KR0145725B1 - 피리딘 유도체 - Google Patents

피리딘 유도체

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KR0145725B1
KR0145725B1 KR1019890001661A KR890001661A KR0145725B1 KR 0145725 B1 KR0145725 B1 KR 0145725B1 KR 1019890001661 A KR1019890001661 A KR 1019890001661A KR 890001661 A KR890001661 A KR 890001661A KR 0145725 B1 KR0145725 B1 KR 0145725B1
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로버트 브라운 조지
웰링톤 파울 알란
제습 레지날드
제임스 스미터스 마이클
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그라함 도날드 아놀드
임페리얼 케미칼 인더스트리스 피엘씨
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Abstract

내용없음.

Description

피리딘 유도체
본 발명은 피리딘을 함유하는 신규의 헤테로사이클 화합물에 관한 것이며, 좀더 구체적으로는 1,3-디옥산 고리의 4 위치에 부착된 피리딜 잔기를 함유하는 신규의 1,3-디옥산-5-일 알켄산에 관한 것이다. 본 발명의 산들은 가치있는 약학적 성절을 가지고 있으며, 본 발명은 신규의 산들을 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조 방법, 및 신규 산들의 약학적 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물의 치료에 유용한 약제 제조에 상기 신규 산을 사용하는 방법을 포함함다.
아라키돈산 대사산물 트롬복산 A2(이후로는 TXA2라고 함)는 강력한 혈관 수축제이자 혈소판 응집제로서 알려져 있다. 또한, TXA2는 기관지 및 기관의 평활근의 수축제로서 효력이 있다. 그러므로, TXA2는 심근증, 앙기나와 같은 허혈성 심장질화, 일시적 대뇌 허혈(저혈)증, 편두통 및 발작과 같은 뇌혈관성 질화, 아테롬성 동맥 경화증, 세관이상, 고혈압 및 지질 불균형으로 인한 혈액 응혈 결핍과 같은 말초 혈관 질환 등과 같은 다양한 질병 조건에 연관시킬 수 있다.
TXA2는 트롬복산 수용체를 통해 약리학적 작용을 나타내는데, 이 수용체에서 프로스타글란딘 H2, F2알파 및 프로스타글란딘 D2와 같은 아리키돈산으로부터 유도된 여러 가지의 다른 프로스타노이드 수축성 물질들을 수축성 효과를 나타낸다. TXA2의 효과를 회복시킬 수 있는 두 가지의 주요 방법이 있다. 첫 번째 방법은 트롬복산 수용체를 선택적으로 점유하나, TXA2(또는 프로스타글란딘 H2, F2, 알파 및/또는 D2)의 결합에 수반하는 수축 효과를 나타내지 않는 약학제를 투여하는 것이다. 이러한 약학제는 TXA2길항제 성질을 갖는다. 두 번째 방법은 TXA2의 생성에 관련된 하나 이상의 효소를 억제하는, 특히 트롬복산 신타제(systhase)(TXA2신타제)로서 공지된 효소를 억제하는 약학제를 투여하는 것이다. 이러한 약학제를 TXA2산타제 억제제라고 한다. 따라서, TXA2길항제 성질을 지니며, TXA2신타제를 억제하는 약학제는 상술한 하나 이상의 질병 또는 TXA2가 포함된 다른 질병들을 치료하는데 치료 가치가 있는 것으로 기대할 수 있다. 또한 TXA2길항제 성질을 갖는 약학제는 프로스타글란딘 H2, F2, 알파 및/또는 D2가 포함된 질병, 예를 들면 천식 및 염증 질환을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 비록 1,3-디옥산 TXA2길항제가 공지되었고(예, 유럽 특허 제 94239 B1 호). 이들이 특정의 TXA2신타제 억제제(예, 유럽 특허 출원 제 98690A2 호)라 할지라도 유용한 정도까지 상기 두 성질을 결합시켜 화합물을 얻어내는 것은 간단하지가 않다.
그러나, 우리는 최근에 1,3-디옥산 고리의 4 위치에 부착된 피리딜 잔기를 함유하는 식(I)의 특정 1,3-디옥산-5-일 알켄산(이것은 다른 화학 구조식과 함께 본 명세서의 끝에 표기하였다)이 놀랍게도 TXA2신타제의 좋은 억제제이며, 또한 중요한 TXA2길항제 성질을 지니고 있으며, 유용한 약학제라는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 식(I)의 1,3-디옥산 알켄산 유도체 또는 그 약학적 허용염을 제공한다:
Figure kpo00001
식중,
A1은 (1-6C)알킬렌이고;
R1은 (1-6C)알킬, 트리플루오로메틸, (3-6C)시클로알킬, 또는 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬이고, 또는 식 R3.A2의 기(여기서, R3 는 피리딜, 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기를 가지는 페닐이고, A2는 (1-6C)알킬렌, 옥시(1-6C)알킬렌, (2-6C)알케닐렌이거나 또는 R3에 직접 결합되며)이고;
R2는 히드록시, 약리학적 허용 알콜 잔기 또는 (1-4C)알칸설폰아미도이고;
X 는 수소, 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이고;
Y 는 비닐렌이고; 및
n 은 1 또는 2 이다.
식(I)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가지며 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있고 분리할 수 있다. 본 발명은 라세미체 및 광학 활성 형태(또는 그 혼합물)를 둘다 포함하며, 광학 활성 형태는 하나 이상의 TXA2의 작용을 길항항 수 있으며, TXA2의 합성을 억제할 수 있으며, 개개의 광학 이성질체의 제조방법(예를 들면, 광학 활성 출발 물질을 합성하거나 또는 라세미체를 분리시킴으로서) 및 하나 이상의 표준 시험을 사용하여 TXA2길항제 성질 및 TXA2신타제 억제 성질을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
식(I)의 1,3-디옥산 부분의 2, 4 및 5 위치에 있는 기들은 시스-상대 입체 화학을 가지며, 비닐렌기 Y(즉, 후자의 화합물은 Z 이성체로 존재한다)에 인접한 기들도 마찬가지이다. 또한, 비록 특정 배열이 여기에 첨부된 화학 구조식에 나타나 있지만, 이것이 반드시 절대 배열에 해당하는 것은 아니다.
일반적 용어 알킬렌은 에틸렌 및 에틸리덴과 같은 직쇄 및 측쇄 사슬 알킬렌기를 포함하며, 다른 일반 용어들도 유사하게 해석되어야 한다. 그러나, 부틸과 같은 특정 용어가 사용되는 경우 이것은 직쇄 또는 노말(normal) 부틸기에 관한 것이며, 필요시에는 t-부틸과 같은 측쇄 이성체를 말한다.
R1이 (1-6C)알킬일 때 구체적인 실례로는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸 등이 있으며, 이중 마지막 2 개의 알킬이 바람직하며; R1이 (3-6C) 시클로알킬인 경우, 그 실례로는 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있으며; R1이 (1-4C)알콕시(1-4C)알킬인 경우 그 실례로 1,1-디메틸-2-메톡시에틸 및 1-메틸-1-프로폭시에틸이 있다.
R2가 생리학적 허용 알콜 잔기일 때, 이들은 나중에 에스테르 생분해될 수 있는 것들이며, R2는 임의로 히드록시 또는 (1-4C)알콕시 치환기를 지니는 (1-6C)알킬에서 선택되며, 구체적인 실례로는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 프로필 또는 3-히드록시프로필; 페닐; 및 벤질 등이 있으며, 이중 후자의 2 개는 임의로 할로게노(예, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드), (1-4C)알킬(예, 메틸 또는 에틸) 및 (1-4C)알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된 1 또는 2 개의 선택적 치환기를 가질 수 있다.
R2가 (1-4C)알칸설폰아미도인 경우, 그 구체적인 실례로는 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도 및 부탄설폰아미도가 있다.
A1이 (1-6C)알킬렌인 경우, 그 실례로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,1-디메틸트리메틸렌 등이 있다.
A2가 (1-6C)알킬렌인 경우, 그 실례로는 (1-4C)알킬렌(예, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 이소프로필리덴 및 1,1-디메틸에틸렌) 및 3,3-펜틸리덴이 있으며; A2 가 (2-6C)알킬렌인 경우, 그 구체적인 실례로는 비닐렌, 1,3-프로페닐렌 및 1,4-부텐-2일렌 등이 있으며; A2 가 옥시(1-6C)알킬렌인 경우, 실례로는 옥시메틸렌, 옥시 테트라메틸렌(즉, 식 -O.(CH2)4- 의 기), 1-옥시-1-메틸에틸(즉, 식 -O.(CCH3)2- 의 기) 및 2-옥시 1,1-디메틸에틸(즉, 식 -O.CH2.C(CH3)2- 의 기) 등이 있으며, 옥시(oxy) 연결은 R3기에 연결되고, 1,3-디옥산 고리에는 연결되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
R3가 피리딜인 경우, 그 실례로는 3-피리딜이 있다.
R3가 할로게노페닐일 때, 임의의 할로게노 치환기로는 플루오로 클로로 또는 브로모가 있다.
X 가 (1-4C)알콕시인 경우, 구체적 실례로는 메톡시 또는 에톡시가 있으며, 바람직한 X 는 수소이다.
Y 가 시스-비닐렌이고, A1이 에틸렌 또는 트리메틸렌인 경우 n=1 인 것이 일반적으로 바람직하다.
특히 관심이 있는 본 발명의 화합물의 그룹은 하기 식(II)의 화합물 또는 그 약학적 허용염(이 때 R2는 히드록시 또는 (1-4C)알칸설폰아미도임)을 포함한다:
Figure kpo00002
상기 식중,
A3는 (1-4C)알킬렌이고;
R4는 트리플루오로메틸, 분지된 (3-6C)알킬, 또는 식 R5.A4- 의 기(여기서, R5는 피리딜, 페닐 또는 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 지닌 페닐이고, R4는 (1-4C)알킬렌, 옥시(1-4C)알킬렌 또는 R5에 직접 연결된다.);
Q 는 3-피리딜 또는 4-피리딜 잔기이며;
X, R2및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 그룹에서, 바람직하게는 Y 는 시스-비닐렌이고, R2는 히드록시이며, n 은 1 이며, X 는 수소이다.
특히 관심 있는 본 발명의 화합물의 또 다른 그룹은 하기 식(III)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함한다:
Figure kpo00003
상기 식중,
A3는 (1-4C)알킬렌이고;
R5는 피리딜, 페닐 또는 할로게노, 트리풀루오로메틸, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐이며;
R4는 (1-4C)알킬렌, 옥시(1-4C)알킬렌 또는 R5에 직접 연결된다.
A3의 구체적인 실례는 상기 A1 에 대해서 정의한 것들을 포함하며, A3가 (1-4C)알킬렌인 경우, 그 구체적인 실례로는 에틸렌, 트리메틸렌 및 1,1-디메틸에틸렌이 있으며, 이중 에틸렌이 일반적으로 바람직하다.
A4의 구체적인 실례는 상기 A2에 대해서 정의한 것들을 포함하며, A3가 (1-4C)알킬렌인 경우 구체적인 실례로는 에틸렌, 트리메틸렌 및 1,1-디메틸에틸렌이 있으며, 이중 에틸렌이 일반적으로 바람직하다.
