JPH0699426B2 - １，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造法、ならびに虚血性心臓疾患、脳血管性疾病、喘息性疾患および炎症性疾患の治療に使用する製薬学的組成物 - Google Patents

１，３―ジオキサンアルケン酸誘導体、その製造法、ならびに虚血性心臓疾患、脳血管性疾病、喘息性疾患および炎症性疾患の治療に使用する製薬学的組成物

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JPH0699426B2
JPH0699426B2 JP1271923A JP27192389A JPH0699426B2 JP H0699426 B2 JPH0699426 B2 JP H0699426B2 JP 1271923 A JP1271923 A JP 1271923A JP 27192389 A JP27192389 A JP 27192389A JP H0699426 B2 JPH0699426 B2 JP H0699426B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、アルケン酸誘導体を含有する新規ピリジンに
関し、さらに詳述すれば、本発明は、1,3−ジオキサン
環の４位で結合したピリジル部分を含有する新規の1,3
−ジオキサン−５−イルアルケン酸に関する。本発明に
よるアルケン酸は、価値のある製薬学的性質を有し、本
発明は、新規の酸を含有する製薬学的組成物ならびに新
規酸の製造法および医薬的使用を包含する。
従来の技術 アラキドン酸代謝産物トロンボキサンA2（以下、“TX
A2”と呼称する）が強力な血管収縮神経および血小板の
有効な凝集体であることは、公知である。また、TXA
2は、気管支平滑筋および気管平滑筋の有用な収縮筋で
ある。それ故に、TXA2は、多種多様の疾病症状、例えば
虚血性心臓疾患、例えば心筋性梗塞症、アンギナ、脳血
管性疾病、例えば一時的脳虚血症、片頭痛および発作、
末梢血管疾病、例えばアテローム性動脈硬化症、細管異
常、高血圧症および脂質不平衡による凝血欠損症の場合
に包含されうる。
TXA2は、その生理的作用をトロンボキサン受容体を通じ
て発揮することが確信されており、この受容体を介して
アラキドン酸から誘導された種々の他のプロスタノイド
収縮性物質、例えばプロスタグランジンH2、F2αおよび
プロスタグラジンD2は、収縮性作用を発揮する。TXA2の
作用を改善することができる原理的方法は、２通りあ
る。第１の方法は、主としてトロンボキサン受容体を占
めるが、なお収縮作用を生ぜず、続いてTXA2（またはプ
ロスタグラジンH2、F2αおよび／またはD2）の結合を生
じる薬理学的薬剤を投与することによる。このような薬
剤は、TXA2拮抗質作用を有すると云われている。第２の
方法は、TXA2の生産の際に含まれる１つまたはそれ以上
の酵素を抑制しかつ殊にトロンボキサンシンターゼ（TX
A2シンターゼ）として知られている酵素を抑制する薬理
学的薬剤を投与することにある。このような薬剤は、TX
A2シンターゼ抑制因子と云われている。従って、TXA2拮
抗質の性質を有しかつTXA2シンターゼを抑制する薬剤
は、TXA2が包含される上記疾病または他の疾病の１つま
たはそれ以上の処置の場合に治療的価値を有することが
期待できる。また、TXA2拮抗質の性質を有する薬剤は、
例えば殊に喘息および炎症性疾病を処置する際にプロス
タグランジンH2、F2αおよび／またはD2が含まれるよう
な疾病を処置する場合にも付加的に価値を有する。1,3
−ジオキサンTXA2拮抗質は、一定のTXA2シンターゼ抑制
因子であること（例えば、欧州特許出願公開第98690A2
号明細書）が知られている（例えば、欧州特許第94239
号明細書）けれども、２つの性質を有用な程度に組合わ
せる化合物を得ることは、指摘されていない。
発明を達成するための手段 ところで、意外なことに、1,3−ジオキサン環の４位に
結合したピリジル部分を有する、式Ｉの一定の1,3−ジ
オキサン−５−イルアルケノイック酸は、TXA2シンター
ゼの良好な抑制因子であり、重要なTXA2拮抗質の性質も
有し、かつ有用な製薬学的薬剤であることが判明した。
本発明によれば、式I: ［式中、ｎは１または２の整数であり;Xは水素原子、ヒ
ドロキシ基または（１〜4C）アルコキシ基であり;Yはメ
チレンオキシ基、ビニレン基またはエチレン基であり；
A1は（１〜6C）アルキレン基であり；かつ （ａ）R2は水素原子であり；かつR1は場合によってはハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、（１〜4C）アルキル、（１〜
4C）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され
た１または２個の置換基を有するナフチル基またはフェ
ニルチオ（１〜6C）アルキル基であるか、またはR1は
式：R3．A2−（但し、 R3は（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ、ヒド
ロキシ、（２〜5C）アルケニル、（１〜4C）アルキルチ
オ、（１〜4C）アルキルスルフィニル、（１〜4C）アル
キルスルホニル、（２〜5C）アルカノイル、カルボキ
シ、［（１〜4C）アルコキシ］カルボニル、［Ｎ−（１
〜4C）アルキル］カルバモイル、（１〜5C）アルカノイ
ルアミノおよびそれ自体（１〜4C）アルコキシ、シア
ノ、カルボキシもしくは［（１〜4C）アルコキシ］カル
ボニルを有する（１〜4C）アルキルから選択された置換
基を有するフェニル基、ならびに場合によっては（１〜
4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、ニトロおよびシアノから選択された第
２の置換基を有するフェニル基であるか；または R3は場合によってはハロゲン、（１〜4C）アルキル、ニ
トロおよびシアノから独立に選択された１または２個の
置換基を有するチエニル基またはフリル基であり； A2は幾つかが全部または部分的に弗素化されていてもよ
い３個までの炭素原子を有する（１〜6C）アルキレン
基、オキシ（１〜6C）アルキレン基または（２〜6C）ア
ルケニレン基であるか、またはA2はR3に対する直接結合
であるものとする）で示される基であるか；または R1は式：Q2．A3．Q1−（但し、 Q1およびQ2は芳香族部分であり、その１つはベンゼン部
分であり、他のものはベンゼン、ピリジンまたはナフタ
リン部分であり、それらの幾つかは場合によってはハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、（１〜4C）アルキル、（１〜4
C）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され
た置換基を有することができ、A3はオキシ基、チオ基、
スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルバ
モイル基、イミノカルボニル基、尿素基、（１〜6C）ア
ルキレン基、オキシ（１〜6C）アルキレン基、（２〜6
C）アルキレン基またはQ1とQ2との間の直接結合である
ものとする）で示される基であり； （ｂ）R1はペンタフルオロエチル基であり、かつR2は水
素原子であるか；またはR1およびR2の双方はトリフルオ
ロメチル基であるか；または （ｃ）R1およびR2は双方とも独立にアルキル基であるか
またはR1およびR2が一緒に５〜９個の炭素原子を有する
ように一緒になってアルキレン基を形成し； かつR4はヒドロキシ基、生理的に認容性のアルコール残
基または（１〜4C）アルカンスルホンアミド基である］
で示される1,3−ジオキサンアルケン酸誘導体またはそ
の製薬学的に認容性の塩が得られる。
式Ｉの化合物が不斉炭素原子を有し、ラセミ形および光
学活性形で存在することができ、かつラセミ形および光
学活性形で単離されていてもよいことは、評価される。
本発明は、TXA2の作用の１つまたはそれ以上を拮抗させ
かつTXA2の合成を抑制することができるラセミ形および
任意の光学活性形（またはこれらの混合物）の双方を包
含し、この場合には、如何にして個々の光学的異性体を
製造するか（例えば、光学活性出発物質からの合成また
はラセミ形の分割によって）、如何にしてTXA2拮抗質の
性質およびTXA2シンターゼ抑制因子の性質を下記に記載
した標準試験の１つまたはそれ以上を使用することによ
り定めるかは、当業者にはよく知られたところである。
式Ｉの1,3−ジオキサンの４および５位（R2が水素原子
である場合には、２位）の基が、該基がビニレン基であ
る場合にはＹに隣接せる基を有するようにシス−相対的
立体化学を有することが認められる（すなわち、後者の
化合物は“Z"異性体として存在する）。更に、特殊な配
置が化学式中に示されているけれども、これは必ずしも
絶対配置に相応するものではない。
一般的用語“アルキレン基”は、エチレン基およびエチ
リデン基のような直鎖アルキレン基および分子鎖アルキ
レン基の双方を包含し、かつ他の一般的用語は同様に解
釈することができることが認められる。しかし、“ブチ
ル基”のような特殊な用語を使用する場合には、それは
直鎖または“ノルマル”ブチル基と詳説され、この場合
“ｔ−ブチル基”のような分子鎖異性体は、必要に応じ
て詳細に記載される。
アルキル基である場合のR1およびR2の詳細なものは、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基およびペンチル基を包含し；R1およびR2が
一緒になってアルキレン基を形成する場合には、例えば
テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン
を包含し、それらの何れかは、場合によっては１または
２個のメチル置換基を有していてもよい。
フェニルチオ（１〜6C）アルキル基である場合のR1の詳
細なものは、例えば、場合によっては上記に定義したよ
うに置換された、１−メチル−１−（フェニルチオ）エ
チル基またはフェニルチオメチル基である。
ナフチル基またはフェニルチオ（１〜6C）アルキル基で
ある場合にR1に存在することができるかまたは上記のよ
うに芳香族部分Q1またはQ2上に存在することができる置
換基の詳細なものは、例えば（１〜4C）アルキル基：メ
チル基およびエチル基；（１〜4C）アルコキシ基：メト
キシ基およびエトキシ基；およびハロゲン原子：弗素原
子、塩素原子および臭素原子を包含する。
R3が上記のようにフェニル基、チエニル基またはフリル
基である場合に存在することができる置換基の詳細なも
のは、例えば（１〜4C）アルキル基：メチル基およびエ
チル基；（１〜4C）アルコキシ基：メトキシ基およびエ
トキシ基；およびハロゲン原子：弗素原子、塩素原子お
よび臭素原子；（２〜5C）アルケニル基：ビニル基、２
−プロペニル基および3,3−ジメチルペロペニル基；
（１〜4C）アルキルチオ基：メチルチオ基およびエチル
チオ基；（１〜4C）アルキルスルフィニル基：メチルス
ルフィニル基およびエチルスルフィニル基；（１〜4C）
アルキルスルホニル基：メチルスルホニル基およびエチ
ルスルホニル基；（２〜5C）アルカノイル基：アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基および２−オキソプロ
ピル基；［（１〜4C）アルコキシ］カルボニル基：メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびｔ−ブ
トキシカルボニル基；［Ｎ−（１〜4C）アルキル］カル
バモイル基:N−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカル
バモイル基およびＮ−プロピルカルバモイル基；（１〜
5C）アルカノイルアミノ基：ホルムアミド基、アセトア
ミド基およびプロピオンアミド基；および置換（１〜4
C）アルキル基：（１〜4C）アルコキシ（例えば、メト
キシおよびエトキシ）、シアノ、カルボキシもしくは
［（１〜4C）アルコキシ］カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニルもしくはエトキシカルボニル）置換基を
有するメチル基、１−エチル基、２−エチル基、または
１−プロピル基、２−プロピル基もしくは３−プロピル
基を包含する。
生理的に認容性のアルコール残基である場合のR4の詳細
なものは、その後にエステルを生体分解可能にしかつ例
えば場合によってはヒドロキシまたは（１〜4C）アルコ
キシ置換基を有する（１〜6C）アルキル基、例えばメチ
ル基、エチル、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシ
エチル基、プロピル基または３−ヒドロキシプロピル
基；フェニル基、およびベンジル基から選択されている
ものであり；これらフェニル基およびベンジル基の双方
は、ハロゲン原子（例えば、弗素原子、塩素原子、臭素
原子または沃素原子）、（１〜4C）アルキル基（例え
ば、メチル基またはエチル基）および（１〜4C）アルコ
キシ基（例えば、メトキシ基またはエトキシ基）から選
択された１または２個の場合による置換基を有すること
ができる。
（１〜4C）アルカンスルホンアミド基である場合のR4の
詳細なものは、例えばメタンスルホンアミド基、エタン
スルホンアミド基およびブタンスルホンアミド基を包含
する。
（１〜6C）アルキレン基である場合のA1の特殊なもの
は、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基ならびに1,1−ジメチルエチレン基お
よび1,1−ジメチルトリメチレン基を包含し、その中エ
チレン基およびトリメチレン基は、一般に好ましく、エ
チレン基は特に好ましい。
（１〜6C）アルキレン基である場合のA2の詳細なもの
は、例えば（１〜4C）アルキレン基（例えば、メチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基
および1,1−ジメチルエチレン基）および3,3−ペンチリ
デン基を包含し；（２〜6C）アルケニレン基である場合
のA2の詳細なものは、例えばビニレン基、1,3−プロペ
ニレン基および1,4−ブテン−２−イレン基を包含し；
オキシ（１〜6C）アルキレン基である場合のA2の詳細な
ものは、例えばオキシメチレン基、オキシテトラメチレ
ン基（すなわち、式：−O.(CH2)4−の基）、１−オキシ
−１−メチルエチル基（すなわち、式：−O.C(CH3)2−
の基）および２−オキシ−1,1−ジメチルエチル基（す
なわち、式：−O.CH2.C(CH3)2−の基）を包含し、この
場合オキシ結合は、基R3に対するものであって1,3−ジ
オキサン環に対するものではないことが認められる。
弗素置換基を有する場合のA2の詳細なものは、例えばジ
フルオロメチレンまたは2,2,2−トリフルオロ−１−オ
キシ−１−トリフルオロメチルエチルである場合（すな
わち、式：−O.C(CH3)2−の基）を包含する。
チエニル基またはフリル基である場合のR3の詳細なもの
は、例えば場合によってはメチル、エチル、塩素、臭
素、ニトロおよびシアノから独立に選択された１または
２個の置換基を有する２−チエニル基、２−チエニル基
または２−フリル基である。
Q1は、有利にベンゼン部分であり、Q2は、典型的に場合
によっては上記のように置換されたベンゼン、ピリジン
またはナフタリン部分である。
（１〜6C）アルキレン基である場合のA3の詳細なもの
は、例えば（１〜4C）アルキレン基（例えば、メチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基
および1,1−ジメチルエチレン基）およびペンタメチレ
ンを包含し；（２〜6C）アリケニレン基である場合のA3
の詳細なものは、例えばビニレン基、1,3−プロペニレ
ン基および1,4−ブテン−２−イレン基を包含し；かつ
オキシ（１〜6C）アルキレン基である場合のA3の詳細な
ものは、例えばオキシメチレン基、オキシエチレン基お
よびオキシテトラメチレン基（すなわち、式：−O.(C
H2)4−の基）を包含し、この場合オキシ結合は、Q1また
はQ2に対するものであることが認められる。
一般的に好ましいものは、ｎが１であり、Ｘが水素原子
であり、Ｙがシス−ビニレン基であり、A1がエチレン基
であり、R4がヒドロキシ基であるものである。
R1およびR2の詳細なものは、次例の場合によるものを包
含する： ａ）R1およびR2双方がともトリフルオロメチル基である
場合； ｂ）R1が場合によってはハロゲン、シアノもしくはニト
ロ置換基を有するチエニル基またはフリル基であり、か
つR2が水素原子である場合； ｃ）R1がフェノキシ（１〜4C）アルキル基（殊に、１−
メチル−１−フェノキシエチル基）であり、この場合こ
のフェニル部分は、場合によっては（１〜4C）アルキ
ル、（１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフ
ルオロメチルおよびシアノから選択された第２の置換基
と一緒になって（１〜4C）アルキルおよび（１〜4C）ア
ルコキシから選択された第１の置換基を有し、かつR2が
水素原子である場合； ｄ）R1がフェニルチオ（１〜4C）アルキル基（殊に、１
−メチル−１−フェニルチオエチル基）であり、この場
合このフェニル部分は、場合によっては（１〜4C）アル
キル、（１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、およびシアノから独立に選択された１
または２個の置換基を有し、かつR2が水素原子である場
合； ｅ）R1が場合によってはハロゲン、（１〜4C）アルキル
およびニトロから選択された１または２個の置換基を有
するナフチル基であり、かつR2が水素原子を有する場
合；かつ ｆ）R1がベンジルフェニル基、ベンジルオキシフェニル
基、（ピリジルメトキシ）フェニル基、（ナフチルメト
キシ）フェニル基、フェノキシフェニル基および（フェ
ノキシメチル）フェニル基である場合。
本発明による特に重要な化合物の１つの群は、式II: ［式中、A4が前記のものを表わし；A4が（１〜4C）アル
キレン基であり；X1が水素原子またはヒドロキシ基であ
り；かつR5が場合によってはシアノ、ニトロ、ハロゲン
および（１〜4C）アルキルから選択された置換基を有す
るナフチル基またはチエニル基であるか、またはR5が
式：R6．A5−（但し、R6は（１〜4C）アルキル、（１〜
4C）アルコキシ、ヒドロキシ、（２〜5C）アルケニル、
（１〜4C）アルキルチオ、（１〜4C）アルキルスルフィ
ニル、（１〜4C）アルキルスルホニル、（２〜5C）アル
カノイル、カルボキシ基、［（１〜4C）アルコキシ］カ
ルボニル、［Ｎ−（１〜4C）アルキル−］カルバモイ
ル、（１〜5C）アルカノイルアミノおよび（１〜4C）ア
ルキル（但し、この（１〜4C）アルキルは、（１〜4C）
アルコキシ、シアノ、カルボキシもしくは［（１〜4C）
アルコキシ］カルボニルを有するものとする）から選択
された第１の置換基を有するフェニル基であり、この場
合このフェニル基は、場合によっては（１〜4C）アルキ
ル、（１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニトロおよびシアノから選択された第２の置換基
を有し、かつA5は（１〜4C）アルキレン基、オキシ（１
〜4C）アルキレン基またはR5に対する二重結合であるも
のとする］で示される化合物；およびその製薬学的に認
容性の塩からなる。
R5またはR6の一部として存在することができる置換基の
詳細なものは、例えばR1について上記したものを包含す
る。R6の詳細なものは、例えば場合によっては第２のニ
トロ、ハロゲン（殊に、弗素、塩素もしくは臭素）もし
くはトリフルオロメチル置換基と一緒に、第１の（１〜
4C）アルキル（殊に、メチルまたはエチル）、（１〜4
C）アルコキシ（殊に、メトキシ）もしくはヒドロキシ
置換基を有するフェニル基である場合のものを包含す
る。
A4の詳細なものは、例えばA1が（１〜4C）アルキレン、
例えばエチレン、トリメチレンおよび1,1−ジメチレン
エチレンである場合にA1について前記したものを包含
し、この場合エチレンおよびトリメチレンは、一般に好
ましい。
A5の詳細なものは、例えばA2が直接結合、（１〜4C）ア
ルキレンもしくはオキシ（１〜4C）アルキレン、例えば
直接結合、イソプロピリデンおよび1,1−ジメチルエチ
レン、１−オキシ−１−メチルエチル（すなわち、式：
−O.C(CH3)2−の基）である場合にA2について前記した
ものを包含する。
R5の詳細なものは、例えば１−ナフチル基、２−ナフチ
ル基、２−クロロ−１−ナフチル基、２−チエニル基、
３−チエニル基、５−シアノ−２−チエニル基、５−ブ
ロム−２−チエニル基、４−ブロム−２−チエニル基、
４−クロロ−２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニ
ル基、２−フリル基、５−ブロム−２−フリル基、１−
（４−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル基、１
−（４−第三ブチルフェノキシ）−１−メチルエチル
基、１−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチ
ル基、１−（２−メチルチオフェノキシ）−１−メチル
エチル基、１−（４−メチルチオフェノキシ）−１−メ
チルエチル基、１−（２−メチルスルホニルフェノキ
シ）−１−メチルエチル基、１−（４−メチルスルホニ
ルフェノキシ）−１−メチルエチル基、１−メチル−１
−（２−メチルフェノキシ）エチル基、２ェフェニルチ
オフェニル基、２−フェニルスルホニルフェニル基、２
−ビフェニル基、２−ベンゾイルフェニル基、α，α−
ジフルオロベンジル基、１−メチル−１−（４−メトキ
シ−２−ニトロフェノキシ）エチル基、１−メチル−１
−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）エチル基、１
−メチル−１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）
エチル基、１−メチル−１−（４−クロロ−２−シアノ
フェノキシ）エチル基、１−メチル−１−（２−シアノ
−４−メトキシフェノキシ）エチル基、１−メチル−１
−（２−シアノ−５−メチルフェノキシ）エチル基、１
−メチル−１−（２−ニトロフェノキシ）エチル基、１
−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチルエチル基
または（Ｅ）−２−メトキシスチリル基である場合を包
含する。
本発明による特に重要な化合物の他の群は、式III: ［式中、A4が（１〜4C）アルキレン基であり；X1が水素
原子またはヒドロキシ基であり；R6がオキシ基、チオ
基、スルホニル基、カルボニル基、カルバモイル基、イ
ミノカルボニル基、（１〜6C）アルキレン基、オキシ
（１〜6C）アルキレン基またはQ3に対する直接結合であ
り；Q3がベンゼン基、ピリジン基またはナフタリン基で
あり；R7およびR8が水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基、（１〜4C）アルキル基、（14C）アルコ
キシ基およびトリフルオロメチル基から独立に選択され
たものであり；かつR4が前記のものを表わす］で示され
る化合物；およびそのその製薬学的に認容性の塩からな
る。
式IIIの化合物中のA4の詳細なものは、例えば前記の式I
Iに記載のものと同じである。
A6の詳細なものは、例えばA3が（１〜6C）アルキレン基
またはオキシ（１〜6C）アルキレン基、例えばメチレン
基、エチレン基、イソプロピリデン基およびオキシメチ
