝 目的物（I)又以下列式（ι-A)及（I-B)更宜： 中 式 R1-A1-0 R丄一A丄一0
〇
CH2—N
(I-A) (I-B) 訂 線 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装 基 羧 護 保 被 或 基 羧 為 羰 氣 烷 低 以 基 羧 化 酯 為 宜 宜 最 基 基基為 苯苯宜 烷烷ί 低低基 或或烷 基基伸 苯苯低 為為為 且宜 ,，最 } }基 基基甲 苯苯亞 烷烷以 4 4» - _ 基 1 1 院 c C伸 為為 宜宜彳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（K ) 目的物（I)又以下列式（Ι-C)及（Ι-D)最宜：
式中 R1為羧基或被保護羧基（宜為酯化羧基，以低烷氧羰 基最宜）， . R 2為苯基， R 3為苯基，且 A1為低伸烷基（宜為Ci -4伸烷基，以亞甲基最宜）β 化合物（I)及其他化合物可包括由於不對稱碩原子及 雙鍵之一種以上立體異構物，所有這種異構物及其混合 物均包括在本發明。 由於光，酸，鹼，等可造成化合物（I)異構化或重排 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS卜八4規格（210X297公釐） 1· 裝 ^ ^訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再^^本頁) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) ，因異構化或重排所得化合物均包括在本發明》 化合物（I)之媒合物（如水合物等）及化合物（I)之結 晶型均包括在本發明。 本發明目的物及原料之製法詳如下述 製法1 化合物（Ii)或其鹽可令化合物（II)或其鹽與化合物 (III)或其鹽反應來製造。 反應常在溶劑，如乙腈，苯，Μ,Ν -二甲基甲醯胺，四 氫呋喃，二氯甲烷，二氣乙烷，氯仿，乙醚或對反應無 不良影辑之任何其他溶劑。 反應溫度無駸定，常在冷卻〜加溫下進行。 反應常於存在鹾下進行。 適當驗含無機鹼，如鹺金羼氳氧化物（如NaOH, ΚΟΗ 等），鹸土金屬氫氧化物（如氫氣化鎂，氫氣化鈣等） ，_金颶碩酸鹽（如磺酸納，硝酸鉀等），鹼土金鼷碩 酸鹽（如硪酸鎂，硪酸鈣等），等，及有機鹼如三低烷 胺（如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺等），二低烷苯 胺（如二甲苯胺，等）毗啶等。 製法2 化合物（lb)或其鹽可令化合物（la)或其鹽消去羧基保 護基來製造。 此消去反應之適當方法可包括習用者，如水解，還原 等。 (i)水解： -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I1 ^ 裝— - -~ 訂 線 (請先閲讀背面之注$項Ϊ寫本頁) 401408 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（7 ) 1 1 水 解 宜 在 或 包 括 劉 易 士 酸 等 酸 之 存 在 下 進 行 〇 1 1 適 當 之 m 包 括 無 機 m 及 有 機 t 如 m 金 屬 [ 如 納 9 鉀 1 I 等 ) 其 氫 氣 化 物 9 磺 酸 鹽 或 重 m 酸 鹽 9 三 烷 胺 C 如 請 1 ! 甲 胺 9 三 乙 胺 等 9 甲 基 吡 啶 9 1 , 5 -二丨丫雙環 C 4 .3 ·〇〕 先 閲 壬 -5 -烯， 1 9 4 - 二 吖 雙 環 [ 2 . 2 . 2〕 辛烷， 1 f 8 - 二 吖 雙 背 1 環 烯 之 • 1. C 5 . 4 . 〇〕 十一 7 - 等 〇 注 I it I 適 當 之 酸 包 括 有 機 酸 [ 如 甲 酸 > 乙 酸 9 丙 酸 > 二 氣 乙 事 項 1 酸 f 三 氟 乙 酸 等 ] 及 無 機 酸 C 如 發 酸 9 氫 溴 酸 > 硫 酸 i I 1 氯 化 氩 9 溴 化 氫 等 〇 用 如 二 鹵 乙 酸 C 如 三 氣 乙 酸 9 三 寫 本 頁 裝 1 氟 乙 酸 等 ] 等 劉 易 士 酸 之 消 去 反 應 宜 在 陽 離 子 趿 收 劑 C 1 1 如 甲 氣 苯 酚 等 ] 之 存 在 下 進 行 〇 | 反 應 常 在 習 用 溶 劑 中 進 行 9 如 水 f 醇 ( 如 甲 醇 9 乙 醇 1 等 ) 9 二 氣 甲 烷 t 四 氫 呋 喃 9 1 , 2 - 二 甲 氣 乙 院 * 其 混 液 訂 I 或任何其他對反應無不 良 影 饗 之 有 機 溶 劑 〇 液 體 或 酸 1 I 亦 可 做 為 溶 劑 〇 反 應 溫 度 無 嚴 定 9 常 在 冷 卻 加 溫 下 進 1 1 行 〇 1 | (ii )還原 線 1 還 原 以 包 括 化 學 還 原 及 觸 媒 還 原 之 常 法 進 行 〇 1 用 於 化 學 還 原 之 適 當 還 原 劑 為 併 用 金 屬 ( 如 錫 9 鐵 » 1 1 鋅 等 ) 或 金 颶 化 合 物 ( 如 氣 化 鉻 9 乙 酸 鉻 等 ) 與 有 機 或 1 1 無 機 酸 ( 如 甲 酸 f 乙 酸 丙 酸 9 三 氟 乙 酸 » 對 甲 苯 磺 酸 1 > 鹽 酸 9 氩 溴 酸 等 ) 〇 1 用 於 觸 媒 還 原 之 適 當 觸 媒 為 習 用 者 9 如 鉑 觸 媒 C 如 鉑 1 1 板 9 海 綿 鉑 9 鉑 黑 9 m 狀 鉑 t 氣 化 鉑 t 鉑 線 等 3 f 把 觸 1 1 -1 9- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401408 A7 B7 經濟部中央標车局貝工消费合作社印製 五、發明説明 (^ ) 1 1 媒 C 如 海 綿 把 f m 黒 t 氣 化 m 9 耙 / 碳 膠 狀 鉑 9 m / 1 1 硫 酸 案貝 • 耙 / m 酸 親 等 3 9 鎳 觸 媒 C 如 還 原 鎳 9 氧 化 鎳 1 I t 阮 來 錁 等 9 鈷 m 媒 C 如 還 原 鈷 f 阮 來 鈷 等 3 鐵 觸 請 1 1 1 媒 C 如 還 原 鐵 » 阮 來 鐵 等 > 銅 鈷 觸 媒 C 如 還 原 銅 $ 阮 先 閲 讀 I 來 銅 9 伍 銅 等 〇 反 應 常 在 對 反 應 無 不 良 影 之 習 用 背 1 之 * L 溶 劑 » 如 水 » 甲 醇 » 乙 醇 9 丙 醇 9 乙 酸 乙 酯 J N， N - 二 甲 注 意 1 基 甲 m 胺 9 四 氫 咲 喃 > 或 其 混 液 〇 此 外 9 若 用 於 化 學 還 事 項 1 原 之 上 述 酸 為 液 體 時 也 可 田 溶 劑 0 f 4 1 此 寫 笨 裝 還 原 之 反 應 溫 度 無 阪 定 9 常 在 冷 卻 加 溫 下 進 行 〇 頁 1 m 法 1 1 化 合 物 (I c) 或 其 鹽 可 令 化 合 物 (I d) 或 其 鹽 氧 化 來 製 造。 I 氣 化 反 應 可 包 括 習 用 者 且 適 用 氣 化 劑 含 過 酸 ( 如 過 苯 1 酸 9 鄰 氣 過 苯 酸 9 過 甲 酸 9 過 乙 酸 9 過 萘 酸 9 等 ) 等 〇 it 1 反 應 常 在 習 用 溶 劑 9 如 水 9 醇 C 如 甲 醇 > 乙 醇 9 異 丙 1 I 醇 等 3 » 四 氫 呋 喃 二 烷 9 二 氯 甲 院 ) 二 氣 乙 院 9 氣 1 1 仿 * N， N -二甲基甲醯胺， N f Ν- 二 乙 基 甲 醯 胺 9 或 對 反 1 | 應 無 不 良 影 之 任 何 其 他 有 機 ΤΛ*〇 溶 劑 〇 線 I 此 還 原 之反 應 溫 度 無 m 定 9 常 在 冷 卻 加 熱 下 進 行 〇 1 1 m 法 4 1 I 化 合 物 (I η或 其 鹽 可 令 化 合 物 (I .e )或 其 鹽 消 去 亞 胺 基 1 1 1 保 m 基 來 製 造 0 1 此 反 應 可 仿 製 法 2， 故所用反應劑及反應條件 (如溶 1 劑 > 反 應 溫 度 等 ) 可 參 照 製 法 2。 1 1 料 法 5 1 1 -2 0 - 1 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 化合物<Ih)或其鹽可令化合物（Ig)或其鹽還原來製造。 此反應可仿製法2,故所用反應劑及反應條件（如溶 劑，反應溫度等）可參照製法2。 靱法β 化合物（Ij>或其鹽可令化合物（V)或其鹽與化合物（VI) 或其鹽反應而製得。 此反應可仿製法1,故所用反應劑及反應條件（如溶 劑，反應溫度等）可參照製法1。 Μ &Λ 化合物（II)或其鹽可令化合物（IV)或其鹽消去羥基保 護基來製造。 此反應所用試劑可含齒三烷矽烷化物（如碘三甲矽烷 等），鹼金屬硫烷氧化物（如硫乙氣化鈉等），鹼金屬 硫化物（如硫化納等），鹼金屬二苯銹（如二苯辚化鋰 等），鹵化鋁（如氣化鋁，溴化鋁，等），硼三鹵化物 (如三氣化硼，三溴化硼，等），吡啶鹽酸鹽，烷基鎂 鹵化物（如碘化甲基镁等），鋰鹵化物（如氯化鋰等） ,四烷氨鹵化物（如四丁氨化氟等），甲硫胺酸與磺酸 之組合（如甲磺酸等）等。 此反應常在溶劑中進行，如水，醇（如甲醇，乙醇， 異丙醇等），四氫呋喃，二鸣烷，二氯甲烷，二氯乙烷 ，氣仿， Ν, Μ-二甲基甲醯胺，Ν， Ν-二乙基甲酵胺， 或任何其他對反應無不良影饗之溶劑。 反應溫度無嚴定，.常在冷卻〜加熱下進行。 -2 1 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ；^:1裝 - 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項ί寫本頁) 經濟部中央揉準局*c工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ ) 化合物（IV)或其鹽可依後述製備例方法或相似方法來 製造。
靱法B 化合物（V)或其鹽可令化合物（VII)或其鹽鹵化來製造。 此反應可依製備例21或相似方法製造。 化合物（VII)或其鹽可依後述製備例方法或相似方法來 製造。 化合物（VI)或其鹽可令化合物（VIII)或其鹽消去醯基 來製造。 此反應可仿製法2,故所用反應劑及反應條件（如溶 劑，反應溫度等）可參照製法2。 化合物（VIII)或其鹽可依後述製備例方法或相似方法來 製造。 本發明之目的物（I)及其製藥容許鹽具藥理活性如對 血小板凝集，血管舒張，抗高血壓活性等具抑制活性，且 為前列腺素I拮抗劑，因此可做為防治拴塞，動脈阻塞（ 如慢性動脈阻塞，等），腦血管病，1潰瘍，肝炎，肝功 能不足，肝硬化，動脈硬化，缺血性心臓病，冠狀血管成 形術後之再狹窄或缺血症（如PTC A冠狀血管術等），高血 壓，發炎，自身免疫，心衰竭，腎病（如腎衰竭，腎炎等 )，糖尿病（如神經性糖尿病，腎糖尿病，視網膜糖尿病 ，等），末稍性循環異常，禿頭，褥瘡，等，且可用於移 植及手術後保護器官用》 -2 2 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項本頁) A7 B7 五、發明説明（Μ ) 此外，目的物（I)及其製藥容許鹽亦可做為保護器官液之 一成份且做為抑制癌增生之抑制劑》 為證實本發明目的物（I)及其製藥容許鹽之有用性，代 表性化合物之藥理試驗數據列示如下。 由ADP引發血小板凝集之抑制活性 〔I〕試驗化合物 (1) [ 3-〔 〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）-2 -環庚烯-卜基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸鈉鹽， (2) (1R)-1-〔（2R)-2-(4,5 -二苯 唑-2-基）吡咯啶-1-基]-5 -羧甲氧基-1,2,3,4 -四氫鈉鹽。 〔I I〕試驗方法 將得自志願者之血混合以1/10體積之3.8 %擰樣酸納， pH 7.4。於150 X g下離心10分後移除富含血小板之血 漿（PRP)。將殘渣於1 5 0 0 X g下離心10分以製備缺乏血 小板之血漿（PPP),其可做為血小板凝集之參考。使 用Η E M A T R A C E R 8 0 1 ( N B S，日本），8管道凝聚器。混合 25#1樣品及225yul PRP,並於37°C及lflOOrpn下攪拌2分 。以終濃度為2.5# Μ之ADP溶液引發凝集。 ；I. 裝 ^ ^訂 線 (請先閲讀背面之注^^項\^寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 -23- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 401406 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（p ) 〔III〕試驗結果 供試化合物 抑制力（％ ) (1 ) 1 . 0 X 1 Ο-7 Μ 88 ± 0.5 (2 ) 1 . 0 X 1 (Γ7 Μ 88 ± 7 . 6 平均值± S . E . 本發明之醫藥組成物可含目的物（I)或其製藥容許鹽 為有效成分，以如固體，半固體或液體之製劑使用，（ 如錠，粒，舌片，膠囊，栓劑，霜劑，軟膏，氣溶膠， 粉，溶液，乳液，懸浮液等）。以適合直腸，肺（驊或口 吸入），赛，眼，外用（局部），口服或非口服（包括皮下 ，靜脈及肌肉）投予或吹入。 本發明之製藥組成物含有多種習知用於藥物用途之有 機或無機載劑物料，例如賦形劑（例如蔗糖，澱粉，甘 露耱，花楸糖，乳糖，®萄糖，纖維素，滑石，磷酸鈣 ，碩酸鈣等），粘合劑（纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖 維素，聚丙基吡咯啶謂，明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇， 蔗糖，澱粉等），崩散劑（例如澱粉，羧甲基纖維素，羧 甲基纖維素之鈣鹽，羥丙基澱粉，乙二醇納澱粉，重磺 酸納，磷酸鈣，檸檬酸鈣等），潤滑劑（例如硬脂酸鎂， 滑石，月桂基硫酸鈉等），芳香劑（例如檸樣酸，薄荷酵 -2 4 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 「I.:1裝 : 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項#城寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印氧 A7 _B7_ 五、發明説明（w) ，甘胺酸，桔粉等），防腐劑（例如苯甲酸鈉，亞硫酸氫 納，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等），安定 劑（例如檸檬酸，檸樣酸納，乙酸等），懸浮劑（例如甲 基纗維素，聚乙烯基吡咯啶酮，硬脂酸鋁等），分散劑 ，水性稀釋劑（例如水）7蟠基劑（例如可可脂，聚乙二醇 ，自軟石蟠等 有效成分通常俗使用〇 . 0 lmg/ kg至50 mg/ kg ,之單位 劑量，每日1至4次投藥。但上述劑量可根據病人年齡 ，體重，情況或投藥方法而增減。 下面舉製備例及實施例說明本發明。 餺備例1 (1) 將7-丁丙酯（3.0g)溶於四氫呋喃（THF)(30ml),於 氮氣及- 78°C下加入二異丙醯胺鋰（LDA)(28ml, 1.5M於 環己烷），30分後加入於THF(lOml)之間甲氧苯甲醛（4.7g) 。於同溫攪拌2小時，倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以 IN HC1,飽合磺酸氫納水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得3-〔羥基（3 -甲氧苯基 )甲基〕-2-氣四氫呋喃（7 · 4g)。 MS (m/z) : 205 (M+-17) IR (Neat) : 3400, 1725 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 2.2-2.8 (4H, m), 3.81 (3H, s) , 4.1- .4.4 (2H, m), 4.80 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.1 (3H, m), 7.27 (1H, t, J=8.0Hz) (2) 將3-〔羥基（3-甲氣苯基）甲基〕-2-氧四氫呋喃 (1 . 0 g )及1 0 % P d - C ( 0 . 5 g )溶於乙醇（2 0 m 1 ),於氫氣下攙 -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^:!裝 I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（4 ) 拌10小時。濾除觸媒，真空蒸發可得3-(3 -甲氧苄基）-2 -氧四氫呋喃（〇.8g)e MS (m/z) : 207 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-·*· NMR (CDC13, δ) : 2.0-2.6 (4H, m), 2.7-3.2 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.1-4.4 (2H, m), 6.7-7.1 (3H, m), 7.2- 7.4 (1H, m) (3) 將3-(3 -甲氧苄基）-2 -氧四氫呋喃（4.7g)溶於二氣 甲烷（6 0 m 1),於0 °C下加入B B r ( 4 6 m 1 , 1 N溶液於二氯 甲烷）。以乙酸乙酯析釋，以水及鹽水洗。真空蒸發， 溶於N，N-二甲基甲醛胺（DMF)(30ml)。加入眯唑（3.1g) 及第三丁二苯矽烷基氣（8.9g)並於室溫下攢拌2小時。 倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以水及鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得3-〔 3-第 三丁二苯矽烷氧苄基〕-2-氧四氫呋喃（8.6g)。 MS (m/z) : 429 (M+-l) IR (Neat) : 1760 cm'1 NMR (CDC13, δ) : 1.05 (9H, s), 1.4-2.0 (2H, m), 2.3- 2.6 (2H，3.01-3.06 (1H, m), 3.8-4.2 (2H, n〇, 6.47 (1H, m), 6.6-6.8 (2H, m), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.2- 7.5 (6H, n〇, 7.6-7.8 (4H, m) (4) 將4,5-二苯丨|唑（5.38)溶於1'〇(501111),於氮氣及 -78°C下加入正丁鋰（9.2ml, 1.6M於己烷）e 30分後加 入於THF(3Qml)之3-〔 3-第三丁二_矽烷氣苄基〕-2-氣 四氫呋喃（3.3g),於同溫攪拌1小時。倒入乙酸乙酯及 水中。將有機層以IN HC1,飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^. 裝 ： ^訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印笨 A7 B7_ 五、發明説明（〆） ,以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。將油狀物溶於τ H F ( 1 Ο Ο B 1 ), 於〇°C下加入LiAlH 。攪拌2小時後，倒入乙酸乙酯及IN HC1溶液。將有機雇以飽合磺酸氫鈉水及鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得3-〔3-(4 ，5-二苯鸣唑-2-基）-3 -羥基- 2- (2-羥乙基）丙基〕-1-(第 三丁二苯矽烷氧基〕苯（4. 3g)。 MS (m/z) : 654 (M++l) IR (Neat) : 3400 cm-1 NHR (CDC13, δ) : 1.09 (9H, s), 1.4-1.8 (2H, m), 2.2- 2.7 (3H, m), 3.3-3.8 (2H, m) , 4.6-4.8 (1H, m), 6.5- 6.8 (3H, m), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (20H, ra) (5)將3-〔 3-(4 ,5 -二苯枵唑-2-基）-3 -羥基- 2- (2 -羥乙 基）丙基〕-1-(第三丁二苯矽烷氣基〕苯（1.3g)及對甲苯 礴酸（lOOmg)溶於甲苯（20rol),攪拌回流6小時。以飽合 硪酸氫納水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發可得 3-(4,5 -二苯11%•唑-2-基）-3-(3 -第三丁二苯矽烷氧苄基〕 四氫呋喃（1 · 5g)。 製備例2 將3-〔 3-(4,5 -二苯呜唑-2-基）-3 -羥基- 2- (2 -羥乙基） 丙基〕-1-(第三丁二苯矽烷氧基）苯（3g)及甲磺醯氣（1.1 ml)及三乙胺（2.6ml)溶於THF(50ml),於室溫下攪拌1小 時。以乙酸乙酯析釋，以飽合磺酸氫鈉水及鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。溶於DMF(4Qb1)並加入Na2 S (〇.6g)。於80°C下搜拌30分後，以乙酸乙酯及水分層。 將有機層以飽合碳酸氫納水及鹽水洗淨。真空蒸發並以 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） —I. 裝 _ 訂 I ~"線 (請先閲讀背面之注$項％^寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（4 ) 矽膠柱層析純化可得2-(4, 5 -二苯P|唑-2-基）-3-(3 -第 三丁二苯矽烷氧苄基）四氫哮吩（3.2g)。 MS (m/z) : 652 (M++l) IR (Neat) : 1600, 1580 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.08 (9H, s), 2.0-2.5 (4H, m), 2.6- 3.2 (3H, m), 4.10 (2/3H, d, J=7Hz), 4.20 (1/3H, d, J=7Hz), 6.4-6.8 (3H, m), 6.9-7.1 (1H, m), 7.2-7.8 (20H, m) 靱備例3 仿褽備例1(4)可製得3-〔 3-(4,5 -二苯11½•唑-2-基）-3-羥基-2-(2-羥乙基）丙基〕-卜甲氣苯 IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.8-2.0 (2Η, m), 2.5-3.0 (3Η, m), 3.71 (3H, s), 3.6-4.0 (2H, m), 4.95 (1H, d, J=2Hz), 6.6- 6.9 (3K, m), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) (2)將3- [3-(4,5 -二苯愕唑-2-基）-3 -羥基- 2- (2 -羥乙 基）丙基〕-1-甲氧苯（3.3g)及甲磺醛氣（1.8ml)及三乙 胺（4 . 3 m 1 )溶於T H F ( 5 0 » 1 ),於室溫下攪拌1小時。以乙 酸乙酯析釋，以飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨，以硫酸鎂 乾燥，並真空蒸發。溶於苄胺（1〇«1)。於8Q°C下攪拌2小 時後，以乙酸乙酯及水分層。將有機層以水及鹽水洗淨 。真空蒸發並以矽膠柱層析純化可得卜苄基- 2-(4 ,5-二 苯枵唑-2-基>-3-(3 -甲氧苄基）吡咯啶（1.5g)。 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Γ ^ .1. 裝 · ~訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 401408 A7 B7 五、發明説明（β ) MS (m/z) : 501 (M++1) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 2.0-3.2 (7H, m), 3.60 (3H, s>, 3.5-4.0 (3H, m) , 6.5-6.8 (3H, m) , 7.0-7.8 (16H, m) 剪備例4 仿製備例1(1)可製得2-U -羥基-3-甲氧苄基）環庚酮 MS (m/z) : 231 (M+-17) IR (Neat) : 3400, 1690 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.0-2.0 (8H, m), 2.3-2.7 (2H, m), 2.8 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=2Hz), 3.78 (3H, s), 5.15 (1H, t, J=2Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7.26 (1H, t, J=8Hz) (2) 仿製備例1(2)可製得2-(3 -甲氧苄基）環庚酮 IR (Neat) : 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.0 (8Η, m), 2.4-2.6 (3Η, m), 2.8 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=5.8, 13.5H/.), 3.77 (JH, s), 6.5-6.9 <3H, m>, 7.21 (1H, t, J=8Hz) (3) 仿製備例1(4)可製得1-羥基-1-(4, 5 -二苯11½•唑-2-基） -2- (3-甲氣苄基）環庚_ MS (m/z) : 454 (M++l) IR (Neat) :, 3400 cm_l NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.6 (11H, m), 3.20 (1H, br s), 3.64 (3H, s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.10 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m) -2 9- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^ 裝 J 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印11 A7 401408 B7 五、發明説明（w) (4〉將卜羥基-1-(4 ,5 -二苯II琴唑-2-基）-2-(3 -甲氧苄基） 環庚酮（5.2g)及對甲苯磺酸（500ing)溶於甲苯（50b1)， 攪拌回流4小時。以水，飽合碩酸氫納水及鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得1-(4, 5 -二苯鸣唑-2-基）-7-(3 -甲氧苄基）-1-環庚烯（4.7g)。 MS (n/z) : 436 (M++l) IR (Meat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.3-2.0 (6H, m), 2.4 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J=10.0, 14Hz}, 3.00 (1H, dd, J=6.0, 14.0Hz), 3.78 (3H, s), 6.7-7.0 (3H, n〇, 7.20 (1H, t, J=8Kz), 7.2-7.8 (11H, m) 製備例5 (1)將1-叠氮-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萊（1.(^)及10% P d - C ( 0 . 5 g )溶於甲醇（2 0 m 1 ),於氫氣下攪拌1 0小時。濾 除觸媒，蒸除濾液<»溶於甲苯（30nl)並加入4-羥基-1-( 4,5-二苯鸣唑-2-基）丁 -卜酮（1.3g)及對甲苯磺酸 (20〇Bg)。於Dean-Stark器中加熱回流4小時後真空蒸發 。溶於甲醇（2 0 m 1 )並加入N a B Η ( 0 . 4 g )。攪拌4小時後， 以乙酸乙酯及水分層《將有機層以水及鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得1 -〔 〔 4 - 羥基-卜（4,5 -二苯鸣唑-2-基）丁基〕胺基〕-5 -甲氣基- 1 ,2,3,4-四氫桊（0.9g)。 MS (m/z) : 469 (M++1) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.6-2.8 (10H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.7-3.9 <1H, 4.0-4.2 (1H, m), 6.6-6.8 (1H, m), 6.9-7-2 (2H, 7.3-7.7 (10H, m) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） ^ I — I 裝 1 Ί— n ^ I I I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（巧） (2)将1-[ 〔4 -羥基-1-(4,5 -二苯枵唑-2-基）丁基〕胺 基〕-5 -甲氧基-1，2,3,4 -四氫萊（〇.9g)溶於 S0C12 (3b1)
。攪拌4小時後真空蒸發。溶於CH CM20ml)並加入K CO (5g)e加熱攪拌回流4小時後以乙酸乙酯及水分層。將有 機層以水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以砂 膠柱層析純化可得1-〔 2-(4,5-二苯愕唑-2-基）批咯疲 -1-基〕5-甲氣基-1,2,3,4-四氫桊（〇.57g)。 MS (m/z) : 451 (H++l) IR (Neat) : 1580 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.5-2.3 (8H, m), 2.4-3.2 (4H, n〇, 3.69 and 3.76 (3H, each s), 4.0-4.2 (2H, m), 6.4-6·72 (3H, n〇, 7.3-7.7 (10H, m) 靱備例6 (1)將5 -第三丁二苯矽烷氧基-1-四氫葉酮（2.9g)及（R) -5, 5 -二苯基-2-甲基- 3,4 -丙-1,3,2 -B等吖硼烷U.3g)溶 於THF(5nl),於-18-C下加入四氫呋喃硼烷錯合物（7.1·1 ，1M於THF)。攪拌30分後加入於IN HC1水。倒入乙酸 乙酯及水中。將有機層以IN HC1，飽合磺酸氫鈉水及鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發e以矽膠柱層析純化 可得（1S)-1-羥基-5-第三丁二苯矽烷氧基-1,2, 3,4 -四 氫萘（3.2g)。 MS (m/z) : 401 (M+-1) NMR (CDC13/ δ) : 1.10 <9H, s), 1.8-2.2 (4Η, m}, 2.6-3.1 (2H, m), 4.79 (1H, t, J=4.8Hz), 6.30 (1H, d, J=8Hz), 6·77 (1H, t, J=8Hz), 6.97 (1H, d, J=8Hz)/ 7.3-7.9 (10H, m) HPLC; chiralcel AD, 2% isopropanol/hexane, 20.3 ml/min -3 1 - 本纸張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 11^ 7:,裝 Ί— n n^i I I 線 (請先閲讀背面之注$項Ϊ寫本頁) 401408 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（π ) (2) 將（1S)-1-羥基-5-第三丁二苯矽烷氣基―1，2,3’4-四 氳萊（i.〇g>及叠氮磷酸二苯釀（ο·65·1)溶於甲本（1〇Bl)。 於氮氣下冷卻至〇eC，加入1，8 -二卩丫雙環ί5·4.〇】_7_十一 烯（DBU) (G.45B1)。於（TC下樓拌2小時再於2〇C下携伴 16小時。以水及IN HC1洗淨。將有機層真空濃縮’並以 矽膠柱層析純化可得（1R)-1-鐮氣基_5_第三丁二苯砂院 氣基-1，2，3 , 4-四氫萘（0 . 95g) » MS (m/z) : 400 (M++l) IR (Neat) .: 2100 cm·1 NMR (CDC13/ δ) : 1.10 (9H/ s>f 1-9-2.2 (4H, m), 2.6- 3.1 (2H, m) , 4.5-4.7 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 6.7- 7.0 (2H, m), 7.1-7.8 <10H， m> (3) 將（lR)-l-ll氮基-5-第彡丁二苯矽烷氣基_1，2,3,4 -四氫萘（〇.95mg)及 10% Pd-C(〇.2g)溶於乙醇（20nl)及 ΤΗΜ20·1)，於氫氣下攪拌2小時❶滅除觭媒，蒸除嫌液 。溶於 DMF(lOml),並加入 Κ2 c〇3 (6 0 0)|g)及（4,5_ 二苯 B辱唑-2-基）甲基溴（700mg)e於室溫下攙拌2小時後倒入 乙酸乙酯及水中》將有機層以水及鹽水洗淨，以硫酸鎂 乾燥，真空蒸發β以矽膠柱層析純化可得（^)4-(4,5- 二苯鸣唑-2-基）甲胺基-5-第三丁二苯矽烷氧基-1,2,3, 4-四氫萘（1.4g)。 MS (m/z) : 636 (M++l) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·09 (9H, s), 1.6-2.2 (4H, m), 2.6-3.2 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.06 (2H, s), 6.30 <1H, d, J=8Hz>, 6.72 (1H, t, J=8Hz}, 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) -3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ1—*n-^i n 裝—— 訂—— — — — — — 線 (請先閲讀背面之注$項i寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（V ) 魃備例7 (1) 仿製備例6(1)可製得（1R)-1-羥基-5-第三丁二苯矽 烷氧基-1,2 ,3,4-四氫萦 HPLC; chiralcel AD，2% 異丙醇 / 己院，23.8ml/Bin (2) 仿製備例6(2)可製得（1S)-1-昼氮基-5-第三丁二苯 矽烷氣基-1,2,3, 4-四氫萊 (3 )仿製備例6 ( 2 )可製得（1 S ) - 1 - ( 4，5 -二苯BS唑-2 -基） 甲胺基-5-第三丁二苯矽烷氣基-1,2 ,3,4-四氫萘 魁備例8 (1)將（1R)-卜羥基-5-第三丁二苯矽烷氧基-1,2,3,4-四 氫萘 （1.5g)溶於THF(20ml),於氮氣及- 78°C下加入正丁 鋰（2.8ml, 1.5M於環己烷）及（4,5-二苯ί等唑-2-基）甲基 缉。