DE19801648A1 - alpha-Substituierte Lactone - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft α-substituierte Lactone, ihre Verwendung als
Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Aminosäure L-Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn.
Glutamatrezeptoren lassen sich in zwei große Klassen einteilen: 1. ionotrope Rezep
toren, die Ionenkanäle direkt steuern und 2. metabotrope Rezeptoren (mGluRs).
Metabotrope Glutamatrezeptoren sind eine heterogene Klasse von G-Protein-ge
koppelten Rezeptoren. Sie modulieren prä- bzw. postsynaptisch die Ausschüttung
von Glutamat bzw. die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Glutamat. Die Effekte
werden über unterschiedliche Second-Messenger Kaskaden hervorgerufen. Diese
Antwort beeinflußt wiederum die ionotropen Glutamatrezeptoren.
Derzeit kennt man 8 verschiedene Suptypen der metabotropen Glutamatrezeptoren,
die sich durch Second-Messenger Kaskade, Pharmakologie und Lokalisation im Hirn
unterscheiden (zur Übersicht: Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997, 37, 205).
Außerdem sind 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyltetra
hydrofuran-2-on, 3-3-Dibenzyltetrahydrofuran-2-on aus Synthesepublikationen be
kannt (vgl. hierzu Bull. Soc. Chim. 1970, 3661, 3667; C.R. Acad. Sc. Paris, Ser. C,
267 1968, 983; J. Org. Chem. 1979, 44, 2165 und J. Am. Chem. Soc. 1955, 77,
5601).
In J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5601 wird zwar auch 3-Benzyl-tetrahydro-pyran-2-on
als Substanz erwähnt, jedoch nicht rein isoliert oder charakterisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebe nenfalls durch Halogen substituiert sind, oder
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebe nenfalls durch Halogen substituiert sind, oder
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyldi hydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyldi hydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen
lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer
einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze
der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein.
Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl
piperidin.
Cycloalkenyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielsweise seien Cyclopropenyl,
Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl genannt. Bevorzugt sind Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
(C6-C10-Aryl) steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl,
Allyl, Prop-1-en-yl, Isopropenyl, n-But-2-en-yl, n-Pent-2-enyl und n-Hex-2-enyl.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad
kettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei
spielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso
propoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff- (C1-C4)-Acyl, (C2-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl oder
für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C4)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff- (C1-C4)-Acyl, (C2-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl oder
für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C4)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyldi hydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyldi hydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl, (C3-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl oder Cyclo hexenyl oder
für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C3)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C3)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C3)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl, (C3-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl oder Cyclo hexenyl oder
für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C3)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C3)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C3)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyldi hydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyldi hydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen folgender Struktur:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt
werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
a die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
a die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
R1'-Halogen (III) oder
R2-Halogen (IV)
in welche
R1' die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Halogen vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (Ia)
R1' die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Halogen vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (Ia)
in welcher
a, R1' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
a, R1' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich alle inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktions
bedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether.
Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kalium
hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder
Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat,
oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithium
diisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyl
lithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid.
Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol,
bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) ein
gesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu
Rückflußtemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch
geführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal
druck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) sind teilweise bekannt
oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise
bekannt oder wie oben beschrieben herstellbar.
Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
in welcher
R1 für Wasserstoff steht, oder
für (C1-C6)-Acyl steht, oder
für (C2-C6)-Alkenyl steht, oder
für Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebe nenfalls durch Halogen substituiert sind, oder
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff steht, oder
für (C1-C6)-Acyl steht, oder
für (C2-C6)-Alkenyl steht, oder
für Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebe nenfalls durch Halogen substituiert sind, oder
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Verwendung als Medikament in der Behandlung von Menschen und Tieren.
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Verwendung als Medikament in der Behandlung von Menschen und Tieren.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven
Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I') und deren
pharmazeutisch verträglichen Salze, in Zusammeninischung mit mindestens einem
pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger oder Exzipienten
umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Modulation von metabotropen
Glutamatrezeptoren und beeinflussen daher das glutamaterge Neurotransmittersystem.
