KR100345943B1

KR100345943B1 - 4,5-디아릴옥사졸유도체

Info

Publication number: KR100345943B1
Application number: KR1019960703222A
Authority: KR
Inventors: 기요시 다니구치; 마사노부 나가노; 고지 핫토리; 가즈노리 츠바키; 오사무 오키츠; 세이이치로 다부치
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1993-12-20
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 2002-11-30
Also published as: AU1200695A; KR960706482A; CN1138328A; CN1046714C; CN1229795A; GR3034542T3; EP0736018B1; ATE194335T1; TW374086B; PT736018E; RU2176640C2; JPH09506894A; DK0736018T3; US6025375A; WO1995017393A1; DE69425162D1; CA2179399A1; EP0736018A1; ES2147836T3; HUT76341A

Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한 하기식의 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:

상기식에서, R¹은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,

R²은 적당한 치환체(들)를 갖는 아릴이고,

R³은 적당한 치환체(들)를 갖는 아릴이고,

A¹은 저급 알킬렌이고,

A²는 결합 또는 저급 알킬렌이고,

-Q-는

Description

4,5-디아릴옥사졸 유도체{4,5-DIARYLOXAZOLE DERIVATIVES}

헤테로고리계 화합물중 일부는 유럽 특허 EP0434034A1에 기재되어 있고 잘 알려져 있다.

본 발명은 의약으로서 유용한 신규한 헤테로고리계 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.

본 발명은 신규의 헤테로고리계 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 혈소판 응집에 대한 억제 활성, 혈관확장 활성, 항고혈압 활성 등의 약리학적 활성을 지니며, 프로스타글란딘 I₂작용제인 신규의 헤테로고리계 화합물 및 이의 약학적 허용염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이를 의약의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 제1 목적은 신규하고도 유용한 헤테로고리계 화합물 및 이의 약학적 허용염을 제공하는 것이다.

본 발명의 제2 목적은 헤테로고리계 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제3 목적은 활성 성분으로서 상기 헤테로고리계 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제4 목적은 동맥 폐색, 대뇌혈관 질환, 간 경변증, 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 경피 트랜스루미날 관상 혈관성형술 이후의 재발협착증, 고혈압 등의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 상기 헤테로고리계 화합물 및 이의 약학적 허용염을 사용하는 것이다.

본 발명의 헤테로고리계 화합물은 하기 식(I)으로 나타낼 수 있다.

상기식에서,

R¹은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,

R²은 적당한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이며,

R³은 적당한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이고,

A¹은 저급 알킬렌이며,

A²는 결합 또는 저급 알킬렌이고,

[이때,은 시클로(저급)알칸 또는 시클로(저급)알켄이고, 이들은 각각 적당한 치환체(들)을 가질 수 있음]이다.

본 발명에 따라, 신규의 헤테로고리계 화합물(I)은 하기 반응식에 예시된 제법에 의해 제조할 수 있다.

제법 1

제법 2

제법 3

제법 4

제법 5

제법 6

제법 7

제법 8

상기 식 중에서, R¹, R², R³, A¹, A², -Q- 및은 각각 상기에서 정의한 바와 같고,

X¹은 산 잔기이며,

R¹a은 보호된 카르복시이고,

저급 알콕시기를 갖는 시클로(저급) 알칸임]이다.

출발 화합물(II)은 하기의 반응식의 제법에 따라 제조할 수 있다.

제법 A

제법 B

제법 C

제법 D

제법 E

제법 F

제법 G

]

제법 H

제법 I

상기 식에서, R², R³, A²,-Q-, -Q¹- 및 -Q³- 은 각각 상기에서 정의한 바와 같고,

R⁴는 수소 또는 저급 알킬이며,

R⁴는 저급 알킬이고,

Y는 할로겐이며,

X²는 산 잔기이고,

R⁵는 적당한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴이며,

R⁶은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,

R⁶a은 보호된 카르복시이며,

A¹⁰은 히드록시기를 갖는 저급 알킬렌이고,

A²a는 저급 알킬렌이며,

R⁷은 저급 알킬이다.

목적 화합물(I)의 적당한 약학적 허용염은 통상의 비독성염이고, 이 염에는 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속 염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 유기 염기염 (예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등), 유기산 염(예, 아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트 등), 무기산 염(예, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산을 지닌 염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)이 포함된다.

본 발명의 전술한 내용 및 후술하는 설명에 있어서, 적합한 실시예 및 각종정의의 예시에 사용된 용어들의 정의는 다음과 같다.

"저급"이란 특별한 언급이 없는 한 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 것을 의미한다.

적당한 "아릴"에는 페닐, 나프틸 등이 포함될 수 있다.

적당한 "저급 알킬렌"은 탄소 원자 수 1 내지 6개의 직쇄 및 분지쇄(예, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등), 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분지쇄이다.

적당한 "저급 알킬"은 탄소 원자 수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실 등), 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄이다.

적당한 "보호된 카르복시"에는 에스테르화 카르복시 등이 포함된다.

에스테르화 카르복시의 에스테르 부분의 적당한 예로는 하나 이상의 적당한 치환체(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르 등), 예컨대, 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-아세톡시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-아세톡시프로필 에스테르, 1(또는 2 또는 3 또는 4)-아세톡시부틸 에스테르, 1(또는 2)-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 1(또는 2 또는 3)-프로피오닐옥시프로필 에스테르, 1(또는 2)-부티릴옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-이소부티릴옥시에틸 에스테르,1(또는 2)-피발로일옥시에틸 에스테르, 1(또는 2)-헥사노일옥시에틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 2-에틸부티릴옥시메틸 에스테르, 3,3-디메틸부티릴 옥시메틸 에스테르, 1(또는 2)-펜타노일옥시에틸 에스테르 등], 저급 알킬설포닐(저급)알킬 에스테르(예, 2-메실에틸 에스테르 등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급) 알킬 에스테르(예, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르등), 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 에스테르(예, 메톡시카르로닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 2-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르 등), 프탈리딜리덴(저급)알킬 에스테르 또는 (5-저급 알킬 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬 에스테르[예, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르 등]; 저급 알케닐 에스테르(예, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등); 저급 알키닐 에스테르(예, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등); 하나 이상의 적당한 치환체(들)로 치환될 수 있는 모노(또는 디 또는 트리)-페닐(저급)알킬 에스테르와 같은 하나 이상의 적당한 치환체(들)로 치환될 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르 등); 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는 아릴 에스테르(예, 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르,메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르 등); 프탈리딜 에스테르 등을 들 수 있다.

"적당한 치환체(들)를 갖는 아릴"에서 적당한 "치환체"로는 전술한 바와 같이 할로겐, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 등을 들 수 있다.

적당한 "시클로(저급)알칸"으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 들 수 있다.

적당한 "시클로(저급)알켄"으로는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐 및 시클로헥센을 들 수 있다.

"각각 적당한 치환체(들)를 갖는 시클로(저급)알칸 또는 시클로(저급)알켄"으로는 에폭시, 히드록시, 저급 알콕시 등을 들 수 있다.

적당한 "저급 알콕시"로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.

적당한 "산 잔기"로는 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알카노일옥시(예, 아세틸옥시 등), 설포닐옥시(예, 메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 톨릴설포닐옥시 등) 등을 들 수 있다.

적당한 "할로겐"으로는 앞서 정의한 것들을 들 수 있다.

바람직한 실시태양의 목적 화합물(I)의 기 정의는 다음과 같다.

R¹은 카르복시 또는 보호된 카르복시(더욱 바람직하게는 에스테르화 카르복시, 가장 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐임)이고,

R²는 적당한 치환체(들)[더욱 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐]를 1내지 3개(더욱 바람직하게는 한 개) 가질 수 있는 아릴이며,

R³은 적당한 치환체(들)[더욱 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐]를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는 한 개) 가질 수 있는 아릴이고,

A¹은 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 C₁-C₃알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이며,

A²는 결합 또는 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 C₁-C₃알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이고,

[이때,는 시클로(저급)알칸 또는 시클로(저급) 알켄이고, 이들 각각은 적당한 치환체(들)(더욱 바람직하게는 에폭시, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택됨)을 1 내지 3개(더욱 바람직하게는 1 또는 2개) 가질 수 있음]이다.

더욱 바람직한 실시태양의 목적 화합물(I)의 기 정의는 다음과 같다.

R¹은 카르복시 또는 보호된 카르복시(더욱 바람직하게는 에스테르화 카르복시, 가장 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐)이고,

R²은 적당한 치환체(들)[더욱 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐]를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는 한 개) 가질 수 있는 아릴이며,

A¹은 저급 알킬렌(보다 바람직하게는 C₁-C₃알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌]이며,

A²는 결합 또는 저급 알킬렌(보다 바람직하게는 C₁-C₃알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이고,

는 에폭시, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 시클로(저급)알칸 또는 시클로(저급)알켄임],는 에폭시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)를 가질 수 있는 시클로(저급)알칸 또는 시클로(저급)알켄임] 또는는 시클로(저급)알칸임]이다.

본 발명의 목적 화합물 및 출발 화합물을 제조하는 방법은 하기에 상세하게예시하였다.

제법 1

화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 아세토니트릴, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름, 디에틸 에테르 등의 용매 또는 이 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매하에서 수행된다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상 냉각하에서 수행하여 가온 시킨다.

반응은 통상 염기의 존재하에서 수행한다.

적당한 염기로는 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 수산화물(예, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 둥), 알칼리 토금속 탄산염(예, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등) 등의 무기 염기 및 트리(저급)알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 디(저급) 알킬아닐린(예, 디메틸아닐린 등), 피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.

제법 2

화합물(Ib) 또는 이의 염은 화합물(Ia) 또는 이의 염을 카르복시 보호기의 제거 반응에 의해 제조할 수 있다.

이 반응의 적당한 방법으로는 가수분해, 환원 등의 통용되는 방법을 들 수있다.

(i) 가수분해

가수분해는 염기 또는 루이스산을 비롯한 산의 존재하에서 바람직하게 수행된다.

적당한 염기로는 무기 염기 및 유기 염기, 예컨대 알칼리 금속 [예, 나트륨, 칼륨 등], 이의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-켄 등이 있다.

적당한 산으로는 유기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로로 아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등]을 들 수 있다. 트리할로아세트산[예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등]과 같은 루이스산을 사용하는 제거 반응은 양이온 트래핑제[예, 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 바람직하게 수행된다.

상기 반응은 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이의 혼합물 등의 용매 또는 이 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매중에서 실시되는 것이 일반적이다. 액상 염기 또는 산 역시 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상 냉각하에서 수행하여 가온시킨다.

(ii) 환원

환원은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 비롯한 통상의 방법으로 수행된다.

화학적 환원에 사용되는 적당한 환원제는 금속(예, 주석, 아연, 철 등) 또는 금속계 화합물(예, 염화크롬, 크롬 아세테이트 등)과 유기산 또는 무기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 설폰산, 염산, 브롬화수소산 등)의 배합물이다.

촉매적 환원에 사용하고자 하는 적당한 환원제는 백금 촉매(예, 백금판, 해면상 백금, 백금 블랙, 콜로이드상 백금, 산화백금, 백금 와이어 등), 팔라듐 촉매(예, 해면상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등), 니켈 촉매(예, 환원된 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등), 코발트 촉매(예, 환원된 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매(예, 환원된 철, 라니 철 등), 구리 촉매(예, 환원된 구리, 라니 구리, 울만 구리 등) 등을 들 수 있다. 환원반응은 통상 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물과 같이 환원 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 용매중에서 수행된다. 또한 화학적 환원반응에 사용하고자 하는 전술한 산이 액상인 경우에, 이들 또한 용매로서 사용할 수 있다.

상기 환원반응의 온도는 중요하지 않으며, 이 반응은 통상 냉각하에서 수행하여 가온시킨다.

제법 3

화합물(Id) 또는 이의 염은 화합물(Ic) 또는 이의 염을 산화반응시킴으로써 제조할 수 있다.

산화반응은 종래의 방법으로 수행할 수 있고, 적당한 산화제로는 과산(예, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 퍼포름산, 과아세트산, 퍼프탈산 등) 등을 들 수 있다.

반응은 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로 푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 이염화물, 클로로로포름, N,N-디메틸포름 아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상의 용매 또는 상기 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매중에서 수행된다.

상기 반응 온도는 중요하지 않으며, 이 반응은 통상 냉각하에서 수행하여 가온시킨다.

제법 4

화합물(Ie) 또는 이의 염은 화합물(Id) 또는 이의 염을 환원반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 환원반응은 전술한제법 2와 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서, 사용하고자 하는 반응 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은제법 2를 참조할 수 있다.

제법 5

화합물(If) 또는 이의 염은 화합물(Ic) 또는 이의 염을 환원반응시킴으로써 제조할 수 있다.

제법 6

화합물(Ig) 또는 이의 염은 화합물(Ic) 또는 이의 염을 산화반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 산화반응은 전술한제법 3과 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서, 사용하고자 하는 반응 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은제법 3을 참조할 수 있다.

제법 7

화합물(Ih) 또는 이의 염은 화합물(Ie) 또는 이의 염을 알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 실시예 20에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

제법 8

화합물(Ij) 또는 이의 염을 화합물(Ii) 또는 이의 염을 환원반응시킴으로써 제조할 수 있다.