於室溫下攪拌6小時。倒入乙酸乙酯及水中。將有機 層以IN HC1,飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得（lR)-l-(4,5-二 苯啐唑-2-基）甲氣基-5-第三丁二苯矽烷氣基-1,2 ,3,4- 四氫黎 （1 . 65g)。 MS (m/z) : 636 (M++l) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.09 (9H, s), 1.6-2.2 (4H, m), 2.6-3.2 (2H, m), 4.65 (1H, n〇, 4·75 (1H, d, J=13.2Hz), 4.84 (1H, d, J=13.2Hz), 6.31 (1H, d, J=8Hz), 6.75 (1H, t, J=8Hz), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 裝 i ^訂 線 (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 五、發明説明（# ) A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 恝備例9 仿 製 備 例8可製得（ 1 S )-1-(4 ,5 -二苯ί等唑-2-基）甲氣基- 5- 第 三 丁二 苯 矽烷 氣 基-1 ,2 ，3 ,4 -四氫葉 m ϋ -UL 將 D- 焦 麩胺 酸 (3 0 g )溶於二 二氣甲烷（ 20 0)，於氮氣及室 溫 下 加 入 卜乙 基 -3-( 3- 二甲 胺 丙 基 )磺化二亞胺U 8 m 1 )及4 - 二 甲 胺 吡啶 (3 〇 g ) 0 於室溫下攪拌12小時，真空蒸除， 並 倒 入 乙酸 乙 酯及 水 中。 將 有 機 層以1 H H C 1 ,飽和重 碩 酸 納 水 及鹽 水 洗淨 9 以硫 酸 m 乾 燥，真空蒸發。將所 得 物 及 乙 酸胺 (6 0 g )溶於乙酸（ 5 0 0 m 1 )並於1 0 G °C下攪拌4小 時 〇 除 去溶 劑 後以 乙 酸乙 酯 及 水 分層。將有機層以水 9 飽 合 m 酸氫 鈉 水及 鹽 水洗 淨 0 真 空蒸發並以矽膠柱層 析 純 化 可 得（5R) -5-( 4 , 5-二 苯 唑 -2-基）Btfc咯啶-2-酮 ( 2 1 .2 g ) 〇 MS (m/z): 305 Μ++1) IR (Neat) ： 3200, 1680, 1640 cm-1 NMR (CDC13, δ): 2 .3—2 8 (4H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6 .24 1H, br s), 7.2-7.7 (10H, m) m 備 例 11 (1 ) 將 (5R) -5 -(4 , 5 - 二苯 唑 -2 -基）吡咯啶-2 -酮（1 2 g ) 溶 於 T H F ( 2 0 0 η 1), 於 氮氣 及 -7 8 °C下加入丁鋰（2 6 m 1， 1 · 6N 於己烷）及苄 氣 羰基 氣 (6 • 8 B 1 )。於同溫下攪拌1 小 時 後 以 乙酸 乙 酯及 水 分層 〇 將 有 機層以1 N HC 1 ,水， 飽 合 硪 酸 氫納 水 及鹽 水 洗淨 〇 真 空 蒸發並溶於THF(2QQnil), »34- —Ί—.J-----裝---τ-----訂------線 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 於0°C下加入IN NaOH(87«il)。於室溫下權拌12小時，真 空蒸除。以己烷及水分層，將水層調為PH = 2,並以乙酸 乙酯萃取。將有機層以水，飽合磺酸氫鈉水及鹽水洗淨 。真空蒸發並溶於THF(20Qml)。於氮氣及- 5°C下加入三 乙胺（9.Oml)及氣甲酸乙酯（5.0ml)，於同溫下摟拌1小 時》過濾後，於0 °C下滴加入於T H F ( 1 0 0 B 1 )及水（1 0 0 b 1) 之NaBH (3.2g)，並攪拌1小時。以乙酸乙酯及水分層。 。將有機層以IN HC1,飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨。真 空蒸發並以矽膠柱層析純化可得（1R)-N -苄氧羰基-4-羥 基-1-(4,5-二苯11|唑-2-基）丁胺（13苷）。 MS (m/z) : 443 (M++l) IR (Neat) : 3300, 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.6-2.2 (4H, m), 3.68 (2H, m), 5.10- 5.2 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=10.0Hz), 7.2- 7.7 (10H, m) 料備例1 2 將（1R)-N-苄氧羰基-4-羥基-1-(4 ,5-二苯鸣唑-2-基） 丁胺 （12g)及10%Pd-C(2g)溶於甲醇（20ml),於氫氣下 攪拌5小時》濾除觸媒並蒸除濾液。以乙醚再結晶可得 (1尺）-4-羥基-1-(4,5-二苯垮唑-2-基）丁胺（5.8苷）。 MS (m/z) : 309 (M++l) NMR (CDC13/ δ) : 1.7-2.0 (3Η, m), 2.1-2.4 (1Η, m), 2.6-2.8 (3H, m), 3.5-3.8 (2H, m) , 4.0-4.2 (1H, m), 7.3- 7.8 (10H, m) -35- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---r.l---J-----裝-------^-訂------線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) A7 401408 B7 五、發明説明（¥ ) 靱備例1 ：? 將（1以-4-羥基-1-(4,5-二苯愕唑-2-基）丁胺（5.88) ,5-第三丁二苯矽烷氣基-卜？？（llg)及對甲苯磺酸（ 32mg)溶於甲苯（150mg),於Dean-Stark器中加熱回流48 小時。真空蒸發溶劑後溶於甲醇（5 0 η 1 )及T H F ( 2 0 0 m 1 ), 並於- 78°C下加入NaBH4 (0.4g)。攪拌4小時後，靜置於 室溫下3 0分，以乙酸乙酯及水分層。將有機層以水及鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真全蒸發。以矽膠柱層析純化 可得（111)-1-〔〔（1"-4-羥基-1-(4,5-二苯鸣唑-2-基） 丁基〕胺基〕-5-第三丁二苯矽烷氣基-1,2,3,4-四氫萦 (10 · 2g) 〇 MS (m/z) : 693 (M+) IR (Neat) : 3400, 1580 cm_l NMR (CDC13, δ) : 1.08 (9H, s) , 1.6-2.2 (8H, m), 2.6- 3·1 (2H, m), 3.61 (2H, t, J=6.0Hz), 3.88 (1H, m), 4.13 (1H, m), 6.30 (1H, d, J=8.0Hz>, 6.72 (1H, t, J=8.0Hz), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.8 (20H, m) 勉備例1 4 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注$項$寫本頁) 將（1R)-1_〔 〔（lR)-4 -羥基- l- (4,5 -二苯枵唑-2-基 )丁基〕胺基〕-5-第三丁二苯矽烷氣基-1,2,3,4-四氫萊 (2 . 6 g )溶於二氨甲烷並加入S 0 C 1 2 ( 3 ίο 1 )。攪拌1 2小時後 蒸除溶劑。溶於Ν,Ν -二甲基甲醯胺（DMF)(15ml)並加入 K2 C03 (2g)。於室溫下攪拌4小時後以乙酸乙酯及水分 層。將有機層以水及鹽水洗淨，以硫酸錢乾燥，真空蒸 發。以矽膠柱層析純化可得 （1 R )-卜〔（2 R ) - 2 - ( 4，5 -二 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（衫） 苯垮唑-2-基）Btt咯啶-1-基〕-5 -第三丁二苯矽烷氧基-1 ,2，3,4-四氫萘（1 ·22g)。 MS (m/z) : 675 (M+) IR (Neat) : 1560 cm-·*· ! NMR (CDC13, δ) : 1.75 (9H, s), 1.5-2.4 (8H, m), 2.7- '3.2 (4H# m) , 4.0-4.3 (2H, m) , 6.15 (1H, d, J-RHr.), 6.45 (1H, t, J=8Hz>, 6·92 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.8 (20H, m) 靱備例1 5 仿製備例14可製得下列化合物。 (1) (1S)-1-〔（2R)-2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）吡咯啶-1- » 基〕-5-第三丁二苯矽烷氧基-1,2,3,4-四氫桊 MS (m/z) : 675 (M+) IR (Neat) : 1580 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.80 (9H, s), 1.5-2.4 (8H, m), 2.6- 3.2 (4H, m) , 3.9-4.1 (1H, m), 4.33 (1H t, J=7.4Hz), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 6.72 (1H, t, J=8Hz), 7.2- 7.8 (21H, m) (2) (1S)-1-〔（2S)-2-(4,5 -二苯垮唑-2-基）毗咯啶-1- 基〕-5 -第三丁二苯矽烷氧基-1,2,3,4 -四氫萘 MS (m/z) : 675 (M+) IR (Neat) : 1560 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.75 (9H, s), 1.5-2.4 (8H, m}, 2.7- 3.2 (4H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 6.15 (1H, d, J=8Hz), 6.45 (1H, t, J=8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.2- 7.8 (20H, m) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 11 I 裝 r— I 訂— — 1111 線 (請先閱讀背面之注^項^^寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（从） (3> (1R)-1-〔（2S)-2-(4,5 -二苯挎唑-2-基）吡咯啶-1- 基〕-5-第三丁二苯矽烷氣基-1,2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 675 (H+) IR (Neat) : 1580 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.80 (9H, s), 1.5-2.4 (8H, , 2.6-3.2 (4H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.33 (1H, t, J=7.4Hz), 6.25 (1H, d, J=8Hz) , 6.72 (1H, t-, J-OHz), 7.2-7.8 (21H, m) 餺備例1 fi 將 1-胺基-2,3-二氫-4-甲氣基-1H-茚（0.38g),三氟 乙酸酐（0.5ml),吡啶（0.35ml)及4-二甲胺吡啶（催化量） 於〇°C下攢拌40分並於室溫下2天。真空蒸發。以乙酸乙 酯萃取。將有機層以以1H HC1及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥，真空蒸發可得1-三氟乙醛胺基-2 ,3 -二氫-4-甲氣基 -1 Η - H5 ( 0 . 4 7 g ) 0 MS (m/z) : 147 (M+-CF3CONH) IR (Nujol) ： 1690 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.65-1.96 (1H, m), 2-58-3.08 (3H, m), 3.85 (3H, s), 5.50 (1H, q, J=7.6Hz)/ 6.44 (1H, br), 6.80 (1H, d, J=8.1Hz), 6.90 (1H, d, J=7.6Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.6, 8.1Hz) 魁備例1 7 將卜三氟乙醛胺基-2,3-二氫-4-甲氣基-111-115(0.448) 及4,5 -二苯基-2-溴甲》等唑（0.55g)溶於DMF,並加入K2 C03 (0 . 3 g )。攪拌1 2小時後以乙酸乙酯萃取β以鹽水洗淨 ,以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽_柱層析純化可得 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ! -1^ 裝 ^ ~訂 ~線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 1〔H -三氟乙醯基-N-〔（4, 5 -二苯鸣唑-2-基）甲基〕胺 基〕-2，3 -二氫-4 -甲氣基-1 Η - Ii5 ( 0 · 3 0 g )。 MS (b/z) : 4 9 3 (M+ +1) IR (Nujol) : 1680 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 2.15-2.45 (1H, m), 2.78-3.20 (2H, m), 2.50-2.75 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.38 (1H, d, * J=16.2Hz), 4.62 (1H, d, J=16.2Hz)/ 5.77 (1H, t, J=7.5Hz}, 6.73 (1H, d, J=8.1Hz), 6.76 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=7.5, 8.1Hz), 7.32-7.34 (6H, m), 7.48-7.59 (4H, m) 剪備例1 8 將1-〔N -三氟乙醯基-N-〔（4, 5 -二苯鸣唑-2-基）甲基 〕胺基]-2,3-二氫-4-甲氧基-111-茚（0.29苷）溶於甲醇 (2 B 1 )，加入1 N N a 0 Η ( 2 B 1 )。回流1天後真空蒸發。以乙 酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析 純化可得1-(4,5 -二苯H琴唑-2-基）甲胺基-2,3 -二氫- 4-甲氧基-ΙΗ-茚（0 · 19g)。 MS (m/z) : 397 (M++l) NMR (CDCI3, δ) : 1.85-2.10 (1Η, m), 2.10 (1Η, br), 2.33-2.52 (1H, n), 2.68-2.87 (1H, m), 2.92-3.12 (1H, in), 3.82 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4·45 (1H, t, J=6.1Hz), 6.74 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H, d, J=7.4Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.4, 7.9Hz), 7.32-7.40 (6H, m), 7.57-7.67 (4H, m) 靱備例1 9 將1-(4,5 -二苯丨|唑-2-基）甲胺基-2,3 -二氫-4-甲氧基 -1H -茚（0.18g)及甲基碘（0.085g)溶於 DMF(3nl),並加 -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） .Μ -^ 裝 | ~訂 線 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 入K 2 C 0 3 ( 0 . 1 2 g )。攪拌1 6小時後以乙酸乙酯萃取。以 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純 化可得1-〔 N -甲基-N-〔（4,5 -二苯B等唑-2-基）甲基〕胺 基〕-2 , 3 -二氫-4 -甲氣基-1 Η -茚（0 · 1 3 g )。 MS (n/z) : 411 (M++l) NMR (CDC13/ δ) : 2.02-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.64-3.17 (3H, m), 3.82 (5H, s), 4.60 (1H, br}, 6.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7.08-7.32 (2H, m), 7.32-7. (6H, m}, 7.58-7.72 (4H, 例1 將2-(4，5-二苯枵唑-2-基）-3-(3-第三丁二苯矽烷氧苄 基〕四氫呋喃 （1.5g)溶於THF(30ml),加入氟化四丁銨 (2.4ml, 1N-THF)。於室溫下搜拌1小時後以乙酸乙酯萃
取。以水及鹽水洗淨。真空蒸發乾燥之溶劑。將油狀物溶於D M F (lOnl),於室溫下加入K2 C03 (2_0g)及溴乙酸乙酯（0·4β1) 。攪拌2小時後，於同溫下分配於乙酸乙酯及水中。將有機層以水， 飽合磺酸氫鈉水及鹽水洗淨。真空蒸發乾燥之溶劑並以矽膠柱 層析純化可得〔3 -〔〔 2 - ( 4 , 5 -二苯鸣唑-2 -基）-四氫呋 喃-3-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯（〇.68g)e MS (m/z) : 484 (M++l) IR (Neat) : 1760 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.1-1.3 (3H, m) , 1.8-3.2 (5H, m), 3.8-4.4 (4H, m), 4.51 and 4.53 (2H, each s), 4.78 (1/3H, d, J=6.6Hz), 5.23 (2/3H, d, J=7.2Hz), 6.6-7.0 (3H, in), 7.1-7.8 (11H, m) -4 0 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I I I I I »n n I ^ i.4，〆 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（π ) 例2 將（lR)-l-(4,5-二苯B等唑-2-基）甲胺基- 5-(3-第三丁 二苯矽烷氧基-1,2,3,4 -四氫萊溶於THF(20ml),加入氟 化四丁氨（3.3ml, 1N-THF)。於室溫下攪拌1小時後以乙 酸乙酯萃取。以水及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。將油狀 物溶於DMF (10ml),於室溫下加人NaH(60%油中，93ng) 及溴乙酸乙酯（〇.4ml)。攪拌2小時後，倒入乙酸乙酯及 水中。將有機層以水，飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨。真 空蒸發溶劑並以矽膠柱層析純化可得（1R)-1_(4,5-二苯 枵唑-2-基）-甲胺基-5-乙氧羰甲氧基-1,2, 3,4 -四氫萦 (0 . 48g)〇 MS (m/z) : 483 (M++1) IR (Neat) : 3400, 1720 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (4H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 3·92 (1H, t, J=4.4Hz), 4.10 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.57 (1H, m>, 7.0-7.9 (12H, m) HPLC; Chiralcel AD, 10% 異丙醇 / 己烷，13.lBl/nin 例3 仿例1及例2可製得下列化合物β (1) 〔3-〔 〔 2-(4 ,5 -二苯Ρ等唑-2-基）四氫Β塞盼-3-基〕 甲'基〕苯氧基〕乙酸乙酯 MS (m/z) 500 (M++1) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.8-3.2 (7H, m), 4.0-4.4 (3H, m), 4.42 (2H, s) , 6.6-6.9 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) -4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ! ^ ,n. —-裝 n 訂 —線 (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 401408 A7 B7 五、發明説明（ο ) (2) (lS>-l-(4,5 -二苯枵唑-2-基）甲胺基-5-乙氣羰甲 氣基-1,2,3 ,4-四氫萊 HPLC; Chiralcel AD, 10% 異丙醇 / 己烷，12.0ml/min (3) (lR)-l-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）甲氧基-5-乙氣羰甲 氧基-1,2,3 ,4 -四氫萘 MS (m/z) : 484 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.25 (3Η, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (4Η, m), 2.6-3.0 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=13.0Hz), 4.82 (1H, d, J=13.0Hz), 6.65 (1H, m), 7.0-7.9 (12H, m) HPLC; Chiralcel AD, 5 % 異丙醇 / 己院，15.5ml/min (4) (lS)-l-(4,5-二苯嗒唑-2-基）甲氧基-5-乙氧羰甲 氧基-1,2,3,4-四氫莆 HPLC; Chiralcel AD, 5% 異丙醇 / 己院，11.5nl/Bin 例4 將1-〔 2-(4,5 -二苯P萼唑-2-基）吡咯啶-1-基〕-5 -甲氧 基-1,2,3,4 -四氫萊（0.57g)溶於二氯甲烷（l〇Bl),於0°C 下加入BBr3 (5al, IN溶液於二氣甲烷）。攪拌2小時後真 空蒸發溶劑。以乙酸乙酯稀釋，以飽合磺酸氫鈉水及鹽 水洗淨。真空蒸發溶劑。將油狀物溶於DMF ( 1 0ml ),於 室溫下加入K2C03 (l.Og)及溴乙酸乙酯（0.3πι1)β攪拌 2小時後，倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以水，飽合硪 酸氫納水及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑並以矽膠柱層析純 化可得1 -〔 2 - ( 4 , 5 -二苯鸣唑-2 -基）枇咯啶-1 -基〕-5 -乙 氧羰甲氧基-1,2,3,4-四氫策（0.43g>。 -42- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I —I 裝— — 111-—.訂— 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) A7 B7 五、發明説明U，） MS (id/z) : 5 2 3 (M+ +1) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (8H, m), 2.5-3.2 (4H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.0-4.4 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.4-4.6 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=8Hz), 6.84 (1H, t, J=8Hz), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.7 (10H, m) m 5 仿例4可製得下列化合物。 (1 ) 〔 3 -〔〔 2 - ( 4，5 -二苯枵唑-2 -基）-1 -苄吡咯啶-3 - 基]甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 573 (M++l) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.8-3.2 (7H, m), 3.6-4.0 (2H, m), 4.0-4.4 (3H, m) , 4.42, 4.38 (2H, each s), 6.5-6.9 (3H, m), 7.1-7.8 (16H, m) (2) 〔 3-〔 〔 2-(4，5-二苯枵唑-2-基）-2-環庚烯-1-基〕 甲基〕苯氣基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 508 (M++l) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1·25 (3H, t,-J=7Hz), 1.3-2.0 (6H, m), 2.5 (2H, m), 2·82 (1H, dd, J=8.0, 12.0Hz), 3.01 (1H, dd, J=6.0, 12.0Hz), 3.74 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz>, 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.9 (12H, m> M 6 將〔3-〔 〔 2-(4,5-二苯鸣唑-2-基）-四氫喀吩-3-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯（〇.6g)溶於二氣甲烷（20ml), -4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I J- ΙΊ I, J— I I ""裝 i I —1 I 訂 I I I I I 線 (請先閲讀背面之注$項$寫本頁) A7 B7 五、發明説明（心） 於0-C下加入鄰氯過苯甲酸（Q.52g)^攪拌4小時後真空 蒸發溶劑。以乙酸乙酯举取。以IN HC1,飽合磺酸氫納 水及鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥並真空蒸發。以矽膠柱 層析純化可得2-(4,5-二苯噚唑-2-基）-3-〔3-(乙氣羰 甲氣基）苄基〕四氫瞎盼 1,1-二氣化物。 MS (m/z) : 532 (M++1) 1 IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.8-2.4 (2H, m), 2.7-3.5 (5H, m), 4.0-4.4 (3H, m), 4.47 (2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.16 (1H, t,.J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) 例7 將〔3-〔 [2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）-四氫呋喃-3-基〕 甲基〕苯氣基〕乙酸乙酯（〇 · 5 6 g )溶於乙醇（2 0 m 1),加 入IN NaOH(1.2ml)。於同溫下攪拌4小時後真空蒸發可 得〔3-〔〔 2-(4,5 -二苯II馨唑-2-基）-四氫呋喃-3-基〕 甲基〕苯氣基〕乙酸鈉（〇.46g)。 FABMS (m/z) : 478 (M++l) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.6-3.0 (5H, m), 3.8-4.2 (4H, m), 4.68 (1/3H, d, J=7.0Hz), 5.13 (2/3H, d, J=8.0Hz>, 6.6-6.8 (3H, m), 7.0 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) I ^ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 8 例 2 ft- a 2 [0 N ( 1-甲1N1- 將羰入得 氣加可 基 乙 ，發乙 5 1 蒸 5 -°"空- 3(2真 3 基 基 -a醇後-a 1± _ 乙時 _ 啶於小啶 咯溶Μ咯 It \j SM % g I % -3m- .4下 ιυ溫 -2策同-2 唑氫於唑 ΪΙ四。垮 苯4-1)苯 ， ffl 二 3 2 二 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（〇 ) 氧羰甲氣基-1,2, 3,4-四氫葉鈉鹽（0.24g)。 FABMS (m/z) : 517、(M++1) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6 δ) : 1.4-2.3 (8H, m), 2.4-3.1 (4H, m), 4.07 (2H, s), 4.0-4.4 (2H, m), 6.3-6.6 (1H, m), 6.6-7.1 (2H, m), 7.2-7.6 (10H, m} 例9 仿例7及例8可製得下列化合物。 (1) 〔 3-〔〔 2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）-四氫喀吩-3-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸納 FABMS (m/z) : 494 (M++l) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DHS〇-d6/ δ) : 1.6-3.2 (7H, m), 4.05 (2H, s), 4.39 (2/3H, d, J=6.6Hz)/ 4.53 (1/3H, d, J=5.8Hz), 6.6-6·8 (3H, m), 7.07 {1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) (2) 2-(4 ,5-二苯鸣唑-2-基）-3-〔 3-(羧甲氣基）苄基〕 四氫喀盼1,1-氧化物 MS (m/z) : 504 (M++l) IR (Nujol) ： 3400, 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.8-2.4 (2H, m) , 2.8-3.4 (5H, m), 4·28 (1H, d, J=10.3Hz), 4.48 (2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.16 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) (3) 〔 3-〔 〔 2-(4 ,5 -二苯呜唑-2-基）-卜苄基吡咯啶- 3-基〕甲基〕苯氣基〕乙酸鈉 FABMS (m/z) : 567 (M++l) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMS〇-d6/6) : 1.8-3.2 (7H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.0-4.1 (1H, m), 6.5-6.8 <3H, m), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.1-7.8 (15H, m) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項f寫本育) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ ) (4) 〔 3-〔〔 2-(4，5 -二苯哼唑-2-基）-2 -環庚嫌-1-基〕 甲基〕苯氣基〕乙酸鈉 IR(Neat) : 1 6 0 0 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.2-2.0 (6Η, m), 2.3-2.5 (2H,m), 2.8 (2H, m), 4.10 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 6·81 (1H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.8 (10H, m) (5) (lR)-l-(4,5-二苯Ϊ等唑-2-基）甲胺基-5-羧甲氣基-1，2,3,4-四氫葉 FABMS (m/z) : 455 (M+ + l) <- IR (Nujol) : 3400, 1700 cm_l NMR (DMS〇-d6, δ) : 1.4-2.2 (4H, m) , 2.4-2.8 (2H, m), 3.40 (1H, m), 4.01 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.67 (1H, m), 7.0-7.8 (13H, m) (6) (lS)-l-(4,5 -二苯P等唑-2-基）甲胺基-5-羧甲氧基-1 , 2，3 , 4-四氫桊 (7) (lR)-l-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）甲胺基-5-羧甲氧基- 1.2.3 ,4-四氩葉之鈉鹽 FABMS (ΐα/ζ) : 478 (Μ++1) NMR (DMSO-dg, δ) : 1.6-2.2 (4H, m) , 2.4-2.8 (2H, m), 4.11 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.72 (1H, d, J=13.4Hz), 4.80 (1H, d, J=13.4Hz), 6.61 (1H, d, J=7.5Hz>, 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03 (lH,t, J=7.5Hz), 7.2-7.8 (10H, m) (8) (lS)-l-(4,5 -二苯II琴唑-2-基）甲胺基-5-羧甲氣基- 1.2.3 ,4-四氫萦之納鹽 例1 0 -4 6 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I ^ ^I裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) A7 B7 五、發明説明Ur ) 仿製備例1(2)及例7反應〔3-〔〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2 -基）-1-苄吡咯啶-3-基〕甲基]苯氧基〕乙酸乙酯可得 下列化合物。 〔3-〔〔 2-(4,5 -二苯II等唑-2-基）吡咯啶-3-基]甲基] 苯氣基〕乙酸 FABMS (m/z) : 455 (M++1) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm*·1 NMR (DMS0-d6, δ) : 1.5-2.2 (2H, m), 2.4-3.2 (5H, nO , 4.19 (2/3H, d, J=6Hz>, 4.41 (2H, s), 4.57 (1/3H, d, J=7Hz}, 6.5-6.8 (3H, m), 7.11 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) m 1 1 將〔3-〔〔 2-(4, 5 -二苯II等唑-2-基）吡咯啶-3-基〕甲 棊〕苯氧基〕乙酸（140ng)溶於THF(lOml)及水（lOnl), 於〇°C下滴加入乙酵氛（1.0ml)並以IN NaOH水雒持pH 8-9 β倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以水，IN HC1,及鹽 水洗淨。真空蒸發溶劑並以己烷碾製可得〔3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯丨等唑-2-基）-1-乙醯吡咯啶-3-基〕甲基〕苯氣 基]乙酸（150mg)。 FABMS (m/z) : 497 (M++l) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注^^項*^寫本頁) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.8-2.4 (5H, m) , 2.6-3.1 (3H, m), 3.2-3.9 (2H, m), 4.58, 4.61 (2H, each s), 4.8-5.2 (1H, m), 6.6-7.0 (3H, m) , 7.1-7.8 (11H, m) 例11. 仿製備例1(2)及例7反應〔3-〔〔 2-(4,5 -二苯枵唑-2 -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) -環庚烯-1-基〕甲基〕苯氣基〕乙酸乙酯可得下列化合 物。 〔3-〔〔 2-(4,5 -二苯愕唑-2-環庚基〕甲基〕苯氣基 〕乙酸納鹽 IR (Neat): 1 6 0 0 cm·1 NMR (DMS〇-d6/ δ) : 1.0-2.0 (10H, π〇, 2.0-2.8 (4H, π〇, 4.07 (2Η, s)¥ 6.5-6.7 (3Η, m), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) 例13 將（1R)-1-〔（2R)-2-(4,5-二苯 唑-2-基）吡咯啶-1- 基〕-5 -第三丁二苯矽烷氧基-1,2, 3,4 -四氫萘（1.22g) 溶於THF(20ml),於0°C下加入氟化四丁銨（2.7181,1{1- T H F )〇於室溫下攪拌1小時後以乙酸乙酯萃取，以水及 鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。將油狀物溶於D M F ( 1 0 m 1 ), 於室溫下加入K2C03 (2.g)及溴乙酸乙酯（0.3ml)e攪 拌2小時後，倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以水，飽 合碩酸氳納i及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑並以矽膠柱層