A4의 구체적인 실례는 상기 A2에서 정의한 것들을 포함하며, A4가 직접 연결될 때, 그 예로는 직접 연결된 이소프로필리덴, 1,1-디메틸에틸렌 및 1-옥시-메틸에틸(즉, 식 -O.C(CH3)2- 의 기)과 같은 직접 연결된 (1-4C)알킬렌 또는 옥시(1-4C)-알킬렌이 있으며; R5의 구체적인 실례로는 3-피리딜, 페닐, 4-할로게노페닐(예, 4-클로로- 또는 4-브로모메틸), 2-할로게노페닐(예, 2-플루오로- 또는 2-클로로-페닐), 디할로게노페닐(예, 3-4-디플루오로-3,4-디클로로 또는 2,4-디클로로-페닐), 니트로페닐(예, 2-니트로, 3-니트로 또는 4-니트로-페닐), 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐 등이 있다.
R1 의 구체적 실례로는 트리플루오로메틸, 이스프로필, t-부틸, 시클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-페녹시-1-메틸에틸(여기서, 페녹시기는 임의로 2-플루오로, 2-니트로, 2-트리플루오로메틸, 3-플루오로, 3-브로모, 3-니트로, 4-플루오로, 4-브로모, 4-시아노, 4-니트로, 2,4-디클로로, 3,4-디플루오로 또는 3,4-디클로로 치환기를 갖는다), 3-피니딜, 4-피니딜, 1-메틸-1-(3-피리딜옥시)에틸, 1-프로폭시-1-메틸에틸 및 1,1-디메틸-2-페닐에틸(여기서, 페닐기는 임의로 3-브로모, 3-니트로, 4-플루오로, 4-니트로, 4-트리플루오로메틸, 3,4-디플루오로 또는 3,4-디클로로 치환기를 지닌다), 스티릴 및 2-니트로스티릴이 있다.
상기 본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R2는 히드록시이고, X 는 수소이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용염은 본 발명의 특징으로서 첨부된 실시예를 통해 설명된다. 이중, 실시예 4, 8, 11 및 28 의 화합물들이 특히 바람직하다.
비록 식(I)의 모든 화합물들이 적당한 산을 지니니 염을 생성한다 할지라도, 식(I)의 화합물들은 양쪽성이어서 R2가 수소 또는 알칸설폰아미도일 때 산 뿐만 아니라 염기를 지닌 염을 생성할 수 있다. 이러한 화합물의 구체적인 약학적 허용염으로는 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염, 암모늄염, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 오르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 테트라메틸암모늄 히드록사이드 및 벤질트리메틸암모늄 히드록사이드를 지닌 염과 같은 생리학적 허용 양이온을 형성하는 유기 아민, 및 4 급 염기를 지닌 염 뿐만 아니라 할로겐화 수소(예, 염화수소 및 브롬화수소)와 같은 부기산, 황산, 인산 및 p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산을 지닌 강 유기산을 지닌 염과 같은 생리학적 허용 음이온을 생성하는 산을지닌 염이 있다.
식(I)의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 제조를 위해 당업계에 공지된 유기 화학의 종래 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 또 다른 특징으로서 제공되며, 다음의 대표적인 제조 방법으로 설명되며, 식중 R1, R2, X, Y, A1및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
(a) 식(I)의 화합물(식중, R2 는 히드록시)의 경우, 식(IV)의 알데히드를 식(R3P = CH.A1.CO2 2-M+ [여기서, R 은 (1-6C)알킬 또는 아릴(페닐이 특히 바람직함)이고, M+ 은 리튬, 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 알칼리 금속 양이온인 적당한 금속 양이온이다]과 반응시키는 것이다.
일반적으로, 상기 공정에 의해 필요로 하는 식(I)의 화합물이 산출되며, 식중 비닐렌기 Y 에 인접한 치환기들은 지배적으로 Z 이성체 형태인 양호한 시스-상대 입체 화학을 갖는다. 그러나, 상기 공정은 또한 일반적으로 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 종래의 방법으로 제거할 수 있는 트란스-상대 입체 화학을 가지는 유사한 화합물을 소량 산출한다.
상기 공정은 편리하게는 적당한 용매 또는 희석제중에서, 예를 들면, 벤젠 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 방향족 용매, 1,2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르, 디부틸에테르 또는 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 테느라메틸렌설폰, 또는 하나 이상의 상기 용매 또는 희석제중에서 실시할 수 있다. 상기 공정은 일반적으로 -80℃ 내지 40℃ 의 범위내에서, 그러나 편리하게는 0℃ 내지 35℃ 의 실온 또는 실온 부근에서 실시된다.
(b) X 가 히드록시인 화합물의 경우, 식(V)의 화합물(식중, p 는 보호된 히드록시기임)은 종래 수단으로 탈보호된다.
특히 적당한 보호된 히드록시기는 실례로는 (1-4C)알콕시(예, 메톡시), 벤질옥시, 얄릴옥시,테트라히드로피란-2-일옥시, (1-4C)알칸설포닐옥시(특히 메탄설포닐옥시) 및 10 이하의 탄소원자수를 갖는 트리알킬실릴옥시가 있다.
사용된 탈보호 조건은 물론 보호된 히드록시의 특성에 따라 달라진다. 특정의 히드록시 보호기에 제거에 관한 내용은 표준 유기 화학 서적에 잘 기록되어 있으며, 당업계에 공지된 이러한 통상의 절차는 본 발명의 공정에 포함되었다. 그러므로, 특정기는 다음과 같은 방법으로 제거할 수 있다.
(1) 알릴 또는 테트라히드로피란-2-일 : 트리플루오로아세타산과 같은 강산으로 10℃ 내지 40℃ 에서 처리하여 제고; (2) 트리알킬실릴(t-부틸디메틸실릴이 바람직함) : 테트라히드로푸란 또는 t-부틸메틸에테르와 같은 적당한 용매 또는 희석제중에서 10℃ 내지 35℃ 의 범위의 실온 근처에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 소디움 플루오라이드 용액과 반응시켜 제거; (3) 알칸설포닐 : 적당한 용매[예, (1-4C)알코놀]중에서 및 0℃ 내지 60℃ 에서 염기(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨)의 존재하에서 가수분해시켜 제거; (4) 알킬 : 알칼리 금속 티오알콕사이드 또는 디페닐 포스파이드로 처리하여 제거(예, 50℃ 내지 160℃ 의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중의 소디움 티오에톡사이드로 처리하거나, 또는 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 메틸 t-부틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중의 리튬 디페닐포스파이드로 처리하여 제거) ; 또는 벤질 : 대기 온도 또는 그 근처 온도에서 에탄올과 같은 알카놀중에서 팔라듐 촉매 수소 분해시키거나 또는 액체 암모나아중의 나트륨과 같은 알칼리 금속을 사용하여 제거시킨다.
(c) 식(IV)의 디올 유도체[식중, T1및 T2의 하나는 수소이고 나머지는 수소 또는 식 -CRaRb.OH(여기서, Ra및 Rb는 동일하거나 다른 (1-4C)알킬기이다)]를 식 R1.CHO 의 알데히드 유도체 또는 그 아세탈, 헤미아세탈 또는 그 하이드레이트와 반응시킨다.
후자의 알데히드[또는 그 하이드레이트, 또는 그 아세탈 또는 (1-4C)알카놀(예, 메탄올 또는 에탄올)을 지닌 헤미아세탈]는 편리하게는 과잉으로 존재할 수 있다.
반응은 일반적으로 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 존재하에, 및 편리하게는 디클로로메탄, 톨루엔, 크실렌 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 메틸-t-부틸에테르) 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적당한 용매 또는 희석제중에서, 및 0℃ 내지 80℃ 의 온도 범위내에서 실시된다.
식(VI)(여기서, T1및 T2는 둘다 수소이다)의 출발 물질들은 예를 들면 식(VII)의 화합물[여기서, Ra및 Rb의 하나는 수소 또는 (1-4C)알킬(예, 메틸 또는 에틸)이고 나머지는 (1-4C)알킬이다]의 디옥산고리를 적당히, 산촉매화된 가수분해 또는 알콜분해시키거나, 상기 공정(a)과 유사한 방법 또는 유럽 특허 출원 제 94239 호에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻을 수 있다. 가수분해 또는 알콜분해는 통상적으로 용매로서 에탄올 또는 2-프로판올 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란)과 같은 알카놀중에서 염산과 같은 무기산을 사용하여 10℃ 내지 80℃ 의 온도에서 실시된다.
식(VI)의 출발 물질(여기서, T1및 T2의 하나는 수소이고, 나머지 식 -(RaRb.OH 의 기이다] 들은 상기에서 언급한 식(VI)의 출발 물질(여기서, T1및 T2는 둘다 수소이다)의 출발 물질 생성에 필요한 중간체이다. 그러나, 상기 중간체들을 통상적으로 분리되거나 특성화되지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 공정(c)의 바람직한 변형된 방법(d)을 제공하는데, 이 방법은 식(VII)의 1,3-디옥산(여기서, Ra및 Rb의 하나는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 나머지는 메틸 또는 에틸이다.)을 편리하게는 산(예, 상기에서 예시한 것중의 하나), 10℃ 내지 80℃의 온도 및 임의로 적당한 용매 또는 희석제(상기에서 예시한 것중의 하나)의 존재하에서 과잉량의 식 R1.CHO 의 알데히드(또는 그 하이드레이트, 아세탈 또는 헤이아세탈)와 반응시키는 것을 포함한다.
몇몇 경우에서, 공정(c) 및 (d)을 변형시키는 것도 필요한데, 여기서 식 R1.CHO 의 알데히드는 식(V) 또는 (VII)의 화합물과 반응시킬 때, 예를 들면 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드를 식(I)의 화합물(여기서 R1은 트리플루오로메틸임)의 제조에 사용될 때 반응성이 없거나 아크릴헤미아세탈을 생성하지 않는 경향이 있다. 그래서, 본 발명의 또 다른 공정(e)은 식(VI)의 화합물(여기서, T2는 수소이고, T1은 알칸설포닐(구체적으로, 메탄설포닐) 또는 아렌(arene)설포닐(구체적으로는 벤젠- 또는 톨루엔-설포닐)을 적당한 산 및 상기 공정(c)에서 주어진 조건과 동일한 조건하에서 식 R1.CHO 의 알데히드(또는 그 하이드레이트, 아세탈 또는 헤이아세탈)과 반응시키고(예, 2,2,2-트리플루오로아세트 알데히드 또는 그 하이드레이트와 반응시키는 것), 이어서 적당한 용매 또는 희석제(예, 상술한 에테르) 및 20℃ 내지 50℃ 의 온도 범위에서 적당한 염기(예, 탄산 칼륨 또는 소디움 하이드라이드)를 사용하여 상기에서 얻어진 아크릴 중간체를 염기 촉매와 고리화시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 식(VI)의 화합물(식중, R2는 메톡시이고, 이 기는 이어서 디옥산 고리가 형성된 후 가수분해에 의해 히드록시로 전환된다)을 사용하는 이후에 게재되는 실시예 34 에 기술되어 있다.
