FI93216B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

9321 6

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien 1,3-5 dioksan-5-yylialkeenihappojen valmistamiseksi, joissa on pyridyyliryhmä liittyneenä 1,3-dioksaanirenkaan 4-asemaan. Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää lämminveristen eläinten, kuten ihmisten käsittelyyn käytettä-10 vien lääkkeiden valmistukseen.

On tunnettua, että arakidonihappometaboliitti trom-boksaani A2 (tästä lähtien käytetään nimitystä "TXA2" ) vaikuttaa voimakkaasti verisuonia supistavasti ja että sillä on vahva verihiutaleiden kasaumia aiheuttava vaiku-15 tus. TXA2 vaikuttaa myös voimakkaasti supistavasti keuhkoputkien ja henkitorven sileisiin lihaksiin. TXA2 saattaa siten olla osallisena monissa eri tautitiloissa, joita ovat esimerkiksi sydämen verettömyys, kuten sydäninfarkti, angin pectoris, aivoverisuonitauti, kuten ohimenevä aivo-20 jen veröttömyys, migreeni ja halvaus, prifeerinen verisuonitauti, kuten valtimonkovetustauti, hiussuonisairaus, verenpainetauti ja lipidiepätasapainosta johtuvat veren hyytymishäiriöt.

Uskotaan, että TXA2:n fysiologinen vaikutus tapah-25 tuu tromboksaanireseptorin välityksellä, jossa reseptorissa erilaiset muut arakinodihaposta johdetut supistavat prostanoidi-aineet, kuten prostaglandiinit H2, F2a ja prostaglandiini D2, voivat vaikuttaa supistavasti. TXA2:n vaikutuksia voidaan estää periaatteessa kahdella eri ta-30 valla. Toisessa menetelmässä annetaan farmakologista ai-: netta, jolla on etuoikeus tromboksaanireseptoriin, mutta joka ei vaikuta supistavasti, kuten TXA2:n (tai prosta-glandiinien H2, F2a ja/tai D2) sitoutuessa. Tällaisella aineella sanotaan olevan TXA2-antagonistisia ominaisuuksia.

35 Toisessa menetelmässä annetaan farmakologista ainetta, joka inhiboi yhtä tai useampaa TXA2:n muodostumiseen vai- 9321 6 2 kuttavaa entsyymiä ja erityisesti entsyymiä, jonka tiedetään inhiboivan tromboksaanisyntaasia (TXA2-syntaasi). Tällaista ainetta nimitetään TXA2-syntaasiksi. Siten voidaan nähdä, että sellaisten aineiden, joilla on TXA2-anta-5 gonistisia ominaisuuksia ja jotka inhiboivat TXA2-syntaa-sia, voidaan odottaa olevan terapeuttisesti arvokkaita käytettäviksi yhden tai useamman edellä mainitun tai muun sellaisen taudin käsittelyyn, jonka syntyyn TXA2 vaikuttaa. TXA2-antagonistisia ominaisuuksia omaavien aineiden 10 voidaan myös odottaa olevan arvokkaita lisäksi sellaisten tautien käsittelyyn, joiden syntyyn vaikuttavat prosta-glandiinit H2, F2a ja/tai D2, esimerkiksi erityisesti astma- ja tulehdustautien käsittelyyn. Vaikka 1,3-dioksaani-TXA2-antagonistit ovat tunnettuja (esim. EP-patenttijul-15 kaisu 94239B1) samoin kuin tietyt TXA2-syntaasiinhibiit- torit (esim. EP-hakemusjulkaisu 98690A2), niin yhdisteet, jotka omaavat molemmat ominaisuudet käyttökelpoisessa määrin, eivät ole itsestään selviä.

Nyt on kuitenkin keksitty (ja tähän keksintö perus-20 tuu), että tietyt 1,3-dioksan-5-yylialkeenihapot (kaava I), joissa on pyridyyliryhmä liittyneenä 1,3-dioksaaniren-kaan 4-asemaan, ovat yllättäen hyviä TXA2-syntaasi-inhi-biittoreita ja omaavat samalla merkittäviä TXA2-antagonistisia ominaisuuksia ja ovat käyttökelpoisia farmaseutti-25 siä aineita.

< · < < ·

Siten keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanial-keenihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

30 ? i o 0-^p (CH2)n-Y*AI-CO-R2 r1 k o -x U) h h u y

^ N

35 jossa A1 on (l-4C)alkyleeni, R1 on (l-6C)alkyyli, tri- fluorimetyyli, (3-6C)sykloalkyyli tai (l-4C)alkoksi(1-4C)- f 9321 6 3 alkyyli tai kaavan R3A2- mukainen ryhmä, jossa R3 on pyri-dyyli, fenyyli tai fenyyli, jossa on 1 tai 2 substituent-tia valittuna seuraavista: halogeeni, trifluorimetyyli, nitro ja syaani, ja jossa A2 on (l-4C)alkyleeni, oksi(l-5 4C)alkyleeni, (2-4C)alkenyleeni tai suora sidos R3:een, R2 on hydroksi, tai (l-4C)alkoksi, X on vety, Y on vinyleeni ja n on kokonaisluku 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

On huomattava, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä 10 on asymmetrisiä hiiliatomeja, joten ne voivat esiintyä ra-semaatteina ja optisesti aktiivisina muotoina ja voidaan eristää sellaisina. Keksintö käsittää sekä raseemisten muotojen että sellaisten optisesti aktiivisten muotojen (tai niiden seosten) valmistuksen, jotka muodot ovat TXA2:n 15 yhden tai useamman vaikutuksen antagonisteja ja inhiboivat TXA2-synteesiä, jolloin erillisten optisten isomeerien valmistus (esimerkiksi käyttäen synteesiin optisesti aktiivisia lähtöaineita tai resolvoimalla raseeminen muoto) ja TXA2-antagonististen ominaisuuksien ja TXA2-syntaasi-inhi-20 biittoriominaisuuksien määrittäminen käyttäen yhtä tai useampaa jäljempänä kuvattua standardiokoemenetelmää on tunnettua.

On ymmärrettävä, että kaavan I 1,3-dioksaaniryhmän 2-, 4- ja 5-asemissa olevat ryhmät ovat stereokemialli--.25 sesti cis-asemassa, samoin ovat vinyleeniryhmän Y vierei-set ryhmät (so. viimeksimainitut yhdisteet esiintyvät "Z"-isomeereina). Vaikka tässä kuvatuissa kemiallisissa kaavoissa on esitetty tietty konfiguraatio, niin se ei välttämättä vastaa absoluuttista konfiguraatiota.

30 On myös ymmärrettävä, että yleiseen ilmaisuun "al- ' kyleeni" sisältyvät sekä suora- että haaraketjuiset alky- leeniryhmät, kuten etyleeni ja etylideeni, ja että muut yleiset termit rakentuvat samalla tavalla. Kuitenkin käytettäessä spesifistä ilmaisua, kuten "butyyli", tarkoite-35 taan erityisesti suoraketjuista eli "normaalia" butyyli-ryhmää; haaraketjuisten isomeerien, kuten "tert-butyylin", ; nimitystä käytetään sitä erityisesti tarvittaessa.

9321 6 4 R*:n erityisiä merkityksiä sen ollessa (l-6C)alkyy-li, ovat esimerkiksi, metyyli, etyyli, isopropyyli ja tert-butyyli, joista kaksi viimeksi mainittua ovat edullisia; kun R1 on (3-6C)sykloalkyyli, se voi olla esimerkiksi 5 syklopentyyli tai sykloheksyyli; ja kun se on (l-4C)alkok-si(l-4C)alkyyli, se on esimerkiksi 1,l-dimetyyli-2-metok-sietyyli tai 1-metyyli-l-propoksietyyli.

A*:n erityisiä merkityksiä sen ollessa (l-4C)alky-leeni ovat esimerkiksi metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, 10 tetrametyleeni ja 1,1-dimetyylietyleeni.

A2:n erityisiä merkityksiä sen ollessa (l-4C)alky-leeni ovat metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, isopropyli-deeni ja 1,1-dimetyylietyyli; ja sen ollessa (2-4C)alkeny-leeni esimerkkejä ovat vinyleeni, 1,3-propenyleeni ja 1,4-15 buten-2-yleeni; ja sen ollessa oksi(l-4C)alkyleeni esimerkkejä ovat oksimetyleeni, oksitetrametyleeni (so. ryhmä, jonka kaava on -0.(CH2)4-), 1-oksi-l-metyylietyyli (so. ryhmä, jonka kaava on -O.C(CH3)2-) ja 2-oksi-l,1-dimetyyli-etyyli (so. ryhmä, jonka kaava on -O.CH2.C(CH3)2-), jolloin 20 on ymmärrettävä, että oksi liittyy ryhmään R3 eikä 1,3-di-oksaanirenkaaseen.

R3:n erityisiä merkityksiä sen ollessa pyridyyli on esimerkiksi 3-pyridyyli.

Mahdollisen halogeenisubstituentin erityisiä mer-..25 kityksiä R3:n ollessa halogeenifenyyli ovat fluori, kloori tai bromi.

Esimerkkejä yleisesti edullisista merkityksistä: n on edullisesti 1, Y on edullisesti cis-vinyleeni ja A1 on edullisesti etyleeni tai trimetyleeni.

30 Erään keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden

erityisen kiinnostavan ryhmän muodostavat yhdisteet, joilla on kaava II

.Y.A3.CO.R2 O 2 n N ^ 9321 6 5 jossa A3 on (l-4C)alkyleeni, R4 on trifluorimetyyli, haa-raketjuinen (3-6C)alkyyli tai kaavan R5.A4- mukainen ryh-mä, jossa R5 on pyridyyli, fenyyli tai 1-2 substituen-tilla substituoitu fenyyli (substituentteina tulevat ky-5 symykseen halogeenit, trifluorimetyyli, nitro ja syaani) ja A4 on (1-4C)alkyleeni, oksi(l-4C)alkyleeni tai suora sidos R5:een, Y on vinyleeni, Q on 3-pyridyyli tai 4-pyri-dyyli ja X, R2 ja n merkitsevät edellä määriteltyä, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, 10 kun R2 on hydroksi.

Edellä olevassa ryhmässä edullisia ovat yhdisteet, joissa Y on cis-vinyleeni, R2 on hydroksi ja n on kokonaisluku 1.

Erään toisen keksinnön mukaisesti saatavien yhdis-15 teiden kiinnostavan ryhmän muodostavat yhdisteet, joilla on kaava III

H 3

_ ^ _ A .C02H

20 s 4i I ^ (Πϊ) « HX o jossa A3 on (l-4C)alkyleeni, R5 on pyridyyli, fenyyli tai fenyyli, jossa on 1 tai 2 substituenttia valittuna seuraa-;25 vista: halogeeni, trifluorimetyyli, nitro ja syaani, ja A4 on (l-4C)alkyleeni, oksi(l-4C)alkyleeni tai suora sidos R5:een, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

A3:n erityisiä merkityksiä ovat esimerkiksi etylee-ni, trimetyleeni ja 1,1-dimetyylietyleeni, joista yleises-30 ti edullisin on etyleeni.

Erityisiä A4:n merkityksiä ovat esimerkiksi edellä A2:lie määritellyt sen ollessa suora sidos, (l-4C)alkyleeni tai oksi(l-4C)alkyleeni, kuten suora sidos, isopropylidee-ni, 1,1-dimetyylietyleeni ja 1-oksi-l-metyylietyyli (so. 35 ryhmä, jonka kaava on -O.C(CH3)2-); ja erityisiä R5:n merkityksiä ovat esimerkiksi 3-pyridyyli, fenyyli, 4-halogee- 6 93216 nifenyyli (kuten 4-kloori- tai 4-bromifenyyli), 2-halogeeni f enyy li (kuten 2-fluori- tai 2-kloorifenyyli), dihalo-geenifenyyli (kuten 3,4-difluori-, 3,4-dikloori- tai 2,4-dikloorifenyyli), nitrofenyyli (kuten 2-nitro-, 3-nitro-5 tai 4-nitrofenyyli), 2-syaanifenyyli, 4-syaanifenyyli, 2-trifluorimetyylifenyyli ja 4-trifluorimetyylifenyyli.

Erityisiä R^n merkityksiä ovat esimerkiksi tri-fluorimetyyli, isopropyyli, tert-butyyli, sykloheksyyli, fenyyli, 2-kloorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 2-syaanifenyy-10 li, 4-syaanifenyyli, 4-nitrofenyyli, 2-kloori-5-nitrofe-nyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2-tri-fluorimetyylifenyyli, 4-trifluorimetyylifenyyli, 1-fenok-si-l-metyylietyyli (jonka fenoksiryhmässä voi olla 2-fluori-, 2-nitro-, 2-trifluorimetyyli-, 3-fluori-, 3-bromi-, 15 3-nitro-, 4-fluori-, 4-bromi-, 4-syaani-, 4-nitro-, 2,4-dikloori-, 3,4-difluori- tai 3,4-dikloorisubstituentteja), 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, l-metyyli-l-(3-pyridyylioksi)-etyyli, 1-propoksi-l-metyylietyyli ja 1,l-dimetyyli-2-fe-nyylietyyli (jonka fenyyliryhmässä voi olla 3-bromi-, 3-20 nitro-, 4-fluori-, 4-nitro-, 4-trifluorimetyyli-, 3,4-di-fluori- tai 3,4-dikloorisubstituentteja), styryyli ja 2-nitrostyryyli.

