PT92035B - Processo para a preparacao de derivados de piridina - Google Patents

Description

pio, doenças de esquémia cardíaca tais como o enfarte do miocárdio, angina, doenças cerebrovasculares tais como a esquémia cere bral transitória, enxaqueca e colapso, doenças vasculares perifé ricas tais como a aterosclerose, microangiopatia, hipertensão e defeitos de coagulação sanguínea devidos a desequilíbrios lipidi. cos.

Admite-se que ο TXA₂ exerce a sua acção fisiológica através do receptor do tromboxano, através do qual outras substâncias contrácteis prostanóides derivadas do ácido araquidónico, tais como as prostaglandinas H₂, F_2a e a prostaglandina D₂ podem exercer efeitos de contracção. Existem duas vias principais segundo as quais é possível melhorar os efeitos do TXA₂. A primeira consiste em administrar um agente farmacológico que ocupe preferencialmente o receptor do tromboxano, mas que não produza os efeitos de contracção que ocorrem apôs a liga ção do TXA₂ (ou das prostaglandinas H₂, F_2a e/ou D₂). Diz-se que um agente desses possui propriedades antagonistas de TXA₂. A segunda via consiste em administrar um agente farmacológico que iniba uma ou várias enzimas implicadas na produção de TXA₂ e em particular que iniba a enzima conhecida por tromboxano sintase (TXA₂ sintase). Um agente desses é designado por inibidor de TXA₂ sintase. Em consequência pode concluir-se que os agentes que possuem propriedades antagonistas de TXA₂ e que inibam a TXA₂ sintase possuam valor terapêutico para o tratamento de uma ou várias das doenças anteriormente referidas ou de outras doenças nas quais esteja implicado o TXA₂. Do mesmo modo, também é de admitir que os agentes que possuem propriedades antagonistas de TXA₂ possuam um valor adicional para o tratamento de doenças em que estejam implicadas as prostaglandinas H_o, F~ e/ou D_, por exemplo, no tratamento de doenças asmáticas e inflamatórias. Embora sejam conhecidos os antagonistas de TXA₂ derivados de 1,2 -dioxano (por exemplo, conforme descrito no Pedido de Patente Eu ropeia Νθ. 94239B1) , tal como também são conhecidos alguns inibi, dores da TXA₂ sintase (por exemplo, conforme descrito no Pedido de Patente Europeia NS. 98690A2), não é directa a obtenção de compostos que combinem ambas as propriedades de modo significati. vo.

Contudo descobriu-se agora surpreendente2 mente (e é isso que constitui a base da presente invenção) que alguns ácidos 1,3-dioxan-5-il-alquenóicos da fórmula I (adiante representada em conjunto com outras estruturas químicas, no fim da memória descritiva) contendo um radical piridilo ligado à posição 4 do anel 1,3-dioxano, constituem bons inibidores da TXA^ sintase e que possuem também significativas propriedades antagonistas de TXA₂ e que são agentes farmacêuticos úteis.

De acordo com a presente invenção proporciona-se um derivado de ácido 1,3-dioxano-alquenóico da fórmula I (adiante indicada em conjunto com outras fórmulas químicas identificadas por números romanos) em que:

n representa o inteiro 1 ou 2; X representa hidrogénio, hi droxi ou alcoxi(C.-C.); Y representa metileno-oxi, vinileno ou 1 14 etileno; A representa alquileno(C.-C,); e l^{1 b}

a) R representa hidrogénio; R representa naftilo ou fenil-tio-alquilo(C^-Cg), suportando opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C.1 —C .) , alcoxi(C.-C.) e trifluoro-metilo, ou R representa um gru⁴ - J ⁴2 po da formula R .A -, na qual:

R representa fenilo suportando um substituinte que e seleccionado entre alquilo (C^-C^) , alcoxi (C-^-C^) , hidroxi, alqueni_ lo(C₂-C,-), alquil (C^-C^)-tio, alquil (C^-C^)-sulfinilo, alquil (C^ -C₄)-sulfonilo, alcanoilo (C₂~Cç.) , carbóxi, (alcoxi (C^-C^) ] carbonilo, [N-alquil (C₁~C₄) ] carbamoilo, alcanoil (C^^-C^)-amino e alquil (C^-C^), suportando ele próprio um grupo alcoxi(C^-C^), ciano, carbóxi ou [alcoxi(C^-C^)]carbonilo, e suportando o fenilo opcionalmente um segundo substituinte seleccionado entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C-^-C^) , halogéneo, trif luoro-metilo, nitro e cia no;

ou R representa tienilo ou furilo suportando opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, alquilo(C,-C.), nitro e ciano;

14 e A representa alquileno(C,-C_r) , oxi-alquileno(C.-C_r) ou -Lo ± o alquenileno(C--C,), podendo até três átomos de carbono de qual^{Z b} 2 quer desses grupos ser total ou parcialmente fluorados, ou A re presenta uma ligaçao directa a R ;

- 2 3 1 ou R representa um grupo da formula Q .A .Q -, na qual:

Q e Q representam radicais aromáticos sendo um deles um

radical benzeno e o outro um radical benzeno, piridina ou naftaleno, podendo qualquer deles suportar opcionalmente um substituinte seleccionado entre halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C.3 . ¹

-C^) , alcoxi ) e trifluoro-metilo, e A representa 0x1, tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, carbamoilo, imino-carbonilo, ureido, alquileno(C^-Cg), oxi-alquileno(C^-Cg), (alquenileno (C„-C,) ou uma ligação directa entre Q^b e Q^;

^b 1 2 - .

b) R representa pentafluoro-etilo e R representa hidrogénio 1 2 ou R e R representam ambos trifluoro-metilo; ou 1 2

c) R e R representam ambos independentemente alquilo ou em

2 conjunto formam um grupo alquileno, de tal modo que R e R em _ 4 conjunto contem entre 5 e 9 átomos de carbono; e R representa hidroxi, um resíduo alcoólico fisiologicamente aceitável, ou alcano(C^-C^)-sulfonamido;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Faz-se notar que os compostos de fórmula

I possuem átomos de carbono assimétricos e que podem existir e ser isolados nas formas racémicas e opticamente activas. A presente invenção engloba as duas formas racémicas e qualquer forma opticamente activa (ou suas misturas) as quais sejam susceptíveis de antagonizar uma ou várias das acções do TXA^ e de inibir a síntese do TXA2, sendo perfeitamente conhecido na especialidade o processo para a preparação de isómeros ópticos individuais (por exemplo, por síntese a partir de materiais iniciais opticamente activos ou por resolução de uma forma racémica) e o proce£ so para determinar as propriedades antagonistas do TXA2 e as pro priedades inibidoras da TXA2 sintase, utilizando um ou vários dos ensaios normalizados mais adiante referidos.

Deve subentender-se que os grupos nas po2 siçoes 4 e 5 (e na posição 2 quando R representa hidrogénio) do radical 1,3-dioxano de fórmula I possuem estereoquímica relativa cis, tal como sucede com os grupos adjacentes a Y quando este re presenta vinileno (isto é, os últimos compostos existem na forma do isõmero Z). Além disso, embora se represente uma configuração particular nas fórmulas químicas que se apresentam em anexo, isto não corresponde necessariamente ã configuração absoluta.

Deve subentender-se que o termo genérico alquileno engloba os grupos alquileno de cadeia linear e de ca

deia ramificada tais como o etileno e o etilideno, e que é possí. vel construir outros termos genéricos de modo idêntico. Todavia, no caso de se utilizar um termo específico tal como butilo, ele referir-se-á especificamente ao grupo butilo normal ou de cadeia linear, sendo os isómeros de cadeia ramificada tais como t-butilo referidos especificamente quando for necessário.

As significações particulares para R^ e

R quando representarem alquilo englobam, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e pentilo; e quando conjuntamente representarem alquileno, essas significações englobam, por exemplo, tetrametileno, pentametileno e hexametileno, podendo qualquer delas suportar opcionalmente um ou dois substituintes metilo.

Uma significação particular para quando representar fenil-tio-alquilo(C^-Cg) é por exemplo, 1-metil-1-(fenil-tio)etilo ou fenil-tio-metilo, opcionalmente substituí dos conforme anteriormente definido.

As significações particulares para os substituintes que possam estar presentes em R^ quando este repre sentar naftilo ou fenil-tio-alquilo(C,-C,) ou nos radicais aromá 12 -L o ticos Q ou Q tal como definidos antes, englobam por exemplo: para alquilo(C^-C^): metilo e etilo; para alcoxi(C^-C^): metoxi e etoxi; e para halogéneo: fluor, cloro e bromo. Uma significação particular para X quando este representar alcoxi é, por exem pio, metoxi ou etoxi.

As significações particulares para os 3 substituintes que possam estar presentes quando R representar fenilo, tienilo ou furilo, conforme definido antes, englobam por exemplo: para alquilo(C^-C^): metilo e etilo; para alcoxi(C^-C^) metoxi e etoxi; para halogéneo: fluor, cloro e bromo; para alque nilo(C₂~C₅): vinilo, 2-propenilo e 3,3-dimetil-propenilo; para alquil(C^-C^)-tio: metil-tio e etil-tio; para alquil(C^-C^)-sulfinilo: metil-sulfinilo e etil-sulfinilo; para alquil (C^-C^)-su_l fonilo: metil-sulfonilo e etil-sulfonilo; para alcanoilo(C2-C5): acetilo, propionilo, butirilo e 2-oxopropilo; para [alcoxiíC-^-C^)]carbonilo: metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo e t-butoxi-car bonilo; para [N-alquil (C-^-C^) ] carbamoilo: N-metil-carbamoilo, N-etil-carbamoilo e N-propil-carbamoilo; para alcanoil ) -ami

no: formamido, acetamido e propionamido; e para alquilo(C^-C^) substituído: metilo, 1-etilo, 2-etilo, ou 1-, 2- ou 3- propilo, suportando um substituinte alcoxi(C^-C^) (tal como o metoxi ou o etoxi), ciano, carboxí ou [alcoxi(C^-C^)]carbonilo (tal como metoxi-carbonilo ou etoxi-carbonilo).

As significações particulares para R quando este representar um resíduo alcoólico fisiologicamente i aceitável são aquelas que tornam o ester subsequente biodegradáI vel e são escolhidas, por exemplo, entre alquilo(C^-Cg) suportan do opcionalmente um substituinte hidroxi ou alcoxi(C^-C^), tal como o metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-metoxi-etilo, propilo ou 3-hidroxi-propilo; fenilo; e benzilo; podendo os dois últimos suportar um ou dois substituintes opcionais seleccionados entre átomos de halogêneo (tais como o fluor, cloro, bromo ou iodo), alquilo(C^-C^) (tais como o metilo ou o etilo) e alcoxi(C^-C^) (tais como o metoxi ou o etoxi).

As significações particulares para R quando representar alcano(C^-C^)-sulfonamido englobam, por exemplo, metano-sulfonamido, etano-sulfonamido e butano-sulfonamido.

As significações particulares para A^ quando este representar alquileno(C^-Cg) englobam, por exemplo: metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno e 1,1-dimetil-etileno e 1,1-dimetil-trimetileno, sendo geralmente preferidos entre esses grupos o etileno e o trimetileno, sendo o etileno particularmente preferido.

As significações particulares para A quando este representar alquileno(C^-Cg) englobam, por exemplo, alquileno(C^-C^) (tais como o metileno, etileno, trimetileno, isopropilideno e 1,1-dimetil-etileno) e 3,3-pentilidina; quando representar alquenileno(C₂~Cg) englobam, por exemplo, vinileno,

1,3-propenileno e 1,4-buten-2-ileno; e quando representar oxi-al quileno(C^-Cg) englobam, por exemplo, oxi-metileno, oxi-tetrametileno (isto é, um grupo da fórmula: -O.(CH₂)^-), 1-oxi-l-metil-etilo (isto é, um grupo da fórmula: -O.C (CH^^-) θ 2-oxi-l,l-di metil-etilo (isto é, um grupo da fórmula -O.CH₂.C(CH^)₂~)< suben tendendo-se que a ligação do grupo oxi é feita ao grupo R^ e não ao anel 1,3-dioxano.

As significações particulares para A quando este contiver substituintes de fluor englobam, por exemplo, difluoro-metileno ou 2,2,2-trifluoro-l-oxi-l-trifluoro-metil-etilo (isto é, um grupo da fórmula: -O.C(CF^)₂~).

Uma significação particular para quando este representar tienilo ou furilo é, por exemplo, 2-tienilo, 3-tienilo ou 2-furilo, suportando opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre metiio, etilo, cloro, bromo, nitro e ciano.

Q^{1 2} representa preferencialmente um radi2 cal benzeno e Q representa tipicamente um radical benzeno, piri dina ou naftaleno, opcionalmente substituído conforme definido antes.

As significações particulares para A quando este representar alquileno(C^-Cg) englobam, por exemplo, alquileno(C^-C^) (tal como o metileno, etileno, trimetileno, iso propilideno e 1,1-dimetil-etileno) e pentametileno; quando repre sentar alquenileno(C₂~Cg) englobam, por exemplo, vinileno, 1,3-propenileno e 1,4-buten-2-ileno; e quando representar oxi-alqui.

leno(C^-Cg) englobam, por exemplo, oxi-metileno, oxi-etileno e oxi-tetrametileno (isto é, um grupo da fórmula: -O.(CH₂)^-), subentendendo-se que a ligação do grupo oxi pode ser feita aos 1 2 radicais Q ou Q .

Uma significação geralmente preferida pa ra n é o inteiro 1, para X é hidrogénio, para Y é cis-vinileno, , 4 , para A e etileno e para R e hidroxi.

As significações específicas para R e

R englobam, a título de exemplo, os casos em que:

2

a) R e R representam ambos trifluoro-metilo;

b) r! representa tienilo ou furilo, contendo opcionalmente um substituinte halogeneo, ciano ou nitro, e R representa hidrogénio ;

c) r! representa fenoxi-alquilo(C^-C^) (especialmente 1-metil -1-fenoxi-etilo), cujo radical fenilo contem um primeiro substituinte seleccionado entre alquilo (C-^-C^) e alcoxi (C-^-C^) , opcionalmente em conjunto com um segundo substituinte seleccionado en tre alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, nitro, trifluoro-metilo e ciano, e R^ representa hidrogénio;

d) r! representa fenil-tio-alquilo (C-^-C₄) (especialmente 1-me til-l-fenil-tio-etilo), cujo radical fenilo suporta opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, nitro, trifluoro-metilo e ciano, e R² representa hidrogénio;

e) R¹ representa naftilo suportando opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo (C. -C.) e n_i

- . ⁴ tro, e R representa hidrogénio; e

f) r! representa benzil-fenilo, benzil-oxi-fenilo, (piridil-metoxi)fenilo, (naftil-metoxi)fenilo, fenoxi-fenilo e (fenoxi-metil)fenilo.

Um grupo de compostos da presente invenção com interesse particular é constituído pelos compostos de formula II em que; R possui as significações anteriormente defi.

1 nidas; A representa alquileno(C.-C.); X representa hidrogénio

14 ou hidroxi; e R representa naftilo ou tienilo suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre ciano, nitro, halogé neo e alquilo(C^-C^), ou R^ representa um grupo da fórmula R^.A^ na qual: R^ representa fenilo suportando um primeiro substituinte seleccionado entre alquilo (C-^-C^) , alcoxi (C^-C^) , hidroxi, al. quenilo(C₂~C₅), alquil(C^-C^)-tio, alquil(C^-C^)-sulfinilo, alquil (C^-C^ )-sulfonilo, alcanoilo(C₂-C^) , carboxi, [alcoxi (C^-C^) carbonilo, [N-alquil (C^-C^ ) ] carbamoilo, alcanoil (C^-C,.)-amino e alquilo(C^-C^), suportando o último um grupo alcoxi(C^-C^), ciano, carboxi ou [alcoxi(C^-C^)]carbonilo, suportando o referido grupo fenilo opcionalmente um segundo substituinte seleccionado entre alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), halogéneo, trifluoro-metilo nitro e ciano, e A ³ representa alquileno(C^-C₄), oxi-alquileno(C^-C^) ou uma ligação directa a R^; em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As significações particulares para os substituintes que podem estar presentes fazendo parte dos radicais R³ ou R englobam, por exemplo, as anteriormente definidas para r\ As significações particulares para R^ englobam, por exemplo, fenilo suportando um primeiro substituinte alquilo(C^-C₄) (especialmente o metilo ou o etilo), alcoxi(C₁~C₄) (especialmente metoxi) ou hidroxi, opcionalmente em conjunto com um segundo substituinte nitro, halogéneo (especialmente fluor, cloro ou bromo) ou trifluoro-metilo.

As significações particulares para A en globam, por exemplo, as anteriormente definidas para A¹ quando este representar alquileno(C^-C^), por exemplo, etileno, trimeti leno e 1,1-dimetil-etileno, sendo geralmente preferido o etileno e o trimetileno.

As significações particulares para A$ en 2 globam, por exemplo, as definidas anteriormente para A quando este representa uma ligação directa, alquileno(C^-C^) ou oxi-alquileno(C^-C^), tal como uma ligação directa, isopropilideno e 1,1-dimetil-etileno, 1-oxi-l-metil-etilo (isto é, um grupo da fórmula -0.C(CH^)2^-)·

As significações particulares específi5 cas para R englobam, por exemplo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-cloro -1-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-furilo, 5-bromo-2-furilo, 1-(4-metoxi-fenoxi)-1-metil-etilo, 1-(4-terc-butil-fenoxi)-1-metil-etilo, 1-(2-metoxi-fenoxi)-1-metil-etilo, 1- (2-metil-tio-fenoxi) -1-metil-etilo, 1- (4-meti_l -tio-fenoxi)-1-metil-etilo, 1-(2-metil-sulfonil-fenoxi)-1-metil-etilo, 1-(4-metil-sulfonil-fenoxi)-1-metil-etilo, 1-metil-l-(2-meti1-fenoxi)etilo, 2-fenil-tiofenilo, 2-fenil-sulfonil-fenilo, 2-bifenil-ilo, 2-benzoil-fenilo, a,a-difluoro-benzilo, 1-metil-1-(4-metoxi-2-nitro-fenoxi)-etilo, 1-metil-l-(4-metil-2-nitro-fenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-ciano-4-metil-fenoxi)etilo, 1-metil-1-(4-cloro-2-ciano-fenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-ciano-4-metoxi-fe noxi)etilo, 1-metil-l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-nitro-fenoxi)etilo, 1-(2-hidroxi-fenoxi)-1-metil-etilo ou (E)-2-metoxi-estirilo.

Outro grupo de compostos da presente invenção com interesse particular engloba os compostos da fórmula

1 III em que A representa alquileno(C^-C^); X representa hidroge nio ou hidroxi; A^ representa oxi, tio, sulfonilo, carbonilo, carbamoilo, imino-carbonilo, alquileno(C.-C,), oxi-alquileno(C.3 3 ¹ ° L

-C,) ou uma ligaçao directa a Q ; Q representa benzeno, piridiα 7 8 na ou naftaleno; R e R são seleccionados independentemente entre hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C.-C.), alcoxi4 ¹ _ (C^-C^) e trifluoro-metilo; e R possui as significações anteriormente definidas; em conjunto com os seus sais farmaceutica- 9 mente aceitáveis.

As significações particulares para A nos compostos de fórmula III são, por exemplo, as mesmas que foram definidas para os compostos de fórmula II anteriormente refe ridos.

As significações particulares para A en 3 globam, por exemplo, as anteriormente definidas para A quando este representa alquileno (Cq-Cg) ou oxi-alquileno(Cq-Cg), tais como metileno, etileno, isopropilideno e oxi-metileno, e também oxi, tio, sulfonilo, carbonilo, carbamoilo, imino-carbonilo, e 3 uma ligaçao directa a Q .

Os exemplos de significações partícula7 8 res para R ou R englobam fluor, cloro e bromo quando se tratar de halogéneo; metilo e etilo no caso de alquilo; e metoxi e etoxi no caso do alcoxi, e também hidrogénio, ciano, nitro e tri fluoro-metilo. Q representa tipicamente fenilo ou piridilo.

As significações específicas para o grupo da fórmula R .Q .A - nos compostos de fórmula III englobam, por exemplo, fenoxi, fenil-tio, fenil-sulfonilo, fenilo, benzoilo, benzilo, benzil-oxi, 4-ciano-benzil-oxi, 2-piridil-metoxi, 3-piridil-metoxi, 4-piridil-metoxi, fenoxi-metilo, 2-naftil-meto xi, 2,5-dimetoxi-benzil-oxi, 4-nitro-benzil-oxi e 3-ciano-benzil. -oxi.

