CN1278252A - 4,5－二芳基噁唑类化合物 - Google Patents

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服部浩二
藤井直明
田中�明
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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)化合物或其盐,其中R1是氢原子或羧基保护基团,R2、R5、R6和R7各自是氢原子或羟基,R3和R4各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键,R8和R9各自是任选取代的芳基,和X是单链或亚甲基,除上述定义之外,R2和R3可结合在一起形成单键;其条件是当R2、R5、R6和R7各自是氢原子时,则R3和R4结合在一起形成环氧基团;当R3和R4结合在一起形成单键时,则至少一个R2、R5、R6和R7是羟基,其余是氢原子;和当R3和R4各自是氢原子时,则至少一个R2、R5、R6和R7是羟基,其余是氢原子,和X是亚甲基,它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们的用途。

Description

4，5-二芳基噁唑类化合物
技术领域
本发明涉及用作药物的新的4，5-二芳基噁唑类化合物及其可药用的盐。
背景技术
通称为自体有效物质的前列腺素具有各种生物效果。更具体地说，人们已知前列腺素I2(下文中称为PGI2)具有血小板凝聚抑制活性、血管舒张活性、抗高血压活性等。因此PGI2激动剂被预期显示上述活性，它们可用作治疗和/或预防动脉阻塞、脑血管疾病、肝硬变、动脉硬化、局部缺血性心脏病、经皮冠状动脉腔内血管成型术后的再狭窄、高血压、皮肤病等的药物。
至今，在例如WO95/17393、WO95/24393、WO97/03973、EP542203和USP5362879中，已知某些4，5-二芳基噁唑类化合物作为PGI2激动剂具有药理活性。
发明描述
本发明涉及具有新结构的4，5-二芳基噁唑类化合物。更具体地说，它涉及新的4，5-二芳基噁唑类化合物和其可药用的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们制备药物的用途。
因此，本的目的是提供新的有用的4，5-二芳基噁唑类化合物及其可药用的盐。
本发明的另一目的是提供制备4，5-二芳基噁唑类化合物和其盐的方法。
本发明的又一目的是提供含有上述4，5-二芳基噁唑类化合物或其可药用盐作为活性组分的药物组合物。
本发明的另一目的是提供4，5-二芳基噁唑类化合物和其可药用的盐作为前列腺素I2激动剂的用途。
本发明的又一目的是提供应用4，5-二芳基噁唑类化合物和其可药用的盐制备用于治疗和/或预防动脉阻塞、脑血管疾病、肝硬变、动脉硬化、局部缺血性心脏病、经皮冠状动脉腔内血管成型术后的再狭窄、高血压、皮肤病等的药物。
本发明的4，5-二芳基噁唑类化合物可由如下式(I)表示：
Figure A9881063200101
其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7各自是氢原子或羟基，
R3和R4各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，
R8和R9各自是任选取代的芳基，和
X是单键或亚甲基，
除上述定义之外，
R2和R3可结合在一起形成单键；
其条件是当R2、R5、R6和R7各自是氢原子时，则R3和R4结合在一起形成环氧基团；
当R3和R4结合在一起形成单键时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子；和
当R3和R4各自是氢原子时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子，和X是亚甲基。
新4，5-二芳基噁唑类化合物(I)可通过如下方法制备。方法1方法2
Figure A9881063200111
方法3
Figure A9881063200112
方法4方法5
Figure A9881063200121
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X是如上定义的，Y1是离去基团，R10是羟基保护基团，R1 a是羧基保护基团，R2 a和R5 a的任何之一是羟基，其余是氢原子或羟基，R2 b、R5 b、R6 b和R7 b各自是氢原子、羟基或保护的羟基和R3 b和R4 b各自是氢原子或结合在一起形成单键，除上述定义之外，R2 b和R3 b可结合在一起形成单键。某些起始物料是新的，可通过如下方法制备。方法A
Figure A9881063200131
方法B
Figure A9881063200141
方法C
Figure A9881063200142
其中其中R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X是如上定义的，
和R11是羟基保护基团；
AIBN是指2，2’-偶氮双(异丁腈)，p-TSA是指对-甲苯磺酸。
目标化合物(I)合适的可药用的盐是常规无毒的盐，尤其是金属盐，例如碱金属盐(例如钠或钾盐)和碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺或二苄基乙二胺盐)、有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐或三氟乙酸盐)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐)。带有氨基酸的盐(例如精氨酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐)等。
在本发明的上述和以下的描述中，本发明范围内所包括的各种定义的合适实例和说明在如下详细解释。
术语“低级”是指1-6个碳原子，除非另有说明。
合适的低级烷基可包括具有1-6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，优选具有1-4个碳原子的基团。
合适的芳基可含有6-12个碳原子，并可选择性地被合适的取代基，例如卤素、氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基等取代。其具体实例是苯基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、枯烯基和萘基。
合适的羧基保护基团可包括低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)、单-(或二-或三-)卤代(低级)烷基(例如2-碘甲基或2，2，2-三氯乙基)、芳基(低级)烷基(例如苄基)等，其中优选低级烷基。
合适的羟基保护基团可包括低级烷基、苄基、酰基、三(低级)烷基甲硅烷基、二芳基(低级)烷基甲硅烷基等。
低级烷基的合适实例是如上列举的那些基团。
酰基的合适的实例包括脂族酰基，例如低级链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基或新戊酰基)、低级烷氧羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基或乙磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基或甲苯磺酰基)；含有芳香或杂环的酰基，例如芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、邻苯二甲酰基或2，3-二氢化茚羰基)、芳基(低级)链烷酰基(例如苯基乙酰基或苯基丙酰基)、芳基(低级)烷氧羰基(例如苄氧基羰基或苯乙氧基羰基)等。
三(低级)烷基甲硅烷基的合适实例可包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
二芳基(低级)烷基甲硅烷基的合适实例可包括叔丁基二苯基甲硅烷基等。
合适的离去基团可包括卤素(例如氯、溴、碘或氟)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、并丙氧基或丁氧基)等。
目标化合物(I)的优选实施方案如下：
式(I)化合物，
其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7的任何之一是羟基，其余是氢原子，
R3和R4各自是氢原子，
R8和R9各自是苯基，和X是亚甲基；
式(I)化合物，
其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7的任何之一是羟基，其余是氢原子，
R3和R4结合在一起形成环氧基团或单键，
R8和R9各自是苯基，和
X是单键或亚甲基；和
式(I)化合物，
其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7各自是氢原子，
R3和R4结合在一起形成环氧基团，
R8和R9各自是苯基，和
X是单键或亚甲基。
更具体地说，优选的实施方案如下：
(1){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(3){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(4)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(5){3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(6)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(7)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(8)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(9){3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(10){3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，和