Edellä olevissa keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä R2 on erityisen edullisesti hydroksi.

- .25 Keksinnön mukaisesti saatavia uusia yhdisteitä on kuvattu liitteenä olevissa esimerkeissä. Erityisen edullisia ovat esimerkkien 4, 8, 11 ja 28 yhdisteet.

Vaikka kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja sopivien happojen kanssa, on huomattava, 30 että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat amfoteerisia, kun R2 on hydroksi, jolloin ne voivat muodostaa suoloja sekä happojen että emästen kanssa. Erityisiä tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, ammoniumsuo-35 lat, sellaisten orgaanisten amiinien ja kvaternääristen emästen suolat, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyt- · i 7 93216 täviä kationeja, kuten metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trimetyyliamiinin, etyleenidiamiinin, piperidiinin, morfo-liinin, pyrrolidiinin, piperatsiinin, etanoliamiinin, tri-etanoliamiinin, N-metyyliglukamiinin, tetrametyyliammo-5 niumhydroksidin ja bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin suolat, sekä sellaisten happojen kanssa muodostetut suolat, jotka luovuttavat fysiologisesti hyväksyttäviä anio-neja, kuten mineraalihappojen suolat, esimerkiksi hydroha-logenidit (kuten hydrokloridi ja hydrobromidi), rikkihapon 10 ja fosforihapon suolat, ja vahvojen orgaanisten happojen suolat, esimerkiksi p-tolueenisulfonihapon ja metaanisul-fonihapon suolat.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavanomaisin orgaanisen kemian menetelmin, joita tunnetaan 15 rakenteellisesti analogisten yhdisteiden valmistuksesta.

Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että

20 (a) 1,3-dioksaani, jolla on kaava VII

H -I o (CH2)n-Y-Ai-C0-Rz

Ra--y (VII) .-25 |b J— jossa toinen symboleista Ra ja Rb on vety, metyyli tai etyyli ja toinen on metyyli tai etyyli, saatetaan reagoi-30 maan hapon läsnäollessa ylimäärän kanssa kaavan R1*CH0 mukaista aldehydiä tai sen hydraattia, asetaalia tai hemi-' ? asetaalia; tai (b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on hydroksi, hydrolysoidaan esteri,

35 jolla on kaava VIII

• 9321 6 8

H

(CH2) n* Y-A^-’CO-OR6 r1- I 0 -l·—X (VIII)

5 H

jossa R6 on (l-6C)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, joissa kahdessa viimeksi mainituissa on mahdollisesti 1 tai 2 10 halogeeni-, (l-4C)alkyyli- tai (1-4C)alkoksi-subsituent-tia; minkä jälkeen haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen suola, se saadaan reaktiossa sopivan sellaisen emäksen tai hapon kanssa, joka luovuttaa fysiologises-15 ti hyväksyttävän ionin, tai muulla tavanomaisella suolan muodostusmenetelmällä; ja lisäksi haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, jokin edellä esitetyistä menetelmistä suoritetaan käyttäen optisesti ak-20 tiivistä lähtöainetta tai kaavan I mukaisen yhdisteen ra-seeminen muoto resolvoidaan tavanomaisin menetelmin, jolloin edellä olevissa kaavoissa R1, R2, A1, X, Y ja n merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksen johdannossa.

Menetelmässä (a) reaktio suoritetaan hapon läsnäol-, .25 lessa, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfoniha-pon läsnäollessa, mahdollisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten dikloorimetaanissa, tolueenissa, ksy-leenissä tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 30 dibutyylieetterissä, metyyli-tert-butyylieetterissä tai • 1,2-dimetoksietaanissa, sopivasti lämpötila-alueella esimerkiksi 10 - 80 °C.

Menetelmässä (b) kaavan Vili mukainen esteri voidaan hajottaa käyttäen mitä tahansa yhtä tai useampaa ta-35 vanomaista reagenssia ja olosuhteita, joita käytetään esterien muuttamiseksi hapoiksi. Siten esimerkiksi reaktio • « 93216 9 voidaan suorittaa sopivasti emäskatalysoituna hydrolyysi-nä, esimerkiksi käyttäen alkalimetallihydroksidia, kuten litium-, kalium- tai natriumhydroksidia vesipitoisessa systeemissä, edullisesti sopivan liuottimen tai laimenti-5 men läsnä ollessa, kuten tetrahydrofuraanin, metanolin, etanolin tai tert-butyylimetyylieetterin läsnä ollessa, ja lämpötila-alueella esimerkiksi 10 - 60 °C, sopivasti huoneen lämpötilassa tai sen lähellä. Vaihtoehtoisesti, kun R6 on tert-butyyli, esteri voidaan hajottaa lämmön avulla 10 kuumentamalla kaavan VIII mukaista yhdistettä lämpötila-alueella esimerkiksi 80 - 150 °C sellaisenaan tai sopivassa laimentimessa, kuten difenyylieetterissä tai dife-nyylisulfonissa.

Edellä olevissa menetelmissä (a) ja (b) tarvittavia 15 lähtöaineita saadaan alalla hyvin tunnetuin, rakenteellisesti samankaltaisten yhdisteiden valmistusmenetelmin, esimerkiksi EP-patenttijulkaisussa 94239B1 ja EP-hakemus-julkaisussa 98690Ά2 kuvattujen menetelmien kanssa analogisesti.

20 Sopivia diolijohdannaisia, joilla on kaava VI

H 1 2 1 Χν^/ΙΟΗ,Ι,,.Υ.Α .C0.R

τχο | t2° X (VI)

.-25 H

jossa toinen symboleista T1 ja R2 on vety ja toinen on vety tai kaavan -CR*Rb.0H mukainen ryhmä (jossa R* ja Rb ovat 30 samoja tai erilaisia (l-4C)alkyyiryhmiä), kaavan VII mukaisen sellaisen dioksaanin valmistamiseksi, jonka pyri-dyyliryhmässä X-substituentti ja alkeenihapposivuketju ovat stereokemiallisesti cis-asemassa, voidaan valmistaa esimerkiksi EP-hakemusjulkaisussa 142 323 kuvatun menetel-35 män kanssa analogisesti käyttäen lähtöaineina sopivaa py-ridiinikarboksaldehydiä ja meripihkahappoanhydridiä sekä * sopivaa emästä.

93216 10

Kaavan VIII mukaisia estereitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla sopiva, kaavan VI mukaisen diolin esteri reagoimaan kaavan R1.CHO mukaisen aldehydijohdannaisen tai sen asetaalin, hemiasetaalin tai hydraatin kanssa.

5 Viimeksi mainittua aldehydiä (tai sen hydraattia tai sen asetaalia tai hemiasetaalia (l-4C)alkanolin, kuten metanolin tai etanolin kanssa) käytetään sopivasti ylimäärin.

Haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen 10 suola se voidaan saada reaktiossa sopivan sellaisen emäksen tai hapon kanssa, joka luovuttaa fysiologisesti hyväksyttävän ionin, tai muulla tavanomaisella suolanmuodostus-menetelmällä.

Edelleen haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen 15 yhdisteen optisesti aktiivinen muoto jokin edellä kuvatuista menetelmistä voidaan suorittaa käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta (esimerkiksi suoritusesimerkissä 40 kuvattua). Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen raseemi-nen muoto voidaan resolvoida esimerkiksi saattamalla se 20 reagoimaan orgaanisen hapon tai emäksen, esimerkiksi kamferi sulfonihapon, efedriidin, N,N,N-trimetyyli(1-fenyyli-etyyli)ammoniumhydroksidin tai 1-fenyylietyyliamiinin optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen näin saatu diastereomeeriseos jaetaan tavallisella tavalla, esimer- , ,.25 kiksi fraktiokiteyttämällä sopivasta liuottimesta, esimer-• ♦ kiksi (l-4C)alkanolista, minkä jälkeen kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan vapauttaa käsittelemällä tavanomaisella tavalla hapolla (tai emäksellä), esimerkiksi käyttäen vesipitoista mineraalihappoa, 30 kuten laimeata kloorivetyhappoa (tai vesipitoista alkalia, : kuten NaOH-vesiliuosta).

Yleensä kaavan I mukaisen yhdisteen se enantiomee-rimuoto, jossa dioksaanirenkaan ryhmillä on 2S,4S,5R-kon-figuraatio, on edullisin.

35 Monet tässä määritellyistä välituotteista ovat

uusia, esimerkiksi kaavojen VI, VII ja VIII mukaiset väli-.. tuotteet. Tulisi huomata, että lisäksi tietyt kaavan VII

11 93216 mukaiset yhdisteet (kuten sellaiset, joissa R“ ja Rb ovat molemmat metyyli- tai etyyliryhmiä) ovat käyttökelpoisia tromboksaani-A2-syntaasi-inhibiittoreita ja että niitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisten koostumusten 5 muodossa arvokkaina farmaseuttisina aineina.

Kuten aikaisemmin esitettiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkittäviä TXA2-antagonistisiä ominaisuuksia ja ne ovat TXA2-syntaasi-inhibiittoreita. TXA2-antago-nismi voidaan osoittaa yhdellä tai useammalla seuraavassa 10 esitetyistä standardikokeista: (a) Piperin ja Vanen (Nature, 1969, 223, 29 - 35) esittämän rotan aortan suikaleella tehdyn kokeen mukaisesti käyttäen agonistina TXA2-mimeettistä ainetta, joka tunnetaan nimellä U46619 (sen ovat kuvanneet R. L. Jones et 15 ai. teoksessa "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological

Activity of Prostanoids", toim. S. M. Roberts ja F. Scheinmann, sivu 211; Pergamon Press, 1979); (b) verihiutaleiden kasaumakoe, joka perustuu Bornin (Nature, 1962, 194, 927 - 929) kuvaamaan kokeeseen, 20 ja suoritetaan seuraavasti: (i) ihmisen sitraattikäsitelty, verihiutalerikas-tettu plasma saatetaan kasautumaan lisäämällä TXA2-mimeet-tistä ainetta U46619 siten, että saadaan annos-vaste-käy-rä; . . 25 (ii) U46619:n aiheuttaman verihiutaleiden kasauman I · annos-vaste-käyrä määritetään lisättäessä eneneviä määriä koeyhdistettä (tavallisesti 10*5 M - 10"10 M); ja (iii) koeyhdisteen TXA2-antagonismin voimakkuutta osoittava KB-arvo lasketaan useiden konsentraatioiden kes- 30 kiarvoista lasketusta U46619-kasauman 50-%:isesta vaste-arvosta koeyhdisteen länsäollessa ja ilman koeyhdistettä; tai (c) keuhkoputkien supistumiskokeessa mitataan koeyhdisteen kyky estää nukutetulla Konzett-Rossler-marsulla 35 suonensisäisesti annetun TXA2-mimeettisen aineen U46619 aiheuttama keuhkoputkien supistuminen (menetelmät ovat • 12 93216 modifioineet Collier ja James, Brit. J. Pharmacol, 1967, 30, 283 - 307); menetelmä suoritetaan seuraavasti: (i) määritetään U46619:llä aiheutetun keuhkoputkien supistumisen kumulatiivinen annos-vastekäyrä antamalla 5 suonensisäisesti vakiotilavuuksia U46619:ää kasvavina kon-sentraatioina (0,2 - 4 pg/kg) sisältävää fysiologista suolaliuosta, ja ilmoittamalla keuhkoputkien supistuminen maksimina teoreettisesta arvosta, joka saadaan, kun koe-eläin ei saa lainkaan ilmaa; 10 (ii) määritetään U46619:llä aiheutetun keuhkoput kien supistumisen kumulatiivinen annos-vaste-käyrä 30 minuutin välein 3 tunnin ajan koeyhdisteen annostuksesta suun kautta; ja (iii) lasketaan koeyhdisteen annossuhde, joka 15 osoittaa TXA2-antagonismin voimakkuuden (so. 50-%:iseen keuhkoputkien supistumiseen tarvittava U46619:n konsent-raatiosuhde koeyhdistettä annostettaessa ja ilman koe-yhdistettä).

Koe (b) voidaan sopivasti modifioida osoittamaan 20 TXA2-antagonismivaikutusta in vivo määrittämällä koeyhdisteen vaikutukset verihiutaleiden kasautumiseen koeyhdisteen antamisen jälkeen laboratorioeläimelle, kuten kaniinille, rotalle, marsulle tai koiralle. Kuitenkin kun verihiutaleiden kasautumista tutkitaan koiralla, tulee käyttää .25 verihiutaleiden kasautumista aiheuttavaa adenosiinidifos-faattia etukäteen määrättynä kynnyskonsentraationa (noin 0,4 - 1,2 x 10'6 M) yhdessä TXA2-mimeettisen aineen U46619 kanssa.