상기에서 정의한 식(VI)의 필요한 출발 알칸설포닐 또는 아렌설포닐 에스테르는 편리하게는 식(VI)(T1=T2=수소) 대응하는 디올을 적당한 용매 또는 희석제(예, 에테르 또는 디클로로메탄)중에서, 실온 또는 실온 근처의 온도에서, 및 적당한 염기(예, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서 1 분자 당량의 적당한 알칸 설포닐 또는 아렌설포닐 할라이드(예, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드)와 반응시킴으로서 얻어진다. (f) 식(VIII)의 에스테르[여기서, R6는 (1-6c)알킬(구체적으로, 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸), 페닐 또는 벤질, (후자의 2갠느 임의로 1 또는 2개의 할로게노를 지닌다). (1-4c)알킬 또는(1-4c)알콕시 치환체]를 분해시키는 방법.
분해공정은 에스테를 산으로 전환시키는데 기술상에서 공지된 하나이상의 종래의 시약 및 조적들을 이용하여 실시된다. 그래서, 예를들면, 분해는 편리하게는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 t-부틸 메틸 에테르와 같은 적당한 용매 또는 희석제의 존재하에, 10℃ 내지 60℃의 온도범위에서, 편리하게는 대기 온도 또는 대기온도 근처에서 수용액 시스템에서 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 염기 촉매 가수분해에 의해 실시될 수 있다. 양자택일하여, R6이 t-부틸일 때, 분해는 80℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 디페닐에테르 또는 디페닐설폰과 같은 적당한 희석제의 존재하에서 식(VIII)의 화합물을 가열시켜 실시할 수 있다.
상기 공정(a)-(f)에서 사용하는데 필요한 출발물질들은 일반적으로 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 공지되어 있는 일반걱인 방법, 예를들면 유럽 특허 번호 제 94239131호 및 특허출원 제 98690 A2호에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
식(VI)의 알데히드는 예를들면, 이후에 게재되는 반응기구 1 및 2 및 실시예에서 나타낸 것처럼 식(XI)의 알릴 화합물로부터 얻을 수있으며, 특정의 입체이성체가 요구되는 경우, 크로마토그래피를 이용하여 이성체의 혼합물들을 다루고, 분리시키기 위해 일련의 선택적인 환원이 필요하다. 양자 택일하여, 특정의 입체이성체가 필요 한 경우, 상기 식(IV)의 알데히드는 식(XI)(여기서, R7은 이후에 게재되는 반응기구 3에 나타낸 것처럼 상응하는 3-(4-펜테노일)옥사졸리딘-2-온을 피리딜 카르복스 알데히드로 알돌축합반응시켜 얻은 (1-4c)알킬(구체적으로, 이소프로필)이다)의 3-[2-(1-히드록시-1-피리딜메틸)펜트-4-에닐]옥사졸리딘-2-온으로부터 출발하여 얻을 수 있다. [이 방법은 특히 식(I)의 화합물을 개개의 호변이성체를 얻는데 특히 적합하다.
식(V)의 보호된 히드록시 유도체는 예를들면 식(VII)의 1,3-디옥산(그러나 식중, X 는 상술한 방법 및 첨부한 실시예에서 설명한 방법과 유사한 표준 방법을 사용하여 쉽게 얻을 수 있는 화합물과 같은 적당히 보호된 히드록시기이다.)과 유사한 적당한 화합물로 상기 방법(c) 또는 (d)를 실시하여 얻을 수 있다.
식(I) 또는 (VII)의 디옥산류(식중, x 를 지니는 피리딜 잔기 및 알켄산 측쇄는 시스-상대 입체화학을 가진다.)는 예를들면, 적당한 피리딘-카르복스알데히드 및 숙신산 무수물 및 알돌축합을 위해 반응기구3에서 사용된 것과 같은 적당한 염기로 부터 출발하는 유럽 특허 출원 공고 제 142323호에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
식(VIII)의 에스테르는, 예를들면 식(VI)에 상응하는 디올의 적당한 에스테르를 사용하는 방법(c)를 실시하여 얻을 수 있다.
필요한 위티그(wittig)시약은 종래의 방법, 예를들면 상응하는 포스포늄 할라이드를 소디움 하이라이드, 리튬 디오소프로필아미드, 칼륨 t-부톡사이드 또는 부틸리튬과 같은 강염기로 처리함으로서 얻을 수 있다. 이들은 일반적으로, 상기 축합 공정(a)를 실시하기 바로전에 자체내에서 생성된다.
식(I)의 화합물(식중, R2는 히드록시기이다.)은 상응하는 아미드 또는 니트릴을 염기 촉매 가수분해시키는 기술상에 공지된 종래의 방법으로 얻을 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 더우기, 식(I)의 화합물(식중, R2은 히드록시기 이외의 것이다)은 R2가 히드록시(또는 그 반응성 유도체)인 화합물 및 적당한 알콜, 페놀 또는 (1-4c)알칸설폰아미드로부터 종래의 에스테리와 또는 설폰아미드화 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 또한 본 발명의 범주에 속한다.
식(I)의 화합물의 염이 필요한 경우, 적당한 염기 또는 산을 부여하는 약리학적 허용이온과 반응시키거나, 또는 다른 종래의 염 생성 공정으로 얻을 수 있다.
또한, 광학적 활성 형태의 식(I)의 화합물이 필요한 경우, 광학적 활성 출발 물질(예, 반응기구3에 기술한 것 이후에 게재되는 실시예 40에 기술된 것)을 사용하여 상술한 공정중의 하나를 실시할 수 있다. 양자택일하여, 라세믹 형태의 식(I)의 화합물이 결정되면, 광학적 활성 형태를 적당한 유기산 또는 염기, 예를 들면 캠포설폰산, 에페드린, N,N,N-트리메틸(1-페닐에틸)암모늄 하이드록사이드 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킨 뒤, 여기서 얻어진 디에스테로 이성체 형태를 (1-4c)알카놀과 같은 적당한 용매로부터 분별 결정화시키는 종래의 분리 방법으로 분리시킨 뒤, 상기 식(I)의 화합물의광학적 활성 형태를 묽은 염산(또는 수산화나트륨용액과 같은 알칼리 용액)과 같은 무기산을 사용하는 종래의 방법을 이용한 산(또는 염기)로 처리시켜서 얻을 수 있다.
일반적으로, 식(I)의 화합물의 호변이성체 형태(식중, 디옥산 고리상의 기들은 2S, 4S, 5R 형태를 가지는 것이 바람직하다.)
상기에서 정의한 신규의 많은 중간체, 예를 들면 식(IV), 식(V), 식(VI), 식(VII), 식(VIII) 및 식(IX) 및 식(XI_)의 중간체가 제공되며, 본 발명의 여러 특징을 나타낸다. 더우기, 식(VII)의 화합물(Ra및 Rb가 둘다 메틸 또는 에틸인 화합물)은 유용한 트롬복산 A2 신타제 억제 성질을 가지며, 이들 자신은 약학제 자체로서 또는 약학 조성물의 형태로서 가치가 있으며, 이들은 또한 본 발명의 범주에 속한다.
처음에 상술하였듯이, 식(I)의 화합물은 중요한 TXA2길항제 성질을 지니며, TXA2신타제의 억제제이다. TXA2길항성질은 다음의 표준 시험에서 입증할 수 있다.
(a) U46619(RL Jones et al. in Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids edited by SM Roberts and F Scheinmann, at page 211 ; Pergamon press, 1979에 기재됨)으로서 알려진 TXA2의태제를 사용한 Piper 및 Vane(Nature, 1969, 233, 29 -35)에 의해 고안된 것과 유사한 래트 대동맥 스트립 모델.
(b) Born (Nature, 1962, 194, 927-929)에 기술된 것을 기초로 한 혈소판 집 시험은 다음의 절차를 포함한다:
(i) TXA2의태제(mimetic agent)인 46619 를 첨가하여 구연산으로 처리시킨 사람의 혈소판-풍부한 플라스마를 응집시켜 투여-응답 곡선을 만들어내고;
(ii) 시험화합물의 함량을 증가시켜(일반적으로 10-5M 내지 10-10M) 46619로 자극시킨 혈소판 응집에 대한 투여-응답 곡선을 만들어내고; 및
(iii) 시험 화합물에 대한 TXA2길항능력을 나타내는 KB 값을 계산하고, 시험화합물이 있을 때 및 없을 때의 U46619 응집에 대한 산출된 50% 응답체를 별개의 농도상에서 측정하여 평균치를 계산한다.
(c) 기관지 수축 시험은 TXA2의태제인 U46619 를 정맥내 투여하여 Konzett-Rossler, 마취시킨 기니아-피그 모델(Collier and James, Brit. J. Pharmocol., 1967, 30, 283-307에 의해 변형된것)에서 유도된 기관지 수축을 시험화합물로 억제시키는 것을 측정하는 것이며, 그 방법은 다음과 같다;
(i) 생리학적 식염수중의 U46619(0.2-4㎍/㎏)의 농도를 일정한 부피로 계속 증가시키면서 정맥내 투여시키고, 시험동물에 어떠한 공기도 흐를 수 없다고 이론적으로 얻을 수 있는 최대치인 기관지 수축이 나타날때 기관지 수축으로 야기된 U46619에 대한 누적 투여-응답 곡선을 얻고;
(ii) 시험화합물의 경구 투여한 후 30분 간격으로 3시간동안에 기관지 수축으로 유도된 U46619에 대한 누적 투여-응답 곡선을 만들고; 및
(iii) TXA2길항능력을 나타내는 시험화합물에 대한 투여비율을 계산한다. (즉, 시험화합물이 있을 때 및 없을 때 50%의 기관지 수축을 일으키는 데 필요로 하는 U46619의 농도의 비율).
편리하게는 시험(b)를 변형시켜 시험 화합물을 실험동물(토끼, 래트, 기니아 피그 또는 개)에 투여한 후에 얻어지는 혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 효과를 분석함으로서 생체내에서 TXA2의 길항 효과를 입증할 수 있다. 그러나, 개 혈소판의 응집 시험을 연구할때, 예비측정한 혈소판 응집체인 아데노신 디포스페이트(약 0.4-1.2×10-6M)와 함께 TXA2의태제인 U46619의 농도를 사용하는 것이 필요하다.
혈관상에서 TXA2의 길항효과를 또한 다음의 방법을 래트에서 입증할 수 있다.
(d) 수컷 래트(Alderley Park 혈통)를 소디움 펜토바비탈로 마취시킨뒤, 경동맥에서 혈압을 측정하였다. TXA2의태제인 U46619를 경정맥을 경유하여 6㎍/㎏ 으로 적맥내 투여하여 심장 수축 혈압에서 20-30㎜/Hg(2640-3970 파스칼)증가를 나타내었다. 이어서, 시험 화합물을 정맥내 투여(경정맥 경우)하거나 또는 위장에 직접 경구 투여(케뉼라를 통해)한 뒤, 시험 화합물을 투여한지 5분후에 상기 동물을 U46619 로 주입시킨 후, U46619의 고혈압 효과가 더이상 차단되지 않을때까지 매 10분마다 계속해서 시험화합물을 투여하였다.
시험화합물의 TXA2신타제 억제 성질은 사람 혈소판 미립체 TXA2신타제 제법 및 [1-14C]아라키토산을 TXA2대사산물 트롬복산 B2(TXB2)로 전환을 평가하기 위해 정량 박층 레디오 크로마토그래피 방법을 이용하는 표준 시험관내 시험방법[시험(e)] described by Howarth et al. C Biochem, Soc, Transactions, 1982, 10, 239-240)을 사용하여 입증할 수 있다.