Ein Modulator des metabotropen Glutamatrezeptors im Sinne der Erfindung ist ein
Agonist oder Antagonist dieses Rezeptors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen
Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung
und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen oder Erkrankungen, die mit einer
Entgleisung der physiologischen oder pathophysiologischen Zustände des glutama
tergen Systems im zentralen und peripherem Nervensystem in Verbindung gebracht
werden, eingesetzt werden.
Zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen beispielsweise
verursacht durch ischämischen, thromb- und/oder thrombemolischen, und hämorrha
gischen Schlaganfall, Zuständen nach direkten und indirekten Verletzungen im Bereich des
Gehirnes und des Schädels. Ferner zur Behandlung und/oder Prävention von cerebralen
Ischämien nach sämtlichen operativen Eingriffen am Gehirn oder peripheren Organen bzw.
Körperteilen und damit einhergehenden oder vorausgehenden Zuständen krankhafter bzw.
allergischer Natur, die primär und/oder sekundär zu einer neuronalen Schädigung führen
können.
Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von
primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise
während oder nach cerebralen Vasospasmen, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher
genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel- und
Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie
Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirnerkränkungen beispielsweise Krampf
leiden und artero- und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chro
nischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression, neurodegenerativer
Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimersche, Parkinsonsche oder Huntingtonsche
Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophische laterale Sklerose, Neurodegeneration
durch akute und/oder chronische virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarkt
demenz.
Darüber hinaus können sie als Arzneimittel eingesetzt werden zur Prävention
und/oder Behandlung von Demenzen unterschiedlichsten Ursprungs, Hirnleistungs
störungen im Alter, Gedächtnisstörungen, Rückenmarksverletzungen, Schmerzzu
ständen, Angstzuständen unterschiedlichen Ursprungs, medikamentös bedingtem
Parkinson-Syndrom, Psychosen (wie zum Beispiel Schizophrenie), Hirnödema,
neuronalen Schädigungen nach Hypoglykämie, Emesis, Übelkeit, Obesitas, Suchter
krankungen und Entzugserscheiningen, ZNS-vermittelten Krämpfen, Sedation sowie
Bewegungsstörungen.
Außerdem können die Verbindungen verwendet werden zur Förderung der
neuronalen Regeneration in der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder
chronischer Erkrankungen des Nervensystems.
Bevorzugt werden sie als Arzneimittel eingesetzt zur Behandlung von cerebralen
Ischämien, Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen, Konvulsionen oder Epilepsie.
Die Modulation von Substanzen am metabotropen Glutamatrezeptor (direkte oder in
direkte Beeinflussung der Kopplungseffizienz des Glutamat-Rezeptors an G-Pro
teinen) kann an primären Körnerzellkulturen aus dem Kleinhirn überprüft werden.
Elektrophysiologische Messungen an diesen Zellkulturen im "cell attached"-Modus
zeigen, daß L-Typ-Ca2+-Kanäle in dieser Präparation durch mGluR1 Glutamat-
Rezeptoren aktiviert werden (J. Neurosci. 1995, 15, 135), wohingegen sie durch
Gruppe II Rezeptoren blockiert werden (J. Neurosci. 1994, 14, 7067). Durch
entsprechende experimentelle Anordnung kann die modulatorische Wirkung von
pharmakologischen Prüfsubstanzen an Glutamatrezeptoren kontrolliert werden. Eine
detaillierte Überprüfung der Subtypspezifität unter kontrollierten Bedingungen kann
an Xenopus-Oocyten durch Injektion der entsprechenden mGluR-Subtyp-DNA
erfolgen (WO 92/10583).