TXA2:n vaikutusten vastainen vaikutus verisuoniin 30 voidaan myös osoittaa esimerkiksi rotilla seuraavasti: (d) urosrotat (Alderley Park -kanta) nukutetaan ' ' pentobarbitaalilla ja niiden verenpaine mitataan tarkkai lulaitteella päävaltimosta. TXA2-mimeettista ainetta U46619 annetaan suonensisäisesti 5 pg/kg kaulasuoneen, jolloin 35 systolinen verenpaine kohoaa 20 - 30 mmHg (2640 - 3970 Pa). Menettely suoritetaan kahdesti, jotta varmistut- • 9321 6 13 täisiin tuloksesta. Sitten eläimelle annetaan koeyhdistet-tä joko suonensisäisesti (kaulasuoneen) tai suun kautta (kanyyli) suoraan mahalaukkuun ja 5 minuutin kuluttua koe-yhdisteen antamisesta eläimelle annetaan U46619:ää ja sen 5 antamista jatketaan aina 10 minuutin välein, kunnes U46619:n verenpainetta kohottava vaikutus ei enää kumoudu.

Koeyhdisteen TXA2-syntaasia inhiboivat ominaisuudet voidaan osoittaa in vitro standardimenetelmällä [koe (e)], jonka ovat kuvanneet Howarth et ai., Biochem. Soc. Trans-10 actions, 1982, 10, 239 - 249) käyttäen ihmisen verihiuta-lemikrosomi-TXA2-syntaasivalmistetta ja kvantitatiivista ohutkerrosradiokromatografiamenetelmää määrittämään [l-14C]arakidonohapon muuttuminen TXA2-metaboliitiksi trom-boksaani-B2:ksi (TXB2).

15 Koeyhdisteen TXA2-syntaasia inhiboivat ominaisuudet voidaan osoittaa myös standardimenetelmällä [koe (f)], jossa laboratorioeläimistä (tyypillisesti rotta, kuitenkin myös marsu, kaniini ja koira), joille on annettu koeyhdis-tettä (tavallisesti suun kautta), otetaan verinäytteitä. 20 Antikoagulantilla käsiteltyjä näytteitä inkuboidaan ensin 37 °C:ssa kollageenin (noin 10 μΜ) kanssa, sitten niihin sekoitetaan syklo-oksygenaasi-inhibiittoria, indometasii-nia (noin 10'3 M), näytteet lingotaan ja TXA2-metaboliitin, TXB2:n, taso määritetään standardi-radioimmunokoetekniikal-.25 la. Vertaamalla koeyhdistettä saaneiden eläinten ja plase- ♦ boa saaneiden kontrolliryhmän eläinten plasman TXB2-pitoi-suuksia saadaan TXA2-syntaasia inhiboivat ominaisuudet määritettyä .

Yleisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa 30 R2 on hydroksiryhmä, saadaan yhdessä tai useammassa edellä ; kuvatulla kokeessa seuraavilla alueilla oleva vaikutus: » koe (a): pA2 > 5,5

koe (b): KB < 1,5 x 10"6 M

koe (c): annossuhde > 5 yhden tunnin kuluttua annoksesta, 35 joka on 10 mg/kg 93216 14

koe (d): U46619:llä aiheutetun hypertension merkitsevä estyminen vähintään 1 tunniksi oraalisen annoksen 50 mg/kg (tai vähemmän) jälkeen koe (e): IC50 < 1,0 x 10‘6 M

5 koe (f): merkitsevä TXB2:n muodostumisen estyminen 1 tunnin ajan annoksen 100 mg/kg (tai vähemmän) antamisesta.

Edustavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joilla in vivo -kokeissa (c), (d) tai (f) saatiin positiivinen vaikutus, ei useampikertaisilla minimi-tehokkailla-annok-10 silla saatu selvää myrkkyvaikutusta tai muuta haitallista vaikutusta.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 on muu kuin hydroksi, on yleensä alhaisempi aktiivisuus edellä olevissa in vitro -kokeissa, mutta niiden aktiivisuus in 15 vivo -kokeissa on samankaltainen kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 on hydroksi.

Jäljempänä kuvatun esimerkin 2 yhdisteen kokeissa saadut tulokset ovat esimerkiksi seuraavat: yhdisteellä on sekä TXA2-antagonistisia että TXA2-syntaasia inhiboivia 20 vaikutuksia, kuten kokeen (b) tuloksesta KB - 6,5 x 10'7 ja kokeen (e) tuloksesta IC50 = 4,8 x 10‘8 M nähdään, ja kokeessa (f) yhdiste saa oraalisena annoksena 25 mg/kg rotalle annettuna olennaisesti täydellisesti TXA2-muodostuk-sen loppumaan aina 5 tunniksi asti annoksen antamisesta . .25 ilman, että koe-eläimissä näkyy minkäänlaisia myrkytyksen merkkej ä.

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään kokeissa (b) ja (e) saatuja biologisia koetuloksia, jotka kuvaavat koeyh-disteiden kykyä toimia TXA2-antagonisteina ja TXA2-syntaa-30 si-inhibiittoreina, jolloin pA2-arvo on KB-arvon negatiivi-: nen logaritmi. Koeyhdisteet 1-37 ovat esimerkeissä 2 - 16 ja 18 - 39 valmistettuja yhdisteitä.

• · 9321 6 15

Taulukko 1: Biologiset koetulokset

0^/\zz/\(CH2)nC02H

• -‘'“'Vii

S

10 Koeyh- R n pyri- Tromboksaani- Tromboksaani- diste dyyli antagonismi syntaasi-in- (pA2) hibitio (μΜ) 1 1 3 6,19 0,05 15 (X· 5,46 0,099 20 3 IJ^J ^ 1 3 7,12 0,05 .25 4 ί T 1 3 6,12 °'22 30 5 - 1 3 5,72 0,04 % 6 ί J /C 1 3 6,66 °-06

35 N

9321 6 16

Koeyh- R n pyri- Tromboksaani- Tromboksaani- dlste dyyli antagonismi syntaasi-in- (pA2) hibitio (μΜ) 5 - 7 1 3 5'89 °'02

Ncr^^ 10 8 1 3 6,61 0,05 9 1 3 6'87 0,05 15 10 jy* > 6,42 0,05 20 11 ,jQrv > · 6,92 0,05 •·25 „ Fxjr°>r i a 30 13 0P< . . 6,29 0,012 14 1 3 6,98 0,046 NCr^ ^ 35 93216 17

Koeyh- R n pyri- Tromboksaani- Tromboksaani- diste dyyli antagonismi syntaasi-in- (pA2) hibitio (μΜ) 5 - 15 1 3 6,12 0,033 no2

Cl 10 16 1 4 6 49 4 7 17 I |J 1 3 6,03 0,039 15 02N^^

Cl 18 Cl-^J^ 1 3 6,05 0,042 20 19 c 1 3 6,11 0,042

Cl

Cl .-25 20 Γ Ij 1 3 6,21 0,052 no2 30 21 1 3 6'45 0,045

Br 22 [if0^ 13 6,8 0,05 35 cr^y

Cl 9321 6 18

Koeyh- R n pyri- Tromboksaani- Tromboksaani- diste dyyli antagonismi syntaasi-in- (pA2) hibitio (μΜ) 5 ---- 23 pjQTX 1 3 7,05 0,045 10 24 1 3 6,52 0,046 02N^ 25 · 6,78 0,045 26 fjψχ 1 3 7,39 0,043

F

20 27 F 1 3 5,75 0,044 ί.«25 28 Γ M 1 3 5,6 0,055 30 29 ^ 1 3 5,4 0,31 ; (me- ·. F tyyli- esteri) 30 1 3 6,12 0,046 35 ' ii 9321 6 19

Koeyh- R n pyri- Tromboksaani- Tromboksaani- diste dyyli antagonismi syntaasi-in- (pA2) hibitio (μΜ) 31 (^)~~ 1 3 5,99 0,059 32 CF3- 1 3 5,80 0,545 10 33 1 3 7,29 0,021 no2 15 34 [f 1 3 7,95 <0,01 \^no2 35 Jfjf0^ 1 3 7,25 0,033 20 36 I ij ^ 1 3 6,59 0,031 ο2ν^ .25 • < 37 1 3 6,38 0,043 NO 9 30 2 t . . » ^— —>·^^^^

Lisäksi uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden yl-35 lättävien ominaisuuksien perustelemiseksi eräiden uusien kaavan I mukaisten 4-pyridyylijohdannaisten aktiivisuutta • · 20 93216 tromboksaanisyntaasin inhibiittoreina on verrattu vastaavien, FI-patenttihakemuksista 861947 - 861950 ja 865302 tunnettujen 4-fenyyli-l,3-dioksan-5-yyli-alkeenihappojoh-dannaisten vastaavaan aktiivisuuteen. Lisäksi on tutkittu 5 erästä EP-A-julkaisusta 201352 tunnettua yhdistettä, vaikka yhdelläkään ko. julkaisusta tunnetulla 4-fenyylijohdan-naisella ei ole esimerkein kuvattua kaavan I mukaista 4-pyridyylivastineyhdistettä.

Täten uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat 10 rakenteellisesti EP-A-julkaisusta 201352 tunnetuista yhdisteistä dioksaanirenkaan 2- ja 4-asemissa olevien subs-tituenttien rakenteen osalta.

Taulukossa 2 esitetyt biologiset vertailukoetulok-set osoittavat selvästi, että uudet kaavan I mukaiset yh-15 disteet lisäksi omaavat yllättävät ominaisuudet.

Taulukko 2: Biologiset vertailukoetulokset

Tromboksaanisyntaasin

Koeyhdiste inhibitio (μΜ)_ 20 Esimerkin 2 yhdiste 0,05

Vastaava 4-fenyyliyhdiste; FI 861949, esimerkki 2 >100

Esimerkin 4 yhdiste 0,05 . 25 Vastaava 4-fenyyliyhdiste; FI 861950, esimerkki 6 >100

Esimerkin 6 yhdiste 0,04

Vastaava 4-fenyyliyhdiste; 30 FI 861947, esimerkki 1 62,5 > · · »·

Esimerkin 34 yhdiste 0,56

Vastaava 4-fenyyliyhdiste; FI 861948, esimerkki 1 >100 35 • • · tl : 21 93216

Tromboksaanisyntaasin

Koeyhdlste inhibitio (μΜ)_

Esimerkin 16 yhdiste 0,033

Vastaava 4-fenyyliyhdiste; 5 FI 865302, esimerkki 6 18,0 EP 201352, esimerkki 3 60

Kuten edellä esitettiin, kaavan I mukaisia yhdis-10 teitä voidaan niiden TXA2-antagonististen ja TXA2-syntaasia inhiboivien ominaisuuksien vuoksi käyttää lämminveristen eläinten sellaisten tautien tai haittatilojen terapiassa, joihin TXA2 (tai prostaglandiini! H2, D2 ja/tai F2a) on osaltaan vaikuttamassa. Yleensä kaavan I mukaista yhdis-15 tettä annetaan tässä tarkoituksessa lääkkeeksi suun kautta, peräsuolen kautta, suonensisäisesti, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai inhalaationa annoksena esimerkiksi 0,01 - 15 mg/kehonpaino-kg, joka voidaan antaa 1-4 kertaa vuorokaudessa riippuen lääkkeenantotavasta ja käsitel-20 tävän potilaan tilan vakavuudesta, painosta ja iästä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kan- .25 taja-aineen kanssa. Tällainen koostumus, joka voi olla • < erilaisina annosmuotoina. Koostumus voi olla oraaliseen lääkeantoon esimerkiksi tabletteina, kapseleina, liuoksina, tai suspensioina; rektaaliseen lääkeantoon suppositoreina; suonensisäisenä tai lihaksensisäisenä injektiona 30 annettavaksi steriilinä liuoksena tai suspensiona; inha-'·' laationa annosteltavaksi aerosolin tai sumutusliuoksen tai -suspension muodossa; ja jauheen muodossa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän inertin kiinteän laimennusaineen kanssa (esim. laktoosi) insufflaationa annettavaksi.

35 Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa ta vanomaisin menetelmin käyttäen alalla hyvin tunnettuja .; farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimennus- ja kantaja-ai- 93216 22 neita. Oraaliseen lääkeantoon tarkoitetut tabletit ja kapselit voidaan sopivasti varustaa enteropäällysteellä, joka sisältää esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia, jotta kaavan I mukaisen aktiivisen aineosan kosketus mahahappo-5 jen kanssa jäisi mahdollisimman vähäiseksi.

Tällaiset farmaseuttiset koostumukset voivat myös sisältää yhtä tai useampaa muuta ainetta, jonka tiedetään vaikuttavan käsiteltäviin tauteihin; koostumukset voivat sisältää tunnettuja verihiutaleiden kasautumista ehkäise-10 viä, hypolipideemisiä, antihypertensiivisiä, trombolyytti-siä aineita, β-adrenergisia salpaajia tai vasodilaattorei-ta käytettäviksi sydämen tai verisuonien tautitiloihin. Samoin esimerkiksi antihistamiinit, steroidit (kuten bek-lometasonidipropionaatti), natriumkromoglykaatti, fosfodi-15 esteraasi-inhibiittorit tai β-adrenergiset stimulaattorit saattavt olla käyttökelpoisia aineksia farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka on tarkoitettu keuhkojen tautitilojen käsittelyyn. Lisäksi tunnettua TXA2-antagonistia, esimerkiksi EP-hakemusjulkaisussa 201 354 kuvattua edullista 20 yhdistettä, tai tunnettua TXA2-syntaasi-inhibiittoria, kuten datsoksibeenia tai furegrelaattia (U63557) saattaa sisältyä koostumukseen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ohella TXA2-antago-nistisen ja TXA2-syntaasi-inhibitiovaikutusten tasapainon (25 säätämiseksi halutun terapeuttisen vaikutuksen mukaiseksi edellä olevissa tautitiloissa.