レン基ならびにオキシ基、チオ基、スルホニル基、カル
ボニル基、カルバモイル基、イミノカルボニル基および
Q3に対する直接結合である場合にA3に対して前記したも
のを包含する。
R7またはR8の詳細なものの例は、ハロゲン原子、例えば
弗素原子、塩素原子および臭素原子；アルキル基、例え
ばメチル基およびエチル基；およびアルコキシ基、例え
ばメトキシ基およびエトキシ基、ならびに水素原子、シ
アノ基、ニトロ基およびトリフルオロメチル基を包含す
る。Q3は、典型的にフェニル基またはピリジル基であ
る。
式IIIの化合物中の式：R8．Q6．A6−の基の詳細なもの
は、例えばフェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルス
ルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、
ベンジルオキシ基、４−シアノベンジルオキシ基、２−
ピリジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、４−ピ
リジルメトキシ基、フェノキシメチル基、２−ナフチル
メトキシ基、2,5−ジメトキシベンジルオキシ基、４−
ニトロベンジルオキシ基および３−シアノベンジルオキ
シ基を包含する。
R4の特に好ましいものは、ヒドロキシ基であり、X1につ
いては水素原子であり、且つA4についてはエチレン基で
ある。
本発明による特に新規の化合物は、実施例に記載されて
おり、かつその製薬学的に認容性の塩とともに本発明の
もう１つの特徴として設けられている。該化合物の中、
例18、19、20、46および48に記載のものは、特に重要な
ものであり、かつその製薬学的に認容性の塩、生理的に
認容性の生体分解可能なエステルおよび（１〜4C）アル
カンスルホンアミドとともに本発明の他の特徴として設
けられている。
式Ｉの化合物はR4がヒドロキシ基またはアルカンスルホ
ンアミド基である場合に両性であり、かつ酸との塩なら
びに塩基を形成することができることは、評価される。
それ故に、特に製薬学的に認容性の塩は、アルカリ金属
塩およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機ア
ミンとの塩および生理的に認容性の陽イオンを形成する
第四塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホ
リン、ピロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメ
チルアンモニウムヒドロキシドおよびベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシドとの塩、ならびに生理的に
認容性の陽イオンを供給する塩、例えば、鉱酸、例えば
水素ハロゲン化物（例えば塩化水素および臭化水素）、
硫酸および燐酸、ならびに強有機酸、例えばｐ−トリエ
ンスルホン酸およびメタンスルホン酸との塩を包含す
る。
式Ｉの化合物は、構造的に類縁の化合物を製造するため
に当業者によく知られた有機化学の常法によって製造す
ることができる。このような方法は、本発明のもう１つ
の特徴として得られ、かつ次の代表的な方法によって説
明され、この場合R1、R2、R4、Ｘ、Ｙ、A1およびｎは、
前記に記載の何れかの意味を有する。
（ａ）式IV: ［式中、T1およびT2の１つは水素原子であり、他方は水
素原子または式：−CRaRb.OH（但し、RaおよびRbは同一
かまたは異なる（１〜4C）アルキル基である）の基であ
る］で示されるジオール誘導体は、式：R1.CHOのアルデ
ヒド誘導体またはそのアセタール、ヘミアセタールもし
くは水和物と反応される。
このアルデヒト［またはその水和物、またはその（１〜
4C）アルカノール（メタノールもしくはエタノール）と
のアセタールもしくはヘミアセタール］は、有利に過剰
量で存在することができる。
この反応は、一般に酸、例えば塩化水素、臭化水素、硫
酸、燐酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、有利に適当な溶剤または希釈剤、例えば
ジクロロメタン、トルエン、キシレンまたはエーテル、
例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチル
第三ブチルエーテルもしくは1,2−メトキシエタンの存
在下で、例えば０〜80℃の範囲内の温度で実施される。
T1およびT2双方が水素原子であるような式IVの出発物質
は、例えば欧州特許出願第94239号明細書に記載されて
いるように、下記の方法（ｄ）と同様の方法によって得
られた、式V: ［式中、RaおよびRbの１つは水素原子または（１〜4C）
アルキル基（例えば、メチル基またはエチル基）であ
り、他方は（１〜4C）アルキル基である］で示される化
合物のジオキサン環を、酸触媒を用いて温和に加水分解
するかまたはアルコリシスすることによって得ることが
できる。加水分解またはアルコリシスは、通常10〜80℃
の範囲内の温度で、溶剤としてのアルカノール、例えば
エタノールもしくは２−プロパノールまたはエーテル
（例えば、テトラヒドロフラン）中の塩酸のような水性
鉱酸を使用して実施される。
T1およびT2の１つが水素原糸であり、かつ他方が式：−
CRaRb.OHの基であるような式IVの出発物質は、T1および
T2双方が水素原子であるような式IVの出発物質の上記形
成の場合の中間体である。しかし、この中間体は、通常
単離されないかまたは特徴付けられない。
従って、本発明によれば、RaおよびRbの１つが水素原
子、メチル基またはエチル基であり、他方がメチル基ま
たはエチル基であるような式Ｖの1,3−ジオキサンを、
式：R1.CHOのアルデヒド（またはその水和物、アセター
ルもしくはヘミアセタール）の過剰量と、酸（例えば、
前記のものの１つ）の存在下に、有利に例えば10〜80℃
の範囲内の温度で、場合によっては適当な溶剤または希
釈剤（例えば、前記のものの１つ）の存在下で反応させ
ることよりなる、方法（ａ）の好ましい変法（ｂ）が得
られる。場合によっては、式IVまたはＶの化合物との反
応の場合、例えばペンタフルオロプロピオンアルデヒド
をR1がペンタフルオロメチル基であるような式Ｉの化合
物の製造の際に使用する場合に式：R1.CHOのアルデヒド
が特に反応性でないかまたは非環式ヘミアセタールを形
成させる傾向にあるように方法（ａ）および（ｂ）を変
えることが必要である。従って、本発明のもう１つの方
法（ｃ）は、T1およびT2の１つが水素原子であり、他方
がアルカンスルホニル（殊に、メタンスルホニル）また
はアレンスルホニル（殊に、ベンゼンスルホニルもしく
はトルエンスルホニル）であるような式IVの化合物を、
式：R1.CHOのアルデヒド（またはその水和物、アセター
ルもしくはヘミアセタール）と、酸触媒の存在下で方法
（ａ）の前記記載と同様の一般的条件下で反応させ、引
続き得られた中間体を、例えばアルカリ金属炭酸塩また
は水素化物、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムを
使用して適当な溶剤または希釈剤（例えば、前記エーテ
ル）中で、例えば20〜50℃の範囲内の温度で塩基触媒を
用いて環化することよりなる。
前記の必要な出発物質の式IVのアルカンスルホニルまた
はアレンスルホニルエステルは、有利に式IV（T1＝T2＝
水素原子）の相応するジオールから、適当な溶剤または
希釈剤（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中で
環境温度またはほぼ環境温度で適当な塩基（例えば、ト
リエチルアミンまたはピリジン）の存在下での１分子当
量の適当なアルカンスルホニルまたはアレンスルホニル
ハロゲン化物（例えば、メタンスルホニルクロリドまた
はｐ−トルエンスルホニルクロリド）との反応によって
得ることができる。
（ｄ）Ｙがビニレン基であり、かつR4がヒドロキシ基で
あるような式Ｉの化合物に関しては、式VI: で示されるアルデヒドは、式：R3P＝CH.A1．CO2 -M+（但
し、Ｒは（１〜6C）アルキル基またはアリール基（殊
に、フェニル基、これは好ましい）であり、M+は陽イオ
ン、例えばアルカリ金属陽イオン、例えばリチウム、ナ
トリウムもしくはカリウム陽イオンであるものとする）
のウィチヒ試薬と反応される。
この方法は、一般に二重結合に隣接した置換基が主とし
てシス相対的立体化学をすなわち“Z"異性体として有す
る式Ｉの必要な化合物を生じる。しかし、また、この方
法は、一般にクロマトグラフィーまたは結晶化のような
常法によって除去することができるトランス相対的立体
化学（すなわち、“E"異性体）を有する少量の類縁化合
物をも生じる。
この方法は、有利に適当な溶剤または希釈剤中、例えば
ベンゼン、トルエンもしくはクロロベンゼンのような芳
香族溶剤、1,2−ジメトキシエタン、第三ブチルメチル
エーテル、ジブチルエーテルもしくはテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル、ジメチルスルホキシドまたはテト
ラメチレンスルホン、または１種またはそれ以上のかか
る溶剤または希釈剤の混合物中で実施することができ
る。この方法は、一般に例えば−80℃〜40℃の範囲内の
温度で実施されるが、有利には、室温またはほぼ室温、
例えば０〜35℃の範囲内で実施される。
（ｅ）Ｘがヒドロキシ基であるような化合物に関して
は、式VII: ［式中、Ｐは保護されたヒドロキシ基（（１〜4C）アル
コキシ基を含めて）である］で示される化合物は、常法
によって脱保護される。
特に適当な保護されたヒドロキシ基の例は、例えば（１
〜4C）アルコキシ基（例えば、メトキシ基）ベンジルオ
キシ基、アリルオキシ基、テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ基、（１〜4C）アルカンスルホニルオキシ基
（殊に、メタンスルホニルオキシ基）および10個までの
炭素原子を有するトリアルキルシリルオキシ基を包含す
る。
必要により使用される脱保護条件は、保護されたヒドロ
キシ基の性質に依存する。特殊なヒドロキシ保護基の除
去は、標準の有機化学の文献に十分に記載されており、
当業者によく知られたかかる常法は、本発明による方法
の範囲内に包含されている。すなわち、例えば特殊な基
は、次のようにして除去することができる： （１）アリル基またはテトラヒドロピラン−２−イル
基：例えば10〜40℃でトリフルオロ酢酸のような強酸を
用いる処理による；（２）トリアルキルシリル基（例え
ば、第三ブチルジメチルシリル基、これは好ましい）：
有利に適当な溶剤または希釈剤、例えばテトラヒドロフ
ランまたは第三ブチルメチルエーテル中で一般に環境温
度またはほぼ環境温度で、例えば10〜35℃の範囲内での
テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは弗化ナトリ
ウム水溶液との反応による；（３）アルカンスルホニル
基：適当な水性溶剤［（１〜4C）アルカノール水溶液］
中で例えば０〜60℃で塩基（例えば、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）の存在下での加水分解による；
（４）アルキル基：アルカリ金属チオアルコキシドまた
はジフェニルホスフィド（例えば、50〜160℃でN,N−ジ
メチルホルムアミドのような溶剤中でのナトリウムチオ
エトキシドまたは例えば、０〜60℃でメチル第三ブチル
エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶剤中のリ
チウムジフェニルホスフィド）での処理による；または
（５）ベンジル基：環境温度またはほぼ環境温度および
圧力下でエタノールのようなアルカノール中でのパラジ
ウム触媒による水添分解によるかまたはアンモニア水中
でのナトリウムのようなアルカリ金属の使用による。
また、本発明は、R1上での置換基として必要とされるヒ
ドロキシ基を適当な保護基（例えば、（１〜4C）アルキ
ル基、殊にメチル基）の除去によって導入し、最終的工
程として、例えばヒドロキシピリジル基の発生について
前記した条件を使用して除去するような（ｅ）と同様の
他の方法（ｆ）をも包含する。
（ｇ）式VIII: ［式中、R9は（１〜6C）アルキル基（殊に、メチル基、
エチル基、プロピル基もしくは第三ブチル基）、フェニ
ル基またはベンジル基であり、この場合これらフェニル
基およびベンジル基は、場合によっては１または２個の
ハロゲン、（１〜4C）アルキルまたは（１〜4C）アルコ
キシ置換基を有する］で示されるエステルは、分解され
る。
この分解は、酸へのエステルの変換について当業者によ
く知られた常用の試薬および条件の任意の一種類または
それ以上を使用することにより実施することができる。
従って、例えば分解は、有利に塩基触媒による加水分
解、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水
酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用し
て水性系中で、有利にテトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノールもしくは第三ブチルメチルエーテルのよ
うな適当な溶剤または希釈剤の存在下で、例えば10〜60
℃の範囲内の温度、有利に環境温度またはほぼ環境温度
で塩基触媒による加水分解をすることによって有利に実
施することができる。また、R9が第三ブチル基である場
合、分解は、熱的に式VIIIの化合物を、例えば80〜150
℃の一般的範囲内で単独でかまたはジフェニルエーテル
またはジフェニルスルホンのような適当な希釈剤の存在
下で加熱することによって実施することができる。
（ｈ）Ｙがエチレン基であるような化合物に関しては、
式IX: ［式中、Y2はビニレン基またはエチニレン基である］で
示される化合物は、水素添加される。
水素添加は、有利に貴金属触媒、例えば有利にカーボ
ン、硫酸バリウム、炭酸バリウムまたは炭酸カルシウム
のような不活性担体上のパラジウムまたは白金金属のよ
うな適当な触媒の存在下で約１〜２バールの圧力で水素
を使用して実施される。この方法は、一般に適当な溶剤
または希釈剤中、例えば（１〜4C）アルカノール（例え
ばメタノール、エタノールもしくはプロパノール）中
で、例えば15〜35℃の範囲内の温度で実施される。
また、本発明は、Ｙがビニレン基であるような式Ｉの化
合物の製造に適合した前記方法の変法をも包含し、この
変法は、Y2がエチニレン基であるような式IXの化合物を
部分的に水素添加することよりなる。この変法の場合、
適当な有毒触媒、例えばリンドラー触媒（例えば鉛毒を
有する炭酸パラジウムまたは炭酸カルシウム）は、方法
（ｈ）の場合と同様の溶剤および温度を用いて使用され
る。
（ｉ）Ｙがメチレンオキシ基である化合物に関しては、
式X: で示されるアルコールは、式XI: L.A1CO.R4 XI ［式中、Ｌは離脱基、例えばハロゲン原子（例えば塩素
原子、臭素原子もしくは沃素原子）、アルカンスルホニ
ルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）またはアレ
ンスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ
もしくはトルエンスルホニルオキシ）である］で示され
るアルカノイック酸誘導体と反応される。
この方法は、有利に適当な塩基、例えばアルカリ金属ア
ルコキシド基（例えばナトリウムメトキシドもしくはナ
トリウムエトキシド）、水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）またはアルカン誘導体（例えばブチルリチウム）
の存在下で適当な溶剤または希釈剤中、例えばアルカリ
金属アルコキシドを使用する場合の（１〜4C）アルカノ
ール中、アルカリ金属水素化物を使用する場合のN,N−
ジメチルホルムアミドまたはエーテル、例えばテトラヒ
ドロフランまたは第三ブチルメチルエーテル中、または
アルカン誘導体を使用する場合のエーテル中で実施され
る。この方法は、一般に、例えば０〜50℃の範囲内の温
度で実施される。多くの場合には、適当な塩基との反応
によって式Ｘのアルコールの塩を予備形成させ、次のこ
の塩を式XIのアルカノイック酸誘導体と、適当な溶剤ま
たは希釈剤、例えば前記したものの中の一種類中で反応
させることは、好ましい。置換基Ｘがヒドロキシ基であ
る場合に方法（ｉ）を実施する前にかかる置換基を適当
なヒドロキシ保護基（例えば、前記方法（ｅ）で記載し
たもの）で保護し、次に前記方法（ｅ）の場合と同様の
条件を使用して保護基を除去することは、明らかなこと
である。
前記方法（ａ）〜（ｉ）で使用するのに必要とされる出
発物質は、例えば欧州特許第94239B1号明細書および欧
州特許出願公開第98690A2号明細書の記載と同様の方法
を使用して構造的に関連した化合物の製造について一般
に良く知られた方法によって得ることができる。式VIの
アルデヒドは、例えば次の反応式： 試薬： （ｉ）NaOEt,EtOH,臭化アリル （ii）LiAlH４またはLiBH４,THF （iii）TsOH,R1R2・COまたはR1R2・Ｃ(OMe)2 （iv）Zn(BH4)2，Et2O （ｖ）O3，CH2Cl2，さらにPh3P；またはOsO4，NaIO4，t
−BuOH,H2O （Vi）NaH,DMSO,BrCH2CH(OMe)2 （Vii）H+，H2O 注釈:R＝（１−4C）アルキル例えばメチル（Me）または
エチル（Et）； Ts＝P−トルエンスルホニル 試薬： （ｉ）B2H6さらにH2O2 （ii）ピリジニウムクロロクロメート，CH2Cl2またはDC
CI,DMSO,ピリジン,TFA （iii）BaBH4,EtOH; （iv）TsCl,ピリジン；さらにNaI/アセトン,40-60℃ （ｖ）1,3−ジチアン、LiN(i-Pr)2,THF−78℃ （vi）アンモニウムセリウム（VI）ニトレート,0℃ に示したように得ることができ、かつ実施例に説明した
ように得ることができる。また、特にエナチオマーを必
要とする場合には、このエナチオマーは、反応式3: 試薬： （ｉ）塩化ペンテノイル/BuLi/THF/-78℃ （ii）Bu2B・SO2CF3/(i-Pr)2NEt/ピリジンカルボキシア
ルデヒド/CH2Cl2;H2O2/pH7 （iii）NaOR/ROH[Ｒ＝（1-4C）アルキル、例えばMe] に示されているように、R10が相応する３−（４−ペン
テノイル）オキサゾリジン−２−オンとピリジルカルボ
キシアルデヒドとのアルドール縮合から得られた（１〜
4C）アルキル基（殊に、イソプロピル基）それ自体であ
るような式XIVの３−［２−（１−ドロキシ−１−ピリ
ジルメチル）ペント−４−エニル］オキサゾリジン−２
−オンの特殊なエナチオマーから出発して得ることがで
きる。
式VIIの保護されたヒドロキシ誘導体は、例えば前記方
法（ａ）または（ｂ）を式Ｖの1,3−ジオキサンと同様
の適当な化合物を用いて実施することによって得ること
ができ、この場合この式Ｖ中、Ｘは、適当に保護された
ヒドロキシ基であり、このような化合物は、それ自体前
記記載および実施例中の記載と同様の標準方法を使用し
て容易に得ることができる。
Ｘを有するピリジル部分およびアルケノイック酸側鎖が
シス相対的立体化学を有するような式ＩまたはＶのジオ
キサンを製造するための式IVの適当なジオールは、適当
なピリジン−カルボキシアルデヒドおよび無水コハク酸
ならびに反応式３の（ii）の部分のアルドール縮合に使
用されたような適当な塩基から出発して、例えば欧州特
許出願第142323号明細書の記載と同様の方法を使用する
ことにより得ることができる。
式VIIIのエステルは、例えば式IVに相応するジオールの
適当なエステルを使用して方法（ａ）を実施することに
よって得ることができる。Y2がエチニレン基であるよう
な式IXの化合物は、例えば次の反応式4: 試薬： （ｉ）NaOEt,EtOH,Br(CH2)n・C=C・A1CO2R （ii）NaBH4；さらにR1R2CO,TsOH （iii）NaOR/ROH （iv）LiAlH4/THF （ｖ）R1R2・CO/p−トルエンスルホン酸（P-Ts・OH） （vi）O3/CH2Cl2，さらにMe2SまたはPh3P [Ｒ＝（1-4C）アルキル、例えばMe] に示したように得ることができる。式Ｘのアルコール
は、式XIIの相応するアリル化合物（ｎが２であるよう
な化合物Ｘを生じるために）から常用の硼水素化（水素
化硼素、引続き過酸化水素での処理）または例えば反応
式II（ｎが１であるような化合物Ｘを生じるために）の
記載のように式VIの相応するアルデヒド（例えば、硼水
素化ナトリウム）の還元によって得ることができる。
当業者によく知られている常法によって新たに得ること
ができる式：R1.CHOまたはR1・CO・R2のアルデヒドまた
はケトンそれら自体は、実施例中に説明されているとお
りである。必要なウィチヒ試薬は、常法で、例えば相応
するハロゲン化ホスホニウムを強塩基、例えば水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム第
三ブトキシドまたはブチルリチウムで処理することによ
って得ることができる。このウィチヒ試薬は、一般にそ
の場で前記縮合方法（ｄ）を実施するよりも前に形成さ
れる。
R4がヒドロキシ基であるような式Ｉの化合物が当業者に
よく知られた他の常法、例えば相応するアミドまたはニ
トリルの塩基触媒による加水分解によって得ることもで
きることは、確認されるであろう。更に、R4がヒドロキ
シ基以外のものであるような式Ｉの化合物は、R4がヒド
ロキシ基（またはその反応性誘導体）であるような化合
物および適当なアルコール、フェノールまたは（１〜4
C）アルカンスルホンアミドから、常用のエステル化方
法またはスルホンアミド化方法によって得ることができ
る。このような方法も本発明の範囲内にある。
その後に、式Ｉの化合物の塩が必要とされる場合には、
この塩は、適当な塩基または生理的に認容性のイオンを
供給する酸、または他の任意の常用の塩形成方法によっ
て得ることができる。
更に、式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる場合に
は、前記方法の１つは、光学活性の出発物質（例えば、
例46および47の記載と同様）を使用して実施することが
できる。また、式Ｉの化合物のラセミ形は、適当な有機
酸または塩基、例えば樟脳スルホン酸、エフェドリン、
N,N,N−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニウ
ムヒドロキシドまたは１−フェニルエチルアミンと反応
させることができ、引続きこうして得られた塩のジアス
テレオ単量体混合物は、常法で、例えば適当な溶剤、例
えば（１〜4C）アルカノールからの分別結晶によって分
離され、その後に式Ｉの化合物の光学活性形は、常法、
例えば希塩酸のような鉱酸水溶液（またはアルカリ金属
水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液）を使用して酸
（または塩基）での処理によって遊離することができ
る。
本明細書中に記載の中間体の多く、例えば式Ｖ（Ra＝Rb
＝エチル基）、VI、VII、VIII、IXおよびＸは、新規の
ものであり、かつ本発明の他の別個の特徴として得られ
る。
首記したように、式Ｉの化合物は、重要なTXA2拮抗質の
性質を有し、かつTXA2シンターゼの抑制因子である。TX
A2拮抗質は、次の標準試験の１つまたは他のもので証明
することができる： （ａ）U46619（R.L.Jones他、“Chemistry,Biochemistr
y and Pharmacological Activity of Prostanoids"S.M.