또한, 시험화합물의 TXA2신타제 억제 성질은 일반적으로 시험화합물을 경구투여로 투여한 실험 동물(전형적으로 래트, 그러나 기니아 피그, 토끼 또는 개 포함)로부터 혈액 샘플을 얻는 것을 포함하는 표준방법[시험(f)]으로 입증할 수 있다. 먼저, 항-응집제로 처리한 샘플을 교원질(약 100마이크로 M)로 37℃에서 배양시킨뒤, 시클로옥시지나제 억제제인 인도메타신(약 10-3M로)와 혼합시킨뒤, 원심분리시키고, TXA2대사산물인 TXB2의 수준을 표준 방사선 면역분석 기술로 측정한다. 시험화합물을 투여한 동물로부터 플라스마중에 존재하는 TXA2의 함량을 위약을 투여한 대조그룹의 플라즈마중에 존재하는 함량과 비교함으로서, TXA2신타제 억제 성질을 평가할 수 있다.
일반적으로, 식(I)의 화합물(식중, R1및 R2는 히드록시이다.)는 하나이상의 상기 시험에서 다음의 범위내에서 효과를 나타내었다.
시험(a) : PA25.5
시험(b) : KB1.5×10-6M
시험(c) : 투여비율5.10㎎/㎏ 으로 투여한 1시간,
시험(d) : 50㎎/㎏ 또는 그 이하로, 경구 투여한 후 적어도 1 시간째에 U46619로 유도된 고혈압의 커다란 억제작용 나타남.
시험(e) : IC501.0×10-6M
시험(f) : 100㎎/㎏ 또는 그 이하로 투여한 후 1시간째에 TXB2의 커다란 억제작용 나타남.
수차례의 최소 효과 투여에서 생체내 시험(c), (d) 또는 (f)에서 효과를 지닌 대표적인 식(I)의 화합물에서 어떠한 다른 독성 또는 나쁜 효과(영향)는 관찰되지 않았다.
식(I)의 화합물(식중, R2는 히드록시 이외의 다른것임)은 일반적으로 상기 시험관내 시험에서 낮은 작용을 나타내었으나, 생체내 시험에서 식(I)의 화합물(R2= 히드록시)과 유사한 작용을 나타내었다.
설명을 통해, 이후에 게재될 실시예 2에 기술된 화합물은 시험(b)에서 KB가 6.5×10-7이고, 시험(e)에서 IC50이 4.8×10-8M 로 나타낸 것처럼 TXA2길항제 및 TXA2신타제 억제 성질을 가지고 있으며, 시험 동물에서 어떠한 관측할만한 독성의 징도도 없이 시험(f)에서 래트에 25 ㎎/㎏ 을 경구투여한 후 5시간내에 실질적으로 완저한 TXB2억제를나타내었다.
상술하였듯이, 결합된 TXA2길항제 및 TXA2신타제 억제 성질에 의해, 식(I)의 화합물은 TXA2(또는 프로스트글란딘스 H2, D2및/또는 F2알파)가 포함된 온혈동물중의 질병 또는 나쁜 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 식(I)의 화합물은 이러한 목적을 위해 경구, 직장, 정맥내, 피하내, 근육내 또는 흡입 경로를 통해서 0.01-15㎎/㎏(체중)의 투여량으로 투여할 수 있으며, 하루에 4번가지 투여할 수 있으나, 이것은 투여경로, 질환의 심한 정도 및 치료를 받는 환자의 크기 및 나이에 따라 달라진다.
일반적으로, 식(I)의 화합물은 상기에서 정의한 것처럼 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 또다른 특징으로써 다양한 투여형태로 존재할 수 있다. 예를들면, 경구투여용의 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액 형태; 직장 투여용 좌약식 형태; 정맥내 또는 근육내 주입에 의한 무균액 또는 현탁액 형태; 흡입투여를 위한 에어로졸 또는 분무액 또는 현탁액 형태; 및 분말형태를, 통기법에 의한 투여를 위한 락토스와 같은 약학적 허용 불활성 고체 희석제와 함께 사용할 수 있다.
약학 조성물은 기술상에 공지된 약학적 허용 희석제 및 담체를 사용한 종래의 방법으로 얻을 수 있다. 경구투여용 정제 및 캡슐은 편리하게는 위산을 지닌 식(I)의 활성성분의 접촉을 최소화 하기 위해 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 코팅물로 만들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 처리하고자 하는 질병 또는 질환에 유용한 것으로 알려진 하나이상의 의약을 함유할 수 있는데; 예를들면 공지된 혈소판 응집 억제제, 항-고혈압제, 혈정붕괴 치료제, 베타-아드레날린 저지항체 또는 혈관 확장제를 또한 심장 또는 혈관질병 또는 질환을 치료하는 유용한 본 발명의 약학 조성물에 포함시킬 수 있다. 유사하게, 실시예에 의해, 항-히스타민제, 스테로이드(예, 베클로메타손 디프로피오네이트), 소디움 크로모글리케이트, 포스포디에스테라제 억제제 또는 베타-아드레날린 자극제를, 또한 폐동맥 질병 또는 질환에 유용한 본 발명의 약학 조성물에 포함시킬 수 있다. 또한, 공지된 TXA2길항제인, 예를들면 유럽 특허출원 공고번호 제 201354호에 기술된 양호한 화합물, 또는 다족시벤 또는 푸레그렐레이트[U63557]과 같은 공지된 TXA2신타제 억제제를 본 발명의 조성물중의 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염에 첨가하여 상술한 질병 또는 질환에 필요로 하는 치료효과를 위해 TXA2길항제 및 TXA2신타제 억제 효과의 전체 균형을 변형시킬 수 있다.
상술한 사람의 치료의약에 사용하는 것 이외에, 식(I)의 화합물은 또한, 개, 고양이, 말 및 가축과 같은 상업적으로 가치있는 온혈동물에 있는 유사한 질환의 가축병 치료에 유용한다. 일반적으로, 이러한 치료를 위해, 식(I)의 화합물들은 상기에서 기술한 사람에 투여할때에 적용된 함량 및 방법과 유사하게 투여된다. 또한, 식(I)의 화합물은 새롭고 개량된 치료제의 계속적인 조사의 일부분으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물들의 효과를 평가하기 위한 시험 시스템의 개발 및 표준화에 귀중한 약리학적 도구로서 사용될 수 있다. 식(I)의 화합물은 또한 TXA2길항제 및 신타제 억제 성질때문에 수족 또는 기관을 이식하는 동안 인공적인 체외 순환을 겪는 온혈동물(또는 그부분)에서 혈액 및 혈관의 생존능력을 유지하는데 도움을 주는데 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 사용할때 식(I)의 화합물 또는 그 약리학적 허용염은 일반적으로 0.1-10㎎/ℓ의 범위에서 정상상태 농도로 혈액에 투여된다.
지금부터 본 발명은 다음 실시예에 의해 설명되며, 실시예 1 및 17은 특별한 언급이 없는 한 유용한 중간체의 제조방법을 설명한다.
(i) 농축 및 증발은 진공하에서 회전 증발에 의해 실시된다.
(ii) 작업은 실온 즉 18-26℃ 의 범위에서 실시된다.
(iii) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 Fluka AG, Buchs, Switzerland CH-9470에서 구입한 Fluka kieselgel 60(카탈로그 no. 60738)상에서 실시된다.
(iv) 여기에서 주어진 수율은 단지 독자들을 돕기 위한 것이지 반드시 근면한 공정개발에 의해 최대로 얻어질 수 있는 것은 아니다.
(v) 양성자 NMR 스펙트럼은 보통 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 CDCl3중에서 90 또는 200MHz 에서 측정되며, 주요 피크의 지정에 관한 종래의 약어를 사용하여 TMS 에 대한 ppm 중의 케미컬 쉬프트(델타값)로서 나타내었다 : s, 단일; n, 다중; t, 삼중; br, 브로드; d, 더블릿트;
(vi) 모든 목적-화합물들은 라세메이트로서 분리되며, 만족스러운 마크로 분석을 가졌다.
(vii) 편리함을 위해, 이러한 라세메이트에서 디옥산 고리에 관한 치환체의 상대 배열을 나타내기 위하여 시스 또는 트란스 명명법을 사용하였으며, 4 및 5 위치에 있는 치환체는 보다 복잡한(4SR, 5RS)표기 대신에 (4, 5-시스)라 칭하며, 이 후자의 표기는 이후에 게재될 실시예 40에 기술된 호변 이성체 형태에서 사용된다.
[실시예 1]
무수 테트라히드로푸란(THF)중의 2-[(4, 5-시스)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일] 아세트알데히드(D), 0.20g) 용ㅇ액을 아르곤하에서 무수 THF(30ml)중의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(0.91g) 및 칼륨 t-부톡사이드(0.48g)의 교반되는 얼음냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반시킨 뒤, 얼음으로 냉각시킨 물(50ml)로 처리하였다. 용액을 농축시킨뒤, 물(25ml)을 첨가하였다. 소량의 옥살산 결정을 가하여 pH를 7로 조절한 뒤, 용액을 에틸아세테이트(3×4ml)로 추출하였다. 수용액상을 옥살산으로 pH4로 산성화 에틸아세테이트로 추출하였다. 이들 합친 추출액을 포화 염수(50ml)로 세척한뒤, 건주(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한뒤, 디클로로메탄/메탄올(95:5, v/v)로 용출시켜 오일상의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일] 헥센산(0.19g)을 산출하였다 ; NMR ; 1.55(3H,S), 1.57(3H.S), 1.5-2.6(7H,m), 3.85(1H,dd,J=12Hz,1.5Hz), 4.15(1H,dm,J=12Hz), 5.15-5.50(3H,m), 7,3-7.4(1H,m), 7.7-7.8(1H,m), 8.1(1H,brs) 및 8.45-8.60(2H,m).
필요한 출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
(i) 메틸 2-(니코티노일)아세테이트(17.9g, E Wenkert et al, J. Org, Chem., 1983, 48, 5006)을 아르곤하에서 메탄올(200ml)중의 나트륨 금속(2.3g) 용액에 첨가한뒤, 여기서 얻은 혼합물을 25℃ 에서 30분간 교반하였다. 추가량(약 2g)의 알릴브로마이드를 첨가하고, 그 혼합물을 48시간동안 교반시킨뒤, 농축하였다. 잔여 오일을 에테르로 3회 추출하였다. 합친 추출액을 포화염수로 세척한뒤, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정재한뒤, 석유에테르(b.p. 60-80℃) 및 에틸 아세테이트(1:1, v/v)의 혼합물로 용출시켜 엷은 황색 오일의 메틸-2-니코티닐-4-펜테노에트(A)(13.8g)를 산출하였다 ; NMR 2.6-2.9(2H,m), 3.7(3H,m), 4.4(1H,m), 4.9-5.2(2H,m), 5.5-6.0(1H,m), 7.2-7.5(1H,m), 8.1-8.3(1H,m), 8.7-8.8(1H,m), alc 9.1-9.2(1H,m).