Uma significação particularmente preferi , 1 _ , 4 „ da para R e hidroxi, para X e hidrogénio e para A e etileno.

Os novos compostos particulares da presente invenção encontram-se descritos nos exemplos que se apresentam mais adiante e, em conjunto com os seus sais farmacêutica mente aceitáveis constituem um aspecto adicional da presente invenção. De entre estes compostos, os descritos nos Exemplos 18, 19, 20, 46 e 48 possuem interesse particular e, em conjunto com os seus sais farmaceutlcamente aceitáveis, as suas alcano(C^-C^) sulfonamidas e esteres biodegradáveis fisiologicamente aceitáveis, constituem aspectos adicionais da presente invenção.

Faz-se notar que os compostos de fórmula _ 4

I sao anfotericos quando R representar hidroxi ou alcano-sulfonamido e podem formar sais com ácidos e também com bases. Os seus sais particulares farmaceutlcamente aceitáveis englobam,

por exemplo, sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terro sos, sais de amónio, sais com aminas orgânicas e bases quaternárias que formam catiões fisiologicamente aceitáveis tais como os sais com metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, etileno-diamina, piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, etano-amina, trietanol-amina, N-metil-glucamina, hidróxido de tetrame til-amónio e hidróxido de benzil-trimetil-amõnio, e também sais com ácidos que formam aniões fisiologicamente aceitáveis tais co mo os sais com ácidos minerais, por exemplo, com ácidos halogeni dricos (tais como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico), ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e com ácidos orgânicos fortes, por exemplo, com o ácido ^-sulfónico e ácido metano-sulfónico.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando procedimentos convencionais da química orgâni_ ca bem conhecidos na especialidade para a preparação de compostos estruturalmente análogos. Esses procedimentos constituem um aspecto adicional da presente invenção e são ilustrados através 1 2 dos seguintes procedimentos representativos nos quais R , R ,

1 - .

R , X, Y, A e n possuem quaisquer das significações anteriormen te definidas.

(a) Faz-se reagir um derivado de diol da fór 12 mula IV em que um dos radicais T e T representa hidrogénio e o outro representa hidrogénio ou um grupo da fórmula CRaRb.OH (em que Ra e Rb representam radicais alquilo(C^-C^) iguais ou diferentes) , com um derivado aldeído da fórmula R .CHO ou com um seu acetal, hemi-acetal ou hidrato.

Este aldeído [ou o seu hidrato, ou o seu acetal ou hemi-acetal com um alcanol(C^-C^) (tal como o meta nol ou o etanol)] pode convenientemente estar presente em excesso .

Geralmente efectua-se a reacção na presença de um ácido tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico ou ácido £-tolueno-sulfónico, convenientemente na presença de um solvente ou diluente adequado, tal como o dicloro-metano, tolueno, xileno ou um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dibutíli. co, éter t-butil-metilico ou 1,2-dimetoxi-etano, e a uma tempera tura compreendida por exemplo entre OQC e 80QC.

Os materiais de partida de fórmula IV em

- . que T e T representam simultaneamente hidrogénio podem ser obtidos, por exemplo, através de uma reacção suave catalisada por ácido para proporcionar a hidrólise ou alcoolise do anel dioxano de um composto de fórmula V em que um dos radicais Ra e Rb repre senta hidrogénio ou alquilo(C^-C^) (tal como o metilo ou o etilo) e o outro representa alquilo(C^-C^), obtido segundo um proce dimento análogo ao do processo (d) adiante referido, por exemplo, conforme descrito na publicação do Pedido de Patente Europeia NQ. 94239. Normalmente efectuar-se-á a hidrólise ou a alcoolise a uma temperatura compreendida entre 10SC e 80SC utilizando um ácido mineral aquoso tal como o ácido clorídrico aquoso num solvente alcanol tal como o etanol ou 2-propanol ou num éter (tal como o tetra-hidrofurano).

Os materiais de partida de fórmula IV em 12 - .

que um dos radicais T e T representa hidrogénio e o outro representa um grupo da fórmula -CRaRb.OH são intermediários no pro cesso de formação anteriormente referido dos materiais de parti1 2 da de formula IV em que T e T representam simultaneamente hidrogénio. Todavia, esses intermediários não são normalmente isolados ou caracterizados.

Em consequência, a presente invenção pro porciona também um procedimento modificado preferêncial (b) do processo (a) o qual consiste em fazer reagir um composto 1,3-dio xano de fórmula V em que um dos radicais Ra e Rb representa hidrogénio, metilo ou etilo e o outro representa metilo ou etilo, com um excesso de um aldeído da fórmula R^.CHO (ou um seu hidrato, acetal ou hemi-acetal) na presença de um ácido (tal como um dos anteriormente referidos), convenientemente a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 10 e 80QC e opcional, mente na presença de um solvente ou diluente adequado (tal como um dos anteriormente referidos).

Em alguns casos é necessário modificar os procedimentos (a) e (b) se o aldeído de fórmula R^.CHO não for particularmente reactivo ou tender a formar um hemi-acetal aciclico ao reagir com o composto da fórmula IV ou V, por exemplo, quando se utiliza pentafluoro-propionaldeído na produção de compostos de fórmula I em que representa um grupo pentafluoro

-metilo. Deste modo, um procedimento adicional (c) da presente invenção consiste em fazer reagir um composto da fórmula IV em 12 . - .

que um dos radicais T e T representa hidrogénio e o outro representa alcano-sulfonilo (especialmente metano-sulfonilo) ou areno-sulfonilo (especialmente benzeno- ou tolueno-sulfonilo) com um aldeído da fórmula R^.CHO (ou um seu hidrato, acetal ou hemi-acetal) na presença de um catalisador ácido e sob as mesmas condições gerais anteriormente referidas para o procedimento (a), seguindo-se a ciclização catalisada por uma base do interme diário aciclico obtido, por exemplo, utilizando um carbonato ou um hidreto de metal alcalino tal como o carbonato de potássio ou o hidreto de sódio num solvente ou diluente adequado (tal como um dos éteres anteriormente descritos) e a uma temperatura compreendida por exemplo entre 20QC e 50QC.

Os ésteres alcano-sulfonilicos ou areno-sulfonilicos necessários de partida de fórmula IV anteriormente definidos podem ser obtidos convenientemente a partir do corres12pondente diol de formula IV (T = T = hidrogénio) por reacçao com um equivalente molecular do halogeneto de alcano-sulfonilo ou de areno-sulfonilo apropriado (tal como o cloreto de metano-sulfonilo ou o cloreto de p-tolueno-sulfonilo) num solvente ou diluente adequado (tal como um éter ou o dicloro-metano) à tempe ratura ambiente ou próximo dela, e na presença de uma base adequada (tal como a trietil-amina ou a piridina).

(d) Para os compostos de fórmula I na qual Y 4 representa vinileno e R representa hidroxi, faz-se reagir um al.

deido da fórmula VI com um reagente Wittig da fórmula: R-.P=CH.A^

- + ^J .CC>2 M , em que R representa alquilo (C^-C^) ou arilo (especialmente fenilo, o qual é preferível) e M⁺ representa um catião, por exemplo, um catião de metal alcalino tal como o catião de li. tio, de sódio ou de potássio.

Em geral o processo proporciona os compostos pretendidos de fórmula I na qual os substitulntes adjacen tes à ligação dupla possuem predominantemente e de modo preferen ciai a estereoquimica relativa cis isto é, representam-se na for ma do isómero Z. Contudo o processo proporciona também, de um modo geral, pequenas quantidades de compostos análogos que possu em estereoquimica relativa trans (isto é, o isómero E), os

quais podem ser removidos utilizando um procedimento convencional como por exemplo a cromatografia ou a cristalização.

processo pode ser efectuado convenientemente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num solvente aromático tal como o benzeno, tolueno ou cloro-benzeno, num éter tal como o 1,2-dimetoxi-etano, éter t-butil-metílico, éter dibutílico ou tetra-hidrofurano, em dimetil-sulfóxido ou te trametileno-sulfona, ou numa mistura de um ou vários desses solventes ou diluentes. Geralmente efectua-se o processo a uma temperatura compreendida, por exemplo, no intervalo entre -80QC e 40QC, mas convenientemente efectua-se ã temperatura ambiente ou próximo dela, por exemplo no intervalo compreendido entre OSC e 35°C.

(e) No caso dos compostos em que X representa hidroxi, desprotege-se um composto da fórmula VII em que P é protegido por um grupo hidroxi (incluindo alcoxi(C^-C^)), por meios convencionais.

Os exemplos de grupos hidroxi protegidos particularmente adequados englobam, por exemplo, alcoxi(C^-C^) (tal como o metoxi), benziloxi, aliloxi, tetra-hidropiran-2-iloxi, alcano (C^-C^)-sulfoniloxi (especialmente metano-sulfoniloxi) e trialquil-sililoxi possuindo até 10 átomos de carbono.

As condições de desprotecção utilizadas dependem necessariamente da natureza dos grupos hidroxi protegidos. A remoção dos grupos de protecção hidroxilo encontra-se bem documentada nos manuais de química orgânica consagrados e esses procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade consideram-se englobados no âmbito dos processos da presente invenção. Assim, por exemplo, é possível remover grupos específicos do modo seguinte:

(1) Caso do alilo ou do tetra-hidropiran-2-ilo: por tratamento com um ácido forte tal como o ácido trifluoro-acético, a uma temperatura compreendida por exemplo entre ÍOQC e 409C;

(2) Caso do trialquil-sililo (tal como o t-butil-dimetil-sililo, o qual é preferível) : por reacção com fluoreto de tetrabutil. -amónio aquoso ou com fluoreto de sódio convenientemente num solvente ou diluente adequado tal como o tetra-hidrofurano, ou o éter t butil-metílico, geralmente à temperatura ambien14

te ou próximo dela, por exemplo no intervalo compreendido en tre 10QC e 35°C;

(3) Caso do alcano-sulfonilo: por hidrólise na presença de uma base (tal como o hidróxido de sódio ou de potássio) num solvente aquoso adequado [tal como um alcanol(C^-C^) aquoso] e, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre OQC e 60QC (4) Caso do alquilo: por tratamento com um tio-alcõxido ou difenil-fosfeto de metal alcalino (tal como o tio-etóxido de sódio num solvente tal como a Ν,Ν-dimetil-formamida, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 50QC e 160QC, ou com difenil-fosfeto de lítio num solvente tal como o éter t-butil-metílico ou o tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida por exemplo entre OQC e 60°C); ou (5) Caso do benzilo: por hidrogenolise catalisada por paládio, num alcanol tal como o etanol à temperatura e pressão ambien te ou próximo desses valores ou utilizando um metal alcalino tal como o sódio em amónia líquida.

A presente invenção engloba também um procedimento adicional (f) análogo ao procedimento (e) segundo o qual se introduz um grupo hidroxi, necessário como substituinte em r\ por remoção de um grupo de protecção adequado [tal como alquilo(C^-C^) e especialmente o metilo] num passo final, por exemplo, utilizando as condições anteriormente referidas para se gerar um grupo hidroxi-piridilo.

(g) Por decomposição de um ester da fórmula 9

VIII em que R representa alquilo(C^-C^) (especialmente o metilo etilo, propilo ou t-butilo), fenilo ou benzilo, suportando os dois últimos opcionalmente, como substituintes, um ou dois átomos de halogêneo, alquilo(C^-C^) ou alcoxi(C^-C^).

Pode efectuar-se a decomposição utilizan do um ou vários reagentes convencionais e condições bem conhecidas na especialidade para a conversão de esteres em ácidos. Assim, por exemplo, pode efectuar-se convenientemente a decomposição através de uma hidrólise catalisada por uma base, por exemplo, utilizando um hidróxido de metal alcalino tal como o hi. dróxido de litio, potássio ou sódio num sistema aquoso convenien temente na presença de um solvente ou diluente adequado tal como o tetra-hidrofurano, metanol, etanol ou éter t-butil-metílico e

a uma temperatura compreendida geralmente, por exemplo, entre

10QC e 60°C e convenientemente ã temperatura ambiente ou próximo 9 dela. Em alternativa, quando R representar t-butilo, pode efectuar-se a decomposição por acção térmica aquecendo o composto de fórmula VIII a uma temperatura geralmente compreendida, por exem pio, no intervalo entre 80QC e 150QC, isoladamente ou na presença de um diluente adequado tal como o éter difenílico ou a difenil-sulfona.

(h) No caso de um composto da fórmula I em que Y representa etileno faz-se a hidrogenação de um composto de 2 . .

formula IX em que Y representa vmileno ou etmileno.

Preferencialmente efectua-se a hidrogena ção na presença de um catalisador adequado tal como um catalisador de metal nobre, por exemplo, paládio ou platina convenientemente sobre um suporte inerte tal como o carvão, sulfato de bário, carbonato de bário ou carbonato de cálcio, utilizando-se hi. drogénio a uma pressão compreendida entre 1 e 2 bar (10⁵ e 2xlO^Pa). Efectua-se o processo geralmente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num alcanol(C^-C^) tal como o metanol, etanol ou propanol) e a uma temperatura compreendida, por exemplo, no intervalo entre 15QC e 35QC.

A presente invenção engloba também uma modificação do procedimento anterior adaptado ã preparação dos compostos de fórmula I na qual Y representa vinileno, o qual con siste em hidrogenar parcialmente um composto de fórmula IX na 2 qual Y representa etmileno. De acordo com esta modificação uti liza-se um veneno catalítico adequado, por exemplo, um catalisador de Lindlar (tal como o paládio-em-carbonato de cálcio, envenenado com chumbo) utilizando-se temperaturas e solvente idênticos aos do processo (h).

(i) No caso de um composto em que Y represen ta metileno-oxi, faz-se reagir um álcool da fórmula X com um derivado de ácido alcanóico da fórmula XI na qual L representa um grupo removível, por exemplo halogéneo (tal como o cloro, bromo ou iodo), alcano-sulfonil-oxi (tal como o metano-sulfonil-oxi) ou areno-sulfonil-oxi (tal como o benzeno- ou o tolueno-sulfoniJL -oxi).

Este processo efectua-se preferencialmen

te na presença de uma base adequada, por exemplo, de um alcóxido de metal alcalino (tal como o metóxido ou etóxido de sódio), de um hidreto de metal alcalino (tal como o hidreto de sódio) ou de um derivado de alcano (tal como o butil-lítio) num solvente ou diluente adequado, por exemplo, num alcanol (C^-C^) quando se ut_i lizar um alcóxido de metal alcalino, em N,N-dimetil-formamida ou num éter, tal como o tetra-hidrofurano ou o éter t-butil-metílico, quando se utilizar um hidreto de metal alcalino, ou num éter quando se utilizar um derivado de alcano. Geralmente efectua-se o processo a uma temperatura compreendida por exemplo no interv£ lo entre OOC e 50QC. Em muitos casos ê preferível formar previamente um sal do álcool de fórmula X por reacção com uma base apropriada e fazer reagir depois este sal com o derivado de ãcido alcanóico da fórmula XI num solvente ou diluente adequado tal como um dos anteriormente referidos. Como é evidente, quando o substituinte X for hidroxi, é necessário geralmente proteger esse substituinte com um grupo de protecção hidroxi adequado (por exemplo, conforme referido no processo (e) anterior) antes de se realizar o processo (i) e depois faz-se a remoção do grupo de protecção utilizando condições análogas ãs descritas no processo (e) anterior.

Os materiais de partida necessários para utilização nos anteriores processos (a)-(i) podem ser obtidos por procedimentos gerais bem conhecidos para a preparação de com postos estruturalmente relacionados, por exemplo, utilizando pro cedimentos análogos aos descritos na Patente Europeia NQ.94239B1 e aos descritos no Pedido de Patente Nõ. 98690A2. Os aldeídos de fórmula VI podem ser obtidos, por exemplo, conforme se mostra nos Esquemas 1 e 2 adiante representados e conforme se ilustra nos exemplos. Em alternativa, quando se pretender um enantiómero particular, ele pode ser obtido partindo de um enantiómero específico de uma 3-[2-(1-hidroxi-l-piridil-metil)pent-4-enil]oxazol -idin-2-ona da fórmula XIV na qual R^ representa alquilo(C^-C^) (especiaimente isopropilo) sendo ela própria obtida a partir da condensação de aldol do correspondente 3-(4-pentenoil)oxazolidin -2-ona com piridil-carboxaldeído, conforme se mostra no Esquema 3 representado adiante.

Os derivados de hidroxi protegidos de

fórmula VII podem ser obtidos, por exemplo, efectuando os proce£ sos (a) ou (b) anteriores com um composto adequado análogo ao 1,3-dioxano de fórmula V mas na qual X representa um grupo hidro xi protegido adequadamente, sendo um composto desses obtido facilmente utilizando procedimentos normalizados análogos aos anteriormente descritos e análogos aos descritos nos exemplos que se seguem.

Os dióis apropriados de fórmula IV para a produção de dioxanos de fórmula I ou V em que o radical piridi. lo que suporta X e a cadeia lateral do ácido alquenõico possuem estereoquímica relativa cis, podem ser obtidos utilizando por exemplo um procedimento análogo ao descrito na publicação do Pedido de Patente Europeia NQ. 142323, a partir do apropriado piri_ dina-carboxaldeído e de anidrido succinico e de uma base adequada, tal como se utiliza para a condensação de aldol da parte (ii do Esquema 3.

Os ésteres de fórmula VIII podem ser pre parados, por exemplo, realizando o processo (a) utilizando o éster apropriado do dio correspondente de fórmula IV. Os compostos de formula IX na qual Y representa etimleno podem ser preparados, por exemplo, conforme se mostra no esquema 4 adiante representado. Os álcoois de fórmula X podem ser obtidos a partir dos correspondentes compostos alquilicos de fórmula XII (para propor cionar os compostos X nos quais n = 2) por hidroboração convencional (hidreto de boro seguindo-se o tratamento com peróxido de hidrogénio) ou por redução dos aldeídos correspondentes (por exemplo, boro-hidreto de sódio) de fórmula VI, por exemplo, conforme indicado no esquema 2 (para proporcionar os compostos X nos quais n = 1).

Os aldeídos ou as cetonas da fórmula 112.R .CHO ou R .CO.R , os quais sao novos, podem ser preparados ut_i lizando procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade, eventualmente conforme ilustrado nos exemplos adiante descritos. Os reagentes de Wittig necessários podem ser obtidos uti. lizando procedimentos convencionais, por exemplo, fazendo o tratamento dos correspondentes halogenetos de fosfónio com uma base forte tal como o hidreto de sódio, di-isopropil-amida de lítio, t-butõxido de potássio ou butil-lítio. Geralmente são formados

in situ imediatamente antes de se efectuar o processo (d) de con densação anteriormente referido.

Deve subentender-se que os compostos de 4 .

formula I em que R representa hidroxi também podem ser obtidos utilizando outros procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade, por exemplo, por hidrólise catalizada por base das correspondentes acidas ou nitrilos. Além disso, os compostos de fórmula I em que R é diferente de hidroxi podem ser preparados utilizando procedimentos de esterificação ou de sulfonamida4 çao convencionais, a partir de compostos em que R representa h_i droxi (ou um seu derivado reactivo) e a partir do álcool, fenol ou alcano(C^-C^)sulfinamida apropriados. Esses procedimentos estão também englobados no âmbito da presente invenção.

Depois, se for necessário um sal de um composto de fórmula I é possível obtê-lo por reacção com a base ou ácido apropriado proporcionando um ião fisiologicamente aceitável, ou utilizando qualquer outro procedimento convencional pa ra a formação de sal.

Além disso, no caso de se pretender uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, pode real_i zar-se qualquer dos processos anteriormente referidos utilizando um material de partida opticamente activo (por exemplo, conforme descrito nos Exemplos 46 e 47). Em alternativa, é possível fazer reagir a forma racemica de um composto de fórmula I com uma forma opticamente activa de uma base ou ãcido orgânico adequado, por exemplo, ácido canforosulfónico, efedrina, hidróxido de N,N, N-trimetil(1-fenil-etil)amónio ou 1-fenil-etil-amina, seguindo-se a separação convencional da mistura diastereoisomérica dos sais assim obtidos, por exemplo, por cristalização fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo, um alcanol(C^-C^), após o que se pode libertar a forma opticamente activa do referi do composto de fórmula I por tratamento com um ácido (ou uma base) utilizando o procedimento convencional, por exemplo, utilizando um ácido mineral aquoso tal como o ácido clorídrico diluído (ou um composto alcalino aquoso tal como o hidróxido de sódio

Muitos dos intermediários agora definidos são novos, por exemplo, os que possuem as fórmulas V (Ra = = Rb = etilo), VI, VII, VIII, IX e X, devendo ser considerados

como aspectos adicionais e separados da presente invenção.