析純化可得（1 R ) - 1 -〔（ 2 R ) - 2 - ( 4 , 5 -二苯呜唑-2 -基）H 咯啶-1-基]-5-乙氧羰甲氣基-1,2,3,4-四氫萘（0.8g)。 MS (m/z) : 523 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (8H, m), 2.5-3.2 (4H, n〇, 4.0-4.4 (2H, m}, 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.44 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 6.83 (1H, t, J=8Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.7 (10H, m) _ 4 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —裝 訂I n 線 (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（47 ) 例1 4 仿例13可製得下列化合物。 (1) (1S)-1-〔（2R)-2-(4,5 -二苯 Ϊ等唑-2-基）吡咯啶-卜 基〕-5-乙氧羰甲氧基-1,2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 523 (M+) IR (Neat) : 1750 cnT1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz) , 1.5-2.4 (8H, n>), 2.5- 2.7 <2H, π〇, 2.8-3.0 (2H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.1- 4.3 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.55 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz>, 7.2-7.7 (10H, m) (2) (1S)-1-〔（2S)-2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）吡咯啶-1-基〕-5-乙氧羰甲氣基-1,2,3,4-四氫萦 MS (m/z) : 523 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm"1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (8H, m), 2.5- 3.2 (4H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.44 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 6.83 (1H, t, J=8Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.7 (10H, m) (3) (1R)-1-〔（2S)-2-(4,5-二苯鸣唑-2-基）吡咯啶 M- 基〕-5-乙氣羰甲氧基-1,2,3,4-四氫萘 MS (m/z) ： 523 (M+) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (8H, m), 2.5- 2.7 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.1- 4.3 (1H, m), 4.24 {2H, q, J=7Hz), 4.55 <2H, s), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d/ J=8Hz)/ 7.2-7.7 (10H, m) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規《格（210X 297公釐） -----:------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（w) m 1 η 將（1R)-1- [ (2R)-2-(4,5-二苯鸣唑-2-基）吡咯啶-1- 基〕-5 -乙氧羰甲氣基-1,2,3 ,4 -四氫萦（0.7g)溶於乙醇 (20ml),加人IN NaOH(1.3ml)。於同溫下攪拌4小時後 真空蒸發可得（1R)-1-〔（2R)-2-(4,5 -二苯愕唑-2-基）- 吡咯啶-卜基〕-5-羧甲氧基-1，2 ,3,4-四氫萘納鹽（0.53g)。 FABMS (m/z) : 517 (M++1) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ) : 1.4-2.3 (8H, m) , 2.4-3.1 (4H, m), 4·03 (2H, s), 4.0-4.3 (2H, in), 6.41 (1H, d, J=7.2Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (10H, n〇 M 1 6 仿例1 5可製得下列化合物e (1)(1S)-1-〔（2R)-2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）吡咯啶-1- 基]-5 -羧甲氧基-1,2 ,3,4 -四氫萊納鹽. FABMS (m/z) : 517 (M++l) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 V ·' NMR (DMSO-d6, δ) : 1.4-2.3 (8H, m), 2,4-2.9 (4H, m), 3.9 (1H, 4.05 (2H, s), 4·30 (1H, t, J=7Hz>, 6.49 (1H, d, J=8.2Hz)/ 6.99 (1H, t, J=8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.2-7.6 (10H, m) (2 ) ( 1 S ) - 1 -〔（ 2 S ) - 2 - ( 4，5 -二苯 唑-2 -基）毗咯啶-1 -基〕-5-羧甲氧基-1,2,3,4-四氫萊納鹽 FABMS (m/z) : 517 (M++l) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.4-2.3 (8H, m), 2.4-3.1 (4H, m), 4.03 (2H, s), 4.0-4..3 (2H, m), 6·41 (1H, d, J=7.2Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (10H, m) -50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I- - . * I n 11 n I I. n ^ 111111 ^ (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) 401408 A7 B7 89. 1. 15 五、發明説明（的） (3)(1R)-1-〔（2S)-2-(4,5-二苯呜唑-2-基）吡咯啶-卜 基〕-5-羧甲氧基-1,2,3,4-四氫莆鈉鹽 FABMS (m/z) : 517 (M++l) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-·1· NMR (DMS0-d6, δ) : 1.4-2.3 (8H, m) , 2.4-2.9 (4H, m), 3.9 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.30 (1H, t, J=7Hz), 6.49 (1H, d, J=8.2Hz), 6.99 (1H, t, J=8.2Hz), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz)/ 7.2-7.6 (10H, m) 例1 7 將1-〔 N -甲基-N-〔（4,5 -二苯B等唑-2-基）甲基〕胺基〕 -2,3-二氫-4-甲氧基-111-茚（〇.1〇90)溶於二氯甲烷（21111) ，於〇°C下加入BBr3 (lml, 1M溶液於二氯甲烷）。於0°C 下攪拌4小時後真空蒸發溶劑。以乙酸乙酯萃取殘留物。以鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥並真空蒸發可得粗製1-CN -甲 基-1〔（4,5-二苯呜唑-2-基）甲基]胺基〕-2,3-二氫 —4-羥基-1H -茚（0.109g)。將粗製 1-〔N -甲基- N-〔（4 ,5-二苯鸣唑-2-基）甲基〕胺基〕-2,3-二氫-4-羥基-1H -茚（0.109g)及溴乙酸乙酯（80mg)溶於D M F ( 3 m 1 )並加入 K 2 C 0 3 ( 8 0 m g )。攪拌2 4小時後以乙酸乙酯萃取。以鹽 水洗淨，以硫酸錶乾燥並真空蒸發。以矽膠柱層析純化殘留物’可得1-[N-甲基-N-〔（4,5 -二苯P碧唑-2-基）甲基〕胺基〕-2 ,3 -二氫-4-乙氣 羰甲氣基-1H-茚（0 .0 8 0 g)。 -51- 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1- i In 1^1 m HI nn (HI ^^^1 nn ms (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局®c工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（β ) MS (m/z) : 483 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz>, 1.98-2.21 (2H, n〇, 2.41 (3H, s), 2.75-3.18 (2H, m), 3.78 (1H, d, J=12Hz), 3.82 (1H, d, J=12Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.63 (2H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 6,62 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 例 7.60-7.75 (4H, m) 將1-〔N -甲基-N-〔（4 ,5 -二苯枵唑-2-基）甲基〕胺基 〕-2,3-二氫-4-乙氣羰甲氣基-111-茚（0.08(^)溶於乙醇 (3ml),於室溫下加入IN Na0H(0.18ffll)e攪拌1天後真 空蒸發。以乙醚洗可得1-〔执-甲基-卜〔（4,5-二苯枵唑 -2-基）甲基〕胺基〕-2,3-二氫-4-乙氧羰甲氧基-ΙΗ-茚 鈉鹽（0.063g)e FABMS (m/z) : 499 (M++Na) IR (Nujol) ： 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.89-2.25 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.78-3.10 (2H, m), 3.75 (1H, d, J=14.4Hz), 3.85 (1H, d, J=14.4Hz), 4.39 (2H, s), 4.55 (1H, t, J=6.9Hz}, 6.68 (1H, d, J=7.3Hz>, 7.04 (1H, dd, J=7.3, 7.6Hz), 7.14 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.40 (6H, m), 7.53-7.58 (4H, m) 毅備例20 將3 -羥甲酚（7g)溶於N,N -二甲基甲醯胺（40ml),於室 溫下加入K 2 C 0 3 ( 1 5 g )及溴乙酸乙酯（6 . 9 m 1 )。攪拌2小 時後，倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以水，飽和重碩 酸納水及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑並以矽膠柱層析純化 可得3 -羥甲基-1-乙氣羰甲氣苯（10g)。 -5 2 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） τ I, - J 裝 ~~訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中夬揉準局貝工消费合作社印装 401408 A7 B7_ 五、發明説明（ri ) MS (m/z) : 193 (M+-17) 、； NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.13 (1H, t, J=6.0Hz}, 4.24 (2H,'d, J=7.0Hz), 4.61 (2H, s) , 4.65 (2H, d, J=6.0Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7·26 (1H, t, J=8.4Hz) 毅備例21 將3 -羥甲基-卜乙氧羰甲氧苯（lg)溶於二氣甲烷（10nl) ，加入B B r 3 ( 0 . 4 5 m 1)。1小時後真空蒸發溶劑並以乙酸 乙酯萃取。以飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨。真空蒸發可 得3-溴甲基-1-乙氧羰甲氣苯（0.76g)。 NMR (CDCI3, δ) : 1.29 (3Η, t, J=7Hz), 4.24 (2H, d, J=7Hz}, 4·61 (2H, s), 5.00 (1H, d, J=3.0HZ), 5.05 (1H, d, J=3.0Hz), 6·7-7·1 (3H, m), 7.2-7.3 (1H, m) m m m 22 將（2R)-N -苄氧羰脯胺酸（5g)溶於二氯甲烷（50ml), 於室溫及氮氣下加入卜乙基3-(3-二甲胺丙基）磺化二亞 胺（3.9ml),及二甲胺吡啶（2.6g)e於室溫下攪拌12小 時後真空蒸發溶劑並以乙酸乙酯及水分層。將有機層以 1N-HC1,飽合碩酸氫鈉水，及鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾 燥並真空蒸發。將所得物與CH3 COONIU (8.2g)溶於乙 酸（5 0 ίΐ 1 ),於1 0 0 °C下攪拌4小時。蒸除溶劑後以乙酸乙 酯及水分層。將有機層以水，飽合碩酸氫納水，及鹽水 洗淨。真空蒸發溶劑並以矽膠柱層析純化可得（2R)-N- 苄氣羰基- 2- (4,5-二苯ig唑-2-基）毗咯啶（4g)。 MS (m/z) : 425 (H++l) IR (Neat) : 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.8-2.4 (4H, m) , 3.4-3.8 (2H, m), 4.8-5.3 (3H, m), 7.0-7.7 (15H, m) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^ 裝 訂 备 (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印敢 401408 A7 B7 五、發明説明（η ) 魁備例23 仿製備例22可製得下列化合物p (2S)-N-苄氧羰基- 2- (4,5-二苯鸣唑-2-基）吡咯啶 魁備例24 將（2R)-N-苄氣羰基- 2- (4, 5 -二苯鸣唑-2-基）吡咯啶（4g) 及10% Pd-C(0.5g)溶於乙酵（120ml),於氫氣下攪拌10小 時。濾除觸媒，真空蒸發可得（2 R ) - 2 - ( 4 , 5 -二苯P|唑-2 -基）吡咯啶。 NMR (CDC13/ δ) : 1.7-2.3 (4Η, m), 2.9-3.2 (2Η, m), 3.6- 3.8 (1H, m), 4.44 (1H, t, J=6.0Hz)/ 7.2-7.7 (10H, m) 毅備例25 ' 仿製備例2 4可製得下列化合物。 (2S)-2-(4,5-二苯鸣唑-2-基）吡咯啶 靱備例2fi 將環辛謂（4.0g)溶於四氳呋喃（THF)(40ml),於氮 氣及- 78°C下加入LDA(23ml, 1·5Μ於.環己烷），30分後 加入於THF(lOml)之間甲氣苯甲醛（4.1g)。於同溫攪拌 2小時，倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以IN HC1, 飽合硝酸氫納水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發 。以矽膠柱層析純化可得2-〔羥基- (3 -甲氣華基）甲基〕 環辛 _ (6 . 9g) 〇 MS (m/z) : 245 (M+-17) IR (Neat) : 3400, 1690 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.0-2.3 (10H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 3.3-3.6 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.8-5.0 (1H, m), 6.7- 7.0 (3H, m) , 7.1-7.3 (1H, m) -54— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） M I. I 裝 訂 線 (諳先閲讀背面之注意事項$寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（W ) 靱備例27 將2-〔羥基-(3-甲氧苯基）甲基]環辛酮（6.0g)及10%
Pd-C(2g)溶於乙醇（120nl),於氫氣下攪拌10小時。濾 除觸媒，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得2-(3 -甲氧 苄基）環辛酮（2 . 4 g )。 MS (m/z) : 247 (M++1) IR (Neat) : 1700 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.0-2.4 (12H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 2.8-3.0 (2H, it〇, 3.77 (3H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.17 (1H, t, J=8Hz) 魁備例28 將4,5-二苯枵唑（2.18)溶於四氫呋喃（10)(3〇1〇1),於 氮氣及-78 °C下加入丁鋰（6.7ml, 1.6M於己烷），30分 後加入於THF(lOml)之2-(3 -甲氣苄基）環辛酮（2.4g)， 於同溫攪拌1小時。倒入乙酸乙酯及水中。將有機層 以IN HC1,飽合碩酸氫納水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得1-(羥基）-1-(4,5- 二苯B等唑-2-基）-2-(3 -甲氧苄基）環辛烷（3.7g)。 MS (m/z) : 468 (M++l) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.0 (12H, m), 2.2-2.8 (3H, m), 3.38 (1H, s), 3.66 (3H, s) , 6.5-6.8 (3H, m), 7.07 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m)
魁備例2Q 將1-(羥基）-1-(4 ,5 -二苯枵唑-2-基）-2，（3 -甲氧苄基） 環辛烷（3.5g),甲苯（50mU及對甲苯磺酸（50〇ffig)回流 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） I "T ^ ^^—!| 裝 I. —訂— I I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) 五、發明説明（β) A7 B7 經濟部中央揉準局負工消费合作社印掣 4小時。以水，飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨，以硫酸鎂 乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得1-(4,5-二苯 Pi唑-2-基）-8-(3 -甲氣苄基）-1-環辛烯（3.8g)。 MS (m/z) : 450 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm*1 NMR (CDC13/ δ) : 1.4-2.0 (8H, m), 2.2-2.4 (2H, m) , 3.0 (1H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.65 (1H, S), 6.7-7.0 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (11H, m) 靱備例30 仿製備例2 6可製得下列化合物。 2-氧-3-〔羥基（3-甲氧苯基）甲基〕雙環〔2.2.1〕庚烷 MS (m/z) : 229 (M+-17) IR (Neat) : 3400, 1720 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1-2-2.2 (9H, m>, 2.5-2.7 (1H, m), 3.81 (3H,-s), 4.58 (1H, d, J=10Hz), 6.7-7.0 (3H, m) , 7.26 (1H, t, J=8Hz) 魁備例31 仿製備例2 7可製得下列化合物e 2-氣-3-(3-甲氣苄基）雙環〔2.2.1〕庚烷 MS (m/z) : 231 (M++1) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.0 (7Η, m), 2.3-2.5 (2Η, m}/ 2·6 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.79 (3H, s)， 6.7-6. (3H, m}, 7.21 (1H, t, J=8Hz) 靱備例32 仿製備例28可製得 (羥基）-2-(4, 5 -二苯呜唑-2-基） -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----Ί-----1-- (請先閲讀背面之注項寫本頁) ,ιτ. 線· 經濟部中央揉率局負工消费合作社印製 401408 A7 B7__ 五、發明説明（灯） -3-(3-甲氣苄基）雙環〔2.2.1〕庚烷 MS (m/z) : 452 (M++1) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.2-1.8 (7H, m) , 2.0-2.6 (4H, m), 3.59 (1H, s), 3.68 (3H, s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.08 (1H, t, J=8Hz>, 7.3-7.8 (10H, m) 靱備例33 仿製備例2 9可製得2 - ( 4 , 5 -二苯B等唑-2 -基）-3 - ( 3 -甲 氧苄基）雙環[2 2 · 1〕庚-2-烯 MS (m/z) : 434 (M++1) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.0-2.0 (6Η, m), 2.87 (1Η, br s), 3.61 (1H, br 3.76 (3H, s), 3.79 (1H, d, J=16Hz), 4.30 (1H, J=16Hz) , 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.8 (11H, m> 靱備例24 將2-(1, 4 -二羥丁基）-4,5 -二苯鸣唑（lg)溶於四氫呋 喃（10ml)，於0°C下加入甲磺醯氣（1.6g)及三乙胺（1.5nl) 。以乙酸乙酯析釋，以飽合磺酸氫鈉水及鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，真空蒸發。溶於苄胺於80°C下攪 拌2小時後，以乙酸乙酯及水分層。將有機層以水及鹽 水洗淨。真空蒸發並以矽膠柱層析純化可得卜苄基-2- (4 , 5 -二苯指唑-2 -基）吡咯啶（1 · 3 g )。 MS (m/z) : 381 (M++1) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDCI3/ δ) : 1.8-2.6 (5Η, m), 3.0-3.2 (1Η, m), 3.60 (1H, d, J=13Hz), 3.85 (1H, t, J=7.8Hz)/ 3.89 (1H, d, J=13Hz)/ 7.0-7.8 (15H, m) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I ^ ^ ^ 裝 訂 纟 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（〇) 餺備例Μ 將1-苄基- 2- (4，5-二苯枵唑-2-基）吡咯啶（1.3g)及於 乙醇（120b1)之10% Pd-C(2g)於氫氣下攪拌10小時。濾 除觸媒並真空蒸除濾液。溶於二氣甲烷（20ml),於室溫 及氫氣下加入卜乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碩化二亞胺（0.31ml) • . 及二甲胺毗啶（Q.21g)e於室溫下攢拌12小時後真空蒸發 溶劑，並以乙酸乙醋及水分層。將有機層以IN HC1，飽 合磺酸氫鈉水，及鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥並真空蒸 發。以矽膠柱層析純化可得2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）-1-(3 -甲氧苯羰基）吡咯啶（0.57g)。 MS (m/z) ： 425 (M++l) IR (Neat) : 1630 cm_1 NMR (CDC13, δ) : 1.8-2.4 (4H, m), 3.4-4.0 (6H, m), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.8 (11H, ra) 剪備例 仿製備例26及製備例27可製得2-(2 -甲氧苄基）環己酮 MS (m/z) : 219 (M++l) IR (Neat) : 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.2 (6H, m), 2.2-2.6 (4H, m), .3.22 (1H, dd, J=4.4, 13.2Hz), 3.79 (3H, s), 6.7-7.2 (3H, m) 毅備例37 仿製備例28及製備例29可製得1-(4, 5 -二苯枵唑-2-基） -6-(2-甲氧苄基）環己烯 • - 58- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓI. ,—.. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注^!^項\^寫本页) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（Μ ) MS (m/z) : 422 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.9 (1H, m), 3.1-3.4 (2H, n〇, 3.77 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m>, 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (11H, m) 製備例38 仿製備例28及製備例29可製得1-(4, 5 -二苯枵唑-2-基） -6-(4 -甲氧苄基）-1-環己烯 MS (m/z) : 422 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.3-2.4 (2H, m}, 2.44 (1H, in), 3.1-3.3 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.8 (12H, m) '