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben
inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine
oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) enthalten, oder die
aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) bestehen, sowie
Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (Ia) sollen in diesen Zubereitungen in einer
Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der
Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) können die pharmazeutischen
Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise
nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder
Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der
Formeln (I) und (Ia) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt
in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergeb
nisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu
weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behan
delten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und
Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
I: Dichlormethan/Methanol
II: Dichlormethan/Ethanol
III: Cyclohexan/Ethylacetat
IV: Cyclohexan/Dichlormethan
V: Butylacetat (200), Butanol (26), Essigsäure (100), Phosphat-Puffer pH = 6 (60)
II: Dichlormethan/Ethanol
III: Cyclohexan/Ethylacetat
IV: Cyclohexan/Dichlormethan
V: Butylacetat (200), Butanol (26), Essigsäure (100), Phosphat-Puffer pH = 6 (60)
DME: 1,2-Dimethoxyethan
HMPA: Hexamethylphosphorsäuretriamid
LiHMDS: Lithiumbistrimethylsilylamid
LDA: Lithiumdiisopropylamid
MTBE: Methyl-tert.butylether
THF: Tetrahydrofuran
HMPA: Hexamethylphosphorsäuretriamid
LiHMDS: Lithiumbistrimethylsilylamid
LDA: Lithiumdiisopropylamid
MTBE: Methyl-tert.butylether
THF: Tetrahydrofuran
Zu einer Lösung von LDA (82.5 ml, 165 mmol, 2 M in THF) wird bei -78°C und
unter Argon eine Lösung von Butyrolacton (12.9 g, 150 mmol) in 150 ml THF
langsam zugetropft. Nach der Zugabe wird die Mischung noch 30 min gerührt und
anschließend eine Lösung von Allylbromid (15.6 ml, 180 mmol) in 30 ml HMPA
langsam zugetropft. Die Lösung wird dann auf -30°C erwärmt und noch 3 h gerührt.
Danach wird der Ansatz in der Kälte mit gesättigter Ammoniumchloridlösung ver
setzt, das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft und die wäßrige Phase
mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulen
chromatographisch. Ausbeute: 6.3 g (33.3%).
Rf (Cyclohexan/Ethylacetat = 3 : 1) = 0.36
MS (CI): m/z = 127 [M + H⁺]Herstellungsbeispiele
Rf (Cyclohexan/Ethylacetat = 3 : 1) = 0.36
MS (CI): m/z = 127 [M + H⁺]Herstellungsbeispiele
Zu einer auf -78°C vorgekühlten Lösung von 2 g (20 mmol) Valerolacton in 50 ml THF tropft man unter Argon 22 ml einer 1 molaren Lösung von Lithium-bis-(tri
methylsilyl)-amid in THF so zu, daß die Temperatur des Gemisches -65°C nicht
überschreitet. Nach beendeter Zugabe rührt man 10 min bei -78°C und fügt 4.64 g
(21 mmol) Naphth-2-ylmethylbromid hinzu. Das Kühlbad wird entfernt, und man läßt
auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h Rühren bei Raumtemp. nimmt man das
Gemisch mit Wasser/Diethylether auf und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit
Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge
trocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Eluent: Dichlormethan)
chromatographiert.
Ausbeute:
Beispiel 1: 2.3 g (47%);
Beispiel 2: 0.2 g (< 5%)
Beispiel 1: 1H-NMR (200 MHz; [d6]-DMSO): δ[ppm]: 1.37-1.51 (m; 1H), 1.65-1.9 (m; 3H), 2.76 (dd; 1H), 3.03 (m; 1H), 3.28 (dd; 1H), 4,2-4.25 (m; 2H), 7.48-7.55 (m; 3H), 7.73 (s; 1H), 7.81-7.95 (m; 3H)
Beispiel 2: 1H-NMR (200 MHz; [d6]-DMSO): δ[ppm]: 1.25 (q; 2H), 1.87 (t; 2H), 2.9 (d; 2H), 3.50 (d; 2H), 3.72 (t; 2H), 7.37 (dd; 2H), 7.45-7.49 (br m; 4H), 7.72 (s; 2H), 7.88 (m; 6H)
Ausbeute:
Beispiel 1: 2.3 g (47%);
Beispiel 2: 0.2 g (< 5%)
Beispiel 1: 1H-NMR (200 MHz; [d6]-DMSO): δ[ppm]: 1.37-1.51 (m; 1H), 1.65-1.9 (m; 3H), 2.76 (dd; 1H), 3.03 (m; 1H), 3.28 (dd; 1H), 4,2-4.25 (m; 2H), 7.48-7.55 (m; 3H), 7.73 (s; 1H), 7.81-7.95 (m; 3H)
Beispiel 2: 1H-NMR (200 MHz; [d6]-DMSO): δ[ppm]: 1.25 (q; 2H), 1.87 (t; 2H), 2.9 (d; 2H), 3.50 (d; 2H), 3.72 (t; 2H), 7.37 (dd; 2H), 7.45-7.49 (br m; 4H), 7.72 (s; 2H), 7.88 (m; 6H)
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 0.24 g (1 mmol) 3-(Naphth-2-ylmethyl)-tetra
hydropyran-2-on (Beispiel 1) in 10 ml THF tropft man unter Argon 1 ml einer
1 molaren Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid in THF so zu, daß die Temp.
