CN1233237A - 杂芳基琥珀酰胺类化合物及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中R1，R2,R3,R4,R5,X,Y和(Ⅰa)的定义同说明书。通过使金属蛋白酶与有效量本发明化合物接触,本发明这些化合物可用于抑制金属蛋白酶的活性。

Description

杂芳基琥珀酰胺类化合物及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
基质金属蛋白酶(“MMPs”)是一族与结缔组织的降解和重塑(remodeling)有关的蛋白酶，此族内肽酶部分是由存在于或与结缔组织有关的各种类型细胞分泌出用作酶原，这些细胞如成纤维细胞，单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞和浸染或转移性肿瘤细胞。在局部组织环境中，MMP表达受生长因子或细胞因子刺激，具体讲就是在这种环境下，这些酶起着降解胞外基质(如胶原，蛋白聚糖(蛋白核)，纤连蛋白和层粘连蛋白)的蛋白成分的作用。这些遍在胞外基质组分存在于关节内层、间质结缔组织、基底膜和软骨内。
MMPs具有各种性质，包括锌和钙依赖，分泌用作酶原，和40-50％氨基酸序列同源性。在人体内，已有十一种金属酶完全表征为MMP′s，包括三种胶原酶，三种溶基质素，两种明胶酶，基质溶素(matrilysin)，金属弹性蛋白酶，和膜型MMP，更详细的论述见下。
间质胶原酶催化Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型天然胶原酶的最初和限速裂解。胶原(即哺乳动物的主要结构蛋白)是许多组织基质的基本成分，例如软骨，骨，肌腱和皮肤。间质胶原酶是一种高特异性的基质金属蛋白酶，它们能够裂解这些胶原，得到两个在生理温度下自发变性的片段，进而易被特异性低的酶裂解。胶原酶引起的裂解导致靶组织的结构完整性丧失，基本上是不可逆过程。当前已知有三种人胶原酶，其中前两种已基本上完全表征(FASEB.J.,5,2145-54(1991))。人成纤维型胶原酶(HFC,MMP-1,或胶原酶-1)由各种包括成纤维细胞和巨噬细胞在内的细胞产生。人嗜中性白细胞型胶原酶(HNC,MMP-8,或胶原酶-2)到目前为止仅仅被证明是由嗜中性白细胞产生。最近发现的该MMPs组的成员是人胶原酶-3(MMP-13)，最初发现于乳房癌内(生物化学杂志(J.Biol.Chem.),269,16,766-16,773)(1994))，但现在已经证实是由软骨细胞产生(临床研究杂志(J.Clin.Invest.),97,761-768,1996)。
明胶酶包括两种不同但非常相关的酶：由成纤维细胞和各种其它类型细胞分泌的72-KD酶(明胶酶A,HFG,MMP-2)，和由单核吞噬细胞、嗜中性白细胞、角膜上皮细胞、肿瘤细胞、细胞滋养层和角化细胞释出的92-KD酶(明胶酶B,HNG,MMP-9)。已经证明，这些明胶酶可以降解明胶(变性胶原)、Ⅳ型胶原(基膜)和Ⅴ性胶原、纤连蛋白和不溶弹性蛋白。
已经证明，溶基质素1和2能够使包括层粘连细胞，纤连细胞，蛋白聚糖和Ⅳ及Ⅸ型胶原在内的各种不同的基质底物在其非螺旋区发生裂解。
基质溶素(MMP-7,PUMP-1)已显示出能降解各种基质物质(包括蛋白聚糖，明胶，纤连蛋白，弹性蛋白和层粘连细胞)的作用。已经证明它表达于单核吞噬细胞、大鼠子宫移出物中和散发性地表达于肿瘤内。其它表征较少的MMPs包括巨噬细胞金属弹性酶(MME,MMP-12),膜类MMP(MMP-14)，和溶基质素-3(MMP-11)。
由MMPs引起的胞外基质过度降解与许多慢性和急性疾病的发病机理有关。例如，如药物研究的实验评价(Exp.Opin.Invest.Drugs),5,323-335,(1996)中所述，大量研究表明，MMps的表达和活化对肿瘤生长、侵染和转移是重要因素。此外，还发现，MMP活性是血管生成所需要的，而血管生成则是肿瘤生长和其它病症如黄斑变性所必需的。
MMPs(尤其是溶基质素-1，胶原酶-1，和胶原酶-3)与关节软骨的破坏非常有关，而这种关节软骨的破坏则是类风湿性关节炎和骨关节炎的标志。例如，参见临床研究杂志(J.Clin.Invrst.),97,761-768(1996)。此外，据信，与龈炎和牙周疾病有关的组织破坏是由MMPs响应促炎细胞因子的过度表达引起。参见《牙周疾病的分子致病机理》(Molecular Pathogenesis of Periodontal Disease)，第17章，191-202(1994)。已经确认MMPs在其中起主导作用的其它疾病包括多发性硬化(神经免疫学杂志(J.Neuroimmunol),41,29-34(1992))，角膜溃疡(眼科和视觉科学研究(Invest.Opthalmol andVisual Sci.)32,1569-1575(1989))，中风(脑研究(Brain Research),703,151-155(1995)和大脑血液流动代谢杂志(J.Cereb.Blood FlowMetab.),16,360-366(1996))，阳光诱发的皮肤老化(自然(Nature),379,335-339(1996))，肺慢性阻塞性疾病，如肺气肿(美国呼吸学和细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell.Mo1.Bio1.)7,5160-5165(1994))，慢性溃疡(临床研究杂志，94,79-88(1994))，心律失常，和子宫内膜移位。最后，在动脉粥样硬化斑的破裂中(心脏病学基础研究(Basic Res.Cardiol.),89(SUPL.1),59-70,(1994))和在肾病发展过程中(临床研究杂志，97,1094-1101(1996))中也提到了MMP介导基底膜降解的作用。
预计MMPs抑制剂会对其对发病机理系由MMPs引起的胞外基质降解所致的上述疾病提供有效的治疗作用。一般来讲，正如通常所观测到的那样，上述任一种疾病仅与有限数量MMP族成员有关，因而MMPs特定亚型(subsets)的选择性MMPs抑制剂有可能会提供更好的治疗好处。例如，在组织胶原的降解过程中所涉及的特种酶可能明显地依赖于组织。人胶原酶的组织分布表明，胶原酶-3主要参与软骨胶原基质的降解，而胶原酶-1更多地参与皮肤和其它软组织的组织重塑。另外，溶基质素-1似乎在更大程度上与软骨中的蛋白聚糖的过度丢失有关。因此，与胶原酶-1相比，本文所公开的本发明化合物是胶原酶-3和溶基质素的选择性抑制剂，并优选用于治疗与软骨侵蚀有关的疾病，如类风温性关节炎和骨关节炎。同样，在MMPs中，金属弹性酶特别与肺气肿的发病机理有关。参见生物化学杂志(J.Biol.Chem.)270,14568-14575(1995)。
下列文献中评述了MMP抑制剂的设计和应用：例如，酶抑制杂志(J.Enzyme Inhibition),2,1-22(1987)；医用化学进展(Progressin Medicinal Chemistry),29,271-334(1992)；当代医用化学(Current Medicinal Chemistry),2,743-762(1995)；实验评价治疗专利(Exp.Opin Ther.Patents),5,1287-1296(1995)；和今日药物发现(drug Discovery Today),1,16-26(1996)。MMP抑制剂也是各种专利和专利申请的主题。由于已经完全确认异羟肟酸酯官能物是结合于MMPs活性部位的最佳锌配位官能物，因而在大部分这些文献中，优选的发明化合物为异羟肟酸类化合物。例如，文献中所述的异羟肟酸酯抑制剂的活性通常高于其中异羟肟酸官能团被羧酸官能团置换的相应抑制剂100-1000倍。然而，异羟肟酸却往往显示出比较差的生物利用率。本文所公开的优选化合物是羧酸抑制剂，它们对某些MMPs的抑制效力与文献中所报道的异羟肟酸抑制剂的效力相当。下列专利和专利申请中公开的羧酸抑制剂(与本文所公开的本发明羧酸抑制剂一样)为取代琥珀酸的单胺衍生物：Celltech有限公司：EP-A-0489577(WO92/099565),EP-A-0489579,WO93/24475,WO93/244449；英国生物技术制药有限公司(British Biotech Pharameuticals Ltd.)：WO95/32944,WO95/19961；Sterling Winthrop,Inc.:US5,256,657；Sanofi Winthrop,Inc.:Wo95/22966；和Syntex(U.S.A.)Inc.WO94/04735,WO95/12603，和WO96/16027。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物，以及其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719870500151
(Ⅰ)其中：
X为单键或含有1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链，其中的一个或多个碳原子独立地被O或S任选置换，并且其中的一个或多个氢原子可任选地被F置换；
Y为单键，-CH(OH)-，或-C(O)-；
R1为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或C(O)R10,其中R10为H,O-烷基，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11为H，烷基，O-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R12为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R11与R12与它们所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；和
R3为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，NR11R12，或OR11，其中R11和R12的定义同上，
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；
R4为H或任何合适的有机基团；
R5为C(O)NHOH,C(O)OR13,SH,N(OH)CHO,SC(O)R14,P(O)(OH)R15,或P(O)(OH)OR13；
R13为H，烷基，或芳基，
R14为烷基或芳基，和
R15为烷基；和
Figure A9719870500161
为含有5个环原子，其中包括1、2或3个选自O、S、和N杂原子的杂芳基；
其条件是，如果式(Ⅰ)化合物为下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719870500162
其中R1,R4，和R5的定义同上，W为H,OH，卤素，烷基，或O-烷基，且进一步当其中的m为2,3，或4,n为1,2,3，或4，和A为CH2,O,NH，或N-烷基时；以及当m为4,5，或6,n为0，且A为-CHJ-，其中J为羧基，烷氧羰基，或氨基甲酰基时；则
Figure A9719870500171
为吡咯基。
本发明进一步涉及药物组合物，其中包括治疗有效量的式Ⅰ化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物。
本发明更进一步涉及使用式(Ⅰ)化合物、其可药用盐和溶剂化物、以及其可药用前药的方法，其中所述前药不同于式(Ⅰ)化合物。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物，以及其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：(Ⅰ)其中：
X为单键或含有1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链，其中的一个或多个碳原子可独立地被O或S任选置换，并且其中的一个或多个氢原子可任选地被F置换；
Y为单键，-CH(OH)-，或-C(O)-；
R1为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或C(O)R10,其中R10为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11为H，烷基，O-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R12为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R11与R12与它们所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；和
R3为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，NR11R12，或OR11,其中R11和R12的定义同上，
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；
R4为H或任何合适的有机基团；
R5为C(O)NHOH,C(O)OR13,SH,N(OH)CHO,SC(O)R14,P(O)(OH)R15,或P(O)(OH)OR13；
其中R13为H，烷基，或芳基；
    R14为烷基或芳基；和
    R15为烷基；和
     为含有5个环原子，其中包括1、2或3个选自O、S、和N杂原子的杂芳基；
其条件是，如果式(Ⅰ)化合物为下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719870500182
其中R1,R4，和R5的定义同上，W为H,OH，卤素，烷基，或O-烷基，并进一步当其中的m为2,3，或4,n为1,2,3，或4，和A为CH2,O，NH，或N-烷基时；或当m为4,5，或6,n为0，且A为-CHJ-，其中J为羧基，烷氧羰基，或氨基甲酰基时；则
Figure A9719870500183
为吡咯基。
更优选的是，本发明化合物选自式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中X为单键；Y为单键，-CH(OH)-或-C(O)-；R1为芳基或杂芳基；R2为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或C(O)R10,其中R10的定义同上；R3为H，烷基，杂芳基，NR11R12或OR11,其中R11和R12的定义同上；或者R2与R3与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；R4为H，烷基，OH,O-烷基，NH2,NH-烷基，或环烷基；R5为C(O)NHOH,C(O)OR13,SH，或SC(O)R14，
其中R13为H，烷基，或芳基，且R14为烷基或芳基；和
Figure A9719870500191
为吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，或三唑基；
在本发明化合物，及其可药用盐和溶剂化物，以及其可药用前药中，优选X为单键。
在特别优选的实施方案中，当Y为-CH(OH)-时，优选R3为H或烷基，或者与R2以及R2和R3所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，且更优选R3为H。当Y为-C(O)-时，优选R3为烷基，NR11R12或OR11,其中R11和R12的定义同上，或者与R2以及R2和R3所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基。当Y为单键时，优选R3为杂芳基，更优选下式杂芳基：
Figure A9719870500192
其中R21和R22独立地为任何合适有机基团，或者与它们所连接的碳原子一起形成芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基。优选R21和R22选自氢，烷基，芳基，杂芳基，卤素，C(O)O-烷基，氨基甲酰基，环烷基，或杂环烷基。