RobertsおよびF.Scheinmann編、211頁;Pergamon社、197
9によって記載された）として知られているTXA2擬態剤
を拮抗質として使用するパイパー（Piper）およびヴェ
イン（Vane）によって考案されたのと同じラットの大動
脈条片モデル； （ｂ）ボーン（Born）によって記載されたものを基礎と
しかつ次のものを包含する血小板凝集試験： （ｉ）用量応答曲線が発生するような程度にTXA2擬態剤
U46619を添加することによるヒトの血小板富有のクエン
酸塩血漿の凝集； （ii）試験化合物の増大量（一般に10-5〜10-10の範囲
内）の存在下でU46619刺激された血小板凝集に対する用
量応答曲線の発生； （iii）試験化合物の存在下および不在下でのU46619凝
集に対して計算された50％応答値から、幾つかの濃度に
亘って平均化された、試験化合物に関するTXA2拮抗質の
能力を示すKB値の計算；または （ｃ）TXA2擬態剤、V46619の静脈内投与によるコンツェ
ット（Konzett）−ロスラー（Rossler）の麻酔したモル
モットモデル（CollierおよびJames,Brit.J.Pharmaco
l.,1967、30巻、283頁〜307頁の記載によって変性され
た）中で誘発された気管支収縮の試験化合物による抑制
の測定を包含する気管支収縮試験、これは、次のものを
包含する： （ｉ）生理的食塩水中で増大するU46619の濃度（0.2〜
４μg/kg）の一定量を静脈内投与することによってU466
19誘発された気管支収縮に対する蓄積用量応答曲線を
得、かつ試験動物に空気流を全く与えないで理論的に得
ることができる気管支収縮の最大としての気管支収縮を
表わすこと； （ii）試験化合物の傾向投与後３時間30分間隔でU46619
誘発された気管支収縮に対する蓄積用量応答曲線の発
生；および （iii）TXA2拮抗質の能力を示す、試験化合物に対する
用量比（すなわち、試験化合物の存在下および不在下で
の50％の気管支収縮を惹起するのに必要とされるU46619
の濃度比）の計算。
試験（ｂ）は、有利に実験動物、例えばウサギ、ラッ
ト、モルモットまたはイヌへの試験化合物の投与後に得
られた血小板の凝集に対する試験化合物の作用を評価す
ることによって生体内でのTXA2作用の拮抗作用を証明す
るために変えることができる。しかし、イヌの血小板の
凝集を研究する場合には、TXA2擬態剤、U46619と一緒の
血小板凝集剤アデノシンジホスフェートの予め定めた初
期濃度（約0.4〜1.2×10-6モル）を使用することが必要
である。
血管上のTXA2作用の拮抗作用は、例えば次の方法でラッ
トで証明することもできる： （ｄ）オスのラット（Alderley Park系統）をナトリウ
ムペントバルビタールで麻酔し、頸動脈でモニターす
る。TXA2擬態剤U46619を頸動脈を介して５μg/kgで静脈
内投与し、収縮期の血圧の20〜30mm/Hg（2640〜3970パ
スカル）の増加を生じる。この方法を応答の適切さを保
証するために２回繰り返す。次に、試験化合物の直接胃
中に静脈内投与（頸動脈を介して）するかまたは経口投
与（カニューレを介して）し、試験化合物を投与してか
ら５分後およびさらに連続的に10分おきにU46619の高血
圧作用がもはや遮断されなくなるまで動物をU46619で攻
撃する。
試験化合物のTXA2シンターゼ抑制の性質は、ヒトの血小
板ミクロソマールTXA2シンターゼ製造を使用しかつTXA2
代謝産物トロンボキサンB2（TXB2）への［１−14Ｃ］ア
ラキドン酸の変換を評価するために定量的薄層ラジオク
ロマトグラフィー法を使用してホワース（Howarth）他
（Biochem.Soc.Transactions、1982、10巻、239頁〜240
頁）によって記載された標準試験管内試験法［試験
（ｅ）］を使用することにより証明することができる。
また、試験化合物のTXA2シンターゼ抑制の性質は、一般
に経口的方法で試験化合物を投与した実験動物（典型的
にはラット、またモルモット、ラビットまたはイヌ）か
らの血液試料の取得を包含する標準方法［試験（ｆ）］
で証明することもできる。凝固防止剤で処理した試料を
まずコラーゲン（約100マイクロモル）と一緒に37℃で
恒温保持し、次にシクロオキシゲナーゼ抑制因子インド
メタシン（約10-3モル）と混合し、遠心分離し、TXA2代
謝産物、TXB2、の濃度を標準ラジオイムノアッセイ技術
によって測定する。試験化合物を投与した動物からの血
漿中に存在するTXB2の量を凝薬を投与した対象群の血漿
の場合と比較することによって、TXA2シンターゼ抑制因
子の性質は、評価することができる。
一般に、R1およびR4がヒドロキシ基である式Ｉの化合物
の大多数は、前記試験の１つまたはそれ以上において次
の範囲内の作用を示す： 試験（ａ）：pA2＞5.5 試験（ｂ）：KB＜1.5×10-6モル 試験（ｃ）：用量比＞５、10mg/kgで投与してから１時
間後 試験（ｄ）：少なくとも１時間U46619誘発した高血圧症
の重要な抑制、引続く50mg/kgまたはそれ以下での経口
投与 試験（ｅ）：IC50＜1.0×10-6モル 試験（ｆ）:1時間のTXB2生産の重要な抑制、引続く100m
g/kgまたはそれ以下の用量。
生体内試験（ｃ）、（ｄ）または（ｆ）の場合に最小有
効量の数倍で作用を有する式Ｉの代表的化合物を用いた
場合には、明らかな毒性作用または他の不利な作用は観
察されなかった。
一般に、R4がヒドロキシ基以外のものであるような式Ｉ
の化合物は、前記試験管内試験において低い作用を示す
が、生体内試験の場合には、R4がヒドロキシ基であるよ
うな式Ｉの化合物と同様の作用を示す。
後記の例１に記載の化合物は、試験（ｂ）の場合の3.0
×10-7モルのKBおよび試験（ｅ）の場合の4.0×10-8モ
ルのIC50で示されるようにTXA2拮抗質およびTXA2シンタ
ーゼ抑制因子の双方の性質を有する。
前記のように、組合わされたTXA2拮抗質およびTXA2シン
ターゼ抑制因子の性質により、式Ｉの化合物は、温血動
物の場合に疾病または不利な症状の治療または回避に使
用することができ、この場合TXA2（またはプロスタグラ
ンジンH2、D2および／またはF2α）は包含される。一般
式Ｉに、式Ｉの化合物は、前記目的のために経口的、経
直腸的、静脈内、皮下的、筋肉内または吸入的方法で投
与され、したがって例えば体重1kgあたり0.15〜15mgの
範囲内の用量は、投与方法、症状の重さならびに治療中
の患者の大きさおよび年令で変化しながら、１日に４回
まで与えられる。
式Ｉの化合物は、一般に式Ｉの化合物またはその前記の
製薬学的に認容性の塩を製薬学的に認容性の希釈剤また
は担持剤を一緒に含有する製薬学的組成物の形で使用さ
れる。このような組成物は、本発明のもう１つの特徴と
して得られ、かつ種々の投与形であることができる。例
えば、この組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル
剤、溶液または懸濁剤の形；経直腸的投与のための坐薬
の形；静脈内または筋肉内投与ための滅菌溶液または懸
濁液の形；吸入投与ためのエーロゾルまたは煙霧質溶液
または懸濁液の形；およびガス注入法による投与ための
製薬学的に認容性の不活性固体希釈剤、例えばラクトー
スと一緒の粉末の形であることができる。
製薬学的組成物は、常法により当業者によく知られた製
薬学的に認容性の希釈剤および担持剤を使用して得るこ
とができる。経口投与のための錠剤およびカプセル剤
は、有利に、例えば式Ｉの活性成分と胃酸との接触を最
小にするためにセルロースアセテートフタレートからな
る腸溶皮を用いて形成させることができる。
また、本発明による製薬学的組成物は、治療すべき疾病
または症状において価値を有することが知られている１
つまたはそれ以上の薬剤を含有することもでき；例えば
公知の血小板凝固抑制剤、低脂血症剤、降圧剤、トロン
ボン分解剤（例えばストレプトキナーゼ）、β−アドレ
ナリン遮断剤または血管拡張剤は、心臓疾病もしくは症
状または血管疾病もしくは症状の治療に使用するために
本発明による製薬学的組成物中に存在していてもよい。
同様に、例えば抗ヒスタミン、ステロイド（例えば、ベ
クロメタソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグ
リケート、ホスホジエステラーゼ抑制因子またはβ−ア
ドレナリン興奮剤は、有利に肺性疾病または症状の治療
に使用するために本発明による製薬学的組成物中に存在
していてもよい。さらになお、公知のTXA2拮抗質、例え
ば欧州特許出願第201354号明細書に記載の１つの好まし
い化合物、または公知のTXA2シンターゼ抑制因子、例え
ばダゾキシベンもしくはフレグレラート［U63557］は、
如何なる前記疾病または疾病症状において必要とされる
治療効果のためにTXA2拮抗質とTXA2シンターゼ抑制因子
の作用の全体の平衡を変える目的で式Ｉの化合物または
その製薬学的に認容性の塩とともに、本発明よる組成物
中に存在することができる。
また、式Ｉの化合物は、治療的医薬に使用すること以外
に、新しい治療的薬剤の研究の一環としてネコ、イヌ、
ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物に
おいてTXA2作用を評価するために試験系の開発および標
準化の場合に薬理学的道具として有用である。また、式
Ｉの化合物は、そのTXA2拮抗質およびシンターゼ抑制因
子の性質のために、例えば肢または臓器の移植の間に人
工的な体外循環を行ないながら温血動物（またその一
部）の血液および血管の生活力を維持するのに役立たせ
る場合に使用することもできる。前記目的に使用する場
合には、式Ｉの化合物またはその生理的に認容性の塩
は、例えば0.1〜10mg/lの範囲内の安定な濃度状態が血
液中に達成されるような程度に一般に投与される。
実施例 次に、本発明を実施例につき詳説するが、例14中には、
式Ｖの出発物質の製造が記載されており、別記されない
限り、 （ｉ）濃縮および蒸発は、真空中で回転蒸発器によって
実施され； （ii）作業は、室温、すなわち18〜26℃の範囲内で実施
され； （iii）フラッシュクロマトグラフィーは、フルカ社（F
luka、Buchs在、スイスCH-9470）から得られたフルカシ
リカゲル（Fluka Kieselgel）60で実施され； （iv）収率は説明のためにのみ記載されており、かつ精
密な方法の開発によって達成可能な最大は必ずしも必要
ではなく； （ｖ）プロトンNMRスペクトルは、通常内部標準として
のテトラメチルシランを使用してCDCl3中で90または200
MHzで測定され、かつ大多数のピーク:s、一重項;m、多
重項;t、三重項;br、幅広;d、二重項の表示のために常
用の略符号を使用してTMSに対してppmで化学シフト（Δ
値）として表現され；かつ （vi）全ての最終的生成物は、ラセメ化合物として単離
されかつ満足なマイクロ分析結果を有した。
例１ ｐ−トルエンスルホン酸（0.325g）を、アセトニトリル
（7ml）中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３
−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘ
キセノイツク酸（Ａ）（0.469g）の溶液に添加し、混合
物を0.5時間攪拌した。アセトニトリル（5ml）中の２−
（４−メトキシフエノキシ）−２−メチルプロパノール
（0.894g）の溶液を添加し、この混合物を還流下、アル
ゴン気下に18時間加熱した。次いで、混合物を放置冷却
させた。この溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にし、水と酢酸エチルとの間に分配させた。水相を酢酸
で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機相
を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して油状物とし、これをフ
ラツシユカラムクロマトグラフイで、まずジクロロメタ
ン、次いでメタノール／ジクロロメタン（1:10v/v）を
用いて溶離させて精製すると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,
5−シス）−２−（１−（４−メトキシフエノキシ）−
１−（メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−
ジオキサン−５−イル〕ヘキセノイツク酸（0.34g）
が、油状物として得られ、これは放置時に固化した。NM
R:1.35（3H、Ｓ）、1.38（3H,s）、1.55〜1.8（2H、
ｍ）、2.25〜2.55（5H、ｍ）、3.75（3H、ｓ）、3.95〜
4.25（2H、ｍ）、4.75（1H、ｓ）、5.1〜5.5（3H、
ｍ）、6.75〜7.0（4H、ｍ）、7.35〜7.75（2H、ｍ）及
び8.5〜8.6（2H、ｍ）。
出発物質Ａは、次のようにして製造した： （ｉ）２−（ニコチノイル）酢酸メチル（17.9g、E.Wen
kert等によるJ.Org.Chem.1983、48、5006に記載の方法
で製造）を、アルゴン下に、メタノール（200ml）中の
金属ナトリウム（2.3g）の溶液に添加し、生じる混合物
を25℃で30分間攪拌した。次いで、臭化アリル（12.0
g）を添加し、１晩攪拌し続けた。更に臭化アリル（約2
g）を添加し、混合物を48時間攪拌し、次いで濃縮し
た。残留油状物を水とエーテルとの間に分配させ、水相
をエーテルで３回抽出した。集めた抽出物を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残分をフ
ラツシユクロマトグラフイで、石油エーテル（沸点60〜
80℃）と酢酸エチルとの混合物（1:1v/v）で溶離させる
ことにより精製すると、メチル２−ニコチノイル−４−
ペンタノエート（Ｂ）が淡黄色油状物として得られた
（13.8g）:NMR2.6〜2.9（2H、ｍ）、3.7（3H、ｓ）、4.