(11){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环戊基]甲基}苯氧基}乙酸钠。
应注意，由于不对称碳原子和双键，目标化合物(I)可包括一种或多种立体异构体，所有该异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。
另外应注意由于光、酸、碱等的作用，目标化合物(I)会发生异构化或重排，异构化或重排得到的化合物也均包括在本发明的范围内。
还应注意化合物(I)的溶剂化形式(例如水合物)和化合物(I)的任何结晶形式均包括在本发明的范围内。
同样包括在本发明的范围内的是化合物(I)的放射标记的衍生物，它适用于生物研究。
制备本发明的目标和起始化合物的方法详细叙述如下。方法1
化合物(I-1)或其盐可通过用氧化剂处理化合物(II-1)或其盐制备，所述氧化剂能够在化合物(II-1)的烯丙基位置上氧化。
合适的氧化剂是二氧化硒等。
反应通常在常规溶剂，例如水、醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或不会不利地影响反应的任何其它有机溶剂中进行。
反应通常可在冷却或加热下进行，因为反应温度不是关键的。
化合物(I-1)还可通过(1)使相应的烯丙基氢过氧化物反应制备，所述烯丙基氢过氧化物通过使化合物(II-1)与单质氧、碱(例如氢氧化钠)或还原剂(例如硫化物)反应制备或(2)通常水解相应的烯丙基酯制备，所述的烯丙基酯通过使化合物(II-1)与低级烷基过氧羧酸酯(例如叔丁基过氧乙酸酯、氢过氧化物或叔丁基过苯甲酸酯)反应制备。方法2
化合物(I-3)或其盐可通过使化合物(I-2)或其盐环氧化制备。
环戊烯或环己烯中的双键的环氧化可通过使用氧化剂，例如过氧化氢或其衍生物完成。过氧化氢的合适衍生物是低级烷基氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物)、过氧酸(例如过氧乙酸、过氧三氟乙酸或间氯过氧苯甲酸)等。其它氧化剂，例如二甲基二环氧乙烷、臭氧、次氯酸钠等可用于环氧化过程。
反应优选在无机碱或有机碱，例如碱金属(例如钠或钾)氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)等存在下进行。
反应通常在常规溶剂，例如水、醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或不会不利地影响反应的任何其它有机溶剂中进行。
反应通常可在冷却或加热下进行，因为反应温度不是关键的。方法3
化合物(I-3)或其盐可通过使化合物(II-2)或其盐进行1)环化反应，2)除去酚残基中的羟基保护基团和3)与Y1-CH2COOR1或其盐反应制备。
环化反应可通过使二羟基化合物(II-2)或其盐与原乙酸三甲酯和p-甲苯磺酸反应完成。
反应通常在常规溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或不会不利地影响反应的任何其它有机溶剂中进行。
反应通常可在冷却或加热下进行，因为反应温度不是关键的。
在酚残基中除去羟基保护基团可通过现有技术中已知的常规方法进行以得到酚残基，例如通过用氟化四丁基铵处理。
在其中Y1是卤素原子的情况下，使得到的酚化合物与式Y1-CH2COOR1化合物的反应优选在碱存在下进行。
合适的Y1-CH2COOR1可包括卤代乙酸酯，例如溴代乙酸甲酯或乙酯、氯乙酸甲酯或乙酯和碘乙酸甲酯或乙酯。
合适的碱可包括无机碱和有机碱，例如碱金属(例如钠或钾)氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)等。
反应通常在溶剂，例如水、醇(例如甲醇或乙醇)、二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、它们的混合物或不会不利地影响反应的任何其它有机溶剂中进行。液态碱也可用作溶剂。
反应通常可在冷却或温热下进行，因为反应温度不是关键的。方法4
化合物(I-4)或其盐可通过使化合物(II-3)或其盐进行1)在酚残基中除去羟基保护基团，2)与式Y1-CH2COOR1化合物反应和3)如果需要从R2 b、R5 b、R6 b和R7 b的其余受保护的羟基中除去保护基团。
上述步骤1)和2)的反应可以分别按上述方法3中步骤2)和3)的相同方法进行。
在步骤3)中除去羟基保护基团可通过常规方法，例如使用氟化四丁基铵进行。方法5
化合物(I-6)或其盐可通过使化合物(I-5)或其盐脱除R1 a的羧基保护基团制备。
该反应可通过常规方法，例如水解等进行。
水解优选在碱或酸，包括路易斯酸存在下进行。
合适的碱可包括无机碱和有机碱，例如碱金属(例如钠或钾)氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)等。
合适的酸可包括有机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸或三氟乙酸]和无机酸[例如氯化氢、盐酸、溴化氢、氢溴酸或硫酸]。使用路易斯酸，例如三卤代乙酸[例如三氯乙酸或三氟乙酸]等的脱除过程优选在阳离子俘获剂[例如茴香醚或苯酚]存在下进行。
反应通常在溶剂，例如水、醇(例如甲醇或乙醇)、二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、它们的混合物或不会不利地影响反应的任何其它有机溶剂中进行。液态碱或酸也可用作溶剂。
反应通常可在冷却或温热下进行，因为反应温度不是关键的。方法A
化合物(II-4)可根据制备例1-6、8-13、14-19、20-25中描述的方法或其类似方法由化合物(III)制备。方法B
化合物(II-5)可通过使化合物(II-4)氢化制备。氢化可根据制备例7中描述的方法或其类似方法进行。方法C
化合物(II-2)可通过使化合物(IX)羟基化制备。羟基化可根据制备例26、27中描述的方法进行。
化合物(II-2)可通过使化合物(IX)羟基化制备。羟基化可根据制备例26、27中描述的方法或其类似方法进行。
上述化合物(I)的可药用的盐可根据常规方法通过用合适的碱或酸处理制备。
本发明的目标化合物(I)和其可药用的盐具有药理活性，例如血小板凝聚抑制活性、血管舒张活性、抗高血压活性等，它们被认为是PGI2激动剂。因此它们可用于治疗和/或预防血栓形成、动脉阻塞(例如慢性动脉阻塞)、脑血管疾病、胃溃疡、肝炎、肝机能不全、肝硬变、动脉硬化、局部缺血性心脏病、冠状血管成型术(例如PTCA或冠状stenting)后的再狭窄或局部缺血性并发症、高血压、炎症、自身免疫疾病、心力衰竭、肾病(例如肾衰竭或肾炎)、糖尿病并发症(例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病或糖尿病性视网膜病)、末梢循环障碍等。此外，它们可用于在移植或手术后保护器官。
此外，目标化合物(I)和其可药用的盐还可用作器官防腐液体的组分和作为抑制癌症转移的药物。
此外，目标化合物(I)还可用于治疗和/或预防皮肤病(例如冻疮、褥疮或脱发)。
本发明的化合物(I)与先有技术中已知的4，5-二芳基噁唑类化合物相比具有许多优点，例如较强的活性、更合适的半衰期、降低的副作用等。
为表明目标化合物(I)的功效，其代表性的化合物的药理学数据示于如下。
            ADP诱导的抑制人体血小板凝聚的作用
[I]试验化合物：
(1){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(3){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，[II]：试验方法：
从健康的志愿者采集人体血液，与1/10体积的3.8％柠檬酸钠溶液溶液(pH7.4)混合。柠檬酸盐血液以150Xg离心10分钟，除去富血小板血浆(PRP)。残余的血液以1500Xg继续离心10分钟制备贫血小板血浆，它用作血小板凝聚作用的参考物。血小板凝集研究用HEMATREACER 801(NBS，日本)，8通道凝聚仪进行。将25μl试验化合物在Tris-乙酸盐缓冲液(pH7.4)中的溶液和225μlPRP混合，以1000rpm在37℃搅拌2分钟。以2.5μM最终浓度的ADP(腺苷5’-二磷酸)诱导凝聚。[III]：试验结果：
试验化合物(1.0×10-7M)     抑制作用(％)
    (1)     ＞90
    (2)     ＞90
    (3)     ＞90
含有目标化合物(I)或其可药用的盐作为活性组分的本发明的药物组合物可以药物制剂的形式使用，例如固体、半固体或液体形式(例如片剂、丸剂、锭剂、胶囊、栓剂、霜剂、软膏、气溶胶、粉末、溶液。乳液或悬浮液)，它们适用于直肠、肺(鼻腔或口腔含化吸入)、鼻、眼、外用(局部)、口服或肠胃外(包括皮下、静脉内和肌内)给药或吹入。
本发明的药物组合物可含有各种常规用于药物用途的有机或无机载体物质，例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟基丙基淀粉、乙二醇-淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或月桂基硫酸钠)、芳香剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或桔子粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂、水稀释剂(例如水)和基础蜡(例如可可脂、聚乙二醇或白凡士林)。