优选R1为芳基或杂芳基。更优选R1为下式芳基：
Figure A9719870500201
其中Z为H，卤素，烷基，O-烷基，氰基，羟基，芳基，杂芳基，或杂环烷基。
优选R4为H，烷基，或OH。更优选R4为H或选自CHR16OH和CH(NHR17)R16的烷基，其中R16为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R17为C(O)R18,SO2R18,H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R16和R17与它们所连接的原子一起形成杂环烷基；其中R18为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，O-芳基，O-烷基，或NR19N20；其中R19和R20独立地为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基。
优选
Figure A9719870500202
为吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，或三唑基，更优选为吡咯基，呋喃基或噻吩基，且最优选吡咯基。
优选R5为C(O)NHOH或C(O)OR13，其中R13为H。
特别优选的本发明化合物包括：
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
N-[8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-[2-羟基-1(S)-苯基乙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]琥珀酰胺酸；
N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-N4-羟基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-3(S)-[1-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸；
3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；
N1-羟基-N4-甲基-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-2(S)-环丙基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[2-(4′-氰基联苯-4-基)-呋喃-4-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲酰基)丙基]-2(R)-(羟甲基)琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲酰基)丙基)-2(S)-(羟基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-2(S)-(羟基)琥珀酰胺酸。
以及它们的可药用盐和溶剂化物，及其可药用前药。
本申请中所用的各种术语具有下列含义：
“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和和/或不饱和直链或支链一价基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，乙烯基，戊烯基，丁烯基，丙烯基，乙炔基，丁炔基，丙炔基，戊炔基，已炔基等，它们可以是未取代的(即仅包含碳和氢)或被一个或多个下文所定义的合适取代基取代。
“O-烷基”是指键合于烷基的氧，其中的烷基基团如上定义。
“环烷基”是指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个碳环原子的一价非芳香单环、二环、或三环基团，它们各自可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或被一个或多个下文所定义的合适取代基取代，还可以与一个或多个杂环烷基、芳基、或杂芳基基团稠合，而其中的杂环烷基、芳基、或杂芳基基团本身也可以是未取代的或被一个或多个合适取代基所取代。环烷基的说明性实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.1]庚-2-烯-5-基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]壬基，二环[4.3.0]壬基，二环[4.4.0]癸基，2,3-二氢化茚-1-基，2,3-二氢化茚-2-基，1,2,3,4-四氢化萘-1-基，1,2,3,4-四氢化萘-2-基，金刚烷基等。
“杂环烷基”是指一价非芳香性单环、二环、或三环基团，它们为饱和或不饱和的，含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子(其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子)，该基团是未取代的或被一个或多个下文所定义的合适取代基取代，且可以与一个或多个环烷基、芳基、或杂芳基基团稠合，而其中的环烷基、芳基、或杂芳基基团本身也可以是未取代的或被一个或多个合适取代基所取代。杂环烷基的说明性实例包括但不限于氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢-2H-1,4-噻嗪基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，1,3-二氧戊环基，1,3-二氧己环基，1,4-二氧己环基，1,3-氧硫杂戊环基，1,3-氧硫杂环己烷基，1,3-二硫己环基，氮杂二环[3.2.1]辛基，氮杂二环[3.3.1]壬基，氮杂二环[4.3.0]壬基，氧杂二环[2.2.1]庚基，1,5,9-三氮杂环十二烷基等。
“芳基”是指含有6、10、14或18个环碳原子的一价芳香性单环、二环、或三环基团，它们可以是未取代的或被一个或多个下文所定义的合适取代基取代，并且可以与一个或多个环烷基、杂环烷基、或杂芳基基团稠合，而其中的环烷基、杂环烷基、或杂芳基基团本身也可以是未取代的或被一个或多个合适取代基所取代。芳基的说明性实例包括但不限于苯基，萘基，芴-2-基，茚-5-基等。
“杂芳基”是指含有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、或18个环原子(其中包括1、2、3、4、或5个选自氮、氧和硫的杂原子)的一价芳香性单环、二环或三环基团，它可以是未取代的或被一个或多个下文所定义的合适取代基取代，并且还可以与一个或多个环烷基、杂环烷基、或芳基基团稠合，而其中的环烷基、杂环烷基、或芳基基团本身也可以是未取代的或被一个或多个合适取代基所取代。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，2,3-二氮杂萘基，咔唑基，嘌呤基，喋啶基，吖啶基，菲咯啉基，吩噁嗪基，吩噻嗪基等。
“酰基”是指-C(O)-R-基团，其中R为上文所述的任何合适取代基。
“磺酰基”是指-S(O)(O)-R-基团，其中R为上文所述的任何合适取代基。
术语“合适取代基”是指本领域技术人员所知的不会对本发明化合物的抑制活性产生不利影响的任何取代基。合适取代基的说明性实例包括但不限于氧代、烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、三烷基甲硅烷基、式(A)基团：
Figure A9719870500251
(A)其中Ra为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，或杂芳基基团，式(B)基团：
Figure A9719870500252
(B)其中Ra为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，或杂芳基基团，式(C)基团：
Figure A9719870500253
(C)其中Rb和Rc独立地为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，或杂芳基，式(D)基团：
Figure A9719870500261
(D)其中Rd为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，或酰氨基；且Re为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基，式(E)基团：(E)其中Rf为烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，或杂芳基，式(F)基团：(F)其中Rg和Rh独立地为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，或杂芳基，式(G)基团：
Figure A9719870500264
(G)其中Ri为烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或式(A)、式(B)、式(C)、式(H)、或式(K)基团，式(H)基团：
Figure A9719870500271
(H)其中Rj为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，氨基，或式(A)、式(B)、式(C)或式(D)基团；且Rk为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、或式(F)基团，式(J)基团：
Figure A9719870500272
(J)其中R1为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或式(C)基团，和式(K)基团：
Figure A9719870500273
(K)其中Rm和Rn独立地为烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基。
术语“合适的有机基团”是指领域技术人员所知的不会对本发明化合物的抑制活性产生不利影响的任何有机基团。合适的有机基团的说明性实例包括但不限于氧代基团、烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、三烷基甲硅烷基、以及上文所述的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、和(K)基团。
“羟基”是指-OH基。
“氧代基团”是指两价=O基。
“卤素”是指基团-F,-Cl,-Br，或-I中的任一种。
“氰基”是指基团-C≡N。
“硝基”是指基团-NO2。
“三烷基甲硅烷基”是指基团-SiRpRqRs，其中Rp,Rq，和Rs各自独立地为烷基。
“羧基”是指式(B)基团，其中Rt为氢。
“烷氧羰基”是指式(B)基团，其中Rt为上文所定义的烷基。
“氨基甲酰基”是指式(C)基团，其中Rb和Rc均为氢。
“氨基”是指基团-NH2。
“烷基氨基”是指基团-NHRu，其中Ru为如上所定义的烷基。
“二烷基氨基”是指基团-NRuRv，其中Ru和Rv可以相同或不同，且各自为上文所述的烷基。
“可药用前药”是指能够在生理条件下或通过水解转化为式Ⅰ化合物的化合物。
“可药用溶剂化物”是指保留了式Ⅰ化合物的生物活性组分的生物学效率和特性的溶剂化物。
可药用溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺结合的式Ⅰ化合物。
在固体制剂情况下，应当理解，本发明化合物可以以不同形式存在，如稳定和相对稳定晶形以及各向同性和非晶形形式，所有这些形式都落在本发明范围之内。
“可药用盐”是指保留了游离酸和碱的生物学效率和性质，并且无生物或其它不良反应的盐。
可药用盐的实例包括但不限于硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，甘醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，以及扁桃酸盐。
如果本发明化合物为碱，所需盐可通过本领域所知的任何合适方法制备，包括用无机酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等)或有机酸处理游离碱。其中所述的有机酸如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸如葡糖醛酸和半乳糖醛酸，α-羟基酸如柠檬酸和酒石酸，氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸，芳香酸如苯甲酸和肉桂酸，磺酸如对-甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明化合物为酸，则所需盐可按照本领域公知的任何方法制备，包括用无机或有机碱(如胺(伯、仲或叔胺)，碱金属或碱土金属的氢氧化物等)处理游离酸。适宜的碱的说明性实例包括衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸，氨，伯、仲和叔胺，以及环胺如哌啶，吗啉和哌嗪的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明化合物可以单一立体异构体，外消旋物和/或对映体化合物和/或非对映体的混合物形式存在。所有这些单一立体异构体，外消旋物及其混合物都在本发明范围之内。优选本发明化合物以包含至少90％单一异构体(80％对映体或非对映体过量)，较优选至少95％(90％e.e或d.e.)，更优选至少97.5％(95％e.e.或d.e.)，且最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式使用。本文中称作单一立体异构体的化合物是指以包含至少90％单一异构体的形式使用的化合物。
本发明进一步涉及抑制基质金属蛋白酶活性的方法，该方法包括使蛋白酶与有效量的式Ⅰ化合物或其可药用前药或其可药用盐或溶剂化物接触。例如，通过施用式Ⅰ化合物或其可药用盐或其可药用盐或溶剂化物，能够抑制哺乳动物组织中的基质金属蛋白酶活性。
作为基质金属蛋白酶活性抑制剂的本发明化合物的活性可按照本领域技术人员可以使用的任一方法测量，包括体内和体外测定。例如，测量活性的适宜测定法包括本文所述的荧光测定荧光标记肤底物的水解速率。
式Ⅰ化合物、或它们的可药用前药或可药用盐或溶剂化物的施用可按照本领域技术人员所知的任何可接受的施用途径进行。合适的施用途径实例包括但不限于口服、经鼻、眼内、非肠道、局部、经皮和直肠途径。
本发明式Ⅰ化合物，以及它们的可药用前药和可药用盐及溶剂化物可以以本领域技术人员熟知的任何合适剂型的药物组合物形式施用。合适的剂型包括但不限于固体、半固体。液体、或冻干制剂，如片剂，粉剂，胶囊剂，栓剂，悬浮液和气雾剂。药物组合物还可以包括合适的赋形剂、稀释剂、佐剂和载体，以及其它药物活性物质(取决于预定用途)。
制备药物组合物适宜剂型的可接受方法是本领域技术人员公知的。例如，药剂可按照药物化学家所公知的下述常规方法制备，该方法包括步骤如混合，造粒和压片(需要制备片剂时)，或混合，填充和溶解各成分(如果合适的话)，以得到适合口服、非肠道、局部、阴道内、鼻内、支气管内、眼内、尿道内(intraural)和/或直肠施用的所需产物。
固态或液态可药用载体、稀释剂、佐剂(vehicle)或赋形剂均可用于药物组合物内。固态载体的说明性实例包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，石膏粉，蔗糖，滑石，明胶，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，和硬脂酸。液态载体的说明性实例包括糖浆，花生油，橄榄油，盐水溶液，和水。载体或稀释剂包括合适的缓释物质，如单一的或含有蜡的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。当使用液态载体时，制剂可以为糖浆、酏剂、乳剂、软胶囊剂、无菌注射液(如溶液)，或非水或含水液态悬浮液形式。
药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的活性化合物(即式Ⅰ化合物或其可药用前药或可药用盐或溶剂化物)，并优选由一个或多个药物剂量单位构成。选定剂量可通过施用剂量的任何已知方法施予需要通过抑制基质金属蛋白酶活性来进行治疗的哺乳动物(例如病人)，施用方法包括例如以油膏剂或霜剂形式局部施用；口服、直肠施用，例如以栓剂形式施用；通过注射非肠道施用；或通过阴道内、鼻内、支气管内、尿道内或眼内输注连续施用。
“治疗有效量”是指式Ⅰ或Ⅱ化合物施予需要治疗的哺乳动物足以产生治疗下述病症作用的剂量，这些病症可通过抑制一种或多种基质金属蛋白酶的活性得以缓解，如肿瘤生长，侵入和转移，骨关节炎，类风湿性关节炎，骨质疏松症，牙周炎，龈牙，慢性皮肤创伤，角膜溃疡，退化性皮肤病，多发性硬化，中风，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，血管纤维瘤，血管瘤，慢性阻塞性肺病，如肺气肿，动脉粥样硬化，肾小球病，心律失常，子宫内膜移位或由不希望的血管生成所致的疾病。式Ⅰ特定化合物的用量(即“治疗有效量”)根据诸如具体化合物、病症及其严重程度，以及需要治疗的哺乳动物的种类等因素而变化，尽管如此，本领域技术人员还是能够很容易确定。
“治疗”是指能至少缓解哺乳动物(如人)病症的情形，这些病症是可以通过抑制一种或多种基质金属蛋白酶的活性得以缓解的病症，如肿瘤生长，侵入和转移，骨关节炎，类风湿性关节炎，骨指疏松症，牙周炎，龈牙，慢性皮肤创伤，角膜溃疡，退化性皮肤病，多发性硬化，中风，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，血管纤维瘤，血管瘤，慢性阻塞性肺病，如肺气肿，动脉粥样硬化，肾小球病，心律失常，子宫内膜移位或由不希望的血管生成所致的疾病，并包括：
(a)预防哺乳动物病症的发生，特别是当哺乳动物易感染病症而没有被诊断出时；
(b)抑制病症；和/或
(c)全部或部分缓解病症。
本发明化合物及其盐、溶剂化物和前药可利用易得到的原料采用本领域公知的技术制备。下文描述了制备本发明化合物的某些新方法和典型方法。制备羧酸酯基质金属蛋白酶抑制剂的方法
Figure A9719870500321
式Ⅰ化合物的制备
如下面反应路线Ⅰ所述，制备其中R5为羧基的式Ⅰ化合物的方法以脱保护酯(1)成相应的羧酸化物而完成。关于酯(1)的合适类型以及裂解R5的方法记载于例如Green,T；Wuts,P.G.M.“有机合成中的保护基”，Wiley：1991和Kocienski,P.J.“保护基”，Thieme:1994中，这些内容在此并入本文用作参考。下面给出了一些实例及实施条件。反应路线1
作为典型酯裂解的实例，将式(1)酯(其中R6为苄基)放入到含有金属催化剂(优选钯(O))的溶剂(例如乙酸乙酯)悬浮液内，在氢气源如一大气压或高于一大气压的氢气压下室温反应30分钟-3天，优选4小时。式Ⅰ羧酸化物(其中R5为-COOH)通过常规方法分离和纯化。
就其中R6为叔丁基的式(1)酯而言，将酯(1)在溶剂(优选氯仿或二氯甲烷)中用过量三氟乙酸于室温下脱保护15分钟-12小时，得到式Ⅰ羧酸化物。
对于其中R6为烯丙基的式(1)酯，将酯(1)在惰性溶剂(优选乙腈)中利用催化量钯催化剂(如四(三苯膦)钯(O))和过量仲胺(如吗啉)于室温下裂解15分钟-12小时。
当上述条件与R4或R5中包含的官能团不相容时，可以使用其它保护策略。例如，当R4为烯烃基团和R5为羧基时，如下面反应路线Ⅱ所示，通过将它们连接成式(2)卤代内酯形式(其中X为卤素)，可以发生同时保护(simultaneou protection)。还原性开环卤代内酯(2)，得到式Ⅰ化合物，其中R4为烯丙基，以及R5为羧基。反应路线Ⅱ其中R4为烯丙基和R5为羧基的式Ⅰ化合物的制备
将卤代内酯(2)的溶液置于还原环境中，优选置于过量锌粉/乙酸内。并按照常规方法分离并纯化所形成的式Ⅰ羧酸化物，其中R4为烯丙基。
其中R5为异羟肟酸(-C(O)NHOH)的式Ⅰ化合物(5)可由其中R5为羧基的式Ⅰ化合物(3)制得。如下面反应路线Ⅲ所示，为转化成被保护形式式(4)化合物，其中R7为烷基，或者直接转化为异羟肟酸酯(5)，可使用任一种市售偶合剂。反应路线Ⅲ
Figure A9719870500341
步骤1-式(4)或(5)化合物的制备
室温下，利用众多市售偶合剂中的任一种(优选六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓盐)，使式(3)羧酸与羟胺或其O-烷基衍生物在惰性溶剂中偶合1-24小时，分别得到异羟肟酸酯(5)或O-烷基异羟肟酸酯(4)。产物通过常规方式处理和纯化。步骤2-由式(4)化合物制备式(5)化合物
脱保护式(4)被保护异羟肟酸酯，根据保护基R7的性质确定脱保护条件。当R7为三烷基甲硅烷基时，脱保护可以在室温或低于室温的温度下，于质子或非质子溶剂中进行弱酸水解或氟化物裂解1-12小时就足以。当R7为苄基时，不断裂N-O键的选择性脱保护可以在钯/炭存在下，利用氢源(如1大气压氢气)在适当溶剂(如二甲基甲酰胺或甲醇)中进行。式Ⅱ化合物的制备
如下面反应路线Ⅳ所示，式Ⅱ吡咯化合物可由式(6)胺和式(7)四氢呋喃制备。反应路线Ⅳ
Figure A9719870500351
式Ⅱ化合物的制备
在40-90℃的温度下，使式(6)胺盐与式(7)2,5-二甲氧基四氢呋喃在乙酸中缩合1-24小时。另一组有效条件包括在惰性溶剂如1,2-二氯乙烷中，在有或无酸的情况下，如三氟乙酸，和有或无化学计量水存在下，于40-90℃下加热化合物(6)和(7)1-48小时。式Ⅱ产物通过常规方式分离和纯化。式Ⅱ化合物的另一制备方法
制备式Ⅱ吡咯化合物的另一种方法包括首先成环。在下面的反应路线Ⅴ中，示出了先环化缩合式(8)D-氨基酸与式(7)四氢呋喃，随后再偶联的过程。反应路线Ⅴ步骤1-式(9)化合物的制备
将式(8)氨基酸和式(7)2,5-二甲氧基四氢呋喃溶于或悬浮于由惰性有机溶剂(例如1,2-二氯乙烷)和氯甲基硅烷，有或无酸(如三氟乙酸)，以及有或无碱(如吡啶)构成的溶液内，在室温-80℃(优选后一温度)下反应1-48小时。产物(9)通过常规方法分离和纯化。步骤2-由式(9)和(10)化合物制备式Ⅱ化合物
将式(9)羧酸化物与式(10)胺在典型偶联条件下进行偶联。式(9)酸可先转化为相应的活化酯(即酰氟)，或者与试剂(例如BOP)以及胺(10)一起在惰性溶剂如氯仿中，在有或无碱(如N-甲基吗啉(NMM))存在下于0-室温(优选后一温度)下反应1-48小时。产物Ⅱ可采用常规方法分离和纯化。原料的制备式(6)胺的制备
其中R4为氢，且R5为酯(-COOR6)的式(6)胺是在经过如反应路线Ⅵ中所示的两步反应后得到：偶联市售品D-天冬氨酸衍生物(11)与市场上可购得的或合成得到的各种胺(10)。随后脱保护被保护胺(12)，得到胺盐(6)。反应路线Ⅵ步骤1-式(12)化合物的制备
如上文反应路线Ⅴ制备式Ⅱ化合物部分所述，缩合式(11)羧酸化物与胺(10)。缩合使用典型的偶合剂(如BOP)，在惰性溶剂中，在有或无碱(如N-甲基吗啉)存在下，于0℃-室温(优选室温)下进行1-48小时，得到式(12)产物，进而通过常规方法分离和纯化。步骤1-式(6)胺的制备
按照常规方法脱保护式(12)叔丁氧羰基胺，例如，在惰性溶剂(优选二氯甲烷或氯仿)，利用过量三氟乙酸，在0℃-室温(优选前一温度)下脱保护30分钟-18小时，得到胺盐(6)，该产物通常无需进一步纯化而直接使用，不过也可以利用常规方法进行分离和纯化。式(18)化合物的制备
其中R4为氢的式(8)天冬氨酸可以购得，或者按照本领域技术人员公知的方法(如文献中所述方法)合成得到。但其中R4为烷基的式(8)天冬氨酸必须进行合成。这一合成的实例见下面反应路线Ⅶ所示。D-天冬氨酸(13)经二烯丙基酯(14)转化为天冬氨酸化物(15)，进而进行β-酯的Ireland-Claisen重排，形成烯丙基化合物(16)。随后再经过适当处理，得到式(18)羧酸化物，其中R4为烯丙基，该化合物适于后续转化为低级烷基，例如，还原成其中R4为丙基的化合物。反应路线Ⅶ
Figure A9719870500371
步骤1-式(14)化合物的制备
D-天冬氨酸二酯可以用各种不同方法制备。例如，用过量烯丙醇酯化D-天冬氨酸(13)，反应优选在惰性溶剂如苯中，利用化学计量酸(如对-甲苯磺酸)，在共沸除水的条件下回流1-12小时。盐(14)沉淀析出，或者利用常规方法分离并纯化。步骤2-式(15)化合物的制备
胺的保护在许多文献中都有记载，而且也是本领域技术人员所公知的。例如，在碱(优选三乙胺)存在下，将胺盐(14)在适当溶剂(优选二氯甲烷)中用过量二碳酸二叔丁酯于室温下处理1-24小时。尔后按照常规方法分离并纯化产物(15)。步骤3-式(16)化合物的制备方法
在-78℃下，在惰性非质子溶剂(优选四氢呋喃)中，用规定化学计量位阻氨化锂碱，优选用两当量六甲基二硅烷基氨化锂处理式(15)酯15-45分钟，然后优选加入两当量或更多量三烷基甲硅烷基氯(优选三甲基氯硅烷)，随后将反应溶液在50-70℃温热或者回流30分钟-4小时，尔后冷却，加甲醇终止反应。经过后续常规水后处理分离得到烯丙基化合物(6)，进而采用常规方法纯化。步骤4-式(17)化合物的制备
酯化式(16)酸以标记羧基末端。该酯化作用可按照本领域技术人员所知的任何方法进行，优选使用合适的异脲(例如O-苄基-N,N′-二异丙基脲)来防止外消旋化，并优选在惰性溶剂中(如在氯仿中)，在回流状态下进行3-6小时。然后按照常规方法分离并纯化二酯(17)。步骤5-式(18)化合物的制备
式(17)二酯的选择性单脱保护优选采用常规裂解烯丙基酯条件的方法(如上文反应路线Ⅰ所述)来进行。将二酯(17)的溶液在极性非质子溶剂(优选乙腈)中，与钯催化剂，例如四-(三苯膦)合钯(O)和过量仲胺碱(优选吗啉)在室温下反应15分钟-4小时，优选30分钟。然后采用常规方法分离并纯化产物式(18)酸。式(2)化合物的制备
通过对某些式Ⅰ化合物的R4和R5官能团(例如R4为烯丙基和R5为羧基)的同时保护(simultaneou protection)，可用来制备式(2)卤代内酯-酰胺。这些式(2)化合物的合成采用反应路线Ⅴ中所述的制备式Ⅱ的方法来进行，如下面反应路线Ⅷ和Ⅸ所示。
在反应路线Ⅷ中，单酸(19)与式(10)胺进行常规偶联(如反应路线Ⅴ所述)，得到式(20)酰胺，进而脱保护得到式(21)胺。然后利用二甲氧基呋喃(7)在胺(21)上形成吡咯环(见反应路线Ⅴ中吡咯的制备部分所述)，得到式(2)产物。反应路线Ⅷ
Figure A9719870500391
步骤1-式(20)化合物的制备
酸(19)与胺(10)的偶联采用上面反应路线Ⅴ，步骤2中所述的常规肽酰胺形成条件完成。步骤2-式(21)化合物的制备
脱保护胺(20)形成胺盐(21)的反应如上面反应路线Ⅵ，步骤2中式(6)胺的制备部分所述进行。步骤3-式(2)化合物的制备
由(21)和(7)形成式(2)吡咯的反应可以如上面反应路线Ⅴ，步骤1中所述进行。
制备式(2)化合物的另一途径是在偶联之前通过先形成吡咯(23)来进行，见下面反应路线Ⅸ所示：反应路线Ⅸ步骤1-式(22)化合物的制备
如上面反应路线Ⅵ，步骤2中式(6)胺的制备部分所述，脱保护单酸(19)，得到胺盐(22)。步骤2-式(23)化合物的制备
按照与上面反应路线Ⅴ，步骤1所述相同的方式缩合并环化化合物(22)和(7)，得到式(23)吡咯。步骤3-式(2)化合物的另一制备方法
采用上面反应路线Ⅴ，步骤2中所述的常规肽酰胺形成条件，完成酸(23)与胺(10)的偶联。
为制备后一阶段用的式(2)中间体，需要式(19)天冬氨酸衍生物。如下面反应路线Ⅹ所示，用另一种方法环化中间体(16)，得到卤代内酯(25)，进而联合保护前一步最终产物中的R5羧基和R4中的烯烃。反应路线Ⅹ步骤1：式(25)化合物的制备
将处于惰性溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)和过量碱水溶液(优选碳酸氢钠水溶液)的悬浮液内的式(16)羧基-烯烃在-10至0℃下用过量卤素(优选碘)处理，然后温热到室温并平衡2-24小时。随后再按照常规方法分离并纯化产物卤代内酯(25)。步骤2：式(19)化合物的制备
化合物(19)可按照上面反应路线Ⅶ，步骤5中式(18)化合物制备部分所述的相同方法由式(25)化合物制备。式(7)四氢呋喃的制备
其中R1为氢，且X为单键的式(7)四氢呋喃可以从市场上购得。但更常见的是在甲醇中将3-取代呋喃(26)用溴处理，得到2,5-二甲氧基-二氢呋喃(27)，进而再氢化产生四氢呋喃(7)。总体路线示于下面反应路线Ⅺ内。反应路线Ⅺ
Figure A9719870500421
步骤1-式(27)化合物的制备
在-20℃至室温下，优选在-10℃下，将式(26)呋喃在甲醇溶剂或低极性溶剂混合物中用化学计量溴处理10分钟-8小时(优选90分钟)。然后利用常规方法分离并纯化产物(27)。步骤2-式(7)化合物的制备
在大约0-40℃及有金属催化剂(优选铑-氧化铝或钯-炭)存在下，将式(27)烯烃在适当质子或非质子溶剂中于一大气压或高于一大气压氢气压下还原1-8小时，优选3小时。然后利用常规方法分离并纯化化合物(7)。
其中X为单键、R1为甲酰基(-CHO)的式(7)四氢呋喃(7a)是市售品。通过对这一羧醛进行加工，可以构造各种不同的X与R1组合。下述反应路线Ⅻ中示出了一种可能情况。反应路线Ⅻ
Figure A9719870500422
步骤1-式(28)化合物的制备
例如，在含有至少两当量下述试剂的混合物中加入式(7a)醛，其中所述试剂由四溴化碳、三苯膦、和锌粉在二氯甲烷中室温反应24小时形成。室温下反应60小时后，可以采用常规方法分离并纯化所需中间体1,1-二溴烯烃。通过在-78℃至0℃的低温下，在惰性非质子极性溶剂(优选四氢呋喃)中，用烷基锂，优选正丁基锂，处理1,1-二溴烯烃60分钟，随后用三烷基锡卤化物(如三丁基卤化锡(Ⅳ))封端，可以制得式(28)炔产物。产物(28)可以利用常规方法处理并纯化。步骤2-式(29)化合物的制备
通过与其中X为-C≡C-以及R1为烷基的式(7)化合物的相应阴离子烷基化，修饰炔(28)，或者将炔(28)通过Stille型反应与其中X为-C≡C-、R1为芳基的式(7)化合物偶联。对于前面式(29)化合物(即其中R1为烷基)，将炔(28)在惰性溶剂中的溶液在室温或低于室温的低温下与合适的烷基锂进行金属交换，随后再用合适的烷基化剂(例如伯烷基卤)烷基化。对于其中R1为乙烯基或芳基的式(29)化合物，将炔(28)和乙烯基或芳基卤在钯催化剂(如四(三苯膦)钯(O))存在下，在非质子溶剂中于低于或高于室温的温度下进行偶联。分离式(29)产物，并可采用常规技术纯化。步骤3-式(7b)化合物的制备
在催化剂如钯-炭存在下，利用氢源，如一大气压氢气，在适当溶剂中氢化炔(29)，可以得到例如式(7)化合物(7b)，其中X为-CH2CH2-。式(7b)产物可以按照常规方法处理和纯化。
其中X为单键，R1为乙烯基或芳基的其它式(7)呋喃化物可以由相应的呋喃得到。通过与适当的乙烯基或芳基反应子(partner)偶联进行取代基修饰，可以得到适当官能化的呋喃：如下面反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ，和ⅩⅥ中所述，与烯烃，卤芳基，芳基硼酸，三氟甲磺酸芳基酯和/或芳基锡烷基进行精心设计的有序Suzuki,Heck，或Sille-型偶联可用于制备芳基呋喃(22)，
下面反应路线ⅩⅢ中示出了Suzuki型偶联改进R1的实例。反应路线ⅩⅢ
Figure A9719870500441
式(32)化合物的制备
在适当金属催化剂存在下，将3-溴呋喃(30)和式(31)硼酸(其中R8为芳基或乙烯基)在惰性溶剂(例如苯)与碱水溶液(优选碳酸钠)的混合物中在30℃-回流温度下加热1-24小时。适当的金属催化剂实例包括四(三苯膦)合钯(O)或乙酸钯(Ⅱ)。分离产物(32)并按常规方式进行处理。
另一方面，反应子的作用可以互换。例如如反应路线ⅩⅣ所示，其中呋喃-3-基-硼酸(33)与式(34)不饱和卤化物(其中X为溴，碘，或三氟甲磺酸酯，且R8为乙烯基或芳基)偶联成化合物(32)。反应路线ⅩⅣ
Figure A9719870500442
式(32)化合物的制备
使呋喃-3-硼酸(33)与式(34)乙烯基或芳基卤在上面反应路线ⅩⅢ中所述的类似条件下反应。
如下反应路线ⅩⅤ所示，Heck偶联是在不饱和体系上导入和修饰取代基的另一有用方法：反应路线ⅩⅤ
Figure A9719870500451
制备式(32)化合物的另一方法
在金属催化剂存在下，优选在四(三苯膦)合钯(0)或乙酸钯(Ⅱ)存在下，将3-溴呋喃(30)与式(35)烯化物(其中R8为芳基或乙烯基)在惰性溶剂和催化量叔膦，优选三(邻-甲苯基)膦或三(邻-甲苯基)胂的悬浮液内于室温-回流温度下反应1-24小时。分离产物(32)并按照常规方式处理。
对于较大的R1基团，可以利用上文反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ，和ⅩⅤ中所示反应中所述的不同偶联条件，进一步修饰较小的R1基团得到。例如，在使用上述方法制备式(36)呋喃之后，如下面反应路线ⅩⅥ所示，这一化合物本身可再连接上另一乙烯基或芳基基团：反应路线ⅩⅥ(37)或
Figure A9719870500453
步骤1：式(37)化合物的制备
在胺碱(优选2,6-二甲基吡啶)存在下，将式(36)酚溶在惰性溶剂(优选氯仿)中的溶液在-10℃或高于-10℃的温度下(优选0℃)下用化学计量三氟甲磺酸酐处理。产物三氟甲磺酸酯(37)具有高反应性。其分离和纯化在惰性气氛中于无水条件下进行，而且还应当迅速使用。步骤2：制备式(32b)化合物的另一方法
在金属催化剂(如乙酸钯(Ⅱ))存在下，将式(27)三氟甲磺酸酯或式(37a)乙烯基卤与式(38)三烷基乙烯基或芳基锡(Ⅳ)在惰性溶剂和含化学计量氯化锂的溶液中于室温或高于室温的温度下进行偶联。偶联产物(32b)可利用常规方法分离纯化。
反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中的呋喃组分很容易得到。3-溴呋喃(30)可以从Aldrich购得。呋喃-3-基硼酸可以按例如Thomposon,W.J.；Gaudino,G.在有机化学杂志(J.Org.Chem.)1984,49,5237-5243中所述制得。式(36)呋喃可以采用上面反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中所述方法合成。式(31)硼酸是文献中已知的，或者可以合成得到。式(38)有机锡(Ⅳ)化合物也是文献中已知的，或者可以合成得到。制备式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、和Ⅷ化合物
其中R5为羧基的所有式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、和Ⅷ的化合物都可以如上面反应路线Ⅰ中式Ⅰ所述由相应的酯制得。其中R5为N-羟基氨基甲酰基(-C(O)NHOH)的式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物可按照上面反应路线Ⅱ中所述方法制备。
如下面反应路线ⅩⅦ所示，将其中R9为烷氧基，烷基氨基，或噁唑啉-3-基的式(40)杂环乙酸衍生物用其中Ⅹ为氯化物，溴化物，碘化物，或三氟甲磺酸酯的式(39)α-卤代酯烷基化，得到式(41)目标酯。式(40)化合物中的R9基团起着手性辅助团(chiral auxiliary)的作用，有助于确定式(41)化合物的绝对立体化学。反应路线ⅩⅦ
Figure A9719870500461
在低温，优选-78至-15℃下，将式(40)化合物溶在惰性溶剂(优选四氢呋喃)中的溶液加到化学计量和/或规定量适宜碱(例如六甲基二硅烷基氨化钠或二异丙基氨化锂)在惰性溶剂(优选四氢呋喃)中的溶液内，反应5分钟-1小时，用于形成相应的阴离子化物。然后单独或以在惰性溶剂中的溶液形式加入式(39)α-卤代酯。将冷反应混合物搅拌30分钟-24小时，优选1小时，形成目标酯(41)，进而通过常规方法分离纯化。
作为反应路线ⅩⅦ所示烷基化方法的实例(其中R9为手性辅助团)，参见下面反应路线ⅩⅧ。根据这一路线，其中R9为手性噁唑烷的式(40)酰胺(见下面式(42))可以进行立体有择烷基化反应，得到式(43)产物，该产物本身又可以用于制备式(44)羟乙基酰胺(其中R5为酯，Y为-CH(OH)-的式Ⅰ)。反应路线ⅩⅧ步骤1-式(43)化合物的制备
在上面反应路线ⅩⅦ中由式(39)和(40)化合物制备式(41)所述的相同条件下，用式(40)化合物替换式(42)化合物，可以由其中R9为手性噁唑烷的式(40)化合物制备式(43)化合物。式(43)产物可以采用常规方法分离并纯化。步骤2-式(44)化合物的制备
在室温-回流温度下(优选在室温下)，将式(43)化合物在溶剂如四氢呋喃中用过量酸(优选0.5M稀盐酸)处理。所得式(44)产物可以采用常规方法分离、纯化。
在一变化方法中，式(41)二取代杂环也可以按照反应路线ⅩⅧ中所示的实施次序制备。上述反应路线ⅩⅦ和ⅩⅧ中的烷基化可以在导入或修饰包含X和R1的部分之前进行。后述步骤采用适当顺序的反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中所述偶合方法来进行。例如，在下面的反应路线ⅩⅨ中，式(46)单取代杂环可以卤化成适当二取代的式(47)杂环，该化合物本身又是反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ，和ⅩⅥ中所述方法的偶联子。在这一实例中，利用与式(31)硼酸进行的Suzuki偶联，得到式(48)化合物。反应路线ⅩⅨ
Figure A9719870500481
原料的制备
其中R4为氢的式(39)α-卤代酯为市售品。当R4为烷基时，许多式(39)化合物可以按照文献中所述的合成法制备。例如，按照Coppola，G.M.,Schuster,H.F.在《不对称合成-利用氨基酸构造手性分子》(J.Wiley&Sons:New York,1987)中所述，可以将许多氨基酸转化为式(39)光活性化合物。
一些式(40)杂环乙酸衍生物(例如2-或3-噻吩乙酸)可以从市场上购得，但往往是必须用如下所述的各种方法合成得到。
如下面反应路线ⅩⅩ所示，用其中X为卤素或三氟甲磺酸酯的式(50)α-卤代乙酸衍生物直接对合适的式(49)杂环的氮进行烷基化，其中T,U，和V各自独立地为碳或氮，可以产生所需的式(51)中间体。反应路线ⅩⅩ
Figure A9719870500491
步骤1-式(51)化合物的制备
将式(49)含氮杂环(例如吡唑)放入非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，如果需要的话，用碱如氢化钠脱质子，然后在室温或高于室温的温度下用式(50)α-卤代乙酰胺(其中X为卤素或三氟甲磺酸酯)处理1-24小时。所得式(51)产物可利用常规技术分离并纯化。
如下反应路线ⅩⅪ所示，用式(50)α-卤代乙酸衍生物烷基化式(53)的有机金属衍生物(其中M为例如锂，镁，或铜)，可以对杂环进行更直接的类似取代。反应路线ⅩⅪ
Figure A9719870500501
式(53)杂环金属衍生物可按照常规方法由式(52)杂环制得。主要方法包括脱质子化其中W为氢的式(52)母体，或者对相应的式(52)卤代杂环(其中W为卤素)进行卤素-金属交换反应。这些反应一般是在惰性非质子溶剂如四氢呋喃中于室温或低于室温的温度下进行15分钟-24小时。式(53)有机金属化物对大气和水分一般是不稳定的。常规做法是将它们就地形成，并且不经分离便立刻使用。步骤2-制备式(40)化合物的另一方法
在-78至0℃的低温下，将式(53)有机金属化物在惰性溶剂优选四氢呋喃中用化学计量或过量式(50)乙酸酯或乙酰胺烷基化10-90分钟。然后采用常规方法分离并纯化所得式(40)产物。
作为另一可供选择的方法，如下反应路线ⅩⅫ所示，可以用式(54)草酸酯或草氨酸酯进行酰化，其中R10为例如卤素，烷氧基，或咪唑-1-基，得到式(55)酮酯或酮酰胺，随后通过数步脱氧合作用，得到式(40)酯或酰胺。反应路线ⅩⅫ
Figure A9719870500502
步骤1-式(55)化合物的制备
按上文反应路线ⅩⅪ所述制备其中M为锂的式(53)杂环有机金属衍生物，然后在-78至0℃的低温下，在惰性溶剂优选四氢呋喃中用式(54)草酸酯或草氨酸酯酰化10-90分钟。尔后采用常规方法分离并纯化式(55)产物。步骤2-式(56)化合物的制备
在-15至0℃下，将式(55)酮酯或酰胺在溶剂优选乙醇中用氢化物还原剂(优选硼氢化钠)处理5分钟～4小时，得到式(56)产物，继而利用常规技术分离、纯化。步骤3-式(57)化合物的制备
通过转化为各种选定的Q部分(优选Q为酯或卤化物)，可以对式(56)醇进行脱氧合作用。一般是将它们在非质子溶液例如氯仿中，在有过量胺碱优选吡啶存在下，并且在有或无催化量(4-二甲氨基)吡啶存在下，用过量酰化剂例如乙酐或乙酰氯处理，产生其中Q为乙酰氧基的式(57)乙酸酯，进而采用常规方法处理、纯化。步骤4-式(40)化合物的制备
利用金属催化剂，优选钯-碳，和氢源，优选甲酸铵，还原其中Q分别为卤素或乙酰氧基的式(57)α-卤化物或乙酸酯，得到式(40)产物。随后采用常规方法处理并纯化式(40)产物。
式(40)二取代杂环还可以按照不同的有序次序构造：采用适当次序的反应路线ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅤ和ⅩⅥ中所述偶联方法，后形成包含X和R1的部分。
市售单取代杂环中的多数在其取代基部分仅含一个碳，为制备式(40)二取代杂环，有必要对它们进行附加处理，见下面反应路线ⅩⅩⅢ所述。利用各种本领域技术人员所公知的适宜方法，例如Martin，S.F.在合成(Synthesis)1979,633-665中所述的方法，对从市场上购得的其中R11为氢，羟基，或烷氧基的式(58)单取代杂环(例如3-呋喃甲醛或3-糠醛，R11为氢时)进行同系化处理，可以得到2-杂环乙酸衍生物(59)，该化合物可进一步被取代为例如式(60)卤化物。另一方面，可以将式(58)杂环取代成式(61)卤化物，然后再同系化成式(60)衍生物。随后键合式(60)化合物与适当偶联子如式(31)化合物，得到式(62)酯或酰胺。正如本领域技术人员所知，反应路线ⅩⅩⅢ中的方法通用性允许各步骤进行互换。例如，式(31)硼酸对式(61)卤化物进行的取代反应可以在同系化得到所需式(62)中间体的反应之前进行(未示出)。反应路线ⅩⅩⅢ步骤1-式(59)和(60)化合物的制备
根据R11和R9的性质，可以将式(58)和(61)化合物分别同系化成式(59)和(60)化合物。例如，参见Martin,S.F.合成1979,633-665。举例来讲，对于其中R11为氢的化合物(58)和(61)，在非质子溶剂优选四氢呋喃中使用2-三甲基甲硅烷基-1,3-二噻烷的阴离子于0至-78℃低温下反应数小时，得到相应的二噻烷加合物，随后通过各种方法再转化为式(59)衍生物。除去二噻烷的实例是在水和乙醇中使用氯化汞，从而得到其中R9为烷氧基的式(59)酯。式(59)产物可通过常规方法处理和纯化。步骤2-式(60)和(61)化合物的制备
作为导入第二个杂芳族取代基的方法实例，将式(59)和(58)化合物在惰性溶剂中于室温或低于室温的温度下用溴源(例如溴或N-溴代琥珀酰亚胺)卤化1小时-1天。然后将所产生的式(60)和(61)杂芳基卤化物分别进行常规纯化和处理。步骤3-式(62)化合物的制备
类似反应路线ⅩⅢ,ⅩⅤ或ⅩⅥ所述，偶联式(60)杂芳族化合物，得到式(62)化合物。
其中R9为烷基氨基的通式(40)酰胺通常由相应的其中R9为烷氧基的式(40)羧酸或活化酯得到，如下反应路线ⅩⅩⅣ所举例说明：反应路线ⅩⅩⅣ
Figure A9719870500531
在上面反应路线Ⅴ，步骤2所述的相同条件下，偶联式(63)酸与式(10)胺，形成酰胺(64)(即其中R9为烷基胺的式(40)化合物)。式(64)产物可利用常规方法分离、纯化。
如下反应路线ⅩⅩⅤ所示，式(42)噁唑烷可由式(65)乙酰胺制得，其中Y就式Ⅰ来讲为-CH(OH)-:反应路线ⅩⅩⅤ
Figure A9719870500532
在脱水条件下，如用迪安-斯达克装置捕获水，将式(65)羟基酰胺置于包含丙酮或其等同物(优选2-甲氧基丙烯)以及催化量酸如对-甲苯磺酸的溶液内，在室温-回流温度下反应适当时间，以转化原料(65)。产物(42)通过常规操作分离并纯化。
如下面反应路线ⅩⅩⅥ所示，形成式(42)噁唑烷的优选方法包括将式(67)噁唑烷偶联于式(63)乙酸。噁唑烷(67)本身由市售和合成得到的式(66)氨基醇产生。反应路线ⅩⅩⅥ步骤1-式(67)化合物的制备
采用上面反应路线ⅩⅩⅤ中制备式(42)化合物所述的类似方法，但优选的较低温度下，可以由式(66)化合物制得式(67)化合物。式(67)产物有时是不稳定的，因而通常是就地使用，或者不经纯化立刻用于下步反应。步骤2-制备式(42)化合物的另一方法
上面反应路线Ⅴ，步骤2中所述的采用典型偶联剂形成酰胺的条件适用于式(42)化合物的制备。
对于不能从市场上购得的单-取代杂环，可以通过合成构建。例如，对于式Ⅲ化合物，如下面反应路线ⅩⅩⅦ所示，缩合其中R12为氢或烷基的式(68)四氢呋喃与式(69)胺，得到式(70)吡咯。根据吡咯(70)中X和R1,R12的性质，可以由氢转化为卤素，随后再转化为烷基(如反应路线ⅩⅫ所示)。反应路线ⅩⅩⅦ
Figure A9719870500551
式(70)化合物的制备
式(70)化合物可以采用与反应路线Ⅳ中制备式Ⅱ吡咯所述的相同条件由式(68)和(69)化合物制备。
实施例
下列实施例仅用于说明本发明，不得认为是对本发明的限制。这些实施例包括本发明化合物的优选实施方案。无需进行实验，本领域技术人员可以对本发明作出各种替换和改进。实施例1(a)．N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870500552
将10％Pd/C(湿DeGussa型，15mg)和N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯(68mg,0.12mmol)在EtOAc(5mL)中的悬浮液在氮气氛下搅拌20小时。通过硅藻土滤除催化剂，用MeOH冲洗。减压浓缩滤液，得到一黄色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用1％HOAc/2-5％MeOH/CH2Cl2阶式梯度洗脱，得到47mg(82％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸白色固体。1H NMR(CDCl3):δ7.66-7.48(m,3H),7.42(t,2H,J=7.2Hz),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.04-6.96(m,1H),6.94(bs,1H),6.68(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.55(dd,1H,J=1.6,1.6Hz),5.78(bd,1H,J=7.5Hz),4.90(t,1H,J=7.2Hz),4.36-4.02(m,1H),3.68(dd,1H,J=3.4,11.2Hz),3.50(dd,1H,J=5.3,9.0Hz),3.31(dd,J=5.9,7.4Hz),3.12(dd,1H,J=7.2,17.1Hz),2.74(ddd,1H,J=6.2,14.3,14.3Hz),2.68(ddd,J=8.7,14.0,14.3Hz).IR(film):3387,3028,2931,1715,1660,1532,1494,1204,702,698cm-1.HRFABMS:C29H28N2O4Cs(M+Cs+)的计算值：643.1209.实测值：643.1185.元素分析C29H28N2O4·0.1CHCl3·0.35H2O:计算值：C,71.80；H,5.96；N,5.75.实测值：C,71.92；H,5.87；N,5.77.
原料N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯的制备如下：N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500561
0℃下，向N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯(2.00g,6.20mmol)的CHCl3(80mL)溶液内连续加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC,1.30g,6.82mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(HOBt·H2O,1.04g,6.82mmol)。在0℃反应10分钟后，加入2S-氨基-3-苯基-1-丙醇(936mg,6.20mmol)，尔后温热所得混合物至室温过夜。20小时后，将混合物与10％盐酸水溶液(5mL)和氯化铵饱和水溶液(25mL)一同搅拌。分离水层，并用更多量CHCl3(2×10mL)提取。合并有机提取液，用NaHCO3∶H2O(25∶25mL)饱和水溶液洗涤两次，并用硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到一黄色泡沫物(2.84g)，继而用EtOAc/己烷连续分批重结晶，得到2.34g(83％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯，为白色微针状物，mp94-95℃。1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.10(m,10H),6.81(d,1H,J=10.8Hz),5.55(d,1H,J=7.2Hz),5.11(ddd,2H,J=1.2,6.9,7.4Hz),4.50-4.32(bm,1H),4.21-4.04(m,1H),3.68(dd,1H,J=3.4,11.2Hz),3.52(dd,1H,J=5.3,11.5Hz),3.03(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),2.86(dd,1H,J=7.2,13.7Hz),2.83(dd,1H,J=7.2,13.7Hz),2.64(dd,1H,J=5.9,17.1Hz),1.43(s,9H),IR(KBr):3442,3381,3307,1729,1676,1656,1554,1522,1300,1164,1041,701cm-1元素分析C25H32N2O6:计算值：C,65.77；H,7.07；N,6.14.实测值：C,65.74；H,7.10；N,6.20.4-联苯基硼酸
Figure A9719870500571
4-联苯基硼酸采用不同于文献(参见Yabroff,D.K.；Branch,G.E.；Bettman,B.美国化学会会志，1934,56,1850-1857)中所述的方法制备。-78℃下，利用注射器以缓慢液流形式将4-溴联苯(2.00g,8.58mmol)的THF(20mL)溶液加到正丁基锂(4.0mL 2.5M己烷溶液)。15分钟后，再利用注射液以缓慢液流形式加入硼酸三异丙酯(3.0mL,13mmol)。10分钟后，温热所形成的均相溶液至室温持续45分钟，然后分配到EtOAc(50mL)和10％盐酸(50mL)之内。分离水层，用更多量EtOAc提取。盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，进而用己烷研制，得到1.53g(90％)4-联苯硼酸，系白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.05(s,2H),7.83(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,2H,J=7.0Hz),7.60(d,2H,J=8.1Hz),7.43(t,2H,J=7.4Hz),7.33(t,1H,J=7.2Hz).元素分析C12H11BO2:计算值：C,72.78；H,5.60.实测值：C,72.51；H,5.62.3-(联苯-4-基)呋喃
将3-溴呋喃(2.90mL,32.1mmol)，苯(70mL)和2N碳酸钠水溶液(50mL)的两相混合物用氩气脱气并清洗。依次加入四(三苯膦)合钯(O)(3.7g,3.2mmol)和4-联苯硼酸(6.36g,32.1mmol)的乙醇(50mL)溶液。将混合物在80℃加热18小时，然后使之冷却，并分配到二氯甲烷和水之内。分离水层，用二氯甲烷提取两次。盐水洗涤合并后的有机层，然后用硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物。继而将该粗产物溶于少量二氯甲烷内，施加到填充有己烷的快速色谱柱内。用二氯甲烷/己烷洗脱，得到一些混合馏分，将它们再层析。共得到5.37g(76％)3-(联苯-4-基)呋喃，为浅黄色油状物。1H NMR:δ8.28(s,1H),7.64-7.55(m,6H),7.50(s,1H),7.45(t,2H,J=7.35Hz),7.40(t,1H,J=7.35Hz),6.75(s,1H).元素分析C16H12O:计算值：C,87.25；H,5.49.实测值：C,87.15；H,5.52.3-(联苯-4-基)-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃
-10℃下，利用注射器，向3-(联苯-4-基)呋喃(100mg,0.450mmol)和碳酸钠(48mg,0.45mmol)在苯(1mL)和甲醇(1mL)中的混合液内滴加入溴(22μL,0.43mmol)。在-10℃反应30分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释并过滤两次。浓缩滤液，得到粗产物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-1％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到90mg(74％)3-(联苯-4-基)-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃的非对映体混合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3):δ7.70-7.28(m,9H),6.35(dd,0.75H，主要异构体，J=0.9,0.9Hz),6.30(d,0.25H，次要异构体，J=6.0Hz),6.04-6.03(m,1H，主要+次要异构体)，5.71(d,0.75H，主要异构体，J=0.9Hz),3.60-3.40(m,6H).元素分析C18H18O3:计算值：C,76.57；H,6.43.实测值：C,71.92；H,6.38.3-(联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃
Figure A9719870500601
将3-联苯-4-基-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃(1.00g,3.55mmol)和5％Pd/C(300mg)的EtOH∶EtOAc(1∶2)混合物在氢气氛下搅拌1.75小时。通过硅藻土滤除催化剂。浓缩滤液得到0.97g(97％)3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃的非对映体混合物，为无色油状物，该产物通常无需纯化而直接使用。1H NMR:δ7.60-7.53(m,4H),7.45-7.28(m,5H),5.26(t,1H,J=5.5Hz),5.02(d,1H,J=4.4Hz),3.54(s,3H),3.36(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.41-2.30(m,1H).元素分析C18H20O3:计算值：C,76.03；H,7.09.实测值：C,75.74；H,6.92.N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500602
向N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯(389mg,0.851mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液内加入三氟乙酸(1mL)。在室温下反应2.5h后，真空除去溶剂，得到3(R)-氨基-N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐，为黄色泡沫体。然后将该产物与3-(联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃(182mg,0.641mmol)一同置于HOAc(1mL)内，加热到50℃。2小时后，冷却混合物，与碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)一起小心搅拌，随后用氯仿(3×15mL)提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发后得到一棕色油状物(685mg)。采用10％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂进行快速柱层析，得到276mg(64％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯，系黄色固体。1H NMR(CDCl3):δ7.70-7.48(m,10H),7.44(dd,2H,J=7.2,7.8Hz),7.38-7.12(m,5H),7.08-6.98(m,2H),6.89(bm,1H),6.63(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.54(dd,1H,J=1.2,1.2Hz),5.76(d,1H,J=7.5Hz),5.10(dd,2H,J=12.1,15.9Hz),4.95(dd,1H,J=5.0,8.7Hz),4.34-4.00(bm,1H),3.66(dd,1H,J=3.7,11.2Hz),3.49(dd,1H,J=5.3,11.2Hz),3.37(dd,1H,J=5.0,16.8Hz),3.18(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.74(ddd,2H,J=6.5,13.7,15.9Hz).IR(KBr):3314,3029,2925,1731,1658,1548,1495,1355,1196,1165,761,698cm-1；元素分析C36H34N2O4·0.5H2O:计算值：C,76.17；H,6.22；N,4.94.实测值：C,76.24；H,6.18；N,4.97.
类似地，制备下列化合物：实施例1(b)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸
Figure A9719870500611
根据实施例1(a)所述方法，在甲醇(15mL)中氢解N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯(371mg,0.781mmol)，得到301mg(100％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3):δ7.50-7.20(m,4H),7.15(tt,1H,J=1.2,7.3Hz),7.06(dd,1H,J=2.0,2.0Hz),6.78(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.48(dd,1H,J=1.6,2.8 Hz),5.20(t,1H,J=6.9Hz),4.20(d,1H,J=9.3Hz),3.34(dd,1H,J=6.9,17.4Hz),3.06(dd,1H,J=7.2,17.4Hz),2.69(d,3H,J=4.7Hz),0.93(s,9H)；IR(KBr):3318,2966,1718,1654,1559,1542,1202,745cm-1.HRFABMS:C21H27N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：518.1056.实测值：518.1037.元素分析C21H27N3O4·0.3CHCl3:计算值：C,60.73；H,6.53；N,9.97.实测值：C,60.70；H,6.58；N,9.84.
原料N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯的制备如下：3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-琥珀酰胺酸苄酯
向N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯(2.19g,6.77mmol)的DMF(40mL)溶液内连续加入4-甲基吗啉(NMM,13.5mmol,1.49mL),四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓盐(uronium)(TBTU；2.17g,6.77mmol)和L-t-亮氨酸N-甲基酰胺(参见Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Pospisek,J.；Blaha,K.Coll Czech.Chem.Commun.1983,48,2844-286l；886mg,6.15mmol)的DMF(10mL)溶液。室温反应3小时后，将混合物与10％硫酸氢钾水溶液(25mL)和水(100mL)一同搅拌，并用氯仿(100mL)提取三次。将氯仿提取液用10％KHSO4∶H2O(10∶250mL)，饱和碳酸氢钠水溶液∶H2O(100∶200mL)，和水(200mL)洗涤三次。硫酸钠干燥，蒸发后得到2.49g(90％)3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-琥珀酰胺酸苄酯，为黄色泡沫物。该产物通常无需进一步纯化而直接使用。采用3％MeOH/CHCl3为洗脱剂进行快速柱层析，得到分析纯非晶形固体。1H NMR:δ7.40-7.30(m,5H),7.03(d,1H,J=9.0Hz),5.90(bd,1H,J=4.7Hz),5.56(bd,1H,J=8.5Hz),5.13(dd,2H,J=2.5,17.4Hz),4.56(bd,1H,J=7.5Hz),4.11(d,1H,J=9.0Hz),3.00(dd,2H,J=4.0,16.2Hz),2.85(d,3H,J=4.7Hz),1.00(s,9H).元素分析C23H35N3O6:计算值：C,61.45；H,7.85；N,9.35.实测值：C,61.56；H,7.83；N,9.27.2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-苯基呋喃
Figure A9719870500631
按照实施例1(a)中所述的制备3-联苯-4-基-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃的方法,由3-苯基呋喃(参见Pridgen,L.N.；Jones,S.S.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1982,47,1590-1592和Yang,Y.；Wong,H.N.C.四面体1994,32,9583-9608；848mg,5.89mmol)制得1.00g(82％)2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-苯基呋喃，为一黄色油状物，1H NMR分析产物为大约80∶20非对映体混合物。该产物无需进一步纯化而直接使用。1H NMR(CDCl3):δ7.64-7.52(m,2H),7.44-7.30(m,3H),6.36-6.30(m,0.9H，主要+次要异构体)，6.28(dd,0.1H，次要异构体，J=1.2,3.7Hz),6.04-6.00(m,0.9H，主要+次要异构体)，5.70(d,0.8H，主要异构体，J=1.2Hz),3.52(s,2.2H，主要异构体)，3.46(s,0.60H，次要异构体)，3.43(s,2.2H，主要异构体)，3.40(s,0.60H，次要异构体).元素分析C12H14O3·0.04Br2：计算值：C,67.78；H,6.64.实测值：C,67.79；H,6.45.2,5-二甲氧基-3-苯基四氢呋喃
Figure A9719870500641
将2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-苯基呋喃(590mg,32.86mmol)和10％Rh/Al2O3(110mg)的EtOAc(10mL)混合物在氢气氛下搅拌24小时。通过硅藻土滤除催化剂，并用乙酸乙酯冲洗。真空浓缩滤液得到583mg(98％)2,5-二甲氧基-3-苯基四氢呋喃，为无色油状物，该产物通常无需进一步纯化便直接使用。1H NMR:δ7.40-7.18(m,5H),5.30-4.80(m,2H),3.70-3.40(m,6H),2.78-2.43(m,1.2H),2.34(ddd,0.75H,J=5.6,12.7,18.3Hz),2.17(dd,0.1H,J=8.4,12.8Hz).元素分析C12H16O3·0.2H2O:计算值：C,68.03；H,7.80.实测值：C,68.11；H,7.60.3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐
向3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯(2.05g,4.57mmol)的CHCl3(15mL)溶液内加入三氟乙酸(3mL)。在室温下反应2.5h后，再加入三氟乙酸(3mL)，然后在90分钟后，真空除去溶剂，得到3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐，为黄色油状物，该产物无需进一步纯化而直接使用。1H NMR:δ7.50-7.20(m,5H),5.14(dd,2H,J=12.1,15.6Hz),4.57(t,1H,J=6.2Hz),4.33(d,1H,J=8.7Hz),3.13(d,1H,J=6.2Hz),2.74(d,3H,J=4.7Hz),0.93(s,9H).N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯
将粗制3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐(2.33mmol),2,5-二甲氧基-3-苯基四氢呋喃(583mg,2.80mmol)，三氟乙酸(216μL,2.80mmol)，和水(50μL,2.8mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液在70℃加热。20小时后，冷却混合物，真空浓缩得到一棕色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，采用0.5％HOAc/35％EtOAc/己烷洗脱，得到407mg(37％)N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯，为黄色泡沫物。1H NMR:_7.52-7.44(m,2H),7.38-7.15(m,3H),7.04(dd,1H,J=1.8,1.8Hz),6.78(t,1H,J=2.5 Hz),6.56(dd,1H,J=1.6,2.5Hz),6.42(d,1H,J=9.0hz),5.95(bd,J=4.0Hz),5.18-5.04(m,3H),4.30(d,1H,J=9.0Hz),3.38(dd,1H,J=5.9,16.8Hz),3.10(dd,1H,J=8.4,16.8hz),2.72(d,3H,J=5.0Hz),0.93(s,9H).IR:3301,2960,1736,1645,1542,1166,752,695cm-1.HRFABMS:C28H33N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：608.1525.实测值：608.1549.元素分析C28H33N3O4·0.2H2O:计算值：C,70.18；H,7.03；N,8.77.实测值：C,70.45；H,6.99；N,8.84.实施例1(c)．N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸
Figure A9719870500661
按照实施例1(a)所述方法，氢解N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯，得到N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸非晶形固体，产率94％。1H NMR(CD3CN):δ7.65(d,1H,J=7.4Hz),7.48(d,2H,J=7.7Hz),7.39(d,1H,J=8.1Hz),7.33(t,2H,J=7.7Hz),7.23-7.13(m,3H),7.11(s,1H),6.97(s,1H),6.78-6.71(m,2H),6.43(t,1H,J=2.0Hz),5.46-5.43(bm,1H),5.11(t,1H,J=7.2Hz),4.42-4.34(m,1H),4.28-4.10(m,2H),3.45-3.24(m,5H),3.07-2.76(m,5H).元素分析C29H30N4O5·0.35H2O·0.1MTBE:计算值：C,66.89；H,6.07；N,10.58.实测值：C,66.99；H,6.06；N,10.33.
原料N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯的制备如下：3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500671
根据实施例1(b)中所述的制备3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐的方法，用三氟乙酸脱保护9S-叔丁氧羰基氨基-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-8-酮(参见Castelhano,A.L.；Liak,T.J.；Horne,S.；Yuan,Z.；Krantz,A.国际专利申请WO95/04735-A1 1995年2月16日)。然后再按照实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用TBTU偶联粗品胺盐与N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯，以70％收率得到3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)琥珀酰胺酸苄酯。用MTBE研制后得到灰白色非晶形固体，该产物适合进一步使用，无需进行附加纯化。1H NMR(DMSO-d6):δ7.76(d,1H,J=8.1Hz),7.49-7.28(m,8H),7.14(d,1H,J=8.1Hz),7.08(s,1H),7.04(d,1H,J=7.7Hz),6.98(t,1H,J=7.0Hz),5.07(s,2H),4.38-4.15(m,4H),3.47-3.38(m,2H),2.96-2.75(m,5H),2.65-2.53(m,2H),1.34(s,9H),元素分析C31H38N4O7:计算值：C,64,34；H,6.62；N,9.68.实测值：C,64.24；H,6.65；N,9.61.N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500681
按照实施例1(b)中制备3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐的方法,用三氟乙酸脱保护3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-琥珀酰胺酸苄酯(157mg,0.27mmol)。然后将干燥后的粗制胺盐和2,5-二甲氧基-3-苯基-四氢呋喃(67mg,0.32mmol，得自实施例1(b))的无水1,2-二氯乙烷(2mL)溶液在～75℃下加热17小时，尔后冷却，并分配到乙酸乙酯/pH7的磷酸盐缓冲液内。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到一残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-25％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，尔后再用MTBE研制，得到70mg(43％)N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯，为灰白色固体，mp163-6℃。1H NMR(CDCl3):δ7.68(d,1H,J=6.6H2),7.37-7.13(m,12H),6.95(s,1H),6.64(s,1H),6.45(t,1H,J=2.2Hz),6.32(s,1H),6.17(d,1H,J=7.7Hz),5.14(s,2H),4.96(t,1H,J=7.2Hz),4.62-4.56(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.12(t,2H,J=4.4Hz),3.49-3.40(m,3H),3.35-3.26(m,1H),3.09-2.96(m,3H),2.92-2.85(m,2H),2.77-2.69(m,1H).元素分析C36H36N4O5·0.4H2O:计算值：C,70.66；H,6.06；N,9.16.实测值：C,70.69；H,6.11；N,8.99.实施例1(d)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，在甲醇中氢解N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，得到60mg(95％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸黄色粉末，mp145-8℃。1H NMR(CD3OD):_8.48(d,2H,J=6.2Hz),7.62(d,2H,J=6.2Hz),7.58(s,1H),6.94(t,1H,J=2.5Hz),6.64(t,1H,J=2.2Hz),5.30(t,1H,J=7.3Hz),2.98(dd,1H,J=7.2,16.5Hz),2.64(d,3H,J=3.7Hz),1.00(s,9H).IR(KBr):3315,2959,1710,1654,1545,1400,1206cm-1.HRFABMS:C20H26N4O4Cs(M+Cs+)的计算值：519.1008.实测值：519.1026.元素分析C20H26N4O4·0.1EtOAc·0.2CHCl3:计算值：C,59.03；H,6.49；N,13.37.实测值：C,59.24；H,6.75；N,13.10.
原料的制备如下：4-呋喃-3-基-吡啶
Figure A9719870500701
按照实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-呋喃所述方法，偶联4-溴吡啶盐酸盐(500mg,2.57mmol)与新制3-呋喃硼酸(参见Thompson,W.J.；Gaudino,G.有机化学杂志1984,49.5237-5243)，得到373mg(100％)粗制4-呋喃-3-基吡啶，为不稳定固体，随后立刻使用。NMR和IR与文献一致(参见Ribereau,P.；queguiner,G.加拿大化学会志(Can.J.Chem.)1983,61,334-342和Ishikura,M.；Ohta,T.；Terashima,M.药物化学学报(Chem.Pharm.Bull.)1985,33,4755-4763)。4-(2,5-二甲氧基-2,5-二氢-呋喃-3-基)吡啶
按照实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃所述方法，在-15℃和有碳酸钠存在下，将粗制4-呋喃-3-基-吡啶(2.57mmol)在甲醇中用溴处理，得到450mg(85％)4-(2,5-二甲氧基-2,5-二氢-呋喃-3-基)吡啶的非对映体混合物，为一黄色油状物，该产物无需进一步纯化便直接使用。1H NMR(CDCl3):δ8.62(d,2H,J=5.0Hz),7.44-7.38(m,2H),6.52(d,1H,J=0.9Hz),6.02(dd,0.5H,J=0.9,3.7Hz),6.00(dd,0.5H,J=0.9,3.7Hz),5.98(s,0.5H),5.71(d,0.5H,J=1.2Hz),3.48-3.40(m,6H).IR:2933,1597,1547,1438,1369,1193,1118,1039,974,918,889,821cm-1.HRFABMS:C11H14NO3(M+H+)的计算值：208.0974.实测值：208.0968.4-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)吡啶
按照实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基-四氢呋喃所述方法，在甲醇(2mL)和EtOAc(8mL)中氢化4-(2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃-3-基)吡啶混合物(500mg,2.41mmol)2小时，得到500mg(100％)4-(2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-基)吡啶的非对映体混合物(NMR检测)，为一黄色油状物。1H NMR(CDCl3):_8.52-8.48(m,2H),5.34-4.98(m,2H),3.60-3.20(m,6H),2.76-1.94(m,3H).IR(KBr):2920,1601,1120,988,860cm-1.HRFABMS:C11H16NO3(M+H+)的计算值：210.1130.实测值：210.1137.N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500721
将粗品3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐(0.44mmol),4-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)吡啶(101mg,O.482mmol)，吡啶(156μL,1.92mmol)，和三甲基氯硅烷(366μL,2.88mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液在90℃加热。3天后，冷却混合物，真空浓缩得到一棕色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，采用0.5％HOAc/10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到90mg(43％)N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯，为黄色粉末，mp130-3℃。1H NMR(CD3OD):_8.36(bs,2H),7.98(d,2H,J=4.4Hz),7.51(d,2H,J=5.0Hz),7.48(t,1H,J=1.8Hz),6.93(t,1H,J=2.5Hz),6.61(dd,1H,J=1.7,3.0Hz),5.34(t,1H,J=7.6Hz),5.10(dd,2H,J=2.5,14.3Hz),4.16(s,1H),3.14(dd,1H,J=7.8Hz,16.5Hz),2.60(d,3H,J=3.4Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3314,2965,1734,1648,1604,1543,1400,1167cm-1.HRFABMS:C27H32N4O4Cs(M+Cs+)的计算值：609.1478.实测值：609.1499.元素分析C27H32N4O4·0.1CH2Cl2·MeOH:计算值：C,65.27；H,7.06；N,10.83.实测值：C,65.52；H,6.89；N,10.52.实施例1(e)．3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，得到310mg(95％)3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸，为非晶形固体。1H NMR(CDCl3):_7.56(d,2H,J=7.4Hz),7.51(s,4H),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.32-7.26(m,2H),7.11(s,1H),6.81(s,1H),6.51(s,1H),5.96-5.93(bm,1H),5.23(t,1H,J=6.8Hz),4.17(d,1H,J=9.6Hz),3.34(dd,1H,J=6.4,17.1Hz),3.09(dd,1H,J=7.6,17.5Hz),2.71(d,3H,J=4.8Hz),0.90(s,9H)；元素分析C27H31N3O4·0.3MTBE·0.1H2O:计算值：C,69.89；H,7.16；N,8.58.实测值：C,70.02；H,7.33；N,8.25.
原料的制备如下：3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500731
根据实施例1(c)中制备N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，在1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸缩合3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸苄酯(如上实施例1(b)所述制备)与3-吡咯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制得)，得到3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，产率35％，系非晶形固体。1H NMR(CDCl3):_7.63-7.57(m,6H),7.44(t,2H,J=7.6Hz),7.35-7.25(m,6H),7.09(s,1HD,6.80(t,1H,J=2.4Hz),6.61(t,1H,J=2.0Hz),6.28(d,1H,J=8.8Hz),5.99-5.71(bm,1H),5.17-5.08(m,3H),4.02(d,1H,J=8.0Hz),3.40(dd,1H,J=5.7,16.7Hz),3.12(dd,1H,J=8.5,16.9Hz),2.76(d,3H,J=4.8Hz),0.87(s,9H).元素分析C34H37N3O4:计算值：C,74.02；H,6.76；N,7.62.实测值：C,73.87；H,6.93；N,7.39.实施例1(f)N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870500741
按照实施例1(a)所述方法，氢解N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，以90％收率得到N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为非晶形固体，mp247℃。1H NMR(CDCl3):_7.64-7.53(m,6H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.34(t,1H,J=7.4Hz),7.25-7.19(m,3H)7.10(d,2H,J=8.1Hz),6.98(s,1H),6.70(s,1H),6.59(s,1H),5.83(d,1H,J=7.7Hz),4.97(t,1H,J=7.0Hz),4.22-4.15(m,1H),3.43(dd,1H,J=6.6,16.5Hz),3.29-3.16(m,5H),3.00(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),2.78(d,2H,J=7.0Hz).元素分析C30H30N2O4·0.25H2O:计算值：C,73.97；H,6.31；N,5.75.实测值：C,73.99；H,6.59；N,5.45.
原料制备如下：N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯
将N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯(480mg,1.50mmol),2S-氨基-1-甲氧基-3-苯基丙烷盐酸盐(300mg,1.50mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓盐(BOP；663mg,1.50mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物室温搅拌4小时。然后将混合物倾入到水(75mL)内，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1；2×50mL)提取。合并有机提取液，用1N硫酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤，继之用碳酸氢钠饱和水溶液(35mL)洗涤两次，再用盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发，并用己烷研制，得到545mg(76％)N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯固体，mp60-3℃,1H NMR(CDCl3):_7.37-7.16(m,10H),6.74(bs,1H),5.64(bd,1H,J=6.6Hz),5.12(dd,2H,J=12.1,17.7Hz),4.48-4.46(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.34(s,3H),3.31-3.23(m,2H),2.98(dd,1H,J=4.4,16.9Hz),2.82(d,2H,J=7.4Hz),2.62-2.57(m,1H),1.44(s,9H).元素分析C26H33N2O6·0.25H2O:计算值：C,65.87；H,7.12；N,5.91.实测值：C,65.73；H,7.39；N,5.89.N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯的方法，脱保护N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯，并将粗品盐在HOAc中与3-(联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃(按实施例1(a)所述制备)缩合，以54％收率得到N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为一油状物，该产物无需进一步纯化而直接使用。1H NMR(CDCl3):_7.65-7.62(m,6H),7.57(t,2H,J=7.4Hz),7.48-7.16(m,9H),7.10(d,2H,J=7.7Hz),6.98(s,1H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),5.78(d,1H,J=8.5Hz),5.10(s,2H),5.01(dd,1H,J=5.5,9.2Hz),4.20-4.16(m,1H),3.43(dd,1H,J=5.3,16.7Hz),3.28-3.15(m,5H),3.02(dd,1H,J=9.2,16.6Hz),2.76(d,2H,J=7.4Hz)；IR:3315,3063,3030,2930,2891,1738,1682,1526,1495,1204,1167,764,737,698cm-1HRFABMS:C37H36N2O4(M+H+)的计算值：572.2675.实测值：572.2674.实施例1(g)．3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸三氟乙酸盐
Figure A9719870500771
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸苄酯，随后通过反相HPLC纯化，得到(12％)3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，为铁锈色非晶形固体。1H NMR(CD3OD):δ8.74(s,1H),7.61-7.51(m,6H),7.41(t,2H,J=7.5Hz),7.34-7.27(m,2H),7.19(s,1H),6.81(t,1H,J=2.2Hz),6.48(s,1H),5.00(dd,1H,J=5.9,8.8Hz),4.17-4.12(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.06(dd,1H,J=4.8,15.1Hz),2.95-2.87(m,2H).元素分析C26H26N4O4·1.0TFA·1.4H2O·0.15C6H14:计算值：C,56.84；H,5.27；N,9.17.实测值：C,57.04；H,5.00；N,8.94.
原料制备如下：3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500772
按照实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用TBTU偶联N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯与L-组胺醇二盐酸盐，得到410mg(92％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸苄酯固体，该产物无需进一步纯化直接使用。3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(c)中制备N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，脱保护3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸苄酯。然后在1,2-二氯乙烷中，在有三氟乙酸存在下，将所得粗品胺盐与3-(联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制得)进行偶联，得到3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]琥珀酰胺酸苄酯黄色固体，产率37％。1H NMR(CDCl3):δ7.65-7.59(m,4H),7.53(d,2H,J=8.5Hz),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.37-7.26(m,7H),6.95(s,1H),6.70(t,1H,J=2.2Hz),6.65(s,1H),6.52(s,1H),6.45(bs,1H),5.10(s,2H),5.06-5.02(m,1H),4.13-4.11(m,1H),3.69(dd,1H,J=3.9,11.6Hz),3.56(dd,1H,J=4.8,11.8Hz),3.42(dd,1H,J=5.5,16.9Hz),3.06(dd,1H,J=8.8,16.9Hz),2.84(t,2H,J=4.8Hz).元素分析C33H32N4O4·0.8H2O·0.15MTBE:计算值：C,70.34；H,6.19；N,9.72.实测值：C,70.51；H,6.05；N,10.15.实施例1(h)．3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羟基环己-1(R)-基)琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羟基环己-1(R)-基)琥珀酰胺酸苄酯，以81％收率得到3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羟基环己烷-1(R)-基)琥珀酰胺酸，系非晶形固体。1H NMR(CD3OD):δ8.00(d,1H,J=8.9Hz),7.61(d,2H,J=7.4Hz),7.56(s,4H),7.40(t,2H,J=7.5Hz),7.28(t,1H,J=7.5Hz),7.23(s,1H),6.86(t,1H,J=2.6Hz),6.48(t,1H,J=2.2Hz),5.07(t,1H,J=7.4Hz),3.59-3.53(m,1H),2.98(dd,1H,J=7.7,16.9Hz),2.01-1.95(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.34-1.11(m,4H).元素分析C26H28N2O4·0.5H2O:计算值：C,70.73；H,6.62；N,6.35.实测值：C,70.79；H,6.61；N,6.26.
原料制备如下：3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2(R)-羟基环己-1R-基)-琥珀酰胺酸苄酯
按照实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP偶联N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯与外消旋2-氨基环己醇，得到粗制固体，用MTBE/己烷研制，随后再连续用MTBE/异辛烷和MTBE/环己烷/异辛烷重结晶，得到260mg(20％)单一非对映体3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2(R)-羟基环己-1R-基)琥珀酰胺酸苄酯，系灰白色固体，mp124-5℃.1H NMR(DMSO-d6):δ7.52(d,1H,J=7.0Hz),7.36-7.31(m,5H),7.09(d,1H,J=9.2Hz),5.08,5.05(AB quartet,2H,J=12.1Hz),4.48(d,1H,J=5.2Hz),4.34-4.27(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.76(dd,1H,J=4.4,16.2Hz),2.56(dd,1H,J=9.2,16.2Hz),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.36(s,9H),1.20-1.08(m,4H).元素分析C22H32N2O6:计算值：C,62.84；H,7.67；N,6.66.实测值：C,63.10；H,7.69；N,6.60.3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羟基环己-1(R)-基)琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，在乙酸中缩合3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2(R)-羟基环己-1R-基)琥珀酰胺酸苄酯与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制得)，以41％收率得到3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2(R)-羟基环己--1(R)-基)琥珀酰胺酸苄酯，为灰白色非晶形固体。1H NMR(CDCl3):δ7.63-7.54(m,6H),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.36-7.26(m,6H),7.06(s,1H),6.76(t,1H,J=2.4Hz),6.58(s,1H),5.46(d,1H,J=7.0Hz),5.15-5.10(m,3H),3.61-3.55(m,1H),3.49(dd,1H,J=5.5,16.6Hz),3.27-3.21(m,1H),3.06(dd,1H,J=8.3,16.7Hz),2.04-1.98(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.71-1.51(m,2H),1.32-1.02(m,4H).元素分析C33H34N2O4·H2O:计算值：C,73.31；H,6.71；N,5.18.实测值：C,72.93；H,6.72；N,4.93.实施例1(i)．3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870500811
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸苄酯(137mg,0.26mmol)在EtOH(2.5mL)和EtOAc(2.5mL)中的混合物，110分钟后，得到白色固体，进而用二氯甲烷/己烷研制，得到85mg(75％)3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸，mp150-2℃。1H NMR(丙酮-d6):δ7.67-7.61(m,6H),7.46-7.39(m,3H),7.33(t,1H,J=7.4Hz),7.09(bd,1H,J=8.5Hz),6.97(t,1H,J=2.4Hz),6.53(t,1H,J=2.2Hz),5.28(t,1H,J=7.2Hz),3.81-3.67(m,3H),3.35(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),3.02(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),1.24(s,3H),1.12(s,3H).元素分析C25H28N2O5:计算值：C,68.79；H,6.47；N,6.42.实测值：C,68.54；H,6.50；N,6.39.
原料的制备如下：3-苄氧基羰基-2,2-二甲基-4R-(1-羟基-1-甲基乙基)噁唑烷
-78℃下,利用注射器向2-(3-苄氧基羰基-2,2-二甲基噁唑烷-4R-基)乙酸甲酯(参见Delacotte,J.-M.；Galons,H.；Schott,D.；Morgat,J.-L.标记组分放射药物杂志(J.LabelledComp.Radiopharm)1991,29,1141-1146；500mg,1.70mmol)的无水THF(10mL)溶液内滴加入溴化甲基镁溶液(1.5mL 3M乙醚溶液)。15分钟后，将反应器置于0℃冰浴内。2小时后，再冷却混合物至-78℃，并再加入溴化甲基镁溶液(0.5mL 3M乙醚溶液)。2小时内温热混合物至0℃，然后加丙酮(1mL)终止反应，并将反应物分配到乙酸乙酯(50ml)和1M pH7的磷酸盐缓冲液(50mL)之内。分离有机层，用1M pH7磷酸盐缓冲液(50mL)和盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得到一残留物，进而通过快速柱色谱纯化，采用0-12％Et0Ac/CH2Cl2梯度洗脱，得到280mg(56％)3-苄氧基羰基-2,2-二甲基-4R-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噁唑烷，为无色油状物。1H NMR(CD3CN):δ7.52-7.45(m,5H),5.35-5.2(bm,2H),4.68(bs,1H),4.15-3.95(bm,3H),1.67(s,3H),1.57(s,3H),1.21(s,6H).元素分析C16H23NO4·0.3H2O:计算值：C,64.32；H,7.96；N,4.69.实测值：C,64.48；H,7.87；N,4.67.3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500822
根据实施例1(a)所述条件，在HCl存在下氢解3-苄氧基羰基-2,2-二甲基-4R-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噁唑烷，得到2(R)-氨基-3-甲基-丁烷-1,3-二醇盐酸盐。再按照实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用TBTU偶联所得粗制胺盐与N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯。通过柱色谱纯化，利用EtOAc/CH2Cl2(1∶1)-10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，分离到3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸苄酯，收率52％，该产物无需进一步纯化便直接使用。1HNMR(CD3CN):δ7.51(s,5H),6.99(bs,1H),5.99(bs,1H),5.25(s,2H),4.57-4.50(m,1H),3.83-3.76(m,3H),3.00(dd,1H,J=5.7,16.4Hz),2.87(dd,1H,J=7.2,16.6Hz),1.55(s,9H),1.34(s,3H),1.22(s,3H).元素分析C21H32N2O7·0.5H2O·0.10=C[N(CH3)2]2:计算值：C,58.02；H,7.74；N,6.92.实测值：C,58.29；H,7.75；N,6.82.3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯--基]-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(c)中制备N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，用三氟乙酸脱保护3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2-羟基-1(S)-羟甲基-2-甲基-丙基)琥珀酰胺酸苄酯。然后在无水1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸缩合所得粗制胺盐与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制得)，得到3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-(羟甲基)-2-甲基丙基]琥珀酰胺酸苄酯，为非晶形固体。1H NMR(丙酮-d6):δ7.67-7.61(m,6H),7.48(t,2H,J=7.7Hz),7.39(t,1H,J=1.8Hz),7.37-7.27(m,6H),7.09(bd,1H,J=9.2Hz),6.96(t,1H,J=2.6Hz),6.53(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),5.35(t,1H,J=7.4Hz),5.11(s,2H),3.81-3.62(m,3H),3.39(dd,1H,J=6.8,16.4Hz),3.12(dd,1H,J=7.7,16.6Hz),1.24(s,3H),1.21(s,3H).元素分析C32H34N2O5:计算值：C,72.98；H,6.51；N,5.32.实测值：C,72.83；H,6.60；N,5.24.实施例1(j)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870500841
根据实施例1(a)所述方法，在甲醇中氢解N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，得到30mg(91％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色粉末，mp104-6℃。1H NMR(CD3OD):_7.95(bs,1H),7.60(bs,1H),7.48(d,2H,J=7.5Hz),7.16(bs,1H),7.08(d,2H,J=7.5Hz),6.86(bs,1H),6.42(bs,1H),5.34(t,1H,J=7.0Hz),4.15(bd,1H,J=5.9Hz),2.83(dd,1H,J=6.2,16.0Hz),2.62(s,3H),2.60-2.50(m,2H),1.7-1.58(m,2H),0.95(s,9H).IR(KBr):3300,2960,1642,1560,1195,775cm-1.HRFABMS:C24H33N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：560.1525.实测值：560.1509.元素分析C24H33N3O4·0.3EtOAc:计算值：C,66.67；H,7.86；N,9.26.实测值：C,66.93；H,7.78；N,8.89.
原料制备如下：3-(4-丙基苯基)呋喃
如实施例1(d)中制备4-呋喃-3-基-吡啶部分所述，将1-碘代-4-丙基苯(500mg,2.03mmol)偶联到3-呋喃硼酸上，高收率得到3-(4-丙基苯基)-呋喃，为亮棕色油状物。该产物不稳定，不需进一步纯化便立刻使用。1H NMR(CDCl3):_7.69(t,1H,J=0.9Hz),7.46(t,1H,J=1.7Hz),7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.18(d,2H,J=7.8Hz),6.68(t,1H,J=0.9Hz),2.59(t,2H,J=7.5Hz),1.66-1.60(m,2H),0.95(t,3H,J=7.5Hz).2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2,5-二氢呋喃
Figure A9719870500852
如实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-2,5-二氢-2,5-二甲氧基-四氢呋喃部分所述，将粗品3-(4-丙基苯基)-呋喃转化为490mg(98％，按1-碘代-4-丙基苯计)2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)-2,5-二氢呋喃，为亮棕色油状物。该产物不稳定，因而无需进一步纯化便立刻使用。1H NMR(CDCl3):_7.47(dd,2H,J=1.4,8.1Hz),7.17(d,2H,J=8.1Hz),6.25,(dd,1H,J=0.6,1.2Hz),6.00(d,1H,J=0.6Hz),5.69(d,1H,J=1.6Hz),3.49(s,2H),3.43(s,1H),3.40(s,2H)。3.38(s,1H),2.59(t,2H,J=7.5Hz),1.64(q,2H,J=7.5Hz),0.94(t,3H,J=7.5Hz).IR:2930,1514,1464,1192,1105cm-1.2,5-二甲氢基-3-(4-丙基苯基)四氢呋喃
Figure A9719870500861
如实施例1(b)中制备2,5-二甲氧基-3-苯基-四氢呋喃部分所述，氢化2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)-呋喃(320mg,1.29mmol)，得到322mg(100％)2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)四氢呋喃的非对映体混合物，为无色粘性油。该产物不稳定，无需进一步纯化便立刻使用。1H NMR(CDCl3):δ7.24(d,2H,J=8.1Hz),7.12(d,2H,J=8.1Hz),5.24(t,1H,J=5.9Hz),3.60-3.30(m,6H),2.59(d,1H,J=7.5Hz),2.52(d,1H,J=8.1Hz),2.32(bs,3H),1.62(q,2H,J=7.5Hz),0.92(t,3H,J=7.5Hz).N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(4-丙基-3-苯基-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500862
如实施例1(d)中制备N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述，利用三甲基氯硅烷，将3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐(如实施例1(b)所述制得；522mg,1.16mmol)与粗制2,5-二甲氧基-3-(4-丙基苯基)四氢呋喃(1.29mmol)在1,2-二氯乙烷中于90℃下缩合3天。将所得的粗制黑色油状物通过快速柱色谱纯化，使用1％HOAc/10％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到40mg(7％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯固体，mp63-5℃。1H NMR(CDC13):_7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.34-7.20(m,5H),7.14(d,2H,J=8.1Hz),7.00(t,1H,J=1.9Hz),6.78(t,1H,J=2.5Hz),6.56(t,1H,J=1.9Hz),6.24(d,1H,J=8.7Hz),5.70(d,1H,J=4.7Hz),5.16-4.96(m,3H),4.00(d,1H,J=9.0Hz),3.38(dd,1H,J=5.6,16.8Hz),3.10(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.76(d,3H,J=5.0Hz),2.59(d,1H,J=7.2Hz),2.56(d,1H,J=7.8Hz),1.65(q,2H,J=7.5Hz),0.96(t,3H,J=7.5Hz),0.86(s,9H).IR(KBr):3314,2959,1736,1648,1560,1165,697cm-1。HRFABMS:C31H39N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：650.1995.实测值：650.1977.元素分析C31H39N3O4·0.3C6H14:计算值：C,72.33；H,7.62；N,7.71.实测值：C,72.36；H,7.77；N,7.38.实施例1(k)．4-[2S-[2(R)-3-[(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-3-羧基-丙酰氨基]-4-甲基-戊酰氨基]苯甲酸甲酯
Figure A9719870500871
根据实施例1(a)所述方法，氢解4-[{2S-[2(R)-3-[(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-3-苄氧基羰基-丙酰氨基]-4-甲基-戊酰氨基)苯甲酸甲酯，以定量收率得到4-{2S-[2(R)-3-[(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-3-羧基-丙酰氨基]-4-甲基-戊酰氨基}苯甲酸甲酯固体，mp209-11℃。1H NMR(CD3OD):δ7.81(d,2H,J=8.8Hz),7.60-7.50(m,8H),7.40(t,2H,J=7.4Hz),7.28(t,1H,J=7.4Hz),7.20(s,1H),6.88(s,1H),6.48(s,1H),5.16(t,1H,J=7.2Hz),4.54(t,1H,J=7.2Hz),3.77(s,3H),2.98(dd,1H,J=6.4,17.1Hz)1.75-1.64(m,3H),0.95(t,6H,J=5.9Hz).元素分析C34H35N3O6·0.6H2O:计算值：C,68.92；H,6.16；N,7.09.实测值：C,68.98；H,6.20；N,6.98.
原料制备如下：4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯
Figure A9719870500881
如实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述，利用BOP偶合N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯与4-(2S-氨基-4-甲基-戊酰氨基)苯甲酸甲酯(Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/12603-A1,1995年5月11日)，以91％收率得到4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯，该产物无需任何纯化以粗制形式使用。
1H NMR(CDCl3):δ8.62(s,1H),7.98(d,2H,J=8.8Hz),7.73(d,2H,J=8.8Hz),7.38-7.26(m,5H),6.68(bd,1H,J=8.5Hz),5.45(bm,1H),5.09(dd,2H,J=12.1,29Hz),4.60-4.51(m,2H),3.89(s,3H),3.34-3.26(m,1H),2.82(dd,1H,J=4.8,18.0Hz),2.01-1.95(m,1H),1.70-1.53(m,2H),1.45(s,9H),0.98-0.93(m,6H)；元素分析C30H39N3O8·0.4H2O:计算值：C,62.46；H,6.95；N,7.28.实测值：C,62.47；H,6.98；N,7.36.4-{2S-[3-苄氧基羰基-2(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-丙酰氨基]-4-甲基戊酰氨基}-苯甲酸甲酯
如实施例1(b)中3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1S-甲基氨基甲酰基-丙基)琥珀酰胺酸苄酯的制备部分所述，用三氟乙酸脱保护4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯。
如实施例1(b)中N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯的制备部分所述，在无水1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸和水缩合所得粗制4-[2S-(2(R)-氨基-3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制得)，得到4-{2S-[3-苄氧基羰基-2(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-丙酰氨基]-4-甲基戊酰氨基}-苯甲酸甲酯固体，产率27％,mp186-8℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.49(s,1H),7.95(d,2H,J=8.8Hz),7.69-7.26(m,16H),6.78(s,1H),6.61(s,1H),5.80(s,1H),5.25-5.05(m,3H),4.54-4.50(m,1H),3.88(s,3H),3.38-3.35(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.54-1.40(m,2H),0.89(d,6H,J=6.3Hz).元素分析C41H41N3O6:计算值：C,73.30；H,6.15；N,6.26.实测值：C,73.21；H,6.16；N,6.25.实施例1(I)．3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸苄酯，以97％收率得到3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸，为非晶形固体。1H NMR(CDCl3):δ7.59-7.53(m,6H),7.40(t,2H,J=7.2Hz),7.33-7.26(m,1H),7.10(s,1H),6.88(bd,1H,J=9.2Hz),6.80(s,1H),6.54(s,1H),5.13(t,1H,J=6.8Hz),5.03-5.00(m,1H),3.76(s,3H),3.39(dd,1H,J=6.4,17.5Hz),3.16(s,3H),3.00(dd,1H,J=7.2,17.1Hz),1.60-1.42(m,3H),0.92(d,3H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz).元素分析C28H33N3O5·0.25H2O·0.20C6H14:计算值：C,68.32；H,7.13；N,8.19.实测值：C,68.28；H,7.08；N,7.93.