(ii) 무수 THF(40ml)중의 A(8.8g) 용액을 아르곤 분위기하에서 온도가 10℃ 를 초과하지 않는 속도로 무수 THF(80ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.8g)의 현탁액에 첨가한다. 2시간후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하여 과잉의 시약을 파괴한 후, 포화 염화 암모늄 용액(50ml)을 첨가한다. 침전물을 여과 제거한뒤, 에틸 아세테이트로 세착하였다. 수용액상을 분리하고, 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합친 유기분획을 포화 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)한뒤 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정재한 뒤, 에틸 아세테이트 및 메탄올(95:5, v/v)로 용출시켜 오일상(에피머의 혼합물)의 2-알릴-1-(3-피리딜)-1,3-프로판디올(B)(5.3g)을 산출하였다 ; NMR : 1.8-2.2(3H,m), 3.6-4.1(4H,m), 4.7-5.2(3H,m), 5.6-5.9(1H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.5-7.8(1H,m) 및 8.4-8.6(2H,m).
(iii) B(5.2g), P-톨루엔 설폰산(5.2g), 및 2,2-디메톡시프로판(50ml)의 혼합물을 실온에서 밤새껏 교반하였다. 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 8-10으로 조절한 뒤, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한 뒤, 석유 에테르(b.p. 40-60℃) 및 에틸 아세테이트(60:40, v/v)의 혼합물로 용출시켜 오일상의 5-알릴-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산(C)(4.6)(4,5-시스 및 트란스 이성체의 혼합물)을 산출하였다; NMR: 1.4-1.6(6H,m), 1.6-2.5(3H,m), 3.65-4.25(2H,m), 4.5-5.7(4H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.6-7.8(1H,m) 및 8.45-8.65(2H,m).
(iv) 산소중의 오존을 -70℃에서 에틸 아세테이트(130ml) 중의 C(3.4g) 용액을 통해 푸른색이 지속할 때까지 버블링시킨다. 이어서 용액을 통해 아르곤을 버블링시켜 과잉의 오존을 방출시킨 뒤, 에틸 아세테이트(50ml)중의 트리페닐포스핀(6g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 뒤, 밤새껏 교반시킨다. 용액을 농축시킨 뒤 에테르(50ml)를 첨가하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 침전시켰다. 혼합물을 여과시킨 뒤, 여액을 농축하여 오일을 산출얻었으며, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정재한뒤, 에틸아세테이트 및 석유에테르(b.p. 40-60℃)의 혼합물(60:40, v/v)로 용출시켜 처음에 오일상의 3-[(4,5-시스)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]아세트알데히드(D)(0.8g)을 산출하였다; NMR : 1.5(3H,s), 1.55(3H,s), 2.0-2.3(1H,m), 2.3-2.5(1H,m), 2.8-3.0(1H,m), 3.8(1H, dd, J=12Hz), 1.5Hz), 4.3(1H, dm, J=12Hz), 5.25(1H, d, J=3Hz), 7.25-7.35(1H,m), 8.45-8.60(2H,m) 및 9.6(1H,s); 및 이어서 오일상의 4,5-트란스 이성체(0.7g)을 얻었다; NMR: 1.47(3Hs), 1.57(3H,s), 2.0-2.6(3H,m), 3.75-4.05(2H,m), 4.68(1H, d, J=10Hz), 7.25-7.40(1H,m), 7.70-7.80(1H,m), 8.50-8.65(2H,m) 및 9.5(1H, br s).
[실시예 2]
4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥센산(0.45g), 2-클로로벤젠알데히드(0.84ml), 및 p-톨루엔설폰산(0.314g)의 혼합물 25 ℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민을 첨가하여 용액을 염기성으로 만든 후, 전 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 전 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 먼저 디클로로메탄으로 용출시켜 미반응 알데히드를 산출한 뒤, 두번째로 디클로로메탄/메탄올(95:5, v/v)로 용출시켜 오일상의 4(Z)-6-((2,4,5-시스)-2-(2-클로로페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(0.16g)을 산출하였다 : NMR 1.6-2.7(7H,m), 4.1-4.4(2H,m), 5.20-5.55(3H,m), 6.05(1H,s), 7.2-7.5(5H,m), 7.65-7.95(2H,m) 및 8.4-8.6(2H,m).
[실시예 3]
5(Z)-7-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일)헵텐산(E) 및 2-클로로벤즈알데히드로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 오일상의 5(Z)-7[(2,4,5-시스)-2-(2-클로로페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헵텐산을 47% 수율로 수득하였다 ; NMR : 1.5-2.7(9H,m), 4.1-4.4(2H,m), 5.2-5.5(3H,m), 6.05(1H,s), 7.2-7.5(5H,m), 7.7-7.9(2H,m) 및 8.45-8.65(2H,m).
(3-카르복시프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 (4-카르폭시부틸)-트리페틸포스포늄 브로마이드를 사용한 것 이외에는 상응하는 헥센산에 대해 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 출발 헵텐산(E)을 얻었다. 헵텐산(E)을 오일상의 40% 수율로 얻었다; NMR:1.55(3H,s), 1.57(3H,s), 1.5-2.6(9H,m), 3.85(1H, dd, J=12Hz; 1.5Hz), 4.15(1H, dm, J=12Hz), 5.15-5.50(3H,m), 6.69(1H, brs), 7.3-7.4(1H,m), 7.7-7.8(1H,m) 및 8.45-8.60(2H,m).
[실시예 4]
2-클로로벤즈알데히드 대신에 2-페녹시-2-메틸프로판올로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 정치시키면 고형화되는 무색 오일상의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-페놀시에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(28% 수율)을 얻었다; NMR: 1.35(3H,s), 1.40(3H,s), 1.5-2.6(7H,m), 3.9-4.3(2H,m), 4.75(1H,s), 5.1(1H, d=J=2Hz), 5.15-5.55(2H,m), 6.95-7.15(3H,m), 7.2-7.4(3H,m), 7.60-7.75(1H,m) 및 8.5-8.6(2H,m), .
출발 알데히드는 유럽 특허 출원번호 제 201351 A2 호의 실시예 6에 기술된 내용에 따라서 제조하였다.
[실시예 5]
3-피리딘카르복스알데히드(0.365ml) 및 p-톨루엔설폰산(1.08g)을 아르곤 분위기하에서 아세토니트릴(8ml)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(0.393g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열시킨뒤 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가한 뒤, 혼합물 1M의 수산화나트륨 용액(50ml)으로 추출하였다. 합친 용액을 아세트산으로 pH 4로 산성화한 뒤, 에틸아테이트(4×20ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출액을 건조(MgSO4) 및 농축하여 오일을 얻었으며, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제 및 메탄올/디클로로메탄(1:10 내지 1:5 v/v)으로 용출시켜 오일상의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(2-클로로페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(0.231g)을 산출하였다: NMR : 1.6-1.9H,m), 2.3-2.7(5H,m), 4.1-4.35(2H,m), 5.2-5.55(3H,m), 5.8(1H,s), 7.3-7.4(2H,m), 7.9-8.09(1H,m) 및 8.5-8.85(4H,m).
[실시예 6-16]
3-피리딜카르복스 알데히드를 적당한 식 R4.CHO의 알데히드로 대치하는 것 이외에는 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 오일상의 식(III)(A3=에틸렌)의 다음 산들을 14-86%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[주 : Ry = 피리딜 및 Ph = 페닐은 임의로 치환된 것임]
실시예 7의 출발 알데히드인 2-메틸-2-(3-피리딜-옥시)프로피온 알데히드를 다음과 같이 제조하였다 :
(i) 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논(DMPU)(10ml)중의 3-히드록시피리딘(4.75g)용액을 30분간에 걸쳐서 DMPU(40ml)중의 소디움 하이라이드(광물유중의 50% w/w 분산액, 2.4g) 현탁액에 적하하였다. 혼합물은 50℃로 가열하여 투명한 용액을 산출하였으며, 4℃로 냉각하였다. 다음에, 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(4.38ml) 및 요오드화 칼륨(100mg)을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50ml)에 쏟아부은 뒤, 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 합친 추출액을 물(2×25ml) 및 포화 염수(25ml)로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발하였다. 플래쉬 크로마토그래피 정제 및 에테르/헥산(1:1, v/v)으로 용출시켜 투명한 오일상의 에틸 2-메틸-2-(3-피리딜옥시)프로피오네이트(A)를 산출하였다 ; NMR : 1.27(3H, t=J=7Hz), 1.61(6H,s), 4.25(2H, q, j=7Hz), 7.19(2H,m), 8.27(2H,m).
(ii) 톨루엔(21ml)중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.5M 용액을 아르곤 분위기하에, -70℃에서 톨루엔(75ml)중의 A(2.09g)의 교반용액에 적하하였다. 첨가를 완결한 후 5분간 교반을 게속한 뒤, 톨루엔(15ml)중의 10% v/v메탄올 용액을 첨가하였다. 여기서 얻은 혼합물을 물(300ml)에 첨가한 뒤, 30분간 격렬하게 교반한뒤, 규조토를 통해 여과시켰다. 유기상을 분리하고, 수용액상을 염화나트륨으로 포화시킨 뒤, 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 합친 유기상을 포화염수(3×100ml)로 세척한 뒤, 건조(MgSO4) 및 증발하였다. MPLC로 잔사를 정제하고, 아세테이트/헥산(1:1 v/v)으로 용출시켜, 투명한 오일(수율 56%)상의 2-메틸-2-(3-피리딜옥시)프로피온 알데히드를 산출하였다; NMR: 1.46(6H,s), 7.20(2H,m), 8.31(2H,m), 9.34(1H,s).
실시예 10의 출발 알데히드인 2-(3-브로모페녹시)-2-메탄프로파날을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
(i) 무수 에테르(50ml)중의 메틸 디클로로아세테이트(77.18g, 0.54ml)용액을 아르곤 분위기하에서 0℃로 온도가 15℃를 초과하지 않도록 무수 에테르(750ml)중의 요오드화 메틸 마그네슘[마그네슘 터닝(32.8g, 1.35mol)으로부터 제조한 것] 및 요오드화 메틸(84.1ml, 1.35mol)의 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반시킨 뒤, 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반시킨 뒤, 0℃로 냉각하였다. 물(100ml)을 첨가한 뒤, 혼합물을 진한 염산으로 pH4로 산성화하였다. 유기상을 분리하고, 수용액 상을 에테르(3×100ml)로 추출하였다. 합친 유기상들을 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 오일을 감압하에 증류하여 오일상의 1,1-디클로로-2-히드록시-2-메틸프로판(A)(57.81g)을 산출하였다. 20㎜Hg에서 b.p. 48-50℃.
NMR : 1.45(6H,s), 2.15(1H, brs) 및 5.65(1H,s).
(ii) 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드(0.28g, 0.77mol)을 3.85M의 수산화 나트륨용액(10ml)중의 m-브로모페놀(6.66g, 38.5mmol) 용액에 첨가한 뒤, 에테르(20ml)중의 A(1.37g, 9.6mmol)용액을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에서 18시간동안 교반시킨뒤, 에테르(50ml)로 희석시킨 뒤, 2M의 수산화나트륨 용액(4×30ml)으로추출하여 미반응 페놀을 제거하였다. 합친 추출용액을 에테르(50ml)로 추출시킨뒤, 유기상을 2M의 수산화나트륨 용액(20ml)으로 세척한 뒤, 물(50ml)로 세척하였다. 합친 유기상들을 건조(MgSO4)한 뒤, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 및 에틸 아세테이트/헥산(1:10 v/v)으로 용출시켜 오일상의 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파날(0.89g)을 산출하였다; NMR : 1.45(6H,s), 6.75-7.20(4H,m), 9.8(1H,s).