4（1H、ｍ）、4.9〜5.2（2H、ｍ）、5.5〜6.0（1H、
ｍ）、7.2〜7.5（1H、ｍ）、8.1〜8.3（1H、ｍ）、8.7
〜8.8（1H、ｍ）及び9.1〜9.9（1H、ｍ）。
（ii）無水THF（40ml）中のＢ（8.8g）の溶液を、無水T
HF（80ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド（1.8g）
の懸濁駅に、アルゴン気下で、温度が10℃を越えないよ
うな速度で添加した。２時間後にこの混合物を氷中で冷
却した。次いで過剰の試薬を分解するために、酢酸エチ
ル（20ml）を添加し、引続き飽和塩化アンモニウム水
（50ml）を添加した。沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄
した。水相を分離し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出し
た。集めた有相フラクシヨンを飽和食塩水で洗浄し、乾
燥させ（MaSO4）、濃縮させた。残分をフラツシユカラ
ムクロマトグラフイで、酢酸エチルとメタノールとの混
合物（95:5v/v）を用いて溶離させて精製すると、２−
アリル−１−（３−ピリジル）−1,3−プロパンジオー
ル（Ｃ）（5.3g）が油状物として得られた（ジアステレ
オマーの混合物）： NMR:1.8〜2.2（3H、ｍ）、3.6〜4.1（4H、ｍ）、4.7〜
5.2（3H、ｍ）、5.6〜5.9（1H、ｍ）、7.2〜7.4（1H、
ｍ）、7.65〜7.8（1H、ｍ）及び8.4〜8.6（2H、ｍ）。
（iii）Ｃ（5.2g）、ｐ−トルエンスルホン酸（5.2g）
及び2,2−ジメトキシプロパン（50ml）の混合物を室温
で１晩攪拌した。トリメチルアミンの添加によりpHを８
〜10に調節し、溶液を、減圧下に濃縮した。残分をフラ
ツシユカラムクロマトグラフイで、石油エーテル（沸点
40〜60℃）と酢酸エチルとの混合物（60:40v/v）を用い
て溶離することにより精製すると、５−アリル−2,2−
ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
（Ｄ）（4,5−シス及びトランス異性体の混合物）が油
状物として得られた（4.6g）:NMR1.4〜1.6（6H、ｍ）、
1.6〜2.5（3H、ｍ）、3.65〜4.25（2H、ｍ）、4.5〜5.7
（4H、ｍ）、7.2〜7.4（1H、ｍ）、7.6〜7.8（1H、ｍ）
及び8.45〜8.65（2H、ｍ）。
（iv）酢酸エチル（130ml）中のＤ（3.4g）の溶液に、
−70℃で全体的に青色が持続するまで酸素中のオゾン
を、吹き込んだ。次いでこの溶液にアルゴンを吹きこん
で、過剰のオゾンを排除し、酢酸エチル（50ml）中のト
リフエニルホスフイン（6.0g）を添加した。混合物を放
置し室温まで温ため、次いで１晩攪拌した。溶液を濃縮
し、エーテル（50ml）を添加して、トリフエニルホスフ
インオキサイドを沈殿させた。混合物を濾過し、濾液を
濃縮すると、油状物が得られるから、これをフラツシユ
カラムクロマトグラフイで、酢酸エチルと石油エーテル
（沸点40〜60℃）との混合物（60:40v/v）を用いて溶離
させることにより精製すると、まず2,2−ジメチル−４
−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル−アセトアルデヒド（Ｅ）が油状物（0.8g）として得
られ:NMR:1.5（3H、ｓ）、1.55（3H、ｓ）、2.0〜2.3
（1H、ｍ）、2.8〜3.0（1H、ｍ）、3.8（1H、dd、Ｊ＝1
2Hz、1.5Hz）、4.3（1H、ｍ、Ｊ＝12Hz）、5.25（1H、
ｄ、Ｊ＝3Hz）、7.25〜7.35（1H、ｍ）、8.45〜8.60（2
H、ｍ）及び9.6（1H、ｓ）次いで相応する4,5−トラン
ス異性体:NMR1.47（3H、ｓ）、1.57（3H、ｓ）、2.0〜
2.6（3H、ｍ）、3.75〜4.05（2H、ｍ）、4.68（1H、
ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.25〜7.40（1H、ｍ）、7.70〜7.80
（1H、ｍ）、8.50〜8.65（2H、ｍ）及び9.5（1H、br、
ｓ）が油状物（0.7g）として得られた。
（ｖ）無水テトラヒドロフラン（THF）（7ml）中のＥ
（0.20g）の溶液をアルゴン気下に、無水THF（30ml）中
の（３−カルボキシプロピル）トリフエニルホスホニウ
ムプロミド（0.91g）とカリウムｔ−ブトキシド（0.48
g）から得た攪拌氷冷溶液に添加した。混合物を２時間
攪拌し、次いで、氷冷水（50ml）で処理した。この溶液
を濃縮し、更に水（25ml）を添加した。僅かな酸結晶
の添加によりpHを７に調節し、溶液を酢酸エチル（３×
40ml）で抽出した。次いで水相を酸でpH4まで酸性に
し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。これらの集め
た抽出物を飽和食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥させ（Mg
CO4）、濃縮させた。残分をフラツシユカラムクロマト
グラフイで、ジクロルメタン／メタノール（95:5v/v）
を用いて溶離させて精製すると、４（Ｚ）−６−〔2,2
−ジメチル−４（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−
シス−５−イル〕ヘキセノイツク酸（Ａ）が油状物とし
て得られた（0.19g）:NMR:1.55（3H、ｓ）、1.57（3H、
ｓ）、1.5〜2.6（7H、ｍ）、3.85（1H、dd、Ｊ＝12Hz、
1.5Hz）、4.15（1H、dm、Ｊ＝12Hz）、5.15〜5.50（3
H、ｍ）、7.3、7.4（1H、ｍ）、7.7〜7.8（1H、ｍ）、
8.1（ｍ、br、ｓ）及び8.45〜8.60（2H、ｍ）。２−
（４−メトキシフエノキシ）−２−メチルプロパノール
は次のようにして得られた： （vi）無水エーテル（750ml）中のメチルマグネシウム
ヨーダイド〔マグネシウム屑（32g、1.35M）及び沃化メ
チル（84.1ml、1.35M）から製造〕の攪拌溶液を、アル
ゴン気下に０℃で、無水エーテル（50ml）中のジクロロ
酢酸メチル（77.18g、0.54M）の溶液で、温度が15℃を
越えない程度の速度で処理した。混合物を25℃で30分間
攪拌し、次いで０℃まで冷却した。水（100ml）を添加
し、混合物を濃塩酸を用いてpH4まで酸性にした。層を
分離し、水相をエーテルで抽出した（３×100ml）。集
めた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留油
状物を減圧下に蒸溜させると、1,1−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパン（57.8g）が油状物とし
て得られた。沸点48〜50℃/20mmHg、NMR:1.45（6H、
ｓ）、2.15（1H、br、ｓ）及び5.65（1H、ｓ）。
（vii）水酸化ナトリウム水溶液（5.8M、30ml）中の４
−メトキシフエノール（21.72g、0.175モル）の溶液を
セチルトリメチルアンモニウムブロミド（0.255g、0.7m
モル）で処理し、引続きエーテル（70ml）中の1,1−ジ
クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン（5.01
g、35mモル）の溶液で処理した。混合物をアルゴン気下
に18時間攪拌し、次いでエーテル（100ml）で稀釈し、
水酸化ナトリウム水溶液（2M、４×50ml）で抽出して未
反応のフエノールを除いた。集めた水性抽出物を、エー
テル（100ml）で抽出し、有機相を水酸化ナトリウム水
（2M、50ml）で、かつ水（100ml）で洗浄した。集めた
有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させ、フラツシ
ユカラムクロマトグラフイで、酢酸エチル／ヘキサン
（10％v/v）を用いて溶離させることにより精製する
と、２−（４−メトキシフエノキシ）−２−（メチルプ
ロパノール（3.61g）が油状物として得られた。NMR:1.3
6（6H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、6.7〜6.9（4H、ｍ）及
び9.85（1H、ｓ）。
注：前記出発物質は、欧州特許出願公告第201351号明細
書に記載の２−フエノキシ−２−メチルプロパナールの
製法と同じ方法を用いても得られる。
例２ 例１に記載と同様な方法を用い、但し、２−（４−ｔ−
ブチルフエノキシ）−２−メチルプロパナールから出発
すると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１
−（〔４−ｔ−ブチルフエノキシ〕−１−メチルエチ
ル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−
イル〕ヘキセノイツク酸が油状物として、24％の収率で
得られた（これは放置時に固化する）:NMR:1.3（9H、
ｓ）、1,35（3H、ｓ）、1.4（3H、ｓ）、1.55〜1.8（2
H、ｍ）、2.25〜2.55（5H、ｍ）、3.95〜4.25（2H、
ｍ）、5.1〜5.5（3H、ｍ）、6.9〜7.75（6H、ｍ）及び
8.5〜8.6（2H、ｍ）。
出発アルデヒドは、例１に記載と類似方法で、４−ｔ−
ブチルフエノール及び1,1−ジクロロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパンから得られた。NMR:1.26（9H、
ａ）、1.41（6H、ｓ）、6.7〜7.3（4H、ｍ）及び9.85
（1H、ｓ）。
例３ ５−シアノチオフエン−２−カルボキシアルデヒド（50
0mg）及びｐ−トルエンスルホン酸（220mg）をアセトニ
トリル（10ml）中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−
イル〕ヘキセノイツク酸（305mg）の攪拌懸濁液に添加
した。混合物を18時間攪拌した。水（20ml）及び1M水酸
化ナトリウム溶液（30ml）を添加し、混合物を酢酸エチ
ル（３×20ml）で洗浄した。水相はpH4〜５まで酸性に
し（酢酸）、酢酸エチル（３×30ml）で抽出した。この
抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）かつ
蒸発させた。残留ゴム状物をヘキサン／酢酸エチルから
晶出させると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２
−（５−シアノ−２−チエニル）−４−（４−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセノイツク酸
（148ml）が無色固体として得られた。融点129〜132
℃、NMR:1.68（1H、ｍ）、1.84（1H、ｍ）、2.32（4H、
ｍ）、2.54（1H、ｍ）、4.20（2H、ｍ）、5.05〜5.95
（4H、ｍ）、5.96（1H、ｓ）、7.17（1H、ｄ）、7.36
（1H、ｍ）、7.53（1H、ｄ）、7.72（1H、ｄ）及び8.57
（2H、br、ｓ）;m/e383（Ｍ−Ｈ）。
出発５−シアノチオフエン−２−カルボキシアルデヒド
は、５−シアノ−２−メチルチオフエンを三酸化クロム
で酸化することにより（Org.Synthesis,Collected Volu
me II,441、1943）、無色固体として得られた（収率60
％）。融点91〜93℃、IR:2210（CN）及び1670（CHO）cm
-1;m/e137（M+）。
例４〜11 例３に記載と同様な方法を用いるが、式R1・CHOの適当
に置換されたヘテロ環式アルデヒドから出発すると、次
の式XIIIの酸が24〜42％の収率で得られた。
例12 2M水酸化ナトリウム溶液（2.0ml）をメタノール（10m
l）中のメチル４（Ｚ）−６−〔2,2−ビス（トリフルオ
ロメチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル〕−ヘキセノエート（Ｇ）（420mg）
の攪拌溶液に添加した。２時間後に、水（40ml）を添加
した。この溶液を酢酸で酸性にし、酢酸エチル（４×20
ml）で抽出した。集めた抽出物を飽和食塩水（20ml）で
洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。溶剤を蒸発によ
り除去すると、油状物が得られるから、これをフラツシ
ユクロマトグラフイで、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸
（70:30:0.1容量）を用いて溶離することにより精製す
ると、白色固体が得られた。これを、酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させると、結晶４（Ｚ）−６−〔2,2−
ビス（トリフルオロメチル）−４−（３−ピリジル）−
1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕−ヘキセノイツク
酸（246mg）が得られた。融点119〜120℃、NMR:1.67（1
H、ｍ）、1.94（1H、ｍ）、2.29（4H、ｍ）、2.51（1
H、ｍ）、4.22（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、4.45（1H、ｍ、
Ｊ＝11Hz）、5.20（1H、ｍ）、5.50（1H、ｍ）、5.62
（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、7.40（1H、ｍ）、7.74（1H、
ｍ）、7.74（1H、dm、Ｊ＝7Hz）及び8.60（2H、ｍ）。
微量分析： 測定値C49.4、H4.2、N3.2％ C12H17NO4F6に対する 計算値C49.4、H4.2、N3.4％ m/e414(M+H)+。
必要な出発物質は次のようにして製造した： （ｉ）1M塩酸（10ml）をテトラヒドロフラン（THF）（1
5ml）中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−
ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキ
セノイツク酸（1.42g）の溶液に添加し、混合物を２時
間攪拌した。水（40ml）を添加し、2M水酸化ナトリウム
溶液でpHを12に調節した。混合物を酢酸エチル（２×25
ml）で洗浄し、酢酸でpH3まで酸性にし、次いで、固体
塩化ナトリウムで飽和させた。次いで水性混合物を酢酸
エチル（12×50ml）で抽出し、集めた抽出物を乾燥させ
た（MgSO4）。溶剤を蒸発除去すると、４（Ｚ）−エリ
スロ−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−８−
（３−ピリジル）−４−オクテノイツク酸（Ｈ）が褐色
油状物（1.114g）として得られ、これは、更に精製する
ことなく使用された。同定のために試料をフラツシユク
ロマトグラフイで、メタノール／ジクロロメタン（1:5v
/v）を用いて溶離させることにより精製した。NMR:1.91
（3H、ｍ）、2.23（5H、ｍ）、3.59（2H、ｍ）、5.02
（1H、ｍ）、5.35（3H、ｍ）、7.30（1H、ｍ）、7.76
（1H、ｍ）、8.46（1H、dd、Ｊ＝４及び1Hz）及び8.60
（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）。
（ii）ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（1.06g）を、
メタノール（25ml）中のＨ（1.114g）の溶液に添加し、
混合物を３時間攪拌した。トリエチルアミン（0.83ml）
を添加し、混合物を濃縮して少量にした。飽和食塩水
（20ml）を添加し、混合物を酢酸エチル（４×25ml）で
抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水（10ml）で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶剤を蒸発除去した。生成
油状物を、MPLCで、メタノール／ジクロロメタン（1:12
v/v）を用いて溶離させることにより精製すると、メチ
ル４（Ｚ）−エリスロ−８−ヒドロキシ−７−ヒドロキ
シメチル−８−（３−ピリジル）−４−オクテノエート
（Ｉ）が油状物として得られた（1.044g）;NMR（250MH
z、CDCl3）:1.82（2H、ｍ）、2.16（1H、ｍ）、2.44（4
H、ｍ）、2.91（2H、ｂ）、3.67（3H、ｓ）、3.81（2
H、ｄ、Ｊ＝3Hz）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、5.30（2
H、ｍ）、7.33（1H、ｍ）、7.79（1H、ｍ）、8.51（1
H、ｍ）及びび8.61（1H、ｍ）。
（iii）ジクロロメタン（2.0ml）中のメタンスルホニル
クロリド（0.32ml）の溶液を、ジクロロメタン（20ml）
中のＩ（995mg）及びトリエチルアミン（0.59ml）の攪
拌溶液に10分間の間に添加した。混合物を更に１時間攪
拌し、次いで酢酸エチル（50ml）で稀釈した。引続き混
合物を水（２×15ml）、飽和食塩水（15ml）で洗浄し、
乾燥させた（MgSO4）。
溶剤を蒸発除去すると、油状物が得られるから、これは
MPLCでメタノール／ジクロロメタン（1:32v/v）で溶離
させることにより精製すると、メチル４（Ｚ）−エリス
ロ−８−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニルオキシメ
チル）−８−（３−ピリジル）−４−トクテノエート
（Ｊ）が無色油状物として得られた（886mg）:NMR（250
MHz、CDCl3）:2.24（8H、ｍ）、3.01（3H、ｓ）、3.68
（1H、ｓ）、4.10（1H、ｍ）、4.31（1H、ｍ）、5.02
（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、5.38（2H、ｍ）、7.34（1H、
ｍ）、7.77（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）及び8.57（2H、ｍ）。
（iv）無水炭酸カリウム（2.78g）及びヘキサフルオロ
アセトン・1,5水和物（4.53g）を無水THF（10ml）中の
Ｊ（500mg）の溶液に添加した。混合物を60℃で18時間
攪拌し、冷却し、水（50ml）を添加した。生じる溶液
を、エーテル（４×20ml）で抽出し、集めた有機抽出物
を、飽和食塩水（20ml）で洗浄し、次いで乾燥させた
（MgSO4）。溶剤を蒸発除去し、生じる残分をフラツシ
ユクロマトグラフイで酢酸エチル／ヘキサン（40:60v/
v）で溶離することにより精製するとメチル４（Ｚ）−
６−〔2,2−ビス（トリフルオロメチル）−４−（３−
ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキ
セノエート（Ｇ）が淡黄色油状物として得られた（425m
g）:NMR:1.61（1H、ｍ）、1.91（1H、ｍ）、2.27（4H、
ｍ）、2.54（1H、ｍ）、3.65（1H、ｓ）、4.23（1H、b
d、Ｊ＝11Hz）、4.44（1H、ｍ、Ｊ＝11Hz）、5.16（1
H、ｍ）、5.46（1H、ｍ）、5.62（1H、ｄ、Ｊ＝1.5H
z）、7.38（1H、ｍ）、7.70（1H、dm、Ｊ＝7Hz）及び8.
58（2H、ｍ）、m/e428(M+H)+。
例13 例12に記載と同様な方法を用いるが、４（ｚ）−６−
〔（2,4,5−シス）−２−ペンタフルオロエチル−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキ
セノエートから出発した。酸性にされた反応混合物の抽
出物の蒸発により、無色の油状物が得られ、この油状物
をヘキサンと擦することにより固化させた。酢酸エチル
／ヘキサンからの固体の再結晶により、４（Ｚ）−６−
〔（2,4,5−シス）−２−ペンタフルオロエチル−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキ
セノイツク酸（61％）が得られた。融点121−124℃、NM
R（250MHz、CDCl3）:1.68（1H、ｍ）、1.85（1H、
ｍ）、2.30（4H、ｍ）、2.51（1H、ｍ）、4.03（1H、
ｄ、Ｊ＝11Hz）、4.31（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.21（3
H、ｍ）、5.46（1H、ｍ）、6.35（1H、ｂ）、7.39（1
H、ｍ）、7.72（1H、ｍ）及び8.58（2H、bs）。
微量分析： 測定値C51.4、H4.5、N3.3％ C17H18NO4F5に対する 計算値C51.6、H4.6、N3.5％ m/e396(M+H)+。
出発メチルエステルは、例12（iv）に記載と同様な方法
によるが、ヘキサフルオロアセトン・1.5水和物の代り
にペンタフルオロプロピオンアルデヒドを用いて製造し
た。メチル４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−ペ
ンタフルオロエチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジ
オキサン−５−イル〕ヘキセノエートが黄色油状物とし
て得られた（50％）。NMR:1.61（1H、ｍ）、1.81（1H、
ｍ）、2.30（4H、ｍ）、2.53（1H、ｍ）、3.66（3H.
s）、4.02（1H、dm、Ｊ＝11Hz）、4.29（1H、dd、Ｊ＝1
1、15Hz）、5.21（3H、ｍ）、5.45（1H、ｍ）、7.34（1
H、ｍ）、7.68（1H、dm、Ｊ＝7Hz）及び8.56（2H、
ｍ）、m/e410(M+H)+。
例14 2M水酸化ナトリウム溶液（3.0ml）をメタノール（10m
l）中のメチル４（Ｚ）−６−〔2,2−ジエチル−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル〕ヘキセノエート（218mg）の攪拌溶液に添加した。
５時間後に、水（20ml）を添加し、溶液を酢酸で酸性に
し、酢酸エチル（３×15ml）で抽出した。集めた有機抽
出物を、飽和食塩水（10ml）で洗浄し、次いで乾燥させ
た（MgSO4）。溶剤を蒸発乾涸させると、油状物から得
られるから、これをフラツシユクロマトグラフイで、酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸（70:30:0.1容量）を用いて
溶離させることにより精製すると、４（Ｚ）−６−〔2,
2−ジエチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−シス−５−イル〕ヘキセノイツク酸が淡黄色油状物と
して得られた。NMR:0.86（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.08（3
H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.66（4H、ｍ）、1.95（2H、ｍ）、
2.30（4H、ｍ）、2.52（1H、ｍ）、3.84（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、4.15（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、5.23（2H、ｍ）、
5.40（1H、ｍ）、6.32（1H、br）、7.35（1H、ｍ）、7.
75（1H、dm、Ｊ＝7Hz）及び8.55（2H、ｍ）:m/e334(M+
H)+。４℃で数週間保持すると、この油状物は徐々に結
晶化した。この固体をヘキサンと擦すると、融点72〜77
℃の結晶物質が得られた。
微量分析： 測定値:C68.2、H8.4、N4.2％ C19H27O4に対する 計算値:C68.4、H8.2、N4.2％ 必要な出発メチルエステルは、次のようにして製造し
た： （ｉ）メタノール（50ml）中の４（Ｚ）−６−〔2,2−
ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−
シス−５−イル〕ヘキセノイツク酸（5.0g）の溶液を、
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（3.74g）で処理し
た。この混合物を４時間攪拌し、次いで、5w/v％炭酸水
素ナトリウム溶液（75ml）に添加した。この混合物を酸
性にし（酢酸で）、酢酸エチル（４×20ml）で抽出し
た。集めた抽出物を水（10ml）で洗浄し、次いで乾燥さ
せ（MgSO4）、蒸発により溶剤を除去した。残留油状物
を、フラツシユクロマトグラフイでジクロロメタン／メ
タノール（92:8v/v）で溶離させることにより精製する
と、メチル４（Ｚ）−エリスロ−８−ヒドロキシ−７−
ヒドロキシメチル−８−（３−ピリジル）−４−オクテ
ノエートが油状物として得られ（4.20g）、NMRスペクト
ルは、例12（ii）で得られたジオールに関するものと近
似していた。
（ii）アセトニトリル（10ml）中の（ｉ）からのジオー
ル（400mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（293mg）ジエチ
ルケトン（290μｌ）及びトリメチルオルトホルメート
（382μｌ）の溶液を４時間攪拌した。5v/v％炭酸水素
ナトリウム溶液（20ml）を添加し、混合物を酢酸エチル
（３×25ml）で抽出した。集めた抽出物を飽和食塩水
（15ml）で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。溶剤
を蒸発により除去し、残留油状物をフラツシユクロマド
クラフイにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（55:45v
/v）で溶離させると、メチル４（Ｚ）−６−〔2,2−ジ
エチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シ
ス−５−イル〕ヘキセノエートが淡黄色油状物として得
られた（218mg）;NMR（250MHz、CDCl3）:0.87（3H、
ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.08（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.49（1H、
ｍ）、1.61（1H、ｍ）、1.75（2H、ｍ）、1.97（2H、
ｍ）、2.30（1H、ｍ）、2.55（1H、ｍ）、3.65（3H、
ｓ）、3.81（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、4.13（1H、ｄ、Ｊ＝
11Hz）、5.20（1H、ｍ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、
5.38（1H、ｍ）、7.31（1H、ｍ）、7.70（1H、ｄ、Ｊ＝
7Hz）及び8.54（2H、ｍ）、m/e348(M+H)+。
例15 例14と同様な方法で、メチル４（Ｚ）−６−〔2,2−ジ
イソプロピル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−シス−５−イル〕ヘキセノエートから出発すると、
４（Ｚ）−６−〔2,2−ジイソプロピル−４−（３−ピ
リジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセ
ノイツク酸が、淡黄色油状物として82％の収率で得られ
た。NMR:1.04（12H、ｍ）、1.59（2H、ｍ）、2.13（1
H、ｍ）、2.28（4H、ｍ）、2.50（1H、ｍ）、2.96（1
H、ｍ）、3.82（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、4.18（1H、ｄ、
Ｊ＝11Hz）、5.25（2H、ｍ）、5.42（1H、ｍ）、7.33
（1H、ｍ）、7.74（1H、dm、Ｊ＝7Hz）及び8.64（2H、
ｍ）、m/e362(M+H)+。４℃で数週間保持すると、この油
状物は、徐々に結晶化した。この固体をヘキサンと擦す
ると、融点74〜82℃の結晶物質が得られた。
微量分析： 測定値:C69.1 H8.8 N3.9％ C21H31NO40.25H2Oに対する 計算値:C68.9 H8.6 N3.8％ 出発エステルは、例14（ii）に記載と同様な方法で、ジ
エチルケトンの代りに2,4−ジメチル−３−ペンタノエ
ートを用いて製造した。こうして、４（Ｚ）−６−〔2,
2−ジイソプロピル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオ
キサン−シス−５−イル〕ヘキセノエートが淡黄色油状
物として得られた（44％）。
NMR（250MHz、CDCL3）:1.07（12H、ｍ）、1.57（2H、
ｍ）、2.13（1H、ｍ）、2.30（4H、ｍ）、2.53（1H、
ｍ）、2.96（1H、ｍ）、3.64（3H、ｓ）、3.80（1H、d
d、Ｊ＝11,1.5Hz）、4.14（1H、dm、Ｊ＝11Hz）、5.20
（1H,m）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）、5.35（1H、
ｍ）、7.30（1H、ｍ）、7.20（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）and8.
55（2H、ｍ）;m/e376(M+H)+。
例16 例１に記載と同様な方法であるが２−メチル−２−（４
−メチルスルホニルフエノキシ）プロパノールをアルデ
ヒドとして用いると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シ
ス）−２−（１−メチル−１−（４−メチルスルホニル
フエノキシ）エチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−
ジオキサン−５−イル〕ヘキセノイツク酸が油状物とし
て、20％の収率で得られた。NMR:1.45（6H、ｓ）、1.8
〜2.45（7H、ｍ）、3.2（3H、ｓ）、3.95〜4.1（2H、
ｍ）、4.9（1H、ｓ）、5.15〜5.45（3H、ｍ）、7.2〜7.