제법 A - ①

화합물(Va) 또는 이의 염은 화합물(IV) 또는 이의 염을 가수분해시킴으로써제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제법 2에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 A - ②

화합물(VII) 또는 이의 염은 화합물(Va) 또는 이의 염을 화합물(VI) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 3에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 A - ③

화합물(IX) 또는 이의 염은 화합물(VII) 또는 이의 영을 화합물(VIII) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 4에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 B

화합물(XIIa) 또는 이의 염은 화합물(X) 또는 이의 염을 화합물(XI) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 6 및 7에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 C

화합물(IXa) 또는 이의 염은 화합물(XII) 또는 이의 염을 탈수반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 8 및 9에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 D

화합물(II) 또는 이의 염은 화합물(IXb) 또는 이의 염을 탈알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응에 사용하고자 하는 반응 시약으로는 할로트리알킬실란(예, 요오도트리메틸실란 등), 알칼리 금속 티오알콕사이드(예, 나트륨 티오에톡 사이드 등), 알칼리 금속 황화물(예, 황화나트륨 등), 알칼리 금속 디페닐 포스파이드(예, 리튬 디페닐포스파이드 등), 알루미늄 할로겐화물(예, 염화 알루미늄, 브롬화알루미늄 등), 붕소 삼할로겐화물(예, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소 등), 피리딘 염산염, 알킬마그네슘 할로겐화물(예, 메틸마그네슘 요오드화물 등), 리튬 할로겐화물(예, 염화리튬 등) 등을 들 수 있다.

이 반응은 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 이염화물, 클로로로포름, N,N-디메틸포름 아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 통상의 용매 또는 상기 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매중에서 수행한다.

제법 E

화합(IVa) 또는 이의 염은 화합물(X) 또는 이의 염을 화합물(XIII)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 1에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 F

화합물(V) 또는 이의 염은 화합물(XIV) 또는 이의 염을 화합물(XV) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 28에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

제법 G

화합물(Va) 또는 이의 염은 화합물(Vb) 또는 이의 염을 카르복시 보호기의 제거반응에 의해 제조할 수 있다.

제법 H

화합물(Xa) 또는 이의 염은 화합물(XVI) 또는 이의 염을 환원반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 환원반응은 전술한제법 2와 유사한 공정으로 수행할 수 있으며, 따라서, 사용하고자 하는 반응 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 2를 참조할 수 있다.

제법 I

화합물(XVIa) 또는 이의 염은 화합물(XVII) 또는 이의 염을 화합물(XVIII) 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 후술하는 제조예 43에 기재된 방법에 따라 수행하거나 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

본 발명의 목적 화합물(I) 및 이의 약학적 허용염은 혈소판 응집에 대한 억제 활성, 혈관확장 활성, 항고혈압 활성 등의 약리학적 활성을 가지며, 프로스타글란딘 I₂작용제이므로, 동맥 폐색(예, 만성 동맥 폐색), 대뇌혈관 질환, 위궤양, 간염, 간부전증, 간경변증, 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 경피 트랜스루미날 관상혈관성형술 후의 재발협착증, 고혈압, 염증, 심부전증, 신장 질환(예, 신부전증, 신장염등), 당뇨 신경병증, 당뇨성 신장병증, 말초 순환 장애 등의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있으며, 이식술 후의 기관을 보호하기 위하여 사용할 수도 있다.

목적 화합물(I)의 유용성을 나타내기 위하여, 이의 대표적인 화합물의 약리학적 데이타를 하기에 제시하였다.

i) ADP에 의해 유도된 인간 혈소판 응집 저해

[I] 시험 화합물

실시예 2 에서 수득한 이성체 C

[II] 시험 방법

건강한 지원자에게서 사람의 혈액을 채혈하였고, 3.8% 구연산나트륨 1/10부피와 혼합시켜 pH 7.4로 만들었다. 구연산염 혈액을 150×g에서 10분간 원심분리시키고, 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 제거하였다. 남은 혈액을 1500×g에서 10분간 더 원심분리시켜서 혈소판이 적은 혈장(PPP)을 얻었으며, 이를 혈소판 응집용 표준물질(reference)로 사용하였다. 응집 연구를 HEMATRACER 801(NBS, 일본), 8 채널 응집기를 사용하여 수행하였다. 25 μl의 시료 용액과 225 μl의 PRP를 혼합하고, 1000 rpm, 37℃에서 2분간 교반하였다. 최종 농도가 2.5 μM인 ADP 용액에 의해 응집을 유도하였다.

[III] 시험 결과

ii) 의식이 있는 쥐에 있어서 평균 동맥 혈압에 미치는 영향

[I] 시험 화합물

나트륨 [3-[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일)메틸]페녹시]아세테이트

[II] 시험 방법

생후 8 내지 9 주된 숫컷 스프라그 다우리(Sprague-Dawley) 쥐를 디에틸에테르로 마취시키고, 헤파린 용액으로 충전된 폴리에틸렌 캐뉼라를 쥐의 대퇴 동맥에 삽입하여 평균 혈압을 측정하였다. 평균 혈압을 압력 변환기로 측정하였고, 폴리그래프로 기록하였다. 작동을 개시한지 2시간 후, 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁된 시험 화합물을 5 ml/kg의 부피로 경구 투여하였다. 이 시험 화합물의 구강 저혈압은 최대 감소율로서 나타내었다(R_최대). 단순히, R_최대는 시험 화합물을 투여하기 전의 평균 혈압에 비해 변화된 최대%로서 나타낸다.

[III] 시험 결과

본 발명의 약학적 조성물은 약학적 제형, 예컨대 고형, 반고형 또는 액상 제형(예, 정제, 펠릿, 구내정, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 분무약, 산제, 액제, 유탁액제, 현탁액제 등)으로 사용할 수 있고, 이들 제형은 활성 성분으로서 목적 화합물(I) 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, 직장, 폐(코 또는 협측 흡입), 코, 눈, 외부(국소용), 경구 또는 비경구 투여용(피하내, 정맥내 및 근육내) 또는 통기법용으로 적당하다.

본 발명의 약학적 조성물은 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함하며, 이는 통상 약학적 목적, 예킨대 부형제(예, 슈크로즈, 전분, 만니트, 소르비트, 락토오즈, 글루코스, 셀룰로오스, 탈크, 인산칼슘, 탄산칼슘 등), 결합제(예, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로즈, 전분 등), 붕해제(예, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스의 칼슘염, 히드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜-전분, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 구연산칼슘 등), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 탈크, 나트륨 라우릴설페이트 등), 방향제(예, 구연산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말 등), 방부제(예, 벤조산나트륨, 아황산 수소나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 안정화제(예, 구연산, 구연산나트륨, 아세트산 등), 현탁화제(예, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산 알루미늄 등), 분산제, 수성 희석제(예, 물), 염기왁스(예, 카카오 버터, 폴리에틸렌글리콜, 백색 페트로라튬 등)로 사용된다.

유효 성분을 1일 0.01 내지 50 mg/kg의 단위 투여량으로 1 내지 4회 투여할 수 있다. 그러나, 투여량은 연령, 체중, 환자의 상태 또는 투여 방법에 따라 증감될 수 있다.

본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 목적으로 하기 제조예 및 실시예들을 제시하였다.

제조예 1

t-부탄올-1,2-디메톡시에탄(1:1, 38 ml)에 용해된 칼륨 t-부톡사이드(4.10g)의 용액을 빙냉하에서 30분에 걸쳐 1,2-디메톡시에탄에 용해시킨 (p-톨릴설포닐)메틸 이소시아니드(4.10g)와 2-[(3-메톡시페닐)-메틸]시클로헥사논(4.10 g)의 교반 용액에 적가하였다. 산출된 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 30분간 교반한 다음, 그것에 디에틸 에테르와 물의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산:에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피 하여 1-시아노-2-[(3-메톡시페닐)메틸]시클로헥산(3.73 g)을 오일로서 수득하였다.

IR(필름) : 2224, 1260 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) 0.9-1.7 (16H, m), 1.8-2.7 (m)+3.10 (dd, J=3.5Hz, 13.4Hz) + 3.35(m) 총 8H, 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.7-6.8(6H, m), 7.1-7.3 (2H, m)

(+) APCI 질량 (m⁺/z) : 230 (M⁺+1)

제조예 2

에틸렌글리콜(12.3 ml)에 용해시킨 수산화칼륨(2.82 g)과 1-시아노-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-시클로헥산(3.60 g)의 용액을 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 5% 수산화나트륨 수용액으로 희석시켰다. 산출된 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 수세하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 오일상의 2-[(3-메톡시페닐)-메틸]시클로헥산카르복실산(3.11 g)을 수득하였다.

IR(필름) : 2750-2350, 1700, 1260 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.8-2.3 (m)+2.6-2.9(m) 총 24H, 3.8 (6H, s), 6.6-6.7 (6H, m), 7.0-7.3 (2H, m)

(-) APCI 질량 (m⁺/z): 247 (M⁺-1)

제조예 3

1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (501 mg)을 빙냉하에서 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 2-[(3-메톡시페닐)-메틸]시클로헥산카르복실산(500 mg) 벤조인(427 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(12.2 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 산출된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 그것에 에틸 아세테이트와 1N 염산의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 1N 염산, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 이 잔류물을 용출제로서 n-헥산:톨루엔을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2-옥소-1,2-티페닐에틸 2-[(3-메톡시페닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트(455 mg)을 무색의 오일로서 수득하였다.

IR(필름) : 1725, 1690 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.9-2.3 (40H, 넓음), 2.5-3.0 (8H, m), 3.6-3.8(12H, m), 6.59-6.61(m) +6.68-6.76(m) 총 12H, 6.8-6.9 (4H, m), 7.0-7.5(36H, m), 7.9-8.0 (8H, m)

(+) APCI 질량 (m⁺/z): 433 (M⁺+1)

제조예 4

아세트산(2.4 ml)에 용해시킨 암모늄 아세테이트(593 mg)와 2-옥소-1,2-디페닐에틸 2-[(3-메톡시페닐)메틸]시클로헥산카르복실레이트(440 mg)의 용액을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 디클로로메탄의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 물과 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 2-[2-[(3-메톡시페닐)-메틸]시클로헥실)-4,5-디페닐옥사졸(394 mg)을 수득하였다.

IR(필름) : 1600, 1260 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.0-1.8 (14H, 넓음), 2.0-2.4 (넓음) + 2.5-2.8 (넓음) + 3.2-3.3(m) 총 10H, 6.6-6.7 (6H, m), 7.1 (2H, m), 7.3-7.4 (12H, m), 7.5-7.7 (8H, m)

(+) APCI 질량 (m⁺/z) : 424 (M⁺+1)

제조예 5

디클로로메탄(1.25 ml)에 용해시킨 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액을 빙냉하에서 디클로로메탄(2.0 ml)에 용해시킨 2-[2-[(3-메톡시페닐)메틸]시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸(370 mg)에 첨가하였다. 산출된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 22시간 동안 교반한 다음, 그것에 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 항산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 시럽상의 2-[2-[(3-히드록시페닐)메틸]시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸(303 mg)을 수득하였다.

NMR(CDCl₃, δ) : 0.8-1.1 (2H, m), 1.2-1.8 (12H, 넓음), 2.0-2.8(m)+3.25-3.28(m) 총 10H, 6.5-6.7(6H, m), 6.9-7,0 (2H, m), 7.2-7.4 (12H, m), 7.5-7.7 (8H, m)

(+) APCI 질량 (m⁺/z): 410 (M⁺+1)

제조예 6

-78℃의 질소하에서 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시킨 4,5-디페닐옥사졸의 용액에 n-부틸리튬(헥산에 용해됨, 1.7 N, 12 ml)을 첨가하였다. 30분 후, 동일 온도에서 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시킨 2-(3-메톡시벤질)시클로펜타논(3.8 g)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 1N-염산(50 ml)의 혼합물에 부었다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산:에틸 아세테이트(5:1∼2:1)를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피 하여 1-히드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)시클로펜탄(8.0 g)을 수득하였다.

IR(니트) : 3350-3400, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.25-3.00 (9H, m), 3.57, 3.71(3H, 각각 s), 6.6-6.8(3H, m), 7.0-7.8(11H, m)

질량 (m/e) : 426 (M⁺+1)

제조예 7

시클로헥산(19.9 ml)에 용해시킨 리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라히드로 푸란)의 1.5M 용액을 드라이아시-사염화탄소의 냉각하에서 테트라히드로푸란(36 ml)에 융해시킨 4,5-디페닐옥사졸(6.0 g)과 디에틸에테르(18 ml)의 교반 용액에 적가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 잠시동안 교반하고, 0℃에서 잠시동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(16 ml)에 용해시킨 2-[(3-메톡시페닐)메틸]시클로헥사논(5.92 g)의 용액을 드라이아이스-아세톤 냉각하에서 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 여러 시간 교반하였다. 이어서, 반응 온도를 실온으로 점차로 상승시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 이 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트층을 분리시키고, 차례로 1N 염산(2회), 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산:에틸 아세테이트(10:1)를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 제1 용출액은 담황색 페이스트로서 2-[(1RS,2RS)-1-히드록시-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸(4.48 g)을 수득하였다.