적당히 치환된 페놀로부터 출발하는 것을 제외하고는 2-(2-브로모페녹시)-2-메틸프로파날을 제조할 때와 유사한 방법을 사용하여, 실시예 11, 12, 13 및 15에서 사용된 다음의 알데히드를 얻었다.:
2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파날; NMR: 1.4(6H,s), 6.7-7.4(4H.m), 9.8(1H,s);
2-(4-플루오로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR : 1.4(6H,s), 6.8-7.0(4H, m), 9.8(1H,s);
2-(3-플로오로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR: 1.45(6H,s), 6.55-7.3(4H,m), 9.8(1H,s);
2-(4-시아노페녹시)-2-메틸프로파날; NMR : 1.5(6H,s), 6,85-7.6(4H,m), 9.75(1H,s).
실시예 14의 출발 알데히드를 [H.K. Diefl 및 K.C. Brannock, Tetrahedron Letters, 1973, 14, 1273]에 기술된 방법으로 제조하였다.
[실시예 17]
2-[(4,5-시스)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일] 아세트 알데히드로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로, 정치시키면 고형화하는 오일상의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(4-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산을 얻었다(수율 7%); m.p. 167-169℃(에틸아세테이트/석유 에테르로부터 재결정한 후), NMR : 1.42(3H,s), 1.49(3H,s), 1.7-2.5(7H,m), 3.66(1H, d, J=12Hz), 4.12(1H, d, J=12Hz), 5.1-5.2(3H,m), 7.30(2H,d) 및 8.52(2H,d).
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수율이 50% 인 오일상의 상기 출발물질을 얻었다; NMR : 1.5(3H,s), 1.55(3H,s), 2.0-2.3(1H,m), 2.3-2.5(1m,m), 2.8-3.0(1H,m), 3.8(1H, dd, H=12Hz, 1.5Hz), 4.3(1H, dm, J=12Hz), 5.2(1H, d, J=3Hz), 7.25(2H, d), 8.6(2H, d), 및 9.62(1H,s); [E. Wenkert et al, J. Org. Chem., 1983, 48, 5006]에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 메틸 3-(4-피리딜)-3-옥소-프로피오네이트를 제조하였다.
실시예 1에 기술된 것과 유사한 다음의 중간체들을 얻었으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다:
(i) 메틸-2-이소니코티노일-4-펜타노에이트(65% 수율)
(ii) 2-알릴-1-(4-피리딜)-1,3-프로판디올(77% 수율)
(iii) 5-알릴-2,2-디메틸-4-(4-피리딜)-1,3-디옥산(4,5-시스 및 트란스 이성체의 혼합물, (44% 수율).
[실시예 18]
4(Z)-6-[2.2-디메틸-4-(4-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥센산 및 2-클로로벤즈알데히드로부터 출발하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 수율이 21% 인 오일상의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(2-클로로페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산을 산출하였다. NMR : 1.6-2.7(7H,m), 3.59(1H, d, J=10.7Hz), 4.35(1H, dd, J=10.7Hz, 4.8Hz), 4.6(1H, d, J=10.7Hz), 5.18-5.55(2H,m), 5,98(1H,s), 7.2-7.8(6H,m) 및 (2H, brs).
[실시예 19-29]
3-피리딘카르복스알데히드를 식 R4.CHO의 적당한 알데히드로 대치하는 것 이외에는 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 식(III)(A3=에틸렌)의 다음 산들을 얻었다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
적당히 치환된 벤질 할라이드로부터 출발하는 것을 제외하고는 2,2-디메틸-3-페닐프로파날의 제조에 [R. subramanian, Chem. and,, Ind., 1978, Page 731]에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 23 및 25에 사용되는 다음의 알데히드를 얻었다.
3-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸프로파날; NMR : 1.05(6H,s), 2.75(2H,s), 7.0-7.4(4H,m), 9.55(1H,s);
3-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로파날; NMR : 1.05(6H,s), 2.75(2H,s), 6.9-7.1(4H,m), 9.55(1H,s);
적당히 치환된 페놀로부터 출발하는 것을 제외하고는, 2-(3-브로모페녹시)-2-메틸프로파날의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 24, 27 및 28에 사용된 다음의 알데히드를 얻었다:
2-(3,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR : 1.45(6H,s), 6.7-7.35(3H,m), 9.75(1H,s);
2-(2-플루오로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR : 1.4(6H,s), 6.9-7.15(4H,m), 9.85(1H,s),
2-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR : 1.4(6H,s), 6.55-7.1(3H,m), 9.8(1H,s).
3-히드록시피리딘 대신에 4-피트로페놀을 사용한 2-메틸-2-(3-피리딜옥시)-프로피온 알데히드의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 26의 2-(4-니트로페녹시)-2-메틸 프로파날의 출발 알데히드를 제조하였다;
NMR; 1.55(6H,s), 6.9(2H, d, J=7Hz), 8.15(2H, d, J=7Hz), 9.8(1H,s).
[실시예 30]
p-톨루엔설폰산(0.33g)을 아세토니트릴(15ml)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥센산 용액에 참가한 뒤, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다.
2-페녹시아세트 알데히드 디에틸 아세탈(1.04g)을 첨가한 뒤, 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 필요로 하는 산생성물과 그 에틸 에스테르를 함유한 잔여 오일을 메탄올(6ml)에 용해시켰다.
2M의 수산화나트륨 용액(3ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(25ml) 및 물(25ml)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 아세트산으로 산성화한 뒤, 에틸 아세테이트(4×25ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출액을 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 여기서 얻어진 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 및 디클로로메탄으로 용출시키고, 메탄올/디클로로메탄(7:93 v/v)에 가하여 오일상의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(2-클로로페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(0.146g)을 산출하였다; NMR : 1.65-1.85(2H,m), 2.2-2.6(5H,m), 4.0-4.25(4H,m), 5.1-5.45(4H,m), 6.9-7.45(7H,m), 7.75-7.8(1H,m) 및 8.5-8.6(2H,m).
출발물질 2-페녹시아세트알데히드 디에틸 아세탈을 다음과 같이 제조하였다:
소디움 하이드라이드(광물유중 55% 분산액 5.83g)를 5℃에서 DMPU(25ml)중의 페놀(12.56g)용액에 첨가한 뒤, 혼합물을 30분간 교반하였다. 브로모 아세트알데히드 디에틸아세탈(10.05ml)을 첨가한 뒤, 혼합물을 110℃에서 5시간동안 가열한 뒤, 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)사이에서 분배한 뒤, 유기상을 분리한 뒤, 2M의 수산화나트륨 용액(2×50ml) 및 물(50ml)로 계속해서 세척하였다. 수용액 분획을 합친 뒤, 에틸아세테이트(100ml)로 재-추출하였다. 합친 유기 추출액을 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔여 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래프로 정제 및 에틸 아세테이트/헥사(1:10 v/v)으로 용출시켜 오일 상의 2-페녹시아세트알데히드 디에틸 아세탈(9.43g)을 산출하였다; NMR : 1.25(6H, t, J=7.0Hz), 3.6-3.85(4H,m), 4.05(2H, d, J=6.0Hz), 4.85(1H, t, J=6.0Hz) 및 6.9-7.35(5H, m).
[실시예 31]
p-톨루엔설폰산(0.358g)을 아세토니트릴(12ml)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-시스-5-일]헥센산(0.522g) 용액에 첨가한 뒤, 혼합물을 30분간 교반하였다. 아세토니트릴(5ml)중의 2-(3,4-디플루오로페녹시)-2-메틸프로파날(0.21ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소분위기하에서 환류하에 3시간동안 가열하였다. 에스테르화를 완결시키기 위해, 메탄올(1ml)을 첨가한 뒤, 용액을 환류하에서 2시간동안 추가로 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시킨 뒤 1M 수산화나트륨 용액(2ml) 및 에틸아세테이트(25ml)사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 여기서 얻어진 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래프로 정제 및 디클로로메탄(1:100 내지 1:20 v/v)으로 용출시켜 오일상의 메틸 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-(3,4-디플루오로페녹시)에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트(0.333g)을 산출하였다; NMR : 1.37(3H,s), 1.40(3H,s), 1.5-1.8(2H,m), 2.2-2.6(5H,m), 3.65(3H,s), 3.9-4.3(2H,m), 4.75(1H,s), 5.05-5.5(3H,m), 6.7-7.7(5H,m) 및 2H,m).
[실시예 32]
4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(0.500g), 2-메틸-2-프로폭시프로피온 알데히드(2.13g) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.342g)의 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 0.2M의 수산화나트륨 용액(20ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 에테르(2×10ml)로 세척한 뒤, 아세트산으로 pH 5로 산성화한 뒤, 에테르(3×25ml)로 추출하였다. 합친 에테르 추출액을 물(2×10ml), 포화 염화나트륨용액(10ml)으로 세척한 후, 건조(MgSO4)하였다. 유기 추출액을 농축한 뒤, 갈색 오일을 산출하였으며, 이 오일을 매체 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)로 정제 및 에틸아세테이트/헥산/아세트산(80:20:1 v/v)으로 용출시켜 투명한 오일을 얻었으며 에테르로 분쇄시켜 고체상의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-프로폭시에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산, 0.25 하이드레이트(0.053g)를 산출하였다. m.p. 116-118℃; NMR(200 MHz, d6 DMSO): 0.83(3H, t, J=7Hz), 1.18(3H,s), 1.20(3H,s), 1.42(3H,m), 1.84(1H,m), 2.14(4H,m), 2.35(1H,m), 3.40(2H, t, J=6Hz), 3.94(2H,m), 4.65(1H,s), 5.15(1H, d, J=2Hz), 5.18(1H,m), 5.34(1H,m), 7.38(1H,m), 7.68(1H, dm, J=7Hz), 8.48(2H,m); 미크로분석, 실측치 : C, 65.8; H, 8.3; N, 3.7%; C21H31NO5, 0.25 H2O가 필요; C, 66.0; H, 8.3; N, 3.7%.
유럽 특허출원 공고번호 제 201351 A2호의 실시예 7에 기술된 방법으로 출발 알데히드를 제조한다.
[실시예 33]
3-피리딘카르복스알데히드를 시클로헥산카르복스알데히드로 대치하고, 단지 1.1 당량의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트의 존재하에 대기온도에서 반응을 실시하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고형분의 4(z)-6-[(2,4,5-시스)-2-시클로헥실-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산 하이드레이트(47% 수율)을 얻었다. m.p. 121-125℃; NMR(200 MHz, CDCl3): 1.22(5H,m), 1.74(8H,m), 2.29(4H,m), 2.44(1H,m), 3.89(1H, d, J=11Hz), 4.12(1H, d, J=11Hz), 4.51(1H, d, J=4Hz), 5.00(1H, d, J=1.5Hz), 5.22(1H,m), 5.38(1H,m), 7.33(1H,m), ,72(1H, d, J=7Hz), 8.53(2H,m);
미크로분석, 실측치 : C, 67.2; H, 8.1; N, 3.7%; C21H29NO4, 1H2O 이 요구됨: C, 66.8; H, 8.2; N, 3.7%.
[실시예 34]
1M 의 수산화나트륨용액(6.28ml)을 메탄올(10ml) 중의 메틸 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-4-(3-피리딜)-2-트리플루오로메틸-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트(A)(563mg)의 교반용액에 첨가하였다. 2시간 경과후, 물(40ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(2×20ml)로 세척한 뒤, 아세트산으로 pH 5로 산성화한 뒤, 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출액을 물(20ml), 포화 염화나트륨용액(2×20ml)으로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)하였다.