Conforme anteriormente especificado, os compostos de fórmula I possuem significativas propriedades antagonistas de TXA₂ e são inibidores de TXA₂ sintase. 0 antagonismo de TXA₂ pode ser demonstrado de acordo com qualquer dos seguintes testes normalizados:

(a) Modelo de tira de aorta de ratazana análogo ao concebido por Piper e Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) utilizando como agonista o conhecido agente mimético de TXA₂ designado por U46619 (descrito por R. L. Jones e outros em Chemi£ try, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids editado por S. M. Roberts e F. Scheimann, página 211; Pergamon Press, 1979);

(b) Teste da agregação das plaquetas sanguíneas baseado no teste descrito por Born (Nature, 1962, 194, 927-929) e implicando:

(i) Agregação do plasma humano citrado, rico em plaquetas por adição do agente mimético TXA₂ designado por U46619 de modo a gerar-se uma curva dose/resposta;

(ii) Geração de uma curva dose/resposta para a agregação das plaquetas estimuladas por U46619 na presença de quantidades crescentes do composto ensaiado (geralmente na concentração compreendida entre 10 ^M e 10 ^θΜ); e (iii) Cálculo de um valor K_D indicando a potên £> — cia do antagonismo de TX₂ para o composto ensaiado ponderada pelos resultados para diversas concentrações, a partir do valor de resposta a 50% calculado para a agregação provocada pelo U46619 na presença e na ausência do composto ensaiado; ou (c) Um teste de broncoconstrição implicando a medição da inibição, proporcionada por um composto ensaiado, da broncoconstrição induzida num modelo de porco-da-índia aneste siado concebido por Konzett-Rossler (modificado por Collier e Ja mes, Brit. J.Pharmacol. , 1967, 30, 283-307) por administração intravenosa do agente mimético TXA₂ conhecido por U46619, o qual implica:

(i) Obtenção de uma curva dose/repsosta cumu lativa relativa ã broncoconstrição induzida pelo U46619, por administração intravenosa de volumes constantes de concentrações

crescentes de U46619 (0,2-4 ug/kg) numa solução salina fisiológ_i ca, e exprimindo-se a broncoconstrição como o valor máximo que é possível obter teoricamente quando não há fluxo de ar para o ani mal testado;

(ii) Geração de uma curva cumulativa dose/re£ posta para a broncoconstrição induzida pelo U46619, em intervalos de 30 minutos durante 3 horas após a dosagem oral do composto ensaiado; e (iii) Cálculo de uma proporção de dosagem para o composto ensaiado (isto é, a proporção de concentração de U46619 necessário para provocar a broncoconstrição a 50% na presença e na ausência do composto ensaiado) indicando a potência do antagonismo de TXA₂.

ensaio (b) pode ser modificado conveni entemente para se demonstrar o antagonismo dos efeitos de TXA₂ in vivo, avaliando os efeitos de um composto ensaiado sobre a agregação das plaquetas sanguíneas obtidas após administração do composto de ensaio a um animal de laboratório, por exemplo, um coelho, ratazana, porco-da-índia ou cão. Todavia, quando se pretende estudar a agregação das plaquetas do cão é necessário utilizar uma concentração limiar pré-determinada de agente de agregação de plaquetas, designadamente adenosina difosfato (aproxima damente entre 0,4-1,2 x 10 θΜ) em conjunto com o agente mimético de TXA₂, conhecido por U46619.

Também se pode demonstrar o antagonismo dos efeitos de TXA₂ sobre a vasculatura, por exemplo, nas rataza nas, de acordo com o procedimento seguinte:

(d) Procedeu-se à anestesia de ratazanas macho (estirpe Alderley Park) utilizando pentobarbital de sódio e fez-se o controlo da pressão sanguínea na artéria carótida. O agente mimétrico de TXA₂ conhecido por U46619 foi administrado intravenosamente na proporção de 5 ug/kg através da veia jugular para proporcionar um acréscimo de 20-30 mm Hg (2640-3970 Pascal) na pressão sanguínea cistólica. Repetiu-se o processo 2 vezes pa ra garantir uma resposta conveniente. Depois administrou-se um composto ensaiado intravenosamente (pela veia jugular) ou por via oral (por uma cânula) directamente no estômago e estimulou-se o animal com o U46619, 5 minutos após a dosagem com o compos

to ensaiado, e depois sucessivamente cada 10 minutos até o efeito hiper-tensivo do U46619 já não ser bloqueado.

É possível demonstrar as propriedades inibidoras da TXA2 sintase proporcionadas por um composto ensaia do, utilizando o procedimento de ensaio normalizado in vitro [en saio(e)] descrito por Howarth e outros (Biochem. Soc. Transsactions, 1982, 10, 239-240), utilizando uma preparação de TXA^ sin tase de microssomas das plaquetas humanas e utilizando um método quantitativo radiocromatográfico de camada fina para avaliar a 14 conversão de [1- C]acido araquidonico no metabolito de TXA2 conhecido por tromboxano B2 (TXA2).

Também é possível demonstrar as propriedades inibidoras de TXA₂ sintase proporcionadas por um composto ensaiado, utilizando um procedimento normalizado [ensaio (f)] en volvendo amostras de sangue obtidas a partir de animais de laboratório (tipicamente ratazanas, mas também porcos-da-índia, coelhos ou cães) doseados com o composto ensaiado, geralmente pela via oral. As amostras tratadas com anticoagulante são incubadas primeiro à temperatura de 37QC com colagéneo (na concentração aproximada de 100 uM), e depois mistura-se com o inibidor de ciclo-oxigenase, isto é, a indometacina (na concentração aproxima-3 da de 10 Μ), procede-se a centrifugação e determma-se por uma técnica normalizada de ensaio radioimunológico o nível do metabo lito de TXA₂, ou seja, de TXB₂· ^Fazen^° ^a comparação da quantida de de TXB2 presente no plasma de animais doseados com o composto ensaiado, com a quantidade de TXB2 existente no plasma de um gru po de controlo doseado com placebo, faz-se a avaliação das propriedades inibidoras de TXA₂ sintase.

De um modo geral, a maioria dos compos1 4 tos de formula I em que R e R representam hidroxi, apresenta efeitos nos seguintes intervalos em um ou vários dos testes ante riores:

teste	(a) :	pA2 >5.5
teste	(b) :	Kg <1.5 x 10_θΜ
teste	(c) :	proporção de dosagem >5; 1 hora após a dosagem a 10 mg/kg
teste	(d) :	inibição significativa da hipetertensão induzida por U46619 durante pelo menos 1 hora

após a dosagem oral na proporção de 50 mg/kg ou inferior.

teste (e): IC_cn /1.1 x 10 ,M j 5U — o í teste (f): inibição significativa da produção de TXB₂ 1 j hora após uma dosagem de 100 mg/kg ou inferiί or.

j Não se observou qualquer efeito tóxico declarado ou quaisquer outros efeitos adversos com os compostos representativos de fórmula I que possuem efeitos nos ensaios (c), (d) ou (f) in vivo, para diversos múltiplos da dose eficaz mínima.

Em geral, os compostos de fórmula I em ,

que R e diferente de hidroxi demonstram actividade inferior nos anteriores ensaios in vivo, mas demonstram actividade idêntica 4 a dos compostos de formula I em que R representa hidroxi, nos ensaios in vivo.

O composto descrito no Exemplo 1 que se apresenta a seguir possui simultaneamente propriedades antagoni_s tas de TXA₂ e propriedades inibidoras de TXA₂ sintase conforme indicado pelo valor K de 3,0 x 10 ?M no teste (b) e pelo valor ICç-θ de 4,0 x 10 M no teste (e) .

Conforme especificado anteriormente, em virtude das suas propriedades combinadas antagonistas de TXA₂ e inibidoras de TXA₂ sintase, os compostos de fórmula I podem ser utilizados na terapia ou na prevenção de doenças ou de estados adversos nos animais de sangue quente nos quais se encontre envolvido o TXA₂ (ou as prostaglandinas H₂, D₂ e/ou F_2a). Em geral administrar-se-á um composto de fórmula I, com esse objectivo, por qualquer via oral, rectal, intravenosa, subcutânea, intramus 1cular ou por inalação, de modo a proporcionar até 4 vezes por idia uma dose compreendida por exemplo entre 0,01 e 15 mg/kg de ípeso do corpo, variando com a via de administração, com a graviídade do estado e com as dimensões e a idade do paciente que se pretende tratar.

Os compostos de fórmula I serão utilizados geralmente na forma de uma composição farmacêutica consituída por um composto de fórmula I ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme anteriormente definido, em conjunto

com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Essa com posição constitui outro aspecto adicional da presente invenção e pode apresentar-se em variadas formas de dosagem. Por exemplo, pode apresentar-se na forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de um supositório para administração rectal; na forma de uma solução ou suspensão esterilizada para administração por injecção intravenosa ou intramuscular; na forma de um aerosol ou de uma solução ou suspensão para nebulisador, para administração por inalação; e na forma de um pó, em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como a lactose, para administração por insuflação.

As composições farmacêuticas podem ser obtidas utilizando procedimentos convencionais e utilizando dilu entes e veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade. As pastilhas e as cápsulas para administração oral podem ser preparadas convenientemente com um revestimento entérico, por exemplo, constituído por fetalato de acetato de ce lulose para minimizar o contacto do ingrediente activo de fórmula I com os ácidos do estômago.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter também um ou vários agentes conhecidos gue sejam valiosos para o tratamento dos estados ou das doenças visa das; por exemplo, numa composição farmacêutica da presente inven ção pode estar presente com utilidade um conhecido inibidor da agregação das plaquetas, um agente hipolipodémico, um agente anti-hipertensivo, um agente trombolítico (tal como a estreptoquinase) , um agente bloqueador beta-adrenérgico ou um vasodilatador para utilização no tratamento de um estado ou de uma doença cardíaca ou vascular. De modo idêntico, a título de exemplo, também pode estar presente numa composição farmacêutica da presente invenção, com utilidade, uma anti-histamina, um esterõide (tal como o dipropionato de beclometasona), cromoglicato de sódio, um inibidor de fosfodiesterase ou um estimulador beta-adrenérgico, para utilização no tratamento de um estado ou doença pulmonar. Além disso, também pode estar presente um conhecido antagonista de TXA2, tal como um dos compostos preferidos descritos na publicação de pedido de patente Europeia ns. 201354, ou um conhecido

inibidor de TXA₂ sintase tal como o dasoxibeno ou furegrelato [U63557] em adição a um composto de fórmula I, ou em adição a um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa composição de acordo com a presente invenção no sentido de modificar o equilíbrio glo bal dos efeitos antagonistas de TXA₂ e dos efeitos inibidores de TXA₂ sintase para proporcionar o efeito terapêutico pretendido em qualquer das situações ou doenças anteriormente referidas.

Para além da sua utilização em medicina terapêutica os compostos da presente invenção também são úteis como instrumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para a avaliação dos efeitos de TXA₂ em animais de laboratório tais como os gatos, cães, coelhos macacos, ratazanas e murganhos, no domínio da pesquisa de novos agentes terapêuticos. Os compostos de fórmula I também podem ser utilizados devido ãs suas propriedades antagonistas de TXA₂ e inibidores de TXA₂ sintase para auxiliar a manter a viabilidade do sangue e dos vasos sanguíneos nos animais de sangue quente (ou em algumas partes suas) que sejam submetidos a circulação ex tracorpórea artificial, por exemplo durante a transplantação de um membro ou de um orgão. No caso de se utilizar um composto de fórmula I ou um seu sal fisiológicamente aceitável, com esse objectivo, a sua administração far-se-ã geralmente de modo que se obtenha no sangue uma concentração estacionária compreendida, por exemplo, no intervalo entre 0,1 e 10 mg.

A presente invenção será seguidamente ilustrada com exemplo não limitativos, entre os quais o Exemplo 14 descreve a preparação de um material de partida de fórmula V e, salvo quando especificado de outro modo:

(i) as concentrações e evaporações foram efectuadas por evaporação rotativa in vacuo;

(ii) as operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto é, no intervalo compreendido entre 18QC e 26QC;

(iii) efectuou-se a cromatografia em coluna intermitente utilizando um equipamento Fluka Kieselgel 60 (catálogo n° 60738) obtido em Fluka AG, Buchs, Suiça CH-9470;

(iv) os rendimentos são dados a título de ilustração apenas e não constituem necessariamente os máximos que é possível atingir com um processamento cuidadoso;

(v) os espectros de RMN dos protões foram determinados normalmente a 90 ou 200 MHz em CDCl^ utilizando tetrametil-cilano (TMS) como padrão interno, e encontram-se expressos como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao TMS utilizando-se as abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais: s, singleto; m, multipleto; t, tripleto; lr, largo; d, dubleto; e (vi) todos os produtos finais foram isolados como racematos e apresentaram microanãlises satisfatórias.

Exemplo 1

Adicionou-se ácido p-tolueno-sulfõnico (0,325 g) a uma solução de ácido 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (A) (0,469 g) em acetonitrilo (7 ml), e agitou-se a mistura durante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução de 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanal (0,894 g) em acetonitrilo (5 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas sob uma atmosfera de árgon. Deixou-se arrefecer a mistura. Alcalinizou-se a solução com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e depois repartiu-se entre ãgua e acetato de etilo. Aci dificou-se a fase aquosa com ãcido acético e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Procedeu-se ã secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e concentrou-se para proporcionar um óleo o qual se purificou por cromatografia em coluna intermitente eluindo primeiro com dicloro-metano e depois com metanol/dicloro-metano (1:10 v/v) para proporcionar ãcido 4(ZJ-6- [ (2,4,5-cis)-2-(1-(4-metoxi-fenoxi)-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dio xan-5-il]hexenóico (0,345 g), na forma de um óleo que solidificou em repouso; RMN: 1.35(3H,s), 1.38(3H,s), 1.55-1.8(2H,m), 2.25-2.55(5H,m), 3.75(3H,s), 3.95-4.25(2H,m), 4.75(lH,s), 5.1-5.5(3H,m), 6.75-7.0(4H,m), 7.35-7.75(2H,m) e 8.5-8.6(2H,m).

O material A de partida foi preparado do modo seguinte:

(i) Adicionou-se 2-(nicotinoil)acetato de metilo (17,9 g; preparado pelo método de E. Wenkert e outros, J.Org. Chem., 1983, 48 , 5006) sob uma atmosfera de árgon a uma solução de sódio metálico (2,3 g) em metanol (200 ml) e agitou-se a mistura resultante ã temperatura de 25QC durante 30 minu

tos. Depois adicionou-se brometo de alilo (12,0 g) e mante ve-se a agitação durante a noite. Adicionou-se mais uma quantidade de brometo de alilo (ca. de 2 g), agitou-se a mistura durante 48 horas e depois concentrou-se. Repartiu-se o óleo residual entre água e éter e extraiu-se a camada aquosa 3 vezes com éter. Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina saturada, e depois procedeu -se à secagem (MgSO^) e concentrou-se. Purificou-se o resí duo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com uma mistura de éter de petróleo (p.e. 60-809C) e com aceta to de etilo (1:1 v/v) para proporcionar 2-nicotinoil-4-pen tenoato de metilo (B) na forma de um óleo amarelo ténue (13,8 g) ; RMN: 2.6-2.9(2H,m), 3.7(3H,s), 4.4(lH,m), 4.9-5.2(2H,m), 5.5-6.0(lH,m), 7.2-7.5(IH,m), 8.1-8.3(IH,m),

8.7-8.8(lH,m) e 9.1-9.2(IH,m).

(ii) Adicionou-se uma solução do composto B (8,8 g) em THF seco (40 ml) a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (1,8 g) em THF seco (80 ml) sob uma atmosfera de argon, a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 10QC. Decorridas 2 horas arrefeceu-se a mistura em gelo. Depois adicionou-se acetato de etilo para destruir o excesso de reagente, seguindo-se a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml). Removeu-se o precipitado por filtração e lavou-se com acetato de etilo. Separou-se a fa se aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml).

As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada, e depois secou-se (MgSO^) e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (95:5 v/v) para proporcionar 2-alil-2-(3-piridil)-1,3-propanodiol (C) (5,3 g) na forma de um óleo (mistura de diastereómeros); RMN: 1.8-2.2(3H,m), 3.6-4.1(4H,m), 4.7-5.2(3H,m), 5.6.5.9(lH,m), 7.2-7.4(IH,m), 7.65-7.8(lH,m), e 8.4-8.6(2H,m).

(iii) Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistu ra do composto C (5,2 g) , de ãcido jo-tolueno-sulfõnico (5,2 g) e de 2,2-dimetoxi-propano (50 ml). Ajustou-se o pH para um valor compreendido entre 8 e 10 por adição de trie

til-amina e concentrou-se a solução sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermi tente eluindo com uma mistura de éter do petróleo (p.e. 40-60SC) e de acetato de etilo (60:40, v/v) para proporcio nar 5-alil-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxano (D) (mistura dos isómeros 4,5-cis e trans) na forma de um óleo (4,6 g); RMN: 1.4-1.6(6H,m), 1.6-2.5(3H,m), 3.65-4.25(2H, m), 4.5-5.7(4H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.6-7.8(lH,m) e 8.45-8.65(2H,m).

(iv) Fez-se borbulhar ozono em oxigénio através de uma solução do composto D (3,4 g) em acetato de etilo (130 ml) ã tempe ratura de -70QC até persistir uma cor azul. Depois fez-se borbulhar argon através da solução para eliminar o excesso de ozono e adicionou-se uma solução de trifenil-fosfina (6,0 g) em acetato de etilo (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até ã temperatura ambiente e depois agitou-se durante a noite. Concentrou-se a solução e adicionou-se éter (50 ml) para precipitar o óxido de trifenil-fosfina. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia em coluna intermitente eluindo com uma mistura (60:40, v/v) de acetato de etilo e de éter do petróleo (p.e. 40-60QC) para propocionar inicialmente 2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dio xan-cis-5-il-acetaldeído (E) na forma de um óleo (0,8 g); RMN: 1.5(3H,s), 1.55(3H,s), 2.0-2.3(lH,m), 2.3-2.5(1H,m),

2.8-3.0(lH,m), 3.8(lH,dd, J=12Hz, 1.5Hz), 4.3(lH,dm, J=12Hz), 5.25(lH,d, J=3Hz), 7.25-7.35(1H,m), 8.45-8.60(2H, m) e 9.6(lH,s); e depois o correspondente isómero 4,5-trans; RMN: 1.47(3H,s), 1.57(3H,s), 2.0-2.6(3H,m), 3.75-4.05(2H,m), 4.68(lH,d, J=10Hz), 7.25-7.40(lH,m), 7.70-7.80(lH,m), 8.50-8.65(2H,m) e 9.5(lH,s br); na forma de um óleo (0,7 g).

(v) Sob uma atmosfera de argon adicionou-se uma solução do com posto E (0,20 g) em tetra-hidrofurano seco (THF) (7 ml) a uma solução agitada e arrefecida com gelo do ileto prepara do a partir de brometo de (3-carboxi-propil)trifenil-fosfó nio (0,91 g) e de t-butóxido de potássio (0,48 g) e, m THF seco (30 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois

tratou-se com gelo/água fria (50 ml). Concentrou-se a solu ção e adicionou-se-lhe mais água (25 ml). Ajustou-se o valor do pH para 7 por adição de alguns cristais de ácido oxálico e extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x x 40 ml). Depois acidificou-se a fase aquosa para um valor de pH 4 com ácido oxálico e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina (50 ml), e depois secou-se (MgSO^) e concentrou-se, Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente eluindo com dicloro-metano/metanol (95:5, v/v) para proporcionar o ácido 4(ZJ-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (A) na forma de um óleo (0,19 g); RMN: 1.55(3H,s), 1.57(3H,s), 1.5-2.6 (7H,m), 3.85(lH,dd, J=12Hz, 1.5Hz), 4.15(lH,dm, J=12Hz), 5.15-5.50(3H,m), 7.3-7.4(lH, m), 7.7-7.8(lH,m), 8.1(1H, s lr) e 8.45-8.60(2H,m).