郵備例M 仿例2 4第一步可製得1 - ( 4 , 5 -二苯枵唑-2 -基）-6 - ( 4 - 羥苄基）-卜環己烯 MS (m/z) : 408 (M++1) IR (Neat) : 3300 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.3-2.6 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 6.70 (2H, d, J=8.0Hz), 6.90 (1H, m)， 7.15 (2H, d, J=8.0Hz), 7.2-7.8 (10H, m) 勒備例40 仿製備例26及製備例27可製得2-(3 -甲氧基-6-甲苄基） 環己酮 MS (m/z) : 233 (M++1) IR (Neat) : 1700 cni_l NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.6 (10H, m), 2.20 (3H, s), 3·22 (1H, dd, J=4.0, 14.0Hz), 3.76 (3H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=8.0Hz) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^ ,4 I. 裝 訂 备 (請先閲讀背面之注意事項@寫本頁) 經濟部中央樣牟局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 邾儋例41 仿製備例26及製備例2 7可製得2-(3-甲氧基-4-甲苄基） 環己93 MS (m/z) : 233 (M++l) IR (Neat) : 1700 cm-1 NMR (CDC13,‘ δ) : 1.2-2.6 (10H, m), 2.17 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J=4.0, 14.0Hz), 3.78 (3H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 6.99 {1H, d, J=8.0Hz) 靱備例42 仿製備例26及製備例27可製得2-(3 -甲氧基-2-甲苄基） 環己麵 MS (m/z) : 233 (M++1) IR (Neat) : 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.6 (10H, m), 2.17 (3H, s) , 3.2- 3·4 <1H, m), 3.79 (3H, s), 6.72 (2H, d, J=8.0Hz>, 7.01 (1H, t, J=8.0Hz} 製備例43 仿製備例2 8及製備例2 9可製得下列化合物 (1) 1-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）-6-(3 -甲氣基-6-甲苄基）-1-環己烯 MS (m/z) : 436 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.4-2.4 (6H, m), 2.41 (3H, s), 2.5- 2.8 (1H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.04 (1H, t, J=8Hz>, 7.2-7.8 (10H, (2) 1-(4, 5 -二苯i等唑-2-基）-6-(3 -甲氧基-4-甲苄基）-1 -環己烯 -60- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐） ^ ” I. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項$寫本1) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 A7 4〇U〇8 B7_ 五、發明説明（η ) MS (m/z) : 436 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.4-2.4 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.51 (1H, dd, J=10.0, 12.0Hz>, 3.1-3.3 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.7-7.1 (4H, m), 7.2-7.8 (10H, m) (3) 1-(4, 5 -二苯鸣唑-2-基）-6-(3 -甲氧基-2-甲苄基）- 1-環己烯 MS (m/z) : 436 (M++1) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.4-2.4(6H,m),2.41(3H,s),2.5- 2.8 (1Η, m), 3.1-3.4 (2Η, m), 3.74 (3Η, s), 6.6-7.1 (4H, in), 7.2-7.8 (10H, m) 勒備例“ 仿例2 4第一步可製得下列化合物 (1) 1-(4,5 -二苯垮唑-2-基）-6-(3 -羥基-6-甲苄基）-1-環己烯 MS (m/z) : 422 (M++1) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.4-2.4 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J=10.0, 13.6Hz}, 3.1-3.3 (2H, m), 6.6-7.0 (4H, it〇 , 7.2-7.8 (10H, m> (2) 1-(4 ,5 -二苯 H等睡-2-基）-6-(3 -翔基-4-甲节基）-1-瓌己烯 MS (m/z) : 422 (M++l) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.4-2.4 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J=10.0, 12.0Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 6.6-7.0 (4H, m), 7.2-7.8 (10H, m) -6 1 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 1.1^ I 裝 訂 i 線 (請先閲讀背面之注意事項<^寫本頁) 經濟部中夹揉隼局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（h ) (3) 1-(4, 5 -二苯嗒唑-2-基）-6-(3 -羥基-2-甲苄基）-1- 環己烯 MS (m/z) : 422 (M++1) IR (Neat) : 3400 cm_l NMR (CDC13, δ) : 1.4-2.4 (6Η, m), 2.44 (3Η, s), 2.61 (1Η, dd, J=4.0, 13.0Hz), 3.1-3.4 (2Η, m>, 6.62 (1Η, d, J=8Hz}, 6.81 (1H, d, J=8.0Hz}, 6.9-7.1 (2H, m>, 7.2-7.8 (10H, m) 餺備例45 (1) 仿製備例24由2-[3-(2 -乙氣羰乙烯基）苄基]環己酮〔 其係由及製備例26及製備例27而製得〕可得2-[3-(2-乙 氣羰乙基）苄基]環己酮 MS (m/z) : 289 (M++1) IR (Neat) : 1720, 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.22 <3H, t, J=7Hz), 1.3-2.7 (14Η, m), 2.92 (2H, t, J=8Hz), 3.20 (1H, dd, J=5.6, 10.6Hz>, 4.12 (2H, q, J=8Hz>, 6.9-7.1 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=8Hz) (2) 仿製備例27可得2-(3 -甲氧基-6-苯苄基）環己酮 MS (m/z) ： 295 (M++l) 、 IR (Neat) ： 1700 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1.0-2.6 (10H, ία), 3.20 (1H, dd, J=5.0, 9.8Hz), 3.78 (3H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m) 毅備例 仿製備例28及製備例29可得1-(4, 5 -二苯鸣唑-2-基） -6-(3-甲氣基-6-苯基节基）-1-環己稀 -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） p ^ I I I I 裝 I I 訂 n I ~線 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) A7 401408 B7 五、發明説明U') MS (m/z) : 498 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.2-2.0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.80 (1H, dd, J=11.2, 14.0Hz), 3.1-3.4 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.1-7.5 (12H, m), 7.6-7.8 (4H, m) 餺備例47 將2-(4, 5-二苯鸣唑-2-基）吡咯啶（0.6g)及5-第三丁基 二苯基矽烷氧基-2-氧-1,2,3,4 -四氫萘（0.5g)溶於甲醇 (l〇ml)及乙酸（2ml),於室溫下加人NaBH3CN(250mg)。於 室溫下攪拌2小時，倒入乙酸乙酯及水中。將有機層以水 及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層析 純化可得2-[2-(4,5_二苯枵唑-2-基）吡咯啶-1-基]-5- 第三丁基二苯基矽烷氣基-1，2,3,4 -四氫桊（0.84g)。 MS (m/z) : 676 (M+) IR (Neat) : 1580 cm'1 NMR (CDCI3, δ) : 1.08 (9H, s), 1.5-2.4 (6H, m), 2.6-3.3 (6H, m), 4.42 (1H, m), 6.10 (1H, m) , 6.4-6.7 (2H, m), 7.2-7.8 (20H, m) 靱備例48 將2-(4, 5-二苯嗜唑-2-基）吡咯啶（0.6g)及5-第三丁 基二苯基矽烷氧基-1,2 -環氧-1,2,3,4 -四氫萘（0.6g)溶 於四氫呋喃（l〇ml),於室溫下加入Ti〔0-CH(CH3)2〕 4 (0.66nl)。於室溫下攪拌5天，倒入乙酸乙酯及水中。 將有機層以水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。 以矽膠柱層析純化可得卜[2 - ( 4 , 5 -二苯噚唑-2 -基）毗咯 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ-'I. 裝 訂 矣 (請先閲讀背面之注意事項再4寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 經濟部中央揉丰局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 啶-1-基]-2-羥基-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-1,2, 3,4- 四氫萘（0 . 31g)。 MS (m/z) : 691 (M+) IR (Neat) : 3300 cm'1 NMR (CDC13, δ) : 1.07(9H,s>,1.7-2.4(6H,iu),2.6- 3.3 (2Η, π〇, 3.4-3.6 (2Η, m), 4.1-4.4 (2Η, m), 6.28 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75 (1H, t, J=8.0Hz), 6·88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.8 (20H, m) 靱備例49 仿製備例28及製備例29可得1-(2 -氧四氫呋喃-3-基） -5-第三丁基二苯基矽烷氣基-3,4-二氫桊 MS (m/z) : 469 (M++l) IR (Neat) : 1760 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.10 (9H, s), 2.1-2.8 (4H, m>, 2.8-3.1 (2H, m), 3.73 (1H, n〇, 4.3-4.4 (2H, m), 6.04 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 6.5-6.9 (2H, m), 7.2-7.8 (10H, m) 魃備例50 依習用方法從1-(2 -氧四氫呋喃-3-基）-5 -第三丁基二 苯基矽烷氣基-3 ,4 -二氫萘可製得1-[2-(4,5 -二苯II等唑 -2-基）-2-氧-1-(2-羥乙基）乙基]-5-第三丁基二苯基矽 院氣基-3 ,4-二氫蔡 MS (m/z) : 690 (M++1) IR (Neat) : 3400, 1700 cro_l NMR (CDCI3, δ) : 1.07 (9H, s), 2.0-2.5 (4H, m), 2.90 (2H, t, J=8.0Hz}, 3·71 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.2 (1H, m), 6.06 (1H, t, J=4.6Hz>, 6.41 (1H, d, J=8.0Hz), 6.83 (1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.8 (21H, m) —64— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I ^ f 裝 I 訂 备 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央橾率局負工消费合作社印装 A7 _ B7_ 五、發明説明（Η ) 餺備例51 將1-[2-(4,5-二苯B¥唑-2-基）-2 -氣-1-(2-羥乙基）乙 基]-5 -第三丁基二苯基矽烷氧基-3 ,4 -二氫萘處理以NaBH4 可得l-[2-(4,5 -二苯呜唑-2-基）-2 -羥基-1-(2 -羥乙基） 乙基]-5-第三丁基二苯基矽烷氣基-3,4-二氫萘。 MS (m/z) : 692 (M++l) IR (Neat) : 3300 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·07 (9H, s), 2.0-2.5 (4H, m), 2.7-3.2 (2H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 5.03 (1H, d, J=3.8Hz), 6.01 (1H, t, J=4.6Hz), 6.22 (1H, d, J=8.0Hz), 6.55 (1H, t, J=8.0Hz), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.8 (20H, m) 餺備例52 將l-[2-(4，5 -二苯ϋ号唑_2-基）-2 -翔基-1-(2-翔乙基） 乙基]-5 -第三丁基二苯基矽烷氧基-3, 4 -二氫桊（1.5g)溶於 THF(30ml),於室溫下加入三苯瞵（1.8g)及叠氮甲酸二 乙酯（1.2ml)。於室溫下攪拌12小時後倒入乙酸乙酯及 水中。將有機層以水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空 蒸發》以矽膠柱層析純化可得1 - [ 2 - ( 4，5 -二苯噚唑-2 -基）-四氫呋喃-3-基]-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-3,4-二氫 黎（1 . 〇 g ) 〇 MS (m/z) : 674 (M+ +1) IR (Neat) : 1580 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.07 (9H, s), 2.0-2.4 (3H, m) , 2.6-3.1 (2H, m), 3.8-4.5 (4H, m), 5.47 (1H, d, J=8.0Hz), 5.93 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.0Hz), 6.82 (1H, t, J=8.0Hz)/ 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----1----裝------訂------線 (請先閲讀背面之注^^項一^寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 製備例 將1-叠氮-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-1,2,3 ,4-四氫萊 (2.2g)及10% Pd-C(0.5g)溶於乙醇（120ml),於氫氣下 攪拌5小時。濾除觸媒，真空蒸發。將所得油物及2 -甲醯 基- 4,5 -二苯唑（1.2g)溶於甲苯（20ml)。於室溫下攪拌 1 2小時，蒸除溶劑可得亞胺化物。將於T H F ( 2 ϋ m 1 )之乙酸
乙酯（1.1ml)，於- 78°C及氮氣下加入LDA(7.4ml, 1.5M 於環己烷），30分後加入上述於THF(lOml)之亞胺化物 (1 . 〇 g )。於同溫攪拌 2小時並靜置於室溫下4小時，倒 入乙酸乙酯及水中。將有機層以IN HC1,飽合碩酸氫鈉 水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層 析純化可得1 - [ 4 - ( 4 , 5 -二苯鸣唑-2 -基）-2 -氧吖丁啶-1 - 基]-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-1，2, 3, 4-四氫棻（0.42g)。 MS (m/z) : 765 (M+) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.05 (9H, s), 1.8-2.9 (4H, m) , 3.3- 3-6 (2H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 4.6-5.2 (2H, m), 6.0-6.4 (1H, m) , 6.8-7.0 (1H, m) , 7.1-7.8 (21H, m) m備例54 仿製備例5 ( 2 )可製得下列化合物 (1) 1-(4,5 -二苯枵唑-2-基）吖丁啶-1-基]-5 -第三丁基 二苯基矽烷氧基-1，2，3 , 4-四氫萘 MS (ra/z) : 661 (M+) NMR (CDC13, δ) : 1.04 {9Η, s), 1.6-3.0 (8Η, m) , 3.3- 3.8 (3Η, in), 4.4-4.7 (1Η, m), 6.2-6.9 (2H, m), 7.1- 7.8 (21H, m) •φ» -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） li*IM I I I 裝— — I I I I 訂— — I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再<"本頁) 4〇14〇8 A7 B7 五、發明説明（K ) (2) 1-(4,5-二苯鸣唑-2-基）吡啶-卜基]-5 -第三丁基二 苯基矽烷氧基-1，2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 689 (M+) IR (Neat) : 1580 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·〇6 (9H, s), 1.4-2.4 (10H, m), 2.5-3.1 (4H, m), 3.50-4.2 (2H, m), 6.15, 6.25 (1H, each d, J=8Hz), 6.53, 6.76 (1H, each d, J=8Hz), 7.1-7.8 (21H, m) 靱備例 仿製備例10可製得2-乙烯基-4 , 5-二苯愕唑 MS (m/z) : 248 (M++l) IR (Neat) : 1460 cm-1 NMR (CDCI3/ δ) : 5.65 (1Η, d, J=11.2Hz), 6.25 (1Η, d, J=17.6Hz}, 6.67 (1H, dd, J=ll.2, 17·6Ηζ), 7.2-7.7 (10H, m) 靱備例 將AD-mix-/g (商品名，Aldrich)(114g)溶於第三丁醇 (400h1)及水（400ffll),擻拌1小時後於0°C下加入甲磺醯 胺（7.68)及2-乙烯基-4,5-二苯枵唑（2(^)。於0°〇下攢 拌8小時後加入亞硫酸鈉（50g),並攪拌30分。以乙酸乙酯 及水中分層《將有機層以IN HC1,飽合磺酸氫納水及鹽 水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以己烷-乙醚碾製可 可得 2-((lS)-l,2 -二氫乙基）-4,5 -二苯鸣唑（21g)。 MS (m/z) : 282 (M++l) IR (Neat) : 3400 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 4.03 (1H, d, J=4.6Hz), 4.90 (1H, t, J=4.6Hz)/ 7.2-7.6 (10H, m) -6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ;I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項^W本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) Μ備例57 將2-((lS)-l，2 -二羥乙基）-4,5 -二苯噚唑（20g)溶於二 氣甲烷（400ml),於室溫及氮氣下加入正乙酸三甲酯（12.8 ml)及對甲苯磺酸（13Q«ig)。攪拌30分後真空蒸除溶劑。以 二氣甲烷（200ml)稀釋並於0°C及氮氣下加入乙醯溴（7.6 ml)。於室溫下攬拌2小時，真空蒸發，以甲醇（200ml) 稀釋並於〇°C下加入K2 C03 (16g)。於同溫下攪拌30分 ,以乙酸乙酯及水分層。將有機層以IN HC1,飽合碩酸 氫鈉水及鹽水洗淨。真空蒸發，以己烷-乙醚碾製可得 (2S)-2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）丙環（14.2g)。 MS (ra/z) : 264 (M++l) IR (Neat) : 1460 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 3.23 {1H, dd, J=4·。， 5.6Hz), 3.43 (1H, dd, J=2.6, 5.6Hz), 4.08 (1H, dd, J=2.6, 4.0Hz), 7.2-7.6 (10H, m) HPLC; Chiralcel 0D, 10% 異丙醇 / 己院，11.3ffll/aiin 靱備例58 將（2S)-2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）鸣丙環（12g)及Cul
(0 · 1 9 g )溶於T H F ( 2 4 0 ffl 1 ),於-7 8 °C及氮氣下滴加入於T H F (1 . 0 Μ溶液，1 0 1 η 1 )之氣化乙烯鎂。於室溫下攪拌6 0 分後以乙酸乙酯及水分層。將有機層以IN HC1,水，飽 合硪酸氫鈉水及鹽水洗淨。真空蒸發，以矽膠柱層析純 化可得（4S)-4-(4,5 -二苯 ί 等唑-2-基）-4 -羥基-1-丁烯（9.2g)。 MS (m/z) : 292 (M++l) IR (Nujol) : 3300, 1600 cm_l NMR (CDC13, δ) : 2.7-2.9 (2H, n〇, 3.17 (1H, d, J=5.8Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 5.8-6.0 (1H, κι), 7.2-7.8 (10H, m) •6A麵 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ'.""„ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項^?^寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印策 A7 _B7_ 五、發明説明（β ) 靱備例59 將（4S)-2-(4,5-二苯嗒唑-2-基）-4-羥基-1-丁烯（9.2g) 溶於THF(1Q0b1>,於室溫下加入酞醯亞胺（7.Qg)及三苯瞵 (12.5g)及β氮甲酸二乙酯（7.5ml)e於室溫下攙拌2小時 後以乙酸乙酯及水分層。將有機層以IN HC1,水，飽合 碩酸氫納水及鹽水洗淨。真空蒸發，以矽膠柱層析純化 可得（4R)-4-(4,5-二苯鸣唑-2-基）-4 -酞醯亞胺基-1-丁 烯（9.7g) 〇 MS (m/z) : 421 (M++l) IR (Nujol) : 1760, 1710 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 3.1-3.4 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, n〇, 5.63 (1H, dd, J=6.0, 10.0Hz), 5.7-6.0 (1H, m) , 7.2-8.0 (14H, m) HPLC; Chiralcel OD, 10% 異丙醇 /己烷，32.2ml/min 魃備例60 仿製備例82及製備例103可製得（4R)-4-(4,5 -二苯呜唑 -2-基）-4-苄氧羰胺基-1 -丁烯 MS (m/z) : 425 (H++l) IR (Nujol) : 3300, 1710 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 2.75 (1H, m), 5.0-5.3 (5H, m), 5.5-6.0 (2H, m), 7.2-7.7 (15H, m) HPLC; Chiralcel OD, 5% 異丙醇 / 己院，12.9ml/iiiin 斛備例 將（4R)-4-(4,5 -二苯唑-2-基）-4 -苄氧羰胺基-1-丁 烯（5 . 2 g )溶於T H F ( 5 0 m 1 ),於0°C下加入9，硼雙環〔3 · 3 . 1〕 壬烷（9-BBN)(98ml，0·5Μ於THF)。於室溫下攪拌4小時， -6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 —； 裝 訂 务 (請先閲讀背面之注意事項本莧) A7 401408 B7 五、發明説明（Q ) 於 〇°C 下加入 2N NaOH(20ml),及 35% H2 02 (20ml)。於 同溫下攢拌1小時，以乙醆乙酯及水分層。將有機層以 IN HC1 ,飽合碩酸氫鈉水及鹽水洗淨。真空蒸發，以矽 膠柱層析純化可得（1R)-N-苄氧羰基-4-羥基-1-(4 ,5-二 苯鸣脞-2-基）丁胺（13g)。 MS (m/z) : 443 (M++1) IR (Neat) : 3300, 1700 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.6-2.2 (4H, m), 3.68 (2H, m), 5.10- 5.2 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=10.0Hz), 7.2-7.7 (15H, m) 靱備例 將3-羥苄酸甲酯（25.0g),苄基溴（19.5nl)，及1(2(：03 (31.73g)溶於N,N-二甲基甲醛胺（150nl)，於0°C下攪拌 1小時，於室溫下攪拌1 5小時，以乙酸乙酯及水分層β 將有機層以水（三次）及鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥並真空 蒸發。以矽膠柱層析純化可得3 -苄氣苄酸甲酯（38.9g) 之無色結晶。 (+) APCI-MS (m/z) : 243 (M++l)
mp : 72.3-75.leC IR (Nujol) : 1710, 1235 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 3.91 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.17-7.67 (9H, m) 餺備例63 將3 -苄氣苄酸甲酯（38.0g)及5M fJa0H(207ml)溶於1，2-二甲氧乙烷<207ml)',於室溫下攙拌3小時30分後於於100°C 下攪拌1小時2 0分。以冰水冷卻，混合6 N H C 1 ( 1 · 1 m 0 1 e ), -ΊΟ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ I. ·1· 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印裝 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印簟 401408 A7 B7_ 五、發明説明（β ) 並以乙醚萃取《以鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥並真空蒸發 可得3-苄氣苄酸（34.96g)之無色結晶。 (-)APCI-MS (m/z) : 227 (M+-l)
mp : 134·1-135·8eC IR (Nujol) : 2700-2150, 1680, 1250 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 5.12 (2H, s), 7.19-7.49 (7H, m), 7.71-7.76 (2H, m) 製備例6 4 將3 -苄氣苄酸（5.Og)及氯甲酸異丁酯（3. 13ml)溶於THF (67ml),於冰冷卻下加入三乙胺（3.36ffll),並於同溫下 攪拌1小時。於同溫下滴加入於水中（40ml)之2 -哌啶羧酸 (4.14g)及硪酸氫鈉（3.32g),於同溫下攪拌2小時並於同 溫下過夜。以乙酸乙酯及IN HC1分層。將有機層以IN HC1 (二次）及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥並真空蒸發。以矽膠 柱層析純化可得1-(3-苄氧苄醛基）-2-哌啶羧酸（2.01g) 之非晶質粉末》 (+) APCI-MS (m/z) : 340 (M++l) IR (Nujol) : 2590, 1710, 1595, 1575, 1230 cm—1 越備例fi 5 將納（54mg)溶於乙醇（8.0ml),依序加入1-(3 -苄氧苄 醛基卜2-哌啶羧酸（ 6 6 5 mg),濃鹽酸（1滴），及二苯乙酮 基溴（539ng)。於7Q°C下攪拌2天，冷卻至室溫，以乙酸 乙酯及IN HC1分層。將有機層以IN HC1,飽合碩酸氫鈉 水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥並真空蒸發。以矽膠柱層 析純化可得1-(3 -苄氧苄醯基）-2 -哌啶羧酸2 -氧-1,2 -二 -7 1 - —| ^ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4^格（210X297公釐） 經濟部中央標率局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（V ) 苯乙酯（〇.2S7g)之淡黃色油。 (+) APCI-MS (m/z) : 534 (M++1) IR (Nujol) : 1735, 1690, 1630, 1225 cm-1 餺備例66 將1-(3-苄氣苄醯基）-2-昵啶羧酸2-氣-1,2-二苯乙酯 (〇.288g)及乙酸銨（427mg)溶於乙酸（1.4ml),回流攪拌 3小時，冷卻至室溫，以乙酸乙酯及碩酸氫鈉水分層。 將有機層以磺酸氫納水（二次）及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥並真空蒸發。以矽膠柱層析純化可得1-(3-苄氧苄醯 基）-2 - ( 4 , 5 -二苯基-2 -枵唑基）哌啶（0 . 1 Q 4 g )之非晶質 粉。 (+) APCI-MS (m/z) : 515 (M++1) IR (Nujol) : 1630 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.45-2.05 (6Η, m), 2.4-3.75 (2Η, m), 4.7-5.25 (3H, m), 7.01-7.37 (15H, m), 7.57-7.67 (4H, m) 將 基 醛 苄 氧 苄 基 唑 »¥ 及 % 氫 化 氣 醇 甲 % - 油 11之 I g 可 1 液° #(\ 濾 除啶 蒸哌 拌 攪 β . 5 s 下 ， 1511-(4 ，室 2 濕及)-% 氣基 50氫苄 c(於羥 啶 m 3 llm(3 —酯 乙 酸 乙 -2於 基溶 苯g) 二 5 基 苯 二 濾基 過唑 並枵 時2- I 小 Ί. 7~. 裝 訂 ~—線 (請先閲讀背面之注$項再'ίϋΦΤ本頁) 基 將苯 基 唑 ¢1 基 苯 酮 丙 酯 乙 酸 乙 基溴 氣 ， 烷g) 砂6111 基 5 /n\ 苯 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印裝 五、發明説明（π ) ，及 K2C〇3 (1.34g)溶於 N，H-二甲基甲醯胺（DMF)(2h1)， 於室溫下攪拌5小時後以乙酸乙酷及水分層。將有機層 以水（三次）及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以 矽膠柱雇析純化可得 3-〔3-(第三丁基二苯基矽烷氣基） 苄基〕-4-(4,5 -二苯基-2-枵唑基）-4 -氣丁酸乙酯（436mg) 之油β (+) APCI-MS (m/z) : 694 (Μ++1) IR (Nujol) ： 1740, 1700, 1600, 1580 cm-1 餺備俐 將 3-〔 3-(第三丁基二苯基矽烷氣基）节基〕-4-(4, 5-二苯基-2-丨|唑基）-4-氧丁酸乙酯（430mg)溶於甲醇（ 2.0ml)及1,2 -二甲氧乙烷（〇.5nl),於室溫下加入NaBH4 (1 1 9 b g ),於同溫下攪拌3小時。以乙酸乙酯及1 Ν η C i水 分層。將有機層以IN HC1,重磺酸鈉水，及鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽腠柱層析純化可得3- 〔3-(第三丁基二苯基矽烷氣基）苄基]-2-(4 ,5-二苯基 -2-呜脞基）-5-氣四氫呋喃（366||^)之非晶質粉<) NMR (CDCl^f δ) : 1.08 and 1.09 (9H/ each s)； 1.40-1.62 (1H, m), 2.31-2.97 (2H, m), 3.48-3.88 (2H, in), 4.58 and 4.80 (1H, each m), 6.54-7.05 (2H, m), 7.32-7.73 (22H, m> 勉镟m 70 將於THF之氛化四丁銨溶液（1M, 0.75ml),於室溫下 加入於THF(0.75ral)之3-〔 3-(第三丁基二苯基矽烷氧基） 苄基〕-2-(4 ,5-二苯基-2-丨馨唑基）-5-氣四氫呋喃（0.26g) -73- (請先閲讀背面之注項寫本頁) -裝.