용매를 증발제거하여 오일을 얻었으며, 이 오일을 MPLC로 정제 및 에틸 아세테이트/메탄올/아세트산(95:5:1 v/v)로 용출시켜 오일상의 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-4-(3-피리딜)-2-트리플루오로메틸-1,3-디옥산-5-일]핵센산 모노아세트 부가물(587mg)을 산출하였으며; NMR(200Mhz, CDCl3): 1.71(1H,m), 1.83(1H,m), 2.10(3H,s), 2.30(4H,m), 2.51(1H,m), 4.05(1H, dm, J=11Hz), 4.30(1H, d, J=11Hz), 5.12(1H, q, J=3Hz), 5.20(1H, d, J=2Hz), 5.22(1H,m), 5.46(1H,m), 7.42(1H,m), 7.80(1H, d, J=7Hz), 8.59(2H,d);
미크로분석, 실측치 : C, 53.3; H, 5.6; N, 3.4%; C16H18NO4F3, 1CH3COOH이 요구됨: C, 53.5; H, 5.4; N, 3.5%.
필요한 출발물질 A를 다음과 같은 방법으로 제조한다:
(i) 1M의 염산(10ml)을 THF(15ml)중의 4(Z)-6-[2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산(1.42g)의 용액에 첨가한 뒤, 이 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 물(40ml)을 첨가한 후 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 12로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×25ml)로 세척한 후, 아세트산으로 pH를 5로 산성화한 뒤, 고체 염화나트륨으로 포화시켰다. 혼합액을 에틸 아세테이트(12×50ml)로 추출한 뒤, 합친 추출액을 건조(MgSO4)하였다.
용매를 증발제거하여 갈색오일의 4(Z)-에리트로-8-히드록시-7-히드록시메틸-8(3-피리딜)-4옥텐산(B)을 산출하였으며, 이것을 더이상의 정제없이 사용하였다. 특성화할 목적으로 샘플을 플래쉬 크로마토그래피로 정제 및 메탄올/디클로로메탄(1:5 v/v)으로 용출시켰다. NMR(200MHz, CDCl3): 1.91(3H,m), 2.23(5H,m), 3.59(2H,m), 5.02(1H,m), 5.35(3H,m), 7.30(1H,m), 7.76(1H,m), 8.46(1H, dd, J=4 및 1Hz), 8.60(1H, d, J=2Hz).
(ii) p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.06g)를 메탄올(25ml)중의 B(1.114g)용액에 첨가한 뒤, 이 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.83ml)을 첨가한 뒤, 이 혼합물을 적은 부피로 농축하였다. 포화 염화나트륨 용액(20ml)으로 추출하였다. 합친 유기 추출액을 포화 염화나트륨 용액(1:12 v/v)으로 용출시켜 오일상의 메틸 4(Z)-에리트로-8-히드록시-7-히드록시메틸-8-(3-피리딜)-4옥테노에니트(C)(1.044g)를 산출하였다; NMR(250 MHz, CDCl3): 1.82(2H,m), 2.16(1H,m), 2.44(4H,m), 4.91(2H,b), 3.67(3H,s), 3.81(2H, d, J=3Hz), 5.20(1H, d, J=2Hz), 5.30(2H,m), 7.33(1H,m), 7.70(1H,m), 8.51(1H,m), 8.61(1H,m).
(iii) 디클로로메탄(2.0ml)중의 메탄설포닐 클로라이드(0.32ml)의 용액을 10분간에 걸쳐서 디클로로메탄(20ml)중의 C(995mg) 및 트리에탈아민(0.59ml)의 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반시킨 뒤, 에틸아세테이트(50ml)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 물(2×15ml), 포화 염화나트륨 용액(15ml)으로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발제거시켜 오일을 산출하였으며, 이것을 MPLC로 정제 및 메탄올/디클로로메탄(1:32 v/v)으로 용출시켜 무색 오일상의 메틸 4(Z)-에리트로-8-히드록시-7-(메틸설포닐옥시메틸)-8-(3-피리딜)-4-옥테노에이트(D)(886mg)를 산출하였다; NMR (250MHz, CDCl3) : 2.245(8H,m), 3.01(3H,s), 3.68(3H,s), 4.10(1H,m), 4.31(1H,m), 5.02(1H, d, J=2H), 5.38(2H,m), 7.34(1H,m), 7.77(1H, d, J=7Hz), 8.57(2H,m).
(iv) 무수 탄산 칼륨(994mg) 및 트리플루오로아세트알데히드 하이드레이트(1.13g)를 무수 THF(10ml)중의 D(857mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 대기온도에서 15분간 교반시킨 뒤, 60℃에서 5시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(75ml)로 희석시킨 뒤, 물(25ml)로 세척한 뒤, 포화 염화 나트륨용액(25ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)한 뒤, 용매를 증발제거하였다. 잔여오일을 MPLC로 정제한 후, 에틸아세테이트/헥산(7:3 v/v/)으로 용출시켜 처음에 무색 오일상의 메틸 4(Z)-6-[2,4트란스, 4,5-시스)-4-3-피리딜)-2-트리플루오로메틸-1,3-디옥산-5-일]헥세노에이트(137mg)를 산출하였으며; NMR (250 Mhz, CDCl3) : 1.66(1H,m), (1H,m), 2.02(1H,m), 2.29(4H,m), 2.43(1H,m), 3.66(3H,s), 3.96(1H, dd, J=11 및 2Hz), 4.36(1H, d, J=11Hz), 5.20(1H,m), 5.30(1H, q, J=6Hz), 5,42(1H,m), 5.48±(1H, d, J=2Hz), 7.35(1H,m), 7.71(1H,m), 8.59(2H,m)과 이어서 무색 오일상의 메틸 4(Z)-6-(2,4,5-시스)-4-(3-피리딜)-2-트리플루오로메틸-1,3-디옥산-5-일]헥사노에이트(A)(578mg)를 산출하였다; NMR(250 MHz, CDCl3) : 1.60(1H,m), 1.81(1H,m), 2.30(4H,m), 2.55(1H,m), 3.66(3H,s), 4.04(1H, dm, J=11Hz), 4.29(1H, d, J=11Hz), 5.12(1H, q, J=3Hz), 5.19(1H, d, J=2Hz), 5.22(1H,m), 5.45(1H,m), 7.39(1H,m), 8.58(2H,m).
[실시예 35-39]
3-피리딘카르복스 알데히드를 식 R4.CHO 의 적당한 알데히드로 대치하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 식(III)(A3=에틸렌)의 다음 산들을 얻었다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
적당히 치환된 페놀로부터 출발하는 것을 제외하고는 2-메틸-2-(3-피리딜옥시)프로피온알데히드의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 35, 36, 및 37에서 사용된 다음의 알데히드를 얻었다:
2-(3-니트로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR: 1.5(6H,s), 7.15-7.95(4H,m), 9.85(1H,s);
2-(2-니트로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR: 1.5(6H,s), 6.9-7.8(4H,m), 9.85(1H,s);
2-(2,4-디클로로페녹시)-2-메틸프로파날; NMR: 1.45(6H,s), 6.8-7.4(3H,m), 9.85(1H,s).
적당히 치환시킨 벤질 할리이드로부터 출발하는 것을 제외하고는 2,2-디메틸-3-페닐프로파날의 제조에 관한 [R Subramanian, Chem, and Ind., 1978, page 731]에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 실시예 38 및 39에 사용된 다음의 알데히드를 얻었다.
3-(4-니트로페닐)-2,2-디메틸프로파날; NMR: 1.1(6H,s), 2.9(2H,s), 7.3(2H, d, J=8Hz), 8.15(2H, d, J=8Hz), 9.55(1H,s);
3-(3-니트로페닐)-2,2-디메틸프로파날; NMR: 1.1(6H,s), 2.9(2H,s), 7.45-8.15(4H,m), 9.6(1H,s).
[실시예 40]
4(Z)-6-[(4S, 5R)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산 및 (2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판알로부터 출발한 것을 제외하고는, 실시예 5와 유사한 방법으로 4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-[1-(4-브로모페녹시)-1-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산을 얻었으며, 그것의25[α]D=-98.5(EtOH, c 0.48)이고, NMR은 실시예 11에서 기술된 세라믹 물질과 근본적으로 동일하였다.
출발 2,2-디메틸-1,3-디옥산 유도체는 하기의 (i)-(vii) 방법으로 얻었다:
(i) 헥산(23.9ml) 내의 부틸리튬 1.53M 용액을 무수 THF(75ml)내의 4S-(-)-이소프로필-2-옥사졸리디논(4.68g)용액에 첨가하고, 아르곤중에 -78℃로 냉각하였다. 그 혼합물을 -50℃로 가온시킨 다음, 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 무수 THF(10ml)내의 4-펜테노일 클로라이드(4.33g) 용액을 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 30분간 -78℃에서 교반한 다음, -20℃로 가온하였다. 포화 염화 암모늄 수용액(20ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조(MgSO4)하고, 농축하였다. 그 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산(20:80 v/v)으로 용리하여 오일로서(4S)-4-이소프로필-3-(4-펜테노일)옥사졸리딘-2-온(A)(6.34g)을 얻었다;
NMR : 0.85-0.95(6H,m), 2.3-2.5(3H,m), 2.9-3.2(2H,m), 4.15-4.5(3H,m), 4,95-5,15(2H,m), 5.75-6.0(1H,m).
(ii) 디클로로메탄(32.7ml)내의 디부틸보론 트리플레이트 1M 용액을 무수 디클로로메탄(110ml)내의 A(6.28g)용액에, 첨가하고, 아르곤중에 5℃로 냉각한 다음, 디이소프로필에틸아민(6.25ml)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 30분간 5℃에서 교반하고, -78℃로 냉각하였다. 3-피리딘카르복실 알데히드(3.1ml)를 적가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 30분간 -50℃로 가온하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 그 혼합물을 5℃로 냉각하고, 과산화 수소(11.5ml, 30%, w/v 수용액)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30분간 교반하고, 물(50ml)에 쏟아부운 다음, 디클로로메탄(3×100ml)으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1 v/v, 에틸 아세테이트를 서서히 증가시킨 것)으로 용리하여 고체로서 (4S)-(3-[(2S)-2-[1S-1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]펜트-4-에노일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(B)을 얻었다: m.p. 112-113℃(톨루엔으로부터 재결정한 후);25[α]D=+136.0(EtOH, c 0.311); MNR : 0.85(6H, dd, J=7Hz), 2.15-2.7(4H,m), 4.0-4.2(2H,m), 4.3-4.55(2H,m), 4.95-5.1(3H,m), 5.65-5.9(1H,m), 7.25-7.35(1H,m), 7.75-7.85(1H,m), 8.5-8.65(2H,m).
(iii) 메탄올(3.65ml)내의 소디움 메톡사이드 30중량% 용액을 메탄올(40ml)내의 B(5.76g) 용액에 첨가하고, 5℃로 냉각하였다. 그 혼합물을 15분간 교반한 다음, 염화암모늄 수용액(10ml)으로 포화시키고, 에테르(50ml)를 첨가하였다. 충분한 물을 첨가하여 침전된 유기물을 용해한 다음, 그 혼합물을 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물을 플래쉬 칼럼크로마토그래피로 정재하고, 에틸 아세테이트로 용리하여 오일로서 메틸-2(S)-2-[(1S)-1-히드록시-1-(3-피리딜)메틸]펜트-4-에노에이트(C)(4.245g)를 얻었다; NMR:2.3-2.6(2H,m), 2.8-2.9(1H,m), 3.6(3H,s), 4.95-5.1(3H,m), 5.65-5.85(1H,m), 7.25-7.35(1H,m), 7.7-7.75(1H,m), 8.45-8.6(2H,m).