IR(니트) : 3430, 1590, 1250 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.5-1.8 (6H, 넓음), 1.91-1.96(2H, m), 2.25-2.65(3H,m), 3.22(1H, s), 3.62(3H, s), 6.57-6.67(3H, m), 7.02-7.10(1H, m), 7.32-7.41(6H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.61-7.66(2H, m)

질량 ((+)APCI): 440 (M⁺+1)

제2 용출액은 담황색 페이스트로서 2-[(1RS,2SR)-)-히드록시-2-[(3-메톡시 페닐)메틸)-시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸(2.24 g)을 수득하였다.

IR(니트) : 3410, 1590, 1240 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.6-1.9 (7H, 넓음), 2.09-2.15 (2H, m), 220-2.26 (1H, m), 3.08 (1H, 넓은 d, J=9.9Hz), 3.52 (1H, s), 3.75 (3H, s), 6.69-6.76 (3H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.34-7.45 (6H, m), 7.58-7.72(4H, m)

질량 ((+)APCI): 440 (M⁺+1)

제조예 8

톨루엔(160 ml)에 용해시킨 1-히드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)시클로펜탄(8.0 g)의 용액에 황산수소칼륨(2.6 g)을 첨가하고, 이 용액을 환류하에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨후, 이 용액을 물, 중탄산 나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하여 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-(3-메톡시벤질)-시클로펜텐 및 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)-시클로 펜텐의 혼합물(8.0 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1590, 1480, 1440 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.8-2.2 (2H, m), 2.3-2.7 (3H, m), 3.75, 3.77(3H, 각각, s), 6.6-7.0 (4H, m), 7.1-7.4 (6H, m), 7.5-7.8(4H, m)

질량 (m/e): 408 (M⁺+1)

제조예 9

메탄설폰산(33.0 ml)에 용해시킨 2-[(1RS,2SR)-)-히드록시-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-시클로헥실]-4,5-디페닐 옥사졸(2.23 g)과 DL-메티오닌(7.56 g)의 현탄액을 60℃에서 17시간 동안 교반하고, 여기에 메탄설폰산(33.0 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 23시간 동안 교반하고, 얼음물에 부었다. 얻어진 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피[n-헥산:디에틸 에테르(100:20)]하였다. 제1 용출액은 페이스트로서 2-[6-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-시클로 헥센-1-일]-4,5-디페닐옥사졸(897 mg)을 수득하였다.

IR(니트): 3350, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.50-1.83 (4H, 넓음), 2.29-2.35 (2H, 넓음), 2.43-2.54 (1H, m), 3.12-3.34 (2H, m), 5.67 (1H, 넓음), 6 64-6.65 (1H, m), 6.80-6.91 (3H, m), 7.12(1H, t, J=7.7Hz), 7.31-7.40 (6H, m), 7.57-7.71 (4H, m)

질량 ((+)APCI) : 408 (M⁺+1)

제조예 10

-78℃의 질소하에서 테트라히드로푸란(70 ml)에 용해시킨 염화구리(I)(260mg)와 1,2-에톡시시클로펜탄(7.0 g)의 혼합용액에 테트라히드로푸란(60 ml)에 용해시킨 3-메톡시페닐마그네슘 브롬화물(53.5 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N-염산의 혼합물에 붓고, 이어서, 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 1-히드록시-2-(3-메톡시페닐)시클로펜탄(13 g)을 수득하였다.

IR(니트): 3350, 1605 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.5-2.3 (7H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.23 (1H, t, J=8Hz)

질량 : 175 (M⁺+1-H₂O)

제조예 11

제조예 10과 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다.

1-히드록시-2-(3-메톡시페닐)시클로헥산

IR(니트): 3400, 1605 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 1.2-2.4 (10H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (1H, m)

질량 : 189 (M⁺+1-18)

제조예 12

-78℃에서 염화메틸렌(200 ml)에 용해시킨 옥살릭 클로라이드(9.0 ml)의 용액에 디메틸 설폭사이드(9.6 ml)를 첨가하였다. 10분 후, 동일 온도에서 상기 용액에 염화메틸렌(20 ml)에 용해시킨 1-(히드록시-2-(3-메톡시페닐)시클로펜탄(13 g)의 용액을 적가하였다. 15분 후, -78℃에서 상기 혼합물에 트리에틸 아민을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 물과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 유기 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 2-(3-메톡시페닐)시클로펜타논(8.9 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1730, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.8-2.6 (6H, m), 3.29 (1H, dd, J=9.0, 11.5Hz), 3.79 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.24 (1H, t, J=8.OHz)

질량: 191 (M⁺+1)

제조예 13

제조예 12와 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다.

2-(3-메톡시페닐)시클로헥사논

IR(니트): 1710 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.7-2.6 (8H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.25 (1H, t, J=7Hz)

질량 : 205 (M⁺+1)

제조예 14

0℃의 질소하에서 1,2-디메톡시에탄(80 ml)에 용해시킨 디에틸 포스포노아세트산의 용액(8.0 ml)에 수소화나트륨(오일중의 60%, 1.4 g)을 첨가하였다. 주위온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이 용액에 1,2-디메톡시에탄(20 ml)에 용해시킨 2-(3-메톡시페닐)시클로펜타논(4.5 g)의 용액을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제 함으로써 에틸[2-(3-메톡시페닐)시클로펜틸리덴]아세테이트(5.0 g)를 수득하였다.

IR(니트): 1700 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.3 (4H, m), 2.4-3.2(3H, m), 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 5.40 (1H, s), 6.6-7.0(3H, m), 7.1-7.3 (1H, m)

질량: 261 (M⁺+1)

제조예 15

제조예 14와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 에틸[2-(3-메톡시벤질)시클로헥실리덴]아세테이트

IR(니트): 1710, 1640, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.2-1.4 (3H, m), 1.4-2.0 (6H, m), 2.2-3.2 (5H, m), 3.79 (3H, s), 4.0-4.3 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.0-7.3 (1H, m)

질량: 289 (M⁺+1)

(2) 에틸[2-(3-메톡시페닐)시클로헥실리덴]아세테이트

IR(니트): 1700, 1630 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.3 (7H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.14 (1H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.25 (1H, t, J=8Hz)

질량: 275 (M⁺+1)

제조예 16

벤젠(20 ml)에 용해시킨 에틸[2-(3-메톡시페닐)-시클로헥실리덴]아세테이트(1.5 g)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 3일간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물, 1N-염산, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 증발시켜 1-(3-메톡시페닐)-2-(에톡시카르보닐메틸)시클로헥센(1.4 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.4 (8H, m), 2.90 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (1H, m)

질량: 275 (M⁺+1)

제조예 17

-78℃의 질소하에서 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시킨 3-메톡시벤질마그네슘 염화물(19.8 몰)의 용액에 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시킨 트리메틸실릴 염화물(5.8 ml)과 2-시클로헥센-1-온(1.9 g)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N-염산의 혼합물에 붓고, 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-(3-메톡시벤질)시클로헥사논(2.12 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1705 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.2-2.6 (11H, m), 3.80 (3H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.20(1H, t, J=8Hz)

질량: 219 (M⁺+1)

제조예 18

제조예 17과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 3-(3-메톡시페닐)시클로헥사논

IR(니트): 1705, 1605 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.6-2.6 (8H, m), 2.8-3.1 (1H, n), 3.81 (3H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (1H, m)

질량: 205 (M⁺+1)

(2) 3-(3-메톡시페닐)시클로펜타논

IR(니트): 1740 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.8-2.8 (6H, m), 3.3-3.6 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.2-7.4 (1H, m)

질량: 191 (M⁺+1)

제조예 19

제조예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 1-시아노-3-(3-메톡시벤질)시클로헥산

IR(니트): 2220, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 0.8-2.2 (9H, m), 2.2-2.6 (3H, m) 3.44(3H, s), 6.6-6.8(3H, m), 7.24(1H, t, J=8Hz)

질량: 230 (M⁺+1)

(2) 1-시아노-3-(3-메톡시페닐)시클로펜탄

IR(니트): 222O, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.5-2.6 (6H, m), 2.8-3.4 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.2-7.4 (1H, m)

질량: 202 (M⁺+1)

(3) 1-시아노-3-(3-메톡시페닐)시클로헥산

IR(니트): 2220, 1600 cmcm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.6 (9H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (1H, m)

질량: 216 (M⁺+1)

제조예 20

제조예 2와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 3-(3-메톡시벤질)시클로헥산카르복실산

IR(니트): 1700, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 0.8-2.8 (11H, m), 3.79 (3H, s), 6.6-6.8 (3Hm), 7.18 (1H, t, J=8Hz)

질량: 249 (M⁺+1)

(2) 3-(3-메톡시페닐)시클로펜탄카르복실산

NMR(CDCl₃, δ): 1.8-2.5 (6H, m), 2.9-3.3 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.22 (1H, t, J=8Hz)

질량: 221 (M⁺+1)

(3) 3- (3-메톡시페닐)시클로헥산카르복실산

IR(니트): 1690, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.9 (10H, m), 3.79 (3H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.1-7.3 (1H, m)

질량: 235 (M⁺+1)

제조예 21

탄산나트륨(11.13 g)을 실온에서 물(138 ml)에 용해시킨 3-요오도벤조산(8.68 g)과 디히드록시-(3-메톡시페닐)보란(5.85 g)의 교반용액에 분할 첨가한 후, 동일 온도에서 팔라듐(II) 아세테이트(78.6 mg)를 분할 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이 여과액을 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 6N 염산을 사용하여 pH 2.0으로 조절하였다. 침전된 분말을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하여 3'-메톡시-3-비페닐카르복실산(4.34 g)을 분말로 수득하였다.

융점: 128.9-132.3℃

IR(뉴졸): 1670 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 3.85(3H, s), 6.97-7.01(1H, n), 7.22-7.28(2H, m), 7.38-7.46(1H, m), 7.56-7.64(1H, m), 7.92-7.97(2H, m), 8.14-8.24(1H, m)

(-) APCI 질량: 227 (M⁺-1)

제조예 22

메탄설폰산(116 ml)에 용해시킨 3'-메톡시-3-비페닐카르복실산(4.1 g)과 DL-메티오닌(26.7 g)의 현탄액을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 물로 희석한 다음, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 결정화시켜 무색 분말로서 3'-히드록시-3-비페닐카르복실산(3.59 g)을 수득하였다.

융점: 169.4∼170.6℃

IR(뉴졸): 3300, 1685 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 6.79-6.84 (1H m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.84-7.96 (2H, m), 8.12-8.14(1H, m) 9.59 (1H, 넓음)

(+) APCI 질량: 215 (M⁺+1)

제조예 23

제조예 3과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 2-옥소-1,2-디페닐에틸 1-시클로헥센카르복실레이트

IR(뉴졸): 1705, 1690 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.59-1.70 (4H, m), 2.20-2.32 (4H, 넓은 m), 6.91(1H, s), 7.14-7.18 (1H, m), 7.32-7.54 (8H, m), 7.94-7.99 (2H, m)

(+) APCI 질량: 321 (M⁺+1)

(2) 2-옥소-1,2-디페닐에틸 2-브로모벤조에이트

융점: 109.6-111.1℃

IR(뉴졸): 1725, 1692 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 7.12 (1H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.97-8.07 (3H, m)

(+) APCI 질량: 397 (M⁺+2), 395 (M⁺)

제조예 24

제조예 4와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 2-(1-시클로헥세닐)-4,5-디페닐옥사졸

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.65-1.83 (4H, m), 2.27-2.30(2H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 6.87-6.91(1H, m), 7.29-7.40(6H, m), 7.57-7.81(4H, m)

(+) APCI 질량: 302 (M⁺+1)

(2) 2-(2-브로모페닐)-4,5-디페닐옥사졸

융점: 80.8-82.5℃

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 7.25-7.47(8H, m), 7.70-7.78(5H m), 8.12(1H, dd, J=1.8Hz, 7.7Hz)

(+) APCI 질량: 378 (M⁺+2), 376 (M⁺)

제조예 25

N-브로모숙신이미드(2.64 g)를 실온에서 메틸설폭사이드(20 ml)에 용해시킨 2-(1-시클로헥세닐)-4,5-디페닐옥사졸(3.00 g)과 물(267 mg)의 교반 현탁액에 첨가한 후, 산출된 혼합물을 동일 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에서 분리시켰다. 유기층을 분리시키고, 물과 염수로 세척한 다음, 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-1-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥산올(1.52 g)을 황색 고형물로 수득하였다.

융점: 128.8∼130.4℃

IR(뉴졸): 3200, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.5-1.6(2H, m), 1.82-2.04(4H, m), 2.33-2.56(3H, m), 3.64(1H, s), 4.40(1H, s), 4.40(1H, dd, J=5.5Hz, 7.3Hz), 7.29-7.43(6H, m), 7.57-7.70(4H, m)

(+) APCI 질량: 400 (M⁺+2), 398 (M⁺)

제조예 26

N,N-디메틸포름아미드(0.3 ml)에 용해시킨 탄산칼륨(83 mg)과 2-브로모-1-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-시클로헥산올(120 mg)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 2-(1,2-에폭시시클로헥실)-4,5-디페닐옥사졸(94 mg)을 담황색 분말로 수득하였다.