O 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanol foi obtido do modo seguinte:

(vi) Sob uma atmosfera de argon tratou-se a 0QC uma solução agi. tada de iodeto de metil-magnésio [preparado a partir de aparas de magnésio (32,8 g; 1,35 M) e de iodeto de metilo (84,1 ml; 1,35M)] em éter anidro (750 ml), utilizando uma solução de dicloro-acetato de metilo (77,18 g; 0,54 M) em éter anidro (50 ml) a uma velocidade tal que a temperatura não subiu além de 15QC. Agitou-se a mistura ã temperatura de 25QC durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para ObC. Adicionou-se água (100 ml) e acidificou-se a mistura para um valor de pH 4 utilizando ácido clorídrico aquoso concen trado. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com éter (3 x 100 ml). Secou-se (MgSO^) os extractos combinados e concentrou-se. Destilou-se o óleo residual sob pressão reduzida para proporcionar 1,1-dicloro-2-hidroxi-2-metil-propano (57,81 g) na forma de um óleo; p.e. 48-50eC à pressão de 20 mm Hg; RMN: 1.45(6H,s), 2.15 (lH,s lr) e 5.65 (lH,s).

(vii) Tratou-se uma solução de 4-metoxi-fenol (21,72 g; 0,175 mol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio (5,8 M; 30 ml) com brometo de cetil-trimetil-amónio (0,255 g; 0,7

mmol) seguindo-se o tratamento com uma solução de 1,1-dicloro-2-hidroxi-2-metil-propano (5,01 g; 35 mmol) em éter (70 ml). Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de argon du rante 18 horas e depois diluiu-se com éter (100 ml) e extraiu-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M;

x 50 ml) para se remover o fenol que não reagiu. Os extractos aquosos combinados foram extraídos com éter (100 ml) e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M; 50 ml) e com água (100 ml). Fez-se a secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna intermitente eluindo com acetato de etilo/hexano (10%; v/v) para proporcionar 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanal (3,61 g) na forma de um óleo; RMN: 1.36(6H,s), 3.76(3H,s), 6.7-6.9(4H,m) e 9.85(lH,s).

Nota: Também se pode obter o material de partida anterior utilizando um procedimento análogo ao descrito na Publicação do Pedido de Patente Europeia NQ. 201351, relativa ã preparação de 2-fenoxi-2-metil-propanal.

Exemplo 2

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de 2-(4-t-butil-fenoxi)-2-metil-propanal , obteve-se o ácido 4(Z)-6-[(2,4,5,-cis)-2-(l-[4-t-butil-fenoxi]-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico na forma de um õleo o qual solidificou em repouso com um rendimento de 24%; RMN: 1.3(9H,s), 1.35(3H,s), 1.4(3H,s). 1.55-1.8(2H,m), 2.25-2.55(5H,m), 3.95-4.25(2H,m), 5.1-5.5(3H,m), 6.9-7.75(6H,m) e 8.5-8.6(2H,m).

O aldeído de partida foi obtido na forma de um óleo por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 a partir de 4-t-butil-fenol e de 1,l-dicloro-2-hidroxi-2-metil-pro pano, apresentando os seguintes dados característicos: RMN: 1.26 (9H,s), 1.41(6H,s), 6.7-7.3(4H,m) e 9.85(lH,s).

Exemplo 3

Adicionou-se 5-ciano-tiofeno-2-carboxaldeído (500 mg) e de ácido £-tolueno-sulfõnico (220 mg) a uma sus

pensão agitada de ácido 4 (ZJ-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il] hexenóico (305 mg) em acetonitrilo (10 ml). AgjL tou-se a mistura durante 18 horas. Adicionou-se ãgua (20 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 1 M (30 ml) e lavou-se a mistu ra com acetato de etilo (3 x 20 ml). Acidificou-se a fase aquosa (utilizando ácido acético) para um valor de pH entre 4 e 5 e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 ml). Procedeu-se â lavagem dos extractos com uma solução salina saturada, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. A goma residual cristalizou a partir de hexano/ /acetato de etilo para proporcionar o ácido 4(Z)— 6 —[(2,4,5,-cis)· -2-(5-ciano-2-tienil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico (148 mg) no estado sólido e incolor, p.f. 129-132QC; RMN: 1.68 (lH,m), 1.84(lH,m), 2.32(4H,m), 2.54(lH,m), 4.20(2H,m), 5.05-5.95(4H,m), 5.96(lH,s), 7.17(lH,d), 7.36(1H, m), 7.53(1H, d), 7.72(1H, d) e 8.57(2H, s lr) ; m/e 383 (M-H).

Obteve-se o 5-ciano-tiofeno-2-carboxaldeído de partida por oxidação de 5-ciano-2-metil-tiofeno com tri óxido de crómio (Org. Syntheses, Collected Volume II, 441, 1943) no estado sólido e incolor (rendimento de 60%), p.f. 91-93QC;

IV: 2210 (CN) e 1670 (CHO) cm^-1; m/e 137 (M⁺).

Exemplos 4-11

Utilizando um processo idêntico ao descrito no Exemplo 3, mas partindo do aldeído heterociclico apropriadamente substituído de fórmula R^.CHO, fez-se a preparação dos ácidos seguintes de fórmula XIII com tendimentos compreendidos entre 24 e 42%:

r, »

.......

Exem- plo	R1	p.f. (QC)	Dados de	RMN parciais
4	4-Br-2-tienilo	72-74	5.92(1H, s) 7.23(1H, m)	, 7.12(1H, s),
5	5-Br-2-tienilo	143-145	5.88(1H, s)	, 6.95(2H, m).
6	4-Cl-2-tienilo	112-116	5.9Κ1Η, s)	, 7.10(2H, m).
7	2-tienilo	149-151	5.97(1H, s) 7.18(1H, m)	, 7.02(1H, m),
8	5-Cl-2-tienilo	153-155	5.85(1H, s) 6.93(1H, d)	, 6.80(1H, d),
9	2-furilo	139-141	5.80Í1H, s) 6.53(1H, m)	, 6.38(1H, m), , 7.53(1H, m).
10	5-Br-2-furilo	157-158	5.75(1H, s) 6.55Í1H, d)	, 6.33(1H, d),
11	3-tienilo	146-148	5.8O(1H, s)	, 7.30(3H, m).

Nota: Os aldeídos de partida de fórmula R^.CHO encontram-se co mercialmente disponíveis mas podem ser obtidos utilizando procedimentos normalizados idênticos aos agora descr_i tos.

Exemplo 12

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2 M (2,0 ml) a uma solução agitada de 4 (Zj-6-[2,2-bis (trifluoro-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenoato de meti lo (G) (420 mg) em metanol (10 ml). Decorridas 2 horas adicionou-se ãgua (40 ml). Acidificou-se a solução com ãcido acético e depois extraiu-se com acetato de etilo (4 x 20 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina saturada (20 ml) e depois procedeu-se ã secagem (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo que se purificou por cromatc grafia intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano/ãcido acético (70:30:0,1 em volume) para proporcionar um sólido branco. Este sólido recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar o ãcido 4(Z)-6-[2,2-bis(trifluoro-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico cristalino (246 mg), p.f.

119-120OC; RMN: 1.67(1H, m) , 1.94(1H, m) , 2.29(4H, m) , 2.5Κ1Η, m) , 4.22CLH, d, J= 11 Hz), 4.45(1H, dm, J=llHz) , 5.2O(1H, m) , 5.50Í1H, m), 5.62(1H, d, J = 1.5Hz), 7.4O(1H, m), 7.74(1H, dm, J=Hz) e 8.60(2H, m); microanãlise, encontrado: C,49.4; H,4.2;

N, 3.2%; C-^yH^^NO^Fg calculado: C,49.4; H,4.2; N, 3.4%; m/e 414 (M+H)⁺.

O material de partida G necessário prepa rou-se do modo seguinte:

(i) Adicionou-se ácido clorídrico aquoso 1 M (10 ml) a uma solução de ácido 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (1,42 g) em tetra-hidrofurano (THF) (15 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água (40 ml) e ajustou-se o pH para 12 com uma solução de hidróxido de sódio 2 M. Lavou-se a mistura com acetato de etilo (2 x 25 ml), acidificou-se para pH 5 com ácido acético e depois saturou-se com cloreto de sódio sólido. A seguir extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (12 x 50 ml) e procedeu-se â secagem (MgSO^) dos extractos combinados. Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar o ácido 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-hidroxi-metil-8-(3-piridil)-4-octenóico (H) na forma de um óleo castanho (1,114 g) o qual se utilizou sem purificação adicional. Pa ra efeitos de caracterização purificou-se uma amostra por cromatografia intermitente eluindo com metanol/dicloro-metano (1:5 v/v); RMN: 1.91(3H, m), 2.23(5H, m), 3.59(2H, m) 5.02(lH, m), 5.35(3H, m), 7.3O(1H, m), 7.76(1H, m), 8.46 (ÍH, dd, J=4 e 1Hz) e 8.60(ÍH, d, J=2Hz).

(ii) Adicionou-se mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (1,06 g) a uma solução de H (1,114 g) em metanol (25 ml) e agitou-se a mistura durante 3 horas. Adicionou-se trietil-amina (0,83 ml) e concentrou-se a mistura para se obter um volume menor. Adicionou-se uma solução salina saturada (20 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (4 x x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução salina saturada (10 ml), procedeu-se ã secagem (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Puri ficou-se o óleo resultante por MPLC, eluindo com metanol/ /dicloro-metano (1:12 v/v) para proporcionar 4(Z)-eritro33

-8-hidroxi-7-hidroxi-metil-8-(3-piridil)-4-octenoato de me tilo (I) na forma de um óleo (1,044 g) ; RMN: (250 MHz, CDC1₃): 1.82(2H, m), 2.16(1H, m), 2.44(4H, m), 2.91(2H, b), 3.67(3H, s), 3.81(2H, d, J=3Hz), 5.2O(1H, d, J=2Hz), 5.30(2H, m), 7.33(1H, m), 7.79(1H, m), 8.51(1H, m) e 8.61 (IH, m) .

(iii) Adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulfonilo (0,32 ml) em dicloro-metano (2,0 ml), durante 10 minutos, a uma solução agitada do composto I (995 mg) e de trietil-amina (0,59 ml) em dicloro-metano (20 ml). Agitou-se a mistura durante mais 1 hora e depois diluiu-se com acetato de etilo (50 ml). Lavou-se com água (2 x 15 ml) a mistura obtida, e depois lavou-se com uma solução salina saturada (15 ml) e secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo que se purificou por MPLC, eluindo com metanol/dicloro-metano (1:32 v/v) para proporcionar 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(metil-sulfonil-oxi-metil)-8-(3-piridil)-4-octenoato de metiio (J) na forma de um óleo incolor (886 mg); RMN: (250 MHz, CDCl^): 2.24 (8H, m) , 3.0Κ3Η, s) , 3.68(3H, s) , 4.10(lH, m) , 4.3Κ1Η, m) , 5.02(lH, d, J=2H) , 5.38(2H, m) , 7.34(1H, m) , 7.77(1H, d J=7Hz) e 8.57(2H, m).

(iv) Adicionou-se carbonato de potássio anidro (2,78 g) e sesquidrato de hexafluoro-acetona (4,53 g) a uma solução do composto J (500 mg) em THF seco (10 ml). Agitou-se a mistu ra durante 18 horas a 60CC, arrefeceu-se adicionou-se água (50 ml). Extraiu-se a solução resultante com éter (4 x 20 ml) e lavou-se com uma solução salina saturada (20 ml) os extractos orgânicos combinados e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resí. duo resultante por cromatografia intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (40:60 v/v) para proporcionar 4 (Z) -6-[2,2-bis(trifluoro-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenoato de metiio (G) na forma de um óleo amarelo ténue (425 mg); RMN: 1.61(1H, m), 1.91(1H, m), 2.27(4H,

m), 2.54(1H, m), 3.65(3H, s), 4.23(1H, bd, J=llHz), 4.44 (IH, dm, J=llHz), 5.16(1H, m), 5.46(1H, m), 5.62(1H, d, J=1.5Hz), 7.38Í1H, m), 7.70(lH, dm, J=7Hz) e 8.58(2H, m);

m/e 428 (M+H)⁺.

Exemplo 13

Utilizou-se um procedimento de hidrólise análogo ao descrito no Exemplo 12, mas partindo de 4 (Z)-6-[ (2,4, 5-cis)-2-pentafluoro-etil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenoato de metilo. A evaporação dos extractos da mistura de reacção acidificada proporcionou um óleo incolor o qual solidificou ao triturar-se com hexano. A recristalização desse sólido a partir de acetato de etilo/hexano propocionou o ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluoro-etil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico (61%); p.f. 121-124QC; RMN: (250 MHz, CDC1₃): 1.68(1H, m), 1.85 (1H, m) , 2.30(4H, m) , 2.5Κ1Η, m) , 4.03(lH, d, J=llHz) , 4.31(1H, d, J=llHz), 5.21(3H, m), 5.46(1H, m), 6.35(1H, b), 7.39(1H, m), 7.72(1H, m) e 8.58(2H, bs); microanalise, encontrado: C,51.4; H,4.5; N,3.3%; ^ci7^Hig^NO4^F5 calculado: C,51.6; H,4.6; N,3.5%; m/e 396 (M+H)⁺.

Preparou-se o ester metílico de partida por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 12 (iv) mas utilizando pentafluoro-propionaldeído em vez de sesquidrato de hexa fluoro-acetona. Obteve-se 4 (Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluoro-etil -4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenoato de metilo na forma de um óleo amarelo (59%); RMN: 1.61(1H, m), 1.81(1H, m), 2.30(4H, m), 2.53(lH, m), 3.66(3H, s), 4.02(lH, dm, J=llHz), 4.29(1H, dd, J=ll,1.5Hz), 5.2Κ3Η, m) , 5.45(1H, m) , 7.34(1H, m) , 7.68(1H, dm, J=7Hz) e 8.56(2H, m); m/e 410 (M+H)⁺.

Exemplo 14

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2 M (3,0 ml) a uma solução agitada de 4 (_Z)-6-[ 2,2-dietil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenoato de metilo (218 mg) em metanol (10 ml). Decorridas 5 horas adicionou-se água (20 ml), acidificou-se a solução com ãcido acético e extraiu-se com aceta to de etilo (3 x 15 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução salina saturada (10 ml) e depois procedeu-se ã secagem (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar um óleo que se purificou por cromatografia intermitente eluindo com acetato de etilo/hexano/ãcido acético

(70:30:0,1 em volume) para proporcionar o ácido 4 (Z/-6-[ 2,2-dietil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico na forma de um óleo amarelo ténue (145 mg); RMN: 0.86(3H, t, J=7Hz), 1.08(3H, t, J=7Hz), 1.66(4H, m), 1.95(2H, m), 2.30(4H, m), 2.52(1H, m), 3.84(1H, d, J=llHz), 4.15(1H, d, J=llHz), 5.23(2H, m), 5.40(lH, m), 6.32(1H, br), 7.35(1H, m), 7.75(1H, dm, J=7Hz) e 8.55(2H, m)r m/e 334 (M*H)⁺. Ao conservar-se durante várias semanas ã tempera tura de 4°C o óleo cristalizou lentamente. A trituração do sólido com hexano proporcionou um material cristalino de p.f. 72-77° C; microanálise, encontrado: C,68.2; H,8.4; N,4.2%; ^^9^^27^4 calculado: C,68.4; H,8.2; N,4.26%

O éster metilico de partida necessário foi preparado do modo seguinte:

(i) Tratou-se uma solução de ácido 4 (ZJ-6-[2,2-dimetil-4-(3-pi^ ridil)-1,3-dioxano-cis-5-il]hexenóico (5,0 g) em metanol (50 ml) com mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (3,74 g). Agitou-se a mistura durante 4 horas e depois adicionou -se a uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% p/v (75 ml). Acidificou-se esta mistura (ácido acético) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 20 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (10 ml) e depois procedeu-se à secagem (MgSO^) e removeu-se o solvente por evapo ração. Purificou-se o óleo residual por cromatografia intermitente, eluindo com dicloro-metano/metanol (92:8 v/v) para proporcionar 4(Z)-Z-eritro-8-hidroxi-7-hidroxi-metil-8-(3-piridil)-4-octenoato de metilo na forma de um óleo (4,20 g) apresentando um espectro de RMN bastante idêntico ao do diol obtido no Exemplo 12 (ii).

(ii) Durante 4 horas agitou-se uma solução do diol obtido em (i) (400 mg), de mono-hidrato do ácido ^-tolueno-sulfónico (293 mg), de dietil-cetona (290 microlitros) e de ortoformato de trimetilo (383 microlitros) em acetonitrilo (10 ml] Adicionou-se uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5% p/v (20 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina saturada (15 ml) e depois procedeu-se ã secagem (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e puri. ficou-se o óleo residual por cromatografia intermitente,

eluindo com acetato de etilo/hexano (55:45 v/v) para proporcionar 4(Z)-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenoato de metilo na forma de um óleo amarelo ténue (218 mg); RMN: (250 MHz, CDC1₃): 0.87(3H, t, J=7Hz), 1.08(3H, t, J=7Hz), 1.49(1H, m) , 1.6Κ1Η, m) , 1.75(2H, m) , 1.97(2H, m), 2.30(4H, m), 2.55(1H, m), 3.65(3H, s), 3.81 (1H, d, J=llHz) , 4.13(1H, d, J=llHz) , 5.2O(1H, m) , 5.28(1H, d, J=2Hz) , 5.38(1H, m) , 7.3Κ1Η, m) , 7.70(lH, d, J=7Hz) e 8.54(2H, m); m/e 348 (M+H)⁺.

Exemplo 15

Por um processo idêntico ao do Exemplo 14 mas partindo de 4 (ZJ-6-[2,2-di-isopropil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenoato de metilo obteve-se o ácido 4(Z/-6-[2,2-di-isopropil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico na forma de um óleo amarelo ténue com um rendimento de 82%; RMN: 1.04(12H, m), 1.59(2H, m), 2.13(1H, m), 2.28(4H, m), 2.5O(1H, m), 2.96(1H, m), 3.82(1H, d, J=llHz), 4.18(1H, d, J=llHz), 5.25(2H, m), 5.42(1H, m), 7.33(1H, m), 7.74(1H, dm, J=7Hz) e 8.64(2H, m): m/e 362 (M+H)⁺.

Depois de se ter mantido ã temperatura de 4°C durante diversas semanas este óleo cristalizou lentamente A trituração do sólido com hexano proporcionou um material cristalino de p.f. 74-82QC; microanálise, encontrado: C,69.1; H,8.8; N,3.9%; C_2AlNO₄0.25H₂O calculado: C,68.9; H,8.6; N,3.8%. Preparou-se o ester de partida utilizando um procedimento idênti_ co ao descrito no Exemplo 14 (ii) com a excepção de se ter util_i zado 2,4-dimetil-3-pentanona em vez de dietil-cetona. Deste modo obteve-se 4(Zj-6-[2,2-di-isopropil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenoato de metilo na forma de um óleo amarelo ténue (44%); RMN: (250 MHz, CDC1₃): 1.07(12H, m), 1.57(2H, m), 2.13(1H m), 2.30(4H, m), 2.53(1H, m), 2.96(1H, m), 3.64(3H, s), 3.8O(1H, dd, J=ll, 1.5Hz), 4.14(1H, dm, J=llHz), 5.2O(1H, m), 5.28(1H, d, J-1.5HZ), 5.35(1H, m), 7.3O(1H, m), 7.2O(1H, d, J=7Hz) e 8.55(2H m); m/e 376 (M+H)⁺.

Exemplo 16

Utilizando um procedimento idêntico ao

descrito no Exemplo 1, mas utilizando 2-metil-2-(4-metil-sulfonil-fenoxi)propanal como aldeído, obteve-se o ãcido 4-(Z-6-[2,4, 5-cis)-2- (1-metil-l- (4-metil-sulfonil-fenoxi) etil) -4- (3-piridil) -1,3-dioxan-5-il]hexenóico na forma de um óleo e com um rendimen to de 20%; RMN; 1.45(6H, s), 1.8-2.45(7H,m), 3.2(3H, s), 3.95-4.Κ2Η, m) , 4.9(1H, s) , 5.15-5.45(3H, m) , 7.2-7.85(6H, m) , 8.45 -8.5(2H, m).

O aldeído necessário foi obtido utilizan do-se um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 19 partindo de 4-(metil-tio)fenol o qual se converteu em 2-metil-2-(4-metil-tio)fenoxi)propionato de etilo [óleo, 20% de rendimento; RMN: 1.25(3H, t J=7Hz), 1.6(6H, s), 2.45(3H, s), 4.25(2H, q J=7Hz), 6.75-7.2(4H, m)]. Oxidou-se este ester com ácido m-cloro-perbenzõico em dicloro-metano à temperatura ambiente para proporcionar após processamento convencional, 2-metil-2-(4-metil-sulfonil-fenoxi)propionato de etilo [óleo, solidificação lenta: 92% de rendimento; RMN: 1.25(3H, q J=7Hz), 1.65Í6H, s) , 3.0(3H, s) , 4.25 (2H, q J=7Hz), 6.9-6.95(2H, m), 7.8-7.85(2H, m)] o qual se reduziu depois com DIBAL para proporcionar 2-metil-2-(4-metil-sulfonil-fenoxi ) propanal no estado sólido (66% de rendimento); RMN: 1.5(6H, s), 3.05(3H, s), 6.9-7.0(2H, m), 7.8-7.9(2H, m), 9.8(1H, s) .

Exemplos 17 - 19

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas partindo do aldeído apropriado obteve-se:

(Exemplo 17) : ácido 4(Z)—6—[ (2,4,5-cis)-2-(1-[metoxi-fenoxi]-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico na forma de um óleo, o qual solidificou em repouso para proporcionar um sólido com um rendimento de 40%; RMN: 1.35 (3H, s), 1.40(3H, s), 1.55-1.80(2H, m), 2.20-2.55(5H, m), 3.78 (3H, s), 3.95-4.25(2H, m), 4.8O(1H, s), 5.10-5.50(4H, m), 6.80-7.10(4H, m) , 7.40-7.75 (2H, m) e 8.45-8.60(2H, m) , partindo de 2 -metil-2-(2-metoxi-fenoxi)propanal;

(Exemplo 18) : ácido 4 (2)-6 [ (2,4,5-cis)-2 -(1-[2-metil-fenoxi]-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico na forma de um óleo, o qual solidificou em repouso para proporcionar um sólido com um rendimento de 15%; RMN: 1.40 (3H, s) , 1.45(3H, s) , 1.50-1.80(2H, m) , 2.25(3H, s) , 2.15-2.60 (5H, m) , 3.95-4.25(2H, m), 4.85(1H, s) , 5.10-5.50(4H, m), 6.90-7.15(4H, m), 7.30-7.75(2H, m), 8.50-8.60(2H, m) , partindo de 2-metil-2-(2-metil-fenoxi)propanal; e (Exemplo 19): ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-nitro-4-metil-fenoxi]-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico na forma de um óleo, o qual solidificou em repouso, para proporcionar um sólido com um rendimento de 28%; RMN: 1.45(6H, s), 1.50-1.80(2H, m), 2.35(3H, s), 2.15-2.50(5H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.8O(1H, s), 5.05-5.50(3H, m), 7.10-7.70 (5H, m) e 8.45-8.60(2H, m), partindo de 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)propanal.

Os aldeídos de partida necessários foram obtidos do modo seguinte:

(17) 2-metil-2-(2-metoxi-fenoxi)propanal: obtido na forma de um óleo, RMN: 1.35(6H, s), 3.75(3H, s) e 6.80-7.25(4H, m), utilizan do um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de 2-metoxi-fenol e de 1,l-dicloro-2-hidroxi-2-metil-propano;

(18) 2-metil-2-(2-metil-fenoxi)propanal: obtido na forma de um óleo, RMN: 1.45(6H, s), 2,25(3H, s), e 6.60-7.20(4H, m), utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de 2-metil-fenol e de 1,l-dicloro-2-hidroxi-2-metil-propano; e (19) 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)propanal:

(i) Arrefeceu-se para 5QC uma solução de 2-nitro-4-metil-fenol (11,48 g) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(IH)-pirimidinona (DMPU) (50 ml) e tratou-se com diversas porções de hidreto de sódio (dispersão em óleo mineral a 55% p/p; 3,2' g). Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas e depois arrefeceu-se para 5QC e tratou-se com 2-bro mo-2-metil-propionato de etilo (13,15 g). Aqueceu-se a mi£ tura até cerca de 100QC durante 18 horas e depois arrefecer -se para a temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M) e de acetato de etilo. Separou-se a solução orgânica e lavou-se duas vezes com uma solução de hidróxido de sódio 1 M e depois secou-se (mgSO^) e concentrou-se. Purificou-se o óleo

resultante por cromatografia em coluna intermitente, eluin do com uma mistura de acetato de etilo e de hexano (crescente desde 5:95 v/v até 10:90 v/v) para proporcionar 2-me til-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)propionato de etilo (4,48 g) na forma de um óleo; RMN: 1.25(3H, t), 1.60(6H, s), 2.35 (3H, s), 4.25(2H, q) e 6.8-7.6(3H, m).

(ii) Arrefeceu-se para -78SC uma solução de 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)propionato de etilo (4,47 g) em tolueno (50 ml) e tratou-se gota a gota com hidreto de di-isobuti_l -alumínio (DIBAL; 11,3 ml; solução 1,5 M em tolueno). Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois adicionou-se mais DIBAL até a reacção ficar completa (cerca de 4,4 ml), conforme verificado por cromatografia de camada fina (tlc). Temperou-se a reacção por adição de uma solução aquosa de cloreto de amónio e de éter. Clarificou-se a mistura resu_l tante por filtração através de terras de diatomáceas. Sepa rou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e concentrou-se para proporcionar um óleo. A purificação por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de hexano (crescente desde 10:90 v/v até 15:85 v/v) proporcionou 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)propanal na forma de um óleo (1,89 g); RMN: 1.45(6H, s), 2.35 (3H, s), 6.8-7.6(3H, m) e 9.85(1H, s).

Exemplo 20

Ajustou-se para 5©C a temperatura de uma solução de ácido 4 (_Z)-6-[ (2,4,5-cisj-2-(l [2-metoxi-fenoxi]-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico (0,331 g) em DMPU (6 ml) e tratou-se sequencialmente com hidreto de sódio (216 mg; dispersão em óleo mineral a 50% p/p) e com etano-tiol (0,3 ml) e aqueceu-se a mistura ã temperatura de 130-135SC duran te 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de acetato de etilo e de uma solução aquo sa de hidróxido de sõdio 1 M. Separou-se a fase orgânica e extra iu-se duas vezes com uma solução de hidróxido de sódio. Os extrac tos aquosos combinados foram depois lavados com dicloro-metano e acidificou-se para se obter um pH entre 5 e 6 utilizando ácido acético. Extraiu-se a mistura três vezes com dicloro-metano e

procedeu-se ã secagem (MgSC>₄) desses extractos combinados e a se guir concentrou-se para proporcionar um óleo. A purificação por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de metanol e de dicloro-metano (3:97 até 10:90 v/v) proporcionou o ácido 4(Zj-6- [(2,4,5-cis)-2-(1-[2-hidroxi-fenoxi]-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico na forma de um óleo o qual solidificou em repouso para proporcionar um sólido (0,253 g); RMN: 1.35(3H, s), 1.45(3H, s), 1.55-1.80(2H, m), 2.20-2.55 (5H, m), 4.00-4.35(2H, m), 4.8O(1H, s), 5.15-5.55(3H, m), 6.70-7.05(4H, m), 7.40-7.75(2H, m) e 8.50-8.65(2H, m).

Exemplo 21

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas utilizando 2-metoxi-cinamaldeido como componente aldeído, obteve-se o ácido 4 (Z)— 6 —[(2,4,5-cis)-2-(2E-[2-metoxi-fenil]etenil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico na forma de um óleo, o qual solidificou em repouso para proporcionar um sólido com um rendimento de 18%; RMN: 1.60-1.80(2H,m), 2.15-2.65(5H, m) , 3.85(3H, s) , 4.00-4.30(2H, m) , 5.10-5.50(4H, m), 6.30-6.40(1H, m), 6.85-7.85(7H, m) e 8.50-8.65(2H, m).

Exemplo 22

As reacções de permuta aldeído/cetona ca talisadas por ácido descritas em qualquer dos exemplos anteriores também podem ser efectuadas utilizando o ácido 4(Z/-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (descrito no Exemplo 14) em vez do derivado 2,2-dimetílico [composto (A) descrito na parte (v) do Exemplo 1]. Em geral obtêm-se rendimentos praticamente idênticos para os compostos de fórmula I.

Exemplo 23

Adicionou-se 2-naftaldeído (0,468 g) e ãcido £-tolueno-sulfõnico (0,22 g) a uma solução de ácido 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (A, conforme descrito no Exemplo 1) (0,305 g) em acetonitrilo (10 ml), sob uma atmosfera de argon. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas e depois deixou-se arrefecer. Adicionou-se acetato de etilo (10 ml) e extraiu-se a mistura com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (60 ml). Acidificou-se o extrac to alcalino para um valor de pH 4 utilizando ácido acético e extraiu-se com acetato de etilo (90 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos combinados e concentrou-se para proporcionar um óleo o qual se purificou por cromatografia em co luna intermitente, eluindo com metanol/dicloro-metano (1:10 a 1:5 v/v) para proporcionar o ácido 4 (Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-naftil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il] -hexenóico no estado sól_i do (0,224 g), p.f. 138-142QC; RMN: 1.74(2H,m), 2.28(4H, m), 2.64 (1H, m) , 4.18-4.34(2H, m) , 5.27(3H, m) , 5.43(1H, m) , 5.88(1H, s) 7.33-7.68(4H, m), 7.85-8.02(5H, m) e 8.52-8.63(2H, m); m/e 404 (M + H)⁺; microanálise, encontrado: C, 73.5; H, 6.3; N, 3.3%; C25H25NO4,0.25H2O calculado: C, 73.6; H, 6.3; N, 3.4%.

Exemplo 24

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 23 mas partindo de 3-benzil-oxi-benzaldeído, obteve-se o ácido 4 (Z)-6-[ (2,4,5-cíêí)-2-(3-benzil-oxi-fenil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico no estado sólido e in color, p.f. 125-128CC, com um rendimento de 43%; RMN: 1.75 (2H,

m) , 2.28(4H, m), 2.55(1H, m), 4.12-4.28(2H, m) , 4.85(1H, m), 5.12(2H, s), 5.27(2H, m), 6.98-7.75(11H, m) e 8.58(2H, m) ; m/e 459 (M + H)⁺; microanálise, encontrado: C, 72.8; H, 6.4; N, 2.9% C28H29NO5 calculado: C, 73.2; H, 6.4; N, 3.0%.

Exemplos 25-45

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas partindo do aldeído apropriado da fór mula r\chO e do ácido dioxano-hexenóico A, foram obtidos os seguintes compostos de fórmula XIII:

(Exemplo 25): R^ = 3-(4-ciano-benzil-oxi)fenilo; isolado no esta do sólido, p.f. 149-150QC; RMN parcial: 5.7O(1H, s), 6.95(lH,m), 7.28(4H, m), 7.55(2H, d), 7.65(2H, d), 7.73(1H, d), 8.53(1H, m), 8.62(1H, s);

(Exemplo 26): R¹ = 1-naftilo; isolado no estado sólido, p.f. 171 -172SC; RMN parcial: 6.3(1H, s), 7.32(lH, m), 7.52(3H, m), 7.85

(4Η, m), 8.22(1H, s) , 8.52(11, d), 8.63(1H, s);

(Exemplo 27): R^ = 4-(4-ciano-benzil-oxi)fenilo; isolado no esta do sólido, p.f. 162-164QC; RMN parcial: 5.69(1H, s), 6.97(2H, d) 7.36(1H, m), 7.52(4H, m), 7.70(3H, m), 8.53(2H, m) ;

Exemlp 28): R^ - 2-benzil-oxi-fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 142-144QC; RMN parcial: 6.15(1H, s), 6.93(1H, d), 7.05(iH, t), 7.31(7H, m), 7.78(2H, s), 8.51(1H, d), 8.58Í1H, s);

(Exemplo 29): R^ = 4-benzil-oxi-fenilo; isolado no estado sólido· p.f. 200-204QC; RMN parcial: 5.72(1H, s), 7.02(2H, d), 7.18(1H, m), 7.40(7H, m), 7.72(1H, s), 8.48(1H, d), 8.53(1H, s);

(Exemplo 30): R^ = 4-(3-piridil-metoxi)fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 174-177QC; RMN parcial: 5.62(1H, s), 6.93(2H, d), 7.25(2H, d), 7.43(2H, d), 7.69(2H, s), 8.50(4H, m);

Exemplo 31) : R*· = 4-fenoxi-fenilo; isolado no estado sólido, p. f. 142-144QC; RMN parcial: 5.72(1H, s), 7.07(5H, s), 7.35(3H, s) 7.55Í2H, s), 7.78(1H, m), 8.57(2H, m);

(Exemplo 32): R^ = 3-fenoxi-fenilo; isolado no estado sólido, p, f. 130-132QC; RMN parcial: 5.72(1H, s), 7.07(4H, m), 7.35(6H, s), 7.82(1H, m), 8.55(2H, m);

(Exemplo 33) sólido, p.f. 7.33(4H, m),

R = 3-(3-piridil-metoxi)fenilo; isolado no estado 104-105QC; 5.7O(1H, s), 6.98(1H, m), 7.18(1H, m), 7.71(1H, m), 7.88(1H, m), 8.55(3H, m), 8.82(1H, m);

(Exemplo 34): R = 2-(4-ciano-benzil-oxi)fenilo; isolado no esta do sólido, p.f. 159-162QC; RMN parcial: 6.15(1H, s), 6.88(1H, d), 7.09(lH, t), 7.37(2H, m), 7.47(2H, d), 7.58(2H, d), 7.77(2H, m), 8.55(2H, m);

(Exemplo 35): R¹ = 2-(3-piridil-metoxi)fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 131-135QC; RMN parcial: 6.15(1H, s), 6.92(1H, d), 7.08(lH, t), 7.30(3H, m), 7.72(3H, nt) , 8.60(4H, m);

(Exemplo 36) sólido, p.f. 7.38(6H, s), (Exemplo 37) sólido, p.f. 7.03(1H, m), 7.81(3H, m), r! = 4-benzil-oxi-3-nitrofenilo; isolado no estado 150-152QC; RMN parcial: 5.7O(1H, s), 7.12(1H, d), 7.73(2H, m) , 8.04(lH, d), 8.57(2H, d);

: r! - 3-(1-naftil-metoxi)fenilo; isolado no estado 115-117OC; RMN parcial: 5.7O(1H, s), 6.52(1H, m), 7.18(1H, d), 7.33(3H, m), 7.47(3H, m), 7.6O(1H, d), 8.05(1H, m), 8.55(2H, m);

(Exemplo 38): R¹ = 3-(2,5-dimetoxi-benzil-oxi)fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 53-54QC; RMN parcial: 5.72(1H, s), 6.82(2H, m), 7.00(lH, m), 7.15(2H, m), 7.31(4H, m), 7.82(1H, m), 8.57(2H,

m) ;

(Exemplo 39): R¹ = 2-(4-piridil-metoxi)fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 115-1175C; RMN parcial: 6.14(1H, s), 6.87(1H, d), 7.0(lH, t), 7.12(1H, m), 7.60(7H, m), 8.6(2H, m).

(Exemplo 40): R¹ = 2-cloro-l-naftilo; isolado no estado sólido, p.f. 188-190SC; RMN parcial: 6.73(1H, s), 7.2(1H, s), 7.46(2H, m), 7.62(1H, m), 7.75(3H, m), 8.53(2H, m), 9.02(lH, d);

(Exemplo 41): R^ = 2-(2-piridil-metoxi)fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 86-88QC; RMN parcial: 6.18(1H, s), 6.92(1H, d), 7.05(lH, t), 7.18(1H, t), 7.29(2H, m), 7.45(1H, d), 7.57(1H, d), 7.76(2H, dd), 8.55(3H, m);

(Exemplo 42): R^ = 2-(4-nitro-benzil-oxi)fenilo; isolado no esta do sólido, p. f. 166-168QC; RMN parcial: 6.14(1H, s), 6.88(1H, d), 7.1Κ1Η, t) , 7.32(2H, m) , 7.50(2H, d), 7.76(2H, m) , 8.16(2H, m), 8.59(2H, m);

(Exemplo 43): R^ = 3-benzil-oxi-4-metoxi-fenilo; isolado no esta do sólido, p.f. 128-130QC; RMN parcial: 5.62( H, s), 6.90(1H, d) 7.12(2H, m), 7.44(6H, m), 7.68(1H, m), 8.55(2H, m);

(Exemplo 44): R¹ = 3-(3-ciano-benzil-oxi)-4-metoxi-fenilo; isola do no estado sólido, p.f. 148-149OC; RMN parcial: 5.63(1H, s), 6.92(1H, d), 7.13(2H, m), 7.32(1H, m), 7.45(1H, m), 7.58(1H, m),

7.68(2H, m) , 7.8Ο(1Η, s) , 8.55(2Η, m) ;

(Exemplo 45): R¹ = 4-benzil-oxi-3-ciano-fenilo; isolado no estado sólido, p.f. 164-165QC; RMN parcial: 7.41(7H, m), 7.78(3H, m) 8.48(ÍH, dd), 8.55(ÍH, d).

Os novos benzaldeídos de partida de fórmula rI.CHO foram obtidos essencialmente utilizando o mesmo procedimento geral, partindo do hidroxi-benzaldeído apropriado e do brometo de benzilo ou (bromo-metil)piridina apropriados. Estes materiais de partida foram aquecidos em conjunto na presença de um excesso de carbonato de potássio anidro em etil-metil-cetona, ao refluxo, durante 2-18 horas, até a reacção se encontrar prati_ camente completa conforme determinado por análise de cromatografia de camada fina (tlc) em sílica. Depois isolou-se o produto por concentração do sobrenadante da mistura de reacção e purificou-se por cromatografia intermitente do material residual utili_ zando como eluente hexano/acetato de etilo (até 30% v/v). Os ben zaldeídos resultantes de fórmula R^.CHO foram utilizados logo que possível e apresentaram as seguintes propriedades:

(1) 3-(4-ciano-benzil-oxi)benzaldeído; p.f. 96-97QC; RMN parcial 5.18(2H, s), 7.24(1H, m), 7.50(%h, m), 7.68(2H, d), 9.98(1H, s) .

(2) 4-(4-ciano-benzil-oxi)benzaldeído; p.f. 105-106QC; RMN parcial: 5.23(2H, s), 7.06(2H, d), 7.54(2H, d), 7.69(2H, d), 7.86(2H, d), 9.90(ÍH, s).

(3) 2-benzil-oxi-benzaldeído; p.f. 42-44QC; RMN parcial: 5.20 (2H, s), 7.03(2H, s), 7.44(6H, m), 7.86(1H, m), 10.58(lH,s).

(4) 4-(3-piridil-metoxi)benzaldeído; p.f. 75-77QC; RMN parcial: 5.16(2H, s), 7.02(2H, m), 7.3O(1H, m), 7.76(3H, m), 8.63(2H, m) , 9.95 (ÍH, s) .

(5) 3-(3-piridil-metoxi)benzaldeído: p.f. 48-50QC; RMN parcial: 5.09(2H, s), 7.47(5H, m), 7.7O(1H, m), 8.47(2H, m), 9.9O(1H, s) .

(6) 2-(4-ciano-benzil-oxi)benzaldeído; p.f. 102-103QC; RMN parcial: 5.28(2H, s) , 7.0Κ2Η, m) , 7.55(3H, m) , 7.70(2H, m) , 7.88(ÍH, m), 10.55(ÍH, s).

. (7) 2-(3-piridil-metoxi)benzaldeído; p.f. 58-59QC

(8) 4-benzil-oxi-3-nitro-benzaldeído; p.f. 86-88QC; RMN parcial: 5.34(2H, s), 7.24(2H, m), 7.42(4H, m), 8.03(lH, dd), 8.37 (IH, d) , 9.93(IH, s) .

(9) 3-(1-naftil-metoxi)benzaldeído; p.f. 63-649C; RMN parcial: 5.55(2H, s) , 7.27(1H, m) , 7.52(7H, m), 7.87(2H, m) , 8.03(lH, m) , 9.98(IH, 5).

(10) 3-(2,5-dimetoxi-benzil-oxi)benzaldeído; obtido na forma de um óleo: RMN parcial: 5.28(2H, s), 6.83(2H, d), 7.05(lH, m), 7.26(1H, m), 7,45(3H, m), 9.97(1H, s).

(11) 2-(4-piridil-metoxi)benzaldeído; p.f. 137-1409C; RMN parcial; 5.33(2H, s) , 7.20(2H,m), 7.52(2H, d), 7.71(2H, m) , 8.58(2H, d), 10.48(IH, s).

(12) 2-(2-piridil)-metoxi)benzaldeído; p.f. 67-689C; RMN parcial: 5.32(2H, s), 7.06(2H, m), 7.25(1H, m), 7.53(2H, m), 7.75(1H, m) , 7.84(1H, dd), 8.61(1H, d), 1O.62(1H, s).

(13) 2-(4-nitro-benzil-oxi)benzaldeído; p.f. 110-1119C; RMN parcial: 5.3Κ2Η, s) , 7.0(lH, d), 7.1(1H, t) , 7.59(3H, m) , 7.88 (IH, dd), 8.28(2H, m), 10.36(lH, s).

(14) 3-benzil-oxi-4-metoxi-benzaldeído; obtido na forma de um óleo; RMN parcial: 5.19(2H, s), 6.99(1H, m), 7.38(7H, m), 9.82(IH, s).

(15) 3-(3-ciano-benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldeído; p.f. 113-1149C; RMN parcial: 5.20(2H, s), 7.02(lH, d), 7.42(1H, d), 7.49 (2H, m) , 7.65(2H, m) , 7.8O(1H, m), 9.83(1H, s).

(16) 4-benzil-oxi-3-ciano-benzaldeído; p.f. 117-1189C; RMN parcial: 5.32(2H, s) , 7.14(1H, d), 7.42(5H, m) , 8.03(lH, dd) ,

8.11(IH, d), 9.88(IH, s).

Exemplos 46-47

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas partindo do ácido 4(Z)— 6 —[(4S,5R)-2,2 -dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico e de 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)propanal e de 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanal, obteve-se respectivamente:

(Exemplo 46) : ácido 4 (_Z)-6-[ (2£>, 4S, 5R)-2-[ 1-metil-l-(2-nitro-4-metil-fenoxi)etil]-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no • estado solido e com um rendimento de 25%, com [ο<]^-117,69 (EtOH, c 0.635); e RMN: 1.45(6H, s) , 1.5-1.75(2H, m) , 2.2-2.4

(8H, m), 3.9-4.2(2H, m), 4.8(1H, s) , 5.05-5.5(3H, m), 7.15-7.6 (5H, m), 8.4-8.55(2H, m); e (Exemplo 47) : ácido 4(_Z)-6-[(2j3,4j5,5R)-2-[l-(4-metoxi-fenoxi)-l-metil-etil]-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no estado sólido e com um rendimento de 28%, com [ oc ] _D~122,9Q (EtOH, c 0.59); e RMN: 1.35(3H, s), 1.4(3H, s), 1.55-1.8(2H, m), 2.2-2.6 (5H, m), 3.75(3H, s), 3.9-4.2(2H, m), 4.75(1H, s), 5.05-5.5(3H, m), 6.75-7.7(6H, m) , 8.5-8.6(2H, m).

O derivado do ácido 2,2-dimetil-l,3-dioxano-hexenõico de partida opticamente activo foi obtido do modo seguinte:

(i) Adicionou-se uma solução 1,53 M de butil-lítio em hexano (23,9 ml) a uma solução de 4S-(-)-isopropil-2-oxazolidinona (4,68 g) em THF seco (75 ml) e arrefeceu-se para -78QC sob uma atmosfera de argon. Deixou-se a mistura aquecer até -50QC e depois agitou-se durante 30 minutos. Depois arrefeceu-se novamente a mistura para -78QC e adicionou-se -lhe gota a gota uma solução de cloreto de 4-pentenoilo (4,33 g) em THF seco (10 ml). Após a adição agitou-se a mistura a -78QC durante 30 minutos e deixou-se aquecer até à temperatura de -20QC. Adicionou-se uma solução aquosa sa turada de cloreto de amónio (20 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) das fases orgânicas combinadas e concentrou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (20:80 v/v) para proporcionar (4ES)-4-isopropil-3- (4-pentenoil) oxazolidin -2-ona (A) (6,34 g) na forma de um óleo; RMN: 0.85-0.95(6H

m), 2.3-2.5(3H, m), 2.9-3.2(2H, m), 4.15-4.5(3H, m), 4.95-5.15(2H, m), 5.75-6.0(lH, m).

(ii) Adicionou-se uma solução 1 M de triflato de dibutil-boro em dicloro-metano (32,7 ml) a uma solução do composto A (6,28 g) em dicloro-metano seco (110 ml), arrefeceu-se para 5QC sob uma atmosfera de argon, seguindo-se a adição de di-isopropil-etil-amina (6,25 ml). Agitou-se a mistura de reacção â temperatura de 5QC durante 30 minutos e depois

arrefeceu-se para -78QC. Adicionou-se gota a gota 3-piridi na-carboxaldeído (3,1 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura de -78QC e depois deixou-se aquecer até -509C durante 30 minutos. Removeu-se o banho de arrefe cimento e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. A seguir arrefeceu-se a mistura pa ra -5SC e adicionou-se-lhe peróxido de hidrogénio (11,5 ml; solução aquosa a 30% p/v). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois verteu-se em água (50 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 100 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) dos extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v, crescendo gradualmente até 100% de acetato de etilo), para proporcio nar (4S)-(3-[(2SJ -2-[(lS-l-hidroxi-1-(3-piridil)metil]pent -4-enoil)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (B) no estado sólido, p.f. 112-113QC (após recristalização a partir de tolueno); ²⁵[0C ] = +136.0 (EtOH, c 0.311);

RMN: 0.85(6H,dd,J=7Hz), 2.15-2.7(4H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.3 -4.55(2H,m), 4.95-5.1(3H,m), 5.65-5.9(1H,m), 7.25-7.35(1H, m), 7.75-7.85(lH,m), 8.5-8.65(2H,m).

(iii) Adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (30% p/p) em metanol (3,65 ml) a uma solução do composto B (5,76 g) em metanol (40 ml) e depois arrefeceu-se para 5QC. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml) e éter (50 ml). Adicionou-se água suficiente para dissolver quaisquer precipitados inorgânicos e depois extraiu-se a mistura com éter (3 x 50 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^ dos extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo para proporciuonar (2S)-2-[(1SJ-1-hidroxi-1-(3-piridil)metil]pent-4-enoato de metilo (C) (3,24f

g) na forma de um óleo; RMN: 2.3-2.6(2H, m), 2.8-2.9(lH,

m) , 3.6(3H, s) , 4.95-5.Κ3Η, m) , 5.65-5.85 (1H, m) , 7.25-7.35(1H, m), 7.7-7.75(lH, m), 8.45-8.6(2H, m).

(iv) Adicionou-se gota a gota uma solução do composto C (3,88 g) em THF (10 ml) a uma suspensão arrefecida de hidreto de

alumínio-lítio (767 mg) em THF (50 ml) a uma velocidade tal que se manteve a temperatura inferior a 10QC. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura â temperatura de 5SC durante 4 horas. Adicionou-se-lhe acetato de etilo (20 ml) e depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 ml) e água (10 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Procedeu -se ã secagem (MgSO^) dos extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna in termitente, eluindo com acetato de etilo, aumentando gradualmente para metanol/acetato de etilo (1:9 v/v), para proporcionar (IS,2R)-2-alil-l-(3-piridil)-1,3-propano-diol (D) (2,69 g) na forma de um óleo; RMN: 1.65-1.8(IH, m),

1.95-2.15(2H, m), 3.15-3.45(2H, m), 4.4-4.5(lH, m), 4.75-5.0(3H, m), 5.25(1H, d, J=7Hz), 5.6-5.85(lH, m), 7.3-7.4 (IH, m), 7.65-7.7(lH, m), 8.4-8.5(2H, m).

(v) Adicionou-se mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico (2,91 g) a uma solução do composto D (2,68 g) em 2,2-dimetoxi-propano (15 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas. Adicionou-se trietil-amina (10 ml) e repartiu-se a mistura entre éter (50 ml) e água (20 ml). Procedeu-se ã secagem (MgSO^) da camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar (4S^5R)-5-alil-2,2-dimeti1-4-(3-piridil)-1,3-dioxano (E) (2,39 g) , na forma de um óleo; RMN: 1.53 (3H, s) ,

1.55(3H, s), 1.6-1.75(1H, m), 1.9-2.O(1H, m), 2.3-2.5(lH, m) , 3.85-4.2(2H, m) , 4.9-5.0(2H, m) , 5.27(1H, d, J=3Hz) , 5.45-5.7(lH, m), 7.25-7.35(IH, m), 7.65-7.7(lH, m), 8.5-8.6(2H, m).

(vi) Fez-se passar ozono através de uma solução do composto de alilo (E) (530 mg) em metanol (30 ml) arrefecida para -78Q C até se formar uma coloração azul. Purificou-se a mistura com árgon antes de se adicionar sulfeto de metiio (1,6 ml) Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, antes de se concentrar in vacuo e de se repartir entre éter (50 ml) e ãgua (20 ml). Procedeu-se â secagem (MgSO^) da camada orgânica e evaporou-se. Purificou-se o

resíduo por cromatografia em coluna intermitente, eluindo com uma mistura de metanol e de cloreto de metileno (5:95 v/v) para proporcionar 2-[4S,5R)-2,2-dimetil-4-(3-piridil) 1,3-dioxan-5-il]acetaldeido (F), na forma de um óleo; RMN: 1.53(3H, s), 1.55(3H, s), 2.15-2.4(2H, m), 2.85-2.95(1H, m), 3.8-3.85(lH, m), 4.25-4.35(1H, m), 5.28(1H,d,J=3Hz), 7.25-7.7(2H, m), 8.5-8.6(2H, m), 9.6(1H, s) .

[Nota: Verificou-se que a pureza óptica era maior 99% por RMN de protões por adição de (R)-(-)-2,2,2-trifluoro-l-(9-antril)etanol e observando a região 2,7-2,9 (delta), a qual apresentou quatro dubletos centrados em 2,77, 2,71, 2,82 e 2,85 (1H, CH-CHO)].

(vii) Depois converteu-se o acetaldeido (F) em ácido 4(Z/-6-[(4S

5R)-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico, o , 25 qual possui valores característicos [] -113.3 (EtOH, c 0.465) e um espectro de RMN essencialmente idênticos aos do material racémico descrito no Exemplo 1, utilizando um procedimento análogo ao descrito na parte (v) do Exemplo 1

Exemplo 48

Adicionou-se mono-hidrato do ácido £-tolueno-sulfónico (409 mg) a uma solução agitada de ácido 4(Z)-6-[2,2-dimeti1-4-(3-piridil)1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (570 mg) e de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanal (568 mg) em acetonitrilo (5 ml) e agitou-se a mistura durante 18 horas ã tem peratura de 80QC. Adicionou-se água (40 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 2 M (4 ml) e depois lavou-se a mistura com éter (2 x 20 ml). Acidificou-se a fase aquosa utilizando ácido acético e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 25 ml). Procedeu-se à lavagem dos extractos com uma solução salina saturada (2 x 15 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se a goma residual por MPLC, eluindo com acetato de etilo/hexano/ãcido acético (70:30:1 v/v) para proporcionar o hemi-hidrato do ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico (249 mg) na forma de uma espuma branca; RMN: 1.48(3H, s), 1.50(3H, s), 1.57(1H, m), 1.72 (1H, m), 2.09(0.75H, s), 2.27(4H, m), 2.30(3H, s), 2.43(1H, m), 4.02(lH, dm J=llHz), 4.19(1H, dd, J=ll, 1.5Hz), 4.98(1H, s),

5.18(lH,d J=2Hz), 5.25(1H, m), 5.41(1H, m) , 5.77(1H, b), 7.09 (1H, d, J=9Hz), 7.28(3H, m) , 7.57(1H, dm J=8Hz), 8.45(1H, bs) , 8.51(1H, bd J=4Hz); microanálise, encontrado: C,68.0; H,6.5; N, 6.0%; C₂gH2QN₂0g.¹/2H₂O calculado: C,68.0; H,6.7; N,6.1%; m/e 451 (M+H)⁺.

O aldeído de partida necessário foi obt_i do do modo seguinte:

(i) Adicionou-se carbonato de potássio anidro (14,0 g) a uma solução agitada de 2-bromo-4-metil-fenol (19,0 g) e de 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (27,7 g) em 2-butanona (80 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas e depois arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e adicionou-se-lhe ãgua (400 ml). Extraiu-se a mistura utilizando éter (1 x 300 ml; 2 x 150 ml) e depois os extractos combinados foram lavados com uma solução de hidróxido de sódio 1 M (2 x 100 ml), com água (2 x 100 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 100 ml), depois secou-se (MgSO^) e re moveu-se o solvente por evaporação. Destilou-se o óleo residual sob pressão reduzida para proporcionar 2-(2-bromo-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (A) (18,7 g) na forma de um õleo; p.e. 116-118QC a 0,5 mm Hg; RMN: 1.28 (3H, t J=7Hz), 1.60(6H, s), 2.26(3H, s), 4.26(2H, q J=7Hz) 6.78(1H, d J=8Hz), 6.96(1H, dd J=8, 1.5Hz), 7.35(1H, d J= 1.5Hz); m/e 318 (M+NH₄)⁺.

(ii) Adicionou-se cianeto cuproso (3,76 g) a uma solução agitada do composto A (10,54 g) em dimetil-formamida (20 ml) e depois aqueceu-se ã temperatura de refluxo (temperatura do banho de 180QC) durante 4,5 horas. Após o arrefecimento adicionou-se o resíduo a uma solução agitada de cloreto férrico/ácido clorídrico aquoso 12M/ãgua (14 g: 3,5 ml:

ml) e manteve-se a agitação durante 30 minutos. Extraiu -se esta solução com dicloro-metano (1 x 100 ml; 2 x 50 ml) e depois os extractos combinados foram lavados com ãgua (3 x 50 ml) e a seguir secou-se (MgSO^) e fez-se a re moção dos solventes in vacuo. Purificou-se o resíduo por MPLC, eluindo com acetato de etilo em hexano (10% v/v) para proporcionar 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (B) (7,01 g) na forma de um óleo incolor o

qual cristalizou lentamente em repouso ã temperatura de 4° C; p.f. 54-56OC; RMN: 1.24(3H, t J=7Hz), 1.65(6H, s) , 2.91 (3H, s), 4.23(2H, q J=7Hz), 6.74(1H, d J=9Hz), 7.21(1H, m) , 7.35(ÍH, d J=2Hz); m/e 265(M+NH₄)⁺.

(iii) Arrefeceu-se para a temperatura de -70QC uma solução agita da do composto B (2,47 g) em tolueno seco (40 ml) sob uma atmosfera de argon e tratou-se gota a gota com uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio 1,5 M em tolueno (7,3 ml). Manteve-se a agitação durante mais 30 minutos à tempe ratura de -70QC e adicionou-se uma solução de metanol em tolueno (10% v/v) (2 ml) e a seguir aqueceu-se a mistura até ã temperatura ambiente. Adicionou-se a solução a uma mistura vigorosamente agitada de gelo/água (50 ml) mantendo-se a agitação durante 2 horas e depois filtrou-se através de terras de diatomáceas. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com éter (2 x 75 ml). As fases or gânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina sa turada (2 x 40 ml) e depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se, A purificação do resíduo por MPLC, eluindo com acetato de etilo em hexano (10% v/v) proporcionou um óleo que cristalizou lentamente. A trituração com hexano e a filtração proporcionaram 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanal (600 mg); p.f. 60-64QC; RMN: 1.50(6H, s), 2.31(3H, s), 6.74(1H, d J=9Hz), 7.26(lH, m), 7.39(1H, d J=2Hz), 9.83 (ÍH, s); m/e 221 (M+NH₄)⁺.

Exemplo 49

Por um processo idêntico ao do Exemplo

48, mas partindo de 2-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-metil-propanal em vez de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanal e aquecendo a reacção durante 48 horas em vez de 18 horas obteve-se hemi-hidrato do ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-(2-ciano-5-metil-feno xi)-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico (17%) na forma de uma espuma branca; RMN: 1.49(3H, s), 1.52(3H, s), 1.59(1H, m), 1.73Í1H, m), 2.28(4H, m), 2.36(3H, s), 2.43(1H, m), 4.03(lH, dm J=llHz), 4.2O(1H, dd J=lHz), 4.97(1H, s), 5.17(1H, d J=2Hz), 5.23Í1H, m), 5.41(1H, m), 6.92(1H, dd J=7.lHz), 7.02(lH, s), 7.3O(1H, m), 7.36(1H, d J=7Hz), 7.57(1H, m), 8.49(2H, m);

microanálise, encontrado: C, 68.1; H, 6.5; N, 5.9%; ^C26^H3(j)^N2°5 * 1/2H2O, calculado: C, 68.0; H, 6.7; N 6.1%; m/e 451 (M+H) .

Preparou-se o aldeído necessário do modo seguinte:

(i) Por um processo idêntico ao do Exemplo 48 (i) mas partindo de 2-cloro-5-metil-fenol em vez de 2-bromo-4-metil-fenol e aquecendo ao refluxo durante 18 horas em vez de 3 horas ob teve-se 2-(2-cloro-5-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo (72%) na forma de um óleo incolor; p.e. 109-110QC a 0,5 mm Hg; RMN: 1.28(3H, t J=Hz), 1.60(6G, s), 2.26(3H, s) 4.26(2H, q J=7Hz), 6.72(2H, m), 7.21(1H, d J=7Hz); m/e 274 (M+NH₄)⁺.

(ii) Por um processo idêntico ao do Exemplo 48 (ii), mas partin do de 2-(2-cloro-5-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de eti lo em vez de 2-(2-bromo-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo e utilizando DMPU como solvente em vez de dimetil -formamida e aquecendo durante 18 horas ã temperatura de 200QC obteve-se um líquido após evaporação dos extractos de dicloro-metano. Dissolveu-se esse líquido em éter (200 ml) e lavou-se a solução com água (3 x 50 ml) para se remo ver o DMPU e depois secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purifi cou-se o resíduo por MPLC eluindo com acetato de etilo em hexano (10% v/v) para proporcionar 2-(2-ciano-5-metil-feno xi)-2-metil-propionato de etilo (38%) na forma de um óleo incolor; RMN (250 MHz), CDCip: 1.24(3H, t J=7Hz), 1.67 (6H, s), 2.33(3H, s), 4.24(2H, q J=7Hz), 6.6O(1H, s), 6.84 (1H, dm, J=8Hz), 7.44(1H, d J=8Hz); m/e 265 (M+NH₄)⁺.

(iii) Por um processo idêntico ao do Exemplo 48 (iii), mas partindo de 2-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo em vez de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo obteve-se 2-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-metil -propanal (28%) no estado sólido cristalino; p.f. 57-595C; RMN (250 MHz, CDC1₃): 1.53(6H, s), 2.34(3H, s), 6.62(1H,

s) , 6.9Κ1Η, d J=8Hz) , 7.47(1H, d J=8Hz), 9.34(1H, s) ; m/e 221 (M+NH₄)⁺.

Exemplo 50

Utilizando um procedimento idêntico ao

descrito no Exemplo 48, mas partindo de 2-(2-ciano-4-metoxi-feno xi)-2-metil-propanal em vez de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanal obteve-se o ácido 4 (Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(l-(2-ciano -4-metoxi-fenoxi)-1-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]he

1.46(3H, , 2.42(1H, , 1.5Hz), d J=2.5Hz) 7.57(1H,

6.2; N, M/e 467 xenóico com um rendimento de 10%; p.f. 130-140QC; RMN: s), 1.48Í3H, s), 1.58(1H, m), 1.72(1H, m), 2.26(4H, m) m), 3.76(3H, m), 4.03(lH, dm J=llHz), 4.2O(1H, dd J=ll 4.97(1H, s), 5.17(1H, d J=2Hz), 5.24(1H, m), 6.93(1H, 7.02(lH, dd J=8,2.5), 7.12(lH, d J=8Hz), 7.3O(1H, m) , m), 8.50(2H, m); microanãlise, encontrado: C, 66.5; H,

5.8%; ^C26^H30^N2°6 ^{calculaclo: c}> 66-9; H, 6.5; N, 6.0%; (M+H)⁺.

aldeído de partida foi preparado do mo do seguinte:

(i) Adicionou-se lentamente uma solução de hidróxido de sódio

2M a uma solução agitada de 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldeído (9,4 g) e de cloridrato de hidroxil-amina (5,37 g) em meta nol (100 ml) até se obter pH com o valor 7. Manteve-se a agitação durante mais 20 minutos e depois adicionou-se essa mistura a ãgua (600 ml). Após o arrefecimento para ca. de 4QC durante 2 horas recolheu-se o sólido por filtra ção, lavou-se com ãgua e secou-se para proporcionar 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldoxina (A) (9,84 g) na forma de cristais brancos; p.f. 119-120QC; RMN: 3.77(3H, s), 6.70(lH, d J=2Hz), 6.90(2H, m), 7.47(1H, s), 8.19(1H, s), 9.39(1H, b) m/e 168 (M+H)⁺.

(ii) Durante 6 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto A (9,84 g) em anidrido acético (50 ml). Deixou-se a mistura em repouso durante a noite ã temperatura ambiente e depois adicionou-se a uma mistura de gelo/água (400 ml) vigorosamente agitada. Decorrida 1 hora recolheu-se por filtração o sólido resultante. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2M (150 ml) ã solução agitada desse sólido em metanol (50 ml). Manteve-se a agitação durante 1 hora. Lavou-se com éter (50 ml) a solução límpida obtida. Acidificou-se para o valor de pH 4 utilizando uma solução aquosa de ãcido clorídrico 2M e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados

com água (20 ml) e depois com uma solução salina saturada (20 ml), procedeu-se à secagem (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação para proporcionar 2-ciano-4-metoxi-fe nol (B) (783 g) no estado sólido e de cor branca, p.f. 128^

-138QC; RMN (250 MHz, CDCl^DMSOdg) : 3.66 (3Η, s) , 6.86 (3H, m) ; m/e 167 (M+NH₄)⁺.

(iii) Adicionou-se carbonato de potássio anidro (1,38 g) a uma solução agitada do composto B (745 mg) e de 2-bromo-2-metil-propanal (755 mg) em tetra-hidrofurano (30 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora e depois deixou -se em repouso durante a noite ã temperatura ambiente. Adi. cionou-se ãgua (20 ml) e extraiu-se a mistura com éter (2 x 20 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml) e depois com uma solução salina saturada (10 ml) e a seguir procedeu-se ã secagem (MgSO^). A evaporação do solvente e a purificação do óleo residual por cromatografia líquida de pressão média (MPLC), eluíndo com acetato de etilo em hexano (25% v/v) proporcionou 2-(2-ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanal (677 mg) na forma de um óleo incolor; RMN 1.47(6H, s), 3.80(3H, s), 6.83(1H, d J= 9Hz), 7.03(2H, m), 9.86(1H, s); m/e 237 (M+NH₄)⁺.

Exemplo 51

Utilizou-se um procedimento de hidrólise análogo ao descrito no Exemplo 12 mas partindo de 4(Z)-6-[(2,4, 5-cis)-2-fenil-difluoro-metil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexe noato de metilo. A evaporação dos extractos da mistura de reacção acidificada proporcionou um óleo amarelo ténue o qual solidi ficou ao triturar-se com hexano. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano propocionou o ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-fenil-difluoro-metil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico (58%); p.f. 146-148QC; RMN: 1.34(1H, m), 1.64(1H, m), 1.99(3H, m) , 2.23(2H, m) , 3.96(1H, bd J=llHz), 4.13(1H, bd J=llHz), 5.09 (3H, m), 5.35(1H, m), 7.13(1H, m), 7.46(3H, m), 7.60(3H, m), 8.51(2H, m); microanãlise, encontrado: C, 65,4; H, 5.8; N, 3.5%;

^C22^H23^NF2°4 ^{calculado: c}> 65.5; H, 5.7; N, 3.5%; m/e 404 (M+H)⁺.

O éster de partida foi preparado do modo seguinte:

(i) Arrefeceu-se para a temperatura de -70°C uma solução agita¹ da de 2,2-difluoro-fenil-acetato de etilo (1,0 g) (prepara do de acordo com Middleton e Bingham, j. Org. Chem., 1980 45, 2883) em tolueno seco (15 ml) sob uma atmosfera de argon e depois tratou-se gota a gota com uma solução de hidreto de di-isobutil-alumínio 1,5M em tolueno (3,5 ml) durante 15 minutos. Manteve-se a agitação durante mais 1 hora ã temperatura de -70°C e depois adicionou-se metanol (1 ml) . Deixou-se a solução aquecer até â temperatura ambi. ente e adicionou-se a uma mistura de gelo/água vigorosamen te agitada. Manteve-se a agitação durante 2 horas, filtrou -se a mistura através de terras de diatomãceas e fez-se a separação de fases. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 25 ml) e depois as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada (2 x 20 ml) e a seguir secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar um óleo. A MPLC, eluindo com acetato de etilo em he xano (20% v/v) proporcionou 760 mg de um óleo incolor (A) o qual se demonstrou por RMN ser uma mistura de a,a-difluo ro-fenil-acetaldeído e dos seus correspondentes hidrato e hemi-acetal.

(ii) Por um processo idêntico ao do Exemplo 12 (iv), mas utilizando a mistura do aldeído A em vez de sesquidrato de hexa fluoro-acetona e utilizando etilo em hexano (60% v/v) como eluente na purificação cromatografica, obteve-se 4 (Zj-6-[(2,4,5-cis)-2-(fenil-difluoro-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenoato de metilo no estado sólido e com um aspecto ceroso (31%); RMN: 1.30(lH, m), 1.54(1H, m), 1.98 (3H, m), 2.20(2H, m), 3.57(3H, s), 3.97(1H, dm J=llHz), 4.14(1H, d J=llHz), 5.08(3H, m), 5.31(1H, m), 7.33(1H, m), 7.47(3H, m), 7.61(3H, m), 8.49(1H, d J=lHz), 8.54(1H, dd J=4,lHz); m/e 418 (M+H)⁺.

Exemplo 52

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando 2-metil-2-(2-metil-sulfonil-fenoxi)propanal como aldeído, obteve-se o ácido 4(Zj-6-[(2,

4,5-cis)-2-(1-metil-l-(4-metil-sulfonil-fenoxi)etil)-4-(3-piri56

dil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, na forma de um óleo com um rendi^ mento de 29%; RMN: 1.6(6H, s) , 1.7-2.6(7H, m), 3.2(3H, s), 4.0-4.25(2H, m) , 5.1(1H, s), 5.2-5.5(3H, m), 7.1-8.0(6H, m), 8.5-8.6(2H, m).

O aldeído necessário foi obtido partindo de 2-(metil-tio)fenol, por um processo análogo ao descrito para a preparação de 2-metil-2-(4-metil-sulfonil-fenoxi)propanal, no

Exemplo 16. Obteve-se 2-metil-2-(2-metil-sulfonil-fenoxi)propanal no estado sólido com um rendimento de 51% (a partir do carbo xilato); RMN: 1.55(6H, s), 3.25(3H, s), 6.85-7.55(3H, m), 8.0-8.5(1H, m) , 9.85 (1H, s), com isolamento dos intermediários seguintes :

(a) 2-metil-2-(2-(metil-tio)fenoxi)propionato de etilo: óleo (38% de rendimento a partir de fenol); RMN: 1.25(3H, t J= 7Hz), 1.6(6H, s) , 2.4(3H, s), 4.25(2H, q J=7Hz), 6.7-7.2(4H, m) ; e (b) 2-metil-2-(2-metil-sulfonil-fenoxi)propionato de etilo: óleo [89% de rendimento a partir de (a)]; RMN: 1.25(3H, t J=7Hz), 1.7(6H, s) , 3.25(3H, s), 4.3(2H, q J=7Hz), 6.9-7.55(3H, m), 7.95-8.05(1H, m).

Exemplos 53-54

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1 mas utilizando 2-metil-2-(2-metil-tio-feno xi) propanal e 2-metil-2- (4-metil-tio-fenoxi) propanal, respectiva. mente, obteve-se:

(Exemplo 53) : ácido 4 (ZJ-6-[ (2,4,5-c_is)-2-(1-metil-l-(2-metil-tio-fenoxi)etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no es tado sólido com um rendimento de 45%; RMN: 1.45(3H, s), 1.5(3H, s), 1.55(2H, m), 2.2-2.5(8H, m), 4.0-4.25(2H, m), 5.0(lH, s), 5.1-5.5(3H, m), 7.0-7.7(6H, m), 8.5-8.6(2H, m); e (Exemplo 54) : ãcido 4(Z)— 6 —[(2,4,5-cis)-2-(1-metil-l-(4-metil-tio-fenoxi)etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no es tado sólido com 26% de rendimento; RMN: 1.35(3H, s), 1.4(3H, s), 1.6-1.8(2H, m), 2.2-2.5(8H, m), 3.95-4.25(2H, m), 4.75(1H, s), 5.1-5.5(3H, m), 6.9-7.75(6H, m), 8.5-8.6(2H, m).

Os aldeídos de partida foram obtidos por um processo análogo ao descrito para a preparação de 2-metil-257

-(4-metil-sulfonil-fenoxi)propanal, no Exemplo 16:

(a) 2-metil-2-(2-metil-tio-fenoxi)propanal, isolado na forma de um óleo; RMN: 1.45(6H, s), 2.4(3H, s), 6.7-7.2(4H, m), 9.9 (IH, s); com um rendimento de 53%, por redução do 2-metil-2-(2-metil-tio-fenoxi)propionato de etilo; e (b) 2-metil-2-(4-metil-tio-fenoxi)propanal, isolado na forma de um óleo; RMN: 1.4(6H, s), 2.45(3H, s), 6.75-7.25(4H, m),

9.85(IH, s).

Exemplo 55

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando 2-tio-fenoxi-benzaldeído com aldeído, obteve-se o ácido 4(2)-6-[2,4,5-cis)-4-(3-piridil)-2-(2-tio-fenoxi-fenoxi)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico, no estado só lido com um rendimento de 26%; RMN: 1.7-1.9(2H, m), 2.2-2.5(5H, m) , 4.1-4.3(2H, m) , 5.2-5.5(3H, m) , 6.15(1H, m) , 7.1-7.9(11H, m),

8.45- 8.6(2H, m).

Preparou-se o 2-tio-fenoxi-benzaldeído por um processo conhecido a partir de 2-fluoro-benzaldeído e de tiofenol.

Exemplos 56-57

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas partindo de 2-metil-2-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)propanal e de 2-metil-2-(2-metil-6-nitro-fenoxi)propanal, respectivamente, obteve-se:

(Exemplo 56): ácido 4(2)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metil)-1-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico, no estado sólido e com um rendimento de 10%; RMN: 1.35(6H, s),

1.45- 1.7(2H, m), 2.1-2.4(5H, m), 3.75(3H, s), 3.85-4.1(2H, m), 4.75(1H, s), 5.0-5.4(3H, m), 6.9-7.55(5H, m), 8.4-8.5(2H, m); e (Exemplo 57): ácido 4(2)—6—[(2,4,5-cis)-2-(1-metil-l-(2-meti1-6-nitro-fenoxi)etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico, no estado sólido e com um rendimento de 7%; RMN: 1.25(3H, s), 1.3(3H, s), 1.45-1.65(2H, m), 2.05-2.4(8H, m), 3.8-4.05(2H, m), 4.7(1H, s) , 5.0-5.5(3H, m), 6.95-7.5(5H, m) , 8.35-8.5(2H, m) .

Os aldeídos de partida foram obtidos por um processo análogo ao descrito para a preparação de 2-metil-2- 58 -

-(4-metil-sulfonil-fenoxi)propanal, no Exemplo 16:

(a) 2-metil-2-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)propanal, isolado na forma de um óleo cor de laranja; RMN: 1.45(6H, s), 3.8(3H, s), 6.9-7.3(3H, m), 9.85(IH, s); com um rendimento de 41% por re dução do 2-metil-2-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)propionato de etilo, ele próprio obtido na forma de um óleo; RMN: 1.3(3H, t J=7Hz), 1.6(6H, s), 3.8(3H, s), 4.25(2H, q J=7Hz), 7.0-7.3 (3H, m) ; com um rendimento de 8%, por alquilação do 4-metox_i -2-nitro-fenoxol; e (b) 2-metil-2-(2-metil-6-nitro-fenoxi)propanal, isolado na forma de um óleo amarelo; RMN: 1.35(6H, s), 2.3(3H, s), 7.1-7.6 (3H, m), 9.85(IH, s); com um rendimento de 65%, por redução do 2-metil-2-(2-metil-6-nitro-fenoxi)propionato de etilo, ele próprio obtido na forma de um óleo; RMN: 1.35(3H, t J= 7Hz), 1.5(6H, s), 2.3(3H, s), 4.25(2H, q J=7Hz), 7.05-7.55 (3H, m) ; com um rendimento de 8%, por alquilação do 2-metil-6-nitro-fenol.

Exemplo 58

Utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando 2-benzoil-benzaldeído como aldeído, obteve-se o ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-benzoil-fenil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no estado sólido e com um rendimento de 64%; RMN: 1.15-1.45(2H, m), 1.85-2.25(5H, m), 3.6-3.9(2H, m), 4.7-5.3(3H, m), 5.55(1H, m), 6.8-7.65(11H, m) , 8.05-8.2(2H, m) .

Obteve-se o 2-benzoil-benzaldeído no estado sólido e com um rendimento de 82%;RNM: 7.4-8.Κ9Η, m) , 10.05 (IH, s), por oxidação com dimetil-sulfõxido/cloreto de oxalilo a uma temperatura variável entre -50QC e a temperatura ambiente, do álcool 2-(a-hidroxi-benzil)benzílico, ele próprio obtido no estado sólido e com um rendimento de 26%; RMN: 2.95(1H, br s),

4.45-4.65(2H, m), 6.05(lH, s), 7.2-7.4(9H, m); por redução do ácido 2-benzoil-benzõico utilizando hidreto de alumínio-lítio.

Exemplos 59-60

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 23 mas partindo do benzaldeído apropriado da

fórmula geral R^.CHO, foram obtidos os compostos seguintes:

(Exemplo 59): ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metil-l-(fenil-tio) etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no estado sólido e incolor, p.f. 118-120QC; RMN: 1.32(6H, s), 1.65(2H, m), 2.31 (5H, m), 3.9O(1H, d), 4.18(1H, d), 4.55(1H, s), 5.00(lH, d), 5.22(1H, m), 5.4O(1H, m), 5.7O(1H, m), 7.28(4H, m), 7.53(2H, m), 7.62(1H, d), 8.50(2H, m); m/e 428 (M+H)⁺; com um rendimento de 63%, a partir de 2-metil-2-(fenil-tio)propanal, e (Exemplo 60): ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metil-l-(4-fluoro-fenil-tio)etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico, no estado sólido e incolor, p.f. 109-111QC; RMN: 1.33(6H, s), 1.64 (2H, m) , 2.34(5H, m) , 3.9O(1H, m) , 4.18(1H, m) , 4.56(lH, s) , 5.02(lH, d), 5.31(2H, m), 6.94(2H, m), 7.35{1H, m), 7.55(3H, m), 8.52(2H, m); m/e 444 (M-H)⁺; com um rendimento de 61% a partir de 2-metil-2-(4-fluoro-fenil-tio)propanal.

Os benzaldeídos de partida foram obtidos utilizando um procedimento idêntico ao descrito na parte (vii) do Exemplo 1 e apresentaram as propriedades seguintes:

(a) 2-metil-2-(fenil-tio)propanal: obtido com um rendimento de 40% na forma de um óleo, RMN: 1.25(6H, s), 7.25(5H, m), 9.28 (1H, s); m/e 194 (M+NH^)⁴; a partir de fenil-tiol e 1,1-dicloro-2-hidroxi-2-metil-propano; e (b) 2-metil-2-(4-fluoro-fenil-tio)propanal: obtido com um rendimento de 14% na forma de um óleo; RMN: 1.31(6H, s), 6.99 (2H, m), 7.36(2H, m), 9.28(1H, s); m/e 216 (M+NH₄)⁺; a partir de 4-fluoro-fenil-tiol e 1,l-dicloro-2-hidroxi-2-metil-propano.

Exemplo 61

As reacções de permuta aldeído/cetona ca talisadas por ãcido descritas em qualquer dos Exemplos 23-60 anteriores, também podem ser efectuadas utilizando o ácido 4(ZJ-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cis-5-il]hexenóico (descri to no Exemplo 14) em vez do derivado 2,2-dimetílico [composto (A) descrito na parte (v) do Exemplo 1]. Em geral os compostos de fórmula I são obtidos com rendimentos bastante idênticos.

Exemplo 62

As formas de dosagem farmacêutica ilustrativas adequadas para apresentação dos compostos da presente invenção para fins terapêuticos ou profiláticos englobam as seguintes formulações para pastilhas, cápsulas, injecções e aerossóis, as quais podem ser obtidas utilizando procedimentos conven cionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica e que são adequadas para utilização terapêutica ou profilática nos seres humanos:

mg/pastilha

1.0

93.25

4.0 (pasta aquosa p/v) 0.75

1.0 mg/pastilha

223.75 6.0 15.0 aquosa p/v) 2.25

3.0 mg/pastilha

100

182.75 12.0 (pasta aquosa a 5% p/v) 2.25

3.0 (a) Pastilha I

Composto Z*

Lactose Ph. Eur. Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho

Estearato de magnésio (b) Pastilha II

Composto Z*

Lactose Ph. Eur. Croscarmelose de sódio Amido de milho Polivinil-pirrolidona (pasta a 5%

Estearato de magnésio (c) Pastilha III

Composto Z*

Lactose Ph. Eur. Croscarmelose de sódio Pasta de amido de milho

Estearato de magnésio (d)

Cápsula

Composto Z*

Lactose Ph. Eur. Estearato de magnésio

(e) Injecção I (50 mg/ml)

Composto Z* (forma de ácido livre) Solução de hidróxido de sódio 1M Ácido cloridrico aquoso 0,1M (para ajustar o pH para 7,6) Polietileno-glicol 400 Água para injecções (f) Injecção II (10 mg/ml)

Composto Z* (forma de ácido livre Fosfato de sódio EP Solução de hidróxido de sódio 0,1M Água para injecções

5.0% p/v 15.0% v/v

4.5% p/v até 100%

1.0% p/v 3.6% p/v

15.0% v/v até 100% (g) Injecção III (1 mg/ml, tamponada a pH 6)

Composto Z* (forma de ãcido livre) Fosfato de sódio BP Ácido cítrico Polietileno-glicol 400 Água para injecções

0.1% p/v 2.26% p/v 0.38% p/v 3.5% p/v a 100% (h) Aerossol I mg/ml

Composto Z* 10.0 Trioleato de sorbitano 13.5 Tricloro-fluoro-metano 910.0 Dicloro-difluoro-metano 490.0

(i) Aerossol II mg/ml

Composto Z* 0.2

Trioleato de sorbitano 0.27

Tricloro-fluoro-metano 70.0

Dicloro-difluoro-metano 280.0

Dicloro-tetrafluoro-etano 1094.0 (j) Aerossol III mg/ml

Composto Z* 2.5

Trioleato de sorbitano 3.38

Tricloro-fluoro-metano 67.5

Dicloro-difluoro-metano 1086.0

Dicloro-tetrafluoro-etano 191.6 (k) Aerossol IV mg/ml

Composto Z* 2.5

Lecitina de soja 2.7

Tricloro-fluoro-metano 67.5

Dicloro-difluoro-metano 1086.0

Dicloro-tetrafluoro-etano 191.6

Nota:

* O composto Z que é ingrediente activo é um composto de fórmula I ou um seu sal, por exemplo, um composto de fórmula I des. crito em qualquer dos Exemplos anteriores, e especialmente conforme descrito nos Exemplos 18, 19, 20, 46 e 48.