(iv) THF(10ml)내의 C(3.88g) 용액을 10℃이하의 온도에서 THF(50ml)내의 리튬 알루미늄 하이드라이드(767mg) 냉각 현탁액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 그 혼합물을 4시간 동안 5℃로 교반하고, 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액(10ml)과 물(10ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 결합된 추출물을 건조(MgOS4) 및 증발시켰다. 그 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트로 용리하여 오일로서(1S, 2R)-2-알릴-1-(3-피리딜)-1,3-프로판디올(D)(2.69g)을 얻었다: NMR : 1.65-1.8(1H,m), 1.95-2.15(2H,m), 3.15-3.45(2H,m), 4.4-4.5(1H,m), 4.75-5.0(3H,m), 5.25(1H, d, J=7Hz), 5.6-5.85(1H,m), 7.3-7.4(1H,m), 7.65-7.7(1H,m), 8.4-8.5(2H,m).
(v) P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.91g)를 2,2-디메톡시프로판(15ml)내의 D(2.68g) 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(10ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 에테르(50ml)와 물(20ml)사이에서 분획하고, 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물을 플래쉬 칼람크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1 v/v)으로 용리하여 오일로서(4S, 5R)-5-알릴-2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산(E)(2.3g)을 얻었다:
NMR : 1.53(3H,s), 1.55(3H,s), 1.6-1.75(1H,m), 1.9-2.0(1H,m), 2.3-2.5(1H,m), 3.85-4.2(2H,m), 4.9-5.0(2H,m), 5.2(1H, d, J=3Hz), 5.45-5.7(1H,m), 7.25-7.35(1H,m), 7.65-7.7(1H,m), 8.5-8.6(2H,m).
(vi) -78℃로 냉각된 메탄올(30ml)내의 알릴 화합물(E)(530mg)을 푸른색이 될 때까지 용액에 오존을 통과시켰다. 그 혼합물을 메틸 설파이드(1.6ml)를 첨가하기 전에 아르곤으로 정제하였다. 그 다음, 혼합물을 18시간 동안 실온으로 교반한 다음, 진공 농축시키기 전에, 에틸(50ml)과 물(20ml)사이로 분획하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 증발시키고, 그 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정재한 다음, 메탄올과 메틸렌 클로라이드(5.95 v/v)의 혼합물로 용리하여 오일로서 2-[(4S, 5R)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]아세트알데히드(F)를 얻었다:
NMR : 1.53(3H,s), 1.55(3H,s), 2.15-2.4(2H,m), 2.85-2.95(1H,m), 3.8-3.85(1H,m), 4.25-4.35(1H,m), 5.28(1M, d, J=3Hz), 7.25-7.7(2H,m), 8.5-8.6(2H,m), 9.6(1H,s).
[주의 : 광학적 순도는(R)-(-)-2,2,2-트리플루오로-1-(9-안트릴)에탄올로 첨가하고, 2.77, 2.71, 2.82 및 2.85(1H, CH-CHO)에서 중심을 둔 4개의 다블렛을 나타내는 2.7-2.9(델타)영역을 관측한 NMR에 의해 99%로서 측정되었다.
(vii) 그 다음, 아세트알데히드(F)를 4(Z)-6-[(4S, 5R)-2,2-디메틸-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥산산으로 전환했으며, 그것의25[α]D는 -113.3(EtOH, c 0.465)이고, NMR은 실시예 1의 제 1부에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 1에서 기술된 라세믹 물질과 근본적으로 동일하였다.
[실시예 41]
약학적 투여 형태는 실례로는 다음의 정제, 캡슐, 주사액 및 에어로졸 제제를 포함하며, 이들은, 약제 기술 분야에 공지된 종래의 방법으로 얻을 수 있으며, 치료 또는 예방 용도로서 사람에게 사용하기에 적합하다:
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
주: x 화합물 Z는 식(I)의 화합물 또는 그 염, 예를 들면, 전술한 실시예, 특히, 실시예 4, 8, 11 또는 28에 기술된 식(I)의 화합물이다.
정재 조성물(a)-(c)는 종래의 수단, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅물을 제공하는 장용피(enteric coating)할 수 있다. 에어로졸 조성물(h)-(k)는 표준 계측 투여 에어로졸 분산제와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제인 소르비탄 트리올레이트 및 소야 레시틴은 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리솔베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레인산으로 치환할 수 있다.
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
[화학식 1]
Figure kpo00051
[화학식 2]
Figure kpo00052
[화학식 3]
Figure kpo00053
[화학식 4]
Figure kpo00054
[화학식 5]
Figure kpo00055
[화학식 6]
Figure kpo00056
[화학식 7]
Figure kpo00057
[화학식 8]
Figure kpo00058
[화학식 9]
Figure kpo00059
[화학식 10]
Figure kpo00060

Claims (18)

  1. 하기 식(I)의 1,3-디옥산 알켄산 유도체 또는 그 약학적 허용염:
    Figure kpo00061
    상기 식에서, A1은 (1-6C) 알킬렌이고; R1은 (1-6C) 알킬, 트리플루오로메틸, (3-6C) 시클로알킬 또는 (1-4C) 알콕시 (1-4C) 알킬, 또는 식 R3.A2-의 기(식중, R3는 피리딜 또는 페닐이거나 할로게노, 트리플루오로 메틸, 니트로 및 시아노로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐이고, A2는 (1-6C) 알킬렌, 옥시 (1-6C) 알킬렌, (2-6C) 알케닐렌이거나 R3에 직접 결합된다)이고; R2는 히드록시, 생리학적 허용 알콜 잔기, 또는 (1-4C) 알칸설폰아미도이고; X 는 수소, 히드록시 또는 (1-4C) 알콕시이고; Y 는 비닐렌이고; n 은 1 또는 2 이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A1이 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,1-디메틸트리메틸렌이고; R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸, 1-메틸-1-프로폭시에틸 또는 식 R3.A2-의 기(식중, R3는 3-피리딜, 페닐이거나 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노에서 선택된 1 도는 2 개의 치환기를 가지는 페닐이고, A2는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 이소프로필리덴, 1,1-디메틸에틸렌, 3,3-펜틸리딘, 옥시메틸렌, 옥시테트라메틸렌, 1-옥시-1-메틸에틸, 2-옥시-1,1-디메틸에틸, 비닐렌, 1,3-프로페닐렌 또는 1,4-부텐-2-일렌이거나 R3에 직접 결합된다)이고; R2가 히드록시이거나, 히드록시 또는 (1-4C) 알콕시 치환기를 가지는 (1-6C) 알콕시 또는 치환기를 갖지 않는 (1-6)C) 알콕시이거나, 또는 R2가 메탄설폰아미도, 에탈설폰아미도, 부탄설폰아미도, 페녹시 또는 벤질옥시이고, 상기 페녹시 또는 벤질옥시는 치환기를 갖지 않거나, 또는 할로게노, (1-4C) 알킬 및 (1-4C) 알콕시에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지며; X 가 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 트리플루오로메틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-페녹시-1-메틸에틸(이중, 페녹시 부위는 2-플루오로, 2-니트로, 2-트리플루오로메틸, 3-플루오로, 3-브로모, 3-니트로, 4-플루오로, 4-브로모, 4-시아노, 4-니트로, 2,4-디클로로, 3,4-디플루오로 또는 3,4-디클로로 치환기를 갖거나, 또는 치환기를 갖지 않는다), 3-피리딜, 4-피리딜, 1-메틸-1-(3-피리딜옥시)에틸, 1-프로폭시-1-메틸에틸 및 1,1-디메틸-2-페닐에틸(이중, 페닐 부위는 3-브로모, 3-니트로, 4-플루오로, 4-니트로, 4-트리플루오로메틸, 3,4-디플루오로 또는 3,4-디클로로 치환기를 갖거나, 또는 치환기를 갖지 않는다), 스티릴 및 2-니트로스티릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A1이 에틸렌 또는 트리메틸렌; Y 가 시스-비닐렌; n 이 1; X 가 수소이고, R2가 히드록시인 화합물.
  5. 하기 식(III)의 화합물 또는 그 약학적 허용염:
    Figure kpo00062
    상기 식중, A3는 (1-4C) 알킬렌이고; R5는 피리딜 또는 페닐이거나 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 가지는 페닐이고; A4는 (1-4C) 알킬렌 또는 옥시 (1-4C)-알킬렌이거나 R5에 직접 결합된다.
  6. 제 5 항에 있어서, A3가 에틸렌, 트리메틸렌 또는 1,1-디메틸에틸렌이고;
    A4는 직접 결합되거나, 이소프로필리덴, 1,1-디메틸에틸렌, 또는 1-옥시-1-메틸에틸이고; R5 가 3-피리딜, 페닐, 4-할로게노페닐, 2-할로게노페닐, 디할로게노페닐, 니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐인 화합물.
  7. 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-메틸-1-페녹시에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산; 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(4-시아노페닐)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산; 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1-[4-브로모페녹시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산; 및 4(Z)-6-[(2,4,5-시스)-2-(1(-[3,4-디플루오로페녹시]-1-메틸에틸)-4-(3-피리딜)-1,3-디옥산-5-일]헥센산으로부터 선택되는 화합물 및 그 약학적 허용염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염이 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 암모늄염, 생리학적 허용 양이온을 형성하는 유기 아민 또는 4 급 염기를 지닌 염, 또는 생리학적 허용 음이온을 부여하는 산을 지닌 염인 것을 특징으로 하는 염.
  9. 제 1 항에 기술된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 허혈성 심장질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  10. 하기 식(VII) 의 1,3-디옥산[식중, Ra및 Rb중 하나는 수소, 메틸 또는 에틸이고 다른 하나는 메틸 또는 에틸임]을 산 존재하에, 과량의 식 R1.CHO 의 알데히드와 반응시키거나 또는 그것의 하이드레이트, 아세탈 또는 헤미아세탈과 반응시켜서, 하기 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00063
    Figure kpo00064
    상기 식에서, R1, R2, A1, X, Y 및 n 은 상기 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 하기 식(VII)의 2,2-이치환된 1,3-디옥산:
    Figure kpo00065
    상기 식중, Ra및 Rb중 하나는 수소, 메틸 또는 에틸이고, 다른 하나는 메틸 또는 에틸이고; n, R2, A1, Y 및 X 는 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  12. 하기 식(XI)의 4-피리딜-5-알릴-1,3-디옥산:
    Figure kpo00066
    식중, R1및 X 는 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제 10 항에 있어서, 광학 활성 형태의 식(VII)의 1,3-디옥산을 사용함으로써, 광학적 활성 형태의 제 1 항에서 청구된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 제조하는 방법.
  14. 제 1 항에 기술된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 앙기나 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 기술된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 뇌혈관성 질환 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 기술된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 말초혈관 질환 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  17. 제 1 항에 기술된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 천식 질환 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  18. 제 1 항에 기술된 식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과, 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는, 염증 질환 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
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