85（6H、ｍ）、8.45〜8.5（2H、ｍ）。
必要なアルデヒドは、例19に関連したと同様な方法で、
４−（メチルチオ）フエノールから出発して、エチル２
−メチル−２−（４−メチルチオ）フエノキシ）プロピ
オネートに変じることにより得た〔油状物、収率20％;N
MR:1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.6（6H、ｓ）、2.45（3
H、ｓ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、6.75〜7.2（4H、
ｍ）〕。このエステルをジクロロメタン中のｍ−クロロ
過安息香酸で室温で酸化すると、慣用の後処理の後に、
エチル２−メチル−２−（４−メチルスルホニルフエノ
キシ）プロピオネートが得られた〔油状物、徐々に固化
する、収率92％、NMR:1.25（3H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、1.65
（6H、ｓ）、3.0（3H、ｓ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝7H
z）、6.9〜6.95（2H、ｍ）、7.8〜7.85（2H、ｍ）〕。
次いでこれをDIBALで還元すると、２−メチル−２−
（４−メチルスルホニルフエノキシ）−プロパノールが
固体として（収率66％）得られた。NMR:1.5（6H、
ｓ）、3.05（3H、ｓ）、6.9〜7.0（2H、ｍ）、7.8〜7.9
（2H、ｍ）、9.8（1H、ｓ）。
例17〜19 例１に記載と同様な方法を用い、適当なアルデヒドを用
いると、 （例17）:2−メチル−２−（２−メトキシフエノキシ）
プロパナールから出発して４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−
シス）−２−（１−〔２−メトキシフエノキシ〕−１−
メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキ
サン−５−イル〕ヘキセノイツク酸が油状物として得ら
れ、これを保持すると、固化して固体を40％収率で生じ
た。NMR:1.35（3H、ｓ）、1.40（3H、ｓ）、1.55〜1.80
（2H、ｍ）、2.20〜2.55（5H、ｍ）、4.78（3H、ｓ）、
3.95〜4.24（2H、ｍ）、4.80（1H、ｓ）、5.10〜5.50
（4H、ｍ）、6.80〜7.10（4H、ｍ）、7.40〜7.75（2H、
ｍ）及び8.45〜8.60（2H、ｍ）が得られ、 （例18）:2−メチル−２−（２−メチルフエノキシ）プ
ロパナールから出発すると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5
−シス）−２−（１−〔２−メチルフエノキシ〕−１−
メチル−エチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオ
キサン−５−イル〕ヘキセノイツク酸が油状物として得
られ、これは放置すると固化して、15％の収率で固体を
生じる:NMR:1.40（3H、ｓ）、1.45（3H、ｓ）、1.50〜
1.80（2H、ｍ）、2.25（3H、ｓ）、2.15〜2.60（5H、
ｍ）、3.95〜4.25（2H、ｍ）、4.85（1H、ｓ）、5.10〜
5.50（4H、ｍ）、6.90〜7.15（4H、ｍ）、7.30〜7.75
（2H、ｍ）、8.50〜8.60（2H、ｍ）、 （例19）:2−メチル−２−（２−ニトロ−４−メチルフ
エノキシ）プロパナールから出発すると、４（Ｚ）−６
−〔（2,4,5−シス）−２−（１−〔２−ニトロ−４−
メチルフエノキシ〕−１−メチルフエニル）−４−（３
−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセノ
イツク酸が油状物として得られ、これは、放置すると固
化し、28％の収率を生じた： NMR:1.45（6H、ｓ）、1.50〜1.80（2H、ｍ）、2.35（3
H、ｓ）、2.15〜2.50（5H、ｍ）、3.90〜4.20（2H、
ｍ）、4.80（1H、ｓ）、5.05〜5.50（3H、ｍ）、7.10〜
7.70（5H、ｍ）及び8.45〜8.60（2H、ｍ）。
必要な出発アルデヒドは、次のようにして得られた： （17）２−メチル−２−（２−メトキシフエノキシ）プ
ロパナール： 例１に記載と同様な方法を用いるが、２−メトキシフエ
ノール及び1,1−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンから出発して、油状物として得られた。NMR:
1.35（6H、ｓ）、3.75（3H、ｓ）及び6.80〜7.25（4H、
ｍ）。
（18）２−メチル−２−（２−メチルフエノキシ）プロ
パナール： 例１に記載と類似の方法を用い、２−メチルフエノール
及び1,1−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
パンから出発すると、油状物として得られた： NMR:1.45（6H、ｓ）、2.25（3H、ｓ）及び6.60〜7.20
（4H、ｍ）、 （19）２−メチル−２−（２−ニトロ−４−メチルフエ
ノキシ）プロパナール： （ｉ）1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1
H）−ピリミジノン（DMPU）（50ml）中の２−ニトロ−
４−メチルフエノール（11.48g）の溶液を５℃まで冷却
し、水素化ナトリウム（鉱油中の55w/v％の分散液、3.2
7g）少量宛で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌
し、次いで５℃まで冷却し、２−ブロモ−２−メチルプ
ロピオン酸エチル（13.15g）で処理した。この混合物を
約100℃で18時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水
酸化ナトリウム水溶液（1M）と酢酸エチルとの混合物中
に注いだ。有機溶液を分離し、1M水酸化ナトリウムで２
回洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。生
じる油状物をフラツシユクロマトグラフイで酢酸エチル
とヘキサンとの混合物（5:95v/vから10:90v/vの増加）
を用い溶離させることにより精製すると、エチル２−メ
チル−２−（２−ニトロ−４−メチルフエノキシ）−プ
ロピオネート（4.48g）が油状物として得られた:NMR:1.
25（3H、ｔ）、1.60（6H、ｓ）、2.35（3H、ｓ）、4.25
（2H、ｑ）及び6.8〜7.6（3H、ｍ）。
（ii）トルエン（50ml）中のエチル２−メチル−２−
（２−ニトロ−４−メチルフエノキシ）プロピオネート
（4.47g）の溶液を−78℃に冷却し、ジイソブチルアル
ミニウムヒドリド（DIBAL、11.3ml、トルエン中の1.5M
溶液）で滴加処理した。この混合物を２時間攪拌し、次
いで付加的なDIBALを、薄層クロマトグラフイ（tlc）に
よりモニターしながら、反応が完結するまで添加した
（約4.4ml）。この反応を、塩化アンモニウム水溶液及
びエーテルの添加により急冷させた。生じる混合物をシ
リカゲルを通す濾過により澄明化させた。有機相を分離
し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させると、油状物が得ら
れた。フラツシユカラムクロマトグラフイで酢酸エチル
とヘキサンとの混合物（10:90v/vから15:85v/vに増加）
での溶離させて、精製すると、２−メチル−２−（２−
ニトロ−４−メチルフエノキシ）プロパナールが油状物
として得られた（1.89g）;NMR:1.45（6H、ｓ）、2.35
（3H、ｓ）、6.8〜7.6（3H、ｍ）及び9.85（1H、ｓ）。
例20 ５℃に保持したDMPU（6ml）中の４（Ｚ）−６−〔（2,
4,5−シス）−２−（１−〔２−メトキシフエノキシ〕
−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）1,3−ジ
オキサン−５−イル〕ヘキセノイツク酸（0.331g）の溶
液を引続き水素化ナトリウム（216mg、鉱油中の50w/v％
分散液）及びエタンジオール（0.3ml）で処理し、次い
で、混合物を130〜135℃で３時間加熱した。混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチルと1M水酸化ナトリウム水溶液
との混合物中に注いだ。有機相を分離し、水酸化ナトリ
ウム溶液で２回抽出した。次いで、集めた水性抽出物を
ジクロロメタンで洗浄し、酢酸を用いてpH5〜６まで酸
性にした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、これ
らの集めた抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮すると、
油状物が得られた。フラツシユクロマトグラフイで、メ
タノールとジクロロメタンとの混合物（3:97〜10:90v/
v）を用いて溶離させて精製すると、４（Ｚ）−６
〔（2,4,5−シス）−２−（１−〔２−ヒドロキシフエ
ノキシ〕−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）
−1,3−ジオキサン−５−イル〕−ヘキセノイツク酸が
油状物として得られ、これは、放置すると固化して、固
体（0.253g）を生じた:NMR:1.35（3H、ｓ）、1.45（3
H、ｓ）、1.55〜1.80（2H、ｍ）、2.20〜2.55（5H、
ｍ）、4.00〜4.35（2H、ｍ）、4.80（1H、ｓ）、5.15〜
5.55（3H、ｍ）、6.70〜7.05（4H、ｍ）、7.40〜7.75
（2H、ｍ）及び8.50〜8.65（2H、ｍ）。
例21 例１に記載と同様な方法を用い、アルデヒド成分として
２−メトキシシンナミルアルデヒドを用いると、４
（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（2E−〔２−メ
トキシフエニル〕エテニル）−４−（３−ピリジル）−
1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセノイツク酸が油状
物として得られ、これは、放置時に固化して、18％の収
率で固体を生じた。NMR:1.60〜1.80（2H、ｍ）、2.15〜
2.65（5H、ｍ）、3.85（3H、ｓ）、4.00〜4.30（2H、
ｍ）、5.10〜5.50（4H、ｍ）、6.30〜6.40（1H、ｍ）、
6.85〜7.85（7H、ｍ）及び8.50〜8.65（2H、ｍ）。
例22 2,2−ジメチル誘導体〔例１の（Ｖ）に記載の化合物
（Ａ）〕の代りに４（Ｚ）−６−〔2,2−ジエチル−４
−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−イ
ル〕ヘキセノイツク酸（例14に記載）を用いて、前記の
任意の例に記載の酸触媒アルデヒド／ケトン交換反応を
実施することもできる。一般に、Ｉ式の化合物の大部分
は、同様の収率を得ることができる。
例23 ２−ナフトアルデヒド（0.468g）及びｐ−トルエンスル
ホン酸（0.22g）を、アセトニトリル（10ml）中の４
（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）
−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセノイツク
酸（Ａ、例１に記載）（0.305g）の溶液に、アルゴン気
下に添加した。混合物を還流下に18時間加熱し、次いで
冷却させた。酢酸エチル（10ml）を添加し、混合物を2N
水酸化ナトリウム水溶液（60ml）で抽出した。塩基性抽
出物を酢酸でpH4まで酸性にし、酢酸エチル（90ml）で
抽出した。集めた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃
縮させると、油状物が得られ、これをフラツシユカラム
クロマトグラフイで、メタノール／ジクロロメタン（1:
10〜1:5v/v）を用いて溶離させることにより精製する
と、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（２−ナ
フチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−
シス−５−イル〕ヘキセノイツク酸が固体として得られ
た（0.224g）。融点138〜142℃:NMR:1.74（2H、ｍ）、
2.28（4H、ｍ）、2.64（1H、ｍ）、4.18〜4.34（2H、
ｍ）、5.27（3H、ｍ）、5.43（1H、ｍ）、5.88（1H、
ｓ）、7.33−7.68（4H、ｍ）、7.85−8.02（5H、ｍ）an
d8.52−8.63（2H、ｍ）;m/e404(M+H)+。
微量分析： 測定値C73.5、H6.3、N3.3％ C25H25NO4・0.25H2Oに対する 計算値C73.5 H6.3 N3.4％ 例24 例23に記載と同様な方法を用い、３−ベンジルオキシベ
ンズアルデヒドから出発すると、４（Ｚ）−６−〔（2,
4,5−シス）−２−（３−ベンジルオキシフエニル）−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−
イル〕ヘキセノイツク酸が無色固体として43％の収率で
得られた。融点125〜125℃、NMR:1.75（2H、ｍ）、2.28
（4H、ｍ）、2.55（1H、ｍ）、4.12〜4.28（2H、ｍ）、
4.85（1H、ｍ）、5.12（2H、ｍ）、5.27（2H、ｍ）、6.
98〜7.75（11H、ｍ）及び8.58（2H、ｍ）;m/e459(M+
H)+； 微量分析： 測定値C72.8 H6.4 N2.9％ C28H29NO5に対する 計算値C73.2 H6.4 N3.0％ 例25〜45 例１に記載と同様な方法を用いるが、式R1・CHOの適当
なアルデヒド及びジオキサンヘキセノイツク酸Ａから出
発すると、次の式XIIIの化合物が得られた： （例25）：R1＝３−（４−シアノベンジルオキシ）フエ
ニル；固体として単離、mp.149〜150℃、部分的NMR:5.7
0（1H、ｓ）、6.95（1H、ｍ）、7.28（4H、ｍ）、7.55
（2H、ｄ）、7.65（2H、ｄ）、7.73（1H、ｄ）、8.53
（1H、ｍ）、8.62（1H、ｓ）； （例26）：R1＝１−ナフチル；固体として単離、m.p.17
1〜172℃；部分的NMR:6.3（1H、ｓ）、7.32（1H、
ｍ）、7.52（3H、ｍ）、7.85（4H、ｍ）、8.22（1H、
ｓ）、8.52（11、ｄ）、8.63（1H、ｓ）； （例27）：R1＝４−（４−シアノベンジルオキシ）フエ
ニル；固体として単離、m.p.162〜164℃；部分的NMR:5.
69（1H、ｓ）、6.97（1H、ｄ）、7.36（1H、ｍ）、7.52
（4H、ｍ）、7.70（3H、ｍ）、8.53（2H、ｍ）； （例28）：R1＝２−ベンジルオキシフエニル；固体とし
て単離、m.p.142〜144℃、部分的NMR:6.15（1H、ｓ）、
6.93（1H、ｄ）、7.05（1H、ｔ）、7.31（7H、ｍ）、7.
78（2H、ｓ）、8.51（1H、ｄ）、8.58（1H、ｓ）； （例29）：R1＝４−ベンジルオキシフエニル；固体とし
て単離、m.p.200〜204℃；部分的NMR:5.72（1H、ｓ）、
7.02（2H、ｄ）、7.18（1H、ｍ、）、7.40（7H、ｍ）、
7.72（1H、ｓ）、8.48（1H、ｄ）、8.53（1H、ｓ）； （例30）：R1＝４−（３−ピリジルメトキシ）フエニ
ル；固体として単離、m.p.174〜177℃、部分的NMR:5.62
（1H、ｓ）、6.93（2H、ｄ）、7.25（2H、ｄ）、7.43
（2H、ｄ）、7.69（2H、ｓ）、8.50（4H、ｍ）； （例31）：R1＝４−フエノキシフエニル；固体として単
離、m.p.142〜144℃；部分的NMR:5.72（1H、ｓ）、7.07
（5H、ｓ）、7.35（3H、ｓ）、7.55（2H、ｓ）、7.78
（1H、ｍ）、8.57（2H、ｍ）； （例32）：R1＝３−フエノキシフエニル；固体として単
離、m.p.130〜132℃；部分的NMR:5.72（1H、ｓ）、7.07
（4H、ｍ）、7.35（6H、ｓ）、7.82（1H、ｍ）、8.55
（2H、ｍ）； （例33）：R1＝３−（３−ピリジルメトキシ）フエニ
ル；固体と単離、m.p.104〜105℃；部分的NMR:5.70（1
H、ｓ）、6.98（1H、ｍ）、7.18（1H、ｍ）、7.33（4
H、ｍ）、7.71（1H、ｍ）、7.88（1H、ｍ）、8.55（3
H、ｍ）、8.82（1H、ｍ）； （例34）：R1＝２−（４−シアノベンジルオキシ）フエ
ニル）；固体として単離、m.p.159〜162℃、部分的NMR:
6.15（1H、ｓ）、6.88（1H、ｄ）、7.09（1H、ｔ）、7.
37（2H、ｍ）、7.47（2H、ｄ）、7.58（2H、ｄ）、7.77
（2H、ｍ）、8.55（2H、ｍ）； （例35）：R1＝２−（３−ピリジルメトキシ）フエニ
ル；固体として単離、m.p.131〜135℃、部分的NMR:6.15
（1H、ｓ）、6.92（1H、ｄ）、7.08（1H、ｔ）、7.35
（3H、ｍ）、7.72（3H、ｍ）、8.60（4H、ｍ）； （例36）：R1＝４−ベンジルオキシ−３−ニトロフエニ
ル；固体として単離、m.p.150〜152℃、部分的NMR:5.70
（1H、ｓ）、7.12（1H、ｄ）、7.38（6H、ｓ）、7.73
（2H、ｍ）、8.04（1H、ｄ）、8.57（2H、ｄ）； （例37）：R1＝３−（１−ナフチルメトキシ）フエニ
ル；固体として単離、m.p.115〜117℃；部分的NMR:5.70
（1H、ｓ）、6.52（1H、ｍ）、7.03（1H、ｍ）、7.18
（1H、ｄ）、7.33（3H、ｍ）、7.60（1H、ｄ）、7.81
（3H、ｍ）、8.05（1H、ｍ）、8.55（2H、ｍ）； （例38）：R1＝３−（2,5−ジメトキシベンジルオキ
シ）フエニル；固体として単離、m.p.53〜54℃、部分的
NMR:5.72（1H、ｓ）、6.82（2H、ｍ）、7.00（1H、
ｍ）、7.15（2H、ｍ）、7.31（4H、ｍ）、7.82（1H、
ｍ）、8.57（2H、ｍ）； （例39）：R1＝２−（４−ピリジルメトキシ）フエニ
ル；固体として単離、m.p.115〜117℃、部分的NMR:6.14
（1H、ｓ）、6.87（1H、ｄ）、7.0（1H、ｔ）、7.12（1
H、ｍ）、7.60（7H、ｍ）、8.6（2H、ｍ）； （例40）：R1＝２−クロロ−１−ナフチル；固体として
単離、m.p.188〜190℃；部分的NMR:6.73（Ｈ、ｓ）、7.
2（1H、ｓ）、7.46（2H、ｍ）、7.62（1H、ｍ）、7.75
（3H、ｍ）、8.53（2H、ｍ）、9.02（1H、ｄ）； （例41）：R1＝２−（２−ピリジルメトキシ）フエニ
ル；固体として単離、m.p.86〜88℃、部分的NMR:6.18
（1H、ｓ）、6.92（1H、ｄ）、7.05（1H、ｔ）、7.18
（1H、ｔ）、7.29（2H、ｍ）、7.45（1H、ｄ）、7.57
（1H、ｄ）、7.76（2H、dd）、8.55（3H、ｍ）； （例42）：R1＝２−（４−ニトロベンジルオキシ）フエ
ニル；固体として単離、m.p.166〜168℃、部分的NMR:6.
14（1H、ｓ）、6.88（1H、ｄ）、7.11（1H、ｔ）、7.32
（3H、ｍ）、7.50（2H、ｄ）、7.76（2H、ｍ）、8.16
（Ｈ、ｍ）、8.59（2H、ｍ）； （例43）：R1＝３−ベンジルオキシ−４−メトキシフエ
ニル；固体として単離、m.p.128〜130℃、部分NMR:5.62
（H,s）、6.90（1H、ｄ）、7.12（2H、ｍ）、7.44（6
H、ｍ）、7.68（1H、ｍ）、8.55（2H、ｍ）； （例44）：R1＝３−（３−シアノベンジルオキシ）−４
−メトキシフエニル；固体として単離、m.p.148〜149
℃；部分的NMR:5.63（1H、ｓ）、6.92（1H、ｄ）7.13
（2H、ｍ）、7.32（1H、ｍ）、7.45（1H、ｍ）、7.58
（1H、ｍ）、7.68（2H、ｍ）、7.80（1H、ｓ）、8.55
（2H、ｍ）； （例45）：R1＝４−ベンジルオキシ−３−シアノフエニ
ル、固体として単離、m.p.164〜165℃、部分的NMR:7.41
（7H、ｍ）、7.78（3H、ｍ）、8.48（1H、dd）、8.55
（1H、ｄ）。
式R1・CHOの新規出発ベンズアルデヒドは、同様な一般
的方法で適当なヒドロキシベンズアルデヒドと適当な臭
化ベンジル又は（ブロモメチル）ピリジンから出発して
得られた。これら出発物質を、過剰の無水炭酸カリウム
の存在で、メチルエチルケトン中、還流下に２〜18時
間、シリカ上の薄層クロマトグラフイ分析による判定で
反応が実質的に完結するまで加熱した。次いで生成物を
上澄み反応混合物の濃縮及び残留物質のフラツシユクロ
マトグラフイにより、ヘキサン／酢酸エチル（30v/v％
まで）を溶離剤として用いて単離した。生じた式R1・CH
Oのベンズアルデヒドをできるかぎり早急に使用し、次
の特性を有した： （１）３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒド;m.p.96〜97℃、部分的NMR:5.18（2H、ｓ）、7.24
（1H、ｍ）、7.50（5H、ｍ）、7.68（2H、ｄ）、9.98
（1H、ｓ）。
（２）４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒド;m.p.105〜106℃、部分的NMR:5.23（2H、ｓ）、7.0
6（2H、ｄ）、7.54（2H、ｄ）、7.86（2H、ｄ）、9.90
（1H、ｓ）。
（３）２−ベンジルオキシベンズアルデヒド、m.p.42〜
44℃、部分的NMR:5.20（2H、ｓ）、7.03（2H、ｓ）、7.