Sen lisäksi, että kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään ihmisten lääkkeisiin, ne sopivat käytettäviksi myös eläinten samankaltaisiin tautitiloihin, joita esiintyy 30 kaupallisesti arvokkaissa lämminverisissä eläimissä, koi- *·· rissa, kissoissa, hevosissa ja nautakarjassa. Yleensä täi- > · laisessa käsittelyssä kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan analogisina määrinä ja analogisella tavalla siten kuin edellä kuvattiin ihmisten lääkinnän tapauksessa. Kaa-35 van I mukaiset yhdisteet ovat myös arvokkaita farmakologisia välineitä kehitettäessä ja standardoitaessa koesys- : teemejä TXA2:n vaikutusten arvioimiseksi laboratorioeläi- • · 93216 23 miin, kuten kissoihin, koiriin, kaniineihin, apinoihin, rottiin ja hiiriin, tarkoituksella kehittää uusia yhä parempia terapeuttisia aineita. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää TXA2-antagonististen ja TXA2-syntaasia 5 inhiboivien ominaisuuksiensa vuoksi auttamaan lämminveristen eläinten (tai niiden osien) veren ja verisuonien elin-kykyisyyttä kehon ulkopuolisen keinotekoisen verenkierron aikana, esimerkiksi jäsenen tai elimen siirron aikana. Tähän tarkoitukseen käytettäessä kaavan I mukaista yhdis-10 tettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa annostetaan tavallisesti siten, että veressä on tasaisen pysyvä konsentraatio, esimerkiksi 0,1 - 10 mg/litra.

Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla, joissa esimerkit 1 ja 17 kuvaavat käyttökelpoisten väli-15 tuotteiden valmistusta; jollei muuta ilmoiteta, niin (i) konsentroinnit ja haihdutukset suoritettiin kiertohaihduttimessa vakuumissa; (ii) operaatiot suoritettiin huoneen lämpötilassa, so. 18 - 26 °C:ssa; 20 (iii) flash-pylväskromatografia suoritettiin Fluka

Kieselgel 60:llä (luettelonumero 60738), jota toimittaa Fluka AG, Buchs, Sveitsi CH-9470; (iv) saanto, milloin se on ilmoitettu, on tarkoitettu ainoastaan lukijan avuksi eikä välttämättä merkitse 25 menetelmää edelleen kehittämällä saavutettavaa maksimi-saantoa; (v) protoni-NMR-spektrit määritettiin normaalisti 90 tai 200 MHz:llä CDCl3:ssa käyttäen sisäisenä standardina tetrametyylisilaania (TMS) ja ilmoitetaan kemialli- 30 sinä siirtyminä (delta-arvot) miljoonasosina TMS:n suhteen käyttäen tavanomaisia suurimpien piikkien merkintöjä: s = » · singletti, m - multipletti, t * tripletti, br = leveä, d = dubletti; (vi) kaikki lopputuotteet eristettiin rasemaatteina 35 ja niiden mikroanalyysit olivat tyydyttäviä; ja (vii) mukavuussyistä raseemisista lopputuotteista käytetään "cis"- tai "trans"-nimityksiä osoittamaan subs- 93216 24 tituenttien suhteellista konfiguraatiota dioksaanirenkaas-sa, so. tällaisissa rasemaateissa 4- ja 5-asemassa olevista substituenteista käytetään nimitystä (4,5-cis) eikä täsmällisempää nimitystä (4SR,5RS), jota viimeiksi mainit-5 tua käytetään, kun kyseessä ovat enantiomeeriset muodot, joita kuvataan esimerkissä 40.

Esimerkki 1 2-[(4,5-cis)-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-di-oksan-5-yyli]asetaldehydin (D) (0,20 g) liuos vedettömässä 10 tetrahydrofuraanissa (THF) (7 ml) lisättiin argonkehässä sekoittaen jäillä jäähdytettyyn ylidi-liuokseen, joka oli valmistettu (3-karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromi-dista (0,91 g) ja kalium-tert-butoksidista (0,48 g) vedettömässä THF:ssä (30 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, 15 sitten sitä käsiteltiin jäillä jäähdytetyllä vedellä (50 ml). Liuos konsentroitiin ja siihen lisättiin vielä 25 ml vettä. pH-arvo säädettiin 7:ksi lisäämällä joitakin oksaalihappokiteitä, ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 40 ml). Vesifaasi tehtiin happameksi pH-arvoon 4 ok-20 saalihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Nämä yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä käyttäen eluointiin dikloorimetaani-metanoliseosta (95:5, v/v), 25 jolloin saatiin öljymäinen 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-py- • « ridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappo (0,19 g); NMR: 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,5 - 2,6 (7H, m), 3,85 (1H, dd, J =12Hz, 1,5Hz), 4,15 (1H, dm, J = 12Hz), 5,15 - 5,50 (3H, m), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 8,1 30 (1H, brs) ja 8,45 - 8,60 (2H, m).

'·" Tarvittava lähtöaine valmistettiin seuraavasti: * * (i) Metyyli-2-(nikotinoyyliJasetaattia (17,9 g, valmistettu menetelmällä, jonka ovat kuvanneet E. Wenkert et ai., J. Org. Chem., 1983, 48, 5006) lisättiin argonke-35 hässä natriummetallin (2,3 g) liuokseen metanolissa (200 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 minuuttia. Sitten lisättiin allyylibromidia (12,0 g) ja se- 93216 25 koittamista jatkettiin yön yli. Lisättiin uusi erä allyy-libromidia (noin 2 g), seosta sekoitettiin 48 tuntia, sitten seos konsentroitiin. Jäännöksenä saatu öljy jaettiin veteen ja eetteriin liukeneviin osiin ja vesikerros uutet-5 tiin 3 kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskoroma-tografiällä käyttäen eluointiin petrolieetterin (kp. 60 -80 eC) ja etyyliasetaatin seosta (1:1, v/v), jolloin saa-10 tiin vaaleankeltaisena öljynä metyyli-2-nikotinoyyli-4- pentenoaattia (A) (13,8 g); NMR: 2,6 - 2,9 (2H, m), 3,7 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,9 - 5,2 (2H, m), 5,5 - 6,0 (1H, m), 7,2 - 7,5 (1H, m), 8,1 - 8,3 (1H, m), 8,7 - 8,8 (1H, m) ja 9,1 - 9,2 (1H, m).

15 (ii) A:n (8,8 g) liuos vedettömässä THF:ssä (40 ml) lisättiin argonkehässä litiumaluminiumhydridin (1,8 g) suspensioon vedettömässä THF:ssä (80 ml) sellaisella nopeudella, ettei lämpötila kohonnut yli 10 °C. 2 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin jäähauteessa. Sitten siihen 20 lisättiin ylimääräisen reagenssin hajottamiseksi etyyli asetaattia (20 ml) ja sen jälkeen ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (50 ml). Sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet #-25 pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskro-matografialla käyttäen eluointiin etyyliasetaatti-metano-lisesta (95.5, v/v), jolloin saatiin 2-allyyli-l-(3-pyri-dyyli)-l,3-propaanidioli (B) (5,3 g) öljynä (epimeerien 30 seos); NMR: 1,8 - 2,2 (3H, m), 3,6 - 4,1 (4H, m), 4,7 - 5,2 (3H, m), 5,6 - 5,9 (1H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m), 7,65 - 7,8 (1H, m) ja 8,4 - 8,6 (2 h, m).

(iii) B:n (5,2 g), p-tolueenisulfonihapon (5,2 g) ja 2,2-dimetoksipropaanin (50 ml) seosta sekoitettiin yön 35 yli huoneen lämpötilassa. pH-arvo säädettiin 8 - 10:ksi lisäämällä trietyyliamiinia ja liuos konsentroitiin alen-.; netussa paineessa. Jäännös puhdistettiin flash-pylväs- 93216 26 kromatografiällä käyttäen eluointiin petrolieetterin (kp.

40 - 60 ®C) ja etyyliasetaatin seosta (60:40, v/v), jolloin saatiin öljynä 5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyy-li)-l,3-dioksaani (C) (4,5-cis- ja 4,5-trans-isomeerien 5 seos (4,6 g); NMR: 1,4 - 1,6 (6H, m), 1,6 - 2,5 (3H, m), 3,65 - 4,25 (2H, m), 4,5 - 5,7 (4H, m), 7,2 - 7,4 (1H, m), 7,6 - 7,8 (1H, m) ja 8,45 - 8,65 (2H, m).

(iv) Otsonin ja hapen seosta johdettiin C:n (3,4 g) liuokseen etyyliasetaatissa (130 ml) -70 °C:ssa kunnes 10 sininen väri jäi pysyväksi. Sitten liuokseen johdettiin argonia ylimääräisen otsonin poistamiseksi ja liuokseen lisättiin trifenyylifosfiinin (6 g) liuos etyyliasetaatissa (50 ml). Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin yön yli. Liuos konsentroitiin ja siihen 15 lisättiin trifenyylifosfiinioksidin saostamiseksi eetteriä (50 ml). Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin flash-pylväs-kroma-tografialla käyttäen eluointiin etyyliasetaatin ja petro-lieetterin (kp. 40 - 60 °C) seosta (60:40, v/v), jolloin 20 saatiin aluksi öljymäistä 2-[(4,5-cis)-2,2-dimetyyli-4- (3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]asetaldehydiä (D) (0,8 g); NMR: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,0 - 2,3 (1H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,8 - 3,0 (1H, m), 3,8 (1H, dd, J = 12Hz, 1,5Hz), 4,3 (1H, dm, J * 12Hz), 5,25 (1H, d, J = , 25 3Hz), 7,25 - 7,35 (1H, m), 8,45 - 8,60 (2H, m) ja 9,6 (1H,

• I

s), ja siten vastaavaa 4,5-trans-isomeeriä (öljy, 0,7 g); NMR: 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,0 - 2,6 (3H, m), 3,75 - 4,05 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 10Hz), 7,25 - 7,40 (1H, m), 7,70 - 7,80 (1H, m), 8,50 - 8,65 (2H, m) ja 9,5 (1H, br 30 s).

·’ Esimerkki 2 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihapon (0,458 g), 2-klooribentsaldehydin (0,84 ml) ja p-tolueenisulfonihapon (0,314 g) seosta se-35 koitettiin 25 °C:ssa 60 tuntia. Liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä trietyyliamiinia ja koko reaktioseos puhdistettiin flash-pylväskromatografialla käyttäen eluointiin en- 9321 6 27 sin dikloorimetaania, jolloin saatiin reagoimatonta alde-hydiä, ja sitten dikloorimetaani-metanoliseosta (95:5, v/v), jolloin saatiin öljynä 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-kloorifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]heksee-5 nihappoa (0,16 g); NMR: 1,6 - 2,7 (7H, m), 4,1 - 4,4 (2H, m), 5,20 - 5,55 (3H, m), 6,05 (1H, s), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,65 - 7,95 (2H, m) ja 8,4 - 8,6 (2H, m).

Esimerkki 3 10 Käyttäen esimerkissä 2 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineina 5(Z)- 7-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli]-hepteenihappoa (E) ja 2-klooribentsaldehydiä, saatiin öljynä 5(Z)-7-(2,4,5-cis)-2-(2-kloorifenyyli)-4-(3-pyridyy-15 li)-l,3-dioksan-5-yyli]hepteenihappo 47 %:n saannolla; NMR: 1,5 - 2,7 (9H, m), 4,1 - 4,4 (2H, m), 5,2 - 5,5 (3H,m), 6,05 (1H, s), 7,2 - 7,5 (5H, m), 7,7 - 7,9 (2H, m) ja 8,45 - 8,65 (2H, m).

Lähtöaineena käytetty hepteenihappo (E) valmistet-20 tiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun vastaavan heksee-nihapon valmistusmenetelmän kanssa käyttäen kuitenkin (4-karboksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (3-karboksi-propyyli)trifenyylifosfoniumbromidin sijasta. Hepteenihappo (E) saatiin öljynä 40 %:n saannolla; NMR: 1,55 (3H, s), .25 1,57 (3H, s), 1,5 - 2,6 (9H, m), 3,85 (1H, dd, J = 12Hz; 1,5Hz), 4,15 (1H, dm J - 12Hz), 5,15 - 5,50 (3H, m), 6,6 (1H, brs), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m) ja 8,45 -8,60 (2H, m).