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 ^01408 B7_ 五、發明説明（> ) 。於同溫下攪拌5小時，以乙酸乙酯及水分層。將有機 雇以鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。以矽膠柱層 析純化可得- 2-(4,5-二苯基-2-鸣唑基）-3-(3-羥苄基） -5 -氣四氫呋喃（133Bg)之無色油。 (+) APCI-MS (m/z) : 412 (M++l) IR (Nujol) : 3340, 1770, 1590 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 2.30-3.26 (4Η, m), 3.35-3.47 (1Η, m), 5.22 and 5.31 (1H, each d, J=18.2 and 6.1Hz, respectively), 6.53-6.68 (2H, m), 7.12-7.65 (13H, m) 餺備例71 將2-_啶羧酸乙酯（10ml), 3-甲氧苄基氣（9.2*1)，及 三乙胺（26.61〇1)溶於》,1^-二甲基甲醯胺（64.〇1111),於室 溫下攪拌過夜並以乙酸乙酯及水分層。將有機層以水（四 次）及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥並真空蒸發。以矽膠柱層 析純化可得1-(3 -甲氣苄基）-2 -哌啶羧酸乙酯（12.06g)之 無色油。 (+) APCI-MS (m/z) : 278 (M++1) IR (Film) : 1725, 1600, 1260 cm—1 NMR (CDCI3, δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.50-1.85 (6H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J=6.8, 5.2Hz), 3.40 (1H, d, J=13.4Hz), 3.78 (1H, d, J=13.4Hz), 3.81 (3H, s), 4..21 (2H, q, J=7.1Hz), 6.77-6.82 (1H, m) , 6.89-6.93 (2H, m), 7.17-7.27 (1H, m) m備例7 2 -7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） —ΙΛΙΜ n I n 11 11 n I .^1 I 11 線 (請先聞讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A 7 B7 _ 五、發明説明（W ) 將1-(3-甲氣苄基）-2-哌啶羧酸乙酯（3.Og)及IN NaOH (21.6nl)溶於乙醇（31.6ml),於70 °C下攪拌過夜。冷卻 至室溫，以IN HC1酸化，並真空蒸發。以二氣甲烷萃取 並真空蒸發可得1-(3 -甲氧苄基）-2 -呢啶羧酸（2.64g)之 非晶質粉。 (+) APCI-MS (m/z) : 250 (M++1)
mp : 186.0-187.3eC IR (Film) : 1600, 1265 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.3-1.85 (6Η, m), 2.2-2.3 (1Η, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J=7.6, 4.3Hz}, 3.52 (1H, d, J=13.4Hz), 3.74 (3H, s), 3.87 (1H, d, J=13.4Hz), 6.81-6.93 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=8.0Hz) 製備例73 仿製備例65由1-(3-甲氧苄基）-2-哌啶羧酸及二苯乙 酮基溴可製得1-(3 -甲氣苄基）-2 -哌啶羧酸2 -氧-1，2 -二 苯乙酯。 (+) APCI-MS (m/z) : 444 (M++1) IR (Film) : 1730, 1690, 1260 cm-1 Μ備例74 仿製備例66由1-(3 -甲氧苄基）-2-呢啶羧酸2 -氣-1,2-二苯乙酯可製得2-(4,5 -二苯基-2-H琴唑基）-1-(3 -甲氧 苄基）哌啶。 (+) APCI-MS (m/z) : 425 (M++1), 424
mp : 72.2-86.6°C IR (Film) : 1600, 1260 cm-1 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） —.1 ——————— I I I I I I 訂— I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項f寫本頁) 經濟部中央橾準局貝4消费合作社印装 A7 B7_ 五、發明説明（料） NMR (CDC13, δ) : 1.22-1.86 (6Η, m), 2.04-2.23 (1H, m), 3.01-3.08 (1H, n〇, 3.20 (1H, d,J=13.9Hz), 3.62 (1H, dd, J=10.8, 3.0Hz), 3.75 (3H, s), 3.76 (1H, d, J=13.9Hz)/ 6.73-6.78 (1H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.16-7.37 (9H, m), 7.60 (2H, dd, J=7.8, 1.4Hz) M備例75 將含三溴化硼之二氛甲烷1·〇Μ溶液（2.08nil)於冰冷卻 下滴加入含2-(4 ,5 -二苯基-2-呜唑基）-1-(3 -甲氣苄基） 哌啶（440mg)之二氣甲烷（2.5ml)e於同溫下攪拌3小時並 以乙酸乙酯及重碩酸鈉水分層。將有機層以水及鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發《以矽膠柱層析純化可得 2-(4,5-二苯基-2-鸣唑基）-1-(3-羥苄基）哌啶（388mg)之 淡黃色粉。 FABMS (m/z) : 410 (M+)
rap : 204.7-208.3eC IR (Film) : 1600, 1585, 1255 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.2-1.95 (6Η, m), 2.0-2.25 (1Η, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m) , 3.73-3.81 (2H, m), 6.71-6.83 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=7.7Hz), 7.25-7.48 (11H, m) 靱備例7β 仿製備例65由2 -氣-5-吡咯啶羧酸可製得2 -氣-5-吡咯 啶羧酸2-氧-1，2-二苯乙酯 (+) APCI-MS (m/z) : 324 (M++1)
mp : 123.2-131.4°C IR (Nujol) : 3350, 3190, 1730, 1700, 1675 cm-1 NMR (CDCI3/ δ) : 2.25-2.64 (4Η, m), 4.35-4.45 (1Η, m), 6.10 (1H, br d, J=11.4Hz), 6.89 (1H, s) , 7.26-7.53 (10H, m) -7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 401408 A7 B7 五、發明説明（β ) 靱備例77 仿製備例66由2 -氣-5 -批咯啶羧酸2 -氣-1,2 -二苯乙酯 可製得2-(5 -亞胺基-2-吡咯啶基）-4,5 -二苯枵唑 (+) APCI-MS (m/z) : 304 (M++l) IR (Nujol) : 3370, 1670 cm-1 NMR (CDC13, 6) : 2.2-2.6 (4Η, m), 4.94 (1Η, m), 6.99 (1H, s), 7.26-7.50 (10H, m) 靱備例78 於存在氮氣及冰冷卻攪拌下將60% NaH(289ng)加至於 N，N-二甲基甲醯胺（20.0ml)之2-(5-亞胺基-2-吡咯啶基 )-4,5 -二苯鸣唑（2.Qg)，於同溫下權拌20分後於室溫下 攪拌1小時2 0分。於冰冷卻下加入3 -甲氧苄基氣（1 . 7 2 g ) ，於室溫下攪拌過夜《以乙酸乙酯及IN HC1分層。將有 機層以重碩酸鈉水洗淨，以硫酸鎂乾燥並真空蒸發。以 矽膠柱層析純化可得2-〔5 -亞胺基-1-(3 -甲氣苄基）-2-吡咯啶基〕-4,5 -二苯鸣唑（1.8g)之非晶質粉。 (+) APCI-MS (m/z) : 424 (M++1) IR (Nujol) : 3400-3180, 1675, 1255 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 2.23-2.67 (4Η, π〇, 3.75 (3Η, s), 4.68-4.75 (1H, m), 4.98 (2H, s), 6.02 (1H, br s), 6.49-6.55 (2H, m) , 6.78-6.84 (1H, m) , 7.15-7.51 (11H, m) M備例79 仿製備例75由2-〔 5 -亞胺基-1-(3 -甲氣苄基）-2 -毗咯 啶基]-4 ,5 -二苯鸣唑可製得2-〔 1-(3 -羥苄基）-5 -亞 -7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） I ^ 裝 訂 备 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（外） 胺基-2-吡咯啶基〕-4, 5-二苯挎唑 (+) APCI-MS (m/z) : 410 (M++1) IR (Nujol) : 3150, 1665 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ) : 2.14-2.40 (4Η, ία) , 4.66-4.73 (1Η, m), 4.87 (1Η, d, J=17.2Hz), 5.12 (1Η, d, J=17.2Hz), 6.32-6.40 (2H, m), 6.59-6.65 <1H, m), 7.04-7.47 (11H, m), 7.99 (1H, s), 9.45 (1H, s) 毅備例80
將H -酞酵基-丙胺酸（207mg)溶於THF(IObI),於0°C 下加入S0C12 ^於室溫攪拌2小時後真空蒸發。以THF(10®1) 稀釋，於0°C下加入安息香（2.Olg)及吡啶（2ml)。於室溫 攪拌2小時後真空蒸發，以乙酸乙酯及IN HC1水分層。將 有機層以水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發。將
所得物及 C H 3 C 0 0 N Η 4 ( 1 5 . 0 9 g )溶於乙酸（1 0 0 m 1 ),於 1 0 0 °C 下攪拌8小時。蒸除溶劑，以乙酸乙酯及飽合碩酸氫納水 分層《將有機層以水及鹽水洗淨。真空蒸發並以Et20碾 製可得》-酴醛基-2-(4,5-二苯枵唑-2-基）乙胺（2.848) MS (m/z) : 395 (M++l) IR (Nujol) : 1715, 1770 cm-^ NMR (DMSO-d6, δ) : 3.21 (2H, t, J=6.8Hz), 4.03 (2H, t, J=6.8Hz), 7.32-7.44 (l〇H, nU, 7.82-7.93 <4H, m} 製備例8 1 仿製備例8 Q可製得下列化合物 N -萘醯基-1-(4 ,5 -二苯唑-2-基）乙胺 MS (m/z) : 395 (M++l) IR (Nujol) : 1700, 1770 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1·88 (3H, d, J=7.1Ηζ>, 5.69 (1H, q, J=7.1Hz), 7.37-7.57 (10H, m), 7.87-7.97 (4H, m) -7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -J 7"· 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項本頁) A7 B7 4〇i 40¾ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（77 ) 靱備例82 將N -酞酵基-2- (4,5-二苯挎唑-2-基）乙胺（0.55g)溶於 0>^(51111),加人甲胺溶液（71111)。於室溫攪拌3.5小時後 以乙酸乙酯及飽合磺酸氫納水分層。將有機層以IN HC1水 洗三次。加入碩酸氫鈉粉至有機層。將水層以乙酸乙酯 萃取。真空蒸發有機溶劑，以Et20-正己烷碾製可得2-( 4，5 -二苯鸣唑-2 -基）乙胺（0 3 3 g )。 MS (m/z) : 265 (M+ +1) NMR (CDC13, δ) : 3.32 (2H, t, J=5.9Hz), 3.52 (2H, t, J=5.9Hz), 5.60 (2H, br), 7.25-7.50 (6H, m), 7.55-7.70 (4H, m) 靱備例82 仿製備例82可製得下列化合物 1-(4,5-二苯枵唑-2-基）乙胺 MS (m/z) : 265 (M++1) NMR (CDC13, δ) : 1.59 (3Η, d, J=6.9Hz)/ 4.25 (1H, q, J=6.9Hz), 7.30-7.42 (6H, m) , 7.56-7.68 (4H, m) 製備例84 將 5-甲氣基-1-氧-1 , 2 , 3，4-四氫桊（0 · 67g)， 1- (4，5 -二苯枵唑-2-基）乙胺（0.98g)及對甲苯磺酸（催化量）溶 於甲苯（30ml),於Dean-Stark器中加熱回流7小時。真 空蒸發溶劑後加入甲醇（l〇Bl),於0°C下加入NaBIU ( 〇.21g)。於室溫下攪拌2小時後真空蒸發。以乙酸乙酯 及水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發溶劑，以矽 -79- 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 1—. 裝 訂 ~~線 (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（Μ ) 膠柱層析純化可得1-〔 1-(4 ,5 -二苯鸣唑-2-基）乙胺基〕 -1,2,3,4-四氫-5-甲氣萦（0.73苷）。 MS (m/z) : 425 (M++l) NMR (CDC13/ δ) : 1.60 (3H, d, J=6.8Hz), 1.60-2.08 (6H, m), 2.42-2.86 (2H, m), 3.80 (1.5H, s), 3.81 (0.5H, q, J=6.8Hz), 3.82 (1.5H, s), 3.90 (0.5H, m), 4.29 (0.5H, q, J=6.8Hz), 4.77 (0.5H, m), 6.73 (1H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.33-7.39 (6H, m), 7.57-7.68 (4H, m> 魁備例85 將 1-〔 1-(4,5 -二苯 11½•唑-2-基）乙胺〕-1,2 ,3 ,4 -四氫 -5 -甲氣萘（0.33g)溶於二氛甲烷（7ml)，於0°C下加入1M B B r 3 -二氣甲烷溶液。於同溫下攪拌3小時後真空蒸發溶 劑。以乙酸乙酯及飽合磺酸氫納水分層。將有機層以水 及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑《以矽膠柱層析純化可得1 -〔1-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）乙胺〕-1,2, 3,4 -四氫-5-羥 萊（0·23g) 〇 MS (m/z) : 411 (M++l) NMR (CDCI3, δ) : 1.57 (3H, d, J=6.8Hz), 1.84-2.20 (4H, m) , 2.44-2.86 (2H, m), 3.89 (0.5H, m), 4.12 (0.5H, a, J=6.8Hz), 4.29 (0.5H, q, J=6.8Hz), 4.78 (0.5H, m) , 6.62-6.72 (1H, m), 6.97-7.14 (2H, m), 7.32-7.41 (6H, m), 7.58-7.68 (4H, m) 斟備例8fi 將5-(第三丁基二苯基矽烷氣基）_卜氧-1,2,3,4-四氫 萘 （0.52g), 2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）乙胺（0.33g)及對 _ 8 0 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^—,. Μ裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再1^本頁) 401408 A7 B7 五、發明説明（巧） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 甲苯磺酸（催化量）溶於甲苯（30ml)，於Dean-Stark器中 加熱回流15小時。真空蒸發溶劑後加入甲醇（l〇Bl)。於 〇°C下加入NaBIU (〇.21g)，於室溫下攪拌30分後真空蒸 發。以乙酸乙酯及水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空 蒸發溶劑，以矽膠柱層析純化可得1-〔 2- (4，5-二苯B等 唑-2-基）乙胺〕-1,2,3,4-四氫- 5-(第三丁基二苯基矽 烷氣基）萘（〇.25g)及1-〔 2-(4,5 -二苯丨|唑-2-基）乙胺〕 -1，2,3,4 -四氫-5-羥莆（O.llg)。將 1- [ 2-(4,5 -二苯鸣 唑-2-基）乙胺〕-1,2,3 ,4-四氫- 5-(第三丁基二苯基矽 烷氣基）萘（〇.25g)溶於THF(2ml),加入於1M-THF溶液之 氟化四丁銨（TBAF)。於室溫下搜拌60分後以乙酸乙酯及 飽合磺酸氫鈉水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發 溶_。以矽膠柱層析純化可得1-〔 2 - (4 , 5-二苯鸣唑- 2-基）乙胺〕_1，2, 3, 4-四氫-5-羥萘（0.06g)。 MS (m/z) : 411 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.65-2.10 (4H, m) , 2.38-2.85 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=5.9Hz), 3.22 (2H, t, J=5.9Hz), 6.60-6.79 (1H, m), 6.89-7.12 (2H, m) , 7.20-7.42 (6H, m), 7.52-7.75 (4H, m) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 靱備例87 將1,2,3,4-四氫-5-甲氣基-1-萘胺（0.34苢），（4,5-二 苯B琴唑-2-基）甲基溴（0.5g)及碩酸鉀（0.6g)溶於DMF(7b1) ,於室溫下攛拌5小時。以乙酸乙酯及水分層。將有機 層以鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。以矽膠柱層析純化可得 -8 1 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS〉A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印装 A7 ___!Z_401Mb— 五、發明説明（和） 1-〔（4,5 -二苯挎唑-2-基）甲胺基〕-1,2, 3,4 -四氫- 5- 甲氧萊（0.5g)。 MS (m/z) ： 411 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.64-2.12 (4H, m), 2.38-2.92 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.07 (2K, s), 6.73 (1H, d, J=7.9Hz), 7 .04 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.32-7.42 (6H, m), 7.58-7.69 (4H, m) 毅備例88 仿例3 0可製得下列化合物。 1-〔H -甲基- N-〔（4, 5 -二苯呜唑-2-基）甲基〕胺基〕-1 ，2 ,3,4 -四氫-5-甲氧策 MS (m/z) : 425 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.50-1.72 (2Η, m>, 1.96-2.18 (2Η, m>, 2.42 (3Η, s), 2.40-2.62 (1Η, m) , 2.72-2.92 (1H, m), 3.83 (5H, s), 4.06 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=8.1Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.28-7.42 (6H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz)/ 7.60-7.67 (4H, m) 勉備例89 仿例2 0可製得下列化合物 (1) 1-羥基-1,2,3,4-四氫-5-甲氧羰甲氣萘 MS (m/z) : 219 (M+-OH) NMR (CDC13/ δ) : 1.78-2.02 (4H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.79-2.91 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.77 (1H, n〇, 6.60-6.64 <1H, m), 7.09-7.20 (2H, m> (2 ) 2，3 -二氫-4 -乙氧羰甲氣基-1 H - Ij5 - 1 -醇 -8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -—I ^—,0 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（幻） MS (m/2) : 219 (M+-OH) IR (Nujol) : 3290, 3190, 1720 cm-1 NMR (CDC13, δ) ： 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72 (IK, d, J=6.2Hz), 1.87-2.04 (1H, m), 2.43-2.60 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.03-3.18 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.65 (2H, s) , 5.25 (1H, q, J=6.2Hz), 6.65 (1H, d, J=7.9Hz), 7.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz) 製備例90 將以11(60%油，281^),5-(4,5-二苯噚唑-2-基）吡咯 啶- 2- _四氫萘 （0.15g)及Nal(催化量）溶於THF(lml), 加入於T H F ( 2 m 1 )之3 -甲氧苄基氯（0 . 1 1 g )。於室溫下攙 拌4天後以乙酸乙酯及水分層。將有機層以鹽水洗淨。 真空蒸發溶劑，以矽膠柱層析純化可得1-(3 -甲氣苄基） -5-(4,5-二苯11|唑-2-基）吡咯啶-2-_(0.14苢）。 MS (m/z) : 425 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 2.32-2.96 (4Η, m), 3.65 (3Η, s), 4.32 (1H, d, J=14.8Hz), 4.70 (1H, d, J=14.8Hz>, 4.78 (1H, m}, 6.68-6.82 (3H, n〇, 7.13 (1H, t, J=7.8Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 7.56-7.61 (4H, m) 製備例91 仿製備例75可製得下列化合物 1-(3 -羥苄基）-5-(4,5-二苯枵唑-2-基）吡咯啶-2-酮 MS (m/z) : 411 (M++1) NMR (CDC13/ δ) : 2.18-2.98 (4Η, m), 4.43 (1Η, d, J=14.7Hz), 4.56 (1H, d, J=14t7Hz), 5.02 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=7.8Hz), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.84 (1H, m), 7.04 (1H, t, J=7.8Hz), 7.35-7.42 (6H, m), 7.57-7.59 (4H, m) -83- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .—.. ^—. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 401408 A7 B7 五、發明説明（& ) 靱備例92 仿製備例84可製得下列化合物 2-苄胺基-5-第三丁基二苯基矽烷氣基-1,2,3,4-四氫桊 F ABMS (ffl/z) : 4 9 2 (M+ +— 1) NMR (CDC13, δ) : 1·13 (9Η, s}, 1.50-1.80 (1Η, m), 2.08-2.32 (1H, m), 2.52-3.24 (5H, m), 3.94 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=7.5Hz), 6·61 (1H, d, J=7.5Hz), 6.68 (1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.28-7.39 (10H, m), 7.66-7.74 (5H, m) 餺備例93 將2-苄胺基-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-1,2,3,4-四 氫桊（3.15g),甲酸銨（4.41g)及Pd-C(0.15g)溶於乙醇 (40ml)並回流3.5小時。濾除不溶物並真空蒸發溶劑。 以乙酸乙酯及飽合碳酸氫鈉水分層。將有機層以鹽水洗 淨。真空蒸發溶劑，以矽膠柱層析純化可得2-胺基-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-1,2,3,4-四氫莆（1.18g)。 FABMS (ro/z) : 402 (M++1) NMR (CDC13/ δ) : 1.10 (9Η, s), 1.56-1.82 (1Η, m), 2.05-2.35 (1H, m), 2.52-2.39 (5H, m), 6.24 (1H, d, J=6.4Hz), 6.59-6.73 (2H, , 7.32-7.42 (6H, m), 7.67-7.74 (4H, m) 餺備例94 將2-胺基-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-1,2,3,4-四氫 萘（0 · 9 6 g )， （ 4，5 -二苯II等唑-2 -基）甲基溴（0 . 8 g )及磺酸 鉀（0 . 4 1 g )溶於D M F ( 1 4 in 1 ),於室溫下攪拌3 · 5小時。以 乙酸乙酯及水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發溶 -8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4说格（210Χ297公釐） I^ I. ·—^ 裝 訂 纟 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（以） 劑可得2-〔（4,5 -二苯鸣唑-2-基）甲胺基〕-1,2,3,4 -四 氫-5-第三丁基二苯基矽烷氣萊之粗製物。2-〔（4,5-二 苯鸣唑-2-基）甲胺基]-1,2, 3,4 -四氫-5-第三丁基二苯 基矽烷氧萘之粗製物溶於THF(5ib1),加入於1M THF(3ml) 之氟化四丁銨。於室溫下搜拌60分後以乙酸乙酯及飽合 碩酸氫鈉水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發溶劑 β以矽膠柱層析純化得2 - (4，5-二苯噚唑-2-基）甲胺〕 -1，2，3，4-四氫-5-羥萘（0.66g)。 MS (ια/ζ) : 397 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.54-1.84 (2Η, m) , 2.08-2.22 (1Η, m), 2.48-3.20 (5H, m), 4.13 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=7.8Hz), 6.68 (1H, d, J=7.8Hz), 6.99 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.34-7.40 (6H, m) , 7.55-7.66 (4H, m) 餺備例95 將卜胺基-2,3-二氫-4-甲氧基-111-茚（0.38),4-羥基 -1-(4,5-二苯鸣唑-2-基）丁 -1-酮（0.56g)及對甲苯磺酸 (催化量）溶於甲苯（50ml),於Dean-Stark器中加熱回流 2天。真空蒸發溶劑後加入甲醇（l〇ml)。於0°C下加入NaBlU (〇.2g)。於同溫下攪拌60分後真空蒸發。以乙酸乙酯及 飽合磺酸氫鈉水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發 溶劑，以矽膠柱層析純化可得1 -〔〔 4 -羥基-卜（4 , 5 -二 苯Hi唑-2-基）丁基〕胺基〕-2,3 -二氫-4-甲氣基-1H -茚 (0·27g)。 MS (Hi/z) : 455 (M+ + l) NMR (CDC13, δ) : 1.60-3.20 (10H, m), 3.76 (2·5Η, s), 3.84 (3.5H, s), 4.02-4.52 (2H, m) , 7.59-7.69 (4H, m), 6.69-7.39 (9H, m) -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ：J .""7 "裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（h ) 餺備例96 將1-〔 〔4 -羥基-1-( 4,5 -二苯鸣唑-2-基）丁基〕胺基 〕-2,3-二氫-4-甲氣基-1{{-茚（0.2<^)溶於二氣甲烷（5«11) 並於（TC下加入S0C12 (1b1)。於室溫下攪拌I7小時後真 空蒸發溶劑並溶於D M F ( 5 1H1 )。加入K 2 C 0 3 ( 2 . ϋ 7 g )。於 室溫下攪拌1天後以乙酸乙酯及水分層。將有機層以鹽水 洗淨。真空蒸發溶劑，以矽膠柱層析純化可得1-〔2-(4 ,5 -二苯B等唑-2-基）吡咯啶-1-基〕-2 ,3 -二氫-4-甲氣基-1H-茚（0 . 15g)。 MS (m/z) : 437 (M++l) NMR (CDC13/ δ) ： 1.42-3.20 (10H, m), 3.74 (2.5H, s), 3.81 (3.5H, s), 4.02-4.76 (2H, m), 6.58-7.72 (13H, m) 靱備例97 仿製備例95可製得下列化合物 1-〔 〔6 -羥基-1-(4,5 -二苯if唑-2-基）己基〕胺基〕-2 ，3 -二氫-4 -甲氣基-1 Η -茚 MS (m/z) ： 469 (M++l) NMR (CDC13/ δ) : 1.40-3.20 (12H, m), 3.82 (3H, m), 4.15-4.94 (2H, m), 6.68-7.41 (9H, m), 7.57-7.69 (4H, m) 剪備例98 仿製備例9 6可製得下列化合物 1-〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）哌啶-卜基〕-2,3 -二氫-4 -甲氧基-1H-印 -8 6 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） I .—I 7"^ 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再$本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印51 A7 B7 五、發明説明（打） MS (m/z) : 451 (M++l) NHR (CDC13, δ) ： 1.58-3.02 (12Η, ία), 3.77 (3Η, s), 3·80 {3H, s), 4.07-4.44 (2H, m), 6.63-7.36 (9H, m), 7.36-7.70 (4H, m) 剪備例99 將4 -羥基-1-(4,5 -雙（4 -甲苯基）枵唑-2-基）丁 - l- _ (0.78g)及三乙胺（2ml)溶於DMSO(lOml),於室溫下加入 於DMS0(4nil)之吡啶磺酸（1.16g)e於室溫下攢拌20分後 以乙酸乙酯及水分層。將有機層以IN HC1,水，及鹽水 洗淨。真空蒸發溶劑，以矽膠柱層析純化可得1-〔 4，5-雙（4 -甲苯基）Pg 唑-2-基）丁 -1,4 -二酮（0.22g)。 