des Gemisches -65°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe rührt man 10 min
bei -78°C und fügt auf einmal 0.15 g (1.2 mmol) Allylbromid hinzu. Das Kühlbad
wird entfernt, und man läßt das Gemisch sich auf Raumtemp. erwärmen. Nach 16 h
Rühren bei Raumtemp. nimmt man das Gemisch mit ges. Ammoniumchloridlösung
und Essigester auf und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Essigester. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und an
schließend eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Eluent: Dichlormethan)
chromatographiert. Ausbeute: 53 mg (18%)
MS (DCI, NH3): 298 [M + NH4]⁺
1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ[ppm]: 1.37-1.51 (m; 1H), 1.55-1.8 (m; 1H), 1.9 (m; 2H), 2.3 (dd; 1H), 2.78 (m; 1H), 2.80 (d; 1H), 3.48 (d; 1H), 3.89. (m; 1H), 4.17 (m; 1H), 5.18 (dd; 1H), 5.22 (d, 1H), 5.7 (m; 1H), 7.42 (dd; 1H), 7.45-7.49 (br m; 2H), 7.68 (s; 1H), 7.88 (m; 3H).
MS (DCI, NH3): 298 [M + NH4]⁺
1H-NMR (200 MHz; CDCl3): δ[ppm]: 1.37-1.51 (m; 1H), 1.55-1.8 (m; 1H), 1.9 (m; 2H), 2.3 (dd; 1H), 2.78 (m; 1H), 2.80 (d; 1H), 3.48 (d; 1H), 3.89. (m; 1H), 4.17 (m; 1H), 5.18 (dd; 1H), 5.22 (d, 1H), 5.7 (m; 1H), 7.42 (dd; 1H), 7.45-7.49 (br m; 2H), 7.68 (s; 1H), 7.88 (m; 3H).
Diisopropylamin (8.4 ml, 60 mmol) wird in 60 ml THF bei 0°C unter Argon vorgelegt
und Buthyllithium (24 ml, 60 mmol, 2.5 M in Hexan) zugetropft. Die Mischung wird
15 min bei 0°C gerührt, auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
Butyrolacton (4.3 g, 50 mmol) in 10 ml THF versetzt. Nach Beendigung der Zugabe
wird 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von 2-Brommethylnaphthalin
(13.4 g, 60 mmol) in 30 ml THF langsam zugetropft. Die Mischung wird 2 h bei
-78°C, 1 h im Eisbad und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird der Ansatz eingedampft und in Dichlormethan/halbgesättigter Natrium
hydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung und Trennung der
Komponenten (Beispiel 4) und (Beispiel 5) erfolgt säulenchromatographisch (Fließ
mittel Cyclohexan: Ethylacetat 3 : 1).
Ausbeute:
Beispiel 4: 4.8 g (35.4%)
Beispiel 5: 1.2 g (2.7%)
Beispiel 4: Rf (II) = 0.28
MS (CI): m/z = 227 [M + H⁺]
Beispiel 5: Rf (II) = 0.49
MS (CI): m/z = 367 [M + H⁺]
Ausbeute:
Beispiel 4: 4.8 g (35.4%)
Beispiel 5: 1.2 g (2.7%)
Beispiel 4: Rf (II) = 0.28
MS (CI): m/z = 227 [M + H⁺]
Beispiel 5: Rf (II) = 0.49
MS (CI): m/z = 367 [M + H⁺]
Diisopropylamin (7.8 ml, 55 mmol) wird in 50 ml THF bei 0°C unter Argon vorgelegt
und Buthyllithium (20 ml, 55 mmol, 2.5 M in Hexan) zugetropft. Die Mischung wird
15 min bei 0°C gerührt, auf -78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung
von 3-Benzyl-dihydro-furan-2-on (8.8 g, 50 mmol) in 20 ml THF versetzt. Nach
Beendigung der Zugabe wird noch 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von
Allylbromid (4.23 ml, 60 mmol) in 10 ml HMPA langsam zugetropft. Anschließend
wird die Mischung noch 3 h bei -30°C gerührt. Danach wird der Ansatz eingedampft
und in Dichlormethan/halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufge
nommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Fließmittel Cyclo
hexan/Ethylacetat 3 : 1). Ausbeute: 5.1 g (47.2%).
Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) = 0.54
MS (CI): m/z = 217 [M + H⁺]
Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) = 0.54
MS (CI): m/z = 217 [M + H⁺]
In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 1
aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Diisopropylamin (8.4 ml, 60 mmol) wird in 60 ml THF bei 0°C unter Argon vorgelegt
und Buthyllithium (24 ml, 60 mmol, 2.5 M in Hexan) zugetropft. Die Mischung wird
15 min bei 0°C gerührt, auf -78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung
von Butyrolacton (4.3 g, 50 mmol) in 10 ml THF versetzt. Nach Beendigung der
Zugabe wird noch 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von 4-Brommethyl-bi
phenyl (14.8 g, 60 mmol) in 30 ml THF langsam zugetropft. Anschließend wird die
Mischung noch 2 h bei -78°C gerührt, dann 1 h im Eisbad und anschließend über
Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird der Ansatz eingedampft und in Dichlor
methan/halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die orga
nische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die
Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Fließmittel Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1).
Ausbeute: 8.1 g (64.2%).
Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) = 0.28
MS (CI): m/z = 253 [M + H⁺]
Ausbeute: 8.1 g (64.2%).
Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) = 0.28
MS (CI): m/z = 253 [M + H⁺]
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff steht, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyl dihydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
in welcher
R1 für Wasserstoff steht, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyl dihydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C2-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl, Cyclo pentenyl oder Cyclohexenyl oder
für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C4)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R1 für Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C2-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl, Cyclo pentenyl oder Cyclohexenyl oder
für (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C4)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C4)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl, (C3-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexenyl oder
für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C3)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C3)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C3)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R1 für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl, (C3-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexenyl oder
für (C1-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C3)-Alkoxy,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
(C1-C3)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C3)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus
3-Allyl-3-(naphth-2-ylmethyl)tetrahydropyran-2-on;
3-Allyl-3-benzyldihydrofuran-2-on;
3-Allyl-3-(naphth-2-ylmethyl)dihydrofuran-2-on;
3-Allyl-3-(1,3-dioxaindan-5-ylmethyl)dihydrofuran-2-on;
3-Allyl-3-(6-t-butylnaphth-2-ylmethyl)dihydrofuran-2-on.
3-Allyl-3-(naphth-2-ylmethyl)tetrahydropyran-2-on;
3-Allyl-3-benzyldihydrofuran-2-on;
3-Allyl-3-(naphth-2-ylmethyl)dihydrofuran-2-on;
3-Allyl-3-(1,3-dioxaindan-5-ylmethyl)dihydrofuran-2-on;
3-Allyl-3-(6-t-butylnaphth-2-ylmethyl)dihydrofuran-2-on.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem
der Ansprüche 1 bis 4, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
a die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
R1'-Halogen (III) oder
in welcher
a die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
R1'-Halogen (III) oder
R2-Halogen (IV)
in welchen
R1' die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Halogen vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (Ia)
in welchen
a, R1' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und im Fall der Verbin dungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
in welchen
R1' die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Halogen vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (Ia)
in welchen
a, R1' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und abschließend im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und im Fall der Verbin dungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, oder
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Verwendung als Medi kament in der Behandlung von Menschen und Tieren.
in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist,
R2 für (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-C10)-Aryl substituiert sind, das seinerseits ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:
Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, oder
(C1-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
für einen Rest der Formel
steht, und
a für eine Zahl 1 oder 2 steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Verwendung als Medi kament in der Behandlung von Menschen und Tieren.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil mindestens
eine Verbindung gemäß Anspruch 6 in Zusammenmischung mit mindestens
einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger
oder Exzipienten umfaßt.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 6 für die Herstellung eines
Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die
durch eine Über- oder Unterfunktion des glutamatergen Systems ausgelöst
werden.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 6 für die Herstellung eines
Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von cerebralen Ischämien,
Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen oder ZNS-vermittelten Krämpfen.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |