KR0161260B1 - 피리딘 유도체 - Google Patents

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조앤 마가렛 칠턴
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Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체
본 발명은 알케논 산 유도체를 포함하는 신규 피리딘에 관한 것으로, 특히 1,3-디옥산 고리의 위치 4에 연결된 피리딜 잔기를 갖는 신규한 1,3-디옥산-5-일알케논 산에 관한 것이다. 본 발명의 알케논 산은 상당히 가치있는 약학적 특성을 갖고 있으며, 본 발명은 상기 신규한 산을 함유하는 약학 조성물 및 상기 신규한 산의 제조방법과 의약적 용도를 포함한다.
이라키돈산 대사산물인 트롬복산 A2(이후 TXA2로 지칭)는 강력한 혈관 수축제이며 상당한 혈소판 응집제이다. 또한 TXA2는 기관지 및 기관 평활근의 수축제로서 효능이 있다. 그러므로TXA2는 다양한 질병 상태에 관련되는데, 예를들면 심근 경색, 협심증 같은 허혈성 심장 질환, 일시적 대뇌 허혈증, 편두통 및 졸증 같은 대뇌 혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 미소혈관장애, 고혈압증 같은 말단 혈관 질환 및 지질 불균형으로 인한 혈액 응고 결핍증에 관련된다.
TXA2는 트롬복산 수용체를 통해 그 생리적 활성을 나타내는 것으로 판단되며, 이 수용체를 경유해 프로스타글란딘 H2, F2알파와 프로스파글란딘 D2같은 아라키돈산에서 유도된 다른 프로스타노이드 수축성 물질이 수축 효과를 나타낼 수 있다. TXA2의 효과를 감소시킬 수 있는 두가지 주된 방법이 있다. 첫째는 토롬복산 수용체를 우선적으로 점유하지만 TXA2(또는 프로스타글란딘 H2,F2알파 및/또는 D2)의 결합에 따르는 수축효과를 나타내지 않는 약리학적 제제를 투여하는 것이다. 이러한 제제는 TXA2길항 특성을 갖고 있다고 말한다. 두 번째 방법은TXA2의 생산에 관여하는 한가지 이상의 효소를 억제하며 특히 트롬복산 합성효소(TXA2합성효소)로 알려져 있는 효소를 억제하는 약리학적 제제를 투여하는 것이다. 이러한 제제는TXA2합성효소 억제제로 호칭된다. 따라서TXA2길항 특성을 갖으며TXA2합성효소를 억제하는 제제는,TXA2가 관련된 상기 질환 또는 다른 질환 중 하나 이상을 치료함에 있어 치료학적 가치가 있는 것으로 예상할 수 있다. 또한 TXA2길항 특성을 갖는 제제는 프로스타글란딘 H2,F2알파 및/D2가 관여된 질환(예, 천식 및 염증성 질환)을 치료하는데 가치가 있을 것으로 예견된다. 비록 1,3-디옥산 TXA2길항제가 특정 TXA2합성효소 억제제(예, 유럽 특허 공개 번호 98690 A2)인 것으로 공지되어 있기는 하나(예를 들면 유럽특허 공고번호 94239 B1), 유용한 정도로 두 특성 모두를 갖는 화합물을 얻는 방법은 알려져 있지 않다.
그러나, 본 발명자들은 1,3-디옥산 고리의 위치4에 연결된 피리딜 잔기를 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 특정한 1,3-디옥산-5-일 알케논 산이 우수한 TXA2합성효소의 억제제이며, 또한 상당한 TXA2길항 특성을 갖고 있어 매우 유용한 약학적 제제임을 발견했다.(이는 본 발명의 근간이다)
Figure kpo00001
본 발명에 의해 상기 일반식(Ⅰ)의 1,3디옥산 알케논 산 유도체 및 그들의 약학적 허용염이 제공된다. 상기 식에서 n은 1 또는 2의 정수이고; X는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이며; Y는 메틸렌옥시, 비닐렌 또는 에틸렌이고; A1은 C1-6알킬렌이며
a) R2는 수소이고;
R1은 할로게노, 시아노, 시트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트리플루오로메틸에서 선택된 1 또는 2의 치환체를 임의로 갖는 페닐티오 C1-6알킬 또는 나프틸이거나; 또는 R1은 R3·A2-로 표시되는 기이고, 여기에서; R3는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, C2-5알케닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-5알카노일, 카르복시, [C1-4알콕시]카르보닐, [N-C1-4알킬]카르바모일, C1-5알카노일아미노와, C1-4알콕시, 시아노, 카르복시 또는 [C1-4알콕시]카르보닐을 갖는 C1-4알킬 중에서 선택된 치환체를 갖는 페닐이며, 이 페닐은 임의로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노에서 선택된 2차 치환체를 갖거나; 또는 R3는 할로게노, C1-4알킬, 니트로와 시아노에서 각각 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 갖는 티에닐 또는 푸릴이며; A2는 C1-6알킬렌, 옥시 C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고 이중 3개 이하의 탄소 원자는 전체적으로 또는 부분적으로 플루오르화 될 수 있거나, 또는 A2가 R3에의 직접 결합이며; 또는 R1은 Q2·A3·Q1으로 표시되는 기이고, 여기에서; Q1및 Q2는 방향족 잔기로 그중 하나는 벤젠 잔기이고 나머지 하나는 벤젠, 피리딘 또는 나프탈렌 잔기이며 둘다 할로게노, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시와 트리플루오로메틸중에서 선택된 치환체를 임의로 갖으며, A3는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐, 카르보닐, 카르바모일, 아미노카르보닐, 우레이도, C1-6알킬렌, 옥시 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, 또는 Q1과 Q2간의 직접 결합이며;
(b) R1은 펜타플루오르에틸이고 R2는 수소이거나, 또는 R1및 R2가 모두 트리플루오로메틸이거나; 또는
(c) R1및 R2가 함께 5∼9개의 탄소 원자를 포함하도록 R1및 R2는 함께 알킬렌을 형성하거나 또는 둘다 독립적으로 알킬이며; R4는 히드록시, 생리적 허용 알코올 잔기, 또는 C1-4알칸설폰아미도이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖으며 라세미 또는 광학적 활성 형태로 존재하고, 분리될 수 있다. 본 발명은 TXA2의 작용을 한가지 이상 길항할 수 있으며 TXA2의 합성을 억제할 수 있는 라세미 형태 및 광학적 활성형태(또는 그들의 화합물) 둘 모두를 포함하는데, 각각의 광학 이성체의 제조 방법(예를들면 광학적 활성 출발 물질로부터 합성하거나 또는 라세미 형태의 분리에 의해) 및 이후 기술되는 표준 시험법 중 한가지 이상을 사용하여 TXA2길항 특성 및 TXA2합성효소 억제 특성을 측정하는 방법은 본 기술분야에서 널리 공지된 것들이다.
일반식(Ⅰ)의 1,3-디옥산 잔기의 위치 4와 5에 있는 기(그리고 R2다 수소일때는 위치 2)는 Y에 인접한 기가 비닐렌일 때 시스 관계의 입체 화학을 갖는다.(즉, 후자 화합물은 Z 이성체로 존재한다). 또한 비록 특정한 입체배치가 이후 기술되는 화학식에 나타나긴 하지만, 이것은 절대적인 입체배치에 반드시 상응하는 것은 아니다.
알킬렌이란 일반명은 에틸렌 및 에틸리덴 같은 측쇄 및 직쇄 알킬렌기 둘 모두를 포함하며 다른 일반명도 유사하게 해석된다. 그러나, 부틸 같은 특정 용어가 사용될 때는 직쇄 또는 노말 부틸기로 특정되며, 특히 필요한 경우에는t-부틸같은 측쇄 이성체로 언급된다.
R1및 R2가 알킬일 때에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 펜틸이며; 함께 알킬렌을 형성할 때는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이고 그 중 하나는 임의로 1 또는 2개의 메틸 치환체를 포함할 수 있다.
R1이 나프틸 또는 페닐티오 C1-6알킬일 때, 이것은 상기와 같이 임의 치환될 수 있는 1-메틸-1-(페닐티오)에틸 또는 페닐티오메틸이다. R1이 페닐티오 C1-6알킬일 때, R1상에, 또는 방향족 잔기 Q1또는 Q2상에 존재할 수 있는 치환체는 다음과 같다; C1-4알킬인 경우에는 메틸 및 에틸이고; C1-4알콕시인 경우에는 메톡시 및 에톡시이며; 할로게노인 경우에는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
X는 알콕시인 경우 메톡시 또는 에톡시이다.
R3가 상술된 바와 같이 페닐, 티에닐 또는 푸릴 일 때 존재할 수 있는 치환체는 다음과 같다; C1-4알킬일 때는 메틸 및 에틸이고; C1-4알콕시일 때는 메톡시 및 에톡시이며; 할로게노일 때는 플루오로, 클로로 및 브로모이고; C2-5알케닐 일때는 비닐, 2-프로페닐 및 3,3-디메틸프로페닐이며; C1-4알킬티오일 때는 메틸티오 및 에틸티오이고; C1-4알킬설피닐일 때는 메틸설피닐 및 에틸설피닐이며; C1-4알킬설포닐일 때는 메틸설포닐 및 에틸설포닐이고; C2-5알카노일인 경우에는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 2-옥소프로필; [C1-4알콕시]카르보닐인 경우에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐; [N-C1-4알킬]카르바모일인 경우에는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일; C1-5알카노일아미노일 때는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도; 치환된 C1-4알킬일 때는 메틸, 1-에틸, 2-에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 3-프로필로서 C1-4알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시), 시아노, 카르복시 또는 [C1-4알콕시] 카르보닐 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카보닐) 치환체를 포함한다.
R4가 생리적 허용 알코올 잔기인 경우에는 차후의 에스테르를 생분해성으로 하는 것이며, 예로서 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필 또는 3-히드록시프로필 같은 C1-4알콕시 치환체 또는 히드록시 치환체를 임의로 포함하는 C1-6알킬; 페닐; 및 벤젠에서 선택되며 그중 페닐 및 벤질은 할로게노(예, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드), C1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸) 및 C1-4알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시)에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖을 수 있다.
R4가 C1-4알칸설폰아미도 일 때는 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도 및 부탄설폰아미도가 포함된다.
A1이 C1-6알킬렌일 때는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,1-디메틸트리메틸렌이 포함되며 그중 에틸렌 및 트리메틸렌이 일반적으로 바람직하고, 에틸렌이 특히 바람직하다.
A2가 C1-6알킬렌인 경우에는 C1-4알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 이소프로필리덴 및 1,1-디메틸에틸렌) 및 3,3-펜틸리딘이 있으며; A2가 C2-6알케닐렌 일 때 비닐렌, 1,3-프로페닐렌 및 1,4-부텐-2-일렌이 있고; A2가 옥시 C1-6알킬렌 일 때는 옥시메틸렌, 옥시테트라메틸렌(식-O.C(CH2)4의 기), 1-옥시-1-메틸에틸(식-O.C(CH3)2-의 기) 및 2-옥시-1,1-디메틸에틸(식-O.CH2.C.(CH3)2-의 기)이며, 옥시는 R3기에 결합되고 1,3-디옥산 고리에는 결합되지 않는다.
A2가 플루오로 치환체를 포함할 때는 디플루오로메틸렌 또는 2,2,2-트리폴루오로-1-옥시-1-트리플루오로메틸에틸(식-O.C(CF3)2-의 기)이 포함된다.
R3가 티에닐 또는 푸릴 일 때는, 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 니트로 및 시아노에서 각각 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 갖는 2-티에닐, 3-티에닐 또는 2-푸릴이 포함된다.
Q1은 바람직하게는 벤젠 잔기이고, Q2는 일반적으로 벤젠, 피리딘 또는 나프탈렌 잔기로서, 상술한 바와 같이 임의 치환된다.
A3가 C1-6알킬렌일 때는, C1-4알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 이소프로필리덴 및 1,1-디에틸에틸렌 및 펜타메틸렌이 있고; A3가 C2-6알케닐렌일 때, 비닐렌, 1,3-프로페닐렌 및 1,4-부텐-2-일렌이 있으며 A3가 옥시 C1-6알킬렌일 때, 옥시메틸렌, 옥시에틸렌 및 옥시테트라메틸렌(즉-O.(CH2)4-식으로 표시되는 기)이며, 옥시 결합은 Q1또는 Q2에 존재할 수 있는 것으로 해석된다.
일반적으로 바람직한 정의를 보면 n에 대해서는 1이고, X에 대해서는 수소이며, Y에 대해서는 시스-비닐렌이고, A1에 대해서는 에틸렌이며 R4에 대해서는 히드록시이다.
R1및 R2에 대한 특정한 정의는 다음과 같은 예를 포함한다.
a) R1및 R2가 둘 모두 트리플루오르 메틸인 경우;
b) R1은 임의로 할로게노, 시아노 또는 니트로 치환체를 임의로 함유하는 티에닐 또는 푸릴이고, R2는 수소인 경우;
c) R1은 펜옥시 C1-4알킬(특히 1-메틸-1-펜옥시에틸)로서 그 페닐 잔기가 C1-4알킬 및 C1-4알콕시에서 선택된 1차 치환체를 포함하고 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노에서 선택된 2차 치환체를 임의로 포함할 수 있으며, R2는 수소인 경우;
d) R1은 페닐티오C1-4알킬(특히 1-메틸-1-페닐티오에틸)로서 그 페닐 잔기는 C1-6알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하며, R2는 수소인 경우;
e) R1은 할로게노, C1-4알킬 또는 니트로에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 임의로 갖는 나프틸이며 R2는 수소인 경우; 및
f) R1이 벤질페닐, 벤질옥시페닐, (피리딜메톡시)페닐, (나프틸메톡시)페닐, 펜옥시페닐 또는 (펜옥시메틸)페닐이고 R2가 수소인 경우.
특히 주목되는 본 발명의 일군의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물 및 그들의 약학적 허용 염이다.
Figure kpo00002
상기 식에서 R4는 전술한 의미와 같고; A4는 C1-4알킬렌이고; X1은 수소 또는 히드록시이며; R5는 시아노, 니트로, 할로게노 및 C1-4알킬에서 선택된 치환체를 임의로 포함할 수 있는 나프틸 또는 티에닐 이거나 또는 R5는 R6.A5-식으로 표시되는 기이며, 여기에서 R6은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, C2-5알케닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-5알카노일, 카르복시, [C1-4알콕시]카르보닐, [N-C1-4알킬]카르바모일, C1-5알카노일아미노와, C1-4알콕시, 시아노, 카르복시 또는 [C1-4알콕시]카르보닐을 갖는 C1-4알킬에서 선택된 일차 치환체를 갖는 페닐이며, 이 페닐은 임의로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로와 시아노에서 선택된 2차 치환체를 포함할 수 있고, A5는 C1-4알킬렌, 옥시 C1-4알킬렌 또는 R5에서 직접 결합을 의미한다.
R5또는 R6의 일부로서 존재할 수 있는 치환체로는 상기 R1에 기술된 바 있는 기가 해당된다. R6은 C1-4알킬(특히 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시(특히 메톡시) 또는 히드록시의 1차 치환체를 갖는 페닐로서, 임의로는 니트로, 할로게노(특히 플루오로, 클로로 또는 브로모) 또는 트리플루오로메틸의 2차 치환체를 함께 가질 수 있다.
A4는 C1-4알킬렌인 A1에 대해 상술된 것을 포함하며, 예를들면 에틸렌, 트리메틸렌 및 1,1-디메틸에틸렌이 있고, 이중 에틸렌과 트리메틸렌이 일반적으로 바람직하다. A5는, 직접 결합, C1-4알킬렌 또는 옥시 C1-4알킬렌인 A2에 대해 상술된 것이 포함되며, 예를들면 직접결합, 이소프로필리덴 및 1,1-디메틸에틸렌, 1-옥시-1-메틸에틸(식-O.C(CH3)2-로 표시되는 기)이 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
특히 주목되는 본 발명의 다른 군의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 및 그들의 약학적 허용염이다.
Figure kpo00005
상기 식에서 A4는 C1-4알킬렌이고; X1은 수소 또는 히드록시이며; A6은 옥시, 티오, 설포닐, 카르보닐, 카르바모일, 이미노카르보닐, C1-6알킬렌, 옥시 C1-6알킬렌 또는 Q3로의 직접결합이고; Q3는 벤젠, 피리딘 또는 나프탈렌이며; R7및 R8은 독립적으로 수소, 할로게노, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트리플루오로메틸에서 각각 선택되고; R4는 상술된 의미와 같다.
일반식(Ⅲ) 화합물내의 A4에 대한 특정한 예는 상술된 일반식(Ⅱ) 화합물에 대한 것과 같다.
A6에 대한 특정예는 옥시, 티오, 설포닐, 카르보닐, 카르바모일, 이미노카르보닐 및 Q3에의 직접 결합 뿐 아니라 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필리덴 및 옥시메틸렌 같은 C1-6알킬렌 또는 옥시 C1-6알킬렌 일 때 A3에 대해 상술된 것을 포함한다.
R7또는 R8에 대한 특정예는 할로게노인 경우 플루오로, 클로로 및 브로모이고; 알킬인 경우 메틸 및 에틸이며; 알콕시인 경우 메톡시와 에톡시이고 뿐만 아니라 수소, 시아노, 니트로와 트리플루오로메틸을 포함한다. Q3는 일반적으로 페닐 또는 피리딜이다.
일반식(Ⅲ)내에서 식 R8, Q3, A6-의 기에 대한 특정예는 펜옥시, 페닐티오, 페닐설포닐, 페닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시, 4-시아노벤질옥시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 펜옥시메틸, 2-나프틸메톡시, 2,5-디메톡시벤질옥시, 4-니트로벤질옥시와 3-시아노벤질옥시를 포함한다.
특히 바람직한 예로는 R4에 대해서는 히드록시이고 X1으로는 수소이며, A4로는 에틸렌이다.
본 발명의 특정한 신규 화합물은 첨부된 실시예에 기술되며 본 발명의 다른 특징으로서, 그들의 약학적 허용염을 함께 제공한다. 이들 화합물중, 실시예 18, 19, 20, 46과 48에 기술된 것은 특히 주목되고 있으며 그들의 약학적 허용염, 그들의 생리적 허용 생성분성 에스테르 및 C1-4알칸설폰아미드가 본 발명의 다른 특징으로 제공된다.
일반식(Ⅰ)화합물은, R4가 히드록시 또는 알칸설폰아미도인 경우 양성적(amphoteric)이므로 산 뿐 아니라 염기와도 염을 형성할 수 있다. 그들의 특정한 약학적 허용 염으로는 알카리 금속염, 알카리 토금속염, 암모늄염, 생리적 허용 양이온을 형성하는 유기아민 및 4차 염기와의 염으로 예를들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 데트라메틸암모늄 히드록사이드 및 벤질 트리메틸암모늄 히드록사이드와의 염이 있고, 또한 생리학적 허용 음이온을 형성하는 산과의 염, 예를들면 수소 할라이드(예, 수소 클로라이드와 수소 브로마이드), 황산 및 인산 같은 미네랄산과의 염 및 강유기산(예, P-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산)과의 염이 포함된다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 제조에 관해 당해 기술 분야에서 널리 공지된 유기 화학의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 벙법 또는 발명의 다른 특징으로 제공되며 하기 대표적인 방법들로 예시되는데, 여기에서 R1, R2, R4, X, Y, A1및 n은 전술한 의미와 동일하다.
(a) 하기 일반식(Ⅳ)의 디올 유도체를 식 R1.CHO의 알데히드 유도체 또는 그들의 아세탈, 헤미아세탈 또는, 그 수화물과 반응시킨다.
Figure kpo00006
(상기식에서 T1및 T2중 하나는 수소이고 나머지 하나는 수소 또는 CRaRb.OH(여기에서 Ra와 Rb는 동일하거나 상이한 C1-4알킬이다)로 표시되는 기이다. 또한, n, X, Y, A1및 R4는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일한 정의이다)
후자의 알데히드(또는 그 수화물 또는 C1-4알칸올(메탄올 또는 에탄올 같은)과의 아세탈 또는 헤미아세탈]는 통상적으로 과량으로 존재한다.
상기 반응은 일반적으로 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산, 메탄설폰산 또는 P-톨루엔설폰산 같은 산의 존재하에서, 통상적으로 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌 또는 에테르 같은 적절한 용매 또는 희석제(예, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 메틸 t-부틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄)의 존재하에서 예를들면 0 내지 80℃ 온도 범위로 실시한다.
T1및 T2가 둘 다 수소인 일반식(Ⅳ)의 출발 물질들은 예를들면 유럽특허출원 공보 94239에 기술된 바와 같이 하기 방법(d)와 유사한 방법에 의해 하기 일반식(Ⅴ) 화합물의 디옥산 고리를 온화한 산촉매하에 가수분해 또는 알코올 분해하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00007
(상기식에서 Ra와 Rb중 하나는 수소 또는 C1-4알킬(예, 메틸 또는 에틸)이고 다른 하나는 C1-4알킬이다. 또한, n, X, Y, A1및 R4는 일반식(Ⅰ)과 동일한 정의이다) 상기 가수분해 또는 알코올 분해는 통상적으로 용매로서 에탄올 또는 2-프로판올 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란) 같은 알칸올 중에서, 수성 미네랄산(예, 염산)을 사용하여 10내지 80℃ 범위내에의 온도에서 실시한다.
T1및 T2중 하나가 수소이고 나머지는 식-CRaRb.OH로 표시되는 기인 상기 일반식(Ⅳ)의 출발물질의 제조 과정에서 중간 물질이다. 그러나, 상기 중간 물질은 일반적으로 분리되지 않거나 선별되지 않는다.
(b) 따라서 본 발명은 또한 방법(a)의 바람직한 변형 방법(b)를 제공하는데, 이는 산(상술된 것)의 존재하에서 Ra 및 Rb 중 하나가 수소, 메틸 또는 에틸이고 나머지는 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅴ)의 1,3-디옥산을 과량의 식 R1.CHO인 알데히드(또는 그들의 수화물, 그 아세틸 또는 그 헤미아세틸)와 반응시켜서 단계를 포함하며, 이때 온도는 10 내지 80℃ 범위내이고, 임의로는 적절한 용매 또는 희석제(상술된 것)의 존재하에 실시한다.
(c) 몇몇 경우에, 식 R1.CHO의 알데히드가 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켰을 때 반응성이 없거나, 비고리형 헤미아세탈을 형성하는 경향이 있을 경우 방법 (a)와 (b)를 변형시킬 필요가 있는데, 예를들면 펜타플루오로프로피온 알데히드가 R1이 펜타플루오로에틸기인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 사용되는 경우이다. 따라서 본 발명의 방법(c)은 T1및 T2중 하나가 수소이고 나머지 하나가 알칸설포닐(특히 메탄설포닐) 또는 아렌설포닐(특히 벤젠- 또는 톨루엔- 설포닐)인 일반식(IV) 화합물을 산 촉매의 존재시 방법(a)에 대해 상술된 일반 조건하에서 식 R1CHO의 알데히드(또는 그들의 수화물, 그 아세탈 또는 그 헤미아세탈)과 반응시킨 후 얻어진 비고리형 중간물질을 염기-촉매화된 고리화 반응시키는 것을 포함하는데, 예를들면 20-50℃ 온도 범위에서 적절한 용매 또는 희석제(예, 상술된 에테르) 중에서 칼륨 카르보네이트, 나트륨 하이드라이드 같은 알칼리금속 카르보네이트 또는 하이드라이드를 사용하여 실시한다.
상술된 일반식(Ⅳ)의 필수적인 출발 물질인 알칸설포닐 또는 아렌설포닐 에스테르는, 일반식(Ⅳ)(T1=T2=수소)의 상응하는 디올을 주위 온도에서 적절한 염기(예, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 적절한 용매 또는 희석제(예, 에테르 또는 디클로로메탄)중에서 1분자 당량의 적절한 알칸설포닐 또는 아렌설포닐 할라이드(예, 메탄설포닐클로라이드 또는 P-톨루엔설포닐클로라이드)와 반응시켜 용이하게 얻을 수 있다.
(d) Y가 비닐렌이고, R4가 히드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위해, 하기 일반식(Ⅵ)의 알데히드를 R3P=CH.A1.CO2.M+로 표시되는 비트그(Witting)시약과 반응시킨다(상기 식에서, R은 C1-6알킬 또는 아릴(특히 페닐이 바람직하다)이고 M+는 양이온으로 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 양이온 같은 알칼리 금속 양이온이다).
Figure kpo00008
(상기 일반식(Ⅵ)에서 n, R1, R2및 X의 정의는 일반식(Ⅰ)과 동일하다).
일반적으로 이 방법은 이중 결합에 인접한 치환체가 우선적으로 Z 이성체처럼 바람직한 시스-상대적 입체 화학을 지니는 일반식(Ⅰ)의 필요한 화합물을 생산한다. 그러나 이 방법은 또한 일반적으로 소량의 트랜스-상대적 입체 화학(즉 E 이성체)를 갖는 유사 화합물을 생산하는데, 이는 크로마토그래피 또는 결정화 같은 종래의 방법에 의해 제거할 수 있다.
이 방법은 적절한 용매 또는 희석제(예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 클로로벤젠 같은 방향족 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 디부틸에테르 같은 에테르, 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 디메틸설폭사이드 또는 테트라메틸렌설폰중에서, 또는 상기 용매 또는 희석제 중 한가지 이상의 혼합물 중에서 용이하게 실시된다. 이 방법은 일반적으로 -80℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 실시되지만, 0 내지 35℃의 실온 또는 그 근처에서 용이하게 실시된다.
(e) P가 보호된 히드록시기[C1-4알콕시 포함]인 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 종래의 방법으로 탈 보호시켜 X가 히드록시인 화합물을 얻는다.
Figure kpo00009
(상기 일반식(Ⅶ)에서 n, R1, R2Y, A1및 R4의 정의는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일하다). 특히 적절히 보호된 히드록시기의 예로는 C1-4알콕시(예, 메톡시), 벤질옥시, 알릴옥시, 테트라히드로피란-2-일옥시, C1-4알칸설포닐옥시(특히 메탄설포닐옥시)와 10개 이하의 탄소원자를 갖는 트리알킬실릴옥시가 포함된다.
사용되는 탈보호 조건은 반드시 보호된 히드록시기의 특성에 좌우된다. 특정 히드록실 보호성기의 제거는 표준 유기화학 서적에 잘 기술되어 있으며 당해 기술 분야에 잘 공지된 통상적인 방법은 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들면, 특정기는 다음과 같이 제거될 수 있다.
(1) 알릴 또는 테트라히드로피란-2-일; 예를 들면 10 내지 40℃에서 트리플루오로아세트산 같은 강산으로 처리된다.
(2) 트리알킬실릴(t-부틸디메틸실릴이 바람직하다); 테트라히드로푸란 또는 t-부틸메틸에테르 같은 적절한 용매 또는 희석제중에서 일반적으로 예를 들면 10 내지 35℃의 주변 온도 범위하에 수성 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 나트륨 클루오라이드와 반응시킨다.
(3) 알칸설포닐 : 염기(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 예를 들면 0℃ 내지 60℃에서 적절한 수성 용매[예, 수성 C1-4알칸올]중에서 가수분해시킨다.
(4) 알킬 : 알칼리 금속 티오알콕사이드 또는 디페닐포스파이드(예, 50-160℃에서 N, N-디메틸포름아미드 같은 용매중의 나트륨 티오에톡사이드, 또는 0-60℃에서 메틸 t-부틸에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 용매중에서 리튬 디페닐포스파이드)로 처리한다.
(5) 벤질 : 에탄올 같은 알칸올중에서 주변 온도 및 압력하에서 팔라듐 촉매화된 수소분해 반응에 의해 또는 액체 암모니아 중에서 나트륨 같은 알카리 금속을 사용한다.
(f) 본 발명은 또한 적절한 보호성기[예, C1-4알킬 및 특히 메틸]를 제거하여 R1상의 치체로서 필요한 히드록시기를 도입하는데, 예를 들면 상기 히드록시 피리딜기의 형성에서 언급된 조건을 사용하여 최종 단계로서 제거하는 것으로, 방법(c)에 유사한 방법(f)를 포함한다.
(g) 하기 일반식(Ⅷ)의 에스테르를 분해한다.
Figure kpo00010
(상기식에서 R9는 C1-6알킬(특히 메틸, 에틸, 프로필, 또는 t-부틸), 임의로 1개 또는 2개의 할로게노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 치환체를 가질 수 있는 페닐 또는 벤질이다. 또한 n, R1, R2, X, Y, A1의 정의는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일하다.
상기 분해 반응은 에스테르를 산으로 전환시키기 위한 당해 기술 분야에 공지된 조건 및 일종 이상의 종래의 시약을 사용해 실시할 수 있다. 따라서, 예를 들면 상기 분해 반응은 염기 촉매된 가수분해에 의해 용이하게 실시될 수 있는데, 예를 들면 적절한 용매 또는 희석제(예, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 t-부틸메틸에테르)의 존재하에 수성 시스템중에서 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 같은 알칼리 금속 히드록사이드를 사용하여 실시하며, 이때 온도는 10 내지 60℃이고 편리하게는 주변 온도이다. 대안적으로 R9가 t-부틸일 때 분해 반응은, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 80 내지 150℃ 온도 범위에서, 디페닐에테르 또는 디페닐설폰 같은 적절한 희석제의 존재하에서 또는 단독으로 가열하여 열적으로 수행될 수 있다.
(h) Y2가 비닐렌 또는 에티닐렌인 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수소 첨가하여 Y가 에틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조했다.
Figure kpo00011
(상기 일반식(Ⅸ)에서 n, R1, R2, X, A1및 R4의 정의는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일하다).
상기 수소 첨가 반응은 귀금속 촉매(예를 들면 탄소, 바륨설페이트, 바륨 카르보네이트 또는 칼슘 카르보네이트 같은 불활성 지지체상의 팔라듐 또는 플래티늄 금속) 같은 적절한 촉매의 존재하에 약 1-2 바아 기압에서 수소를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 이 방법은 일반적으로 예를 들어 15 내지 35℃ 범위의 온도에서 적절한 용매 또는 희석제(예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 C1-4 알칸올)중에서 실시한다.
본 발명은 또한 Y가 비닐렌인 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하기 위하여 상기 방법의 변형법을 포함하는데, 이는 Y2가 에티닐렌인 일반식(Ⅸ)의 화합물을 부분적으로 수소 첨가하는 것을 포함한다. 이 변형법에서, 린드라 촉매 같은 적합한 독성 촉매(예, 칼슘 카르보네이트 상의 팔라듐 같은 납으로 중독된 것)가 방법 (h)와 유사한 용매 및 온도에서 사용된다.
(i) 하기 일반식(Ⅹ)의 알코올을 하기 일반식(XI)의 알카논산 유도체와 반응시켜 Y가 메틸렌옥시인 화합물을 제조하다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(상기 일반식(XI)에서 L은 할로게노(예, 클로로, 브로모 또는 요오드), 알칸설포닐옥시(예, 메탄설포닐옥시) 또는 아렌설포닐옥시(예, 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시)와 같은 이탈기이다.)(상기 일반식(Ⅹ) 및 (XI)에서 n, R1, R2, X, A1및 R4의 정의는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일하다).
이 방법은 예를 들면 알칼리 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드), 하이드라이드(예, 나트륨 하이드라이드) 또는 알칸 유도체(예, 부틸리튬)와 같은 적절한 염기 존재하에, 적절한 용매 또는 희석제(예를 들면 알카리 금속 알콕사이드가 사용될 때는 C1-4알칸올; 알카리 금속 하이드라이드가 사용될 때는 N, N-디메틸포름아미드 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 t-부틸메틸에테르; 또는 알칸 유도체가 사용될 때는 에테르)중에서 실시되는 것이 바람직하다. 본 방법은 일반적으로 예를 들어 0 내지 50℃ 온도 범위에서 실시된다. 많은 경우에 적절한 염기와 반응시켜 일반식(X)의 알코올의 염을 미리 형성한 후 이 염을 상술한 적절한 용매 또는 희석제 중에서 일반식(XI)의 알카논산 유도체와 반응시키는 것이 바람직하다. 치환체 X가 히드록시인 경우, 방법 (i)를 실시하기 전에 이 치환체를 적절한 히드록시 보호기(예를 들면 상기 (e) 방법에 언급된 것)로 보호한 뒤 상기 방법(e)에서 언급된 조건과 유사한 조건을 사용해 이 보호기를 제거할 필요가 있는 것이 일반적이다.
상기 방법 (a)∼(i)에 사용되는 필요한 출발 물질은 구조적으로 관련된 화합물의 제조 방법에서 공지된 일반적인 방법에 의해 얻을 수 있는데, 예를 들면 유럽 특허 제94239B1호와 특허출원 번호 제98690A2호에 기술된 유사 방법을 사용했다.
일반식(Ⅵ)의 알데히드는 예를 들면 하기 반응 개요도 1 및 2와 실시예에 의해 나타낸 바와 같이 수득될 것이다. 대안적으로 특정 에난티오머가 필요한 경우, 반응 개요도 3에 도시된 바와 같이 상응하는 3-(4-펜테노일)옥사졸리딘-2-온을 피리딜 카르복스 알데히드와 알돌 축합 반응시켜 얻어진, R10이 C1-4알킬(특히 이소프로필)인 하기 일반식(ⅩⅣ)의 3-[2-(1-히드록시-1-피리딜메틸)펜트-4-에닐] 옥사졸리딘-2-온의 특정 에난티오머로부터 출발하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00014
(상기 일반식(ⅩⅣ)에서 X의 정의는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일하다).
하기 일반식(Ⅶ)의 보호된 히드록시 유도체는 첨부된 실시예 및 전술한 방법과 유사한 표준 기법을 사용하여 용이하게 얻을 수 있는, X가 적절히 보호된 히드록시기인 일반식(Ⅴ)의 1,3-디옥산과 유사한 적절한 화합물을 사용해 상기 방법 (a) 또는 (b)를 수행함으로써 얻을 수 있다.
X 및 알케논산 측쇄를 함유하는 피리딜 잔기가 시스-상대적 입체 화학을 갖고 있는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅴ)의 디옥산을 제조하기 위해 일반식(Ⅳ)의 적절한 디올을 유럽 특허 출원 공고 제142323호에 기술된 유사한 방법을 사용해 얻을 수 있는데, 이는 하기 반응 개요도 3의 부분(ⅱ)의 알돌 축합 반응에서 사용되는 것 같은 적절한 염기 및 적합한 피리딘-카르복스 알데히드 및 숙신 안하이드라이드에서 출발하여 얻어진다.
일반식(Ⅷ)의 에스테르는 일반식(Ⅳ)에 상응하는 디올의 적합한 에스테르를 사용하여 방법(a)를 실시함으로써 제조할 수 있다. Y2가 에티닐렌인 일반식(Ⅸ)의 화합물은 하기 반응 개요도 4에 도시된 바 대로 제조될 수 있다. 일반식(Ⅹ)의 알코올은, 반응 개요도(Ⅱ)에 나타난 바와 같이 하기 일반식(XII)의 상응하는 알릴 화합물로부터 통상적인 하이드로보레인션(보론 하이드라이드 처리 후 과산화수소로 처리)에 의해 제조되거나(n=2인 일반식(X)의 화합물을 얻음). 일반식(Ⅵ)의 상응하는 알데히드(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드)를 환원시켜 제조(n=1인 일반식(X)의 화합물을 얻음)될 수 있다.
Figure kpo00015
(상기 일반식(XII)에서 R1, R2및 X의 정의는 일반식(Ⅰ)의 정의와 동일하다).
신규한 일반식 R1·CHO 또는 R1·COR2의 알데히드 또는 케논은, 첨부된 실시예에 기술된 바와 같이 당해 기술분야에 공지된 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 필수적인 비티그 시약은 통상의 방법에 의해 얻어지는데, 예를 들면 상응하는 포스포늄 할라이드를 강염기(예, 나트륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡사이드 또는 부틸리튬)로 처리하여 얻을 수 있다. 이들은 일반적으로 상기 축합 반응(d)을 실시하기 직전에 동일계상에서 제조된다.
R4가 히드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 공지된 다른 종래의 방법으로 수득할 수 있는데, 예를 들면 상응하는 아미드 또는 니트릴을 염기 촉매화된 가수분해시켜 얻는다. 또한 R4가 히드록시 이외의 다른 것인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R4가 히드록시인 화합물(또는 그들의 반응성 유도체) 및 적절한 알코올, 페놀 또는 C1-4알칸설폰아미드를 종래의 에스테르화 또는 설폰아미드화 반응시켜 얻을 수 있다. 이 방법 또한 본 발명의 범위내에 속한다.
이후 일반식(Ⅰ) 화합물의 염이 필요할 때는, 생리적 허용 이온을 만들 수 있는 적절한 염기 또는 산과 반응시키거나 다른 통상적인 염형성 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ) 화합물의 광학적 활성 형태가 필요할 때는, 광학적 활성 출발물질(예를 들면 실시예 46과 47에 기술된 것과 같은 것)을 사용하여 전술된 방법 중 하나를 실시함으로써 얻을 수 있다. 대안적으로 일반식(Ⅰ) 화합물의 라세미형태는, 캄포 설폰산, 에페드린, N, N, N-트리메틸(1-페닐에틸) 암모늄 히드록사이드 또는 1-페닐에틸아민 같은 적절한 유기산 또는 염기의 광학적 활성 형태와 반응 시킨 후 수득된 염의 디아스테레오 이성체 혼합물을 통상적인 분리 방법으로 분리하여 얻어지는데, 예를 들면 C1-4알칸올 같은 적절한 용매로 분별 결정한 후, 묽은 염산 같은 수성 미네랄 산(또는 수산화나트륨 수용액 같은 수성 알칼리)을 사용한 통상의 방법으로 산(또는 염기) 처리하여 일반식(Ⅰ) 화합물의 광학 활성 형태를 유리시킨다.
본 명세서에 기술된 많은 중간 물질들(예를 들면 일반식(Ⅴ)(Ra=Rb=에틸), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ)와 (Ⅹ)의 화합물)은 신규하며, 본 발명의 특징을 제공한다.
이미 전술된 바와 같이, 일반식(Ⅰ) 화합물은 상당한 TXA2길항 특성을 갖으며, TXA2합성 효소의 억제제이다. TXA2길항성은 하기 표준 시험법중 하나로 입증할 수 있다.
(a) U46619로 알려진 TXA2유사 시약을 아고니스트로 사용하여 피퍼(Piper)와 베인(Vane)에 의해 고안된 방법(Nature, 1969, 233, 29-35)과 유사한 래트 대동맥 스트립 모델, (R, L Jones 등에 의해 프로스타노이드의 화학, 생화학 및 약리학적 활성이라는 제목으로 기술됨. S. M Roberts와 F Scheinmann 편집, 211 페이지; Peramon Press, 1979);
(b) 하기 (ⅰ) 내지 (ⅲ)으로 구성된 본(Born)에 의해 기술된 방법(Nature, 1962, 194, 927-929)을 기초로 하는 혈소판 응집 시험.
(ⅰ) 사람의 시트레이트화된 혈소판-농축 혈장을 TXA2유사 시약 U46619를 첨가해 응집시켜 용량-반응곡선을 만들고;
(ⅱ) 시험 화합물의 양을 증가시키면서(일반적으로 10-5M 내지 10-10M 범위내) U46619 작극된 혈소판 응집에 대한 용량-반응곡선을 만들고;
(ⅲ) 시험 화합물의 존재 및 부재하의 U46619 응집에 대한 계산된 50% 반응값으로부터 여러 농도에 대한 값을 평균하여 시험 화합물의 TXA2길항 효능을 나타내는 KB값을 계산한다;
(c) 하기 (ⅰ) 내지 (ⅲ) 단계로 구성된 U46619인 TXA2유사 약제를 정맥내 주사하여 Konzett-Rossler의 마취된 기니아 피그 모델에서 유도된 기관지 수축을 시험 화합물이 억제하는 정도를 측정하는 기관지 수축 시험(Collier와 James에 의해 변형된 방법. Brit. J. Pharmacol., 1967, 30, 283-307);
(ⅰ) 생리적인 식염수 용액중의 U46619의 농도를 증가시킨 것(0.2-4㎍/㎏)을 일정 부피씩 정맥내 투여하여 기관지 수축을 유도하여 U46619에 대한 축적용량-반응 곡선을 얻은 후 시험 동물에 공기 흐름이 없는 상태에서 이론적으로 얻을 수 있는 최대치로 기관지 수축을 표시하고;
(ⅱ) 시험 화합물을 경구 투여하고 3시간 동안 30분 간격으로 U46619로 유도된 수축에 대해 축적 용량-반응 곡선을 만들고;
(ⅲ) TXA2길항 효능을 나타내 주는, 시험 화합물에 대한 용량-비율을 계산한다(시험 화합물의 존재 및 부재하에 50% 기관지 수축을 일으키는데 필요한 U46619의 농도비이다.
시험(b)는 토끼, 래트, 기니아피그 또는 개와 같은 실험용 동물에 시험 화합물을 투여한 후 얻어진 혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 영향을 평가함으로써 생체내에서 TXA2효과에 대한 길항성을 입증하기 위해 용이하게 변형될 수 있다. 그러나, 개 혈소판의 응집을 연구할 때는 TXA2유사 시약인 U46619와 함께 혈소판 응집 약제인 아데노신 디포스페이트(약 0.4-1.2×10-6M)의 미리 정해진 역치 농도를 사용할 필요가 있다.
(d) 수컷 래트(Alderley Pak 종)를 나트륨 펜토바르비탈을 사용해 마취시키고 경동맥에서 혈압을 모니터했다. TXA2유사 시약인 U46619는 수축기 혈압이 20-30㎜/Hg(2640-3970 파스칼) 정도 증가되도록 경정맥을 통해 5㎍/㎏으로 정맥내 투여했다. 이 과정을 2번 반복하여 충분하게 나타나게 했다. 시험 화합물을 경구(캐뉼라 경유) 또는 정맥내(경정맥 경유)로 직접 위장에 투여하고, 시험 화합물의 투여 5분 후 동물을 U46619로 공격한 뒤, U46619의 고혈압 효과가 더 이상 차단되지 않을 때까지 시험 화합물을 매 10분마다 연속 투여한다.
시험 화합물의 TXA2합성 효소 억제 특성은 하워드(Howarth) 등에 의해 표준 실험적인 시험 방법(시험 (e)임, Biochem. Soc. Transactions, 1982, 10, 239-240)에 의해 입증되는데, 이는 사람 혈소판 마이크로좀 TXA2합성 효소 표본과 정량 박막 방사능 크로마토그래피 방법을 사용하여 [1-14C]아라키돈산의 TXA2대사물 트롬복산 B2(TXB2)로의 전환을 평가하였다.
시험 화합물의 TXA2합성효소 억제 특성은 표준 방법[(시험(f)]으로 측정되는데, 이는 일반적인 시험 화합물이 경구 투여된 실험용 동물(일반적으로 래트, 또는 기니아피그, 토끼 또는 개)에서 혈액 표본을 얻는 것으로 구성된다. 이 표본을 항응혈제로 처리해 콜라겐(약 100 마이크로 몰)과 함께 혼합하고, 원심 분리하여 TXA2대사물인 TXB2의 농도를 표준 방사능 면역 분석 기법으로 측정했다. 시험 화합물이 투여된 동물의 혈장내에 존재하는 TXB2의 양을 위약(Placebo)이 투여된 대조군의 혈장내에서 존재하는 양과 비교하여, TXA2합성 효소 억제제 특성을 평가했다.
일반적으로 R4가 히드록시인 일반식(Ⅰ)의 대다수 화합물들은 상기 시험법중 한가지 또는 그 이상에서 하기 범위의 효과를 나타내었다.
시험(a) : 5.5 이상의 PA2
시험(b) : 1.5×10-6M 이하의 KB
시험(c) : 10㎎/㎏으로 투여한 뒤 1시간 후 5 이상의 용량 비율
시험(d) : 50㎎/㎏ 또는 그 이하를 경구 투여한 뒤 최소 1시간 동안 U46619로 유도된 고혈압이 상당히 억제됨.
시험(e) : 1.0×10-6M 이하의 IC50
시험(f) : 100㎎/㎏ 또는 그 이하의 용량을 투여하고 1시간 뒤 TXB2생산이 상당히 억제됨.
생체내 시험(c), (d) 또는 (f)에서 효능을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 대표 화합물을 최소 유효 투여량의 수배로 사용했을 때 명백한 독성 효과 또는 다른 바람직하지 않은 효과는 관찰되지 않았다.
일반적으로 R4가 히드록시 이외의 다른 것은 일반식(Ⅰ) 화합물은 상기 실험실적 시험에서는 R4가 히드록시인 일반식(Ⅰ) 화합물에 비해 낮은 활성을 나타내지만, 생체내 시험에서는 유사한 활성을 나타내었다.
이후 실시예 1에 기술된 화합물은 시험(b)에 의해 KB=3.0×10-7M, 시험 (e)에 의해 IC50=4.0×10-8M으로 나타난 바와 같이 TXA2길항제와 TXA2합성 효소 억제 특성을 모두 갖고 있다.
전술한 바와 같이, TXA2길항제 및 TXA2 합성 효소 억제 특성을 모두 소유하고 있는 까닭에 일반식(Ⅰ) 화합물은 TXA2(또는 프로스타글란딘 H2, D2및/또는 F2알파)가 관련되어 있는 항은 동물의 질환 또는 나쁜 상태를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로 일반식(Ⅰ) 화합물은 경구, 직장, 정맥내, 피하, 근육내 또는 흡입 경로에 의해 상기 목적으로 투여되는데 투여량은 예를 들면 0.01-15㎎/체중 ㎏ 범위이고 일일 4회 이하로 투여되는데, 치료를 요하는 환자의 상태 정도 및 크기와 연령 및 투여 경로에 따라 투여량을 변화시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 일반적으로 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적 허용염과 함께 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 특징을 제공하며 다양한 투여 형태로 제조될 수 있다.
예를 들면, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액 형태이거나; 직장 투여를 위한 좌약 형태; 정맥내 또는 근육내 주사용으로 투여하기 위한 멸균 용액 또는 현탁액 형태; 흡입용으로 에어로졸 또는 분무기 용액 또는 현탁액 형태; 가스 주입법에 의한 투여 용도로 락토즈 같은 약학적 허용 불활성 고체 희석제와 함께 분말 형태로 제조된다.
상기 약학 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 약학적 허용 희석제와 담체를 사용해 종래의 방법으로 얻을 수 있다. 경구 투여용의 정제 및 캡슐은 예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 같은 장용 코팅을 갖는 상태로 제조되어 위산과 일반식(Ⅰ)의 활성 성분의 접촉이 최소가 되도록 한다.
본 발명의 약학 조성물은 치료를 요하는 상태 또는 질병에 가치가 있다고 알려진 일종 이상의 약제를 추가로 포함할 수 있다; 예를 들면 공지된 혈소판 응집 억제제, 저지질증 약제, 항고혈압제, 혈전분해제(예, 스트렙토키나제), 베타-아드레날린성 차단제 또는 혈관 확장제 같은 류가 또한 심장 또는 혈관 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되기 위해 본 발명의 약학 조성물중에 존재할 수도 있다. 이와 유사하게, 예를들면 항-히스타민, 스테로이드(예, 베클로메타손 디프로피오네이트), 나트륨 크로모글리게이트, 포스포디에스테라제 억제제 또는 베타-아드레날린성 자극제가 본 발명의 약학 조성물내에 존재하여 폐질환 또는 상태를 치료하는데 사용된다. 또한 유럽 특허 출원 공보 제 201354호에 기술된 바람직한 화합물과 같은 공지된 TXA2길항제, 또는 다족시벤 또는 푸레그레레이트[Furegrelate U63557] 같은 공지된 TXA2합성 효소 억제제가 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적 허용염 외에 본 발명의 조성물에 첨가되어 전술한 질환에 필요한 치료학적 효과를 나타내기 위해 TXA2길항제 및 TXA2합성 효소 억제 효과의 전반적인 균형을 변화시킨다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 치료학적 의학으로 사용되는 것 외에, 신규한 치료학적 약제를 연구하기 위한 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스 같은 실험실 동물에서 TXA2의 효과를 평가하기 위한 시험계의 연구 및 표준화의 약리학적 기구(tool)로서 유용하다. 일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 그들의 TXA2길항성 및 합성 효소 억제 특성 때문에, 사지 또한 기관 이식과 같은 수술 동안에 인공적인 체외 혈액 순환 상태에 있는 항온 동물 혈액 및 혈관(또는 그들의 일부)의 생존성을 유지시키는데 사용된다. 이같은 목적을 위해 사용된 경우 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 생리적 허용 염은, 정상 상태 농도가 혈액중에서 예를 들면 1ℓ당 0.1 내지 10㎎이 되도록 투여하는 것이 일반적이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예로 예시되며, 여기에서 실시예 14는 일반식(Ⅴ)의 출발 화합물의 제조 방법을 기술하고 있다. 특별한 언급이 없는 한 하기와 같다.
(ⅰ) 농축 및 증발은 진공중에서의 회전 증발법으로 실시했다;
(ⅱ) 작업은 실온, 즉 18-26℃ 범위내에서 실시했다;
(ⅲ) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 스위스 연방 체하-9470, 부흐스, 플루카 아게에서 시판되는 플루카 키젤겔60(카타로그 번호 60738) 상에서 실시되었다;
(ⅳ) 수율은 예시만을 목적으로 나타냈을 뿐, 본 방법으로 얻을 수 있는 최대치는 아니다.
(ⅴ) 양성자 NMR 스펙트럼은 통상적으로 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용해 CDCl3중의 90 내지 200㎒에서 측정했으며, 주요 피크를 나타내는 통상의 약어를 상용하여 TMS에 대한 화학적 전이(델타값)을 ppm 단위로 표시했다;
s(단일); m(다중); t(3중); br(브로드); d(이중): 및
(ⅵ) 모든 최종 생성물은 라세미 체로 분리되었으며 만족스러운 미량 분석이 실시되었다.
[실시예 1]
p-톨루엔설폰산(0.325g)을, 아세토니트릴(7㎖)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(A)(0.469g)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 여기에 아세토니트릴(5㎖)중의 2-(4-메톡시펜옥시)-2-메틸프로판알(0.894g) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 대기하에서 18시간동안 환류 가열했다. 그후 혼합물을 냉각시켰다. 이 용액을 2M 수산화나트륨 수용액으로 염기화한 후 물과 에틸 에세테이트 사이에 분배시켰다. 수성층은 아세트산으로 산성화시키고 아세트산에틸로 3회 추출했다. 유기추출물을 혼합해 건조(MgSO4)시킨 후 농축해 오일을 얻고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피시켜 정제했는데 먼저 디클로로메탄으로 용출시킨 뒤 메탄올/디클로로메탄(1:10 부피/부피)으로 용출시켜, 방치시 고화되는 오일 상태의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-(4-메톡시펜옥시)-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(0.345g)을 수득했다.
Figure kpo00016
출발물질 A는 다음과 같이 제조되었다:
(ⅰ) 메틸 2-(니코티노일)아세테이트(17.9g, J. Org., Chem, 1983, 48, 5006에 기술된 E. Wenkert 등의 방법으로 제조됨)를 아르곤하에서 메탄올(200㎖) 중의 나트륨 금속(2.3g) 용액에 가하고 생성된 혼합물을 30분간 20℃에서 교반했다. 알릴 브로마이드(12.0g)을 가하고 하룻밤동안 교반을 지속했다. 알릴브로마이드를 더 가하(약 2g), 얻어진 혼합물을 48시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류 오일을 물 및 에테르 층간에 분배시키고, 수성 층을 에테르로 3회 추출했다. 추출물을 혼합해 포화염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하는데, 페트롤레움 에테르(b.p. 60-80°)와 초산에틸의 혼합물(1:1, 부피/부피)로 용출하여 담황색 오일 상태의 메틸 2-니코티노일-4-펜테노에이트(B)(13.8g)을 얻었다.
Figure kpo00017
(ⅱ) 무수 THF(40㎖)중의 B(8.8g) 용액을 아르곤하에서 무수 THF(80㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.8g) 현탁액에 첨가하는데 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 가했다. 2시간 후, 혼합물을 얼음중에서 냉각시켰다. 초산에틸(20㎖)을 가해 과량의 시약을 제거한 뒤 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 가했다. 침전을 여과 제거하고 초산에틸로 세척했다. 수성 층을 분리해내고 초산에틸(3×50㎖)로 추출했다. 유기분획분을 합해 포화염수로 세척한 뒤 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하는데, 이때 초산에틸 및 메탄올의 혼합물(95:5 v/v)로 용출시켜 오일 상태로 2-알릴-1-(3-피리딜)-1,3-프로판디올(C)(5.3g)(디아스테레오머의 혼합물)을 얻었다.
Figure kpo00018
(ⅲ) C(5.2g), p-톨루엔설폰산(5.2g)과 2,2-디메톡시프로판(50㎖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 트리에틸아민을 가해 pH를 8∼10으로 조정하고 용액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피시켜 정제했는데, 페트롤레움 에테르(b.p 40-60°)와 초산에틸의 혼합물(60:40 v/v)로 용출시켜 오일상태의 5-알릴-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산(D)(4,5-시스와 트랜스 이성체의 혼합물)(4.6g)을 얻었다.
Figure kpo00019
(ⅳ) 산소중의 오존을 초산에틸(130㎖)중의 D(3.4g)용액으로 푸른색이 전체에 나타날 때까지 -70℃에서 버블시켰다. 아르곤을 상기 용액으로 버블시켜 과량의 오존을 제거하고 초산에틸(50㎖)중의 트리페닐포스핀(6.0g) 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 하룻밤동안 교반했다. 이 용액을 농축시키고 에테르(50㎖)를 가해 트리페닐포스핀 산화물을 침전시켰다. 이 혼합물을 여과하고 그 여액을 농축시켜 오일을 얻은 뒤, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하는데, 초산에틸과 페트롤레움 에테르(b.p 40-60°)의 혼합물(60:40 v/v)로 용출시켜 처음에는 오일상태의 2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일 아세트알데히드(E)(0.8g)을 얻었고,
Figure kpo00020
중에는 오일상태의 대응하는 4,5-트랜스 이성체(0.7g)를 얻었다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
(ⅴ) 아르곤하에서 무수 THF(30㎖) 중의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(0.91g)과 칼륨 t-부톡사이드(0.48g)으로부터 제조된 일라이드의 용액을 빙냉시키고 교반하면서 무수 테트라히드로푸란(THF)(7㎖)중의 E(0.20g)용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 교반한 후 빙냉수(50㎖)로 처리했다. 이 용액을 농축시키고 물(25㎖)을 더 가했다. 옥살산 결정 몇 개를 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 이 용액을 초산에틸로 추출(3×40㎖)했다. 수성 층을 옥살산으로 pH가 되도록 산성화시키고 초산에틸(3×50㎖)로 추출했다. 추출물을 합해 포화염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하되 디클로로메탄/메탄올(95:5 v/v)로 용출하여 오일상태의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1.3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(A)(0.19g)을 얻었다.
Figure kpo00023
2-(4-메톡시펜옥시)-2-메틸프로판올은 다음과 같은 방법으로 얻었다;
(ⅵ) 무수 에테르(750㎖)중의 메틸 마그네슘 아이오다이드[마그네슘 리본(32.8g, 1.35M)과 요오드화 메틸(84.1㎖, 1.35M)로부터 제조됨]의 용액을 교반하면서 아르곤 분위기하의 0℃에서 무수 에테르(50㎖)중의 메틸 디클로로아세테이트(77.18g, 0.54M) 용액으로 처리하되 온도가 15℃ 이상 올라가지 않는 속도로 처리한다. 이 혼합물을 30분간 25℃에서 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 진한 염산으로 pH4로 산성화시켰다. 층들을 분리하고 수성층은 에테르로 추출(3×100㎖)했다. 추출물을 합해 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류 오일을 감압하에서 증류시켜 20㎜Hg에서 b.p 48-50℃인 오일 상태의 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판(57.81g)을 얻었다.
NMR : 1.45(6H, s), 2.15(1H, br s)와 5.65(1H, s).
(ⅶ) 수산화 나트륨 수용액(5.8M, 30㎖)중의 4-메톡시페놀(21.72g, 0.175몰)용액을 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(0.255g, 0.7mmol)로 처리한 뒤, 에테르(70㎖)중의 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판(5.01g, 35mmol)용액으로 처리했다. 이 혼합물을 아르곤 분위기하에서 18시간동안 교반한 뒤 에테르(100㎖)로 희석하고 수산화나트륨 수용액(2M, 4×50㎖)으로 추출해 미반응 페놀을 제거했다. 수성 추출물을 합해 에테르(100㎖)로 추출하고, 유기층은 수산화나트륨 수용액(2M, 50㎖)과 물(100㎖)로 세척했다. 유기 추출물을 합해 건조(MgSO4)시킨 뒤 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하되, 초산에틸/헥산(10% v/v)으로 용출하여 2-(4-메톡시펜옥시)-1-메틸프로판알(3.61g)을 오일상태로 얻었다; NMR ; 1.36(6H, s), 3.76(3H, s), 6.7-6.9(4H, m)와 9.85(1H, s).
주: 상기 출발물질은 또한 2-펜옥시-2-메틸프로판알의 제조에 의한 유럽 특허 출원 공보 제 201351호에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
[실시예]
2-(4-t-부틸펜옥시)-2-메틸프로판알에서 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 정치하는 경우 고화되는 오일상태의
Figure kpo00024
출발 알데히드의 4-t-부틸페놀 및 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판으로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 오일상태로 수득되었다;
Figure kpo00025
[실시예 3]
아세토니트릴(10㎖)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(305㎎)의 현탁액을 교반하면서 여기에 5-시아노티오펜-2-카르복스알데히드(500㎎)와 p-톨루엔설폰산(220㎎)을 가했다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 물(20㎖)과 M 수산화나트륨 용액(30㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 초산에틸로 세척(3×20㎖)했다.
수성 층은 pH4-5로 산성화(초산이용)시켜 초산에틸로 추출했다(3×30㎖). 추출물은 포화염수로 세척한 뒤 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류하는 검(gum)을 헥산/초산에틸로 결정화시켜 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(5-시아노-2-티에닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(148㎎)을 무색 고체상태로 얻었다(m.p 129-132℃).
Figure kpo00026
출발물질인 5-시아노티오펜-2-카르복스알데히드는 5-시아노-2-메틸티오펜을 삼산화크롬으로 산화시켜(Org. Syntheses, collected Volume Ⅱ, 441, 1943) 무색 고체 상태(60% 수율)로 얻었다(m.p. 91-93℃); IR:2210(CN)와 1670(CHO)㎝-1; m/el37(M+).
[실시예 4-11]
일반식 R1·CHO인 적절하게 치환된 헤테로시클릭 알데히드로부터 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 하기 일반식(Ⅷ)의 산을 24-42%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
주 : 식 R1·CHO의 출발 알데히드는 시판되며, 본 명세서에서 기술된 방법과 유사한 표준 절차에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 12]
메탄올(10㎖)중의 메틸 4(Z)-6-[(2,2-비스(트리플루오로메틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세노에이트(G)(420㎎)의 용액을 교반하면서 2M의 수산화나트륨 용액(2.0㎖)를 첨가한다. 2시간후, 물(40㎖)을 첨가한다. 용액을 아세트산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트(4×20㎖)로 추출한다. 추출액을 혼합하여 포화염수(20ml)로 세정한 후 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하여 오일을 얻은 후, 오일을 에틸 아세테이트/헥산/아세트산(70:80:0.1의 부피비)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 4(Z)-6-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(246㎎)을결정질의 얻었다(융점: 119-120℃).
Figure kpo00029
필요한 춤발물질(G)는 하기에 의해 제조된다:
(ⅰ) 테트라하이드라푸란(THF)(15㎖)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일] 헥세논산(1.42g)의 용액에 1M의 염산(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 물(40㎖)을 첨가하고, 2M의 수산화나트륨 용액을 pH를 12로 조절한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 세정하고 아세트산으로 pH5로 산성화시킨 후 염화나트륨 고체로 포화시킨다. 다음, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(12×50㎖)로 추출하고, 추출물을 혼합하여 건조(MgSO4)시킨다.
용매를 증발에 의해 제거하여 4(Z)-에리트로-8-히드록시-7-히드록시메틸-8-(3-피리딜)-4-옥테논산(H)(1.114g)을 갈색 오일 형태로 얻어 더 이상의 정제없이 사용한다. 특성화를 위해, 메탄올/디클로로메탄(1:5 v/v)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 시료를 정제한다.
Figure kpo00030
(ⅱ) p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.06g)를 메탄올(25㎖)중의 상기(H)(1.114g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 교반시킨다. 여기에 트리에틸아민(0.83㎖)을 첨가하고 혼합물을 작은 부피로 농축시킨다. 여기에 포화 염수(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4×25㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 포화염수(10㎖)로 세정하고 건조(MgSO4)시킨후 용매를 증발에 의해 제거한다. 생성된 오일을 MPLC에 의해 정제하는데, 메탄올/디클로로메탄(1:12 v/v)으로 용출시켜 오일로서 메틸 4(Z)-에리트로-8-히드록시-7-히드록시메틸-8-(3-피리딜)-4-옥테노에이트(Ⅰ)(1.044g)를 얻었다.
Figure kpo00031
(ⅲ) 디클로로메탄(20㎖)중의 트리에틸아민(0.59㎖) 및 상기 (Ⅰ)(995㎎)의 용액을 교반하면서 여기에 디클로로메탄(2.0㎖)중의 메탄설포닐 클로라이드(0.32㎖)용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 다시 1시간동안 교반시킨후 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시킨다. 그후 혼합물을 물(2×15㎖)로 세정하고, 포화 염수(15㎖)로 세정한 후 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하여 오일을 얻은 후, 오일을 MPLC로 정제하는데 메탄올/디클로로메탄(1:32 v/v)으로 용출시켜 무색오일로서 메틸 4(Z)-에리트로-8-히드록시-7-(메틸설포닐옥시메틸)-8-(3-피리딜)-4-옥테노에이트(J)(886㎎)을 얻었다.
Figure kpo00032
(ⅳ) 무수 탄산칼륨(2.78g) 및 헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트(4.53g)을 무수 THF(10㎖)중의 상기(J)(500㎎) 용액에 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반시킨 후 냉각시키고 물(50㎖)을 첨가한다. 생성된 용액을 에테르(4×20㎖)로 추출하고 유기 추출물을 혼합하여 포화염수(20㎖)로 세정한 후 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성되는 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(40:60 v/v)으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 메틸 4(Z)-6-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세노에이트(G)(425㎎)를 얻었다.
Figure kpo00033
[실시예 13]
메틸 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)]-2-펜타플루오로에틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트로부터 출발하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 12에 기술된 방법과 유사한 가수분해 방법을 사용했다. 산성화된 반응 혼합물의 추출물을 증발시켜 무색오일을 얻은 후 그 오일을 헥산으로 연마하여 고화시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로 고체를 재결정하여 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)]-2-펜타플루오로에틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(61%)을 얻었다(융점:121-124℃).
Figure kpo00034
헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트 대신에 펜타플루오로프로피온 알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12(ⅳ)와 유사한 방법에 따라 출발물질인 메틸 에스테르를 제조한다. 황색오일로서 메틸 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)]-2-펜타플루오로에틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트(59%)를 얻었다.
Figure kpo00035
[실시예 14]
메탄올(10㎖)중의 메틸 4(Z)-6-[(2,2-디에틸-4(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세노에이트(218㎎) 용액을 교반하면서 2M의 수산화나트륨 용액(3.1㎖)을 첨가한다. 5시간 후, 물(20㎖)을 첨가하고, 용액을 아세트산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 포화염수(10㎖)로 세정한 후 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발에 의해 제거하여 오일을 얻은 후, 에틸 아세테이트/헥산/아세테이트(70:30:0.1 부피비)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 4(Z)-6-[(2,2-디에틸-4-(3-피리딜)1-,3-디옥산-시스-5일]헥세논산(145㎎)을 얻는다.
Figure kpo00036
4℃에서 수주일간 방치하면 오일이 천천히 결정화된다. 헥산으로 고체를 연마시키면 결정질 물질이 수득된다.(융점 : 72-77℃), C19H27O4의 미량성분 : 실측치 : C, 68.2; H, 8.4; N, 4.2%; 산출치 : C, 68.4; H, 8.2; N, 4.26%
필요한 메틸 에스테르 출발물질은 하기에 의해 제조된다.
(ⅰ) 메탄올(50㎖)중의 4(Z)-6-[(2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(5.0g)의 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3.74g)로 처리한다. 혼합물을 4시간동안 교반시킨 후 5(중량/부피)%의 탄산수소나트륨 용액(75㎖)에 첨가한다. 이 혼합물을 산성(아세트산 이용)화한 후 에틸 아세테이트(4×20㎖)로 추출한다. 추출물을 혼합한 후 물(10㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후 증발에 의해 용매를 제거한다. 잔류하는 오일을 디클로로메탄/메탄올(92:8 v/v)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 메틸 4(Z)-Z-에리트로-8-히드록시-7-히드록시메틸-8-[3-피리딜]-4-옥테노에이트(4.20g)를 얻었는데, 이를 NMR 스펙트럼으로 조사하면 실시예 12(ⅱ)에서 얻은 디올의 NMR과 매우 유사함을 알 수 있다.
(ⅱ) 아세토니트릴(10㎖)중의 트리메틸오르토포르메이트(383 마이크로리터), 디에킬게콘(290 마이크로리터), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(293㎎) 및 상기 (ⅰ)로부터의 디올(400㎎)의 용액을 4시간 동안 교반시킨다. 5(중량/부피)%의 탄산수소 나트륨 용액(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(3×25㎖)로 추출했다. 추출물을 혼합한 후 포화 염수(15㎖)로 세정하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발에 제거한 후, 잔류하는 오일을 에틸 아세테이트/헥산(55:45 v/v)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 메틸 4(Z)-6-[2,2-디에틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세노에이트(218㎎)을 얻었다.
Figure kpo00037
[실시예 15]
메틸 4(Z)-6-[2,2-디이소프로필-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세노에이트로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 14와 유사한 방법에 따라서, 담황색 오일로서 4(Z)-6-[2,2-디이소프로필-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(82%의 수율)을 얻었다.
Figure kpo00038
4℃에서 수주일동안 방치하면, 오일이 천천히 결정화된다. 헥산으로 고체를 연마시키면 결정질 물질이 산출된다(융점: 74-82℃). C21H31NO40.25H2O의 미량분석, 실측치 :C, 69.1; H, 8,8; N, 3.9%; 산출치 : C, 68.9; H, 8,6; N, 3.8%
출발물질인 에스테르는 2,4-디메틸-3-펜타논을 디에틸케톤 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14(ⅱ)의 방법과 유사한 방법에 따라 제조된다. 따라서, 담황색 오일로서 메틸 4(Z)-6-[2,2-디이소프로필-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세노에이트(44%)를 얻었다.
Figure kpo00039
[실시예 16]
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 알데히드로서 2-메틸-2-(4-메틸설포닐펜옥시)프로판알을 사용하여 오일로서 4-(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-(4-메틸설포닐펜옥시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(20%의 수율)을 얻었다.
Figure kpo00040
필요로 하는 알데히드는, 4-(메틸티오)페놀로부터 반응을 출발하여 실시예 19에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되었고, 에틸-2-메틸-2-(4-(메틸티오)-펜옥시)프로피오네이트로 전환시켰다. [오일, 20% 수율 :
Figure kpo00041
Figure kpo00042
상기 에스테르를 주위온도에서 디클로로메탄중의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시키고 종래방법에 따라 반응을 진행시키면 에틸 2-메틸-2-(4-메틸설포닐펜옥시)프로피오네이트를 얻었으며[오일, 서서히 고화됨;
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
그후, DIBAL로 환원시켜 2-메틸-2-(4-메틸설포닐펜옥시)-프로판알을 고체로서 얻었다(66% 수율).
Figure kpo00046
[실시예 17-19]
다음과 같이 적절한 알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 진행하면; (실시예 17) : 2-메틸-2-(2-메톡시페녹시)프로판알로부터 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-[2-메톡시펜옥시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(오일)이 생성되며 방치시키면 고화되어 40% 수율의 고체가 생성된다:
Figure kpo00047
(실시예 18): 2-메틸-2-(2-메틸펜옥시)프로판알로부터 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-[2-메틸펜옥시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(오일)이 산출되며 방치시키면 고화되어 고체가 생성된다(15% 수율) :
Figure kpo00048
(실시예 19) : 2-메틸-2-(니트로-4-메틸펜옥시)프로판알로부터 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-[2-니트로-4-메틸펜옥시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 오일로서 얻었으며 방치시키면 고화되어 고체가 생성된다(28% 수율) :
Figure kpo00049
Figure kpo00050
필요로 하는 출발물질인 알데히드는 하기에 의해 얻었다:
(17) 2-메틸-2-(2-메톡시펜옥시)프로판알(오일)
Figure kpo00051
2-메톡시페놀 및 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판으로부터 출발하여 상기 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조된다.
(18) 2-메틸-2-(2-메틸펜옥시)프로판알(오일)
Figure kpo00052
2-메틸페놀 및 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판으로부터 시작하여 상기 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조된다.
(19) 2-메틸-2-(2-니트로-4-메틸펜옥시)프로판알
(ⅰ)1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU 50㎖)중의 2-니트로-4-메틸페놀(11.48g)의 용액을 5℃로 냉각하고 수소화나트륨 (55(중량/중량)% 미네랄 오일중의 분산액, 3.27g)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 5℃로 냉각시키고, 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(13.15g)으로 처리한다. 혼합물을 약 100℃에서 18시간 동안 가열시킨 후 실온으로 냉각하고 수성의 수산화나트륨용액(1M) 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기 용액을 분리한 후 1M의 수산화나트륨 용액으로 2번 세정하고 건조(MgSO4)시킨 후 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(5:95 v/v로부터 10:90 v/v로 증가시킴)로 용출시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-2-(2-니트로-4-메틸펜옥시)프로피오네이트(4.48g)을 오일로서 얻는다.
Figure kpo00053
(ⅱ) 톨루엔(50㎖)중의 에틸 2-메틸-2-(2-니트로-4-메틸펜옥시_프로피오네이트(4.47g)의 용액을 -78℃로 냉각한 후 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL, 11.3㎖, 톨루엔중의 1.5M 용액)을 적가하여 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 부가적 DIBAL을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하여 반응이 완결될 때까지 첨가한다(약 4.4㎖). 염화암모늄 수용액 및 에테르를 부가하여 반응을 종결(quench)시킨다.
생성된 혼합물을 판상 규조토(kieselguhr)를 통해 여과에 의해 세정한다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켜 오일을 얻는다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(10:90 v/v로부터 15:85 v/v로 증가시킴)로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 2-메틸-2-(2-니트로-4-메틸펜옥시)프로판알(1.89g)을 얻는다.
Figure kpo00054
[실시예 20]
5℃로 유지된 DMPU(6㎖)중의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-[2-메톡시펜옥시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(0.331g)을 순차적으로 수소화나트륨(216㎎, 50%w/w 미네랄오일중의 분산액) 및 에탄티올(0.3㎖)로 처리하고, 그 혼합물을 3시간 동안 130-135℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트 및 1M의 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리하고 수산화나트륨 용액으로 2번 추출한다. 수성 추출물을 혼합하여 디클로로메탄으로 세정하고, 아세트산을 사용하여 pH5-6으로 산성화한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 추출물을 혼합한 후 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물(3:97에서 10:90v/v로 증가시킴)로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하면 오일로서 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-[2-히드록시펜옥시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산이 제조되며, 이를 방치하면 고화되어 고체(0.253g)가 생성된다.
Figure kpo00055
[실시예 21]
알데히드로서 2-메톡시신남 알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 진행하면 오일로서 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(2E-[2-메톡시페닐]에테닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산이 제조되며, 이를 방치시키면 고화되어 고체(수율:18%)가 생성된다.
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[실시예 22]
2.2-디메틸유도체[실시예 1의 (v)에 기술된 화합물(A)]대신에 4(Z)-6-[2,2-디에틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(실시예 14에 기술됨)를 사용하여 전술된 실시예들중에 기술된 산 촉매화 알데히드/케톤 교환 반응을 실시한다. 일반적으로 유사한 수율의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 산출된다.
[실시예 23]
2-나프트 알데히드(0.468g) 및 p-톨루엔설폰산(0.22g)을 아르곤의 대기하에서 아세토니트릴(10㎖)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(A. 상기 실시예 1에 기재됨)(0.305g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한 후 냉각시킨다.
에틸아세테이트(10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2M의 수산화나트륨 수용액(60㎖)으로 추출한다. 염기성 추출물을 아세트산으로 pH 4로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트(90㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하여 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 오일을 얻은 후 메탄올/디클로로메탄(1:10에서 1:5v/v로 변화시킴)로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(2-나프틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(0.224g)을 얻는다(융점:138-142℃)
Figure kpo00058
Figure kpo00059
[실시예 24]
3-벤질옥시벤즈알데히드로부터 출발하여 상기 실시예 23에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 반응을 진행하면 무색 고체로서 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(3-벤질옥시페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산이 제조된다(융점: 125-128℃ 수율 : 43%).
Figure kpo00060
[실시예 25~45]
식 R1·CHO의 적절한 알데히드 및 디옥산헥세논산 A로부터 출발하여 상기 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 진행하면 일반식(XIII)의 하기 화합물이 생성된다:
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
일반식 R1·CHO인 신규의 출발 벤즈알데히드는 적절한 히드록시벤즈알데히드 및 적절한 벤질 브로마이드 또는 (브로모메틸)피리딘으로부터 출발하여 상기와 동일한 일반적 방법에 의해 제조된다. 이러한 출발 물질들을 실리카상의 박막크로마토그래피 분석(TLC)에 의해 모니터하면서 반응이 완결될 때까지 2-18시간 동안 환류하에서 에틸메틸케톤중의 과량의 무수탄산 칼륨의 존재하에 함께 가열한다. 그후, 상청액의 반응 혼합물을 농축시키고 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트(30% v/v 이하)를 사용하여 잔류 물질을 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 생성물을 분리됨 시킨다.
일반식 R1·CHO의 생성된 벤즈알데히드를 가능한한 빨리 사용하며, 그 화합물은 하기 특성을 갖는다.
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
[실시예 46~47]
4(Z)-6-[(4S, 5R)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산 및 2-메틸-2-(2-니트로-4-메틸펜옥시)프로판알 및 2-(4-메톡시펜옥시)-2-메틸프로판알로부터 상기 실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 반응을 진행시켜 각각 하기 생성물을 얻는다.
Figure kpo00073
Figure kpo00074
광학적 활성의 출발 물질인 2,2-디메틸-1,3-디옥산 헥세논산 유도체는 하기와 같이 얻는다:
(ⅰ) 헥산(23.9㎖)중의 부틸리튬 1.53M 용액을 무수 THF(75㎖)중의 4S-(-)-이소프로필-2-옥사졸리디논(4.68g) 용액에 첨가하고, 아르곤하에 -78℃로 냉각시킨다. 혼합물을 -50℃로 가온한 후 30분 동안 교반한다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하고, 무수 THF(10㎖)중의 4-펜테노일클로라이드(4.33g) 용액을 여기에 적가한다. 첨가후, 혼 합물을 -78℃에서 30분간 교반한 뒤 -20℃로 가온한다. 포화된 염화암모늄 수용액(20㎖)을 여기에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 혼합된 유기상을 MgSO4상에 건조시키고 농축한다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트/헥산(20:80 v/v)으로 용출함]로 정제하여 오일인 (4S)-4-이소프로필-3-(4-펜테노일)옥사졸리딘-2-온(A, 6.34g)을 얻었다.
Figure kpo00075
(ⅱ) 디클로로메탄(32.7㎖)중의 디부틸보른 트리플레이트 1M 용액을 무수디클로로메탄(110㎖) 중의 A(6.28g) 용액에 첨가한 후 아르곤하에 5℃로 냉각하고, 디이소프로필에틸아민(6.25㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반한 뒤 -78℃로 냉각한다. 여기에 3-피리딘카르복스알데히드(3.1㎖)를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 -50℃로 30분간 가온한다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 과산화수소(11.5㎖, 30% w/v 수용액)을 여기에 가한다. 혼합물을 30분간 교반한 뒤 물(50㎖)에 붓고 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO4상에 건조하고 증발한다. 에틸아세테이트/헥산(1:1 v/v, 점차 증가시켜 100% 에틸 아세테이트로 함)에 의해 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (4S)-3-[(2S)-2-[(1S-1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]펜트-4-에노일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(B)을 고체로서 얻는다. m.p. 112-113℃(톨루엔으로 재결정한 후);
Figure kpo00076
(ⅲ) 메탄올(3.65㎖)중의 나트륨 메톡사이드(305 W/W) 용액을 메탄올 (40㎖)중의 B(5.76g) 용액에 가하고, 5℃로 냉각한다. 혼합물을 15분간 교반한 뒤 여기에 포화된 염화암모늄 수용액(10㎖)과 에테르(50㎖)를 가한다. 충분량의 물을 첨가하여 침전된 무기물을 용해시키고 혼합물을 에테르로 추출한다(3×50㎖). 혼합된 추출물을 건조(MgSO4)하고 증발한다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 메틸 (2S)-2-[(1S)-1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]펜트-4-에노에이트(C)(3.245g)을 오일로서 얻는다.
Figure kpo00077
(ⅳ) 10℃ 이하의 온도를 유지시키는 속도로, THF(10㎖)중의 C(3.88g) 용액을 THF(50㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(767㎎)의 저온 현탁액에 적가한다. 첨가가 완료된 후 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반한다. 여기에 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 포화된 염화암모늄 수용액(10㎖)과 물(10㎖)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출한다. 혼합된 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 에틸 아세테이트(메탄올/에틸아세테이트 (1:9 V/V)로 점차적으로 증가시킴)로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일인 (1S, 2R)-2-알릴-1-(3-피리딜)-1,3-프로판디올(D)(2.69g)을 얻는다.
Figure kpo00078
Figure kpo00079
(ⅴ) P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.91g)를 2,2-디메톡시프로판(15㎖)중의 D(2.68g) 용액에 가하고 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 여기에 트리에틸아민(10㎖)을 가하고 혼합물을 에테르(50㎖)와 물(20㎖)로 분배시킨다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1v/v)에 의해 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (4S, 5R)-5-알릴-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산(E, 2.39g)을 오일로서 얻는다.
Figure kpo00080
(ⅵ) -78℃로 냉각된 메탄올(30㎖)중의 알릴 화합물(E, 530㎎) 용액속으로 오존을 통과시켜 푸른 색상을 얻는다. 메틸 설파이드(1.6㎖)를 가하기 전에 혼합물을 아르곤으로 세정한다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 농축시킨 후 에테르(50㎖)와 물(20㎖)로 분배시킨다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시킨다. 메탄올과 염화 메틸렌(5:95 v/v)의 혼합물로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2-[(4S, 5R)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]아세트알데히드(F)를 오일로서 얻는다.
Figure kpo00081
Figure kpo00082
[주 : (R)-(-)2,2,2-트리플루오르-1-(9-안트릴)에탄올을 첨가하고 2.7-2.9(델타) 영역을 관찰하는 프로톤 NMR에 의해 광학 순도는 99% 이상으로 평가됨.
상기 2.7-2.9 영역은 2.77, 2.71, 2.82 및 2.85(1H, CH-CHO)에서 중심에 모인 4중선을 나타냄]
(ⅶ) 실시예 1의 (ⅴ)부분에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 상기 아세트알데히드(F)를 4(Z)-6-[(4S, 5R)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산으로 전환시킨다. 이 산은25[알파]D-113.3(EtOH, c 0.465)였고 실시에 1에 기재된 라세미물질의 NMR과 거의 동일한 NMR을 나타내었다.
[실시예 48]
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(409㎎)를 아세토니트릴(5㎖)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(570㎎) 및 2-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로판알(568㎎)의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 여기에 물(40㎖)과 2M의 수산화나트륨 용액(4㎖)을 가하고 혼합물을 에테르(2×20㎖)로 세척한다. 수성 상을 초산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 추출물을 포화된 염수(2×15㎖)로 세척, MgSO4상에 건조 및 증발시킨다. 잔류하는 검을 에틸 아세테이트/헥산/초산(70:30:1 v/v)으로 용출시키는 MPLC로 정제하여 백색 포말인 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산 헤미-하이드레이트(249㎎)를 얻었다.
Figure kpo00083
필요한 출발 물질 알데히드는 다음과 같이 얻는다:
(ⅰ) 무수 탄산칼륨(14.0g)을 2-부타논(80㎖)중의 2-브로모-4-메틸페놀(19.0g) 및 에틸 2-브로모-2-메틸 프로피오네이트(27.7g)의 교반 용액에 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 뒤 주위 온도로 냉각하고 물(400㎖)에 가한다. 이 혼합물을 에테르(1×300㎖, 2×150㎖)로 추출하고, 혼합된 추출물을 1M의 수산화나트륨용액(2×100㎖), 물(2×100㎖) 및 포화된 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 증발에 의해 용매를 제거한다. 잔류하는 오일을 감압하에 증류시켜 오일로서 에틸 2-(2-브로모-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트(A, 18.7g)을 얻었다.
Figure kpo00084
Figure kpo00085
(ⅱ) 시안화 제1구리(3.76g)를 디메틸 포름아미드(20㎖)중의 A(10.54g) 교반 용액에 가한뒤 4.5 시간동안 환류 온도(욕 온도 180℃)에서 가열한다. 냉각후 잔류물을 염화철/12M 염산/물(14g : 3.5㎖ : 55㎖)의 교반 용액에 가한 뒤 30분간 교반을 계속한다. 이 용액을 디클로로메탄(1×100㎖, 2×50㎖)으로 추출하고, 혼합된 추출물을 물(3×50㎖)로 세척한 뒤 MgSO4상에 건조하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 MPLC (헥산중의 10% (v/v) 에틸아세테이트로 용출)로 정제하여 4℃에 방치시에 서서히 결정화되는 무색오일인 에틸 2-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-2-메틸 프로피오네이트(B, 7.01g)을 얻었다.
Figure kpo00086
(ⅲ) 아르곤하의 무수 톨루엔(40㎖)중의 B(2.47g)의 교반 용액을 -70℃로 냉각하고 톨루엔(7.3㎖)중의 1.5M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 적가하여 처리한다. 톨루엔 용액(2㎖)중의 10% v/v 메탄올을 가하면서 -70℃에서 30분간 추가로 교반을 계속하여 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 강하게 교반한 빙-수 혼합물(50㎖)에 이 용액을 가하고 2시간 동안 교반한 뒤 판상 규조포(kieselguhr)를 통해 여과시킨다.
유기상을 분리하고 수성상을 에테르(2×75㎖)로 추출한다. 혼합된 유기상을 포화된 염수(2×40㎖)로 세척하고, 건조한 후(MgSO4) 증발한다. MPLC(헥산중의 10% v/v 에틸 아세테이트로 용출0로 잔류물을 정제하여 서서히 결정화되는 오일을 얻었다. 헥산으로 연마한 뒤 여과하여 2-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로판알(600㎎)을 얻었다.
Figure kpo00087
[실시예 49]
2-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로판알 대신에 출발 물질로 2-(2-시아노-5-메틸펜옥시)-2-메틸프로판알을 사용하고 반응물을 18시간 대신 48시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 48과 유사한 방법으로 행하여, 백색 포말로서 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-(2-시아노-5-메틸펜옥시)-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산 헤미하이드레이트(17%)를 얻었다.
Figure kpo00088
C26H30N2O5·½H2O의 미량분석
실측치 : C, 68.1; H, 6.5; N, 5.9%
계산치 : C, 68.0; H, 6.7; N, 6.1% m/e 451(M+H)+
필요한 알데히드는 다음과 같이 제조한다:
(ⅰ) 실시예 48 (ⅰ)과 유사한 방법으로 행하지만 2-브로모-4-메틸페놀 대신에 출발 물질로 2-클로로-5-메틸페놀을 사용하고 3시간 대신에 18시간 동안 환류 가열하여 무색 오일인 에틸 2-(2-클로로-5-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트(72%)를 얻었다.
Figure kpo00089
(ⅱ) 실시예 48 (ⅱ)와 유사한 방법으로 행하지만 출발 물질로 에틸 2-(2-브로모-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트 대신에 에틸 2-(2-클로로-5-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트를 사용하고, 용매로서 디메틸 포름아미드 대신에 DMPU를 사용하며, 200℃에서 18시간 동안 가열하고, 디클로로메탄 추출물을 증발하여 액체를 얻었다. 이를 에테르(200㎖)중에 용해시키고 용액을 물(3×50㎖)로 세척하여 DMPU를 제거하고, MgSO4상에 건조 및 증발한다. 잔류물을 MPLC(헥산중의 10% v/v 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 무색오일인 에틸 2-(2-시아노-5-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트(38%)를 얻었다.
Figure kpo00090
(ⅲ) 실시예 48 (ⅲ)과 유사한 방법으로 행하지만 에틸 2-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트 대신에 에틸 2-(2-시아노-5-메틸펜옥시)-2-메틸프로피오네이트를 출발 물질로 사용하여 결정질 고체로서 2-(2-시아노-5-메틸펜옥시)-2-메틸프로판알(28%)을 얻었다.
[실시예 50]
실시예 48에 기술된 방법과 비슷한 방법을 사용하지만, 출발 물질로 2-(2-시아노-4-메틸펜옥시)-2-메틸프로판알 대신에 2-(2-시아노-4-메톡시펜옥시)-2-메틸프로판알을 사용하여 4-(Z)-6[2,4,5-시스)-2-(1-(2-시아노-4-메톡시펜옥시)-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일] 헥세논산(수율 10%)을 얻었다.
Figure kpo00092
C26H30N2O6의 미량분석
실측치 : C, 66.5; H, 6.2; N, 5.8%
계산치 : C, 66.9; H, 6.5; N, 6.0% m/e 467(M+H)+
출발 알데히드는 다음과 같이 제조한다:
(ⅰ) 2M 수산화나트륨 용액을 메탄올(100㎖)중의 히드록실아민 히드로클로라이드(5.37g) 및 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드(9.4g)의 교반 용액에 가하여 pH가 7이 되도록 한다. 20분간 교반을 계속하고 혼합물을 물(600㎖)에 가한다. 약 4℃에서 2시간동안 냉각후, 백색 고체를 여과 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켜 백색 결정질인 2-히드록시-5-메톡시벤즈알독신(A, 9.84g)을 얻었다.
Figure kpo00093
(ⅱ) 무수초산 (50㎖)중의 A(9.84g) 용액을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 방치한 뒤 강하게 교반한 빙수 혼합물 (400㎖)에 가한다. 1시간 후에, 생성되는 고체를 여과 수거한다. 2M의 수산화나트륨용액(150㎖)을 메탄올(50㎖)중의 상기 고체의 교반 용액에 가한다. 교반을 1시간 동안 계속한다. 수득된 맑은 용액을 에테르(50㎖)로 세척하고, 2M의 염산용액으로 산성화시켜 pH를 4로 만든 후 에틸아세테이트(3×50㎖0로 추출한다. 혼합된 추출물을 물(20㎖)로 세척하고, 염수(20㎖)로 포화시킨 후 MgSO4상에 건조시키고 용매를 증발 제거하여 백색 고체로서 2-시아노-4-메톡시페놀(B, 783g)을 얻었다.
Figure kpo00094
(ⅲ) 무수 탄산칼륨(1.38g)을 테트라히드로푸란(20㎖)중의 B(745㎎) AC 2-브로모-2-메틸프로판알(755㎖)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고 주위 온도에서 하룻밤동안 방치한다. 여기에 물(20㎖)을 가하고 혼합물을 에테르(2×20㎖)로 추출한다. 혼합된 추출물을 물(2×10㎖) 및 포화 염수(10㎖)로 세척하고, MgSO4상에 건조한다. 용매를 증발하고 중압 크로마토그래피(MPLC-헥산 중의 25% v/v 에틸아세테이트로 용출)로 잔류하는 오일을 정제하여 무색 오일인 2-(2-시아노-4-메톡시펜옥시)-2-메틸프로판알(677㎎)을 얻었다.
Figure kpo00095
[실시예 51]
출발물질로 메틸 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-페닐디플루오로메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 유사한 가수분해 방법을 사용한다. 산성화된 반응 혼합물의 추출물을 증발하여 엷은 황색 오일을 얻었다. 이를 헥산으로 연마하여 고화시킨다. 이것을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 4(Z)-6[(2,4,5-시스)-2-페닐디플루오로메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산(58%)을 얻었다.
Figure kpo00096
C22H23NF2O4의 미량분석
실측치 : C, 65.4; H, 5.8; N, 3.5%
계산치 : C, 65.5; H, 5.7; N, 3.5% m/e 404(M+H)+
출발물질인 에스테르는 다음과 같이 제조한다:
(ⅰ) 아르곤하에 무수 톨루엔(15㎖)중의 에틸 α, α-디플루오로페닐아세테이트(1.0g, 미들톤 및 빙햄의 방법(J. Org. Chem., 1980 45, 2883)으로 제조)의 교반 용액을 -70℃로 냉각하고 톨루엔(3.5㎖)중의 1.5M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 15분간 처리한다. 여기에 메탄올(1㎖)을 가하여 -70℃에서 1시간동안 교반을 계속한다. 이 용액을 주위 온도로 가온시키고 강하게 교반된 빙수 혼합물에 가한다. 2시간동안 교반을 계속하고 혼합물을 판상 규조토를 통해 여과시켜 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출하고 혼합된 유기상을 포화된 염수(2×20㎖)로 세척한 후 MgSO4상에 건조 및 증발시켜 오일을 얻었다.
이 오일을 헥산중의 205 v/v 에틸 아세테이트로 용출시키는 MPLC에 의해 무색오일(A, 760㎎)을 얻었다. 이는 NMR로 측정했을 때 알파, 알파-디플루오로페닐아세트알데히드와 이에 상응하는 수화물 및 헤미아세탈의 혼합물인 것으로 나타났다.
(ⅱ) 실시예 12 (ⅳ)와 유사한 방법을 사용하지만, 헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트 대신에 알데히드 혼합물(A)을 사용하고 크로마토그래피 정제시에 용출제로서 헥산중의 60% v/v 에틸을 사용하여 왁스형 고체인 메틸 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-페닐디플루오로메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트(31%)를 얻었다.
Figure kpo00097
[실시예 52]
실시예 1과 유사한 방법을 사용하지만, 알데히드로서 2-메틸-2-(2-메틸설포닐펜옥시)프로판알을 사용하여 오일인 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-(4-메틸설포닐펜옥시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 얻었다(수율 29%).
Figure kpo00098
필요한 알데히드는, 실시예 16의 2-메틸-2-(4-메틸설포닐펜옥시)프로판알에 기재된 방법과 유사한 방법으로 2-(메틸티오)페놀로부터 출발하여 얻는다. (카르복실레이트로부터) 수율 51%의 2-메틸-2-(2-메틸설포닐펜옥시)프로판알을 고체로서 얻었다.
Figure kpo00099
(a) 에틸 2-메틸-2-(2-(메틸티오)펜옥시) 프로피오네이트: 오일(페놀로부터, 수율 38%):
Figure kpo00100
(b) 에틸 2-메틸-2-(2-메틸설포닐펜옥시) 프로피오네이트: 오일 [(a)로부터 얻음. 수율 89%]:
Figure kpo00101
[실시예 53 및 54]
2-메틸-2-(2-메틸티오펜옥시)프로판알 및 2-메틸-2-(4-메틸티오펜옥시)프로판알로부터 시작하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 얻었다:
[실시예 53]
4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-(2-메틸티오펜옥시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 고체로서 얻었다(수율 45%).
Figure kpo00102
[실시예 54]
4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-(2-메틸티오펜옥시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 수율 26%의 고체로서 얻었다.
Figure kpo00103
Figure kpo00104
실시예 16의 2-메틸-2-(4-메틸설포닐펜옥시)프로판알에 기재된 것과 유사한 방법으로 출발물질 알데히드를 얻었다:
(a) 2-메틸-2-(2-메틸티오펜옥시)프로판알, 오일로서 분리됨;
Figure kpo00105
에틸 2-메틸-2-(2-메틸티오펜옥시)프로피오네이트를 환원시켜 얻은 경우 수율 53%
(b) 2-메틸-2-(4-메틸티오펜옥시)프로판알, 오일로서 분리됨;
Figure kpo00106
[실시예 55]
실시예 1의 방법과 유사한 방법을 사용하지만, 알데히드로서 2-티오펜옥시벤즈알데히드를 사용하여 수율 26%의 고체인 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-4-(3-피리딜)-2-(2-티오펜옥시페닐)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 얻었다.
Figure kpo00107
2-티오펜옥시벤즈알데히드는 2-플루오로벤즈알데히드 및 티오페놀로부터 공지된 방법에 따라 제조되었다.
[실시예 56-57]
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하지만, 2-메틸-2-(2-니트로-4-메톡시펜옥시)프로판알 및 2-메틸-2-(2-메틸-6-니트로펜옥시)프로판알로부터 출발하여 각각 하기 화합물을 얻었다.
[실시예 56]
10% 수율의 고체인 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸)-1-(2-니트로-4-메톡시펜옥시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 얻었다.
Figure kpo00108
[실시예 57]
7% 수율의 고체인 4(Z)-6-[(2,4,5,-시스)-2-(1-메틸-1-(2-메틸-6-니트로펜옥시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 얻었다.
Figure kpo00109
출발 알데히드는, 실시예 16의 2-메틸-2-(4-메틸설포닐펜옥시)프로판알에 대한 방법과 유사한 방법으로 얻어진다:
(a) 오렌지색 오일로 분리되는 2-메틸-2-(2-니트로-4-메톡시펜옥시)프로판알;
Figure kpo00110
오일로서 수득된 에틸 2-메틸-2-(2-니트로-4-메톡시펜옥시)프로피오네이트를 환원시킨 경우 수율 41%
Figure kpo00111
4-메톡시-2-니트로페녹솔을 알킬화한 경우 수율 8%
(b) 황색 오일로서 분리되는 2-메틸-2-(2-메틸-니트로펜옥시)프로판알;
Figure kpo00112
오일로서 수득된 에틸 2-메틸-2-(2-메틸-6-니트로펜옥시) 프로피오네이트를 환원시킨 경우, 65% 수율;
Figure kpo00113
2-메틸-6-니트로페놀을 알킬화 시킨 경우 수율 8%
[실시예 58]
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하지만 알데히드로서 2-벤조일 벤즈알데히드를 사용하여 수율 64%의 고체인 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(2-벤조일페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 얻었다.
Figure kpo00114
-50℃ 내지 주위 온도에서 2-(알파-히드록시벤질)벤질 알콜을 옥살릴 클로라이드/디메틸 설폭사이드 산화시켜 2-벤조일벤즈알데히드를 82% 수율의 고체로서 얻었다.
Figure kpo00115
2-(알파-히드록시벤질)벤질알콜은 2-벤조일벤조산을 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원시켜 26%의 고체로서 얻었다.
Figure kpo00116
[실시예 59-60]
실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하지만 일반식 R1.CHO의 적합한 벤즈알데히드를 출발 물질로 사용하여 하기 화합물을 얻었다:
[실시예 59]
무색 고체인 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-(페닐티오)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세논산을 얻었다.
Figure kpo00117
2-메틸-2-(페닐티오)프로판알로부터 출발했을 때 수율 63%.
[실시예 60]
Figure kpo00118
Figure kpo00119
Figure kpo00120
2-메틸-2-(4-플루오로페닐티오)프로판알을 출발물질로 사용하여 61%의 수율을 얻었다.
실시예 1의 (ⅶ)부분에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 출발 물질인 벤즈알데히드를 얻었으며, 이들은 다음과 같은 특성을 지닌다.
(a) 2-메틸-2-(페닐티오)프로판알 : 오일로서 40% 수율로 얻음:
Figure kpo00121
페닐티올 및 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판을 출발물질로 사용; 및 (b) 2-메틸-2-(4-플루오로페닐티오)프로판알; 오일로서 14% 수율로 얻음.
Figure kpo00122
4-플루오로페닐티올 및 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판을 출발물질로 사용.
[실시예 61]
상기 실시예 23-60에 기재된 산 촉매화 알데히드/케톤 교환 반응은, 22-디메틸유도체 [실시예 1의 (ⅴ)부분에 기재된 화합물 (A)] 대신에 4(Z)-6-[2,2-디에틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥세논산(실시예 14)을 사용하여 수행될 수 있다. 통상 일반식(Ⅰ) 화합물과 상당히 비슷한 수율을 얻을 수 있다.
[실시예 62]
치료 또는 예방용의 본 발명 화합물을 나타내기에 적합한 예시적인 약학 투여 형태로는 하기 정제, 캡슐, 주사 및 에어로졸 제제를 포함한다. 이들은 약학 분야에 공지된 종래의 방법에 따라 얻어지며, 이 제제는 사람에게 치료 또는 예방용으로 적합하다.
Figure kpo00123
Figure kpo00124
Figure kpo00125
Figure kpo00126
Figure kpo00127
Figure kpo00128
* 활성성분 화합물 Z는 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 염이며, 예를 들면 전술한 실시예들 중에 기재된 일반식(Ⅰ) 화합물이고, 특히 실시예 18-20, 46 또는 48에 기재된 일반식(Ⅰ) 화합물이다.
정제 조성물(a)-(c)는 통상적인 수단, 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트에 의해 장용코팅 될 수 있다. 에어로졸 조성물(h)-(k)는 표준의 계량된 용량 에어로졸 분산제와 함께 사용될 수 있으며, 현탁제인 소르비탄 트리올리에이트 및 대두 레시틴은 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤올리에이트 또는 올레인산 같은 대안적인 현탁제로 대체될 수 있다.
Figure kpo00129
Figure kpo00130
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Figure kpo00145
Figure kpo00146
Figure kpo00147
Figure kpo00148
Figure kpo00149

Claims (18)

  1. 하기 일반식 Ⅰ의 1,3-디옥산 알케논산 유도체 또는 그 약학적 허용 염:
    Figure kpo00150
    상기 식에서, n은 1 또는 2의 정수이고, X는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이며, Y는 메틸렌옥시, 비닐렌 또는 에틸렌이고, A1는 C1-6알킬렌이며, R4는 히드록시, 생리학적 허용 알코올 잔기, 또는 C1-4알칸설폰아이도이고, a) R2는 수소이고 R1은 할로게노, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있는 나프틸 또는 페닐티오-C1-6알킬이거나, 또는 R1은 일반식 R3·A2-으로 표시되는 기이거나, 또는 R1은 일반식 Q2·A3·Q1-으로 표시되는 기이며, 여기서 R3은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, C2-5알케닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬 설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-5알카노일, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, C1-5알카노일아미노와, C1-4알콕시, 시아노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐을 갖는 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노중에서 선택된 제2 치환체로 치환될 수 있거나, 또는 R3은 할로게노, C1-4알킬, 니트로와 시아노로 이루어진 군중에서 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있는 티에닐 또는 푸릴이며, A2는 3개 이하의 탄소원자가 전체 또는 부분적으로 플루오르화될 수 있는 C1-6알킬렌, 옥시-C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이거나, 또는 A2는 R3에의 직접결합이고; Q1및 Q2는 방향족 잔기로서, 그중 하나는 벤젠 잔기이고, 다른 하나는 벤젠, 피리딘 또는 나프탈렌 잔기이며, 둘다 할로게노, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1개의 치환제를 지낼 수 있고, A3는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐, 카르보닐, 카르바모일, 이미노카르보닐, 우레이도, C1-6알킬렌, 옥시-C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌이거나 또는 Q1과 Q2사이의 직접 결합이며; 또는 b) R1는 펜타플루오로에틸이고 R2는 수소이거나, 또는 R1및 R2가 둘다 트리플루오로메틸이거나; 또는 c) R1및 R2가 함께 5-9개의 탄소원자를 함유하도록 R1및 R2가 함께 알킬렌을 형성하거나 각각 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, n 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 동일하고, X는 수소, 히드록시 또는 메톡시이며, A1는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 1,1-디메티에틸렌이고, a) R2는 수소이고, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 트리프루오로메틸 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있는 나프텔, 1-메틸-1-페닐티오-에틸 또는 페닐티오메틸이거나, 또는 R1은 일반식 R3·A2-으로 표시되는 기이거나, 또는 R1은 일반식 Q2·A3·Q1-으로 표시되는 기이며, 여기서 R3은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 비닐, 2-프로페닐, 3,3-디메틸프로페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 2-옥소프로필, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도로 이루어진 군 및 메톡시, 에톡시, 시아노, 카르복시, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 치환체를 갖는 메틸, 1-에틸, 2-에틸, 1-프로필, 2-프로필 및 3-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 1개의 치환체를 함유하는 페닐로서, 상기 페닐은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되는 제2치환체를 함유할 수도 있거나, 또는 R3은 플로오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 군 중에서 각각 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있는 티에닐 또는 푸릴이며; A2는 3개 이하의 탄소원자가 전체 또는 부분적으로 플루오르화될 수 있는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 이소프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 옥시메틸렌, 옥시테트라메틸렌, 1-옥시-1-메틸에틸, 2-옥시-1,1-디메틸에틸, 비닐렌, 1,3-프로페닐렌, 또는 1,4-부텐-2-일렌이거나 또는 A2는 R3에의 직접결합이고; Q1및 Q2는 방향족 잔기로서, 그중 하나는 벤젠 잔기이고, 다른 하나는 벤젠, 피리딘 또는 나프탈렌 잔기이며, 둘다 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 1개의 치환체를 지닐 수 있고, A3는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐, 카르보닐, 카르바모일, 이미노카르보닐, 우레이도, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 이소프로필렌, 1,1-디메틸, 에틸렌, 비닐렌, 1,3-프로페닐렌, 1,4-부텐-2-일렌, 옥시메틸렌, 옥시에틸렌이거나 또는 Q1과 Q2사이의 직접 결합이며; 또는 b) R1는 펜타플루오로에틸이고 R2은 수소이거나, 또는 R1및 R2가 둘다 트리플루오로메틸이거나; 또는 c) R1및 R2가 함께 5~9개의 탄소원자를 함유하도록 R1및 R2가 함께 1개 또는 2개의 메틸 치환체를 함유할 수 있는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 형성하거나 또는 R1및 R2가 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸이거나; R4는 히드록시, 히드록시 치환체 또는 C1-4알콕시 치환체를 지닐 수 있는 C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 생리학적 허용 알코올 잔기로서 여기서 페닐 및 벤질은 할로게노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있거나, 또는 R4는 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도 또는 부탄설폰아미도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n은 1이고 X는 수소이며, Y는 시스-비닐렌이고, A1는 에틸렌이며, R4는 히드록시이고, R1및 R2는 하기 a) 내기 f)중에서 선택되는데, a) R1및 R2는 둘다 트리플루오로메틸이거나, b) R1은 할로게노, 시아노 또는 니트로 치환체를 함유할 수 있는 티에닐 또는 푸릴이고, R2는 수소이거나, c) R1은 펜옥시 C1-4알킬이고 여기서 페닐 잔기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 제1치환체를 함유하며, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되는 제2치환체를 함유할 수 있고, R2는 수소이거나, d) R1은 페닐티오 C1-4알킬이고 여기서 페닐 잔기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있고, R2는 수소이거나, e) R1은 할로게노, C1-4알킬 및 니트로로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있는 나프틸이고, R2는 수소이거나, f) R1은 벤질페닐, 벤질옥시페닐, 피리딜메톡시페닐, 나프틸메톡시페닐, 펜옥시페닐 또는 또는 펜옥시메틸페닐이고, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 일반식 Ⅱ의 화합물 또는 그 약학적 허용 염:
    Figure kpo00151
    상기 식에서, A4는 C1-4알킬렌이고, X1는 수소 또는 히드록시이며, R5는 시아노, 니트로, 할로게노 및 C1-4알킬로부터 선택되는 치환체를 함유할 수 있는 나프틸 또는 티에닐이거나, 또는 R5는 일반식 R6·A5-로 표시되는 기이며, 여기서 R6은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시, C2-5알케닐, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C2-5알카노일, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, N-C1-4알킬카르바모일, C1-5알카노일아미노와, C1-4알콕시, 시아노, 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐을 갖는 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노에서 선택된 제2 치환체로 치환할 수 있으며, A5는 C1-4알킬렌, 옥시-C1-4알킬렌 또는 R5에의 직접결합이고; R4는 히드록시, 생리학적허용 알코올 잔기, 또는 C1-4알칸설폰아미도이다.
  5. 제4항에 있어서, A4는 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, X1는 수소이며, R4는 히드록시, 메톡시, 에톡시이고,
    Figure kpo00152
  6. 하기 일반식 Ⅱ의 화합물 또는 그 약학적 허용 염;
    Figure kpo00153
    상기 식에서, R5는 페닐티오C1-6알킬이고, 여기서 페닐 잔기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있고, X1는 수소 또는 히드록시이며, A4는 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, R4는 히드록시, 히드록시, 치환체 또는 C1-4알콕시 치환체를 지닐 수 있는 C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 생리학적 허용 알코올 잔기이며 여기서 페닐 및 벤질은 할로게노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있거나, 또는 R4는 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도 또는 부탄설폰아미도이다.
  7. 하기 일반식 Ⅲ의 화합물 또는 그 약학적 허용 염;
    Figure kpo00154
    상기식에서, C1-4알킬렌이고, X1는 수소 또는 히드록시이며, A6는 옥시, 티오, 설포닐, 카르보닐, 카르바모일, 이미노카르보닐, C1-6알킬렌 또는 옥시C1-6알킬렌이거나, 또는 Q3에의 직접결합이고, Q3는 벤젠, 피리딘 또는 나프탈렌이며 R7및 R8은 수소, 할로게노, 시아노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 각각 선택되고, R4는 히드록시, 생리학적 허용 알코올 잔기, 또는 C1-4알칸설폰아미도이다.
  8. 제7항에 있어서, A4는 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, X1는 수소이며, R4는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이고, R7은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되고, R8·Q3·A6은 펜옥시, 페닐티오, 페닐설포닐, 페닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시, 4-시아노벤질옥시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 4-피리딜메톡시, 펜옥시메틸, 2-나프티메톡시, 2,5-디메톡시벤질옥시, 4-니트로벤질옥시 및 3-시아노벤질옥시로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4는 히드록시이고, X는 수소이며, A1는 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 암모늄염, 생리학적 허용 양이온을 형성하는 유기아민 및 4차염기와의 염, 및 생리학적 허용 음이온을 제공하는 산과의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염.
  11. 산의 존재하에, Ra와 Rb중 하나는 수소, 메틸 또는 에틸이고 나머지 하나는 메틸 또는 에틸인 하기 일반식 Ⅴ의 1,3-디옥산 화합물을 과량의 일반식 R1.CHO의 알데히드 또는 그 수화물, 그 아세탈 또는 그 헤미아세탈과 반응시켜서, 제1항의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법;
    Figure kpo00155
    상기에서 n, X, Y, A1및 R4의 정의는 제1항에서 정의한 바와 도일하다.
  12. 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용 염과 허용 희석제 또는 담체를 함유하는, 트롬복산(TX)A2의 영향을 감소시키기 위한 약학 조성물;
    Figure kpo00156
    상기 식에서 n, X, Y, A1, R1, R2및 R4의 정의는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  13. 제4항에 있어서,
    Figure kpo00157
    Figure kpo00158
    그 생리학적 허용 생분해성 에스테르 또는 그 C1-4알칸설폰아미드인 화합물 또는 그 약학적 허용염.
  14. 제11항에 있어서, 상기 일반식 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 광학 활성 출발물질을 사용하여 상기 반응을 수행하거나 또는 상기 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 라세미 형태를 분리시켜 광학 활성 형태의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법.
  15. 제1항의 일반식 Ⅰ의 화합물의 상응하는 보호된 유도체로부터 히드록시 보호기를 제거하여, R1이 히드록시 치환체를 갖는 제1항의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 상응하는 보호된 유도체의 광학적 활성 출발물질을 사용하여 상기 반응을 수행하거나 또는 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 라세미 형태를 분리시켜 R1이 히드록시 치환체를 갖는 광학 활성 형태의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법.
  17. R9가 C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 및 벤질은 1개 또는 2개의 할로게노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 치환체를 가질 수 있는 하기 일반식 Ⅷ의 에스테르를 분해시켜 제1항의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00159
    상기에서 n, X, Y, A1, R1및 R2의 정의는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  18. 제17항에 있어서 상기 일반식 Ⅷ의 에스테르 화합물 또는 그 약학적 허용 염의 광학 특성 출발물질을 사용하여 상기 반응을 수행하거나 또는 상기 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염의 라세미 형태를 분리시켜 광학 활성 형태의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법.
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