化合物(I)通常以0.01mg/kg-50mg/kg的单位剂量给药，每日1-4次。然而，根据患者的年龄、重量、症状或给药方法，上述剂量可以增减。
在本申请中使用的缩写如下：
THF      ：四氢呋喃
EtOAc    ：乙酸乙酯
DMF      ：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     ：二甲基亚砜
MeOH     ：甲醇
tBuOH    ：叔丁基醇
nBuLi    ：正丁基锂
AD-mix-α：用于Sharpless Asymmetric Dihydroxylation
           的试剂，含有手性配体氢化奎宁1，4-二氮杂萘二
           基二醚，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2O
AD-mix-β：用于Sharpless Asymmetric Dihydroxylation
           的试剂，含有手性配体氢化奎宁1，4-二氮杂萘二
           基二醚，K3Fe(CN)6，K2CO3和K2OsO4.2H2O
本文中列举的专利、专利申请和出版物列为本文参考文献。
进行本发明的最佳方式
如下实施例仅用于更具体地举例说明本发明。制备例1
将AD-mix-β(300g)在t-BuOH(1000ml)和水(1000ml)中的混合物的溶液搅拌1小时，随后在0℃向溶液中加入甲磺酰胺(22g)和1-环己烯-1-基甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯(53g)。在相同的温度下搅拌20小时后，反应混合物中加入亚硫酸钠(120g)，搅拌30分钟。混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤。随后用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物从乙醚和己烷的混合物中重结晶得到[(1R，2R)-1，2-(二羟基)-1-环己基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯(35g)。  IR(纯净)：3300cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.0-1.8(8H，m)，2.6(1H，s)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.87(3H，s)，4.00(1H，d，J＝11.6Hz)，4.57(1H，d，J＝11.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz).MS m/z：281(M++1)HPLC：手性OD，10％异丙醇/己烷，29.6ml/min制备例2
室温下向[(1R，2R)-1，2-(二羟基)-1-环己基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯(30g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入二甲氧基丙烷(50ml)和对甲苯磺酸(0.3g)。在搅拌4小时后，真空蒸发反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，混合物用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物溶解在甲醇(200ml)和THF(100ml)的混合物中，随后在室温下加入1N氢氧化钠(160ml)。在室温下搅拌12小时后，蒸发混合物以除去溶剂。生成物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化得到(3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氢-1，3-苯并二噁唑-3a-基甲醇(14g)。NMR(CDCl3，δ) ：1.29(3H，s)，1.52(3H，s)，1.0-1.8(7H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.58(2H，d，J＝8.0Hz)，4.16(1H，m)制备例3在-78℃下向(COCl)2(9.8ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加DMSO(10.7ml)。10分钟后，在相同的温度下向上述溶液中加入(3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氢-1，3-苯并二噁唑-3a-基甲醇(14g)的二氯甲烷(50ml)溶液。10分钟后，在混合物中加入三乙胺(42ml)，在室温下静置。在蒸发溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，真空蒸发溶剂得到醛化合物。
在-78℃下向3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基苯基溴化物(33g)的THF(300ml)溶液中加入正丁基锂(54ml，1.5N的THF溶液)。在搅拌1小时后，在相同的温度下向混合物中加入上述醛化合物(10g)。搅拌1小时后，混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用1N盐酸溶液、水和盐水洗涤，真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化得到3-[((3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氢-1，3-苯并二噁唑-3a-基)羟基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(16g)。IR(纯净)：3070，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.22(9H，s)，1.0-1.6(8H，m)，1.30(3H，s)，1.46(3H，s)，2.54(1H，d，J＝8Hz)，4.22(1H，m)，4.44(1H，d，J＝8Hz)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：517(M++1)制备例4
在0℃下向3-[((3aR，7aR)-2，2-二甲基-六氢-1，3-苯并二噁唑-3a-基)羟基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯(45g)的二氯甲烷(450ml)溶液中加入氯代硫羰甲酸苯酯(14.5ml)和吡啶(18ml)。在室温下搅拌12小时后，蒸发混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用水、1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。真空蒸发溶剂得到油状残余物。将残余物溶液在甲苯(400ml)中，在其中加入三丁基锡氢化物(50ml)和2，2’-偶氮双-(异丁腈)(100mg)。混合物在搅拌下回流4小时，随后用硅胶色谱法纯化得到油状化合物。将油状化合物溶解在甲醇(200ml)和THF(100ml)的混合物，在室温下加入对甲苯磺酸(200mg)。混合物搅拌12小时，蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。真空蒸发溶剂得到(1R，2R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1，2-二羟基环己烷(30g)。  IR(纯净)：3420，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.10(9H，s)，0.8-1.8(8H，m)，2.57(1H，d，J＝12Hz)，2.67(1H，d，J＝12Hz)，3.15(1H，m)，6.51(1H，m)，6.73(2H，m)，7.07(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z：461(M++1)制备例5
在-78℃下向(COCl)2(3.4ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加DMSO(3.7ml)。10分钟后，在相同的温度下向上述混合物中加入(1R，2R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1，2-二羟基环己烷(12g)的二氯甲烷(50ml)溶液。10分钟后，在混合物中加入三乙胺(15ml)，在室温下静置。在蒸发溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤。真空蒸发有机溶剂，得到油状化合物。将油状化合物溶于DMF(50ml)，随后在室温下加入三甲基甲硅烷基氯(6.6ml)和咪唑(7.0g)。在搅拌5小时后，混合物在EtOAc和水之间分配。真空蒸发有机溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化得到(R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-环己酮(11.5g)。IR(纯净)：1720cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.016(9H，s)，1.05(9H，s)，1.2-1.8(6H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.70(1H，d，J＝13.6Hz)，2.84(1H，d，J＝13.6Hz)，6.4-6.8(3H，m)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：531(M++1)制备例6
在-78℃下向(4，5-二苯基)噁唑(17g)的THF(100ml)溶液中加入正丁基锂(57ml，1.5N的己烷溶液)，在搅拌30分钟后，在相同的温度下向上述混合物中加入(R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-环己酮(27g)的THF(50ml)溶液。搅拌1小时后，反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用1N盐酸溶液和盐水洗涤，真空蒸发有机溶剂，得到残余物。残余物溶解在甲苯(100ml)中，在室温下加入(甲氧基羰基磺酰氨基)三乙基氢氧化铵内盐(20.4g)。在搅拌下回流5小时后，真空蒸发反应混合物。残余物用硅胶色谱法纯化得到(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-2-环己烯(36g)。IR(纯净)：1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.036(9H，s)，1.12(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，3.10(1H，d，J＝13.4Hz)，3.48(1H，d，J＝13.4Hz)，6.6-7.0(5H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：735(M++1)制备例7
将(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-2-环己烯(24g)和10％Pd/C(10g)在甲醇(200ml)和乙酸乙酯(500ml)中的混合物在氢气中搅拌8小时。过滤出催化剂，真空蒸发滤液。残余物用硅胶色谱法纯化得到(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]环己烷(21g)。IR(纯净)：1600，1583cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.08(9H，s)，1.0-2.0(8H，m)，2.63(1H，d，J＝13.8Hz)，2.71(1H，d J＝13.8Hz)，3.1(1H，m)，6.6-7.0(4H，m)，7.2-7.7(10H，m)制备例8
除了用AD-mix-α代替AD-mix-β之外，按照制备例1中的相同方法得到[(1S，2S)-1，2-(二羟基)-1-环己基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯。  IR(纯净)：3300cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.0-1.8(8H，m)，2.6(1H，s)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.87(3H，s)，4.00(1H，d，J＝11.6Hz)，4.57(1H，d，J＝11.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)MS m/z：281(M++1)HPLC：手性OD，10％异丙醇/己烷，19.9ml/min制备例9
按照制备例2中的相同方法得到(3aS，7aS)-2，2-二甲基-六氢-1，3-苯并二噁唑-3a-基甲醇(14g)。NMR(CDCl3，δ)：1.29(3H，s)，1.52(3H，s)，1.0-1.8(7H，m)，2.0-2.2(2H，m)，3.58(2H，d，J＝8.0Hz)，4.16(1H，m)制备例10
按照制备例3中的相同方法得到3-[((3aS，7aS)-2，2-二甲基-六氢-1，3-苯并二噁唑-3a-基)羟基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯。IR(纯净)：3070，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.22(9H，s)，1.0-1.6(8H，m)，1.30(3H，s)，1.46(3H，s)，2.54(1H，d，J＝8Hz)，4.22(1H，m)，4.44(1H，d，J＝8Hz)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：517(M++1)制备例11
按照制备例4中的相同方法得到(1S，2S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1，2-二羟基环己烷。  IR(纯净)：3420，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.10(9H，s)，0.8-1.8(8H，m)，2.57(1H，d，J＝12Hz)，2.67(1H，d，J＝12Hz)，3.15(1H，m)，6.51(1H，m)，6.73(2H，m)，7.07(1H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z：461(M++1)制备例12
按照制备例5中的相同方法得到(S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-环己酮。IR(纯净)：1720cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.016(9H，s)，1.05(9H，s)，1.2-1.8(6H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.70(1H，d，J＝13.6Hz)，2.84(1H，d，J＝13.6Hz)，6.4-6.8(3H，m)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：531(M++1)制备例13
按照制备例6中的相同方法得到(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-2-环己烯。IR(纯净)：1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.036(9H，s)，1.12(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，3.10(1H，d，J＝13.4Hz)，3.48(1H，d，J＝13.4Hz)，6.6-7.0(5H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：735(M++1)制备例14
按照制备例8中的相同方法得到[(1S，2S)-1，2-(二羟基)-1-环戊基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯。IR(纯净)：3300cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.0-1.8(6H，m)，2.69(1H，d，J＝5.2Hz)，3.07(1H，s)，3.86(3H，s)，4.22(1H，d，J＝11.6Hz)，4.35(1H，d，J＝11.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)MS m/z：267(M++1)制备例15
按照制备例2中的相同方法得到(3aS，6aS)-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊并-1，3-二噁唑-3a-基甲醇(14g)。IR(纯净)：3400cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.39(3H，s)，1.48(3H，s)，1.0-2.0(7H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.44(1H，d，J＝4.0Hz)MS m/z：173(M++1)制备例16
按照制备例3中的相同方法得到3-[((3aS，6aS)-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊并-1，3-二噁唑-3a-基)羟基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯。IR(纯净)：3400，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.22(9H，s)，1.0-1.8(6H，m)，1.32(3H，s)，1.41(3H，s)，4.2-4.6(2H，m)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：503(M++1)制备例17
按照制备例4中的相同方法得到(1S，2S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1，2-二羟基环戊烷。vIR(纯净)：3300，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.09(9H，s)，0.8-1.8(6H，m)，2.57(2H，s)，3.59(1H，m)，6.52(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z：445(M++1)制备例18
按照制备例5中的相同方法得到(S)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-环戊酮。IR(纯净)：1749cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.016(9H，s)，1.04(9H，s)，1.2-2.0(6H，m)，2.56(2H，s)，6.4-6.8(3H，m)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：517(M++1)制备例19
按照制备例6中的相同方法得到(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-2-环戊烯。  IR(纯净)：1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.036(9H，s)，1.09(9H，s)，1.4-2.2(4H，m)，2.9-3.3(2H，m)，6.4-7.0(4H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：721(M++1)制备例20
按照制备例1中的相同方法得到[(1R，2R)-1，2-(二羟基)-1-环戊基]甲基4-(甲氧基)苯甲酸酯。IR(纯净)：3300cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.0-1.8(6H，m)，2.69(1H，d，J＝5.2Hz)，3.07(1H，s)，3.86(3H，s)，4.22(1H，d，J＝11.6Hz)，4.35(1H，d，J＝11.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，8.00(2H，d，J＝8Hz)MS m/z：267(M++1)HPLC：手性OD，10％异丙醇/己烷，8.3ml/min制备例21
按照制备例2中的相同方法得到(3aR，6aR)-(2，2-二甲基-四氢-4H-环戊并-1，3-二噁唑-3a-基)甲醇。IR(纯净)：3400cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.39(3H，s)，1.48(3H，s)，1.0-2.0(7H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.44(1H，d，J＝4.0Hz)MS m/z：173(M++1)制备例22
按照制备例3中的相同方法得到3-[((3aR，6aR)-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊并-1，3-二噁唑-3a-基)羟基甲基]-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苯。  IR(纯净)：3400，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.22(9H，s)，1.0-1.8(6H，m)，1.32(3H，s)，1.41(3H，s)，4.2-4.6(2H，m)，6.6-7.2(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：503(M++1)制备例23
按照制备例4中的相同方法得到(1R，2R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1，2-二羟基环戊烷。IR(纯净)：3300，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.09(9H，s)，0.8-1.8(6H，m)，2.57(2H，s)，3.59(1H，m)，6.52(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)MS m/z：445(M++1)制备例24
按照制备例5中的相同方法得到(R)-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-1-三甲基甲硅烷氧基-2-环戊酮。IR(纯净)：1749cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.016(9H，s)，1.04(9H，s)，1.2-2.0(6H，m)，2.56(2H，s)，6.4-6.8(3H，m)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：517(M++1)制备例25
按照制备例6中的相同方法得到(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]-2-环戊烯。IR(纯净)：1600，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.036(9H，s)，1.09(9H，s)，1.4-2.2(4H，m)，2.9-3.3(2H，m)，6.4-7.0(4H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：721(M++1)制备例26
按照制备例8中的相同方法得到[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-二羟基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]环己烷。IR(纯净)：3600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.06(9H，s)，1.2-2.4(9H，m)，3.98(1H，m)，6.4-6.7(3H，m)，6.88(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)Ms m/z：680(M+-17)制备例27
按照制备例1中的相同方法得到[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-二羟基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]环己烷。IR(纯净)：3600cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.08(9H，s)，1.2-2.4(9H，m)，4.32(1H，m)，6.4-6.7(3H，m)，6.938(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.7(10H，m)Ms m/z：680(M+-17)实施例1
将(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(380mg)(通过WO95/17393中描述的方法制备)和二氧化硒(SeO2)(170mg)在二氯甲烷(230ml)中的溶液在搅拌下回流2小时。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用硅胶色谱法纯化得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(60mg)(第-馏分)和{3-{[(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(80mg)(第二馏分)。第一馏分：IR(纯净)：3400，1758cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(5H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.05(1H，d，J＝13.6Hz)，3.40(1H，d，J＝13.6Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，6.8-7.0(3H，m)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)第二馏分：IR(纯净)：3400，1758cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(5H，m)，2.47(1H，dd，J＝10.0，12.6Hz)，3.1(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝3.2，12.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(1H，m)，4.59(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，6.8-7.0(3H，m)，7.21(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)实施例2
将(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(800mg)和间-氯过苯甲酸(600mg)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。随后用硫酸镁干燥和真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化得到{3-{[(S)-2-(4，5-二苯氧基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(400mg)。IR(纯净)：1760cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(6H，m)，2.59(1H，dd，J＝9.0，12.8Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝5.0，12.8Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.7-7.0(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)实施例3
将(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(1.0g)(通过WO95/17393中描述的方法制备)和间-氯过苯甲酸(0.45g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。随后用硫酸镁干燥和真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化得到{3-{[(S)-2-(4，5-二苯氧基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环戊基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(400mg)。IR(纯净)：1760cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.4-3.2(3H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.6-7.1(4H，m)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：496(M++1)实施例4
在室温和氮气中向[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-二羟基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]环己烷(8.7g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入原乙酸三甲酯(2.8ml)和对甲苯磺酸(150mg)。在搅拌30分钟后，真空蒸发混合物，残余物用二氯甲烷(100ml)稀释，在0℃和氮气中加入乙酰基溴(3.0ml)。在下搅拌2小时后，真空蒸发混合物。残余物用甲醇(100ml)稀释，在室温下加入碳酸钾(5g)。混合物在相同的温度下搅拌2小时，随后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层依次用1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。真空蒸发有机溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化得到油状化合物。将油状化合物溶于TIF(50ml)，随后在室温下加入氟化四丁基铵(15ml，1M的THF溶液)。在搅拌4小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，混合物用1N盐酸溶液和盐水洗涤，蒸发。残余物溶解在DMF(50ml)中，在室温下加入碳酸钾(5g)和溴乙酸乙酯(2.0ml)，混合物在相同的温度下搅拌2小时，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，并真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化得到{3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(4.3g)。IR(纯净)：1760cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.0(6H，m)，2.59(1H，dd，J＝9.0，12.8Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝5.0，12.8Hz)，3.76(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.51(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.7-7.0(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)实施例5
按照实施例4中的相同方法得到{3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。  IR(纯净)：1760cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.4-2.2(6H，m)，2.65(1H，dd，J＝12Hz，14Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.98(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50(2H，s)，6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.7-6.9(2H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)实施例6
在室温下向[(R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-三甲基甲硅烷氧基-1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)苄基]环己烯(10g)的THF(50ml)溶液中加入氟化四丁基铵(41ml，1M的THF溶液)。在搅拌4小时后，混合物用乙酸乙酯稀释。混合物用1N盐酸溶液和盐水洗涤，蒸发。残余物溶解在DMF(50ml)中，在室温下加入碳酸钾(5g)和溴乙酸乙酯(2.0ml)。混合物在相同的温度下搅拌2小时，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，并真空蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化得到(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(5.3g)。IR(纯净)：3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.40(1H，d，J＝14Hz)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.51(2H，s)，5.63(1H，s)，6.6-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)
HPLC：手性OD，10％异丙醇/己烷，11.3ml/min实施例7
按照实施例6中的相同方法得到{3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。  IR(纯净)：3300，1735cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.3-2.2(7H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.80(1H，d，J＝14Hz)，2.90(1H，d，J＝14Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.0，11Hz)，3.79(1H，br.s)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.48(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：512(M++1)实施例8
按照实施例6中的相同方法得到(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(纯净)：3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.05(1H，d，J＝14Hz)，3.40(1H，d，J＝14Hz)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.51(2H，s)，5.63(1H，s)，6.6-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：510(M++1)实施例9
按照实施例6中的相同方法得到(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。
IR(纯净)：3400，1750cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.5(4H，m)，
3.1-3.3(2H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，5.63(1H，
s)，6.5-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)
MS m/z：496(M++1)实施例10
按照实施例6中的相同方法得到(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(纯净)：3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.6-2.5(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，5.63(1H，s)，6.5-7.0(4H，m)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：496(M++1)实施例11
按照实施例6中的相同方法得到{3-{[(1R，5S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(纯净)：3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.5-3.0(7H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.51(2H，s)，6.7-7.0(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)MS m/z：510(M++1)实施例12
按照实施例6中的相同方法得到{3-{[(1R，5R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯。
IR(纯净)：3400，1750cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.5-2.2(4H，m)，
2.4-2.8(2H，m)，3.32(1H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.60(2H，
s)，6.7-7.0(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)
MS m/z：510(M++1)实施例13
按照实施例6中的相同方法得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]羟基甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(纯净)：3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.2-1.9(4H，m)，2.2-2.6(2H，m)，3.2(1H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.60(2H，s)，6.9-7.2(4H，m)，7.2-7.8(11H，m)MS m/z：510(M++1)实施例14
按照实施例6中的相同方法得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环己烯-1-基]羟基甲基}苯氧基}乙酸乙酯。IR(纯净)：3400，1750cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.0-2.8(4H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，4.58(2H，s)，6.7-7.1(3H，m)，7.0-7.8(11H，m)MS m/z：510(M++1)实施例15
在室温下向{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(60mg)的乙醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(0.12ml)。在搅拌6小时后，蒸发混合物。在残余物中加入乙醚。通过过滤收集生成的固体，得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠(34mg)。IR(KBr)：3500，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.4-1.9(4H，m)，2.1-2.3(2H，m)，3.99(2H，s)，6.5-6.7(3H，m)，6.8(1H，m)，7.0(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)实施例16(1)
根据类似于实施例15的方法得到如下化合物(1)和(2)。
(1){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠IR(KBr)：3500，1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.3-2.0(4H，m)，2.9-3.2(2H；m)，4.09(2H，s)，4.21(1H，m)，6.6-6.8(4H，m)，7.1(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)
(2){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠  IR(KBr)：1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.8(5H，m)，1.9-2.1(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.81(1H，s)，4.04(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)实施例16(3)
在室温下向(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸乙酯(7.8g)在乙醇(50ml)和THF(50ml)的混合液中加入1N氢氧化钠溶液(15.3ml)。在相同的温度下搅拌4小时后，蒸发混合物。残余物用乙醚洗涤得到(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠(6.7g)。IR(纯净)；3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)；1.5-1.9(4H，m)，2.2(2H，m)，3.0-3.4(2H，m)，4.025(2H，s)，5.08(1H，br.s)，6.4-6.7(3H，m)，6.86(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z；504(M++1)实施例16
根据类似于实施例16(3)中的方法得到如下化合物(4)-(14)。
(4){3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠  IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.0-2.0(8H，m)，2.72(1H，d，J＝13.6Hz)，2.82(1H，d，J＝13.6Hz)，3.03(1H，m)，4.05(2H，s)，4.69(1H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.03(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.6(10H，m)MS m/z：506(M++1)
(5)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠
IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.5-1.9(4H，m)，2.2(2H，m)，3.0-
3.4(2H，m)，4.025(2H，s)，5.08(1H，br.s)，6.4-6.7(3H，m)，
6.86(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)
MS m/z：504(M++1)
(6)(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.5-1.9(4H，m)，4.14(2H，s)，6.4-6.8(4H，m)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：490(M++1)
(7)(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠  IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.5-1.9(4H，m)，4.14(2H，s)，6.4-6.8(4H，m)，7.04(1H，t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)MS m/z：490(M++1)
(8){3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠IR(KBr)：1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-2.1(6H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.81(1H，s)，4.07(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)
(9){3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠IR(KBr)：1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-2.1(6H，m)，2.6-3.0(3H，m)，3.95(1H，m)，4.02(2H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.08(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)