MS (m/z) : 334 (M++l) IR (Nujol) : 1735, 1690 ciu_l NMR (CDC13/ δ) : 2.38 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=6.4Hz), 3.47 (2H, t, J=6.4Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.53-7.59 (4H, m), 9.88 (1H, s) 製備例1 0 0 將1,2,3 ,4-四氫-5-第三丁基二苯基矽烷氧基-卜萘胺 (0 · 2 1 g )， 1 - ( 4，5 -雙（4 -甲苯基）ί等唑-2 -基）丁 - 1，4 -二 園（0.12g), NaBH3 CN(84nig)及 KOH(30ml)溶於乙酸（0.5 ®1)及甲醇（4ml)。於室溫下攪拌3天並真空蒸發溶劑。 以乙酸乙酯及飽合磺酸氫納水分層。將有機層以鹽水洗 淨。真空蒸發溶劑。以矽膠柱層析純化可得1 -〔 2 -〔 4 , 5 -雙（4 -甲苯基）11½"唑-2 -基）吡咯啶-1 -基〕-1 , 2，3，4 -四 氫-5-第三丁基二苯基矽烷氧萦（0.24g)。 _ 8 7 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓI. .. 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項导填寫本頁) 經濟部中央搮率局負工消费合作社印製 A7 401408 __B7 ______ 五、發明説明（私） FABMS (lu/z) : 702 (M+-l) NMR (CDCI3. δ) : 1.08 {9Η, s), 1.58-3.04 (12Η, m), 2.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), 6.18-7.80 (21H, m) 魁備例1 0 1 仿製備例70可製得下列化合物 1-〔2-(4,5-雙（4-甲苯基）枵唑-2-基〕吡咯碇-卜基〕-1，2 , 3 , 4-四氫-5-羥萘。 MS (m/z) : 465 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 1.46-3.00 (12H, ία) , 2.36 (6Η, s), 3.86-4.70 (2Η, ra) , 6.42-7.62 (11Η, m) 製備例1 0 2 將1-(4, 5 -二苯Ρ琴唑-2-基）甲胺基-2, 3 -二氫-4-甲氧 基-1 Η -茚（0 . 1 3 g )溶於甲酸（5 m 1 ),於0°C下加入乙酐（ 1B1)。於室溫下攛拌5小時後真空蒸發溶劑。以乙酸乙 酯及IN HC1水分層。將有機層以水，飽合磺酸氫納水， 及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。以矽膠柱層析純化可得1-[N -甲醯基- N-〔（4,5 -二苯鸣唑-2-基）甲基〕胺基〕-2 ,3-二氫-4-甲氣基-1H-茚（0.12g)。 MS (m/z) : 425 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 8.52 (0.25H, s), 8.43 (0.75H, s), 7.60-7.40 (4H, m), 7.38-7.24 (6H, m), 7.18-6.95 (1H, m), 6.78-6.55 (2H, n〇, 6.18 (0.25H, m>, 5.28 (0.75H, m), 4.72 (0.75H, d, J=16.2Hz), 4.51 (0.75H, d, J=16.2Hz), 4.12 (0.5H, m}, 3.79 (2.25H, s), 3.72 (0.75H, s), 3.20-2.94 (1H, m), 2.92-2.66 (1H, m), 2.62-2.38 (1H, m) , 2.35-2.05 (1H, m) -8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I "I I I 裝 I I 訂 I i 線 (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（π ) 靱備例1 0 3 將1-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）甲胺基-2,3 -二氫-4-甲氣 基-1H-H5 (0.22g)及吡啶（0.2ml)溶於二氣甲烷（5ml)， 於0°C下加入乙醛氣（0.15ml)。於同溫下攢拌1.5小時後 以乙酸乙酯及IN HC1水分層。將有機層以水，飽合磺酸 氫鈉水，及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。以矽膠柱層析純 化可得1-〔N -乙醯基-N-〔（4, 5 -二苯鸣唑-2-基）甲基〕 胺基〕-2,3-二氫-4-甲氧基-111-茚（0.08层）。 MS (m/z) : 439 (M++1) IR (Nujol) : 1640 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 7.65-7.45 (4Η, m) , 7.40-7.20 (6Η, m), 7.19-7.02 (1Η, m) , 6.82-6.60 (2H, m), 6.40 (0.5H, t, J=7.5Hz), 5.56 (0.5H, t, J=7.5Hz), 4.72 (0.5H, d, J=8.1Hz), 4·42 (1H, in), 4.19 (0.5H, d, J=8.1Hz), 3.81 (1.5H, s), 3.78 (1.5H, s), 2.37 (1.5H, s), 3.15-2.92 (1H, m) , 2.90-2.64 (1H, m) , 2.62-2.42 (1H, m), 2.40-2.10 (1H, ία), 2.37 (1.5H· s), 2.35 (1.5H, s)
制備例1 (U 將1 -〔 N -乙醯基-N -〔（ 4 , 5 -二苯鸣唑-2 -基）甲基]胺 基〕-2,3-二氫-4-甲氧基-111-茚（0.4芭）溶於1^?(1〇1111)， 於室溫下加入於T H F ( 9 m 1 )之硼烷-T H F錯合物1 Μ溶液。 回流8小時後冷卻至室溫β加入1 N H C 1溶液（2 5 m 1 )。於 室溫下攪拌1小時後以乙酸乙酯及IN NaOH水分層。將有 機層以水及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑可得1-〔N -乙基-N -[(4,5 -二苯嗒唑-2-基）甲基〕胺基〕-2 ,3 -二氫-4-甲 -8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） ". ~ j 111 裝 訂 I 線 (請先閲讀背面之注寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（Μ ) 氧基-1 Η -節（0 · 4 7 g )。 MS (m/z) : 425 (M++l) NMR (CDC13/ δ) : 7.66-7.58 (4H, m), 7.39-7.08 (8H, m), 6.70 (lH,d, J=7.7Hz), 4.67 (lH,t, J=7.6Hz), 3.81 (3H, s), 3.18-2.80 (2H, n), 2.73 (2H, q, J=7.2Hz), 2.35-1.84 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7‘2Kz) 剪備例1 0 5 將4 -甲氣基-卜茚滿酮（0.71g)及異丙胺（8ml)溶於二氣 甲烷（ΙΟβΙ),於- 60°C及15分内加入於二氣甲烷（llffll) 之氣化鈦（I V ) 1 Μ溶液。於同溫下攪拌3小時。加入甲醇 (15ml)。於室溫下攪拌2小時後真空蒸除。以乙酸乙酯 及IN NaOH水分層。以沸石濾除不溶物。將有機層以鹽 水洗淨。真空蒸發溶劑可得1-異丙胺基-2,3 -二氫-4-甲 氧基-1 Η - Ip ( 0 · 8 9 g )。 MS (m/z) : 206 (M++l) NMR (CDC13, δ} : 7·18 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.97 (1H, d, J=7.8Hz), 6.71 (1H, d, J=7.8Hz>, 4.30 (1H, t, J=6.7Hz), 3.83 (3H, s) , 3.20-2.87 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, m), 2.50-2.35 (1H, m), 2.00-1.68 (1H, m), 1-13 (3H, d, J=6.9Hz), 1.12 (3H, d, J=6.9H之） 餺備例1 0 6 仿製備例1 7可製得下列化合物。 1-〔N -異丙基-N-〔（4 ,5 -二苯鸣唑-2-基）甲基〕胺基〕 2 ,3-二氫-4-甲氧基-1H-茚 -9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210Χ297公釐） !11 I I I 11 .^1 11 ^ I · . * (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（Μ ) MS (m/z) : 439 (M++l) NMR (CDC13, δ) : 7.61-7.57 (4H, m), 7.50-7.20 (6H, m), 7.18-7.05 (2H, m), 6.85-6.60 (1H, m), 4.67 (1H, t, J=8.0Hz), 3.80(3H,s),3.83-3.78(2H,m),3.25-2.85 (2H, m), 2.80-2.60 (1H, ία), 2.28-2.00 (2H, m), 1.21 (3H, d, J=6.6Hz), 1.14 (3H, d, J=6.6Hz) 例1 9 將1 -〔 2 -〔 4 , 5 -雙（4 -甲苯基）愕唑-2 -基〕吡咯啶-卜 基〕-1,2,3,4 -四氫-5-羥萊（0.13g)及溴乙酸乙酯（O.lg) 溶於DMF(5ml)並加入K2 C03 (0.13g)。於室溫下攪拌2天 ,以乙酸乙酯及水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸 發，以矽膠柱層析純化可得1-〔2-〔4,5 -雙（4 -甲苯基） P等脞-2-基〕吡咯啶M -基〕-1,2,3, 4 -四氫-5-乙氧羰甲 氣萦（0 · 13g)。 MS (m/z) : 551 (M++l) NMR (CDC13, δ} : 1.18-1.40 (4Η, m), 1.52-2.98 (18Η, m), 3.90-4.70 (6H, m), 6.34-7.60 (11H, m) 例20 將1-(3-羥苄基）-5-(4,5-二苯Hi唑-2-基）吡咯啶- 2- _ (0.13g),溴乙酸乙酯（0.21g),磺酸鉀（99mg)及碘化鉀 (催化量）溶於乙腈（1 〇 m 1 )並回流9小時。以乙酸乙酯及 鹽水分層《將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發溶劑，以矽 膠柱層析純化可得1-(3 -乙氧羰甲氣苄基）-5-(4，5 -二苯 P等唑-2 -基）吡咯啶-2 - _ ( 0 . 1 6 g )。 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —-HM —Ml 1111 ^ I 1 1 n 11 1 ^ (請先閲讀背面之注$項$寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印笨 401408 五、發明説明（9〃） MS (m/z) : 497 (M++l) NMR (CDC13/ δ) ： 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.20-2.96 (4H, m) , 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38 (1H,. d, J=14.7Hz), 4.43 (2H, s), 4.70 (1H, d, J=14.7Hz), 4.76 (1H, m), 6.70-6.87 (3H, m), 7.15 (1H, t, J=7.8Hz), 7.33-7.56 (6H, m), 7.57-7.61 (4H, m) 例21 將 NaH(60% 油，66mg)及 1-〔 l-(4,5 -二苯枵唑-2-基） 乙胺〕-1，2,3,4-四氫-5-羥某（0_55苢）溶於0>^(1〇1111), 於室溫下攪拌30分。加入溴乙酸乙酯（0.26g)0於室溫下 攪拌7小時後以乙酸乙酯及飽合碩酸氫鈉水分層。將有 機層以鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。以矽膠柱層析純化可 得1-〔 1-(4,5 -二苯U等唑-2-基）乙胺基〕-1,2 ,3,4 -四氫 -5-乙氣羰甲氣萊（0 . 38g)。 MS (ια/ζ) : 497 (Μ++1) IR (Film) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.60 (3Η, t, J=6.6Hz), 1.70-1.85 (3H, m) , 1.90-2.15 (1H, m), 2.44-2.98 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.24-4.31 (3H, m), 4.60 (2H, s), 6.55-6.60 (1H, m), 7.08-7.11 (2H, m), 7.32-7.40 (6H, m), 7.58-7.69 (4H, m) 例22 將1-(3-羥苄醯基）-2-(4, 5 -二苯基-2-枵唑）哌啶（O.lg) ，溴乙酸乙酯（〇.〇61g),及磺酸鉀（84mg)溶於乙腈（1.0 ml),於室溫下攪拌過夜並以乙酸乙酯及水分層《將有 機層以水及鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發溶劑。 -9 2 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -—^ 裝 訂 . ； 線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) A7
40140S __B7_ 五、發明説明（〜） 以矽膠柱層析純化可得1-〔3-(乙氣羰甲氣基）苄醯基） -2-(4,5-二苯基-2-11§唑基）哌啶（0.098)之無色油。 例23 仿例1 9 - 2 2可製得下列化合物 (1) 〔 3-〔〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基〕-2 -環己烯-卜基 〕甲基]-4-甲苯氧基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 508 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR {CDC13, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.6 (7H, m), 2.42 (3H, s), 3.1-3.3 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (2H, S), 6.63 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (11H, m) (2) 〔 3-〔〔 2-(4, 5 -二苯鸣唑-2-基〕-2 -環己烯-1-基 〕甲基〕-6-甲苯氧基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 508 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm_l NMR (CDCI3, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.5 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J=10.0, 12.4Hz), 3.0-3.3 (2H, m}, 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.2-7.8 (11H, m) (3) 〔 3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯枵唑-2-基]-2 -環己烯-1-基 〕甲基〕-2-甲苯氧基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 508 (M++1) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz) , 1.4-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J=12.0, 13.4Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.64 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (11H, m) -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） r 1 裝 訂~~ 線 (請先聞讀背面之注意Ϋ'^ί寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（？> ) (4) 〔 4-〔〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基〕-2 -環己烯-1-基 〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 494 (M++1) IR (Neat) : 1740 cm_l NMR (CDC13, δ) : 1.25 (3Η, t, J=7Hz>, 1.6-2.0 (4Η, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.50 (1H, dd, J=10, 13.2Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz}, 4.58 (2H, s}, 6.81 (2H, d, J=8.0Hz), 6.83 (1H, m), 7.2-7.8 (12H, m) .(5) 2-〔 1-〔 3-(乙氣羰甲氧基）苄基）-5-亞胺基-2-吡咯 啶基〕-4,5 -二苯鸣唑 (+) APCI-MS (m/z) : 496 (M++l) IR (Nujol) : 3400-3180, 1740, 1680 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 2.23-2.64 (4H, π〇, 4·22 (2H, q, J=7.1Hz), 4·55 (2H, s), 4.70-4.77 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.87 (1H, br s), 6·48 (1H, m), 6.57-6.62 (1H, m), 6.78-6.84 (1H, m), 7.13-7.52 (11H, m) (6) 2-(4,5 -二苯基-2-呜唑基〕-l-〔 3-(乙氣羰甲氧基） 苄基]-哌啶 FABMS (m/z) : 496 (M+)
mp : 56.6-65.0°C IR (Film) : 1750, 1600, 1265 cm_1 NMR (CDC13, δ) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz>, 1.41-2.17 (7H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 3.20 (1H, d, J=14.0Hz>, 3.61 (1H, dd, J=l〇.7, 2.9Hz), 3.75 (1H, d, J=14.0Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.56 (2H, s) , 6.71-6.76 (1H, π〇, 6·86-6·91 (2H, m), 7·15-7·36 (9H, m), 7.60 (2H, dd, J=7.9, 1.4Hz) -94- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1I ^10 /111 ^ 1111 I ^ l*n I 11 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（9 ) (7) 2-(4,5 -二苯基-2-垮唑基〕-3-〔3-(乙氣羰甲氣基） 苄基〕-5-氧四氫呋喃 (+) APCI-MS (m/z) : 498 (M++l) IR (Film) : 1780, 1750, 1600, 1585, 1200 citT1 NMR (CDC13, δ) : 1.28 and 1.29 (3H, each t, J=7.1Hz), 2.35-3.03 (4H, m), 3.28-3.49 (1H, ra>, 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (2H, s), 5.30 and 5.66 (1H, each d, J=5.9 and 7.7Hz, respectively), 6.69-6.85 (3H, m), 7.15-7.41 (7H, m), 7.53-7.66 (4H, m) (8) l-〔 2-(4, 5 -二苯 Ϊ 等脞基-2-基）乙胺基〕-1,2,3,4- 四氫-5-甲氧羰甲氣萘 MS (m/z) : 483 (M++1) NMR (CDC13/ δ) : 1.65-2.08 (4Η, m), 2.56-2.92 (2Η, m), 3.10 (2Η, t, J=5,9Hz), 3·20 (2Η, t, J=5.9Hz), 3.51 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 3.79 (3H, s) , 4.62 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m) , 7.00-7.14 (2H, m), 7.22-7.40 (6H, m), 7.48-7.68 (4H7 m) (9 ) 2 -〔（ 4 , 5 -二苯 Pg 唑基-2 -基）甲胺基〕-1，2，3，4 - 四氫-5-甲氧羰甲氧萘 . MS (m/z) : 469 (M++l) NMR (CDCI3/ δ) : 1.52-1.80 (1Η, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.58-2.81 (2H, m), 2.92-3.18 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz>, 7.33-7.40 (6H, m) , 7.56-7.66 (4H, in) 例24 將1-(4, 5 -二苯Ϊ琴唑基-2-基）-8-(3 -甲苄基）-1-環辛 烯（3 . 0 g )溶於二氯甲烷（8 0 m 1 ),於0 °C下内加入B B r 3 ( -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---1^--- J-----裝-- (請先閲讀背面之注意事項一^:寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
A7 40140S B7 五、發明説明（科） 17ml，1M溶液於二氣甲烷）。攢拌2小時後真空蒸發溶 劑。以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水洗。蒸除溶劑並溶於 DMF(40ml)，於室溫下加人K2 C03 (3g)及溴乙酸乙酯（ 1.2nl)。於室溫下攢拌2小時，以乙酸乙酯及水分層。 將有機層以水及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑並以矽膠柱層 析純化可得1-(4,5 -二苯枵唑基“2 -基）-8-(3 -乙氧羰甲 氣苄基）-1-環辛烯（2.3g)e MS (m/z) : 522 (M++l) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.25 (3H,t, J=7Hz), 1.4-2.0 (8H, m>, 2.2-2.4 (2H, m), 3.0-3.5 (3H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz>, 4.49 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.7-7.0 (3H, in), 7.15 (1H, t/ J=8Hz), 7.2-7.8 (10H/ m) 例25 仿例1 7及2 4可製得下列化合物 (1) 1-〔2-(4,5-二苯呜唑基-2-基）哌啶-1-基〕-2,3-二 氫-4-乙氧羧甲氣基-1H-茚 MS (m/z) : 522 (M++l) NMR (CDCI3/ δ) : 1.22-1.33 (3Η, m), 1.42-3.08 (12Η, m), 4.10-4.61 (6H, m) , 6.48-7.45 (9H, m) , 7.54-7.78 (4H, m) (2) 1-〔 2-(4, 5 -二苯枵唑基-2-基）吡咯啶-1-基〕-2, 3- 二氫-4-乙氧羰甲氧基-1H-茚 MS (m/z) : 509 (M++l) NMR (CDCI3, δ) : 1.22-1.40 (3Η, m) , 1.60-3.20 (10Η, m) , 4.02-4.76 (6H/ m)f 6.40-7.78 (13H, m) -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ------J-----裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項一^寫本頁) 經 央 標 準 局 負 工 A7 B7 五、發明説明（衫） (3) 卜〔N -甲基-N-〔（4,5 -二苯I等唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-1,2,3,4 -四氫-5。甲氣羰甲氣萘 MS (m/z) : 483 (M++l) IR (Film) : 1730 cm-^ NMR (CDC13, δ) : 1.56-1.78 (2H, m) , 1.92-2.20 (2H, m), 2.41 (3H, s>, 3.05-4.43 (2H, m), 3.80 (5H, s), 4.00 (1H, m}, 4.63 (2H, s), 6.60 (1H, m), 7.15 (1H, m>, 7.28-7.43 (6H, m), 7.55-7.70 (5H, m) (4) 1-〔N -異丙基-N-〔（4,5 -二苯Hg唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-2, 3-二氫-4-乙氧羰甲氧基-1H-茚 MS (ΐα/ζ) ： 511 (Μ++1) NMR (CDC13/ δ) : 7.75-7.50 (4Η, m}, 7.50-7.25 (6Η, m), 7.20-7.05 (2H, ία), 6.60-6.45 (1H, m), 4.59 (2H, s>, 4.75-4.55 (1H, m), 4.24 (2H, q, J-7.1HZ), 3.80 (2H, m), 3.25-2.95 (2H, m), 2.90-2.60 (1H, m), 2.34-2.00 (2H, ία), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz>, 1.21 (3H, d, J=6.6Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6Hz) (5) 1-〔N -乙基- N-〔（4 ,5 -二苯鸣唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-2, 3-二氫-4-乙氣羰甲氧基-1H-茚 MS (m/z) : 4^7 (M++l) IR (Film) : ’1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 7.70-7.58 (4H, m), 7.45-7.25 (6H, m), 7.16-7.13 (2H, ία), 6·57 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 3.85 (2H, s), 3.18-2.65 (4H, m), 2.35-1.85 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.14 (3H, t, J=7.1Hz) I. —I —^ I I I I 裝I I I I I 訂 i I I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 合 作 社 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印*. A7 _B7__ 五、發明説明（w) (6) 卜〔卜乙醯基1-〔（4,5-二苯11§唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-2,3-二氫-4-乙氧羰甲氧基-ΙΗ-茚 MS (m/z) ： 511 (M++l) NMR (CDC13/ δ) ： 7.68-7.45 (4H, m) , 7.42-7.24 (6H, m), 7.20-7.00 (ih, m), 6.92-6.72 (1H, m), 6.60-6.45 (1H, m), 6.40 (0.5H, in), 5.58 (0.5H, m) , 4.80-4.40 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz)/ 3.20-2.97 (1H, m), 2.95-2.70 (ih, m), 2.68-2.40 (1H, m), 2.38-2.20 (1H, m), 2.36 (1.5H, s) , 2.35 (1.5H, s), 1.29 (3H, s, J=7.1Hz) (7) 1-〔N -甲醯基-N-〔（4 ,5 -二苯呜唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-2,3-二氫-4-乙氣羰甲氧基-1H-茚 MS (m/z) : 497 (H++,l) NMR (CDC13, δ) : 8.52 (0.25Η, s>, 8.43 (0.75Η, s), 7.60-7.43 (4H, m), 7.42-7.22 (6H, m), 7.18-6.48 (3.25H, m), 5.32 (0.75H, m), 4.80-4.20 (6H, m), 3.24-2.38 (4H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) (8) [ 3-〔〔 2-〔（4, 5 -二苯鸣唑基-2-基）-2 -環己烯-1- 基〕甲基〕-4-苯基苯氣基〕乙酸乙酯 MS (m/z) : 570 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.2-2.0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=12.0, 14.6Hz), 3.1-3.3 <2H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m) , 7.1-7.5 (12H, m), 7.6-7.8 (4H, m) (9) 〔 2-〔〔 2-〔（4 ,5 -二苯噚唑基-2-基）-2 -環己烯-1-基〕甲基〕苯氧基〕乙酸乙酯 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1^ 裝 訂~Γ 線 (請先閲讀背面之注意事項一^寫本頁) r. A7 年 FI (Π B9. 1. 15 ：f]l) 五、發明説明（π ) MS (m/z) : 494 (M++l) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·25 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.0 (4H, m), .I I ! I I - - 1 - ! I - 1 I is - - 1 II I ........ - I、一5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.2-2.4 (2H, m) , 2.7-3.4 (3H, in), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=8Hz) , 7.2-7.8 (11H, nv) (10) 1-(3 -乙氣羰甲氧苯羰基）-2-(4, 5 -二苯唑基- 2-基）吡咯啶 MS (m/z) : 497 (M++l) IR (Neat) : 1750, 1640 cm-1 NMR (CDCI3, δ) : 1,2 (2H, m)/ 2.1-2.5 (4H, m) , 3.5-4.4 (5H, m), 4.6 (2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.8 (11H, m) (11) 2-(4, 5 -二苯噚唑基-2-基）-3-(3 -乙氣羰甲氣苄基） 雙環[2·2· 1 ]庚-2-烯 MS (m/z) : 506 (M++l) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.2-2.0 <6H, m), 2.80 (1H, br s), 3.6I (1H, br s), 3.79 (1H, d, J=16.6Hz), 4.22 (2Hf q, J=7Hz), 4.32 (1H, d, J=16.6Hz), 4.65 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) ’ (12) 1-〔（4 ,5-二苯 II 等唑基-2-基）甲胺基〕-2 ,3-二氫-4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -乙氧羰甲氧基-1H-茚 MS (ra/z) : 469 (M++l) IR (Film) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 7.75-7.50 (4H, m) , 7.45-7.20 (6H, m), 7.18-7.02 (2H, m), 6.65-6.58 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.45 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.10 (2H, s), 3.22-3.00 (1H, m), 2.95-2.72 (1H, m), 2.55-2.25 (1H, m), 2.12-1.86 (1H, m), 1.70 (1H, br), 1_29 <3H, t, J=7.1Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4说格（210X297公釐） A7 401408 B7 五、發明説明（％) 例26 仿例1及2可製得下列化合物： (1) 1-〔 2-(4,5 -二苯鸣唑基-2-基）哌啶-1-基〕-5 -乙氧 羰甲氧基-1,2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 537 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1·24 (3H, t, J=7Hz>, 1.4-2.4 (10H, in), 2.5-3.1 (2H, m) , 3.6-4.2 (2H, m) , 4.49, 4.58 (2H, each s), 6.43, 6.53 (1H, each d, J=8.0Hz), 7.03, 7.20 (1H, each t, J=8Hz), 7.3-7.8 (11H, m) (2) 1-〔 2-(4，5 -二苯枵唑基-2-基）吖丁啶-1-基〕-5 -乙 氧幾甲氧基-1,2,3,4 -四氫萦 MS (m/z) : 509 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz>, 1.4-3.0 (8H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.57 (2H, s), 4.4-4.7 (2H, m), 6.40, 6.59 (1H, each d, J=8.0Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 7.3-7.7 (10H, m) (3) 1-〔 4-(4, 5 -二苯嗒唑基-2-基）-2 -氣吖丁啶-1-基〕 -5-乙氧羰甲氣基-1,2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 523 (H++l) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (4H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.3-3.7 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.57 (2H, s), 4.6-4.8 (1H, m), 5.0-5.3 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=8.0Hz), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.7 (10H, m) -1 0 0 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） — ^ -. 裝 訂 . l. 線 {請先閲讀背面之注意事項3寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印策 修正 年月日 、紙補充i A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（99 ) (4) 1-〔 2-(4,5 -二苯鸣唑基-2-基）四氫呋喃-3-基〕-5-乙氧羰甲氣基-3,4-二氫葉 MS (m/z) : 522 (M+) IR (Neat) : 1740 cin_l NMR (CDC13, δ> : 1.25 (3Η, t, J=7Hz), 2.0-3.0 (6H, m), 3.7-4.2 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.44 (2H, s), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 5.94 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.7 (12H, m) (5) 1-〔 2-(4，5 -二苯吗唑基-2-基）吡咯啶-1-基〕-2 -羥 基-5-乙氧羰甲氧基-1，2,3,4-四氫萘 MS (m/z) : 539 (M+) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (6H, 2.4- 2.7 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.4-3.7 (3H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.59 (2H, s) , 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, d, J=S.0Hz)/ 7.14 (1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.7 (10H, m) (6) 1-〔 2-(4 ,5-二苯枵唑基-2-基）吡咯啶-1-基〕-5 -乙 氧羰甲氧基-1,2, 3 ,4-四氫萘 MS (m/z) : 523 (M+) IR (Neat) : 1740 cm-1 NMR (CDC13/ δ) ： 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.0 (6H, m), 2.4- 2.7 (1H, m) , 2.8-3.3 (6H, m), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.40 (1H, m), 4.56 (2H, s), 6.4-7.1 (3H, m) , 7.2-7.7 (10H, m) (7 ) 1 -〔 3 -羥基-卜（4，5 -二苯噚唑基-2 -基）丙胺基〕-5 -乙氧羰甲氣基-1，2,3, 4 -四氫萘 -10 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 ^^^1- 1 n ^^^1 HI m I ^^^1 1^1 In a^in m、一一SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（、叫 MS (m/z) : 527 (M+) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.5 (6H, m), 2.5- 3.0 (2H, m), 3.8-4.0 (3H, m) , 4.0-4.3 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.58 (1H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.3-7.8 (10H, m) (8)(1R) -〔 4 -羥基-1-(4,5 -二苯嗒唑基-2-基）丁胺基〕 -5-乙氣羰甲氧基-1,2,3, 4-四氫莆 MS (m/z) : 541 (M+) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.4 (8H, m), 2.6- 3.0 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, ra), 3.9 (1H, m), 4.0- 4.2 (1H, m), 4.24 (2H, c, J=7Hz), 4.59 (2H, s), 6.57 (1H, m), 6.9-7.2 (2H, m), 7.3-7.8 (10H, m) M 27 將1-羥基-1,2,3, 4-四氫-5-甲氧羰甲氧萊（0.42g)及 Lawesson氏試劑（0.4g)溶於甲苯（4ml)，於氮氣下回流 1小時。以矽膠柱層析純化可得1 -硫氫基-1 , 2 , 3 , 4 -四氫 -5-甲氣羰甲氧萘（0.26g)。將1-硫氫基- l,2,3,4-四氫-5-甲氧羰甲氣萘（0.26g),(4,5-二苯P琴唑基-2-基）甲基 溴（0 3 2 g )及碩酸鉀（0 · 1 4 g Γ溶於D M F ( 5 m 1 )並於室溫下攪 拌6小時。以乙酸乙酯及水分層。將有機層以鹽水洗淨。 真空蒸發溶劑。以矽膠柱層析純化可得1-〔（4 , 5-二苯鸣 唑基-2-基）甲硫基〕-1,2, 3,4-四氫-5-甲氧羰甲氣萘（ 0 . 2 9 g ) 〇 -1 0 2 - 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !w —_ 裝 訂 . 線 (請先閲讀背面之注$項^^寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（、。Ο MS (m/z) : 486 (M++l) NHR (CDCI3, δ) : 1.75-1.92 (1H, m), 2.00-2.22 (3H, m), 2.45-2.72 (1H, n〇, 2.80-3.02 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (1H, s), 3.94 (1H, s), 4.36 (1H, in), 4.60 (2H, s), 6.50-6.55 (1H, m}, 7.04-7.06 (2H, m), 7.33-7.40 (6H, m), 7.59-7.68 (4H, m) 例28 仿例27可製得下列化合物。 1-〔（4,5 -二苯枵唑基-2-基）甲硫基〕-2 ,3 -二氫-5-乙 氧羰甲氧基-1H-茚 MS (m/z) : 486 (M++l) NMR (CDCI3/ δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.22-2.28 (1Η, m), 2.55-2.65 (1H, m),,2.96-3.12 (2H, m), 3·90 (1H, s), 3.91 (1H, s), 4.26 (2H, s), 4.60 (2H, s), 4.52-4.63 (1H, m), 6.55-6.59 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, n〇, 7.34-7.38 (6H, n〇, 7.57-7.67 (4H, m) 例 2.9- 將1-〔1-(4,5-二苯鸣唑基-2-基）乙胺基〕-1，2,3,4-四氫-5 -乙氧羰甲氧萘（0 · 2 4 g ),碘甲烷（7 7 m g > ,及K 2 C 0 3 (8 2 n g )溶於D M F ( 5 in 1 )並於室溫下攪拌5小時。以乙酸乙 酯及水分層。將有機層以鹽水洗淨。真空蒸發溶劑。以 矽膠柱層析純化可得1-〔 N -甲基-N- [ 1-(4,5 -二苯B等唑 基-2-基）乙基〕胺基〕-1,2,3,4-四氫-5-乙氣羰甲氧萘 (〇· 12g)。 -10 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Ί I. ： J 裝 訂~_ 線 (請先閲讀背面之注意事項:寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（―） MS (m/z) : 511 (M++1) IR (Film) : 1730 cm-1 NMR (CDC13, δ) : 1.29 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.63 <3Η, d, J=7.1Hz), 1.58-1.88 (3H, m), 1.95-2.18 (1H, m), 2.26 (3H, m), 2.46-2.68 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.26 (3H, q, J=7.1Hz) , 4.60 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=7.9Hz), 7·11 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.26-7.50 (7H, m), 7.59-7.68 (4H, m)
M...3Q 將（2R)-2-(4,5-二苯鸣唑基-2-基）吡咯啶（400ing)及 3 -溴甲基-卜乙氧羧甲氧苯（0.76g)溶於N，N -二甲基甲醯 胺（lOffll),於室溫下加入K2 C03 (lg)。於室溫下攪拌2 小時後以乙酸乙酯及水分層。將有機層以水，飽合磺酸 氳鈉水及鹽水洗淨。真空蒸發溶劑並以矽膠柱層析純化 可得（2R)-2-(4,5 -二苯Ϊ等唑基-2-基）-1-(3 -乙氧羰甲氣 苄基）吡咯啶 （〇 · 2 7 g )。 MS (m/z) : 483 (M++l) IR (Neat) : 1750 cm-^· NMR (CDCI3, δ) : 1·25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.8-2.5 (5H, m) , 3.14 (1H, m), 3.60 (1H, d, J=14Hz>, 3.84 (1H, n) , 3.85 (1H, d, J=14Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.48 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.8-7.0 (2H, in), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz)/ 7.3-7.8 (16H, m) 例：n 仿例3 0可製得下列化合物 (2S)-2-(4,5 -二苯鸣唑基-2-基）-1-(3 -乙氣羰甲氣苄 -1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I ^ ^ J 裝 訂一^ 線 ― (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装
A7 40140S B7 五、發明説明（^) 基）吡咯啶 MS (m/z) : 483 (M++1) IR (Neat) : 1750 cm-1 NMR (CDC13/ δ) : 1.25 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.8-2.5 <5Η, m), 3.14 (1H, m), 3.60 (1H, d, J=14Hz), 3.84 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=14Hz), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.48 (2H, s), 6.71(1H, d, J=8Hz}, 6.8-7.0 (2H, m), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.8 (16H, m) 例32 仿例2 8及2 9可製得下列化合物 1-(4,5 -二苯枵唑基-2-基）-6-〔 3-(2 -乙氧羰乙基）苄基 〕-1 -環己烯 MS (m/z) : 492 (M++1) IR (Neat) : 1730 cm"1 NMR (CDC13, δ) : 1.22 (3Η, t, J=7Hz), 1.4-2.0 (4Η, π〇, 2.2-2.8 (5H, m), 2.95 (2H, t, J=8Hz), 3.0-3.4 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=8Hz), 6.8-7.1 (2H, m>, 7.1-7.8 (13H, m) 例3·Ί 將（2R)-2-(4,5 -二苯鸣唑基-2-基）-1-(3 -乙氧羰甲氣 苄基吡咯啶（〇.27g)溶於乙醇（10ml)並加入IN NaOH(0.56 m 1 )。於室溫下邋拌1 2小時後真空蒸發溶劑可得〔3 -〔〔 (2R)-2-(4,5 -二苯枵唑基-2-基）吡咯啶-1-基〕甲基〕 苯氣基〕乙酸鈉鹽（〇.12g)。 -10 5- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - —_· I 裝 訂 ； , 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 401408 A7 B7 五、發明説明（Μ) FABMS (m/z) : 477 (M++1) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1·7-2.4 (4Η, m), 2·5 (1Η, m), 2.9 (1H, m}, 3.52 (1H, d, J=12Hz), 3.81 (1H, d, J=12Hz),3.86(lH,t,J=6.8Hz),4.03(2H,s),6.6-6.9 (3H, m), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m) 仿例7 , 8 , 1 8 ,及3 3可製得下列化合物。 (1) 1-〔 2-〔 4,5-雙（4-甲苯基）Pg唑基-2-基）吡咯啶-卜 基〕-1,2,3,4-四氫-5-羧甲氣萘之鈉鹽 FABMS (m/z),: 567 (M++Na), 545 (M++l) NMR (CD3〇D, δ) : 1.50-3.08 (18Η, m), 3.80-4.38 (4Η, m), 6.38-7.42 (11H, m) (2) 1-〔 2-(4 ,5 -二苯 Ϊ 等唑基-2-基）哌啶-1-基〕-2, 3 -二 氫-4 -羧甲氣甲基-1Η-ΙΪ5之納鹽 FABMS (m/z) : 539 (M++Na), 517 (M++l) NMR (CD3〇D, δ) : 1.40-3.12 (12H, m), 4.02-4.42 (4H, m) f 6.48-6.68 (1H, m) , 6.92-7.18 (2H, m) , 7.28-7.65 (10H, m) (3) 1-〔 2-(4, 5 -二苯鸣唑基-2-基）吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-4-羧甲氣甲基- ΙΗ-茚之鈉鹽 MS (m/z) : 481 (free H++l) NMR (CD3〇D, δ) : 1.72-3.12 (10H, m), 4.04-4.40 (4H, m), 6.42-7.60 (13H, m) -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I — ^ ^ 裝 訂 線 « 1 - (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) ―條正： 斗月 Π i m ；ij ^ 五、發明説明（》<) (4) 2-〔（4, 5 -二苯噚唑基-2-基）甲胺基〕-1,2,3, 4 -四氫 -5-羧甲氧萊之鈉鹽 FABMS (m/z) : 499 (M++Na), 477 (M++1) NMR (CD3〇Dt δ) : 1.48-1.76 (1Η, m), 2.06-2.32 (1Η, ra), 2.52-2.80 (2H,'m), 2.88-3.18 (3H, m) , 4.12 (2H, s), 4·37 (2H, s>, 6.52-6.68 (2H, n〇, 6.92-7.04 (1H, n〇, 7.30-7.42 (6H, m) , 7.53-7.62 (4H, m) (5) 1-(3 -羧甲氧苄基）-5-(4 ,5 -二苯愕唑基-2-基）吡略 淀-2-酮之鈉鹽 FABMS (m/z) : 513 (M++Na), 491 (M++1) NMR (CD3〇D, δ) : 2.27-2.86 (4Η, m), 4.16 (2Η, s), 4.46 (1Η, d, J=14.8Hz), 4.52 (1H, d, J=14.8Hz), 6.68-6.76 (3H, m), 7.05 (1H, m), 7.31-7.51 (10H, m) (6) 卜〔（4 ,5 -二苯枵唑基-2-基）甲硫基〕_2,3 -二氫- 4-羧甲氧基-1H-茚之鈉鹽 FABMS (m/z) : 502 (M++Na), 480 (M++l) NMR (CD3OD, δ) : 2.06-2.38 (1H, m), 2.42-2.75 (1H, m), • 2.84-3.20 (2H, m), 3.94 (1H, s), 3.95 (1H, s), 4.34 (2H, s) , 4.50 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=8.0Hz), 6.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, d, J=8.0, 8.0Hz), 7.35- 7.40 (6H, m), 7.50-7.57 (4H, in) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --1 n-I -- I . 裝--- I I- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 ) 1 -〔（ 4，5 -二苯U等唑基-2 -基）甲硫基〕-1，2，3，4 -四氫 -5-羧甲氧萦之納鹽 FABMS (m/z) : 516 (H++Na), 494 (M++l) NMR (DHSO-d6, δ) : 1.05-2.20 (4H, m), 2.32-2.95 (2H, m), 4.06 (4H, m), 4.36 (1H, m) , 6.51 (1H, d, J=8.0Hz), 6.79 (1H, ,d, J=8.0Hz), 6.91 (1H, J=8.0Hz)/ 7.35-7.65 (10H, m) -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210xM7公釐） 經濟部中央樣準局負工消费合作社印裝 401408 A7 B7 五、發明説明（·4) (8)1-〔Ν -甲基-Ν-〔（4,5 -二苯唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-1,2,3,4-四氫-5-羧甲氣萘之納鹽 FABMS (m/z) : 513 (M++Na), 467 (M++l) NMR (CD3〇D, δ) : 1.58-1.82 (2Η, m) , 2.00-2.18 (2Η, m), 2.48-2.74 (ΙΗ, πι), 2.82-3.02 (1Η, ir〇, 2.42 (3Η, s>, 3·81 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.36 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=7.7Hz), 7.02 (1H, d, J=7.7Hz}, 7.32-7.65 (11H, m) (9M- [ 2-(4,5 -二苯喟唑基-2-基）乙胺基〕-1,2,3,4 -四 氫-5-羧甲氣萘之納鹽 FABMS (m/z) : 491 (M++l) NMR (CD3OD, δ) : 1.64-2.17 (4Η, m), 2.56-2.98 (2Η, m), 3.19 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.98 (1H, m) , 4.38 (2H, s), 6.66-6.72 (1H, m), 6.88-7.12 (2H, m), 7.25-7.44 (6H, m), 7.46-7.63 (4H, m) (10)1-〔 N -甲基-N-〔 1-(4,5 -二苯B等唑基-2-基）乙基〕 胺基〕-1,2, 3 ,4-四氫-5-羧甲氣萘之鈉鹽 FABMS (m/z) : 527 (M++Na), 505 (M++l) NMR (CD3OD, .δ) : 1.62 (3H, d, J=7.0Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.44-2.68 (1H, m), 2.80-3-00 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.36 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=7.7Hz>, 7.02 <1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.28 (1H, d, J=7.7Hz), 7.36-7.44 (6H, m), 7.53-7.60 (4H, m) (11U-〔 1-(4 ,5 -二苯愕唑基-2-基）乙胺基〕-1,2 ,3,4- 四氫-5-羧甲氣萊之鈉鹽 -10 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X1297公釐） ,. ,, I. 裝 一~ 訂 | ·_ 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（·〇 ) FABMS (m/z) : 513 (M++Na), 491 (M++l) NHR (DMSO-d6/ δ) : 1.56 (3H, d, J=6.8Hz), 1.64-2.18 (4H, n〇, 2.55-3.00 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.28 (1H, q, J=6.8Hz), 4-34 (2H, s) , 6.63 (1H, d, J=7.8Hz), 6.91 (1H, d, J=7.8Hz>, 7.02 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.35-7.43 (6H, m), 7.53-7.59 (4H, m) (12) 1-〔N -異丙基-N-〔（4,5 -二苯P等唑基-2-基）甲基] 胺基〕-2,3-四氫-5-羧甲氧基-1H-節之鈉鹽 FABMS (m/z) : 527 (M++Na) NMR (CD3〇D, δ) : 7.55-7.28 (10Η, m), 7.05-6.95 (2Η, m), 6.68-6.50 (1H, m), 4.72 (1H, t, J=8.0Hz), 4.33 (2H, s), 3.82、(2H, s), 3.40-2.60 (3H, m), 2.30-2.00 (2H, m) , 1.23 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8Hz) (13) 1-〔N -乙基-N-〔（4, 5 -二苯鸣唑基-2-基）甲基〕胺 基〕-2,3-四氫-4-羧甲氧基-1H-茚之納鹽 FABMS (m/z) : 513 (M++Na) NMR (CD3〇D, δ) : 7.60-7.44 (4Η, m) , 7.42-7.32 (6H, in), 7.12-6.99 (2Η, ία), 6.66-6.62 (1Η, m), 4.66《1Η, t, J=7.4Hz), 4.36 (2H, s), 3.85 (2H, dd, J=3.6, 3.6Hz), 3.18-2.99 (1H, m), 2.98-2.70 (3H, m), 2.35-1.90 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.2Hz) (14) 1-〔N -乙醯基-N-〔（4 ,5 -二苯鸣唑基-2-基）甲基〕 胺基〕-2,3-四氫-4-羧甲氧基-1H-茚之鈉鹽 FABMS (m/z) : 527 (H++Na) NMR (CD3〇D, δ) : 7.60-7.24 (10Η, m), 7.15-6.55 (3H, in), 6.35-6.20 (0.25H/ m) , 5.78-5.65 (0.75H, m), 4.56-4.34 (4H, m), 3.32-3.08 (1H, m) , 3.04-2.80 (1H, m), 2.75-2.04 (2H, m}, 2.38 (3H, s) -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I, ^ J 裝 訂一； ·- 線 (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印簟 A7 _B7_ 五、發明説明（->牙） (15) 1-〔N -甲醯基-N-〔（4, 5 -二苯鸣唑基-2-基）甲基〕 胺基〕-2,3-四氫-4-羧甲氧基-1H-茚 MS (m/z) : 469 (M++l), 411 (M++1-CH2C00) NMR (CDC13, δ) : 8.53 (0.3H, s), 8.45 (0.7H, s), 7.60-7.50 (10H, m), 7.12-6.44 (3H, m), 6.20 (0.3H, m), 5·31 (0.7H, m), 4.61 (2H, d, J=18.3Hz), 4.51 (2H, d, J=20.6Hz)/ 3.42-3.06 (1H, m), 3.02-2.78 (1H, m), 2.68-2.40 (1H, m) , 2.32-2.02 (1H, m) (16) 1-〔（4,5 -二苯枵唑基-2-基）甲胺基]-2,3 -四氫- 4-羧甲氧基-1H-茚之納鹽 FABMS (m/z) : 485 (M++Na) NMR (CD3〇D, δ) : 7.60-7.53 (4Η, m), 7.46-7.31 (6H, m), 7.11 <1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.01 (1H, d, J=7.6Hz), 6.68 (1H, d, J=7.6Hz), 4.38 (2H, s), 4.38 (1H, t, J=6.3Hz), 4.03 (1H, s), 3.19-2.79 (2H, m), 2.47-2.35 (1H, m), 2.05-1.87 (1H, m) (17) 1-〔 3-(羧甲氣基）苄醯基〕-2-(4, 5-二苯基-2-H等 唑基）哌啶之鈉鹽 FABMS (m/z) : 505 (M++1) mp : 205.4-211.3*0 IR (Nujol) : 1610, 1580 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.4-2.0 (6Η, m), 3.35 (1Η, m), 2.7- 3.75 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.4 and 6·01 (1H, each m) , 6.87-6.94 (3H, m) , 7.27-7.64 (11H, m) (18) 3-〔 3-(羧甲氧基）苄基〕-2-(4 ,5 -二苯基-2-枵唑 基）-5 -氣四氫呋喃 -1 1 0 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ΓI. -""； 裝 訂 . ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項ί寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（w ) (+) APCI-MS (m/z) : 470 (M++l)
mp : 65.2-72.2°C IR (Film) : 1775, 1730, 1580, 1200 cm-1 NMR (CDC13, δ) ： 2.35-3.02 (4H, m) , 3.24-3.47 (1H, m), 4.56 and 4.58 (2H, each s), 5.33 and 5.69 (1H, each d, J=6.1 and 7.7Hz, respectively), 6.65-6.86 (3H, m), 7.16-7.41 (7H, m), 7.52-7.64 (4H, m) (19) 1-〔 3-(羧甲氧基）苄基〕-2-(4, 5 -二苯基-2-Ug 睡 vv \ V ^ Vv. FABMS (m/z) : 490 (M+)
mp : >250eC IR (Film) : 1625, 1600, 1260 cm-1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.2-2.1 (7H, m) , 2.85-2.92 (1H, m), 3.01 (1H, d, J=13.5Hz), 3.23-3.6 (2H, n〇, 4.08 (2H, s), 6-62-6.67 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.10 (1H, t, J=7.7Hz)/ 7.19-7.34 (6H, m), 7.45-7.50 (4H, m) (20) 2-〔 1-〔 3-(羧甲氧基）苄基〕-5 -亞胺基-2-吡咯啶 基）-4,5 -二苯鸣唑之鈉鹽 FABMS (rn/z) : 4 9 0 (M+ + 1 )