Esimerkki 4 30 Käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä \* 2, jolloin lähtöaineena kuitenkin oli 2-fenoksi-2-metyy- lipropanaali 2-klooribentsaldehydin sijasta, saatiin 4(Z)- 6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli-l-fenoksietyyli)-4-(3-pyri-dyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]heksaanihappo värittömänä öljynä 35 (28 %:n saanto), joka seisotettaessa muuttui kiinteäksi; NMR: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,5 - 2,6 (7H, m), 3,9 -·.; 4,3 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = 2Hz), 5,15 - 9321 6 28 5,55 (2H, m), 6,95 - 7,15 (3H, m), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,60 - 7,75 (1H, m) ja 8,5 - 8,6 (2H, m).

Lähtöaineena käytetty aldehydi valmistettiin EP-hakemusjulkaisun 201 351 A2 esimerkissä 6 kuvatulla ta-5 valla.

Esimerkki 5 3-pyridiinikarboksaldehydiä (0,365 ml) ja p-tolu-eenisulfonihappoa (1,08 g) lisättiin argonkehässä 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli]-10 heksaanihapon (0,393 g) liuokseen asetonitriilissä (8 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, sitten seos sai jäähtyä. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia (10 ml) ja seos uutettiin 1-m NaOH-liuoksella (50 ml). Yhdistetyt uutteet tehtiin happameksi pH-arvoon 4 etikka-15 hapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^), konsentroitiin ja saatu öljy puhdistettiin flash-pylväskromatogra-fialla käyttäen eluointiin metanoli-dikloorimetaaniseoksia (1:10 - 1:5, v/v), jolloin saatiin öljynä 4(Z)-6-[(2,4,5-20 cis)-2,4-bis( 3-pyridyyli )-l, 3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo (0,231 g); NMR: 1,6 - 1,9 (2H, m), 2,3 - 2,7 (5H, m), 4,1 - 4,35 (2H, m), 5,2 - 5,55 (3H, m), 5,8 1H, s), 7,3- 7,4 (2H, m), 7,9 - 8,0 (1H, m) ja 8,5 - 8,85 (4H, m). Esimerkit 6-16 , 25 Käyttäen esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, mutta korvaamalla 3-pyridiinikar- 4 boksaldehydi sopivalla kaavan R .CH0 mukaisella aldehydil- 3 lä saatiin seuraavat kaavan III (A on etyleeni) mukaiset hapot öljyinä saannoilla 14 - 86 %: 4 1 30 Esimerkki R H NMR (ppm) « « · 6 (CH3)3CH- 1,0(9H,s), lr5-l,75(2H,m), 2,2-2,55(5H,m), 3,85-3,95(1H,m), 4,1-4,2(111,10),4,35(111,8), 5,0—5,5(3H,m), 7,3-7,4(1H,m), 35 7,7—7.75(1H,m), 8,5-8,6(2H,m).

« 93216

2T

Esimerkki R4 NMR (ppm) 7 3—Py.O.C(CH3)2— l,4(3H,s), l,43(3H,s), l,5-l,8(2H,m), 2.2— 2.6(5H,m), 3,95-4,3(2H,m), 4,8(lH,s), 5 i l j 5;l-5,55(3H,m), 7,2-7,7(4H,m), 8;3-8;6(4H,m).

8 4CN—Ph 1.45-2,6(7H,m), 4,05-4,25(2H,m), II · / 10 5,15—5,45(3H,m), 5,9(lH,s), 7.35— 7,45(lH,m), 7,7-7,9(5H,m), 8;5-8;6(2H,m).

9 2CN—Ph l,5-2,7(7H,m), 4,l-4,3(2H,m), 15 5,15-5,5(3H,m), 6;0(lH,s), 7.35— 7,95(6H,m), 8,45-8,6(2H,m).

10 3Br-PhO.0(013)2- l,38(3H,s), l,42(3H,s), l,5-l;8(2H,m), 2.2— 2,6(5H,m), 3,95-4,25(2H,m), 20 4,75(lH,s), 5,1—5,55(3H,m), 6,9—7,75(6H,m), 8,5-8,6(2H,m).

11 4Br—PhO.C(CH3)2- l,37(3H.s), l,4(3H,s), l,5-l,8(2H,m), 3,95—4,25(2H,m), 4,75(lH,s), 25 5,05—5,5(3H,m), 6,9-7,7(6H,m), 8,5—8,6(2H,m).

12 4F—PhO.C(CH3)2~ l,35(3H,s), l,4(3H,s), l,55-l,8(2H,m), 2.2— 2,6(5H,m), 3,95-4,25(2H,m),4 .,75(111, s), 30 5,05-5?5(3H,m), 6,85-7,05(4H,m), \ 7,3—7.7(2H,m), 8,5-8.6(2H,m).

13 3F-Ph0.C(CH3)2- l,38(3H,s), l,42(3H,s), l,55-l,8(2H,m), 2.2— 2,55(5H,m), 3,95-4,25<2H,m), 35 4,8(lH,s), 5,1—5,5(3H,m), 6,75-6,85(3H,m), 7,15—7,75(3H,m) , 8,5-8,6(2H,tn).

« • · 30 9321 6

Esimerkki NMR (ppm) 14 PhCH2.C(CH3)2“ l,0(6H,s), l,55-l,75(2H,m) , 5 2,25-2,55(5H,m), 2;75(2H,s), 3,85-A/2(2H,m), 4,3(lH,s), 5,0—5,5(3H,m),7,1—7.75(7H,m), 8;5-8,6(2H,m).

10 15 ACN-PhO.C(CH3)2- l,43(3H,s), l,46(3H,s), 1,55-1,8(2H,m), 2,2—2,55(5H,m), 3,95-4,25(2H,m), 4,8(1H,s), 5,l-5;5(3H,m), 7,1-7,75(68,n), 8.5— 8.6(2H,m).

15 16 2N02-Ph.CH=CH- 1,6-1,85(2H,m), 2.2-2;9(5H,m), 4.05— 4,3(2H,m), 5,15-5,5(4H,m), 6,25—6.35(lH,m), 7,3-8.0(7H,m), < ' / 8.5— 8,6(2H,m).

20 [Huom: Py = pyridyyli ja Ph « fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu esitetyllä tavalla]

Esimerkissä 7 lähtöaineena käytetty aldehydi, 2-metyyli-2-(3-propyylioksi)propionaldehydi valmistettiin - 25 seuraavasti: (i) 3-hydroksipyridiinin (4,75 g) liuos 1,3-dime-tyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1H)-pyrimidinonissa (DMPU) (10 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa sekoittaen jäillä jäähdytettyyn natriumhydridin (50-%:inen p/p-30 dispersio mineraaliöljyssä, 2,4 g) suspensioon DMPUrssa '· (40 ml). Seos kuumennettiin 50 °C:seen, jotta saataisiin kirkas liuos, joka sitten jäähdytettiin 4 “Ctsejen. Sitten lisättiin etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia (4,38 ml) ja kaliumjodidia (100 mg) ja seosta sekoitettiin huoneen 35 lämpötilassa 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen (50 ml) ja 93216 31 uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 25 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin MgSO^) ja haihdutettiin. Puhdistamalla jäännös flash-kromatografialla käyttäen eluointiin eet-5 teri-heksaaniseosta (1:1, v/v) saatiin etyyli-2-metyyli-2-(3-pyridyylioksi)propionaatti (A) kirkkaana öljynä 34 %:n saannolla; NMR: 1,27 (3H, t, J = 7Hz, 1,61 (6H, s), 4,25 (2H, q, J = 7Hz), 7,19 (2H, m), 8,27 (2H, m).

(ii) Di-isobutyylialuminiumhydridin 1,5-m tolueeni-10 liuos (21 ml) tiputettiin argonkehässä sekoittaen-70 °C:ssa A:n (2,09 g) liuokseen tolueenissa (75 ml). Sekoittamista jatkettiin 5 minuuttia lisäyksen päätyttyä, sitten lisättiin 10-%:inen (v/v) metanolin tolueeniliuos (15 ml). Saatu seos kaadettiin veteen (300 ml), sitä se-15 koitettiin voimakkaasti 30 minuuttia ja se suodatettiin sitten piimään lävitse. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin sitten eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (3 x 100 ml), 20 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin MPLC:lla käyttäen eluointiin etyyliasetaatti-heksaaniseos-ta (1:1, v/v), jolloin saatiin 2-metyyli-2-(3-pyridyyli-oksi)propionaldehydi kirkkaana öljynä (56 %); NMR: 1,46 (6H, s), 7,20 (2H, m), 8,31 (2H, m), 9,34 (1H, s).

25 Esimerkissä 10 lähtöaineena käytetty aldehydi, 2- · . · (3-bromifenoksi)-2-metyylipropanaali valmistettiin seuraavasti: (i) Metyylidiklooriasetaatin (77,18 g, 0,54 mol) liuos vedettömässä eetterissä (50 ml) lisättiin sekoittane 30 0 °C:ssa argonkehässä metyylimagnesiumjodidin (valmistettu ’·' magnesiumlastuista (32,8 g, 1,35 mol) ja metyylijodidista (84,1 ml, 1,35 mol)) liuokseen vedettömässä eetterissä (750 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila ei noussut yli 15 °C. Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 minuuttia, 35 sitten se jäähdytettiin 0 °C:seen. Seokseen lisättiin vet- · ·· 93216 32 tä (100 ml) ja seos tehtiin happameksi pH-arvoon 4 väkevällä kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin.

5 Jäännöksenä saatu öljy tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,l-dikloori-2-hydroksi-2-metyylipropaani (A) (57,81 g) öljynä, kp. 48 - 50 °C, 20 mmHg; NMR: 1,45 (6H, s), 2,15 (1H, hr s) ja 5,65 (1H, s).

(ii) Setyylitrimetyyliammoniumbromidia (0,28 g, 10 0,77 mmol) lisättiin m-bromifenolin (6,66 g, 38,5 mmol) liuokseen 3,85-m NaOH-vesiliuoksessa (10 ml), sitten lisättiin A:n (1,37 g, 9,6 mmol) liuos eetterissä. Seosta sekoitettiin argonkehässä 18 tuntia, sitten seos laimennettiin eetterillä (50 ml) ja uutettiin 2-m NaOH-vesiliu-15 oksella (4 x 30 ml) reagoimattoman fenolin poistamiseksi. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet uutettiin eetterillä (50 ml), orgaaninen faasi pestiin 2-m NaOH-vesiliuoksella (20 ml) ja sitten vedellä (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04), konsentroitiin ja puhdistettiin 20 flash-pylväskromatografialla käyttäen eluointiin etyyli-asetaatti-heksaaniseosta (1:10, v/v), jolloin saatiin 2-(3-bromifenoksi)-2-metyylipropanaali (0,89 g) öljynä; NMR: 1,45 (6H, s), 6,75 - 7,20 (4H, m), 9,8 (1H, s.

2-(3-bromifenoksi)-2-metyylipropanaalin valmistus-25 menetelmän kanssa analogisella menetelmällä käyttäen kui- « tenkin lähtöaineina sopivia substituoituja fenoleja valmistettiin seuraavat esimerkeissä 11, 12, 13 ja 15 käytetyt aldehydit.

2-(4-bromifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,4 (6H, s), 30 6,7 - 7,4 (4H, m), 9,8 (1H, s); 2-(4-fluorifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,4 (6H, s), 6,8 - 7,0 (4H, ro), 9,8 (1H, s); 2-(3-fluorifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,45 (6H, s), 6,55 - 7,3 (4H, m), 9,8 (1H, s); ja 33 93216 2-(4-syaanifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,5 (6H, s), 6,85 - 7,6 (4H, m), 9,75 1H, s).

Esimerkissä 14 lähtöaineena käytetty aldehydi valmistettiin menetelmällä, jonka ovat kuvanneet H.K. Diefl 5 ja K. C. Brannock, Tetrahdedron Letters, 1973, 14, 1273.

Esimerkki 17 Käyttäen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, jossa lähtöaineena oli kuitenkin 2-[ (4,5-cis)-2,2-dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-10 yyli]asetaldehydi, saatiin 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(4-py ridyyli )-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappo öljynä, joka seisotettaessa muuttui kiinteäksi, saanto 7 %, sp. 167 -169 °C (kiteytettynä etyyliasetaatti-petrolieetteriseok-sesta); NMR: 1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,7 - 2,5 (7H, 15 m), 3,66 (1H, d, J = 12Hz), 4,12 (1H, d, J = 12Hz), 5,1 - 5,42 (3H, m), 7,30 (2H, d), ja 8,52 (2H, d).

Edellä käytetty lähtöaine saatiin öljynä 50 %:n saannolla käyttäen esimerkissä 1 kuvatun kanssa analogista menetelmää; NMR: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,0 - 2,3 (1H, 20 m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,8 - 3,0 (1H, m), 3,8 (1H, dd, J = 12Hz, 1,5Hz), 4,3 (1H, dm, J = 12Hz), 5,2 (1H, d, J = 3Hz), 7,25 (2H, d), 8,6 (2H, d) ja 9,62 (1H, s); jolloin lähtöaineena käytettiin metyyli-3-(4-pyridyyli)-3-okso-propionaattia, joka valmistettiin noudattaen menetelmää, 25 jonka ovat kuvanneet E. Wenkert et ai., J. Org. Chem., 1983, 48, 5006.