융점: 65.8∼76.0℃

IR(니트): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.30-1.63 (4H, m), 1.94-2.14 (2H, m), 2.28-2.42 (1H,m), 2.56-2.73 (1H, m), 3.83-3.84 (1H, m), 7.31-7.42(6H, m), 7.52-7.66 (4H, m)

(+) APCI 질량: 318 (M⁺+1)

제조예 27

4,4'-디메틸벤조인(25.0 g), 포름아미드(230 ml) 및 옥시염화인(16.0 ml)을 혼합하고, 환류하에서 5.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은 다음, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수집한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 탄소로 활성화시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 진공하에서 증발시킨 다음, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜 고체상의 4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸(15.41 g)을 수득하였다.

융점: 93.0∼94.3℃

IR(뉴졸): 1610 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 2.37 (6H, s), 7.16-7.20 (4H, m), 7.47-7.51 (4H, m), 7.91 (1H, s)

(+) APCI 질량: 250 (M⁺+1)

C₁₇H₁₅NO의 분석 이론치: C 81.90, H 6.06, N 5.62

실측치: C 81.95, H 6.00, N 5.58

제조예 28

3-메톡시벤질 클로라이드(14.01 g)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액을 60℃에서 40분에 걸쳐 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시킨 요오드화물(촉매량)과 마그네슘(2.18 g)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과제거하고, 그리냐르 용액을 준비하였다. 그리냐르 용액을 -60℃에서 1시간에 걸쳐 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시킨 요오드화구리(I)(0.56 g)와 에틸 5(R)-아세톡시-1-시클로펜텐카르복실레이트(4.50 g)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 1N-염산(100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1N-염산, 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압하에서 용매를 제거한 후, 250g의 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 (-)에틸 5(S)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실레이트(4.73 g)를 무색 오일로서 제조하였다.

[α]_D: -11.2°(C=1, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1700, 1620 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 1.74-2.04 (2H, m), 2.32-2.46 (3H, m), 3.09-3.23 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 6.72-6.80(4H, m), 7.15-7.26(1H, m)

질량 (APCI) m/e: 261 (M⁺+1)

제조예 29

제조예 28과 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다.

(+)-에틸 5(R)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실레이트

[α]_D: +11.8°(C=1.05, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1700, 1620 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.74-2.04(2H, m), 2.32-2.46(3H, m), 3.09-3.23(2H, m), 3.80(3H, s), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 6.72-6.80(4H, m), 7.15-7.26(1H, m)

질량 (APCI) m/e: 261 (M⁺'+1)

제조예 30

주위 온도의 질소하에서 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시킨 수소화나트륨(1.0 g, 오일중의 60%)의 용액에 트리메틸설포늄 요오드화물(6.1 g)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨 트랜스-1-에톡시카르보닐-2-(3-메톡시페닐)에틸렌(5.2 g)의 용액을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)와 1N-염산(100ml)의 혼합물에 부었다. 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)하여 트랜스-1-에톡시카르보닐-2-(3-메톡시페닐)시클로프로판(1.0 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 0.7-0.9(1H, m), 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.5-1.7(1H, m), 1.8-2.0(1H, m), 2.4-2.6(1H, m), 3.78(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 6.6-6.9(3H, m), 7.19(1H, t, J=8.0Hz)

질량: 221 (M⁺+1)

제조예 31

(-)-에틸 5(S)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실레이트(4.30 g)와 1N 수산화나트륨 수용액(25 ml)의 에탄올(30 ml) 용액은 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 이 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 황색오일로서 미정제 카르복실산을 수득하였다[3.82 g, [α]_D: -9.65°(C=1, CH₂Cl₂)].

실온에서 교반하면서, n-헥산과 미정제 카르복실산의 에틸 아세테이트 용액(80 ml, 1:1)에 (+)-1-페닐에틸아민(1.96 g)을 첨가하였다. 이를 여과시켜 침전된 무색의 분말(3.97 g, 융점: 125∼131℃)을 수득하고, 여과에 의해 추가량의 분말(0.20 g, 융점: 127∼129℃)을 수득하였다. 합한 분말을 n-헥산: 에틸 아세테이트(1:1, 100 ml)로 재결정화시켜 무색의 침상체로 (-)-5(S)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실산 및 (+)-1-페닐에틸아민의 순수한 염을 수득하였다[3.27 g 융점 : 135∼136, [α]_D: -21.87°(C=1, MeOH)].

상기 염을 에틸 아세테이트와 1N-염산 사이에서 분배시켰다. 유기층을 1N-염산과 염수로 세척하였다. 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거하여 (-)-5(S)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실산을 무색의 오일로서 수득하였다(2.09 g).

[α]_D: -14.91°(C=1.2, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1700, 1665 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.74-2.12(2H, m), 2.36-2.49(3H, m), 3.15-3.23(2H, m), 3.81(3H, s), 6.73-6.83(3H, m), 6.97(1H, m), 7.16-7.26(1H, m)

질량 (APCI) m/e: 233 (M⁺+1)

제조예 32

제조예 31과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) (+)-5(R)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실산

[α]_D: +15.09°(C=1.04, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1700, 1665 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.74-2.12 (2H, m), 2.36-2.49(3H, m), 3.15-3.23(2H, m), 3.81(3H, s), 6.73-6.83(3H, m), 6.97(1H, m), 7.16-7.26(1H, m)

질량 (APCI) m/e: 233 (M⁺+1)

(2) 트랜스-2-(3-메톡시페닐)시클로프로판카르복실산

NMR(CDCl₃, δ): 1.3-1.5(1H, m), 1.6-1.8(1H, m), 1.8-2.0(1H, m), 2.5-2.7(1H, m), 3.79(3H, s), 6.6-6.9(3H, m), 7.20(1H, t, J=8.0Hz)

FAB 질량: 192 (M⁺)

(3) [2-(3-메톡시페닐)시클로펜틸리덴]아세트산

질량: 233 (M⁺+1)

(4) [2-(3-메톡시페닐)시클로헥실리덴]아세트산

IR(뉴졸): 1700, 1640 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.4 (7H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.6-3.8(1H, m), 3.78(3H, s), 5.17(1H, s)

질량: 247 (M⁺+1)

(5) [1-(3-메톡시페닐)시클로헥센-2-일)아세트산

IR(뉴졸): 1700 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.5-2.4 (8H, m), 2.98(2H, s), 3.79(3H, s), 6.6-6.8(3H, m), 7.1-7.3(1H, m)

질량: 247 (M⁺+1)

(6) [2-(3-메톡시벤질)시클로헥실리덴)아세트산

IR(니트): 1680, 1630, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.3-1.9 (6H, m), 2.2-3.2(5H, m), 3.79(3H, s), 5.62(1H, s), 6.6-6.8(3H, m), 7.0-7.3(1H, m)

질량: 261 (M⁺+1)

제조예 33

제조예 3과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

2-옥소-1,2-비스(4-메틸페닐)에틸-2-(3-메톡시페닐메틸)시클로헥산카르복실레이트

IR(니트): 1725, 1685 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.16-2.00(8H, 넓은 m), 2.0-2.3(1H, m), 2.31(3H, s), 2.34(3H, s), 2 43(1H, m), 2.57-2.92(2H, m), 3.69-3.80(3H, m), 6.58-6.76(2H, m), 6.83-6.91(1H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.27-7.38(2H, m), 7.82-7.87(2H, m)

(+) APCI 질량: 471 (M⁺+1)

제조예 34

나트륨(64 mg)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 여기에 3'-히드록시-3-비페닐카르복실산(0.5 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 여기에 진한 황산(1 방울)과 데실 브롬화물(642 mg)을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 차례로 물(2회), 1N-염산, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트) 하여 2-옥소-1,2-디페닐에틸 3'-히드록시-3-비페닐카르복실레이트(744 mg)를 페이스트로 수득하였다.

IR(니트): 3370, 1720, 1690 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 5.75(1H, 넓음), 6.82-6.86(1H, m), 7.05-7.13(3H, m), 7.23-7.27(1H, m), 7.37-7.60(9H, m), 7.71(1H, m), 7.99-8.10(3H, m), 8.29-8.30(1H, m)

질량 (+) APCI: 409 (M⁺+1)

제조예 35

제조예 4와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 2-[2-(3-메톡시페닐메틸)시클로헥실]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸

IR(니트): 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.3-1.8 (12H, 넓은m), 2.04-2.09(4H, 넓은m), 2.28-2.32 (2H, m), 2.37(12H, s), 2.51-2.78(4H, m), 3.20(2H, m), 3.70(3H, s), 3,71(3H,s), 6.64-6.72(6H, m), 7.07-7.18(10H, m), 7.43-7.59 (8H, m)

(+) APCI 질량: 452 (M⁺+1)

(2) 2-(3'-히드록시-3-비페닐일)-4,5-디페닐옥사졸

IR(니트): 3350, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 6.82-6.87(1H, m), 7.14-7.20(2H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.42-7.53(6H, m), 7.62-7.73(5H, m), 7.79-7.83(1H, m), 8.08-8.12(1H, m), 8.28(1H, m), 9.64(1H, s)

질량 (+) APCI: 390 (M⁺+1)

제조예 36

(-)-5(S)-(3-메톡시벤질)-1-시클로펜텐카르복실산(1.99 g), 티오닐 클로라이드(2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)의 염화메틸렌 용액(20 ml)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 갈색 오일로서 미정제 산 염화물을 수득하였다. 실온에서 미정제 산 염화물과 벤조인(1.97 g)의 염화메틸렌 용액(20 ml)에 피리딘(2 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 동일 온도에서 4시간 동안 교반하고, 1N 염산(X 2) 및 염수로 세척하였다. 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 이 황색 오일과 암모늄 아세페이트(14.98 g)의 아세트산 용액(80 ml)을 130℃에서 7.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 물, 탄산수소나트륨 포화수용액(3회), 물 및 염수로 세척하였다. 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 감압하에서 제거한 다음, 100 g의 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 담황색 고체상의 (+)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5(S)-(3-메톡시벤질)시클로펜텐(2.69g, 99.6% 오차 보정(ee))을 수득하였다.

융점: 73∼75℃

[α]_D: +65.24°(C=1.075, CH₂Cl₂)

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.89(1H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.46(2H, m), 2.62(1H, dd, J=13.3Hz, 9.6HZ), 3.41(1H, dd, J=13.3Hz, 4.1Hz), 3.56(1H, m), 3.77(3H, s), 6.70-6.87(4H, m), 7.15-7.72(11H, m)

질량 (APCI) m/e: 408 (M⁺+1)

제조예 37

제조예 36과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.

(-)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5(R)-(3-메톡시벤질)시클로펜텐

[α]_D: -46.91°(C=1.29, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.89(1H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.46(2M, m), 2.62(1H,dd, J=13.3Hz, 9.6Hz), 3.41(1H, dd, J=13.3Hz, 4.1Hz), 3.56(1H, m), 3.77(3H, s), 6.70-6.87(4H, m), 7.15-7.72(11H, m)

질량 (APCI) m/e: 408 (M⁺+1)

제조예 38

제조예 3 및 4와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.

(1) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시페닐)시클로프로판

IR(니트): 1610, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-1.6(1H, m), 1.7-1.9(1H, m), 2.3-2.5(1H, m), 2.6-2.8-(1H, m), 3.74(3H, s) 6.7-7.9(3H, m), 7.2-7.8(11H, s)

질량: 368 (M⁺+1)

(2) 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸렌)-1-(3-메톡시페닐)시클로헥산

IR(니트): 1640 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.4(7H, m), 3.4-3.6(1H, m), 3.81(3H, s), 3.7-3.9 (1H, m), 5.66(1H, s), 6.7-6.9(3H, m), 7.2-7.8(11H, m)

질량: 422 (M⁺+1)

(3) 1-(3-메톡시페닐)-2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]시클로헥센

IR(니트): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.6-1.8(4H, m), 2.1-2.4(4H, m), 3.48(2H, s), 3.76(3H, s), 6.7-6.9(3H, m), 7.2-7.8(1H, m)

질량: 422 (M⁺+1)

(4) 2-[[2-(3-메톡시벤질)시클로헥실리덴]메틸)-4,5-디페닐옥사졸

IR(니트): 1640, 1610 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.2-1.9(6H, m), 2.4-3.3(5H, m), 3.80(3H, s), 6.13(1H, s), 6.6-6.9(3H, m), 7.0-7.8(11H, m)

질량: 436 (M⁺+1)

(5) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-메톡시벤질)시클로헥산

IR(니트): 1600, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 0.8-2.2(9H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.8-3.3(1H, m), 3.70, 3.80(3H, 각각s), 6.7-6.9(3H, m), 7.1-7.8(11H, m)

질량: 424 (M⁺+1)

(6) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-메톡시페닐)시클로펜탄

IR(니트): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.8-2.6(6H, m), 3.0-3.8(2H, m), 3.79, 3.81(3H, 각각s),6.6-7.0(3H, m), 7.0-7.8(11H, m)

질량: 396 (M⁺+1)

(7) 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥산

IR(니트): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.9(9H, m), 2.9-3.1(1H, m), 3.80(3H, s), 6.6-7.0(3H, m), 7.2-7.8(11H, m)

질량: 410 (M⁺+1)

제조예 39

염화메틸렌(80 ml)에 용해시킨 [2-(3-메톡시페닐)-시클로펜틸리덴)아세트산(4.0 g)의 용액에 벤조인(3.7 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디 이미드(4.1 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.1 g)을 첨가하였다. 산출된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에서 분배 시켰다. 유기층을 분리시키고, 차례로 1N 염산, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물과 암모늄 아세테이트(6.6 g)를 아세트산(40 ml)에 용해시키고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고,진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카에 의해 크로마토그래피하여 2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-(3-메톡시페닐)시클로펜텐(4.1 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.8-2.1(2H, m), 2.6-2.9(4H, m), 3.80(3H, s), 3.7-3.85 (2H, m), 6.7-7.0(3H, m), 7.2-7.8(11H, m)

질량: 408 (M⁺+1)

제조예 40

-75℃의 질소하에서 4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸(3.91 g)을 테트라히드로푸란(26 ml)과 디에틸 에테르(13 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 1.5N 리튬 디이소프로필아미드를 첨가하였다. 45분 후, 이 반응 혼합물에 2-(3-메톡시페닐메틸) 시클로펜타논을 첨가하고, 실온에서 105분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 SiO₂로 정제하여 시스- 또는 트랜스-2-[1-히드록시-2-(3-메톡시페닐메틸)시클로펜틸]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸(이성체 E) 및 트랜스- 또는 시스-2-[1-히드록시-2-(3-메톡시페닐메틸)시클로펜틸]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸(이성체 F)의 혼합물(4.83 g)을 수득하였다.