mp : 239.9-241.7°C IR (Nujol) : 3200, 1680, 1605 cm-1 NMR (DMS0-d6/ δ) : 2.1-2.5 (4H, m), 4.00 (2H, s) , 4.69 (1H, m), 4.93 (1H, d, J=17.2Hz), 5.08 J=n.2Kz)t 6.40 (2H, m), 6.69 (1H, m) t 7.14-7.44 (11H, m), 8.09 (1H, s) (21) (11?)-1-[4-羥基-1-(4,5-二苯吗唑-2-基）丁胺基〕 -5-羧甲氣基-1,2, 3,4-四氫黎之鈉鹽 -1 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） — ^ ,Ί. 裝 訂一線 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) A7 401408 B7 五、發明説明（“。） FABMS (m/z) : 535 (M++1) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.4-2.3 (8Η, m}, 2.3-2.8 (2Η, π〇, 3.3-3.5 (2H, m), 3·7 (1H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.08 (2H, s), 6·53 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2- 7.6 (10H, m) (22) 1-〔 3 -羥基-1-(4, 5 -二苯 Hg 唑-2-基）丙胺基〕-5- 羧甲氧基-1,2,3,4-四氫萊之納鹽 FABMS (m/z) : 521 (M++1) IR (Nujol) : 3400, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.5-2.2 (6Η, m), 2.4-2.8 (2Η, m), 3.3- 3.8 (4Η, ία) , 4.09 (2Η, s) , 4.0-4.2 (1Η, m), 6.54 (1Η, d, J=8.0Hz), 6.8-7.1 (2Η, m) , 7.2-7.6 (10Η, m> (23) 〔3-〔 〔（2S)-2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）吡咯啶-1- 基〕甲基]苯氧基〕乙酸鈉鹽 FABMS (m/z) : 477 (M++1) IR (Nujol) : 1600 cin_l NMR (DMSO-d6, δ) : 1.7-2.4 (4H, m), 2.5 {1H, m), 2.9 (1H, ία), 3·52 (1H, d, J=12Hz), 3.81 (1H, d, J=12Hz), 3.86 (1H, t, J=6.8Hz), 4.03 (2H, s), 6.6- 6.9 (3H, m), 7.08 (1H, t, J=8Hz>, 7.3-7.8 (10H, m) (24) 〔 3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯鸣唑-2-基）-2 -環辛烯-卜基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸納鹽 FABMS (m/z) : 516 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (DMS〇-d6, δ) : 1.0-2.1 (8H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.9 (1H, m), 3.3-3.6 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.6-6.8 -1 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） Ί., M JIH ~~ 裝 訂 ~I 線 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（…） (3H, π〇, 6·74 (1H, t, J=8Hz), 7.00 (1H, t,· J=8.0Hz), 7.2-7.8 (10H, m) (25) 2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）-3-(3 -羧甲氣苄基）雙環〔 2 . 2 . 1]庚-2-烯鈉鹽 FABMS (m/z) : 500 (M++l) IR (Neat) : 1600 cnfl NMR (DMSO-d6,· δ) : 1.0-1.8 (6H, m) , 2.83 (1H, br s), 3.48 (1H, br s), 3.78 (1H, d, J=14Hz), 4.01 (2H, s), 4.18 (1H, d, J=14Hz), 6.6-6.8 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (26) 〔 3-〔〔 2-(4,5-二苯噚唑-2-基）吡咯啶-卜基〕羰 基〕苯氧基〕乙酸納鹽 IR (Neat) : 1580-1620 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.8-2.4 (4Η, π〇, 3.5-3.8 (2Η, m), 4.9-4.2 (2Η, m) , 5.0-5.3 (1Η, m) , 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.8 (11H, m) (2 7 )〔 2 -〔〔 2 - ( 4，5 -二苯愕唑-2 -基）-2 -環己烯-1 -基〕 甲基〕苯氣基〕乙酸納鹽 FABMS (m/z) : 488 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.2-2.2 (4H, m), 2.0-2.4 (2H, m), 2.6-3.2 (3H, m), 4.16 (2H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 6.10 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, d, J=8.〇Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (28)〔 4-〔〔 2-(4 ,5 -二苯枵唑-2-基）-2 -環己烯-1-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸鈉鹽 -1 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） T 71. 裝 訂 ~~.. 線 (請先閲讀背面之注意事項$寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 B7_ 五、發明説明（心） FABMS (m/z) : 488 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm^^* NMR (DMSO-d6, δ) : 1.4-2.0 (4H, ra), 2.0-2.4 (2H, m}, 2.8-3.2 (3H, m), 4.05 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=8.0Hz), 6.88 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.〇Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (29) 〔3-〔 〔2-(4，5 -二苯吗_-2 -基）-2 -環己稀-1-基] 甲基]-4-甲苯氧基]乙酸鈉鹽 FABMS (m/z) : 502 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (DHSO-dg, δ) : 1.2-2.4 (4H, m), 2.30 (3H, s) , 2.8- 3.2 (2H, m)/ 4.12 (2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (30) 〔3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯鸣唑-2-基）-2 -環己烯-1-基〕 甲基〕-6-甲苯氣基〕乙酸鈉鹽 FABMS (m/z) : 502 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1.2-2.4 (4H, m), 2.12 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (3 1 )〔 3 - [〔 2 - ( 4，5 -二苯鸣唑-2 -基）-2 -環己烯-卜基〕 甲基-2-甲苯氧基〕乙酸鈉鹽 FABMS (m/z) : 502 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.2-2.0 (4H, m), 2.37 (3H, s), 4.15 (2H, s}, 6.60 (1H, d, J=8.0Hz), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.8 (10H, m) -1 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.~ΊΜΙ ~^ 1M HI I n 111 n I -訂 -11 I n 線 (請先閲讀背面之注意事項1¾¾寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明) (32) 3-〔 3-〔〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）-2 -環己烯-1-基〕 甲基〕苯基〕丙酸鈉鹽 IR(Neat): 1 5 8 0 cm"1 NMR (DMS〇-d6/ δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.0-2.9 (7H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 6.80 (1H, br s), 6.9-7.2 (3H, m), 7.3-7.8 (10H, m) ' (33) 〔 3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯 唑-2-基）-2 -環己烯-1-基〕 甲基]-4-苯基苯氣基〕乙酸鈉鹽 FABMS (m./z) : 564 (M++l) IR (Neat) : 1600 cm_l NMR (DMSO-d6, δ) : 1.2-2.0 (4H, m), 2.0-2.4 (2H, m), 2.5-3.2 (3H, m), 4·17 (2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.8 (16H, m) (34) 2-〔 2-( 4,5-二苯Ϊ等唑-2-基）吡咯啶-1-基〕-5-羧甲 氣基-1,2,3,4-四氫萘鈉鹽 FABMS (m/z) : 516 (M+) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.5-3.2 (13Η, m), 4.08 (2Η, s), 4.33 (1Η, m), 6.3-6.6 (2Η, m), 6.7-7.0 (1Η, m), 7.2-7.6 (10H, m) (35) 1-〔 2-(4, 5 -二苯枵唑-2-基）毗略啶-卜基〕-2 -羥基 5-羧甲氣基-1,2,3,4-四氫葉納鹽 FABMS (m/z) : 533 (M++1) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.5-2.4 (5H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 3.8-3.9 (IK, m), 3.9-4.2 (3H, m) , 4.8-5.0 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=8Hz), 6·98 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.6 (10H, m) -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） I ^ ^ J I 裝 訂一^ I 線 (諳先聞讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（π斗） (36) 1-〔 2-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）四氫呋喃-3-基〕-5- 羧甲氧基-3,4-二氫赛納鹽 FABMS (m/z) : 516 '(H+ + l) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.7-2.4 (3H, m), 2.7-2.9 (1H, πι), 4.09 (2H, s), 4.37 (1H, m), 5.38 (1H, d, J=8.0Hz), 5.92 (1H, m), 6.6-6.8 (1H, m) , 7.0-7.8 (12H, m) (37) 1-〔 2-(4 ,5-二苯鸣唑-2-基）四氫呋喃-3-基]-5- 羧甲氧基-1 , 2，3 , 4-四氫萦納鹽 FABMS (m/z) : 518 (M++1) IR (Nujol) : 1600 cm_l NMR (DMS〇-d6, δ) : 1.4-2.2 (5Η, m), 2.7-2.9 (2Η, m), 3.8-4.0 (2Η, m), 4.12 (2Η, s), 4.0-4.2 (1Η, m), 5.25 (1H, d, J=6.8Hz), 6.5-6.8 (2H, m), 6.93 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (38) 1-〔 4-(4,5 -二苯鸣唑-2-基）-2 -氧吖丁啶-1-基〕 -5-羧甲氧基-1，2,3,4-四氫#納鹽 FABMS (m/z) : 517 (M++1) IR (Nujol) : 1740, 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.4-2.2 (4H, m) , 2.3-2.8 (2H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.6-5.0 <2H, m), 6.60 (1H, d, J=8.0HZ), 6.80 (IK, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, t, J=8.0Hz) 7.2-7.6 (10H, m) (3 9 )卜〔2 - ( 4 , 5 -二苯鸣唑-2 -基）吖丁啶-卜基〕-5 -羧 甲氣基-1,2, 3,4-四氫黎納鹽 -1 1 6- IJ 7裝 訂~^ 線 (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 A7 _B7_五、舞明説明（（，〇 FAEMS (m/z). : 503 (M++l) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6/ δ) : 1.4-2.9 (8H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.3-4.7 (1H, 6.58 (1H, d, J=8.0Hz), 6·68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.95 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.6 (10H, m) (40) 卜[2-(4,5 -二苯Ϊ琴唑-2-基）哌啶-1-基]-5 -羧甲 氣基-1,2,3,、-四氫萦鈉鹽 FABMS (m/z) : 531 (M++l) IR (Nujol) : 1600 cm-^ NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.4-3.1 (12H, m), 3.8-4.0 (1H, π〇, 4.00, 4.10 (2H, each s), 4.1-4.3 (1H, m), 6.43, 6.51 (1H, each d, J=8.0Hz), 6.90, 7.02 (Ifi, J=8.0Hz}, 7.15, 7.26 (1H, each d, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) (41) 〔 3-〔〔 2-(4, 5 -二苯 BM 唑-2-基）-1-環己烯-1-基〕 羰基〕苯氧基]乙酸鈉鹽 FABMS (m/z) : 488 (M++1) IR (Nujol) : 1660, 1600 cm-1' NMR (DMSO-d6/ δ) : 2.0-2·3 (2Η, m), 2·8-32 (4Η, m), 4.15 (2Η, s), 6.9-7.2 (4Η, m) , 7.2-7.5 (10Η, m) (42) 〔 3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯枵唑-2-基）-2 -環己烯-1-基〕 羰基〕苯氧基]乙酸鈉鹽 FABMS (m/z) : 488 (M++1) NMR (DMSO-d6, δ) : 1.9-2.1 (2Η, m), 2.6-2.8 (2Η, m), 4·17 (2Η, 6·8-7·2 (4Η, m), 7·2-7.6 (10Η, m) -1 1 7 - Ί J 裝 訂~^ 線 (請先閲讀背面之注^^項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 A7 40140^ B7五、發明説明（^) (43) 2-(4,5 -二苯枵唑-2-基）-3-(3 -羧甲氣苄基）雙環〔 2.2.1〕庚烷納鹽 FABMS (m/z) : 502 (M++l) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMS0-d6/ δ) : 1.2-3.0 (11H, m), 4.02 (2H, s>, 6.3-6.8 (3H, m), 6.95 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.8 (10H, m) (44) [3-〔〔 2-(4 ,5 -二苯枵唑-2-基）環辛烷-1-基〕甲 基〕苯氧基〕乙酸鈉鹽 FABMS (ια/ζ) : 518 (M++l) IR (Nujol) : 1600 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) 1.2-3 · 0 (15H, m) , 4 · 05, 4.10 (2H, each s), 6.4-7.1 (4H, m) , 7.2-7.8 (10H, in) I,0 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項身填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（2丨0X297公釐） 月1 年撒
五、發明説明（"7) 由ΑΠΡ誘發之人類血小板凝集之抑制活性# 測試化合物 結 構 抑制活性 實例7 Ph Ph ςτϊ° 0 COONa 1 X 10·7Μ:76% 實例9-(4) (測試化合物1 ) Ph ph W 0 N ςτό 1 x ΙΟ'7 Μ: 88% 實例15 (測試化合物2) Q0 Ph O COONa 1 χ ΙΟ'7 Μ: 85% 實例33 Ph Ph oM. cri 0 COONa 1 χ ΙΟ'7 Μ: 69% #測試方法係與上述相同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -119- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 401408 、申請專利範圍 第85108673號「具有前列腺素12激動作用之雜環化合物」 專利案 (89年1月15日修正） 巧申請專利範圍： 1. 一種如下式化合物及其製藥容許鹽 R1-A1-(-04
    (I) 式中 R1為羧基或C卜4烷氧羰基， R2為可有Ci - 6烷基之苯基， R3為可有Ci - s烷基之苯基， R4為氫，或羥基， 為Cl - 6伸院基， ©為 Ο' 00'0〇 或 00, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装-- 訂一·*--^--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為 -A4·
    為鍵結， -CH2 _或-CO- 為 環（：5-3烯，環（c7-e)烷，雙環庚烷，雙環 庚烯，四氫呋喃，四氫_盼，D 丫丁啶，吡咯啶，或 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 401408 、申請專利範圍 第85108673號「具有前列腺素12激動作用之雜環化合物」 專利案 (89年1月15日修正） 巧申請專利範圍： 1. 一種如下式化合物及其製藥容許鹽 R1-A1-(-04
    (I) 式中 R1為羧基或C卜4烷氧羰基， R2為可有Ci - 6烷基之苯基， R3為可有Ci - s烷基之苯基， R4為氫，或羥基， 為Cl - 6伸院基， ©為 Ο' 00'0〇 或 00, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装-- 訂一·*--^--- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為 -A4·
    為鍵結， -CH2 _或-CO- 為 環（：5-3烯，環（c7-e)烷，雙環庚烷，雙環 庚烯，四氫呋喃，四氫_盼，D 丫丁啶，吡咯啶，或 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 ， D8 六、申請專利範圍 哌啶，可各有亞胺基或氧基）或- X-A6-〔式中-X-爲- 〇-， -S-或-N- I R5 (式中R5爲氫，C!_6烷基，或Ch4烷醯基）且 A6爲可有羥基之（：卜6伸烷基〕，且 π為1，
    -A 3 -為—A4-〔式中-A4 -為-CH2 -或- C0-, 且為環（C?-8)烯，環（C7-8)烷，雙 環庚烷，雙環庚烯，四氫呋喃， 四氫噻吩，吡咯啶，或哌啶，各可有亞胺基或氧基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1為羧基或 <：卜4烷氧羰基， R2為苯基或匕-4烷苯基， R3為苯基或（^ - 4烷苯基， Q-0,00,00.00, -A3 -為〔式中-A4 -為鍵結，-CH2 -或 -2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ裝- 、1Τ 經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝 -A3 -為 〔式中-A4 -為-CH2 -或-C0-, 且為環（C?-e)烯，環（C7-8)烷，雙 環[2,2.1]庚烷，雙環[2.2,1〕庚-2-烯，四氫呋喃， 四氫曛吩，吡咯啶，或哌啶，各可有亞胺基或氣基。 3,如申請專利範圍第2項之化合物，其中 q 為 〇,〇〇,〇〇 或 〇〇, -A 3 -為-A4—〔式中-A4 -為鍵結，-CH2 -或 -3- A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 -co-，且 CD 為環（C5 - 8 )烯，環（- 8 〕 烷，雙環[2.2.1]庚烷，雙環[2.2.1]庚-2-烯，四氫 呋喃， 四氫噻盼，〇 丫丁啶，吡咯啶，或哌啶，各可有亞胺基 或氧基〕，或-X-A6 -〔式中-X-為-0-, -S-，或-N- I R5 (式中R5爲氫’ Cl 6烷基或（：丨-彳烷醯基）且 A6爲可有羥基之Cl_6伸烷基〕，
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） ---------裝------訂---.--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -A 3 -為 ""A4-〔式中-A4 -為-CH2 -或-C0-, 且為四氫呋喃， 四氳噻吩，吡咯啶，或哌啶，其可有亞胺基或氣基。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R1為羧基或（：丨_4烷氧羰基， R4為氫或羥基， A1為亞甲基， 一 A 3 -為"·A4一一 〔式中—A 4 —為鍵結，-C Η 2 -， 且 A5 為四氫呋喃，四氫噻粉，啦咯啶，或派萌， 各可有亞胺基或氧基〕， -4 ~ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -c〇-,且 C) 為四氳呋喃，四氫噻吩，吖丁啶，吡 咯啶，或哌啶，各可有亞胺基或氧基〕，或-X-A6 -〔式中-X-為 T〇- , -S-,或-N- I R5 (式^中R5爲氫，Cu烷基或C卜4烷醯基）且 A6爲可有羥基之〇卜4伸烷基〕，
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） I— n n l In I n I— n n- n n.¾. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍
    ~ A3 -為 -A<—— 〔式中 _A4 _ 為-CHa ** 或-C0-， 且CD為四氫呋喃， 四氫噻盼，毗咯啶，或哌啶，其可有亞胺基或氧基。 5,如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽，偽 呈如下式
    其中 R1為羧基或（：卜4烷氧羰基， R2為苯基或h - β烷苯基， R3為苯基或Ci - 6烷苯基，且 A1為C1 - 6伸烷基。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其偽選自 (l)(lR)-l-[(2R)-2-(4,5-二苯哮唑-2-基）毗咯啶-1-基]-5-羧甲氧基-1,2, 3,4-四氫#納鹽及 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公廣） I— m n m n n d 〜*"-< m —I— tn n ----- I T m m n -n m - : ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (2)(lS)-l-[(2S)-2-(4,5-二苯噚唑-2-基）毗咯啶-1 基]-5-羧甲氧基-1,2, 3,4-四氫綦鈉鹽。 7.如申請專利範圍第1項之化合物及其製藥容許鹽·· R 〇—j- -jj—CH：
    R ‘
    R- 其中 R1為羧基或q R2為苯基或Ci R3為苯基或Ci 烷氧羰基， 6烷苯基， 6烷苯基，且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A1為Cl - 6伸院基。 如申請專利範圍第7項之化合物，其俗選自 (1) [3-[[(2R)-2-(4,5-二苯哮唑-2-基）吡咯啶-卜基 ]甲基]苯氧基]乙酸鈉鹽， (2) [3-[[(2S)-2-(4,5-二苯鸣唑-2-基）吡咯啶-1-基 ]甲基]苯氧基]乙酸鈉鹽，及 (3) [3-[[2-(4,5-二苯鸣唑-2-基）毗咯啶-3-基]甲基] 苯氣基]乙酸。 一種如下式化合物或其鹽之製法 R1-A1-(-0
    (I ) -a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 Βδ C8 D8々、申請專利範圍 式中 R1為羧基或（^_4烷氧羰基， R2為可有Ci - e烷基之苯基， R3為可有h - 6烷基之苯基， R4為氫，或羥基， A1為Cl - 6伸院基. Q為 0'00,0〇 或 00, -A3 -為(-A* -為鍵結， -CH2 -或-CO- (^¾)為 環C5 - 8烯，環（C7 - 8 )烷，雙環庚烷，雙環 庚烯，四氫呋喃，四氫噻盼，II 丫丁啶，吡咯啶，或 S所啶，可各有亞胺基或氣基或-A-A6 -〔式中-X-為 -0 - , -S-或-N-IR 5 (式中R5爲氫，（：丨_6烷基，或<^_4烷醯基）且 八6爲可有羥基之（3^6伸烷基〕，且 π為1 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍
    但 w為 0 A 3 -為-A4
    A8 Βδ C8 D8 〔式中-A+ _為-CH2 -或-C0- 且^5夕為環（C7-8)烯，環（C )烷，雙 環庚烷，雙環庚烯，四氫呋喃， 四氩噻吩，毗咯啶，或哌啶，各可有亞胺基或氧基， 此製法包括： (1)令如下式化合物或其鹽
    式中 R2 , R3 , R4 , A2 化合物或其鹽反應： Y1 -A1 -R1 式中R1及A1各同前，且 Y1為酸殘基， 及-A3 -各同前，與下式 ί裴------^ L---1---^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可得下式化合物或其鹽： R4
    8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    式中 R 1 ,R 2 ’ R 3 ，R 4 ，A ^ 及-A 3 -各同前， 或 (2)令如下式化合物或其鹽 R R2R1.A^O^A-A3_(Xr3
    式中 R2 ,R3 ,R4 ,η ，Al , ( 及-A3 -各同前，且 Rj為被保護羧基， A 消去羧基保護基可得下式化合物或其鹽：
    3 及-A 3 -各同前，或 (3)令如下式化合物或其鹽
    -各同 裝------訂—：---4---^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 前. 氣化可得下式化合物或其鹽： R4 R1-A1-fO
    本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 式中 R1 ，R2，R3 ,ij4 ，n 及- A4 -各同 前，或 2 R3
    、A 式中 R1 ,R2 ,R3 ，R4 ,η ,Α1 ,且 R 6為被保護亞胺基，
    及-A 4 -各同前 消去亞胺保護基可得下式1物或其鹽： 式中 R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,η .A1 , 前，_或 (5)令如下式化合物或其鹽
    各同 ~, ^ΐτ-^-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 前，且 Q R4
    為瑗（C )烯， -10— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 還原可得下式化合物或其鹽： R4
    R- 各同 前，且 為琢（〇7- 8)院，或 (6)令如下式化合物或其鹽 R4
    2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中R 1 Υ 2為鹵素， 與下式化合物或其鹽反應： 各同前，且 、1T
    4: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R 2及R 3各同前， 可得下式化合物或其盏： r1-a1-w
    -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ο X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 -----一 D8 六、申請專利範團 式中 Rl,R2，R3，R4，n,Al，氫及 _ A4-基各同前》 10·—種當作前列腺素12激動劑之醫藥組成物，其包含 作爲有效成分之選自： ⑴〔3 -〔〔 2-(4,5 -二苯噚唑-2-基）-2 -環庚烯-1-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸鈉、 ⑵UR)-l-[(2R)-2-(4,5-二苯噚唑-2-基）吡咯啶-l-基〕-5-羧甲氧-1,2,3,4-四氫萘之鈉鹽、 ⑶[3-[[2-(4,5 -二苯噚唑-2-基）四氫呋喃-3-基〕甲 基〕苯氧基〕乙酸鈉、及 ⑷[3-[[(2R)-2-(4,5 -二苯噚唑-2-基）吡咯啶-1-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸鈉 之化合物、或其醫藥容許鹽，並摻合醫藥容許載體。 一種防治動脈阻塞、冠狀血管成形術後之再狹窄或缺 血症、動脈硬化、腦血管病、或缺血性心臟病之醫藥 組成物，其包含作爲有效成分之選自： ⑴〔3·〔〔 2-(4,5·二苯噚唑-2-基）-2 -環庚烯-1-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸鈉、 0(11?)-1-[(21〇-2-(4,5-二苯噚唑-2-基）吡咯啶-1-基〕-5 -羧甲氧-1,2,3,4 -四氫萘之鈉鹽、 ⑶[3-[[2-(4,5 -二苯噚唑-2-基）四氫呋喃-3-基〕甲 基〕苯氧基〕乙酸鈉、及 ⑷[3-[[(2R)-2-(4,5 -二苯噂唑-2-基）吡咯啶-1-基〕 甲基〕苯氧基〕乙酸鈉 之化合物、或其醫藥容許鹽，並摻合醫藥容許載體》 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
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