Seuraavat välituotteet, jotka ovat analogisia esimerkissä 1 käytetyn kanssa, saatiin öljyinä, ja niitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta: 30 ( i) metyyli-2-isonikotinoyyli-4-pentenoaatti, saan to: 65 %, (ii) 2-allyyli-l-(4-pyridyyli)-1,3-propaanidioli, saanto: 77 %, (iii) 5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-1,3-35 dioksaani (4,5-cis- ja 4,5-trans-isomeerien seos), saanto 44 %.

• 34 9 3 2 Ί 6

Esimerkki 18 Käyttäen esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, ja käyttäen siinä lähtöaineina 4( Z )-6-[2,2-dimetyyli-4-( 4-pyridyyli )-l, 3-dioksan-cis-5-5 yyli]hekseenihappoa ja 2-klooribentsaldehydiä saatiin 4(Z)-6-[(2,4, 5-cis)-2-(2-kloorif enyyli) -4- (4-pyridyyli ) - l,3-dioksan-5-yylihekseenihappo öljynä 21 %:n saannolla; NMR: 1,6 - 2,7 (7H, m), 3,59 (1H, d, J = 10,7Hz), 4,35 (1H, dd, J * 10,7Hz, 4,8Hz), 4,6 (1H, d, J=10,7Hz), 5,18 -10 5,5 (2H, m), 5,98 (1H, s), 7,2 - 7,8 (6H, m) ja 8,63 (2H, br s).

Esimerkit 19 - 29 Käyttäen esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, mutta korvaamalla 3-pyridiinikar-15 boksaldehydi sopivalla kaavan R4.CH0 mukaisella aldehydil-lä, valmistettiin seuraavat kaavan III (A3 = etyleeni) mukaiset hapot:

Esimerkki R4 *H NMR (ppm) 20 19 4N02-Ph 1.5-2,6(7H,m), *,l-4,3(2H,m)» 5.15-5;5(3H,m), 5,95(lH,s).

7.35-8.6(8H,m).

' / 20 2|4_οι2-ρη lr5-2;5(7H,ni)f 4,05-4,25(2H,m), 25 5f15-5,45(3H,m), 6,05(lH,s), 7r35-7;85(5H,m), 8;45-8.55(2H,m), 21 3,4—Cl2—Ph 1?6—2,65(7H,m), 4y05—4j3(2H,m), 5,2-5.5(3H,m), 5r7(lH,s), 30 7.3-7.8(5H,m), 8.5-8.65(2H,m).

e 35 9321 6 4 1

Esimerkki R H NMR (ppm) 22 2—Cl,5—N02—Ph 1.7-2.7(7H,n), 4.15-4.4(2H,m), 5.2-5;55(3H,m), 6.05(lH,s), 5 7;3-8?7(7H,m).

23 3Br-PhCH2C(CH3)2- 1.0(6H,s), 1.5-l,75(2H,m), 2;3- 2,8(7H,m), 3;8-4;2(2H,m), 4.25(lH,s), 4,95-5,5(311,m), 7.05- 10 7,4(5H,m), 7,65-7.7(1H,m), 8,5- 8^6(2H,m).

24 3,4-Cl2-Ph0.C(CH3)2- 1.38(3H,s), 1.4(3H,s), 1;6- 1.8(2H,m), 2,2-2.6(5H,m), 3^95- 15 4.25(2H,m), 4.75(lH,s), 5.1- / 5r5(3H,m), 6;9-7;75(5H,m), 8<r5-8;6(2H,m) .

25 4F-PhCH2C(CH3)2- l,0(6H,s), l,55-1.75(2H,m), 2;2- 20 2,55(5H,m), 2;7(2H,s), 3.8- 4r2(2H,m), 4f3(lH,s), 4,95-575(3H,m), 6.9—7,75(6H,m), 8;5-8,65(2H,m).

.25 26 4N02-Ph0.C(CH3)2- l;45(6H,s), l,8-2;5(7H,m), 3;95- 4,l(2H,m), 4,9(lH,s), 5.05-5,5 (3H,m), 7,2-7;7(4H,m), 8,1-8;2(2H,m), 8;45-8;5(2H,m).

30 27 2F—PhO.C(CH3)2— l,38(3H,s), l,42(3H,s), 1;55-1;8 (2H,m), 2,2—2,55(5H,m), 3.95-4;3 (2H,m), 4?85(lH.s), 5'1-5.5 (3H,m), 6,95—7,7(6H,m), 8.45-8.6 / · · i * 35 ^ 2H»♦ 93216 36

Esimerkki R4 *H NMR (ppm) 28 3f4—P2—PhO.C(CH3)2~ l;35(3H,s), l?38(3H,s), 1.55-1.8 (2H,m), 2;2-2;55(5H,m), 3,95-4;25 5 (2H,m), 4775(1H,s), 5.1-5.5 (3H,m), 6.7-7;75(5H,m), 8,5-8;6 (2H,m).

29 4CP3—Ph lT6-2.65(7H,m), 4,15-4j35(2H,m)t 10 5,2-5,5(3H,m), 5,78<lH,s), 7,3- 7,8(6H,m), 8^5—8,7(2H,m).

Käyttäen R. Subramanianin (Chem. and Ind., 1978, s.

15 731) kuvaaman 2,2-dimetyyli-3-fenyylipropanaalin valmis tusmenetelmän kanssa analogista menetelmää, ja käyttäen siinä sopivaa substituoitua bentsyylihalogenidia, valmistettiin seuraavat esimerkeissä 23 ja 25 käytetyt aldehy-dit: 20 3-(3-bromifenyyli)-2,2-dimetyylipropanaali; NMR: 1,05 (6H, s), 2,75 (2H, s), 7,0 - 7,4 (4H, m), 9,55 (1H; s); 3-(4-fluorifenyyli)-2,2-dimetyylipropanaali; NMR: 1,05 (6H, s), 2,75 (2H, s), 6,9 - 7,1 (4H, m), 9,55 (1H, s); Käyttäen 2-(3-bromifenoksi)-2-metyylipropanaalin 25 valmistusmenetelmän kanssa analogista menetelmää ja käyt-täen siinä sopivaa substituoitua fenolia valmistettiin seuraavat esimerkeissä 24, 27 ja 28 käytetyt aldehydit: 2-(3,4-dikloorifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,45 (6H, s), 6,7 - 7,35 (3H, m), 9,75 (1H, s); 30 2-(2-fluorifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,4 (6H, s), 6,9 - 7,15 (4H, m), 9,85 (1H, s).

2-(3,4-difluorifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,4 (6H, s), 6,55 - 7,1 (3H, m), 9,8 (1H, s).

Esimerkissä 26 lähtöaineena käytetty aldehydi, 2-35 (4-nitrofenoksi)-2-metyylipropanaali valmistettiin analo- 93216 37 gisesti 2-metyyli-2-(3-pyridyylioksi )propionaldehydin valmistusmenetelmän kanssa käyttäen 4-nitrofenolia 3-hydrok-sipyridiinin sijasta; NMR: 1,55 (6H, s), 6,9 (2H, d, J = 7Hz), 8,15 (2H, d, J = 7Hz), 9,8 (1H, s).

5 Esimerkki 30 4(Z )-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli]heksaanihapon (0,482 g) liuokseen asetonitrii-lissä (15 ml) lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (0,33 g) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin 2-10 fenoksiasetaldehydidietyyliasetaalia (1,04 g) ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 15 tuntia. Seos sai sitten jäähtyä ja se konsentroitiin. Jäännöksenä saatu öljy, joka sisälsi haluttua happotuotetta yhdessä etyyliesterinsä kanssa, liuotettiin metanoliin (6 ml), liuokseen lisättiin 2-m 15 NaOH-vesiliuosta (3 ml) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja vettä (25 ml), seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Saatu öljy 20 puhdistetin flash-pylväskromatografialla käyttäen eluoin- tiin dikloorimetaania ja kasvavia määriä metanolia sisältäviä metanoli-dikloorimetaaniseoksia (suhteessa 7:93 v/v asti), jolloin saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-fenoksimetyy-li-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo 25 (0,146 g) öljynä; NMR: 1,65 - 1,85 (2H, m), 2,2 - 2,6 (5H, m), 4,0 - 4,25 (4H, m), 5,1 - 5,45 (4H, m), 6,9 - 7,45 (6H, m), 7,75 - 7,8 (1H, m) ja 8,5 - 8,6 (2H, m).

Lähtöaine, 2-fenoksiasetaldehydidietyyliasetaali saatiin seuraavasti: 30 Natriumhydridiä (5,83 g 55-%:ista mineraaliöljy- dispersiosta) lisättiin fenolin (12,56 g) liuokseen DMPU:ssa (25 ml 5 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten lisättiin bromiasetaldehydidietyyliasetaalia (10,05 ml) ja seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 5 tuntia, 35 sitten seoksen annettiin jäähtyä. Seos jaettiin etyyli- 93216 38 asetaattiin (100 ml) ja veteen (100 ml) liukeneviin osiin, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin peräkkäin 2-m NaOH-vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml). Vesipitoiset fraktiot yhdistettiin ja uutettiin uudelleen etyyli-5 asetaatilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä käyttäen elu-ointiin etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:10, v/v), jolloin saatiin 2-fenoksiasetaldehydidietyyliasetaali 10 (9,43 g) öljynä; NMR: 1,25 (6H, t, J * 7,0Hz), 3,6 - 3,85 (4H, m), 4,05 (2H, d, J = 6,0Hz), 4,85 (1H, t, J = 6,0Hz) ja 6,9 - 7,35 (5H, m).

Esimerkki 31 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-15 cis-5-yyli]hekseenihapon (0,522 g) liuokseen asetonitrii-lissä (12 ml) lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (0,358 g) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin 2-(3,4-difluorifenoksi)-2-metyylipropanaalin (1,02 g) liuos asetonitriilissä (5 ml) ja sitten trimetyyliortoformiaat-20 tia (0,21 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen argonkehässä 3 tuntia. Täydellisen esterinmuodostuksen saamiseksi lisättiin metanolia (1 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia.

Reaktioseos sai jäähtyä ja se jaettiin 1-m NaOH-25 vesiliuokseen (2 ml) ja etyyliasetaattiin (25 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Saatu öljy puhdistettiin flash-pylväskromatografialla käyttäen eluointiin metanoli-di-kloorimetaaniseoksia (1:100 - 1:20, v/v), jolloin saatiin 30 metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli-l-(3,4-difluori- fenoksi)etyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekse-noaatti (0,333 g öljynä; NMR: 1,37 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,5 - 1,8 (2H, m), 2,2 - 2,6 (5H, m), 3,65 (3H, s), 3,9 - 4,3 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,05 - 5,5 (3H, m), 6,7 - 7,7 35 (5H, m) ja 8,5 - 8,6 (2H, m).

93216 39

Esimerkki 32 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihapon (0,500 g), 2-metyyli-2-propoksi-propionaldehydin (2,13 g) ja p-tolueenisulfonihappomono-5 hydraatin (0,342) seosta sekoitettiin 18 tuntia. Sitten lisättiin 0,2-m NaOH-liuosta (20 ml) ja seos pestiin eetterillä (2 x 10 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 etik-kahapolla ja uutettiin sitten eetterillä (3 x 25 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (2 x 10 ml), kyl-10 lästetyllä natriumkloridiliuoksella (10 ml) ja kuivattiin (MgS04). Orgaaniset uutteet konsentroitiin ruskeaksi öljyksi, joka puhdistettiin keskipaineisella nestekromato-grafiällä (MPLC) käyttäen eluointiin etyyliasetaatti-hek-saani-etikkahapposeosta (80:20:1, v/v), jolloin saatiin

15 kirkas öljy, josta hiertämällä eetterissä saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli-l-propoksietyyli)-4-(3-pyridyyli )-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo, 0,25 hydraatti (0,053 g) kiinteänä aineena, sp. 116 - 118 °C; NMR

(200 MHz, D6 DMSO): 0,83 (3H, t, J = 7Hz), 1,18 (3H, s), 20 1,20 (3H, m), 1,84 (1H, m), 2,14 (4H, m), 2,35 (1H, m), 3,40 (2H, t, J = 6Hz), 3,94 (2H, m), 4,65 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 2Hz), 5,18 (1H, m), 5,34 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,68 (1H, dm, J = 7Hz), 8,49 (2H, m);.

Mikroanalyysi, saatu:C 65,8 H 8,3 N 3,7 % . 25 laskettu kaavalle 02ιΗ31Ν05·0,25Η20: C 66,0 H 8,3 N 3,7 % Lähtöaineena käytetty aldehydi valmistettiin EP-hakemusjulkaisun 201 351 A2 esimerkin 7 esittämällä tavalla.

30 Esimerkki 33 Käyttäen esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, mutta korvaamalla 3-pyridiinikar-boksaldehydi sykloheksaanikarboksaldehydillä ja suorittamalla reaktio huoneen lämpötilassa käyttäen vain 1,1 35 ekvivalenttia p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, vai- 93216 40 niistettiin valkea kiinteä 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-syklohek-syyli-4-(3-pyridyyli )-l, 3-dioksan-5-yyli] hekseenihappohyd-raatti (47 %:n saanto), sp. 121 - 125 °C;

Mikroanalyysi, saatu:C 67,2 H 8,1 N3,7% 5 laskettu kaavalle C21H29N04*1H20: C 66,8 H 8,2 N 3,7 %

Esimerkki 34

Metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-4-(3-pyridyyli)-2-tri-fluorimetyyli-1,3-dioksan-5-yyli]heksanoaatin (A) (563 mg) 10 liuokseen metanolissa (10 ml) lisättiin sekoittaen 1-m NaOH-liuota (6,28 ml). 2 tunnin kuluttua lisättiin vettä (40 ml) ja seos pestiin eetterillä (2 x 20 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 etikkahapolla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uut-15 teet pestiin vedellä (20 ml), kyllästetyllä natriumklori- diliuoksella (2 x 20 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöksenä saatu öljy puhdistettiin MPLCrlla käyttäen eluointiin etyyliasetaatti-metanoli-etikkahapposeosta (95:5:1, v/v), jolloin saatiin 20 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-4-(3-pyridyyli)-2-trifluorimetyyli- 1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo-monoasetaattiaddukti öljynä (587 mg); NMR (200 MHz, CDC13): 1,71 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (4H, m), 2,51 (1H, m), 4,05 (1H, dm, J = 11Hz), 4,30 (1H, d, J - 11Hz), 5,12 (1H, q, 25 J = 3Hz), 5,20 (1H, d, J - 2Hz), 5,22 (1H, m), 5,46 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,80 (1H, d, J * 7Hz), 8,59 (2H, b); Mikroanalyysi, saatu:C 53,3 H 5,6 N3,4% laskettu kaavalle

Ci6Hi8N04F3*lCH3COOH: C 53,5 H5,4 N3,5% 30 Tarvittava lähtöaine A valmistettiin seuraavasti: (i)4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-diok-san-cis-5-yyli]hekseenihapon (1,42 g) liuokseen THF:ssa (15 ml) lisättiin 1-m kloorivetyhappoa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä (40 ml) ja 35 pH-arvo säädettiin 12:ksi 2-m NaOH-liuoksella. Seos pes- 93216 41 tiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 5 etikkahapolla ja kyllästettiin sitten kiinteällä natriumkloridilla. Vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla (12 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin 5 (MgS04). Liuotin pestiin haihduttamalla, jolloin saatiin 4(Z)-erytro-8-hydroksi-7-hydroksimetyyli-8-(3-pyridyyli)- 4-okteenihappo (B) ruskeana öljynä (1,114 g), jota käytettiin ilman enempää puhdistamista. Yhdisteen tunnistamiseksi siitä otettu näyte puhdistettiin flash-kromatografialla 10 käyttäen eluointiin metanoli-dikloorimetaaniseosta (1:5, v/v); NMR (200 MHz, CDC13)L: 1,91 (3H, m), 2,23 (5H, m), 3,59 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,35 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 4 ja 1Hz), 8,60 (1H, d, J = 2Hz).

15 (ii) B:n (1,114 g) liuokseen metanolissa (25 ml) lisättiin p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (1,06 g) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sitten lisättiin trietyyli-amiinia (0,83 ml) ja seos konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Seokseen lisättiin kyllästettyä natriumkloridiliuos-20 ta (20 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (10 ml), kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin MPLC:lla käyttäen eluointiin metanoli-dikloorimetaaniseosta (1:12, 25 v/v), jolloin saatiin metyyli-4(Z)-erytro-8-hydroksi-7- hydroksimetyyli-8-(3-pyridyyli)-4-oktenoaatti (C) öljynä (1,044 g); NMR (250 MHz, CDC13): 1,82 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,44 (4H, m), 4,91 (2H, b), 3,67 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 3Hz), 5,20 1H, d, J « 2Hz), 5,30 (2H, m), 7,33 (1H, 30 m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, m), 8,61 (1H, m).

(iii) Metaanisulfonyylikloridin (0,32 ml) liuos dikloorimetaanissa (2,0 ml) lisättiin 10 minuutin aikana sekoittaen C:n (995 mg) ja trietyyliamiinin (0,59 ml) liuokseen dikloorimetaanissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 35 vielä tunnin ajan, sitten seos laimennettiin etyyliasetaa- 42 93216 tiliä (50 ml). Saatu seos pestiin vedellä (2 x 15 ml), kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (15 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin ja saatu öljy puhdistettiin MPLC:lla käyttäen eluointiin metanoli-dikloorime-5 taaniseosta (1:32, v/v), jolloin saatiin metyyli-4(Z)- erytro-8-hydroksi-7-(me tyylisulfonyylioksime tyyli )-8-( 3-pyridyyli)-4-oktenoaatti (D) välittömänä öljynä (886 mg); NMR (250 MHz, CDC13): 2,24 (8H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,31 (1H, m), 5,02 (1H, d, J * 2H), 5,38 10 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 7Hz), 8,57 (2H, m).

(iv) Vedetöntä kaliumkarbonaattia (994 mg) ja tri-fluoriasetaldehydihydraattia (1,13 g) lisättiin D:n (857 mg) liuokseen vedettömässä THF:ssä (10 ml). Seosta 15 sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten 5 tuntia 60 °C:ssa. Sitten seos laimennettiin etyyliasetaatilla (75 ml) ja pestiin vedellä (25 ml) ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (25 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin. Saatu 20 öljy puhdistettiin MPLC:lla käyttäen eluointiin etyyli-asetaatti-heksaaniseosta (7:3, v/v), jolloin ensin saatiin metyyli-4(Z)-6-[2,4-trans,4,5-cis)-4-(3-pyridyyli)-2-tri-fluorimetyyli-1,3-dioksan-5-yyli]heksenoaatti värittömänä öljynä (137 mg); NMR (250 MHz, CDC13): 1,66 (1H, m), 2,02 ; 25 (1H, m), 2,29 (4H, m), 2,43 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,96 (1H, dd, J = 11 ja 2Hz), 4,36 (1H, dm, J = 11Hz), 5,20 (1H, m), 5,30 (1H, q, J - 6Hz), 5,42 (1H, m), 5,48 (1H, d, J = 2Hz), 7,35 (1H, m), 7,71 (1H, m), 8,59 (2H, m), ja sitten metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-4-(3-pyridyyli)-2-tri-30 fluorimetyyli-1,3-dioksan-5-yyli]heksenoaatti (A) värit tömänä öljynä (578 mg); NMR (250 MHz, CDC13): 1,60 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,55 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,04 (1H, dm, J * 11Hz), 4,29 (1H, d, J =HHz), 5,12 (1H, q, J - 3Hz), 5,19 (1H, d, J = 2Hz), 5,22 (1H, m), 35 5,45 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,58 (2H, m).

• 93216 43

Esimerkit 35 - 39 Käyttäen esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa analogista menetelmää, mutta korvaamalla 3-pyridiinikar- 4 boksaldehydi sopivalla kaavan R .CHO mukaisella aldehydil- 3 5 lä, valmistettiin seuraavat kaavan III (A = etyleeni) mukaiset hapot:

Esimerkki R^ NMR (ppm) 35 3N02-Ph0.C(CH3)2- l,45(3H,s), l;47(3H,s), 1,55- 1.8(2H,m), 2.2—2.55(5H,m), 10 ' 3.95— 4,3(2H,m), 4.8(lH,s), 5,1- 5,55(3H,m). 7,3-8,0(611,m), 8/5-8,6(2H,m).

36 2N02-Ph0.C(CH3)2- lr45(6H,e), 1,5-1,8(2H,m), 15 2,15—2.5(5H,m), 3,9-4,2(2H,m), 4,85(1H,s), 5,1—5r5(3H,m), 7,1-7,8(6H,m), 8,4—8j6(2H,m).

37 2,4-Cl2“PhO.C(CH3)2- 1.46(3H,s), 1.48(3H,s), 1,55- 20 , ' ' l,8(2H,m), 2,15-2,55(511,111), 3.95- 4 ,,25(211,m), 4,95(lH,s), 5.,1-5,55(311.m), 7,l-7,65(5H,m), 8,45-8,65(2H,m).

.25 38 4N02-PhCH2C(CH3)2- l,0(3H,s), l.,02(3H,s), 1,5- l,75(2H,m), 2,25-2,6(5H,m), 2,85(2H,s), 3,8—4,2(2H,m), 4;3 (lH,s), 5,0-5,55(3H,m), 7,25-8,l(6H,m), 8.5—8,65(2H,m).

39 3Ν02""Ρ^^Η2c(CH3)2“ lf02(3H,s), l,04(3H,s), 1,5- l,75(2H,m), 2,25-2.6(5H,m), 2,85(2H,s), 3.85-4.25(2H,m), 35 4.3(1H,s), 5,0-5,55(3H,m), 7,35—8.1(6H,m), 8.5-8,65(2H,m).

93216 44

Noudattamalla2-metyyli-2- (3-pyridyylioksi )propion-aldehydin valmistusmenetelmän kanssa analogista menetelmää, ja käyttämällä siinä lähtöaineena sopivaa substituoi-tua fenolia saatiin seuraavat esimerkeissä 35, 36 ja 37 5 käytetyt aldehydit: 2-(3-nitrofenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,5 (6H, s), 7,15 - 7,95 (4H, m), 9,85 (1H, s); 2- (2-nitrofenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,5 (6H, s), 6,9 - 7,8 (4H, m), 9,85 (1H, s); 10 2-(2,4-dikloorifenoksi)-2-metyylipropanaali; NMR: 1,45 (6H, s), 6,8 - 7,4 (3H, m), 9,85 (1H, s).

Käyttämällä R. Subramanianin, Chem. and Ind., 1978, s. 731, kuvaaman 2,2-dimetyyli-3-fenyylipropanaalin valmistusmenetelmän kanssa analogista menetelmää ja käyttä-15 mällä siinä sopivasti substituoitua bentsyylihalogenidia valmistetaan seuraavat esimerkeissä 38 ja 39 käytetyt aldehydit : 3- (4-nitrofenyyli)-2,2-dimetyylipropaknaali; NMR: 1,1 (6H, s), 2,9 (2H, s), 7,3 (2H, d, J = 8Hz), 8,15 (2H, d, 20 J«8Hz), 9,55 (1H, s); 3-(3-nitrofenyyli)-2,2-dimetyylipropanaali; NMR 1,1 (6H, s), 2,9 (2H, s), 7,45 - 8,15 (4H, m), 9,6 (1H, s). Esimerkki 40 Käyttämällä esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa , 25 analogista menetelmää, mutta käyttämällä siinä lähtöaine!-na4( Z)-6-[(4S,5R)-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-diok-san-5-yyli]hekseenihappoa ja 2-(4-bromifenoksi)-2-metyy-lipropanaalia, saatiin 4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-[l-(4-bromi-f enoksi )-l-metyyl ie tyyli] -4-(3-pyridyyli )-l, 3-dioksan-5-30 yyli]hekseenihappo öljynä, jonka [a]jj5 = -98,5 (EtOH, c 0,48) ja NMR olivat olennaisesti samat kuin esimerkissä 11 kuvatulla rasemaatilla.

Lähtöaineena käytetty 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-johdannainen valmistettiin seuraavasti: 93216 45 (i) 4S-(-)-isopropyyli-2-oksatsolidinonin (4,68 g) -78 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen vedettömässä THF:ssa (75 ml) lisättiin argonkehässä 1,53-m butyylilitiumin hek-saaniliuosta (23,9 ml). Seos sai lämmetä -50 °C:seen ja 5 sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin jälkeen -78 eC:seen ja siihen lisättiin tipoittain 4-pen-tanoyylikloridin (4,33 g) liuos vedettömässä THF:ssa (10 ml). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia, sitten seos sai lämmetä 10 -20 °C:seen. Seokseen lisättiin kyllästettyä ammoniumklo- ridin vesiliuosta (20 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla käyttäen eluointiin etyyliasetaat-15 ti-heksaaniseosta (20:80, v/v), jolloin saatiin (4S)-4-isopropyyli-3-(4-pentenoyyli)oksatsolidin-2-oni (A) (6,34 g) öljynä; NMR: 0,85 - 0,95 (6H, m), 2,3 - 2,5 (3H, m), 2,9 - 3,2 (2H, m), 4,15 - 4,5 (3H, m), 4,95 - 5,15 (2H, m), 5,75 - 6,0 (1H, m).