이성체 E

IR(니트): 3400, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.6-2.1 (6H, m), 2.37 (6H, s), 2.6-2.9 (3H, m), 3.26 (1H, s), 3.61 (3H, s), 6.53-6.58 (1H, m), 6.64-6.78 (2H, m), 6.94-7.07 (1H, m), 7.12-7.18 (4H, m), 7.34-7.48 (4H, m)

(+) APCI 질량: 454 (M⁺+1)

이성체 F

IR(니트): 3400, 1595 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.7-2.2 (6H, m), 2.38 (6H, s), 2.43-2.78 (3H, m), 3.34 (1H, s), 3.72 (3H, s), 6.66-6.73 (3H, m), 7.10-7.26 (5H, m), 7.45-7.57 (4H, m)

(+) APCI 질량: 454 (M⁺+1)

이성체 E는 이성체 F와 구조 배열이 상이하다.

제조예 41

제조예 7과 유사한 방법으로 하기의 두가지 화합물을 제조하였다.

시스-2-[1-히드록시-2-(3-메톡시벤질)시클로헥실]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸

IR(니트): 3450, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.2-1.95 (8H, 넓은m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.38(6H, s), 2.42-2.69 (2H, m), 3.27 (1H, s), 3.64 (3H, s), 6.60-6.76 (3H, m), 7.03-7.19(5H, m), 7.40-7.55 (4H, m)

(+) APCI 질량: 468 (M⁺+1)

트랜스-2-[1-히드록시-2-(3-메톡시벤질)시클로헥실]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸

IR(니트): 3420, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.39-1.88 (7H, 넓은m), 2.04-2.24 (3H, m), 2.39(6H, s), 3.05-3.10 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.75 (3H, s), 6.69-6.76 (3H, m), 7.02-7.25 (5H, m), 7.48-7.60 (4H, m)

(+) APCI 질량: 468 (M⁺+1)

제조예 42

0℃의 질소하에서 프로피오니트릴(5 ml)에 용해시킨 (R,R)-모노(2,6-디메톡시 벤조일)타르타르산의 용액(314 mg)에 테트라히드로푸란에 용해시킨 1M BH₃용액(1.0 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 1-(트리메틸실릴옥시)시클로헥센(1.0 g)과 3-메톡시벤즈알데히드(680 mg)를 차례로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 이 용액을 1N-염산에 붓고, 이 생성물을 에테르로 추출하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 1N-염산: 테트라히드로푸란 용액(2 ml, 1:1)으로 처리하였다. 통상 크로마토그래피하여 (2R)-2-[1-히드록시-1-(3-메톡시페닐)메틸]시클로 헥사논(350 mg)을 분리시켰다.

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.6 (9H, m), 3.81 (3H, s), 5.32 (1H, m), 6.6-7.4 (4H, m)

HPLC(키랄셀 AD, 10% 이소프로판올/헥산, 1 ml/분); 실온=11.2분

제조예 43

(R,R)-모노(2,6-디메톡시벤조일)타르타르산 대신에 (S,S)-모노(2,6-디메톡시 벤조일)타르타르산을 사용하여 제조예 42와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.

(2S)-2-1-히드록시-1-(3-메톡시페닐)메틸]-시클로헥사논

HPLC(키랄셀 AD, 10% 이소프로판올/헥산, 1 ml/분); 실온=13.0분

제조예 44

에탄올(20 ml)에 용해시킨 (2S)-2-[1-히드록시-1-(3-메톡시페닐)메틸)-시클로 헥사논(0.8 g)의 용액에 탄소상 팔라듐(0.5 g)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 증발시켜 (2S)-2-(3-메톡시벤질)시클로헥사논(0.8 g)을 수득하였다.

HPLC(키랄셀 OJ, 5% 이소프로판올/헥산, 1 m1/분); 실온=13.9분

제조예 45

제조예 44와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.

(2R)-2-(3-메톡시벤질)시클로헥사논

HPLC(키랄겔 OJ, 5% 이소프로판올/헥산, 1 m1/분): 실온=11.2분

제조예 46

제조예 6 및 8과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다.

(1) (6R)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6-(3-메톡시벤질)시클로헥센

HPLC(키랄셀 AD, 5% 이소프로판올/헥산, 1 m1/분); 실온=15.5분

IR(니트): 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.0(4H, m), 2.0-2.5 (3H, m), 3.0-3.4 (2H,m), 3.75 (3H, s), 6.6-6.8 (1H, m), 6.8-7.0 (3H, m), 7.0-7.8 (11H, m)

질량: 422 (M⁺+1)

(2) (6S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-6- (3-메톡시벤질)시클로헥센

HPLC(키랄겔 AD, 5% 이소프로판올/헥산, 1 m1/분); 실온=14.8분

제조예 47

실온 내지 50℃에서 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시킨 소량의 요오드화물, 3-메톡시벤질 클로라이드(1.72 g) 및 마그네슘(가루, 243 mg)으로부터 통상의 방식으로 3-메톡시벤질마그네슘 클로라이드를 제조하였고, 이어서, 브롬화구리(II)(143 mg)를 -78℃에서 첨가하였다. 테트라히드로푸란(4.0 ml)에 용해시킨 그리냐르 반응시약을 -78℃에서 교반하면서, 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해시킨 2-(1,2-에폭시시클로헥실)-4,5-디페닐옥사졸(640 mg)의 용액에 첨가하였다. 산출된 혼합물을 빙냉하에서 1시간 30분간 교반시키고, 여기에 동일 온도에서 테트라히드로푸란(3.0 ml)에 용해시킨 추가량의 그리냐르 반응시약을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 차례로 1N 염산, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트)하여 2-[트랜스-1-히드록시-2-(3-메톡시 벤질)시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸(594 mg)을 페이스트로 수득하였다.

IR(니트): 3400, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.5-1.9 (6H, 넓은m), 2.1-2.26 (2H, m), 3.05-3.11 (1H, 넓은m), 3.56 (1H, s), 3.75 (3H, s), 6.69-6.76 (3H, m), 7.11-7.20(1H, m), 7.33-7.44 (6H, m), 7.58-7.72 (4H, m)

(+) APCI 질량: 440 (M⁺+1)

제조예 48

제조예 47과 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.

2-[트랜스-1-히드록시-2-(3-메톡시페닐)시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸

IR(니트): 3350, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.5-1.6 (1H, 넓음), 1.86-2.04 (4H, 넓은m), 2.17-2.48 (3H, 넓은m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.39 (1H, s), 3.61 (3H, s), 6.4-6.7 (3H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.31-7.40 (6H, m), 7.49-7.70 (4H, m)

(+) APCI 질량: 426 (M⁺+1)

제조예 49

테트라히드로푸란(15 ml)에 용해시킨 2-(2-브로모페틸)-4,5-디페닐옥사졸(3.0 g)의 용액을 질소대기하의 실온에서 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해시킨 소량의 요오드화물과 마그네슘(213 mg)의 교반 혼합물에 적가하고, 산출된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하의 드라이아이스-아세톤 냉각하에서 테트라히드로푸란(6 ml)에 용해시킨 3-벤질옥시벤즈알데히드(1.69 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 산출된 혼합물을 동일 은도에서 3시간 동안 교반하였으며, 실온에서 밤새 교반하였고, 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트와 0.5N 염산 사이에서 분배시켰다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트) 하여 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-3'-벤젤옥시벤즈히드롤(2.21 g)을 페이스트로 수득하였다.

IR(니트): 3300, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 4.95-4.98 (2H, m), 6.24 (1H, 넓은m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.16-7.52 (16H, m), 7.64-7.69 (4H, m), 8.08-8.13 (1H, m)

(+) APCI 질량: 510 (M⁺+1)

제조예 50

트랜스-1-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-2-(3-메톡시벤질)시클로헥산올(580 mg)과 메탄설폰산(8.1 ml)에 용해시킨 DL-메티오닌(1.97 g)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. DL-메티오닌(1.97 g)과 메탄설폰산(8.1 ml)을 첨가한 후, 산출된 혼합물을 50℃에서 5시간 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 차례로 물(2회), 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트)하여 무정형 분말상의 트랜스-1-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)2-(3-히드록시벤질)시클로헥산올(357 mg)을 수득하였다.

IR(니트): 3300, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.3-1.9 (8H, 넓은m), 2.07-2.26 (2H,m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.54 (1H, 넓음), 6.62-6.74 (3H, m), 7.06-7.14(1H, m), 7.35-7.45 (6H, m), 7.58-7.72 (4H, m)

(+) APCI 질량: 426 (M⁺+1)

제조예 51

제조예 50과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다.

(1) 트랜스-2-[1-히드록시-2-(3-히드록시벤질)시클로헥실)-4,5-디페닐옥사졸

IR(니트): 3350, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.50 (2H, 넓은m), 1.86-2.04 (4H, 넓은m), 2.15-2.35 (2H, 넓은m), 2.88 (1H, dd, J=13.1Hz, 3.5Hz), 3.54 (1H, s), 5.48 (1H, 넓음), 6.40-6.49 (3H, m), 6.92-7.25 (1H, m), 7.31-7.40 (6H, m), 7.50-7.58 (4H, m)

(+) APCI 질량: 412 (M⁺+1)

(2) 시스-2-[1-히드록시-2-(3-히드록시페닐메틸)시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸

IR(뉴졸): 3420, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.2-1.9 (8H, 넓음), 2.29-2.65 (3H, m), 3.58 (1H, s), 5.33 (1H, 넓음), 6.49-6.66 (3H, m), 6.97-7.04 (1H, m), 7.26-7.42(6H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.59-7.65 (2H, m)

(+) APCI 질량: 426 (M⁺+1)

제조예 52

제조예 5와 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조하였다.

2-[2-(3-히드록시페닐메틸)시클로헥실)-4,5-비스 (4-메틸페닐)옥사졸

IR(니트): 3300, 1595 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.3-2.3 (8H, 넓은m), 2.37 (6H, s), 2.4-3.2 (4H, 넓은m), 6.57-6.67 (3H, m), 6.99-7.17 (5H, m), 7.30-7.60 (4H, m)

(+) APCI 질량: 438 (M⁺+1)

제조예 53

제조예 9와 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 제조하였다.

(1) 2-[6-(3-히드록시페닐메틸)-1-시클로헥센-1-일)-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸

IR(니트): 3450, 1600 cm^-1

NMR(CDCl3, δ): 1.38-1.84 (4H, 넓음), 2.27 (2H, 넓음), 2.36(6H, s), 2.42-2.53 (1H, 넓은m), 3.11-3.26 (2H, 넓은m), 5.69 (1H, 넓음), 6.65 (1H, dd, J=2.4Hz, 7.9Hz), 6.80-6.90 (3H, 넓은m), 7.08-7.25 (5H, 넓은m), 7.47-7.59 (4H, 넓은m)

(+) APCI 질량: 468 (M⁺+1)

(2) 2-[5-(3-히드록시페닐메틸)-1-시클로펜텐-1-일]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸

IR(니트): 3200, 1595 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.76-1.84 (1H, m), 1.87-2.04 (1H, m), 2.36(6H, s), 2.40-2.68(3H, 넓은m), 3.30 (1H, dd, J=13.4Hz, 3.9Hz), 3.52(1H, 넓음), 5.90 (1H, s), 6.58-6.80 (4H, m), 7.06-7.25 (5H, m), 7.46-7.57(4H, m)

(+) APCI 질량: 422 (M⁺+1)

제조예 54

에틸 아세테이트(3 ml)에 용해시킨 2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-3'-벤질옥시벤즈 히드롤(650 mg), 메탄올(3 ml) 및 메탄올(0.3 ml)에 용해시킨 10% 염화수소의 용액을 대기압, 실온의 10%의 탄소상 팔라듐-물(50/50 중량%)(400 mg)및 수소의 존재하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(톨루엔-에틸 아세테이트)하여 무색의 분말상의 3-[[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)페닐]메틸]페놀(150 mg)을 수득하였다.