As composições (a)-(c) para pastilhas po dem possuir um revestimento entérico feito por meios convencionais, por exemplo, com acetato-ftalato de celulose. As com posições (h)-(k) para aerossol podem ser utilizadas em conjun to com distribuidores de aerossol normalizados, de dose calibrada, e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por agentes de suspensão alternativos, tais como o mono-oleato de sorbitano, o sesquio leato de sorbitano, poli-sorbato 80, oleato de poli-glicerol ou ácido oleico.

4

A .CO.R (na

FÕRMULAS QUÍMICAS memória descritiva)

I

4

A .CO.R

•v

FÕRMULAS QUÍMICAS (continuação)

VI

VII

VIII

ESQUEMA 1

I' ii) (iii)

I'

Reagentes:

<Í)	NaOEt, EtOH, brometo de	alilo	(v)
(ii)	LiAlH. ou LiBH ., THF
(iii)	TsOH, R1R2.CO ou R1R2.C(OMe)2
(iV)	Zn(BH4)2, Et2O		(vi)
Nota:	R - alquilo(C.-C.), tal	como	(vii)

0^, CH₂C1₂, depois Ph^P; ou OsO^, NalO^, t-BuOH, H₂0

NaH, DMSO, BrCH₂CH(OMe)₂ H⁺, H₂0 o metilo (Me) ou o etilo (Et); Ts = £-tolueno-sulfonilo

ESQUEMA 2

X (ν)

Reagentes:

(i) ^B2^H6 depois ^H2°2 (ii) Cloro-cromato de piridínio CH₂C1₂ ou DCCI, DMSO, piridina, TFA (iii) NaBH₄, EtOH;

(vi) Nitrato de amónio-cério(IV), °C (iv) TsCl, piridina; depo Nal/acetona, 40-60QC (v) 1,3-ditiano, LiN(i-Pr)₂, THF a -78QC

ESQUEMA 3

Reagentes:

(i) cloreto de pentenoilo/BuLi/THF/-78°C (ii) Bt^B.SC^CF^/(i-Pr)₂NEt/piridina-carboxaldeído/CH₂Cl₂i H₂O₂/pH7 (iii) NaOR/ROH [R = alquilo(C.-C.) tal como o Me]

2 ¹ (iv) LiAlH^/THF (v) R R .CO/acido £-tolueno-sulfonico (p-Ts.OH) (vi) O₂/CH₂C1₂, depois Me₂S ou Ph^P

5Λ

ESQUEMA 4

▼ esterificação ou sulfonamidação, conforme necessário

Reagentes:

(i) NaOEt, EtOH, Br(CH₂) .C=C.A¹.CO₂R (ii) NaBH^; depois R^R^CO, TsOH (iii) NaOR/ROH (iv) LiAlH /THF

2⁴ (v) R R .CO/acido £-tolueno-sulfonico (£-Ts.OH) (vi) O₂/CH₂C1₂, depois Me₂S ou Ph^P [R = alquilo(C^-C^) tal como o Me]

Claims (4)

- lâ Processo para a preparação de um derivado de do ãcido 1,3-dioxano alquenóico da fórmula I em que neo número inteiro 1 ou 2; X é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi (C^-C^); Y é metilenoxi, vinileno ou etileno; A^ é alquileno (C.-C,); e

1, caracterizado por se obter um composto da fórmula II em que 5 „

R e fenil-tio-alquilo (C^-Cg), cujo radical fenilo pode eventualmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente seleccio nados entre alquilo (C.-C.), alcoxi (C.-C.), halogéneo, nitro, ⁱ⁴l- - ^{1 4} 4 - .

trifluorometilo e ciano; X e hidrogénio ou hidroxi; A e etile4 , no ou trimetileno; e R e hidroxi, um resíduo alcoolico fisiologicamente aceitável seleccionado entre alquilo(C^-Cg) suportando eventualmente um substituinte hidroxi ou alcoxi (C^-C^) ; fenilo;

e benzilo; cujos dois últimos podem eventualmente suportar 1 ou

1-metil-l-(2-metilfenoxi)etilo, 2-fenil-tio-fenilo, 2-fenil-sulfonil-fenilo, 2-bifenililo, 2-benzoil-fenilo, alfa, alfa-difluorobenzilo, 1-metil-l-(4-metoxi-2-nitrofenoxi) etilo, 1-metil-l-(4-metil-2-nitrofenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-metil-6-nitrofenoxi) etilo, 1-metil-l-[4-cloro-2-ciano-fenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-cia no-4-metoxi-fenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-ciano-5-metilfenoxi)etilo, 1-metil-l-(2-nitro-fenoxi)etilo, 1-(2-hidroxifenoxi)-1-metiletilo ou (E)-2-metoxi-estirilo.

- 6â Processo de acordo com a reivindicação

1-naftilo, 2-naftilo, 2-cloro-l-naftilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-cloro -2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-furilo, 5-bromo-2-furilo, l—(4— -metoxi-fenoxi)-1-metiletilo, 1-(4-terc-butilfenoxi)-1-metiletilo, 1-(2-metoxifenoxi)-1-metiletilo, 1-(2-metiltiofenoxi)-1-me• tiletilo, 1- (4-metiltiofenoxi)-1-metiletilo, 1- (2-metil-sulfoni_l • -fenoxi)-1-metiletilo, 1-(4-metil-sulfonil-fenoxi)-1-metiletilo,

1, caracterizado por se obter um composto de fórmula II

5 - . .

R e naftilo ou tienilo suportando eventualmente um substituinte seleccionado entre ciano, nitro, halogêneo e alquilo (C.-C.), ou 5 6 5 6 -L t

R³ é um grupo fa fórmula R .A - na qual R é fenilo suportando um primeiro substituinte seleccionado entre alquilo (C^-C₄), alcoxi (C^) , hidroxi, alquenilo (C₂~Cg), alquil (C^-C^-tio, a_l quil(C₁~C₄)-sulfinilo, alquil(C^-C₄)-sulfonilo, alcanoilo (C₂~ -Cg), carboxí, [alcoxi (C^-C₄)]carbonilo, [N-alquil(C^-C₄)]carba moilo, alcanoil (C^-C^)amino e alquilo (C^-C₄), suportando este último um alcoxi (C-^-C₄) , ciano, carboxí ou [alcoxi (C^-C₄)] carbonilo, suportando eventualmente o referido fenilo um segundo subs^ tituinte seleccionado entre alquilo(C^-C₄), alcoxi(C^-C₄), halogéneo, trifluorometilo, nitro e ciano, e A$ é alquileno (C.-C.), 5 4 - ^{1 4} oxi-alquileno (C^-C^ ou uma ligaçao directa a R ; e R e hidroxi, um resíduo alcoólico fisiologicamente aceitável, ou alcano (C^-C₄)-sulfonamido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 5ã Processo de acordo com a reivindicação 4 1

4, caracterizado por A ser etileno ou trimetileno; X ser hidro

4 5 genio; R ser hidroxi, metoxi, etoxi; e R ser seleccionado entre:

1 2 a) quando R e R sao ambos trifluorometilo;

b) quando R^x é tienilo ou furilo, contendo eventualmente um

1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que n 1 - 4 e 1, X e hidrogénio, Y e cis-vinileno, A e etileno, R e hidro1 2 - .

xi e R e R sao seleccionados entre as seguintes combinações:

1- 2- - 12b) R e trifluoro-etilo e R e hidrogénio, ou R e R sao ambos trifluorometilo; ou 12c) R e R sao ambos independentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou pentilo, ou formam em conjunto tetrame tileno, pentametileno e hexametileno, qualquer dos quais pode eventualmente suportar 1 ou 2 substituintes metilo, tais

12.-- 4 que R e R em conjunto contem 5 a 9 átomos de carbono; e R é hidroxi, um resíduo álcool fisiologicamente aceitável seleccionado entre alquilo (C^-Cg) suportando eventualmente um substituinte hidroxi ou alcoxi (C^-C₄); fenilo; e benzilo; cujos dois últimos podem eventualmente suportar 1 ou 2 subs75 tituintes opcionais seleccionados entre halogeneo, alquilo

4 , (C1-C4) e alcoxi (C^-C^), ou R e metano-sulfonamido etano-sulfonamido ou butano-sulfonamido.

- 3â Processo de acordo com a reivindicação

1 2 tre Q e Q ;

1,1-dimetileno; e:

1 2 se fazer reagir um composto da formula IV em que T ou T e hidrogénio e o outro é alcano-sulfonilo ou areno-sulfonilo com um aldeído da fórmula R^.CHO, ou um seu hidrato, acetal ou hemi-acetal, na presença de um catalisador ácido, seguido por ciclização catalisada por uma base do intermediário acíclico obtido;

4 d) para um composto de formula I na qual Y e vinileno e R e h_i droxi, se fazer reagir um aldeído da fórmula VI com um reagente de Wittig da fórmula: R-.P=CH.A^. C0_? M⁺ em que R é alquilo (C^-Cg) ou arilo e M e um catiao;

e) para um composto de fórmula I na qual X ê hidroxi, se despro teger um composto da fórmula VII em que P é um grupo hidroxi protegido;

f) para um composto de fórmula I na qual R¹ contem um substituinte hidroxi, se remover um grupo protector hidroxi do derivado protegido correspondente do composto de fórmula I;

g) se decompor um ester da fórmula VIII

9 , em que R e alquilo (C^-Cg), fenilo ou benzilo, suportando os dois últimos eventualmente como substituintes 1 ou 2 halo géneos, alquilo ^ou alcoxi (C-^-C^);

h) para um composto da fórmula I em que Y é etileno, se hidroge 2 nar um composto da formula IX em que Y e vinileno ou etini73 leno; ou

i) para um composto em que Y é metilenoxi, se fazer reagir um álcool da fórmula X com um derivado do ácido alcanóico da fórmula XI

L.A¹.CO.R⁴ XI na qual L é um grupo removível adequado;

depois, quando é necessário um sal de um composto de fórmula I, se fazer reagir o composto de fórmula I com a base ou áci do adequado para proporcionar um ião fisiologicamente aceita vel, ou por qualquer outro procedimento convencional de formação de sal; e quando uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I é necessário, um dos processos anteriores pode ser efectuado utilizando um material de partida op ticamente activo ou resolve-se a forma racémica do composto de fórmula I.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I em que n e Y têm as significações da reivindicação 1, X é hidrogénio, hidroxi ou metoxi; é metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno ou

1 2 - - em que T ou T e hidrogénio e o outro e hidrogénio ou um grupo da fórmula -CRaRb.OH, em que Ra e Rb são iguais ou diferentes a alquilo (C^-C^) com um derivado aldeído da fórmula rI.CHO, ou com um seu acetal, hemi-acetal ou hidrato;

b) se fazer reagir 1,3-dioxano da fórmula V em que Ra ou Rb é hidrogénio, metilo ou etilo e o outro é me tilo ou etilo com um excesso de um aldeído da fórmula R^.CHO, ou com um seu hidrato, acetal ou hemiacetal na presença de um ácido;

c) para um composto de fórmula I em que R é pentafluoro-etilo,

1 2 c) R e R sao independentemente alquilo ou formam em conjunto

12 _ alquileno, tal que R e R em conjunto contem 5 a 9 átomos 4 - .

de carbono; e R e hidroxi, um resíduo álcool fisiologicamen te aceitável, ou alcano-sulfonamido (C^-C^); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por:

a) se fazer reagir um derivado diol da fórmula IV

1-^° 2 - 12b) R é trifluoro-etilo e R é hidrogénio, ou R e R são trifluorometilo; ou

1 2 - . - . .

Q e Q sao radicais aromáticos, um dos quais e um radical benzeno e o outro é um radical benzeno, piridina ou naftaleno, qualquer dos quais pode eventualmente suportar um substi.

tuinte seleccionado entre halogéneo, ciano, nitro, alquilo 3 , (C-^-C^), alcoxi (C^-C^) e trifluorometilo e A e oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, carbamoilo, iminocarbonilo, ureido, alquileno (C^-Cg), oxi-alquileno (C^-C^), alquenileno (C--C,-) ou uma ligação directa entre Q e Q ;

1 - b ⁴ 3 2 (C^-C^) e trifluorometilo, ou R e um grupo da formula R .A-, na qual:

2 substituintes eventuais seleccionados entre halogéneo, alquilo 4 , (C^-C^) e alcoxi(C^-C^), ou R e metano-sulfonamido, etano-sulfo namido ou butano-sulfonamido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 73 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula III

4 - 1 - 6 em que A e alquileno (C^-C^) » ^{x e} hidrogénio ou hidroxi; A e oxi, tio, sulfonilo, carbonilo, carbamoílo, iminocarbonilo, alquileno (C. -C^. ) , oxi-alquileno(C.-C_fi) ou uma ligação directa a Q ; Q é benzeno, piridina ou naftaleno; R e R são independentemente seleccionados entre hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro

4 alquilo(C^-C^), alcoxi(^-C^) e trifluorometilo; e R e hidroxi, um resíduo alcoólico fisiologicamente aceitável, ou alcanofC^-C^)-sulfonamido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- 8â Processo de acordo com a reivindicação

4 . 1 - 7, caracterizado por A ser etileno ou tnmetileno; X e hidroge

2 substituinte halogeneo, ciano, ou nitro, e R e hidrogénio;

c) quando R^ é fenoxi-alquilo (C^-C^), cujo radical fenilo contem um primeiro substituinte seleccionado entre alquilo (C^-C^) e alcoxi (C-^-C^), eventualmente em conjunto com um segundo substitutinte seleccionado entre alquilo (C.-C.), alco ¹⁴ 2 xi (Cj-C^), halogeneo, nitro, trifluorometilo e ciano e R e hidrogénio;

d) R^ é feniltio-alquilo (C^-C^), cujo radical fenilo pode even tualmente suportar 1 ou 2 substituintes independentemente se leccionados entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), halogéneo nitro, trifluorometilo e ciano e R^ é hidrogénio;

e) quando R^ é naftilo suportando eventualmente 1 ou 2 substituintes seleccionados entre halogéneo, alquilo (C.-C.) e ni2 , - . 14 tro, e R e hidrogénio; e

f) quando R é benzilfenilo, benziloxifenilo, (piridil-metoxi) fenilo, (naftil-metoxi) fenilo, fenoxi-fenilo e (fenoxi-metil) fenilo.

- 4ê Processo de acordo com a reivindicação

-2-ileno, oximetileno, oxi-etileno ou uma ligação directa en

2 cloro, bromo, metilo, etilo, nitro e ciano; e A e metileno, etileno, trimetileno, isopropileno, 1,1-dimetiletileno, oximetileno, oxi-tetrametileno, 1-oxi-l-metiletilo, 2-oxi-l,l-dimetiletilo, vinileno, 1,3-propenileno ou 1,4-buten-2-ileno, podendo no máximo até três átomos de carbono de cada um 2 deles ser total ou parcialmente fluorados, ou A e uma liga31- - 231 çao directa a R ; ou R e um grupo da formula Q .A .Q -, na qual:

12Q e Q sao radicais aromáticos, um dos quais e um radical aromático e o outro é um radical benzeno, piridina, ou nafta leno, qualquer dos quais pode eventualmente suportar um subs^ tituinte seleccionado entre fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, e A^J é oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, carbamoilo, imino -carbonilo, ureido, metileno, etileno, trimetileno, isopropi. lideno, 1,1-dimetileno, vinileno, 1,3-propenileno, 1,4-buten

2 - - 1 a) R e hidrogénio; e R e naftilo, 1-metil-l-(feniltio)etilo ou fenil-tio-metilo, suportando eventualmente 1 ou 2 substituintes seleccionados entre fluor, cloro, bromo, ciano, nitro, metiio, etilo, metoxi, etoxi e trifluorometilo, ou R^ é

2 - .tal ou parcialmente fluorados, ou A e uma ligaçao directa a

2 - θ - 1 a) R e hidrogénio, e R e naftilo ou fenil-tio-alquilo(C^-Cg) eventualmente substituídos por 1 ou 2 substituintes seleccio nados entre halogéneo, ciano, nitro, alquilo (C-.-C.), alcoxi

3 2 3 um grupo da formula R .A na qual R e fenilo suportando um substituinte que é seleccionado entre metiio, etilo, meto xi, etoxi, hidroxi, vinilo, 2-propenilo, 3,3-dimetil-propeni. lo, metil-etilo, etil-tio, metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, acetilo, propionilo, butiri. lo, 2-oxo-propilo, carboxi, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, t-butoxi-carbonilo, N-metil-carbamoílo, N-etilcarbamoilo, N-propil-carbamoílo, formamido, acetamido e propionamido, e entre metilo, 1-etilo, 2-etilo, 1-propilo, 2-propilo, e 3-propilo, suportando qualquer dos próprios grupos alquilo um substituinte metoxi, etoxi, ciano, carboxi, metoxi-carbonilo ou etoxi-carbonilo, e suportando o fenilo eventualmente um segundo substituinte seleccionado entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro e cia no;

ou é tienilo ou furilo suportando eventualmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados entre fluor,

3 1 , , 2 3 1

R ; ou R e um grupo da formula Q .A .Q - na qual:

3 , ou R e tienilo ou furilo suportando eventualmente 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados entre halogé2 neo, alquilo (C-^-C^) , nitro e ciano; e A e alquileno (Cj—Cg), oxi-alquileno (C^-Cg) ou alquenileno (C₂~Cg), podendo no máximo até três átomos de carbono de cada um deles ser to

3 R e fenilo suportando um substituinte que e seleccionado en tre alquilo (C-^-C^) , alcoxi (C^-C^) , hidroxi, alquenilo (C^-C₂) alquiltio (C^-C^), alquil (C^-C^)-sulfinilo, alquil (C^-C^) sulfonilo, alcanoilo (C₂-Cg), carboxi, [alcoxi(C^-C^)]carbonilo, [N-alquil (C-^-C^) ] carbamoilo, alcanoilamino (C^-C^) e alquilo (C-^-C^) suportando ele próprio um alcoxi (C^-C^) , ciano, carboxi ou [alcoxi(C^-C^)]carbonilo, e suportando o fenilo eventualmente um segundo substituinte seleccionado en tre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), halogéneo, trifluorometilo, nitro e ciano;

4 - 7 nio; R e hidroxi, metoxi, etoxi; R e seleccionado entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro e trifluorometilo; e o grupo da fórmula R .Q .A - é seleccionado entre fenoxi, fenil-tio, fenil-sulfonilo, fenilo, benzoílo, benzilo, benziloxi, 4-ciano-benziloxi, 2-piridil-metoxi, 3-piridil-metoxi, 4-piridil-metoxi, fenoxi-metilo, 2-naftil-metoxi, 2,5-dimetoxi-benziloxi, 4-nitro-benziloxi, e 3-ciano-benzilo xi.

Processo de acordo com as reivindicações 4 1 anteriores, caracterizado por R ser hidroxi, X ou X ser hidrogénio, e A^ ser etileno.

- 10â Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto seleccionado entre:

ácido 4(Z)—6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-metil-fenoxi]-1-metiletil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico;

ácido 4 (_Z) -6- [ (2,4,5-cis) -2- (1- [2-nitro-4-metilfenoxi] -1-metiletil) -4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenóico;

ácido 4 - (_Z) - 6- [ (2,4,5-cis) -2-(1- [2-hidroxi-fenoxi] -1-metil-etil )-4- (3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico;

ácido 4(ZJ-6-[(2,4,5-cis)-2-[2-ciano-4-metil-fenoxi]-1-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico;

ácido 4 (_Z) - 6- [ (2,4,5-cis) -2-(1- [2-ciano-4-metoxifenoxi] -1-metiletil) -4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico; e ácido 4 (^) - 6- [ (2S , 4Í3,5R) -2- [1-metil-l- (2-nitro-4-me til fenoxi) etil]-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexenõico;

ou uma sua alcano(C^-C^)-sulfonamida ou ester biodegradável fisiologicamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceita vel.

- llâ Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um sal seleccionado entre sais de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, sais de amónio, sais com aminas orgânicas e bases quaternárias formando catiões fisiologicamente aceitáveis, e também entre sais com áci. dos que proporcionam aniões fisiologicamente aceitáveis, tal como sais com ácidos inorgânicos.

- 12â Processo para a preparaçao de uma compo80 sição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingredi^ ente activo um composto de fórmula I, ou um seu sal farmacêutica mente aceitável quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 21 de Outubro de 1988, sob os N°s. 88 24 667.3 e 88 24 668.1 e em 18 de Agosto de 1989, sob o NQ. 89 18 937.7.