20 (ii) 1-m dibutyylibooritriftalaatin dikloorime- taaniliuos (32,7 ml) lisättiin argonkehässä A:n (6,28 g) 5 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen vedettömässä dikloori- metaanissa (110 ml), jonka jälkeen lisättiin di-isopropyy- lietyyliamiinia (6,25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin , 25 5 eC:ssa 30 minuuttia, sitten seos jäähdytettiin » -78 °C:seen. Siihen lisättiin tipoittain 3-pyridiinikar-boksaldehydiä (3,1 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -78 eC:ssa, sitten sen annettiin 30 minuutin aikana lämmetä -50 °C:seen. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktio-30 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin 50 °C:seen ja siihen lisättiin vetyperoksidia (11,5 ml 30-paino/tilavuus-%:ista vesiliuosta). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten seos kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 35 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdu- 9321 6 46 tettiin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:1, v/v, jota asteittain lisättiin 10 %:iseksi etyyliasetaatiksi), jolloin saatiin (4S)-(3-[(2S)-2-[(lS-l-hyd-5 roksi-1-(3-pyridyyli)metyyli]pent-4-enoyyli )-4-isopro-pyylioksatsolidin-2-oni (B) kiinteänä aineena, sp. 112-113 °C (kiteytys tolueenista); [a]^ = +136,0 (EtOH, c 0,311); NMR: 0,85 (6H, dd, J = 7Hz), 2,15 - 2,7 (4H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 4,3 - 4,55 (2H, m), 4,95 - 5,1 (3H, m), 10 5,65 - 5,9 (1H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,75 - 7,85 (1H, m), 8,5 - 8,65 (2H, m).

(iii) 30-paino-%:inen natriumetoksidin metanoli-liuos (3,65 ml) lisättiin B:n 5,76 g) 5 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen metanolissa (40 ml). Seosta sekoitettiin 15 15 minuuttia ja sitten siihen lisättiin kyllästettyä am- moniumkloridin vesiliuosta (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Sitten lisättiin riittävä määrä vettä saostuneiden epäorgaanisten aineiden liuottamiseksi ja seos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) 20 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskromatograf iällä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saatiin metyyli-(2S)-2-[(IS)-l-hydroksi-l-(3-pyridyyli )metyyli]pent-4-enoaatti (C) (3,245 g) öljynä; NMR: 2,3 - 2,6 (2H, m), 2,8 - 2,9 (1H, m), 3,6 (3H, s), 4,95-. 25 5,1 (3H, m), 5,65 - 5,85 (1H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,7 - 7,75 (1H, m), 8,45 - 8,6 (2H, m).

(iv) C:n (3,88 g) liuos THF:ssa (10 ml) lisättiin tipoittain jäähdytettyyn litiumaluminiumhydridin (767 mg) suspensioon THF:ssa (50 ml) sellaisella nopeudella, että 30 lämpötila ei ylittänyt 10 eC. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 5 eC:ssa 4 tuntia. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia (20 ml) ja sitten kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta (10 ml) ja vettä (10 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin 35 (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-pyl- • 47 93216 väskromatografiällä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, johon lisättiin asteittain metanolia metanoli-etyyli-asetaattisuhteeseen 1:9 (v/v) asti, jolloin saatiin (IS, 2R)-2-allyyli-l-(3-pyridyyli)-l,3-propaanidioli (D) 5 (2,69 g) öljynä; NMR: 1,65 - 1,8 (1H, m), 1,95 - 2,15 (2H, m), 3,15 - 3,45 (2H, m), 4,4 - 4,5 (1H, m), 4,75 - 5,0 (3H, m), 5,25 (1H, d, J - 7Hz), 5,6 - 5,85 (1H, m), 7,3- 7,4 (1H, m), 7,65 - 7,7 (1H, m), 8,4 - 8,5 (2H, m).

(v) D:n (2,68 g) liuokseen 2,2-dimetoksipropaanissa 10 (15 ml) lisättiin p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (2,91 g) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Seokseen lisättiin trietyyliamiinia (10 ml) ja seos jaettiin eetteriin (50 ml) ja veteen (20 ml) liuokeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puh-15 distettiin flash-pylväskromatografiällä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti-heksaaniseosta (1:1, v/v), jolloin saatiin (4S,5R)-5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)- 1,3-dioksaani (E) (2,39 g) öljynä; NMR: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,6 - 1,75 (1H, m), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,3 - 2,5 20 (1H, m), 3,85 - 4,2 (2H, m), 4,9 - 5,0 (2H, m), 5,27 (1H, d, J - 3Hz), 5,45 - 5,7 (1H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,65 - 7,7 (1H, m), (8,5 - 8,6 (2H, m).

(vi) Otsonia johdettiin allyyliyhdisteen (E) (530 mg) -78 eC:seen jäähdytettyyn liuokseen metanolissa . 25 (30 ml) kunnes pysyvä sininen väri muodostui. Seokseen johdettiin argonia otsonin poistamiseksi ja sitten lisättiin metyylisulfidia (1,6 ml). Sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin ja jaettiin eetteriin (50 ml) ja veteen (20 ml) 30 liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin flash-pylväskro-matografialla käyttäen eluointiin metanoli-metyleeniklo-ridiseosta (5:95, v/v), jolloin saatiin 2-[(4S,5R)-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]asetaldehydi 35 (F) öljynä; NMR 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,15 - 2,4 • · 93216 48 (2H, m), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,8 - 3,85 (1H, m), 4,25 -4,35 (1H, m), 5,28 (1H, d, J - 3Hz), 7,25 - 7,7 (2H, m), 8,5 - 8,6 (2H, m), 9,6 (1H, s).

[Huom: Optinen > 99 %:n puhtausaste määritettiin protoni-5 NMR:llä lisäämällä (R)-(-)-2,2,2-trifluori-l-(9-antryyli)- etanolia ja tutkimalla aluetta 2,7 - 2,9 (delta), jossa nähtiin 4 duplettia, joiden keskukset olivat 2,77, 2,71, 2,82 ja 2,85 (1H, CH-CHO).

(vii) Asetaldehydi (F) muutettiin sitten 4(Z)-6-10 [ ( 4S, 5R)-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5- yyli]hekseenihapoksi (jonka [a]” = -113,3 (EtOH, c 0,465) ja NMR ovat olennaisesti identtiset esimerkissä 1 kuvatun rasemaatin vastaavien arvojen kanssa) esimerkin 1 ensimmäisen osan menetelmän kanssa analogisesti.

15 Esimerkki 41

Esimerkkejä farmaseuttisista annosmuodoista ovat tabletit, kapselit, injektio- ja aerosolikoostumukset, joita voidaan valmistaa alalla tunnetuin tavanomaisin menetelmin ja jotka sopivat terapeuttiseen tai ennalta eh-20 käisevään käyttöön ihmisillä.

(a) Tabletti I mg/tabletti

Yhdiste Z* 1,0

Laktoosi Ph. Eur. 93,25

Croscarmellose sodium 4,0 , 25 Maissitärkkelystahna (5-p/v-%:inen vesi- « pitoinen tahna) 0,75

Magnesiumstearaatti 1, o (b) Tabletti II mg/tabletti

Yhdiste Z* 50 30 Laktoosi Ph. Eur. 223,75

Croscarmellose sodium 6,0

Maissitärkkelys 15,0

Polyvinyylipyrrolidoni (5-p/v-%:inen vesipitoinen tahna) 2,25 35 Magnesiumstearaatti 3,0 49 9321 6 (c) Tabletti III mg/tabletti

Yhdiste Z* 100

Laktoosi Ph. Eur. 182,75

Crosarmellose sodium 12,0 5 Maissitärkkelystahna (5-p/v-%:inen vesipitoinen tahna) 2,25

Magnesiumstearaatti 31o (d) Kapseli mg/kapseli

Yhdiste Z* 10 10 Laktoosi Ph. Eur. 488,5

Magnesiumstearaatti 1#5 (e) Injektio I (50 mg/ml)

Yhdiste Z* (vapaa happomuoto) 5,0 % (paino/tilavuus) 1-m NaOH-liuos 15,0 % (v/v) 15 0,1-m HC1 (pH-arvon säätämiseksi 7,6:ksi)

Polyetyleeniglykoli 400 4,5 % (paino/tilavuus)

Injektiotarkoituksiin sopivaa vettä ad 100 % 20 (f) Injektio II (10 mg/ml)

Yhdiste Z* (vapaa happomuoto) 1,0 % (paino/tilavuus)

Natriumfosfaatti EP 3,6 % (paino/tilavuus) 0,1-mNaOH-liuos 15,0 % (v/v) liuos

Injektointitarkoituksiin sopivaa . 25 vettä ad 100 % (g) Injektio III (1 mg/ml, puskuroitu pH-arvon 6)

Yhdiste Z* (vapaa happomuoto) 0,1 % (paino/tilavuus)

Natriumfosfaatti BP 2,26 % (paino/tilavuus)

Sitruunahappo 0,38 % (paino/tilavuus) 30 Polyetyleeniglykoli 400 3,5 % (paino/tilavuus)

Injektiotarkoituksiin sopivaa vettä ad 100 % > · 93216 50 (h) Aerosoli I mg/ml

Yhdiste z* 10,0

Sorbitaanitrioleaatti 13,5

Trikloorifluorimetaani 910,0 5 Diklooridifluorimetään! 490,0 (i) Aerosoli II mg/ml

Yhdiste Z* 0,2

Sorbitaanitrioleaatti 0,27

Trikloorifluorimetaani 70,0 10 Diklooridifluorimetaani 280,0

Diklooritetrafluorietaani 1094,0 (j) Aerosoli III mg/ml

Yhdiste Z* 2,5

Sorbitaanitrioleaatti 3,38 15 Trikloorifluorimetaani 67,5

Diklooridifluorimetaani 1086,0

Diklooritetrafluorietaani 191,6 (k) Aerosoli IV mg/ml

Yhdiste Z* 2,5 20 Soijalesitiini 2,7

Trikloorifluorimetaani 67,5

Diklooridifluorimetaani 1086,0

Diklooritetrafluorietaani 191,6

Huom. *Yhdiste Z on kaavan I mukainen yhdiste tai sen suo-. 25 la, esimerkiksi mitä tahansa edellä olevissa esimerkeissä kuvattu, erityisesti esimerkeissä 4, 8, 11 tai 28 kuvattu kaavan 1 mukainen yhdiste.

Koostumusten (a)-(c) tabletit voivat olla entero-päällystettyjä tavanomaisella tavalla, esimerkiksi pääl-30 lystämällä selluloosa-asetaattiftalaatilla. Aerosolikoos- tumukset (h)-(k) voidaan käyttöä varten täyttää standardoituihin mittaventtiilillä varustettuihin tölkkeihin, ja suspendointiaineet sorbitaanitrioleaatti ja soijalesitiini voidaan korvata vaihtoehtoisilla aineilla, kuten sorbitaa-35 nimono-oleaatilla, sorbitoaniseskvioleaatilla, polysor- baatti 80:llä, polyglyserolioleaatilla tai öljyhapolla.

. · m

Claims (2)

93216 51

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava I (CH2)n-Y*Ai-CO-R2 r1 —x (i>

10. H jossa A1 on (l-4C)alkyleeni; R1 on (l-6C)alkyyli, trifluo-rimetyyli, (3-6C)sykloalkyyli tai (l-4C)alkoksi(l-4C)al-15 kyyli tai kaavan R3A2- mukainen ryhmä, jossa R3 on pyridyy- li, fenyyli tai fenyyli, jossa on 1 tai 2 substituenttia valittuna seuraavista: halogeeni, trifluorimetyyli, nitro ja syaani, ja A2 on (l-4C)alkyleeni, oksi(l-4C)alkyleeni, (2-4C)alkenyleeni tai suora sidos R3:een; R2 on hydroksi 20 tai (l-4C)alkoksi; X on vety; Y on vinyleeni; ja n on kokonaisluku 1 tai 2; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) 1,3-dioksaani, jolla on kaava VII . . 25 *-;·* h (CH2) n-Y-A1 -CO-R2 R 30 ‘ ‘ jossa toinen symboleista R* ja Rb on vety, metyyli tai etyyli ja toinen on metyyli tai etyyli, saatetaan reagoimaan hapon läsnäollessa ylimäärän kanssa kaavan R^CHO mu-35 kaista aldehydiä tai sen hydraattia, asetaalia tai hemi-asetaalia; tai (b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden vai- 9321 6 52 niistämiseksi, joissa R2 on hydroksi, hydrolysoidaan esteri, jolla on kaava VIII H 5 (CH2)n-Y-A1-CO-OR6 r1— S ίΗ. f-X <VI111 10 jossa R6 on (l-6C)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, joissa kahdessa viimeksi mainituissa on mahdollisesti 1 tai 2 halogeeni-, (l-4C)alkyyli- tai (l-4C)alkoksi-subsituent-tia; minkä jälkeen haluttaessa valmistaa kaavan I mukai-15 sen yhdisteen suola, se saadaan reaktiossa sopivan sellaisen emäksen tai hapon kanssa, joka luovuttaa fysiologisesti hyväksyttävän ionin, tai muulla tavanomaisella suolan muodostusmenetelmällä; j a lisäksi haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen 20 yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, jokin edellä esitetyistä menetelmistä suoritetaan käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta tai kaavan I mukaisen yhdisteen ra-seeminen muoto resolvoidaan tavanomaisin menetelmin, jolloin edellä olevissa kaavoissa R1, R2, A1, X, Y ja n mer-,25 kitsevät samaa kuin patenttivaatimuksen johdannossa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli-l-fenoksietyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo; 30 4(Z)-6-[(2,4, 5-cis )-2-(4-syaanifenyyli)-4-(3-pyridyyli)- 1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo; 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(l-[4-bromifenoksi]-l-metyylietyy-li)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo; 4( Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[3,4-difluorifenoksi]-1-metyyli-35 etyyli )-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo; tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suo-.. la. 53 93216