44（6H、ｍ）、7.86（1H、ｍ）、10.58（1H、ｓ）。
（４）４−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド、m.p.75〜77℃、部分的NMR:5.16（2H、ｓ）、7.02
（2H、ｍ）、7.30（1H、ｍ）、7.76（3H、ｍ）、8.63
（2H、ｍ）、9.95（1H、ｓ）。
（５）３−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド、m.p.48〜50℃、部分的NMR:5.09（2H、ｓ）、7.47
（5H、ｍ）、7.70（1H、ｍ）、8.47（2H、ｍ）、9.90
（1H、ｓ）。
（６）２−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒド、m.p.102〜103、部分的NMR:5.28（2H、ｓ）、7.01
（2H、ｍ）、7.55（3H、ｍ）、7.70（2H、ｍ）、7.88
（1H、ｍ）、10.55（1H、ｓ）。
（７）２−（３−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド、m.p.58〜59℃、 （８）４−ベンジルオキシ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド、m.p.86〜88℃、部分的NMR:5.34（2H、ｓ）、7.24
（2H、ｍ）、7.42（4H、ｍ）、8.03（1H、dd）、8.37
（1H、ｄ）、9.93（1H、ｓ）。
（９）３−（１−ナフチルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド、m.p.63〜64℃、部分的NMR:5.55（2H、ｓ）、7.27
（1H、ｍ）、7.52（7H、ｍ）、7.87（2H、ｍ）、8.03
（1H、ｍ）、9.98（1H、ｓ）、 （10）３−（2,5−ジメトキシベンジルオキシ）ベンズ
アルデヒド：油状物として得られる；部分的NMR:5.28
（2H、ｓ）、6.83（2H、ｄ）、7.05（1H、ｍ）、7.26
（1H、ｍ）、7.45（3H、ｍ）、9.97（1H、ｓ）。
（11）２−（４−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド:m.p.137〜140℃、部分的NMR:5.33（2H、ｓ）、7.20
（2H、ｍ）、7.52（2H、ｄ）、7.71（2H、ｍ）、8.58
（2H、ｄ）、10.48（1H、ｓ）。
（12）２−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアルデヒ
ド:m.p.67−68℃、部分的NMR:5.32（2H、ｓ）、7.06（2
H、ｍ）、7.25（1H、ｍ）、7.53（2H、ｍ）、7.75（1
H、ｍ）、7.84（1H、dd）、8.61（1H、ｄ）、10.62（1
H、ｓ）。
（13）２−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒド:m.p.110〜111℃、部分的NMR:5.31（2H、ｓ）、7.0
（1H、ｄ）、7.1（1H、ｔ）、7.59（3H、ｍ）、7.88（1
H、dd）、8.28（2H、ｍ）、10.36（1H、ｓ）。
（14）３−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデ
ヒド、油状物として得られる；部分的NMR:5.19（2H、
ｓ）、6.99（1H、ｍ）、7.38（7H、ｍ）、9.82（1H、
ｓ）。
（15）３−（３−シアノベンジルオキシ）−４−メトキ
シベンズアルデヒド;m.p.113−114℃、部分的NMR:5.20
（2H、ｓ）、7.02（1H、ｄ）、7.42（1H、ｄ）、7.49
（2H、ｍ）、7.65（2H、ｍ）、7.80（1H、ｍ）、9.83
（1H、ｓ）。
（16）４−ベンジルオキシ−３−シアノベンズアルデヒ
ド;m.p.117−118℃、部分的NMR:5.32（2H、ｓ）、7.14
（1H、ｄ）、7.42（5H、ｍ）、8.03（1H、dd）、8.11
（1H、ｄ）、9.88（1H、ｓ）。
例46−47 例１に記載したと同様の方法を用いるが、４（Ｚ）−６
−〔（4S,5Ｒ）−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジ
ル）−1,3,−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸および
２−メチル−２−（２−ニトロ−４−メチルフエノキ
シ）−プロパナルおよび２−（４−メトキシフエノキ
シ）−２−メチルプロパナルから出発し、それぞれ次の
ものが得られた： （例46）:4（Ｚ）−６−〔（２Ｓ,4Ｓ,5Ｒ）−２−〔１
−メチル−１（２−ニトロ−４−メチルフエノキシ）エ
チル〕−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５
−イル〕ヘキセン酸、28％の収率で固体として得られ
た。。25〔α〕D−117.6°（EtOH,ｃ0.635）；およびNM
R:1.45（6H,s）,1.5−1.75（2H,m）,2.2−2.4（8H,m）,
3.9−4.2（2H,m）,48（1H,s）,5.05−5.5（3H,m）,7.15
−7.6（5H,m）,8.4−8.55（2H,m）；および （例47）:4（Ｚ）−６−〔（２Ｓ,4Ｓ,5Ｒ）−２−〔１
−（４−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチル〕−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕
ヘキセン酸、28％の収率で固体として得られた。25 〔α〕D−122.9°（EtOH,ｃ0.59）；およびNMR:1.35
（3H,s）,1.4（3H,s）,1.55−1.8（2H,m）,2.2−2.6（5
H,m）,3.75（3H,s）,3.9−4.2（2H,m）,4.75（1H,s）,
5.05−5.5（3H,m）,6.75−7.7（6H,m）,8.5−8.6（2H,
m）。
光学活性の出発2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンヘキセ
ン酸誘導体は次のように得られた： （ｉ）ヘキサン（2.39ml）の中のブチルリチウムの1.53
M溶液を、アルゴン下で−78℃に冷却した無水THF（75m
l）中の4s−（−）−イソプロピル−２−オキサゾリジ
ノン（4.68g）の溶液に添加した。この混合物を−50℃
に温め、次いで30分攪拌した。この混合物を−78℃に再
冷却し、無水THF（10ml）中の４−ペンテノイルクロリ
ド（4.33g）の溶液を滴加した。添加後に、この混合物
を−78℃で30分攪拌し、次いで−20℃に温めた。飽和塩
化アンモニウム水溶液（20ml）を添加し、この混合物を
酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合せた有機相を
乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘ
キサン（20:80v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマ
トグラフイーにより精製すると（４Ｓ）−４−イソプロ
ピル−３−（４−ペンテノイル）オキサゾリジン−２−
オン（Ａ）（6.34g）が油状物として得られた。NMR:0.8
5−0.95（6H,m）,2.3−2.5（3H,m）,2.9−3.2（2H,m）,
4.15−4.5（3H,m）,4.95−5.15（2H,m）,5.75−6.0（1
H,m）。
（ii）ジクロロメタン（32.7ml）中のジブチルホウ素ト
リフレートの1M溶液を、アルゴン下で５℃に冷却した無
水ジクロロメタン（110ml）中のＡ（6.28g）の溶液に添
加した。この反応混合物を５℃で30分攪拌し、次いで−
78℃に冷却した。３−ピリジンカルボキシアルデヒド
（3.1ml）を滴加した。この混合物を−78℃で30分攪拌
し、次いで３分にわたり−50℃に温めた。冷浴を取り去
り、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこの混
合物を５℃に冷却し、過酸化水素（11.5ml、30％w/v水
溶液）を添加した。この混合物を30分攪拌し、次いで水
（50ml）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（３×100ml）
で抽出した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発さ
せた。この残分を酢酸エチル／ヘキサン（1:1v/v、酢酸
エチル100％まで勾配増加する）で溶離するフラツシユ
クロマトグラフイーにより精製すると、（４Ｓ）−（３
−〔（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−
（３−ピリジル）メチル〕ペント−４−エノイル）−４
−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（Ｂ）が固体
として得られた。m.p.112−113℃（トルエンから再結晶
後）；25〔α〕D＝＋136.0（EtOH,ｃ0.311）;NMR:0.85
（6H,dd,J＝7Hz）,2.15−2.7（4H,m）,4.0−4.2（2H,
m）,4.3−4.55（2H,m）,4.95−5.1（3H,m）,5.65−5.9
（1H,m）,7.25−7.35（1H,m）,7.75−7.85（1H,m）,8.5
−8.65（2H,m）． （iii）メタノール（3.65ml）中のナトリウムメトキシ
ド（30％w/w）の溶液を、５℃に冷却したメタノール（4
0ml）中のＢ（5.76g）の溶液に添加した。この混合物を
15分攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（10m
l）とエーテル（50ml）を添加した。十分に水を添加
し、沈殿した無機物を溶かし、次いでエーテル（３×50
ml）で抽出した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸
発させた。この残分を、酢酸エチルで溶離するフラツシ
ユカラムクロマトグラフイーにより精製すると、メチル
（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３
−ピリジル）メチル〕ペント−４−エノエート（Ｃ）
（3.245g）が油状物として得られた。NMR:2.3−2.6（2
H,m）,2.8−2.9（1H,m）,3.6（2H,m）,4.95−5.1（3H,
m）,5.65−.5.85（1H,m）,7.25−7.35（1H,m）,7.7−7.
75（1H,m）,8.45−8.6（2H,m）． （iv）THF（10ml）中のｃ（3.88g）の溶液を10℃より下
の温度を保持するように、THF（50ml）中の水素化アル
ミニウムリチウム（767mg）の冷却懸濁液に滴加した。
添加が完了した後、この混合物を５℃で４時間攪拌し
た。酢酸エチル（20ml）を添加し、引き続き飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（10ml）および水（10ml）を添加し
た。この混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。
合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。この残
分を、メタノール／酢酸エチル（1:9v/v）まで勾配増加
する酢酸エチルで溶離するフラツシユカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、（１Ｓ,2R）−２−アリル
−１−（３−ピリジル）−1,3−プロパンジオール
（Ｄ）（2.69g）が油状物として得られた。NMR:1.65−
1.8（1H,m）,1.95−2.15（2H,m）,3.15−3.45（2H,m）,
4.4−4.5（1H,m）,4.75−5.0（3H,m）,5.25（3H,d,J＝7
Hz）,5.6−.5.85（1H,m）,7.3−7.4（1H,m）,7.65−7.7
（1H,m）,8.4−8.5（2H,m）。
（ｖ）ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 （2.91g）を2,2−ジメトキシプロパン（15ml）中のD2.6
8gの溶液に添加し、この混合物を18時間攪拌した。トリ
エチルアミン（10ml）を添加し、この混合物をエーテル
（50ml）と水（20ml）の間に分配した。有機相を乾燥
（MgSO4し、蒸発させた。この残分を酢酸エチル／ヘキ
サン（1:1v/v）で溶離するフラツシユカラムクロマトグ
ラフイーにより精製すると、（４Ｓ,5Ｒ）−５−アリル
−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキ
サン（Ｅ）（2.39g）が油状物として得られた。NMR:1.5
3（3H,s）,1.55（3H,s）,1.6−1.75（1H,m）,1.9−2.0
（1H,m）,2.3−2.5（1H,m）,3.85−4.2（2H,m）,4.9−
5.0（2H,m）,5.27（1H,d,J＝3Hz）,5.45−5.7（1H,m）,
7.25−7.35（1H,m）,7.65−7.7（1H,m）,8.5−8.6（2H,
m）。
（vi）オゾンを、−78℃に冷却したメタノール（30ml）
中のアリル化合物Ｅ（530mg）の溶液に、青色が生じる
まで通過させた。この混合物をアルゴンで洗浄し、メチ
ルスルフイド（1.6ml）を添加した。この混合物を室温
で18時間攪拌し、真空で濃縮し、エーテル（50ml）と水
（20ml）との間に分配した。有機相を乾燥（MgSO4）
し、蒸発させた。残分をメタノールとメチレンクロリド
との混合物（5:95v/v）で溶離するフラツシユクロマト
グラフイーにより精製すると２−〔（４Ｓ,5Ｒ）−2,2
−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン
−５−イル〕アセトアルデヒド（Ｆ）が油状物として得
られた;NMR:1.53（3H,s）,1.55（3H,s）,2.15−2.4（2
H,m）,2.85−2.95（1H,m）,3.8−3.85（1H,m）,4.25−
4.35（1H,m）,5.28（1H,d,J＝3Hz）,7.25−7.7（2H,
m）,8.5−8.6（2H,m）,9.6（1H,s）。
〔注：光学純度は（Ｒ）−（−）−2,2,2−トリフルオ
ロ−１−（９−アントリル）エタノールを加えかつ４つ
の二重線が2.77、2.71、2.82および2.85（1H,CＨ−CH
O）に集中している領域2.7−2.9（デルタ）を観察する
ことによりプロトンNMRにより＞99％と評価された〕 （vii）次いでこのアセトアルデヒド（Ｆ）を例１の
に記載したと同様の方法を用いて４（Ｚ）−６−〔（４
Ｓ,5Ｒ）−2,2−ジメチル−４−（３−ピリジル）−1,3
−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸に変えた。
25〔α〕D−113.3（EtOH,ｓ0.465）およびNMRは例１に
記載したラセミ物質とほぼ同じである。
例48 Ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（409mg）をアセト
ニトリル（5ml）中の４（Ｚ）−６−〔2,2−ジメチル−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−シス−５−
イル〕ヘキセン酸（570mg）と２−（２−シアノ−４−
メチルフエノキシ）−２−メチルプロパナル（568mg）
の攪拌溶液に添加し、この混合物を80℃で18時間攪拌し
た。水（40ml）および2M水酸化ナトリウム溶液（4ml）
を添加し、この混合物をエーテル（２×20ml）で洗浄し
た。水相を酢酸で酸性にし、酢酸エチル（３×25ml）で
抽出した。抽出物を飽和食塩水（２×15ml）で洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留したゴム状物を酢
酸エチル／ヘキサン／酢酸（70:30:1v/v）で溶離するMP
LCにより精製すると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シ
ス）−２−〔１−（２−シアノ−４−メチルフエノキ
シ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−1,
3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸・半水和物（249
mg）が白色発泡体として得られた。NMR:1.48（3H,s）,
1.50（3H,s）,1.57（1H,m）,1.72（1H,m）,2.09（0.75
H,s）,2.27（4H,m）,2.30（3H,s）,2.43（1H,m）,4.02
（1H,dmJ＝11Hz）,4.19（1H,dd,J＝11,1.5Hz）,4.98（1
H,s）,5.18（1H,dJ＝2Hz）,5.25（1H,m）,5.41（1H,
m）,5.77（1H,b）,7.09（1H,d,J＝9Hz）,7.28（3H,m）,
7.57（1H,dmJ＝8Hz）8.45（1H,bs）,8.51（1H,bdJ＝4H
z）；微量分析実測値:C,68.0;H,6.5;N,6.0％；C26H30N2
O5・1/2H2O計算値:C,68.0;H,6.7;N,6.1％;m/e451(M+
H)+。
必要な出発アルデビドは次のように得られた： （ｉ）無水炭酸カリウム（14.0g）を２−ブタノン（80m
l）中の２−ブロモ−４−メチルフエノール（19.0g）お
よびエチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（2
7.7g）の攪拌溶液に添加し、この混合物を３時間加熱還
流させ、次いで周囲温度に冷却し水（400ml）に添加し
た。この混合物をエーテル（１×300ml、２×150ml）で
抽出し、合せた抽出物を1M水酸化ナトリウム（２×100m
l）、水（２×100ml）および飽和食塩水（１×100ml）
で洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、次いで蒸発させる
ことにより溶剤を除去した。残留した油状物を減圧下に
蒸留させると、エチル２−（２−ブロモ−４−メチルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオネート（Ａ）（18.7
g）が油状物として得られた:b.p.116−118℃（0.5mmH
g）:NMR:1.28（3H,tJ＝7Hz）,1.60（6H,s）,2.26（3H,
s）,4.26（2H,qJ＝7Hz）,6.78（1H,dJ＝8Hz）,6.96（1
H,ddJ＝8,1.5Hz）,7.35（1H,dJ＝1.5Hz）;m/e318(M+N
H4)+。
（ii）シアン化銅（3.76g）をジメチルホルムアミド（2
0ml）中のＡ（10.54g）の攪拌溶液に添加し、次いで還
流温度（浴温度180℃）で4.5時間加熱した。残分を冷却
した後に塩化鉄（III）/12M塩酸／水（14g:3.5ml:55m
l）の攪拌溶液に添加し30分間攪拌し続けた。この溶液
をジクロロメタン（１×100ml、２×50ml）で抽出し、
合せた抽出物水（３×50ml）で洗浄し、次いで乾燥（Mg
SO4）し、この溶剤を真空中で除去した。この残分をヘ
キサン中の酢酸エチル10％v/vで溶離するMPLCにより精
製すると、エチル２−（２−シアノ−４−メチルフエノ
キシ）−２−メチルプロピオネート（Ｂ）（7.01g）が
無色油状物として得られ、これを４℃に保ちながらゆつ
くりと晶出させた;m.p.54−56℃、NMR:1.24（3H,tJ＝7H
z）、1.65（6H,s）,2.91（3H,s）,4.23（2H,qJ＝7Hz）,
6.74（1H,dJ＝9Hz）,7.21（1H,m）,7.35（1H,dJ＝2H
z）;m/e265(M+NH4)+。
（iii）無水トルエン（40ml）中のＢ（2.47g）の攪拌溶
液をアルゴン下で−70℃に冷却し、トルエン（7.3ml）
中1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウムを滴加して処
理した。さらに−70℃で30分間攪拌し続け、その後トル
エン中のメタノール10％v/v溶液（2ml）を添加し、この
混合物を周囲温度に温めた。この溶液を強力に攪拌した
氷水混合物（50ml）に添加し、２時間攪拌し、次いでケ
イソウ土で濾過した。有機相を分離し、水素をエーテル
（２×75ml）で抽出した。合せた有機相を飽和食塩水
（２×40ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
た。ヘキサン中の酢酸エチル10％v/vで溶離するMPLCに
より残分を精製すると、油状物が得られ、こりをゆつく
りと晶出させた。ヘキサンと擦し、濾過すると、２−
（２−シアノ−４−メチルフエノキシ）−２−メチルプ
ロパナル（600mg）が得られた;NMR:1.50（6H,s）,2.31
（3H,s）,6.74（1H,dJ＝9Hz）,7.26（1H,m）7.39（1H,d
J＝2Hz）,9.83（1H,s）;m/e221(M+NH4)+。
例49 例48と同様の方法を用いるが、２−（２−シアノ−４−
メチルフエノキシ）−２−メチルプロパナルの代わりに
２−（２−シアノ−５−メチルフエノキシ）−２−メチ
ルプロパナルから出発し、18時間の代わりに48時間反応
させると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−
（１−（２−シアノ−５−メチルフエノキシ）−１−メ
チルエチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−５−イル〕ヘキセン酸・半水和物（17％）が発泡体
として得られた。NMR:1.49（3H,s）,1.52（3H,s）,1.59
（1H,m）,1.73（1H,m）,2.28（4H,m）,2.36（3H,s）,2.
43（1H,m）,4.03（1H,dmJ＝11Hz）,4.20（1H,ddJ＝11,1
Hz）4.97（1H,s）,5.17（1H,dJ＝2Hz）,5.23（1H,m）,
5.41（1H,m）,6.92（1H,ddJ＝7.1Hz）,7.02（1H,s）,7.
30（1H,m）,7.36（1H,dJ＝7Hz）,7.57（1H,m）,8.49（2
H,m）；微量分析実測値:C,68.1;H,6.5;N,5.9％；C26H30
N2O5・1/2H2O，計算値:C,68.0;H,6.7;N6.1％;m/e451(M+
H)+。
必要な出発アルデヒドは次のように製造した： （ｉ）例48と同様の方法を用いるが、２−ブロモ−４
−メチルフエノールの代わりに２−クロロ−５−メチル
フエノールから出発し、３時間の代わりに18時間加熱還
流させると、エチル２−（２−クロロ−５−メチルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオネート（72％）が無色油
状物として得られた。0.5mmHgでb.p.109−110℃;NMR:1.