융점: 180.7∼183.0℃

IR(뉴졸): 3150, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 4.57 (2H, s), 6.63-6.67 (2H, m), 6.77-6.81(1H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.26-7.42 (9H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m)

(+) APCI 질량: 404 (M⁺+1)

실시예 1

아세토니트릴(3.0 ml)에 용해시킨 탄산칼륨(270 mg), 2-[2-[(3-히드록시페닐)메틸]-시클로헥실]-4,5-디페닐옥사졸(320 mg) 및 에틸 브로모아세테이트(0.13 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(2회)과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨후, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 제1 용출액으로 분말상의 시스- 또는 트랜스-1-[(3-에톡시카르보닐메톡시페닐) 메틸]-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산(이성체 A)(79 mg)을 수득하였다.

IR(필름): 1755, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.3-1.6 (3H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.31 (1H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.52 (2H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.15 (1H, t, J=7.6Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m)

(+) APCI 질량: 496 (M⁺+1)

제2 용출액으로 오일상의 트랜스- 또는 시스-1-[(3-에톡시카르보닐메톡시페닐) 메틸]-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산(이성체 B)(128 mg)을 수득하였다.

IR(필름): 1755, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.0-1.1 (1H, m), 1.2-1.4 (3H, 넓음), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.77 (4H, m), 2.10 (1H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.48 (2H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.12 (1H, t, J=7.8Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.5-7.7 (4H, m)

(+) APCI 질량 (m⁺/z): 496 (M⁺+1)

이성체 A는 이성체 B와 구조 배열이 상이하다.

실시예 2

1,2-디메톡시에탄(1 ml)에 응해시킨 1N 수산화나트륨 수용액(0.2 ml)과 실시예 1에서 수득한 이성체 A(65 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N 염산으로 증화시키고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 시켰다. 잔류물을 n-헥산에서 분쇄시켜 무색의 무정형 분말상의 시스- 또는 트랜스-1-[(3-카르복시메톡시페닐)메틸]-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산(이성체 C)(60 mg)을 수득하였다.

융점: 59.2∼65.9℃

IR(뉴졸+CHCl₃): 1740, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.49(4H, m), 1.79 (4H, m), 2.60 (1H, m), 2.5-2.6(2H, m), 3.20 (1H, m), 4.57 (2H, s), 6.6-6.7 (3H, m), 7.1-7.2(1H, m), 7.3-7.6(10H, m)

질량 (m⁺/z): 468 (M⁺+1)

C₃₀H₂₉NO₄·0.5H₂O의 분석 이론치: C 75.61, H 6.35, N 2.94

실측치: C 75.54, H 6.45, N 2.82

실시예 3

실시예 2와 유사한 방식에 따라 실시예 1 에서 수득한 이성체 B를 처리함으로써 하기의 화합물을 수득하였다.

트랜스- 또는 시스-1-[(3-카르복시메톡시페닐)메틸)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일) 시클로헥산(이성체 D)

융점: 54.7∼61.7℃

IR(뉴졸+CHCl₃): 1730, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.1-1.3 (4H, 넓음), 1.73 (4H, 넓음), 2.04(1H, 넓음), 2.3-2.4(1H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.6-6.7 (3H, 넓음), 7.1-7.2 (1H, 넓음), 7.4-7.6 (10H, m)

C₃₀H₂₉NO₄·0.4H₂O의 분석 이론치: C 75.90, H 6.33, N 2.95

실측치: C 75.86, H 6.37, N 2.81

이성체 D는 실시예 2에서 수득한 이성체 C와 구조 배열이 상이하다.

실시예 4

염화메틸렌(30 ml)에 용해시킨 1-(4,5-디페닐옥사졸릴-2-일)-5-(3-메톡시벤질)시클로펜텐(2 g)과 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-(3-메톡시벤질)시클로펜텐의 혼합 용액에 염화메틸렌(1M, 9.8 ml)에 용해시킨 삼브롬화붕소를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 1-(4,5-디페닐 옥사졸-2-일)-2-(3-히드록시벤질)시클로펜텐 및 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-(3-히드록시벤질)시클로펜텐의 혼합물을 함유하는 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 물과 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨(2.0 g)과 에틸 브로모아세테이트(2.2 ml)를 첨가하고, 산출된 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산: 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피 하였다. 제1 분획으로 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(0.38 g)를 수득하였다.

IR(니트): 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.4-2.6(2H, m) 2.9-3.1(2H, m), 4.10 (2H, 넓은s), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 4.50(2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.5-7.8 (4H,m)

질량: 480 (M⁺+1)

제 2 분획으로는 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(0.55 g)을 수득하였다.

IR(니트): 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 1.8-2.2 (2H, m), 2.3-2.7(3H, m), 3.3-3.6 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.57 (2H, s), 6.6-7.0(4H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.5-7.8 (4H, m)

질량: 480 (M⁺+1)

실시예 5

N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 탄산칼륨(360 mg), 2-[6-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-4,5-디페닐옥사졸(885 mg) 및 에틸 브로모아세테이트(399 mg)의 현탁액을 실온에서 3일간 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물(2회)과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켰다. 오일계 잔류물을 용출제로서 n-헥산: 에틸 아세테이트(20:1)를 사용하는 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 고체상의 [3-[[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트 (847 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 1710, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.4-1.75 (4H, 넓은m), 2.30 (2H, 넓은m), 2.52 (1H, dd, J=13.0, 10.4Hz), 3.13 (1H, 넓은m), 3.29 (1H, dd, J=13 1, 3.2Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.90-7.17 (3H, 넓음), 7.21-7.44 (6H, m), 7.60-7.74(4H, m)

질량(+) APCI: 494 (M⁺+1)

실시예 6

염화메틸렌(10 ml)에 용해시킨 에틸[3-[{(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트와 에틸[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜텐-1-일}메틸]페녹시]아세테이트의 혼합 용액(300 mg)에 탄산 나트륨(100 mg)과 m-클로로퍼벤조산(200 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 시켰다. 용매를 증발시킨 후, 에틸[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1,2-에폭시 시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트 및 에틸[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일}-2,3-에폭시시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트의 혼합물을 함유하는 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올(20 ml-10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 10% 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 제1 분획으로 [3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸)-2-일)-1-히드록시시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트(70 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 3200-3300, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 1.5-2.3 (6H, m), 2.9-3.3(3H, m), 4.22 (2H, q, J=7.6Hz), 4.39 (2H, s), 6.5-7.0 (4H, m), 7.0-7.8(10H, m)

질량: 498 (M⁺+1)

제2 분획으로 에틸[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-히드록시시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트(110 mg) 수득하였다.

NMR(CDCl₃, δ): 1.26 (3H, t, J=7.6Mz), 1.5-2.4 (5H, m), 2.60(1H, d, J=12Hz), 2.87 (1H, d, J=12Hz), 4.22 (2H, q, J=7.6Hz), 4.50(2H, s), 6.5-7.0 (4H, m), 7.0-7.8 (10H, m)

질량: 498 (M⁺+1)

실시예 7

에탄올(20 ml)에 용해시킨 에틸[3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸)페녹시]아세테이트(400 mg)의 용액에 1N-수산화나트륨 용액(0.83 ml)을 첨가하였다. 8시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르에서 분쇄시켜 나트륨[3-[[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(350 mg)를 수득하였다.

IR(뉴졸): 3400, 1600cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.6-2.1 (2H, m), 2.4-2.6 (3H, m), 3.38(2H, s), 4.08 (2H, 넓은s), 6.6-6.8 (4H, m), 7.0-7.2 (1H, m), 7.3-7.8(10H, m)

FAB 질량: 474 (M⁺+1)

실시예 8

실시예 7과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 수득하였다.

(1) 나트륨 [3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜텐-1-일}메틸]페녹시]아세테이트

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 4.03(4H, m), 6.5-6.8 (3H, m), 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.8 (10H, m)

FAB 질량: 474 (M⁺+1)

(2) 나트륨 [3[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-히드록시시클로펜탄-1-일}메 틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.4-2.2 (4H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 4.04(2H, s), 6.6 (2H, m), 6.9 (1H, m), 7.1 (1H, m), 7.2-8.0 (10H, m)

FAB 질량: 492 (M⁺+1)

(3) 나트륨[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-3-히드록시시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시)아세테이트

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.0-2.3 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.4-6.8 (3H, m), 7.02 (1H, t, J=8.0Hz), 7.2-7.9 (10H, m)

FAB 질량: 492 (M⁺+1)

실시예 9

1,2-디메톡시에탄(6 ml)과 에탄올(6 ml)에 용해시킨 1N 수산화나트륨 수용액 (0.71 ml)과 에틸 [3-[[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(355 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에서 증발시켰다. 고체상 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 담황색 분말로서 나트륨(3-[[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(308 mg)를 수득하였다.

융점: 244-249℃ (분해)

IR(뉴졸): 1625, 1590, 1250 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.35-1.85 (4H, m), 2.15-2.65 (3H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 4.08 (2H, s), 6.65 (1H, 넓은d, J=8.0Hz), 6.77-6.81(2H, m), 7.10 (1H, m), 7.14 (1H, t, J=8.0Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 7.59-7.70 (4H, m)

FAB 질량 (m/z): 488 (M⁺+1), 510 (M⁺+Na)

C₃₀H₂₆NNaO₄·0.9H₂O의 분석 이론치: C 71.53, H 5.56, N 2.78

실측치: C 71.43, H 5.52, N 2.74

실시예 10

에탄올(10 ml) 및 에틸 아세테이트(10 ml)의 혼합물에 용해시킨 에틸[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일}메틸]페녹시]아세테이트와 에틸[3-[{2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜텐-1-일)메틸]페녹시]아세테이트의 혼합 용액(400 mg)에 10% 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 에틸[3-[{(1RS,2SR)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1,2-시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트 및 에틸[3-[{(1RS,2SR)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트의 혼합물을 함유하는 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 여기에 1N-수산화나트륨 용액(0.80 ml)을 첨가하였다. 8시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 증발 시켰다. 잔류물을 에테르에서 분쇄하여 나트륨 [3-[{(1RS,2RS)-2-(4,5-디페닐 옥사졸)-2-일)시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트와 나트륨[3-[{(1RS,2SR)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트의 혼합물(350 mg)을 수득하였다.

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.2-2.4 (617,m), 2.4-2.7 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 4.05 (2H, s), 6.5-6.9 (3H, m), 7.05 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.9(10H, m)

FAB 질량: 476 (M⁺+1)

실시예 11

나트륨[3-[{(1RS,2SR)-2-(4,5-디페닐옥사졸)-2-일)시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시]아세테이트(트랜스 화합물)와 나트륨[3-[{(1RS,2RS)-2-(4,5-디페닐 옥사졸)-2-일)시클로펜탄-1-일}메틸]페녹시)아세테이트(시스 화합물)의 혼합물(200 mg)을 HPLC로 분리하여 트랜스 화합물(20 mg)과 시스 화합물(110 mg)을 수득하였다.

트랜스 화합물

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.2-2.4 (6H, m), 2.4-3.0 (3H, m), 4.00 (2H s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.04 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.9 (10H, m)

시스 화합물

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.4-2.4 (6H, m), 4.00 (2H, s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.04 (1H, t, J=8.0Hz), 7.3-7.9 (10H, m)

실시예 12

실시예 4와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 에틸[3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로프로판-1-일]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.26 (3H, t, J=7.0Hz), 1.4-1.6 (1H, m), 1.7-1.9(1H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7.0Hz), 4.61(2H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.8 (11H, m)

질량: 440 (M⁺+1)

(2) 에틸[3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로펜텐-1-일]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1740, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.4-2.8(4H, m), 3.76 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (2H, s), 6.6-6.9(1H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.8 (11H, m)

질량: 480 (M⁺+1)

(3) 에틸 [3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메텔렌]시클로헥산-1-일]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1750, 1640 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.5 (7H, m), 3.3-3.6(1H, m), 3.7-4.0 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.62 (2H, s), 6.7-7.0(3H, m), 7.2-7.8 (11H, m)

질량: 494 (M⁺+1)

(4) 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로헥센-1-일]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.6-1.8 (4H, m), 2.0-2.4(4H, m), 3.46 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.59 (2H, s), 6.7-7.0(3H, m), 7.2-7.8 (11H, m)

질량: 494 (M⁺+1)

(5) 2-[2-[3-에톡시카르보닐메톡시벤질)시클로헥실리덴]-메틸]-4,5-디페닐옥사졸

IR(니트): 1750, 1650, 1610 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.3-1.9 (6H,m), 2.2-3.0(5H, m), 4.25 (2H, q, J=7.0Hz), 4.68 (2H, s), 6.11 (1H, m), 6.6-6.9(3H, m), 7.0-7.8 (11H, m)

질량: 508 (M⁺+1)

(6) 에틸[3-[[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산-1-일-메틸]페녹시]아세태이트

IR(니트): 1750, 1605 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.29 (3H, t, J=7Hz), 0.9-2.4 (9H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.8-3.3 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.57, 4.60 (2H, 각각s), 6.6-6.9 (3H,m), 7.0-7.8 (11H, m)

질량: 496 (M⁺+1)

(7) 에틸[3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로펜탄-1-일]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1750, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.8-2.6 (6H, m), 3.1-3.8 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz) 4.61, 4.62 (2H, 각각s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.2-7.8 (11H, m)

질량: 468 (M⁺+1)

(8) 에틸[3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산-1-일)페녹시]아세테이트

IR(니트): 1750, 1605 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.9 (9H, m), 2.9-3.1(1H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H,s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.2-7.8(11H, m)

질량: 482 (M⁺+1)

(9) 에틸[3-[[(1R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

HPLC(키랄셀 AD, 5% 이소프로판올/헥산, 1 ml/분); 실온=11.9분

(10) 에틸[3-[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

HPLC(키랄셀 AD, 5% 이소프로판올/헥산, 1 ml/분); 실온=6.9분

실시예 13

염화메틸렌(10 ml)에 용해시킨 (+)-(5S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-(3-메톡시벤질)시클로펜텐(2.33 g)의 용액에 염화메틸렌(1M, 9 ml)에 용해시킨 삼브롬화 붕소를 0℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 3.5 시간 동안 교반시킨후에, 반응 혼합물을 물과 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거하여 (+)-(5S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-5-(3-히드록시벤질)시클로펜텐을 함유한 황색 시럽을 수득하였다. 상기 황색 시럽, 탄산칼륨(1.30 g), 메틸 브로모아세테이트(0.98 g) 및 요오드화칼륨(촉매량)의 아세토니트릴 용액(20 ml)을 환류 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에서 분배시켰다. 유기층을 1N 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 감압하에서 제거한 후, 50 g의 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 오일상의 (+)-메틸[3[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트를 수득하였다(2.10 g, 98.2% 오차보정).