(10){3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环戊基]甲基}苯氧基}乙酸钠  IR(KBr)：1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-2.0(4H，m)，2.7-3.1(2H，m)，3.81(1H，s)，4.05 and 4.08(2H，each s)，6.4-7.0(3H，m)，7.0-7.2(1H，m)，7.3-7.8(10H，m)MS m/z：490(M++1)
(11){3-{[(1R，5S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠
IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.5-1.9(4H，m)，4.05(2H，s)，6.5-
6.8(4H，m)，7.0-7.8(11H，m)
MS m/z：504(M++1)
(12){3-{[(1R，5R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-5-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.5-1.9(4H，m)，3.0-3.4(3H，m)，4.13(2H，s)，6.5-6.8(4H，m)，7.0-7.8(11H，m)MS m/z：504(M++1)
(13){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]羟基甲基}苯氧基}乙酸钠  IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-2.0(5H，m)，2.0-2.2(2H，m)，4.06(2H，s)，4.97(1H，m)，6.5-7.0(4H，m)，7.11(1H，t，J＝8Hz)，7.0-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)
(14){3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环己烯-1-基]羟基甲基}苯氧基}乙酸钠IR(纯净)：3500-3300，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-2.0(4H，m)，4.03(2H，s)，6.5-6.7(2H，m)，6.8-7.0(2H，m)，7.10(1H，t，J＝8Hz)，7.0-7.8(10H，m)MS m/z：504(M++1)

Claims (13)

1.下式化合物或其盐：
其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7各自是氢原子或羟基，
R3和R4各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，
R8和R9各自是任选取代的芳基，和
X是单键或亚甲基，
除上述定义之外，
R2和R3可结合在一起形成单键；
其条件是当R2、R5、R6和R7各自是氢原子时，则R3和R4结合在一起形成环氧基团；
当R3和R4结合在一起形成单键时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子；和
当R3和R4各自是氢原子时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子，和X是亚甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R3和R4结合在一起形成单键或环氧基团，R8和R9各自是苯基。
3.权利要求2的化合物，其中R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子。
4.权利要求3的化合物，其中R2、R5、R6和R7之一是羟基，其余是氢原子。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7中任何之一是羟基，其余是氢原子，
R3和R4各自是氢原子，
R8和R9各自是苯基，和
X是亚甲基。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7中任何之一是羟基，其余是氢原子，
R3和R4结合在一起形成环氧基团或单键，
R8和R9各自是苯基，和
X是单键或亚甲基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7各自是氢原子，
R3和R4结合在一起形成环氧基团，
R8和R9各自是苯基，和
X是单键或亚甲基。
8.权利要求1的化合物，它们选自：
{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-4-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
{3-{[(1R，2S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环己烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(S)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
(R)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-环戊烯-1-基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
{3-{[(1S，2R，3S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，
{3-{[(1S，2S，3R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环己基]甲基}苯氧基}乙酸钠，和
{3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2，3-环氧-1-环戊基]甲基}苯氧基}乙酸钠。
9.制备下式化合物或其盐的方法：
其中R1是氢原子或羧基保护基团，
R2、R5、R6和R7各自是氢原子或羟基，
R3和R4各自是氢原子或结合在一起形成环氧基团或单键，
R8和R9各自是任选取代的芳基，和
X是单键或亚甲基，
除上述定义之外，
R2和R3可结合在一起形成单键；
其条件是当R2、R5、R6和R7各自是氢原子时，则R3和R4结合在一起形成环氧基团；
当R3和R4结合在一起形成单键时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子；和
当R3和R4各自是氢原子时，则R2、R5、R6和R7中至少一个是羟基，其余是氢原子，和X是亚甲基，
该方法包括
(1)使式(II-1)的化合物或其盐进行氧化反应，得到式(I-1)化合物或其盐：
其中R1、R6、R7、R8、R9和X如上定义，R2 a和R5 a的任何之一是羟基，其余是氢原子或羟基，
(2)使式(I-2)化合物或其盐进行环氧化反应，得到式(I-3)化合物或其盐：
Figure A9881063200052
Figure A9881063200061
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定义，
(3)使式(II-2)化合物或其盐进行环化反应除去R10，并与Y1-CH2COOR1反应得到式(I-3)化合物或其盐：
Figure A9881063200062
其中R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定义，R10是羟基保护基团，Y1是离去基团，
(4)使式(II-3)化合物或其盐除去R10，并与Y1-CH2COOR1化合物反应，如果需要，从R2 b-R7 b中受保护的羟基基团中除去羟基保护基团，得到式(I-4)化合物或其盐：
Figure A9881063200071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定义，
Y1是离去基团，
R2 b、R5 b、R6 b和R7 b各自是氢原子、羟基或受保护的羟基基团，和
R3 b和R4 b各自是氢原子或结合在一起形成单键，
除上述定义之外，
R2 b和R3 b可结合在一起形成单键，或
(5)使式(I-5)化合物或其盐水解，得到式(I-6)化合物或其盐：
Figure A9881063200072
Figure A9881063200081
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X如上定义，
和R’a是羧基保护基团。
10.药物组合物，该组合物含有与可药用的载体混合的权利要求1的化合物或其可药用的盐作为活性组分。
11.权利要求1的化合物或其可药用的盐作为前列腺素I2激动剂的用途。
12.治疗和/或预防动脉阻塞、经皮冠状动脉腔内血管成型术后的再狭窄、动脉硬化、脑血管疾病或局部缺血性心脏病的方法，该方法包括给人体或动物施用权利要求1的化合物或其可药用的盐。
13.制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其可药用的盐与可药用的载体混合。
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