28（3H,tJ＝7Hz）,1.60（6H,s）,2.26（3H,s）,4.26（2
H,qJ＝7Hz）,6.72（2H,m）,7.21（1H,dj＝7Hz）;m/e274
(M+NH4)+。
（ii）例48iiと同様の方法を用いるがエチル２−（２−
ブロモ−４−メチルフエノキシ）−２−メチルプロピオ
ネートの代わりにエチル２−（２−クロロ−５−メチル
フエノキシ）−２−メチルプロピオネートから出発し、
溶剤としてジメチルホルムアミドの代わりにDMPUを用い
て、200℃で18時間加熱し、ジクロロメタン抽出物を蒸
発させた得に液体が得られた。これをエーテル200mlに
溶かし、この溶液を水（３×50ml）で洗浄してDMPUを除
去し、次いて乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。この残分
をヘキサン中酢酸エチル10％v/vで溶離するMPLCにより
精製すると、エチル２−（２−シアノ−５−メチルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオネート（38％）が無色油
状物として得られた;NMR（250MHz,CDCl3）:1.24（3H,tJ
＝7Hz）,1.67（6H,s）,2.33（3H,s）,4.24（2H,qJ＝7H
z）,6.60（1H,s）,6.84（1H,dm,J＝8Hz）,7.44（1H,dJ
＝8Hz）;m/e265(M+NH4)+。
（iii）例48のiiiと同様の方法を用いるが、エチル２−
（２−シアノ−４−メチルフエノキシ）−２−メチルプ
ロピオネートの代わりにエチル２−（２−シアノ−５−
メチルフエノキシ）−２−メチルプロピオネートから出
発し、２−（２−シアノ−５−メチルフエノキシ）−２
−メチルプロパナル（28％）が結晶質固体として得られ
た;m.p.57−59℃;NMR（250MHz,CDCl3）:1.53（6H,s）,
2.34（3H,s）,6.62（1H,s）,6.91（1H,dJ＝8Hz）,7.47
（1H,dJ＝8Hz）,9.34（1H,s）;m/e221(M+NH4)+。
例50 例48に記載したと同様の方法を用いるが、２−（２−シ
アノ−４−メチルフエノキシ）−２−メチルプロパナル
の代わりに２−（２−シアノ−４−メトキシフエノキ
シ）−２−メチルプロパナルから出発し、４−（Ｚ）−
６〔（2,4,5−シス）−２−（１−（２−シアノ−４−
メトキシフエノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３
−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン
酸が10％の収率で得られた。m.p.130−140℃;NMR:1.46
（3H,s）,1.48（3H,s）,1.58（1H,m）,1.72（1H,m）2.2
6（4H,m）,2.42（1H,m）,3.76（3H,m）,4.03（1H,dmJ＝
11Hz）,4.20（1H,ddJ＝11,1.5Hz）,4.97（1H,s）,5.17
（1H,dJ＝2Hz）,5.24（1H,m）,5.40（1H,m）,6.93（1H,
dJ＝2.5Hz）,7.02（1H,ddJ＝8,2.5）,7.12（1H,dJ＝8H
z）,7.30（1H,m）,7.57（1H,m）,8.50（2H,m）；微量分
析実測値:C,66.5;H,6.2;N,5.8％；C26H30N2O6計算値:C,
66.9;H,6.5;N,6.0％;m/e467(M+H)+。
出発アルデヒドを次のように製造した： （ｉ）2M水酸化ナトリウム溶液をメタノール（100ml）
中の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド
（9.4g）とヒドロキシルアミンヒドロクロリド（5.37
g）との攪拌溶液に、pHが７になるまでゆつくりと添加
した。さらに20分間攪拌し続け、この混合物を次いで水
（600ml）に添加した。２時間に約４℃に冷却した後、
白色固体を濾過により捕集し、水で洗浄し乾燥させると
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルドキシン
（Ａ）（9.84g）が白色結晶体として得られた。m.p.119
−120℃、NMR:3.77（3H,s）,6.70（1H,dJ＝2Hz）,6.90
（2H,m）,7.47（1H,s）,8.19（1H,s）,9.39（1H,b）;m/
e168(M+H)+。
（ii）無水酢酸（50ml）中Ａ（9.84g）の溶液を６時間
加熱還流させた。この混合物を１晩じゆう周囲温度を放
置し、次いで強力攪拌した氷水混合物（400ml）に添加
した。１時間後、生じた固体を濾過により集めた。2M水
酸化ナトリウム溶液（150ml）を、メタノール（50ml）
中のこの固体の攪拌溶液に添加した。１時間攪拌し続け
た。得られた透明な溶液をエーテル（50ml）で洗浄し、
2M塩酸溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチル（３×50ml）
で抽出した。合せた抽出物を水（20ml）、次いで飽和食
塩水（20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、溶剤を蒸発
させることにより除去すると、２−シアノ−４−メトキ
シフエノール（Ｂ）（783g）が白色固体として得られ
た。m.p.128−138℃;NMR（250MHz,CDCl3／DMSOd6）:3.6
6（3H,s）,6.86（3H,m）;m/e167(M+NH4)+。
（iii）無水炭酸カリウム（1.38g）をテトラヒドロフラ
ン（20ml）中のＢ（745mg）と２−ブロモ−２−メチル
プロパナル（755mg）との攪拌溶液に添加した。この混
合物を１時間加熱還流させ、次いで１晩じゆう周囲温度
で放置した。水（20ml）を添加し、混合物をエーテル
（２×20ml）で抽出した。合せた抽出物を水（２×10m
l）、次いで飽和食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥（MgS
O4）した。溶剤を蒸発させ、残留した油状物をヘキサン
中の酢酸エチル25％v/vで溶離する中圧クロマトグラフ
イー（MPLC）により精製すると、２−（２−シアノ−４
−メトキシフエノキシ）−２−メチルプロパナル（677m
g）が無色油状物として得られた。NMR1.47（6H,s）,3.8
0（3H,s）,6.83（1H,dJ＝9Hz）,7.03（2H,m）,9.86（1
H,s）;m/e237(M+NH4)+。
例51 例12に記載したと同様の加水分解法を用いるが、メチル
４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−フエニルジフ
ルオロメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−５−イル〕−ヘキセノエートから出発した。酸性化
した反応混合物の抽出物を蒸発させると、淡黄色油状物
が得られ、これをヘキサンでこすつて固体にした。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させると、４（Ｚ）−６−
〔（2,4,5−シス）−２−フエニルジフルオロメチル−
４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕
ヘキセン酸（58％）;m.p.146−148℃;NMR:1.34（1H,
m）,1.64（1H,m）,1,99（3H,m）,2.23（2H,m）,3.96（1
H,bdJ＝11Hz）,4.13（1H,bdJ＝11Hz）,5.09（3H,m）,5.
35（1H,m）,7.13（1H,m）,7.46（3H,m）,7.60（3H,m）,
8.51（2H,m）；微量分析実測値:C,65.4;H,5.8;N,3.5
％；C22H23NF2O4計算値:C,65.5;H,5.7;N,3.5％;m/e404
(M+H)+。
出発エステルは次のようにして得られた： （ｉ）無水トルエン（15ml）中のエチルα，α−ジフル
オロフエニルアセテート（1.0g）の攪拌溶液をアルゴン
下で−70℃に冷却し、トルエン（3.5ml）中の1.5Mジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドを15分にわたり滴加して
処理した。−70℃でさらに１時間攪拌し続け、次いでメ
タノール（1ml）を添加した。この溶液を周囲温度まで
温め、強力に攪拌した氷水混合物に添加した。２時間攪
拌し続け、この混合物をケイソウ土で濾過し、相を分離
させた。水相を酢酸エチル（３×25ml）で抽出し、合せ
た有機相を飽和食塩水（２×20ml）で洗浄し、次いで乾
燥（MgSO4）し、蒸発すると油状物が得られた。ヘキサ
ン中の酢酸エチル20％v/vで溶離するとMPLCにより無色
油状物（Ａ）760mgが得られ、これはNMRによりα，α−
ジフルオロフエニルアセトアルデヒドおよび相応する水
和物およびこのヘミアセタールからなる混合物を示し
た。
（ii）例12（iv）と同様の方法を用いるが、ヘキサフル
オロアセトンセスキヒドレートの代わりにアルデヒド混
合物Ａを用い、クロマトグラフイーによる精製における
溶離剤としてヘキサン中のエチル60％v/vを用い、メチ
ル４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−フエニルジ
フルオロメチル−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキ
サン−５−イル〕−ヘキセノエートがワックス状の固体
として得られた（31％）NMR:1.30（1H,m）,1.54（1H,
m）,1.98（3H,m）2.20（2H,m）,3.57（3H,s）,3.97（1
H,dmJ＝11Hz）,4.14（1H,dJ＝11Hz）,5.08（3H,m）,5.3
1（1H,m）,7.33（1H,m）,7.47（3H,m）,7.61（3H,m）,
8.49（1H,dJ＝1Hz）,8.54（1H,ddJ＝4.1Hz）;m/e418（M
+H)+。
例52 例１に記載したと同様の方法を用いるが、アルデヒドと
して２−メチル−２−（２−メチルスルホニルフエノキ
シ）プロパナルを用いると、４（Ｚ）−６−〔（2,4,5
−シス）−２−（１−メチル−１−（４−メチルスルホ
ニルフエノキシ）エチル）−４−（３−ピリジル）−1,
3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸が油状物として2
9％の収率で得られた;NMR:1.6（6H,s）,1.7−2.6（7H,
m）,3.2（3H,s）,4.0−4.25（2H,m）,5.1（1H,s）,5.2
−5.5（3H,m）,7.1−8.0（6H,m）,8.5−8.6（2H,m）。
必要なアルデヒドは例16の２−メチル−２−（４−メチ
ルスルホニルフエノキシ）プロパナルについて記載した
と同様の方法で、２−（メチルチオ）フエノールから出
発して得られた。２−メチル−２−（２−メチルスルホ
ニルフエノキシ）プロパナルが固体として51％の収率で
（カルボキシレートから）、下記した中間体を単離する
ことで得られた。NMR:1.55（6H,s）,3.25（3H,s）,6.85
−7.55（3H,m）,8.0−8.5（1H,m）,9.85（1H,s）， （ａ） エチル２−メチル−２−（メチルチオ）フエノ
キシ）プロピオネート：油状物（フエノールから38％の
収率）;NMR:1.25（3H,tJ＝7Hz）,1.6（6H,s）,2.4（3H,
s）,4.25（2H,qJ＝7Hz）,6.7−7.2（4H,m）；および （ｂ） エチル２−メチル−２−（２−メチルスルホニ
ルフエノキシ）プロピオネート：油状物（ａから収率89
％）;NMR:1.25（3H,tJ＝7Hz）,1.7（6H,s）,3.25（3H,
s）,4.3（2H,qJ＝7Hz）,6.9−7.55（3H,m）,7.95−8.05
（1H,M）。
例53−54 例１に記載したと同様の方法を用いるが、それぞれ２−
メチル−２−（２−メチルチオフエノキシ）プロパナル
および２−メチル−２−（４−メチルチオフエノキシ）
プロパナル、2.91（3H,s）,4.23（2H,q J＝7Hz）,6.74
（1H,d J＝9Hz）,7.21（1H,m）,7.35（1H,d J＝2Hz）;m
/e265(M+NH4)+を用いて次のものが得られた。
（例53）:4（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１
−メチル−１−（２−メチルチオフエノキシ）エチル）
−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イ
ル〕ヘキセン酸が固体として45％の収率で得られた。NM
R:1.45（3H,s）,1.5（3H,s）,1.55（2H,m）,2.2−2.5
（8H,m）,4.0−4.25（2H,m）,5.0（1H,s）,5.1−5.5（3
H,m）,7.0−7.7（6H,m）,8.5−8.6（2H,m）； （例54）:4（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１
−メチル−１−（４−メチルチオフエノキシ）エチル）
−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イ
ル〕ヘキセン酸が固体として収率26％で得られた。NMR:
1.35（3H,s）,1.4（3H,s）,1.6−1.8（2H,m）,2.2−2.5
（8H,m）,3.95−4.25（2H,m）,4.75（1H,s）,5.1−5.5
（3H,m）,6.9−7.75（6H,m）,8.5−8.6（2H,m）。
出発アルデヒドは、例16において２−メチル−２−（４
−メチルスルホニルフエノキシ）プロパナルについて記
載したと同様の方法で得られた。
（ａ） ２−メチル−２−（２−メチルチオフエノキ
シ）プロパナル、油状物から単離;NMR:1.45（6H,s）,2.
4（3H,s）,6.7−7.2（4H,m）,9.9（1H,s）；エチル２−
メチル−２−（２−メチルチオフエノキシ）プロピオネ
ートの還元により、収率53％；および （ｂ） ２−メチル−２−（４−メチルチオフエノキ
シ）プロパナル、油状物から単離;NMR:1.4（6H,s）,2.4
5（3H,s）,6.75−7.25（4H,m）,9.85（1H,s）。
例55 例１に記載したと同様の方法を用いるが、アルデヒドと
して２−チオフエノキシベンズアルデヒドを用いて、４
−（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−４−（３−ピリジ
ル）−２−（２−チオフエノキシフエノキシ）−1,3−
ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸が固体として26％の
収率で得られた。NMR:1.7−1.9（2H,m）,2.2−2.5（5H,
m）,4.1−4.3（2H,m）,5.2−5.5（3H,m）,6.15（1H,
m）,7.1−7.9（11H,m）,8.45−8.6（2H,m）。
２−チオフエノキシベンズアルデヒドを、公知の方法
で、２−フルオロベンズアルデヒドおよびチオフエノー
ルから製造した。
例56−57 例１に記載したと同様の方法を用いるが、それぞれ２−
メチル−２−（２−ニトロ−４−メトキシフエノキシ）
プロパナルおよび２−メチル−２−（２−メチル−６−
ニトロフエノキシ）プロパナルを用いて次のものが得ら
れた： （例56）:4（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１
−メチル）−１−（２−ニトロ−４−メトキシフエノキ
シ）エチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−５−イル〕ヘキセン酸が固体として10％の収率で得
られた;NMR:1.35（6H,s）,1.45−1.7（2H,m）,2.1−2.4
（5H,m）,3.75（3H,s）,3.85−4.1（2H,m）,4.75（1H,
s）,5.0−5.4（3H,m）,6.9−7.55（5H,m）,8.4−8.5（2
H,m）； （例57）:4（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１
−メチル−１−（２−メチル−６−ニトロフエノキシ）
エチル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−
５−イル〕ヘキセン酸が固体として７％の収率で得られ
た;NMR:1.25（3H,s）,1.3（3H,s）,1.45−1.65（2H,
m）,2.05−2.4（8H,m）,3.8−4.05（2H,m）,4.7（1H,
s）,5.0−5.5（3H,m）,6.95−7.5（5H,m）,8.35−8.5
（2H,m）。
出発アルデヒドは例16における２−メチル−２−（４−
メチルスルホニルフエノキシ）プロパナルについて記載
したと同様の方法で得られた： （ａ） ２−メチル−２−（２−ニトロ−４−メトキシ
フエノキシ）プロパナル、オレンジ色の油状物として単
離;NMR:1.45（6H,s）,3.8（3H,s）,6.9−7.3（3H,m）,
9.85（1H,s）；エチル２−メチル−２−（２−ニトロ−
４−メトキシフエノキシ）プロピオネートを還元するこ
とにより収率41％、これ自体は油状物として得られた。
NMR:1.3（3H,tJ＝7Hz）,1.6（6H,s）,3.8（3H,s）,4.25
（2H,qJ＝7Hz）,7.0−7.3（3H,m）;4−メトキシ−２−
ニトロフエノキシのアルキル化により８％の収率； （ｂ） ２−メチル−２−（２−メチル−６−ニトロフ
エノキシ）プロパナル、黄色油状物として単離;NMR:1.3
5（6H,s）,2.3（3H,s）,7.1−7.6（3H,m）,9.85（1H,
s）；エチル２−メチル−２−（２−メチル−６−ニト
ロフエノキシ）プロピオネートの還元により65％の収率
で得られた、これ自体は油状物として得られた;NMR:1.3
5（3H,tJ＝7Hz）,1.5（6H,s）,2.3（3H,s）,4.25（2H,q
J＝7Hz）,7.05−7.55（3H,m）;2−メチル−６−ニトロ
フエニルのアルキル化により収率８％で得られた。
例58 例１に記載したと同様の方法を用いるが、アルデヒドと
して２−ベンゾイルベンズアルデヒドを用いると４
（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（２−ベンゾイ
ルフエニル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサ
ン−５−イル〕ヘキセン酸が固体として64％の収率で得
られた。NMR:1.15−1.45（2H,m）,1.85−2.25（5H,m）,
3.6−3.9（2H,m）,4.7−5.3（3H,m）,5.55（1H,s）,6.8
−7.65（11H,m）,8.05−8.2（2H,m）。
２−ベンゾイルベンズアルデヒドは固体として82％の収
率で得られた;NMR:7.4−8.1（9H,m）,10.05（1H,s）−5
0℃から周囲温度での２−（α−ヒドロキシベンジル）
ベンジルアルコールの塩化オキサリル／ジメチルスルホ
キシド酸化による、これ自体は固体として26％で得られ
た;NMR2.95（1H,brs）,4.45−4.65（2H,m）,6.05（1H,
s）,7.2−7.4（9H,m）； ２−ベンゾイル安息香酸の水酸化アルミニウムリチウム
による還元による。
例59−60 例23に記載したと同様の方法を用いるが、式R1・CHOの
適当なベンズアルデヒドから出発し、次の化合物が得ら
れた： （例59） ４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１−メチル
−１−（フエニルチオ）エチル）−４−（３−ピリジ
ル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキセン酸、無色
固体として、m.p.118−120℃;NMR:1.32（6H,s）,1.65
（2H,m）,2.31（5H,m）,3.90（1H,d）,4.18（1H,d）,4.
55（1H,s）,5.00（1H,d）,5.22（1H,m）,5.40（1H,m）,
5.70（1H,m）,7.28（4H,m）,7.53（2H,m）,7.62（1H,
d）,8.50（2H,m）;m/e428(M+H)+;2−メチル−２−（フ
エニルチオ）プロパナルから出発し、収率63％。
（例60） ４（Ｚ）−６−〔（2,4,5−シス）−２−（１−メチル
−１−（４−フルオロフエニルチオ）エチル）−４−
（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル〕ヘキ
セン酸、無色固体として、m.p.109−111℃;NMR:1.33（6
H,s）,1.64（2H,m）,2.34（5H,m）,3.90（1H,m）,4.18
（1H,m）,4.56（1H,s）,5.02（1H,d）,5.31（2H,m）,6.