[α]_D: +51.68°(C=1.085, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1735, 1700, 1650, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.79-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.41-2.44(2H, m), 2.61 (1H, 4), J=13.3Hz, 9.5Hz), 3.39 (1H, dd, J=13.3Hz, 4.1Hz), 3.55 (1H, m),3.78. (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.69-6.92 (4H, m), 7.15-7.42 (7H, m), 7.59-7.72 (4H, m)

질량 (APCI) m/e: 466 (M⁺+1)

실시예 14

실시예 13과 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다.

(-)-메틸[3-[[(1R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

[α]_D: -48.22°(C=1.065, CH₂Cl₂)

IR(필름): 1735, 1700, 1650, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.79-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J=13.3Hz, 9.5Hz), 3.39 (1H, dd, J=13.3Hz, 4.1Hz), 3.55 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.69-6.92 (4H, m), 7.15-7.42 (7H, m), 7.59-7.72 (4H, m)

질량 (APCI) m/e: 466 (M⁺+1)

실시예 15

실시예 5와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 에틸 3'-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-3-비페닐일옥시아세테이트

IR(뉴졸): 1745, 1605 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.71 (2H, s), 6.94-6.95 (1H, m), 7.25-7.45 (9H, m), 7.55-7.77 (6H, m), 8.13-8.17 (1H, m), 8.35-8.37 (1H, m)

(+) APCI 질량: 476 (M⁺+1)

(2) 에틸[3-[트랜스-2-히드록시-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥실]페녹시]아세테이트

IR(니트): 3450, 1755, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.58 (1H, 넓은m), 1.86-2.04 (4H, 넓은m), 2.23-2.37 (3H, 넓은m), 2.91-2.99 (1H, dd, J=13.1Hz, 3.5Hz), 3.35 (1H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.41 (2H, s), 6.5-6.7 (3H, m), 7.07-7.25 (1H, m), 7.31-7.39 (6H, m), 7.50-7.58 (4H, m)

(+) APCI 질량: 498 (M⁺+1)

(3) 메틸[3-[[트랜스-2-히드록시-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트

IR(니트): 3430, 1760, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.3-2.0 (7H, 넓은m), 2.04-2.20 (3H, m), 3.06-3.11 (1H, 넓은m), 3.47 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.68-6.82(3H, m), 7.13-7.18(1H, m), 7.3-7.4 (6H, m), 7.6-7.7 (4H, m)

(+) APCI 질량: 498 (M⁺+1)

(4) 에틸[3-[[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴]-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1735, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.29 (3H, t J=7.1Hz), 1.39-1.74 (4H, 넓은m), 2.29-2.37 (2H, 넓은m), 2.45-2.69 (1H, 넓은m), 3.11-3.32 (2H, 넓은m), 4.26 (2H, q, 4=7.1Hz), 4.59 (2H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.86-6.99 (3H, m), 7.15-7.20 (5H, m), 7.37-7.62 (4H, m)

(+) APCI 질량: 522 (M⁺+1)

(5) 에틸[3-[[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1750, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 1.89-2.13 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.43-2.64 (3H, 넓은m), 3.35-3.53 (2H, 넓은m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.58 (2H, s), 6.67-6.75 (2H, m), 6.83-6.91 (2H, m), 7.15-7.25 (5H, m), 7.48-7.60 (4H, m)

(+) APCI 질량: 508 (M⁺+1)

(6) 에틸[3-[[시스-2-히드록시-2-(4,5-디페닐-옥사졸릴)시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 3465, 1740, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.4-1.9 (8H, 넓음), 2.28-2.66 (3H, m), 3.23 (1H, s), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.41 (2H,s), 6.56-6.72 (3H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.19-7.43 (6H, m), 7.50-7.55(2H m), 7.61-7.66 (2H, m)

(+) APCI 질량: 512 (M⁺+1)

(7) 메틸[3-[[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)페닐]-메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1760, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 3.74 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.71-6.87(3H, m), 7.14-7.42 (10H, m), 7.55-7.56 (2H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m)

(+) APCI 질량: 476 (M⁺+1)

실시예 16

2-[2-(3-히드록시페닐메틸)시클로헥실]-4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸, 에틸브로모아세테이트 및 탄산칼륨의 혼합물을 실온에서 아세토니트릴 중에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 오일을 수득하였다. 이 미정제 오일을 SiO₂로 정제 하였다. 에틸[3-[[시스-또는 트랜스-2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴] 시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트(이성체 G)와 에틸[3-[[트랜스- 또는 시스-2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴]시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트(이성체 H)의 혼합물을 수득하였다.

이성체 G는 이성체 H와 구조 배열이 상이하다.

이성체 G

IR(니트): 1760, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.3-2.05 (8H, 넓은m), 2.30 (1H, 넓은m), 2.37 (6H, s), 2.50-2.72 (2H, m), 3.20-3.23 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.53 (2H, s), 6.66-6.78 (3H, m), 7.10-7.20 (5H, m), 7.45-7.59 (4H, m)

(+) APCI 질량: 524 (M⁺+1)

이성체 H

IR(니트): 1750, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.76 (6H, 넓은H) 2.1(2H, 넓은m),2.29 (1H, 넓은m), 2.37 (6H, s), 2.65-2.72 (3H, 넓은m), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.49 (2H, s), 6.63-6.76 (3H, m), 7.07-7.18(5H, m), 7.42-7.55 (4H, m)

(+) APCI 질량: 524 (M⁺+1)

실시예 17

아세토니트릴(10 ml)과 물(5 ml)의 혼합물에 용해시킨 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로펜텐-1-일]페녹시]아세테이트(600 mg)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.5 ml, 물에 용해시킨 60% 용액) 및 오스뮴(VIII) 옥사이드(2 ml, t-부틸 알콜에 용해시킨 2.5% 용액)를 실온에서 첨가하였다. 20 시간 동안 교반시킨후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]1-1,2-디히드록시시클로펜틸]페녹시]아세테이트(210 mg)를 수득하였다.

NMR(CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.8-2.4 (6H, m), 2.68(1H, d, J=17Hz), 2.78 (1H, d, J=17Hz), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.50(2H, s), 6.7-7.0 (3H,m), 7.0-7.8(11H, m)

질량: 514 (M⁺+1)

실시예 18

실시예 17과 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다.

에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1,2-디히드록시시클로헥실]페녹시]아세테이트

IR(니트): 3400, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.22 (3H, 4, J=7Hz), 1.4-2.4 (8H, m), 3.00(1H, d, J=16Hz) 3.03 (1H, d, J=16Hz), 4.12 (2H, 1, J=7Hz), 4.95(2H, s), 6.6-6.8 (1H, m), 7.0-7.6 (10H, m)

질량: 528 (M⁺+1)

실시예 19

염화메틸렌(20 ml)에 용해시킨 에틸[3-(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로 펜텐-1-일]페녹시]아세이트(1.0 g)의 용액에 탄산나트륨(330 mg)과 m-클로로퍼 벤조산(540 mg)을 실온에서 첨기하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액과 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에선 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1,2-에폭시시클로펜틸]페녹시]아세테이트(700 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.4-2.4 (6H, m), 2.90(1H, d, J=14Hz), 3.10 (1H, d, J=14Hz), 4.24 (2H q, J=7Hz), 4.58(2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7 8 (11H, m)

질량: 496 (M⁺+1)

실시예 20

N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)에 용해시킨 요오드화 메틸(58 mg)과 에틸[3-[[시스-2-(4,5-디 페닐-2-옥사졸릴)-2-히드록시시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트(210 mg)의 교반 용액에 60% 수소화나트륨(18 mg)을 실온에서 첨가하고, 산출된 혼합물을 동일 온도에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.1N 염산 사이에서 분배시켰다. 유기층을 차례로 물(3회), 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)하여 무색 오일의 에틸[3-[[시스-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-2-메톡시시클로헥실)메틸]페녹시]아세테이트(110 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 1750, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-2.00 (6H, 넓은m), 2.14-2.27 (3H, m), 2.55 (1H, dd, J=13.7Hz, 10.3Hz), 2.84 (1H, dd, J=13.7Hz, 3.6Hz), 3.45 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50 (2H, s), 6.62 (3H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.31-7.41 (6H, m), 7.57-7.69 (4H, m)

(+) APCI 질량: 526 (M⁺+1)

실시예 21

에탄올(20 ml)에 용해시킨 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로 펜텐-1-일]페녹시]아세테이트(0.5 g)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(100 mg)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일) 메틸]시클로펜틸]페녹시]아세테이트(400 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 1750, 1600 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.3 (6H, m), 2.3-2.7(2H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.54(2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.2-7.7 (11H, m)

질량: 482 (M⁺+1)

실시예 22

에탄올(20 ml)에 융헤시킨 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1,2-에폭시시클로펜틸]페녹시]아세테이트(500 mg)의 용액을 탄소상 팔라듐(0.5 g)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과 하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일) 메틸]-2-히드록시시클로펜틸]페녹시]아세테이트(260 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 3400, 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.5 (6H, m), 2.5-3.0 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7Hz), 4.42, 4.47 (2H, 각각s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.8 (11H, m)

질량: 498 (M⁺+1)

실시예 23

에탄올(10 ml)과 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 용해시킨 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸렌]시클로헥산-1-일]페녹시]아세테이트(300 mg)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 에틸[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]시클로헥산-1-일]페녹시]아세테이트(210 mg)를 수득하였다.

IR(니트): 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.2-2.2 (9H, m), 2.3-2.9(3H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.59 (2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.7(11H, m)

질량: 496 (M⁺+1)

실시예 24

실시예 23과 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득하였다.

에틸[3-[[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트

IR(니트): 1750 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.25 (3H, 1, J=7Hz), 1.1-2.2 (9H, m), 2.2-2.6(2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 4.26 (1H, q, J=7Hz), 7.56(2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.0-7.4 (7H, m), 7.4-7.8 (4H, m)

질량: 510 (M⁺+1)

실시예 25

에탄올(30 ml)에 용해시킨 (+)-메틸[3-[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(1.92 g)의 용액에 1N-수산화 나트륨 수용액(4.1 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 에테르(50 ml)를 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하여 (+)-나트륨[3-[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페녹시]아세테이트(0.83 g)를 수득하였다.

[α]_D: +71.75°(C=0.56, MeOH)

융점 : 220℃(분해)

IR(뉴졸): 1650, 1620, 1590 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.95-2.07 (2H, m), 2.50-2.67 (3H, m), 3.19-3.28(1H, m), 3.55 (1H, m), 4.31 (2H, s), 6.69-6.86 (4H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.35-7.58(10H, m)

실시예 26

실시예 2, 7, 9 및 25와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 나트륨[3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로프로필]페녹시)아세테이트

IR(뉴졸): 1605 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.5-1.9 (2H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 2.5-2.7(1H, m), 4.37 (2H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.1-7.7 (1H, m)

FAB 질량: 434 (M⁺+1)

(2) 나트륨 [3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로펜텐-1-일]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1610 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.8-2.2 (2H, m), 2.4-3.0 (2H, m), 3.70 (2H, s), 4.10 (2H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.9 (11H, m)

FAB 질량: 474 (M⁺+1)

(3) 나트륨[3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]시클로펜틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1640 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.3 (6H, m), 2.4-2.7 (2H, m), 2.8-3.1(1H, m) 3.2-3.4 (1H, m), 4.29 (2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.7 (10H, m)

FAB 질량: 476 (M⁺+1)

(4) [3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1,2-디히드록시시클로펜틸]페녹시)아세트산

IR(니트): 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.8-3.0 (8H, m), 4.30 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.7 (11H, m)

FAB 질량: 486 (M⁺+1)

(5) [3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-2-히드록시펜틸]페녹시]아세트산

IR(뉴졸): 1720 cm^-1

NMR(CDCl₃, δ): 1.4-2.2 (6H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.2-3.4(1H, m), 4.42-4.48 (2H, 각각s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.0-7.6 (11H, m)

질량: 470 (M⁺+1)

(6) 나트륨[3-[2-[[4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸렌]시클로헥실]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1620 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.4-2.5 (7H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 4.07(2H, s), 5.52 (1H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.1-7.7 (11H, m)

FAB 질량: 488 (M⁺+1)

(7) 나트륨 [3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]시클로헥실]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1620 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.2-2.0 (8H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 4.04(2H,s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.0-7.6 (11H, m)

FAB 질량: 490 (M⁺+1)

(8) 나트륨[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1-시클로헥센-1-일]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1640 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.6-1.8 (4H, m), 2.0-2.4 (4H, m), 3.45( 2H, s), 4.07 (2H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.1-7.7 (11H, m)

FAB 질량: 488 (M⁺+1)

(9) 나트륨[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]-1,2-디히드록시시클로헥실]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.4-2.0 (8H, m), 4.07 (2H, s), 6.6-6.8(1H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.2-7.6 (10H, m)

FAB 질량: 522 (M⁺+1)

(10) 나트륨[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸렌]시클로헥실메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1630, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.2-1.8 (6H, m), 2.2-3.2 (5H, m), 4.03 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.0-7.7 (11H, m)

FAB 질량: 502 (M⁺+1)

(11) 나트륨[3-[2-[(4,5-디페닐옥사졸-2-일)메틸]시클로헥실메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 3400, 1640, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 0.8-2.0 (10H, m), 2.1-2.4 (1H, m), 2.5-3.3 (3H, m), 4.07 (2H, s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.8(10H, m)

FAB 질량: 508 (M⁺+1)

(12) 나트륨[3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥실메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 3300-3400, 1610 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 0.8-2.2 (9H, m), 4.07 (2H, s), 6.5-6.8 (3H, m), 7.10 (1H, t, J=10), 7.2-7.7 (10H ,m)

FAB 질량: 490 (M⁺+1)

(13) 나트륨[3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로펜틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1620 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.6-2.6 (6H, m), 3.0-3.7-(2H, m), 4.08(2H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.13 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.7 (10H, m)

FAB 질량: 462 (M⁺+1)

(14) 나트륨[3-[3-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥실]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1610 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.4-2.4 (8H, m), 2.5-3.2 (2H, m), 4.06(2H, s), 6.6-6.9 (3H, m), 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.3-7.7 (10H, m)

FAB 질량: 476 (M⁺+1)

(15) (-)-나트륨[3-[[(1R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

HPLC(키랄-AGP, 20% 아세토니트릴/0.02M 인계 완충액(PH 7.0), 0.8m1/분); 실온 = 6.0분

[α]_D: -94.5°(C=0.20, MeOH)

(16) (+)-나트륨[3-[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸]페녹시]아세테이트

HPLC(키랄-AGP, 20% 아세토니트릴/0.02M 인계 완충액(pH 7.0), 0.8m1/분); 실온=4.0분

[α]_D: +93.0° (C=0.20, MeOH)

(17) 나트륨[3'-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)-3-비페닐일옥시]아세테이트

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 4.18 (2H, s), 6.84-6.89 (1H, m), 7.15-7.25(2H,m), 7.32-7.50 (7H, m), 7.62-7.74 (5H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.29 (1H, m)

(+) APCI 질량: 448 (M⁺+1)

(18) 나트륨[3-[트랜스-2-히드록시-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥실]페녹시]아세테이트

융점: 〉250℃

IR(뉴졸): 3350, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.5-1.7 (5H, 넓은m), 2.14 (3H, 넓은m), 2.85(1H, 넓은m), 3.97 (2H, s), 5.53 (1H, s), 6.51-6.61 (3H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.36-7.42 (8H, 넓은m), 7.56-7.60 (2H, 넓은m)

FAB 질량: 492 (M⁺+1)

(19) 나트륨[3-[[트랜스-2-히드록시-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 3350, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.2-1.6 (7H, 넓은m), 2.04 (1H, 넓은m), 2.24-2.43 (2H, m), 2.79-2.90 (1H, 넓은m), 4.01 (2H, s), 5.77 (1H, 넓음), 6.56-6.62 (3H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.3-7.7 (10H, m)

(+) APCI 질량: 506 (M⁺+1)

(20) 나트륨[3-[[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴]-2-시클로헥센-1일]메틸]페녹시]아세테이트

융점: 235-250℃

IR(뉴졸): 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.60 (4H, 넓음), 2.34 (9H, 넓음), 3.09(2H, m), 4.06(2H, s), 6.65 (1H, m) 6.77-6.87 (3H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.25-7.29 (4H, 넓은m) 7.49-7.56 (4H, 넓은m)

FAB 질량: 516 (M⁺+1)

(21) [3-[[2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴]-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페륵시]아세트산

융점 : 72.2∼80.9℃

IR(뉴졸): 1720, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.85 (1H, m), 1.99-2,10 (1H, m), 2.37 (6H, s), 2.43-2.64 (3H, 넓음), 3.26-3.34 (2H, 넓음), 4.53 (2H, s), 6.68-6.70 (2H, 넓은m), 6.82-6.90 (2H, 넓음), 7.13-7.20 (5H, m), 7.45-7.55 (4H, m)

(+) APCI 질량: 480 (M⁺+1)

(22) 나트륨[3-[[시스-2-히드록시-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥실]메틸)페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 3300, 1600 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.24-1.94 (8H, 넓음), 1.94-2.64 (3H, 넓음), 3.43 (1H, s), 4.02 (2H, s), 6.54-6.58 (3H, 넓음), 6.99-7.07 (1H, m), 7.06-7.64(10H, m)

FAB 질량: 506 (M⁺+1)

(23) 나트륨[3-[[시스-2-메톡시-2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1605 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.24-1.60 (6H, 넓은m), 1.99-2.29 (3H, 넓은m), 2.37-2.70 (2H, m), 3.34 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.51-6.57 (3H, m), 6.99 (1H, m), 7.33-7.64 (10H, m)

FAB 질량: 520 (M⁺+1)

(24) 나트륨[3-[[2-(4,5-디페닐-2-옥사졸릴)페닐]메틸]페녹시]아세테이트

IR(뉴졸): 1595 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 3.98 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.58-6.60 (3H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.39-7.50 (9H, m), 7.58-7.68 (4H, m), 8.09-8.13 (1H, m)

FAB 질량: 484 (M⁺+1)

(25) (-)-나트륨[3-[[(1R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-1-일]메틸]페톡시]아세테이트

[α]_D: -68.97°(C=0.57, MeOH)

융점: 220℃(분해)

IR(뉴졸): 1650, 1620, 1590 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.95-2.07 (2H, m), 2.50-2.67 (3H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.55 (1H, m), 4.31 (2H, s), 6.69-6.86 (4H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.35-7.58 (10H, m)

실시예 27

실시예 16에서 수득한 이성체 G를 실시예 2와 유사한 방법으로 처리함으로써 하기 화합물을 수득하였다.

나트륨[3-[[시스- 또는 트랜스-2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴]시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트(이성체 I)

융점: 205.8∼220.2℃

IR(뉴졸): 1610 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.2-2.2 (9H, 넓은m), 2.34 (6H, s) 2.5 (2H, 넓은m), 3.20 (1H, 넓음), 4.03 (2H, s), 6.56-6.60 (3H, 넓은m), 7.02-7.10(1H, m), 7.20-7.28 (4H, m), 7.41-7.52 (4H, m)

FAB 질량: 518 (M⁺+1)

실시예 28

실시예 16에서 수득한 이성체 H를 실시예 2와 유사한 방법으로 처리함으로써 하기 화합물을 수득하였다.

나트륨[3-[[트랜스- 또는 시스-2-[4,5-비스(4-메틸페닐)-2-옥사졸릴]시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트(이성체 J)

융점: 〉250℃

IR(뉴졸): 1610 cm^-1

NMR(DMSO-d₆, δ): 1.06-1.30 (2H, 넓음), 1.61 (4H, 넓음), 1.72 (2H, 넓음), 2.33 (6H, s), 2.70 (4H, 넓음), 4.03 (2H, s), 6.56-5.59 (3H, 넓음), 7.00-7.09 (1H, m), 7.19-7.27 (4H, m), 7.40-7.50 (4H, m)

FAb 질량 : 518 (M⁺+1)

Claims

하기 식(I)의 화합물 및 이의 약학적 허용염

상기 식에서, R¹은 카르복시 또는 에스테르화 카르복시이고,

R²은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이며,

R³은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이고,

A¹은 (C₁-C₆)알킬렌이며,

A²은 결합 또는 (C₁-C₆)알킬렌이고,

은 시클로(C₃-C₆)알칸 또는 시클로(C₃-C₆)알켄이고, 이들 각각은 에폭시, 히드록시 및 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있음]이다.
제 1 항에 있어서,

은 시클로(C₃-C₆)알칸 또는 시클로(C₅-C₆)알켄이고, 이들 각각은 에폭시, 히드록시 및 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체(들)를 가질 수 있음]인 화합물.
제 2 항에 있어서,

A¹은 (C₁-C₃)알킬렌이며,

A²는 결합 또는 (C₁-C₃)알킬렌이고,

(C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 시클로(C₃-C₆)알칸이거나, 또는 시클로(C₅-C₆)알켄임],[이때,은 에폭시 및 히드록시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체(들)를 가질 수 있는 시클로(C₃-C₆)알칸이거나, 또는 시클로(C₅-C₆)알켄임] 또는은 시클로(C₃-C₆)알칸임]인 화합물.
제3항에 있어서,

R¹은 카르복시 또는 (C₁-C₆)알콕시카르보닐이고,

A¹은 메틸렌이며,

A²는 결합 또는 메틸렌인 화합물.
제4항에 있어서,

R¹은 카르복시이고,

A²는 메틸렌이며,

인 화합물.
제5항에 있어서,

(1) 나트륨[3-[[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-2-일]메틸]페녹시]아세테이트,

(2) 나트륨[3-[[(1S)-2-(4,5-디페일옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐-2-일]메틸]페녹시]아세테이트,

(3) 나트륨[3-[[(2-(4,5-디페일옥사졸-2-일)-2-시클로펜텐]메틸]페녹시]아세테이트 및

(4) 나트륨[3-[[2-(4,5-비스(4-메틸페닐)옥사졸-2-일]시클로헥실]메틸]페녹시]아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
하기 식(II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 식(III)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기 식들에서,

R¹은 카르복시 또는 에스테르화 카르복시이고,

R²는 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이며,

R³은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이고,

A¹은 (C₁-C₆)알킬렌이며,

A²는 결합 또는 (C₁-C₆)알킬렌이고,

은 시클로(C₃-C₆)알칸 또는 시클로(C₃-C₆)알켄이고, 이들 각각은 에폭시, 히드록시 및 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있음]이고,

X¹은 산 잔기이다.
하기 식(Ia)의 화합물 또는 이의 염으로부터 카르복시 보호기의 제거 반응에 의해 하기 식(Ib)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기식(I)의화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서,

R², R³, A¹, A²및 -Q-는 각각 제9항에서 정의한 바와 같고,

R¹ _a는 에스테르화 카르복시이다.
하기 식(Ic)의 화합물 또는 이의 염을 산화시켜 하기 식(Id)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서,

R¹, R², R³, A¹및 A²는 제9항에서 정의한 바와 같고,

-Q¹-은

클로(C₃-C₆)알켄임]이며,

폭시기를 갖는 시클로(C₃-C₆) 알칸임]이다.
하기 식(Id)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 식(Ie)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서,

R¹, R², R³, A¹및 A²는 -Q²항-는 제11항에서 정의한 바와 같고,

록시기를 갖는 시클로(C₃-C₆)알켄임]이다,
하기 식(Ic)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 식(If)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서,

R¹, R², R³, A¹, A²및 -Q¹-은 제11항에서 정의한 바와 같고,

-Q⁴-은

클로(C₃-C₆)알켄임]이다.,
하기 식(Ic)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 식(Ig)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서,

R¹, R², R³, A¹, A²및 -Q¹-은 제11항에서 정의한 바와 같고,

-Q⁵-는는 두 개의 히드록시기를 갖는 시클로(C₃-C₆)알켄임]이다.
하기 식(Ie)의 화합물 또는 이의 염을 알킬화 반응시켜 하기 식(Ih)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 염의제조 방법.

상기 식들에서,

R¹, R², R³, A¹, A²및 -Q³-는 제12항에서 정의한 바와 같고,

-Q⁶-은는 (C₁-C₆)알콕시기를 갖는 시클로(C₃-C₆)알켄임]이다.
하기 식(Ii)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 하기 식(Ij)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 식(I)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서,

R¹, R², R³, A¹, A²및은 제9항에서 정의한 바와 같다.
하기 식(IX)의 화합물 및 이의 염

상기 식에서, R²은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이고,

R³은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이며,

R⁴는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고,

A²는 결합 또는 (C₁-C₆)알킬렌이며,

-Q-는은 시클로(C₃-C₆)알칸 또는 시클로(C₃-C₆)알켄이고, 이들 각각은 에폭시, 히드록시 및 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있음]이다.
하기 식(IXb)의 화합물 또는 이의 염을 탈알킬화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 식(II)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법

상기 식들에서, R²은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이고,

R³은 페닐 또는 (C₁-C₆)알킬페닐이며,

A²는 결합 또는 (C₁-C₆)알킬렌이고,

-Q-는

은 시클로(C₃-C₆)알칸 또는 시클로(C₃-C₆)알켄이고, 이들 각각은 에폭시, 히드록시 및 (C₁-C₆)알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있음]이며,

R⁴ _a는 (C₁-C₆)알킬이다.