94（2H,m）,7.35（1H,m）,7.55（3H,m）,8.52（2H,m）;
m/e444(M-H)+;2−メチル−２−（４−フルオロフエニル
チオ）プロパナルから出発して収率61％。
出発ベンズアルデヒドは例１のviiに記載したと同様の
方法により得られ、次の特性を有していた： （ａ） ２−メチル−２−（フエニルチオ）プロパナ
ル：油状物として40％で得られた。NMR:1.25（6H,s）,
7.25（5H,m）,9.28（1H,s）;m/e194(M+NH4)+；フエニル
チオールおよび1,1−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロパンから出発； （ｂ） ２−メチル−２−（４−フルオロフエニルチ
オ）プロパナル：油状物として収率14％で得られた。NM
R:1.31（6H,s）,6.99（2H,m）,7.36（2H,m）,9.28（1H,
s）;m/e216(M+NH4)+;4−フルオロフエニルチオールおよ
び1,1−ジクロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ
ンから出発。
例61 前記の例23-60に記載したアルデヒド／ケトン交換反応
で接触させた酸は、2,2−ジメチル誘導体〔例1vに記載
した化合物（Ａ）〕の代わりに、例14に記載した４
（Ｚ）−６−〔2,2−ジエチル−４−（３−ピリジル）
−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘキセン酸を用
いてあらかじめ製造することができた。例Iの化合物と
一般にほぼ同じ収率で得ることができた。
例62 本発明の化合物を治療および予防的に使用するために提
供されるのに適した調剤学投与形の例は、次の錠剤、カ
プセル剤、注射剤、エアゾール調製剤を包含し、これら
は調剤学的に公知の方法で得られかつこれらはヒト治療
または予防的使用に適している： （ａ）錠剤Ｉ mg／錠剤 化合物Z* 1.0 ラクトース（Ph.Eur） 93.25 クロスカルメローセナトリウム 4.0 コーンスターチペースト 0.75 （５％w/v水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム 1.0 （ｂ）錠剤II mg／錠剤 化合物Z* 50 ラクトースPh.Eur 223.75 クロスカルメローセナトリウム 6.0 コーンスターチ 15.0 ポリビニルピロリドン 2.25 （５％w/v水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｃ）錠剤III mg／錠剤 化合物Z* 100 ラクトースPh.Eur. 182.75 クロスカルメロ−セナトリウム 12.0 コーンスターチペースト 2.25 （５％w/v水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｄ）カプセル剤 mg／カプセル剤 化合物Z* 10 ラクトースPh.Eur. 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （ｅ）注射剤Ｉ（50mg/ml） 化合物Z*（遊離酸形） 5.0％ w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 15.0％ w/v 0.1M塩酸（pH7.6に調節するため） ポリエチレングリコール400 4.5％ w/v 注射用水 100％まで （ｆ）注射剤II（10mg/ml） 化合物Z*（遊離酸形） 1.0％ w/v リン酸ナトリウムEP 3.6％ w/v 0.1M水酸化ナトリウム 15.0％ v/v 注射用水 100％まで （ｇ）注射剤III（1mg/mlpH6に緩衝） 化合物Z*（遊離酸形） 0.1％ w/v リン酸ナトリウムBP 2.26％ w/v クエン酸 0.38％ w/v ポリエチレングリコール400 3.5％ w/v 注射用水 100％まで （ｈ）エアゾールＩ mg/ml 化合物Z* 10.0 ソルビタントリオレエート 13.5 トリクロロフルオロメタン 910.0 ジクロロジフルオロメタン 490.0 （ｉ）エアゾールII mg/ml 化合物Z* 0.2 ソルビタントリオレエート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 （ｊ）エアゾールIII mg/ml 化合物Z* 2.5 ソルビタントリオレエート 3.38 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 （ｋ）エアゾールIV mg/ml 化合物Z* 2.5 ダイズレシチン 2.7 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 注* 活性成分の化合物Ｚは、式Ｉの化合物またはこの塩で
あり、たとえば前記の例、特に例18,19,20,46または48
に記載したような式Ｉの化合物である。
錠剤組成物（ａ）−（ｃ）は、通用の方法によりたとえ
ばセルロースアセテートフタレートで腸溶被覆を施され
ていてもよい。エアゾール組成物（ｈ）−（ｋ）は標準
のエアゾール計量分配装置を用いて使用することがで
き、かつ懸濁剤ソルビタントリオレエートおよびダイズ
レシチンを他の懸濁剤、たとえばソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート8
0、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に代
えてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１３ 7602−4Ｃ 407/14 ３０７ 7602−4Ｃ 409/14 ２１３ 7602−4Ｃ (72)発明者 アラン・ウエリントン・フオール イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者 レジナルド・リサツプ イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (72)発明者 マイクル・ジエームズ・スミサーズ イギリス国チエシヤー・マクレスフイール ド・オールダリー・パーク（番地なし) (56)参考文献 特開 平１−249770（ＪＰ，Ａ)

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、ｎは１または２の整数であり;Xは水素原子、ヒ
    ドロキシ基または（１〜4C）アルコキシ基であり;Yはメ
    チレンオキシ基、ビニレン基またはエチレン基であり；
    A1は（１〜6C）アルキレン基であり；かつ （ａ）R2は水素原子であり、かつR1は場合によってはハ
    ロゲン、シアノ、ニトロ、（１〜4C）アルキル、（１〜
    4C）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され
    た１または２個の置換基を有するナフチル基またはフェ
    ニルチオ（１〜6C）アルキル基であるか、またはR1は
    式：R3．A2−（但し、R3は（１〜4C）アルキル、（１〜
    4C）アルコキシ、ヒドロキシ、（２〜5C）アルケニル、
    （１〜4C）アルキルチオ、（１〜4C）アルキルスルフィ
    ニル、（１〜4C）アルキルスルホニル、（２〜5C）アル
    カノイル、カルボキシ、［（１〜4C）アルコキシ］カル
    ボニル、［Ｎ−（１〜4C）アルキル］カルバモイル、
    （１〜5C）アルカノイルアミノおよびそれ自体（１〜4
    C）アルコキシ、シアノ、カルボキシもしくは［（１〜4
    C）アルコキシ］カルボニルを有する（１〜4C）アルキ
    ルから選択された置換基を有するフェニル基、ならびに
    場合によっては（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコ
    キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロおよびシ
    アノから選択された第２の置換基を有するフェニル基で
    あるか；またはR3は場合によってはハロゲン、（１〜4
    C）アルキル、ニトロおよびシアノから独立に選択され
    た１または２個の置換基を有するチエニル基またはフリ
    ル基であり； A2は幾つかが全部または部分的に弗素化されていてもよ
    い３個までの炭素原子を有する（１〜6C）アルキレン
    基、オキシ（１〜6C）アルキレン基または（２〜6C）ア
    ルケニレン基であるか、またはA2はR3に対する直接結合
    であるものとする）で示される基であるか；または R1は式：Q2．A3．Q1−（但し、 Q1およびQ2は芳香族部分であり、その１つはベンゼン部
    分であり、他のものはベンゼン、ピリジンまたはナフタ
    リン部分であり、それらの幾つかは場合によってはハロ
    ゲン、シアノ、ニトロ、（１〜4C）アルキル、（１〜4
    C）アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され
    た置換基を有することができ、A3はオキシ基、チオ基、
    スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルバ
    モイル基、イミノカルボニル基、尿素基、（１〜6C）ア
    ルキレン基、オキシ（１〜6C）アルキレン基、（２〜6
    C）アルキレン基またはQ1とQ2との間の直接結合である
    ものとする）で示される基であり； （ｂ）R1はペンタフルオロエチル基であり、かつR2は水
    素原子であるか；またはR1およびR2の双方はトリフルオ
    ロメチル基であるか；または （ｃ）R1およびR2は双方とも独立にアルキル基であるか
    またはR1およびR2が一緒に５〜９個の炭素原子を有する
    ように一緒になってアルキレン基を形成し； かつR4はヒドロキシ基、生理的に認容性のアルコール残
    基または（１〜4C）アルカンスルホンアミド基である］
    で示される1,3−ジオキサンアルケン酸誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】ｎおよびＹが請求項１記載のものを表わ
    し、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基であ
    り；A1がメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テ
    トラメチレン基または1,1−ジメチルエチレン基であ
    り；かつ （ａ）R2が水素原子であり、かつR1が場合によっては弗
    素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、メ
    トキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルから選択さ
    れた１または２個の置換基を有するナフチル基、１−メ
    チル−１−（フェニルチオ）−エチル基またはフェニル
    チオメチル基であるか、またはR1が式：R3．A2−（但
    し、 R3がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキ
    シ、ビニル、２−プロペニル、3,3−ジメチルプロペニ
    ル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エ
    チルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニ
    ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２−オキソプ
    ロピル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ
    ルボニル、第三ブトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバ
    モイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバ
    モイル、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオン
    アミドならびにアルキル基それ自体がメトキシ、エトキ
    シ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニルもしくは
    エトキシカルボニル置換基を有するようなメチル、１−
    エチル、２−エチル、１−プロピル、２−プロピルおよ
    び３−プロピルから選択された置換基を有するフェニル
    基、ならびに場合によってはメチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシ、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
    ル、ニトロおよびシアノから選択された第２の置換基を
    有するフェニル基であるか；または R3が場合によっては弗素、塩素、臭素、メチル、エチ
    ル、ニトロおよびシアノから独立に選択された１または
    ２個の置換基を有するチエニル基またはフリル基であ
    り； A2が幾つかが全部または部分的に弗素化されていてもよ
    い３個までの炭素原子を有するメチレン基、エチレン
    基、トリメチレン基、イソプロピリデン基、1,1−ジメ
    チルエチレン基、オキシメチレン基、オキシテトラメチ
    レン基、１−オキシ−１−メチルエチル基、２−オキシ
    −1,1−ジメチルエチル基、ビニレン基、1,3−プロペニ
    レン基または1,4−ブテン−２−イレン基であるか、ま
    たはA2はR3に対する直接結合であるものとする）で示さ
    れる基であるか；または R1が式：Q2．A3．Q1−（但し、 Q1およびQ2は芳香族部分であり、その１つはベンゼン部
    分であり、他のものはベンゼン、ピリジンまたはナフタ
    リン部分であり、それらの幾つかは場合によっては弗
    素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、メ
    トキシ、エトキシ、トリフルオロメチルから選択された
    置換基を有することができ、A3はオキシ基、チオ基、ス
    ルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、カルバモ
    イル基、イミノカルボニル基、尿素基、メチレン基、エ
    チレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基、1,1
    −ジメチルエチレン基、ビニレン基、1,3−プロペニレ
    ン基、1,4−ブテン−２−イレン基、オキシメチレン
    基、オキシエチレン基またはQ1とQ2との間の直接結合で
    あるものとする）で示される基であり； （ｂ）R1がペンタフルオロエチル基であり、かつR2が水
    素原子であるか；またはR1およびR2の双方がトリフルオ
    ロメチル基であるか；または （ｃ）R1およびR2は双方とも独立にメチル基、エチル
    基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびペン
    チル基であるかまたはR1およびR2が一緒に５〜９個の炭
    素原子を有するように一緒になってテトラメチレン基、
    ペンタメチレン基およびヘキサメチレン基を形成し、そ
    れらの幾つかが場合によっては１または２個のメチル置
    換基を有していてもよく； かつR4がヒドロキシ基、場合によってはヒドロキシもし
    くは（１〜4C）アルコキシ置換基を有する（１〜6C）ア
    ルキルから選択された生理的に認容性のアルコール残
    基；フェニル基；およびベンジル基であり；これらフェ
    ニル基およびベンジル基の２つが場合によってはハロゲ
    ン、（１〜4C）アルキルおよび（１〜4C）アルコキシか
    ら選択された１または２個の置換基を有することができ
    るかまたはR4がメタンスルホンアミド、エタンスルホン
    アミドまたはブタンスルホンアミドである、請求項１記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】ｎが１であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが
    シス−ビニレン基であり、A1がエチレン基であり、R4が
    ヒドロキシ基であり、かつR1およびR2が次の組合せ： ａ）R1およびR2が双方ともトリフルオロメチル基である
    場合； ｂ）R1が場合によってはハロゲン、シアノもしくはニト
    ロ置換基を有するチエニル基またはフリル基である場
    合； ｃ）R1がフェノキシ（１〜4C）アルキル基であり、その
    フェニル部分が場合によっては（１〜4C）アルキル、
    （１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
    ロメチルおよびシアノから選択された第２の置換基と一
    緒に、（１〜4C）アルキルおよび（１〜4C）アルコキシ
    から選択された第１の置換基を有し、かつR2が水素原子
    である場合； ｄ）R1がフェニルチオ（１〜4C）アルキル基であり、そ
    のフェニル部分が場合によっては（１〜4C）アルキル、
    （１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
    ロメチルおよびシアノから独立に選択された１または２
    個の置換基を有することができ、かつR2が水素原子であ
    る場合； ｅ）R1が場合によってはハロゲン、（１〜4C）アルキル
    およびニトロから選択された１または２個の置換基を有
    し、かつR2が水素原子を有する場合；および ｆ）R1がベンジルフェニル基、ベンジルオキシフェニル
    基、（ピリジルメトキシ）フェニル基、（ナフチルメト
    キシ）フェニル基、フェノキシフェニル基および（フェ
    ノキシメチル）フェニル基である場合 から選択されている、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】式II: ［式中、A4は（１〜4C）アルキレン基であり；X1は水素
    原子またはヒドロキシ基であり；かつR5は場合によって
    はシアノ、ニトロ、ハロゲンおよび（１〜4C）アルキル
    から選択された置換基を有するナフチル基またはチエニ
    ル基であるか、またはR5は式：R6．A5−（但し、R6は
    （１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ、ヒドロキ
    シ、（２〜5C）アルケニル、（１〜4C）アルキルチオ、
    （１〜4C）アルキルスルフィニル、（１〜4C）アルキル
    スルホニル、（２〜5C）アルカノイル、カルボキシ、
    ［（１〜4C）アルコキシ］カルボニル、［Ｎ−（１〜4
    C）アルキル］カルバモイル、（１〜5C）アルカノイル
    アミノおよび（１〜4C）アルキルから選択された第１の
    置換基を有するフェニル基であり、この場合（１〜4C）
    アルキルは、（１〜4C）アルコキシ、シアノ、カルボキ
    シまたは［（１〜4C）アルコキシ］カルボニルを有し、
    フェニル基は、場合によっては（１〜4C）アルキル、
    （１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトロおよびシアノから選択された第２の置換基を
    有し、A5は（１〜4C）アルキレン基もしくはオキシ（１
    〜4C）アルキレン基またはR5に対する二重結合であるも
    のとする）で示される基であり；かつR4はヒドロキシ
    基、生理的に認容性のアルコール残基または（１〜4C）
    アルカンスルホンアミドである］で示される化合物また
    はその製薬学的に認容性の塩。
  5. 【請求項５】R4がエチレン基またはトリメチレン基であ
    り；X1が水素原子であり；R4がヒドロキシ基、メトキシ
    基、エトキシ基であり；かつR5が１−ナフチル基、２−
    ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、２−チエニ
    ル基、３−チエニル基、５−シアノ−２−チエニル基、
    ５−ブロム−２−チエニル基、４−ブロム−２−チエニ
    ル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−クロロ−２−
    チエニル基、２−フリル基、５−ブロム−２−フリル
    基、１−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチ
    ル基、１−（４−第三ブチルフェノキシ）−１−メチル
    エチル基、１−（２−メトキシフェノキシ）−１−メチ
    ルエチル基、１−（２−メチルチオフェノキシ）−１−
    メチルエチル基、１−（４−メチルチオフェノキシ）−
    １−メチルエチル基、１−（２−メチルスルホニルフェ
    ノキシ）−１−メチルエチル基、１−（４−メチルスル
    ホニルフェノキシ）−１−メチルエチル基、１−メチル
    −１−（２−メチルフェノキシ）エチル基、２−フェニ
    ルチオフェニル基、２−フェニルスルホニルフェニル
    基、２−ビフェニリル基、２−ベンゾイルフェニル基、
    α，α−ジフルオロベンジル基、１−メチル−１−（４
    −メトキシ−２−ニトロフェノキシ）エチル基、１−メ
    チル−１−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）エチ
    ル基、１−メチル−１−（２−メチル−６−ニトロフェ
    ノキシ）エチル基、１−メチル−１−（２−シアノ−４
    −メチルフェノキシ）エチル基、１−メチル−１−（４
    −クロロ−２−シアノフェノキシ）エチル基、１−メチ
    ル−１−（２−シアノ−４−メトキシフェノキシ）エチ
    ル基、１−メチル−１−（２−シアノ−５−メチルフェ
    ノキシ）エチル基、１−メチル−１−（２−ニトロフェ
    ノキシ）エチル基、１−（２−ヒドロキシフェノキシ）
    −１−メチルエチル基または（Ｅ）−２−メトキシスチ
    リル基である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】式II: ［式中、R5はフェニルチオ（１〜6C）アルキル基であ
    り、このフェニル部分は、場合によっては（１〜4C）ア
    ルキル、（１〜4C）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ト
    リフルオロメチルおよびシアノから独立に選択された１
    または２個の置換基を有することができ；X1は水素原子
    またはヒドロキシ基であり；A4はエチレン基またはトリ
    オフルオロメチレン基であり；かつR4はヒドロキシ基、
    場合によってはヒドロキシもしくは（１〜4C）アルコキ
    シ置換基を有する（１〜6C）アルキルから選択された生
    理的に認容性のアルコール残基；フェニル基；およびベ
    ンジル基であり；この場合これらフェニル基およびベン
    ジル基は、場合によってはハロゲン、（１〜4C）アルキ
    ルおよび（１〜4C）アルコキシから選択された置換基を
    有することができるか、またはR4はメタンスルホンアミ
    ド基、エタンスルホンアミド基またはブタンスルホンア
    ミド基である］で示される化合物。
  7. 【請求項７】式III: ［式中、A4は（１〜4C）アルキレン基であり；X1は水素
    原子またはヒドロキシ基であり；R6はオキシ基、チオ
    基、スルホニル基、カルボニル基、カルバモイル基、イ
    ミノカルボニル基、（１〜6C）アルキレン基、オキシ
    （１〜6C）アルキレン基またはQ3に対する直接結合であ
    り；Q3はベンゼン基、ピリジン基またはナフタリン基で
    あり；R7およびR8は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
    基、ニトロ基、（１〜4C）アルキル基、（１〜4C）アル
    コキシ基およびトリフルオロメチル基から独立に選択さ
    れ；R4はヒドロキシ基、生理的に認容性のアルコール残
    基または（１〜4C）アルカンスルホンアミド基である］
    で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩。
  8. 【請求項８】R4がエチレン基またはトリメチレン基であ
    り；X1が水素原子であり；R4がヒドロキシ基、メトキシ
    基、エトキシ基であり；R7が水素原子、弗素原子、塩素
    原子、臭素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エ
    トキシ基、シアノ基、ニトロ基およびトリフルオロメチ
    ル基から選択されたものであり；かつ式：R8．Q3．A6−
    の基がフェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルホ
    ニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ベン
    ジルオキシ基、４−シアノベンジルオキシ基、２−ピリ
    ジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、４−ピリジ
    ルメトキシ基、フェノキシメチル基、２−ナフチルメト
    キシ基、2,5−ジメトキシベンジルオキシ基、４−ニト
    ロベンジルオキシ基および３−シアノベンジルオキシ基
    から選択されたものである、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】R4がヒドロキシ基であり、ＸまたはX1が水
    素原子であり、かつA1またはA4がエチレン基である、請
    求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２
    −（１−［２−メチルフェノキシ］−１−メチルエチ
    ル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−
    イル］ヘキセノイック酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（１−［２−
    ニトロ−４−メチルフェノキシ］−１−メチルエチル）
    −４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イ
    ル］ヘキセノイック酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（１−［２−
    ヒドロキシフェノキシ］−１−メチルエチル）−４−
    （３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イル］ヘキ
    セノイック酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（１−［２−
    シアノ−４−メチルフェノキシ］−１−メチルエチル）
    −４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−イ
    ル］ヘキセノイック酸； ４（Ｚ）−６−［（2,4,5−シス）−２−（１−［２−
    シアノ−４−メトキシフェノキシ］−１−メチルエチ
    ル）−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−
    イル］ヘキセノイック酸；および ４（Ｚ）−６−［（2S,4S,5R−シス）−２−［１−メチ
    ル−１−（２−ニトロ−４−メチルフェノキシ）エチ
    ル］−４−（３−ピリジル）−1,3−ジオキサン−５−
    イル］ヘキセノイック酸 から選択された化合物またはその生理的に認容性の生体
    分解可能なエステルもしくは（１〜4C）アルカンスルホ
    ンアミド；またはその製薬学的に認容性の塩。
  11. 【請求項１１】アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属
    塩、アンモニウム塩、有機アミンおよび生理的に認容性
    の陽イオンを形成する第四級塩基との塩、ならびに生理
    的に認容性の陰イオンを生じる酸との塩、例えば鉱酸と
    の塩から選択されている、請求項１から10までのいずれ
    か１項に記載の塩。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、式IV: ［式中、T1およびT2の１つは水素原子であり、他方は水
    素原子または式：−CRaRb.OH（但し、RaおよびRbは同一
    かまたは異なる（１〜4C）アルキル基である）の基であ
    る］で示されるジオール誘導体を、式：R1.CHOのアルデ
    ヒド誘導体またはそのアセタール、ヘミアセタールもし
    くは水和物と反応させ、その後に式Ｉの化合物の塩を必
    要とする場合には、式Ｉの化合物を、適当な塩基または
    生理的に認容性のイオンを生じる酸と反応させるか、ま
    たは任意の他の常用の塩形成方向によって反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、式V: ［式中、RaおよびRbの１つは水素原子、メチル基または
    エチル基であり、他方はメチル基またはエチル基であ
    る］で示される1,3−ジオキサンを、式：R1.CHOのアル
    デヒドの過剰量またはその水和物、アセタールもしくは
    ヘミアセタールと、酸の存在下に反応させ；その後に式
    Ｉの化合物の塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物
    を、適当な塩基または生理的に認容性のイオンを生じる
    酸と反応させるか、または任意の他の常用の塩形成方法
    によって反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、R1がペンタフルオロエチル基であるような化合物
    に関連して、式IV: ［式中、T1およびT2の１つは水素原子であり、他方はア
    ルカンスルホニル基またはアレンスルホニル基である］
    で示される化合物を、式：R1.CHOのアルデヒド誘導体ま
    たはその水和物、アセタールもしくはヘミアセタール
    と、酸触媒の存在下に反応させ、引続き得られた脂環式
    中間体を塩基性触媒を用いて環化し、その後に式Ｉの化
    合物の塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物を、適当
    な塩基または生理的に認容性のイオンを生じる酸と反応
    させるか、または任意の他の常用の塩形成方法によって
    反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  15. 【請求項１５】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、Ｙがビニレン基でありかつR4がヒドロキシ基であ
    るような式Ｉの化合物に関連して、式VI: で示されるアルデヒドを、式：R3P＝CH.A1．CO2 -M+（但
    し、Ｒは（１〜6C）アルキル基またはアリール基であ
    り、M+は陽イオンであるものとする）のウィチヒ試薬と
    反応させ；その後に式Ｉの化合物の塩を必要とする場合
    には、式Ｉの化合物を、適当な塩基または生理的に認容
    性のイオンを生じる酸と反応させるか、または任意の他
    の常用の塩形成方法によって反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  16. 【請求項１６】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、Ｘがヒドロキシ基であるような化合物に関連し
    て、式VII: ［式中、Ｘはヒドロキシ基である］で示される化合物を
    脱保護し；その後に式Ｉの化合物の塩を必要とする場合
    には、式Ｉの化合物を、適当な塩基または生理的に認容
    性のイオンを生じる酸と反応させるか、または任意の他
    の常用の塩形成方法によって反応せ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  17. 【請求項１７】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、R1がヒドロキシ置換基を有するような式Ｉの化合
    物に関連して、ヒドロキシ保護基を式Ｉの化合物の相応
    する保護された誘導体から除去し；その後に式Ｉの化合
    物の塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物を、適当な
    塩基または生理的に認容性のイオンを生じる酸と反応さ
    せるか、または任意の他の常用の塩形成方法によって反
    応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、式VIII: ［式中、OR9 は（１〜6C）アルキル基、フェニル基また
    はベンジル基であり、この場合これらフェニル基および
    ベンジル基は、場合によっては１または２個のハロゲ
    ン、（１〜4C）アルキルまたは（１〜4C）アルコキシ置
    換基を有する］で示されるエステルを分解し；その後に
    式Ｉの化合物の塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物
    を、適当な塩基または生理的に認容性のイオンを生じる
    酸と反応させるか、または任意の他の常用の塩形成方法
    によって反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  19. 【請求項１９】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、Ｙがエチレン基であるような式Ｉの化合物に関連
    して、式IX: ［式中、Y2はビニレン基またはエチニレン基である］で
    示される化合物を水素添加し；その後に式Ｉの化合物の
    塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物を、適当な塩基
    または生理的に認容性のイオンを生じる酸と反応させる
    か、または任意の他の常用の塩形成方法によって反応さ
    せ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載されたような式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法にお
    いて、Ｙがメチレンオキシ基であるような化合物に関連
    して、式X: で示されるアルコールを、式XI: L.A1CO.R4 XI ［式中、Ｌは適当な離脱基である］で示されるアルカノ
    イック酸誘導体と反応させ；その後に式Ｉの化合物の塩
    を必要とする場合には、式Ｉの化合物を、適当な塩基ま
    たは生理的に認容性のイオンを生じる酸と反応させる
    か、または任意の他の常用の塩形成方法によって反応さ
    せ； 式Ｉの化合物の光学活性形を必要とする場合には、光学
    活性の出発物質を使用することにより前記方法の１つを
    実施することができるかまたは式Ｉの化合物のラセミ形
    を分割し；但し、R1、R2 、R4、ｎ、Ｙ、A1およびＸは、
    請求項１から８までのいずれか１項または９項に記載の
    ものを表わすものとすることを特徴とする、式Ｉの化合
    物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方法。
  21. 【請求項２１】虚血性心臓疾患、脳血管性疾病、喘息性
    疾患および炎症性疾患の治療に使用する製薬学的組成物
    において、式Ｉの化合物、またはその製薬学的に認容性
    の塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒
    に含有することを特徴とする、虚血性心臓疾患、脳血管
    性疾病、喘息性疾患および炎症性疾患の治療に使用する
    製薬学的組成物。
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