原料制备如下：3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500902
如实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述，用三氟乙酸脱保护2S-叔丁氧羰基氨基-N-甲氧基-4-甲基-戊酰胺。然后利用TBTU偶联所得胺盐与N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯，以89％收率得到3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸苄酯，为一油状物，该产物无需进一步纯化而直接使用。
1H NMR(CDCl3):δ7.34(s,5H),6.90(d,1H,J=8.5Hz),5.61(d,1H.J=7.4Hz),5.13,5.11(AB quartet,2H,J=12.3Hz),5.04-4.98(m,1H),4.61-4.54(m,1H),3.76(s,3H),3.19(s,3H),3.02(dd,1H,J=4.4,16.6Hz),2.74(dd,1H,J=5.2,16.6Hz),0.93(d,3H,J=6.4Hz),0.90(d,3H,J=6.4Hz).元素分析C24H37N3O7·0.3H2O:计算值：C,59.44；H,7.82；N,8.66.实测值：C,59.41；H,7.69；N,8.63.3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500911
如实施例1(c)中N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-3-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯的制备部分所述，脱保护3(R)-氨基-N-(1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基)琥珀酰胺酸苄酯。然后在无水1,2-二氯乙烷中，利用三氟乙酸缩合所得粗制胺盐与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制备)，以48％收率得到3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸苄酯，为非晶形固体。1H NMR(CDCl3):δ7.62(d,2H,J=7.4Hz),7.58(s,3H),7.44(t,2H,J=7.7Hz),7.35-7.21(m,7H),7.10(s,1H),6.80(t,1H,J=2.2Hz),6.60(bs,1H),5.17-1.13(m,1H),5.10(s,2H),4.97-4.92(m,1H),3.77(s,3H),3.44(dd,1H,J=5.7,17.1Hz).3.17(s,3H),3.03(dd,1H,J=8.8,16.5Hz),1.67-1.36(m,3H),0.92(d,3H,J=6.25Hz).0.87(d,3H,J=6.3Hz).元素分析C35H39N3O5:计算值：C,72.27；H,6.76；N,7.22.实测值：C,72.19；H,6.78；N,7.16.实施例1(m)．3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870500921
根据实施例1(a)所述方法，在MeOH和EtOAc中氢解3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，得到1.2g(90％)3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸，为黄色粉末，mp138-40℃。
1H NMR(CD3OD):δ7.98(bs,1H),7.82(bd,1H,J=8.4Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.38(t,1H,J=1.6Hz),6.92(t,1H,J=2.5Hz),6.55(t,1H,J=2.2Hz),5.28(t,1H,J=7.5Hz),4.19(d,1H,J=9.0Hz),2.98(dd,1H,J=6.9,16.5Hz),2.64(d,3H,J=4.7Hz),0.98(s,9H).IR(KBr):3317,2963,2225,1648,1550,1410,1180cm-1.HRFABMS:C22H26N4O4Cs(M+Cs+)的计算值：543.1008.实测值：543.1021.元素分析C22H26N4O4·0.4EtOAc:计算值：C,63.60；H,6.60；N,12.57.实测值：C,63.80；H,6.77；N,12.57.
原料制备如下：3-(4-氰基苯基)呋喃
Figure A9719870500922
如实施例1(d)中3-(吡啶-4-基)呋喃的制备部分所述，将4-溴-苄腈(4.00g,22.0mmol)偶联到3-呋喃硼酸上，高收率得到粗制3-(4-氰基苯基)-呋喃，为棕色油状物，mp55-7℃。该产物无需进一步纯化而立刻使用。1H NMR(CDCl3):δ7.82(bs,1H),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.59(d,2H,J=8.4Hz),7.52(t,1H,J=1.9Hz),6.72(bs,1H).IR(KBr):2214,1608,1160,796cm-1.元素分析C11H7NO·0.1C6H6:计算值：C,78.72；H,4.33；N,7.91.实测值：C,78.32；H,4.60；N,7.65.3-(4-氰基苯基)-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃
如实施例1(a)中制备3-联苯基-2,5-二氢-2,5-二甲氧基-四氢呋喃部分所述，转化粗品3-(4-氰基苯基)-呋喃。利用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)为洗脱剂进行快速柱层析，得到3.8g(73％，按4-溴苄腈计)3-(4-氰基苯基)-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃，为黄色固体mp71-2℃.
1H NMR(CDCl3):δ7.62(s,4H),6.46(d,1H,J=0.9Hz),6.22(dd,0.5H,5=0.9,3.7Hz),6.00(dd,0.5H,J=0.9,3.7Hz),5.97(d,0.5H,J=0.6Hz),5.71(d,0.5H,J=1.3Hz),3.48-3.40(m,6H).IR:2933,2832,2227,1607,1505,1369cm-1.元素分析C13H13NO3:计算值：C,67.52；H,5.67；N,6.06.实测值：C,67.39；H,5.71；N,6.14.3-(4-氰基苯基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃
如实施例1(a)中制备3-(联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃部分所述，还原3-(4-氰基苯基)-2,5-二氢-2,5-二甲氧基-呋喃(3.8g,16.43mmol)，得到3.70g(97％)3-(4-氰基苯基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃的非对映体混合物，为油性白色固体。该产物无需进一步纯化而直接使用。
1H NMR(CDCl3):δ7.60(d,2H,J=7.8Hz),7.42(d,2H,J=8.1Hz),5.30-4.94(m,2H),3.60-3.20(m,6H),2.78-1.92(m,3H).IR:2912,2833,2227,1607,1511cm-1.3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870500942
按照实施例1(c)中制备N-(1,7-二氮杂-4-氧杂-8-氧代三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，缩合粗制3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐(如实施例1(b)所述制备)与3-(4-氰基苯基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃。经与苯共沸干燥粗产物，得到1.70g(41％)3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基)-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸苄酯，为黄色固体，mp102-4℃.1H NMR(CDCl3):δ7.60-7.55(m,4H),7.30-7.25(m,5H),7.12(t,1H,J=2.2Hz),6.80(t,1H,J=2.5Hz),6.56(t,1H,J=2.8Hz),6.32(d,1H,J=8.7Hz),5.60(d,1H,J=5.0Hz),5.18-5.05(m,3H),4.05(d,1H,J=9.0Hz),3.38(dd,1H,J=5.9,17.0Hz),3.08(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.76(d,3H,J=5.0Hz),0.92(s,9H).IR:3310,2958,2227,1736,1648,1547cm-1.HRFABMS:C29H32N4O4Cs(MH+Cs+)的计算值:633.1478.实测值：633.1452.元素分析C29H32N4O4·0.4C6H6:计算值：C,70.91；H,6.52；N,10.53.实测值：C,70.97；H,6.15；N,10.26.实施例1(n)．4-[2S-(3-羧基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯甲酸乙酯
根据实施例1(a)所述方法，在EtOH和THF中氢解4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯甲酸乙酯。将粗产物连续通过快速柱色谱(利用20-40％EtOAc/己烷-5％MeOH/CH2Cl2阶式梯度洗脱)和制备RPHPLC(C18)(利用50％CH3CN/1M NH4OAc水溶液洗脱)纯化，得到45mg 4-[2S-(3-羧基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]苯甲酸乙酯，为松散结晶，mp111-4℃.FABMS:444.1(C23H30N3O6:M+H+)。
原料按下所述得到：4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-叔丁氢羰基氧基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯
根据实施例1(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸苄酯部分所述，利用EDC偶合N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄酯与4-(2S-氨基-4-甲基-戊酰氨基)苯甲酸乙酯(Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/12603-A1,1995年5月11日)，得到2.4g(67％)4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯，为玻璃状固体。该产物无需进一步纯化而直接使用。4-[2S-(2(R)-氨基-3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基]-苯甲酸乙酯
Figure A9719870500961
如实施例1(b)中3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐的制备部分所述，用三氟乙酸脱保护4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-叔丁氧羰基氨基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯，只是要将所得盐溶液通过用含1NNaOH的二氯甲烷溶液洗涤予以中和。减压除去溶剂，得到2.00g(100％)4-[2S-(2(R)-氨基-3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯，为黄色粘性油。该产物未经进一步纯化而直接使用。4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯
Figure A9719870500962
将4-[2S-(2(R)-氨基-3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯(150mg,0.310mmol),2,5-二甲氧基-四氢呋喃(43mg,0.33mmol)，乙酸钠(153mg,1.86mmol)，和冰乙酸(3mL)的混合物加热回流30分钟。冷却混合物，倾入冰上，加水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并真空浓缩。采用15-20-25-30％EtOAc/己烷阶式梯度洗脱剂进行快速柱层析，得到107mg(65％)4-[2S-(3-苄氧基羰基-2(R)-1H-吡咯-1-基-丙酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]-苯甲酸乙酯。实施例1(o)．N-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺酸
Figure A9719870500971
根据实施例1(a)所述方法，在EtOH和THF中氢解N-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺酸苄酯。经二氯甲烷结晶后得到120mg(36％)N-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺酸，为无色松散结晶，mp139-44℃.FABMS:451(C25H31N4O4；M+H+).实施例1(p)．3(R)-[3-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸
Friedrich-Bochnitschek,S.；Waldmann,H.；Kunz,H.在有机化学杂志1989,54,751-756中早已记载了常规烯丙基酯裂解条件。向3(R)-[3-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸烯丙酯(247mg,0.501mmol)的乙腈(2mL)溶液内连续加入Pd(PPh3)4(29mg,0.026mmol)和吗啉(226μl,2.60mmol)。将所形成的混合物小心用氩气冲洗。30分钟后，将所得绿色混合物与10％硫酸氢钾水溶液(20mL)一同搅拌，并用氯仿(35mL)提取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。利用1％HOAc/3％MeOH/CHCl3进行快速柱层析，并通过与正庚烷共沸干燥，得到243mg(94％)3(R)-[3-[(4-氰基苯基)乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸，为黄色固体。1H NMR(CD3OD):δ8.09(d,1H,J=8.7Hz),8.05(dd,1H,J=2.8,6.9Hz),7.78(dd,1H,J=1.9,1.9Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),6.90(dd,1H,J=2.2,2.2Hz),6.59(dd,J=1.9,3.1Hz),5.33(t,1H,J=7.5Hz),4.22-4.15(m,3H),3.24(t,1H,J=8.7Hz),2.98(dd,1H,J=5.3,17.4Hz),2.66(d,3H,J=4.7Hz),0.99(s,9H).IR(KBr):3332,2696,2230,1719,1654,1532,1412,1177cm-1.HRFABMS:C24H29N4O5(M+H+)的计算值：453.2125.实测值：453.2125.元素分析C24H28N4O5·0.5HOAc·0.3CHCl3:计算值：C,58.62；H,5.89；N,10.81.实测值：C,58.41；H,5.72；N,10.50.
原料的制备如下：3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯
Figure A9719870500991
根据实施例1(b)中3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯，利用TBTU使β-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸酯(Belshaw,P.；Mzengeza,S.；Lajoie,G.合成通讯(Syn Commun.)1990,20,3157-3160；2.00g,7.32mmol)与L-叔亮氨酸N-甲基酰胺(Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Blaha,K.Co1l.Czech.Chem.Comun.1983,48,2844-2861；1.05g,7.32mmol)进行偶联。得到的黄色油状物通常不用进一步纯化而直接使用。利用2％MeOH/CH2Cl2进行快速柱层析，得到2.44g(84％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3):δ7.05(d,1H,J=9.0Hz),5.98(d,1H,J=4.4Hz),5.77(dd,1H,J=5.6,10.3,16.2Hz),5.29(ddd,1H,J=1.5,2.8,15.6Hz),5.23(dd,1H,J=1.3,10.5Hz),4.57(dddd,2H,J=1.6,3.1,5.6,12.1Hz),4.11(d,1H,J=9.4Hz),2.77(d,3H,J=5.0Hz),1.46(s,9H),0.99(s,9H).3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯三氟乙酸盐
Figure A9719870500992
如实施1(b)中制备3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐部分所述，脱保护粗品3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯2小时。利用0.5％TFA/7％MeOH/CHCl3进行快速柱层析，得到2.46g(87％)3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯三氟乙酸盐，为无色泡沫物。1H NMR(CD3OD):δ5.96(ddt,1H,J=5.6,10.6,17.1Hz),5.35(ddd,1H,J=1.6,3.1,17.1Hz),5.25(ddd,1H,J=1.2,2.5,10.3Hz),4.66(ddd,2H,J=1.2,1.3,5.9Hz),4.34(dd,1H,J=5.6,7.8Hz),4.21(s,1H),3.03(dd,1H,J=5.6,17.4Hz),2.94(dd,1H,J=7.5,17.4Hz),2.71(d,3H,J=5.0Hz),1.46(s,9H),0.99(s,9H).IR(KBr):3413,2966,1672,1656,1207,1143cm-1.HRFABMS:C14H25N3O4Na(M+Na+)的计算值：322.1743.实测值：322.1747.元素分析C14H25N3O4·2.5F3COOH·0.5CHCl3:计算值：C,36.36；H,4.38；N,6.52.实测值：C,36.34；H,4.25；N,6.51.3-(2,2-二溴乙烯基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃
Figure A9719870501001
将Zn粉(1.65g,25.0mmol)，三苯膦(6.54g,25.0mmol)，和CBr4(8.30g,25.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌。24小时后，加入2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-甲醛(2.00g,12.5mmol)，发生放热反应。30分钟后，加入石油醚(100mL)，并分离所形成的上层。将下层用二氯甲烷(50mL)和石油醚(50mL)稀释两次，收集上层。合并上层，通过SiO2垫，然后在30℃或低于30℃的温度下减压浓缩，得到2.18g(55％)3-(2,2-二溴乙烯基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃，为无色挥发性油，系非对映体混合物(1H NMR检测)。该产物无需进一步纯化立刻使用。2,5-二甲氧基-3-(2-三丁基甲锡烷基乙炔基)-四氢呋喃
Figure A9719870501011
-78℃下，向粗制3-(2,2-二溴乙烯基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃(1.78g,5.64mmol)的乙醚(30mL)溶液内加入正丁基锂(9.02mL,1.25M己烷溶液)。在-78℃反应1小时后，加入三丁基氯化锡(1.68mL,6.20mmol)，并温热混合物至室温。16小时后，加入乙醚(35mL)和氯化铵饱和水溶液(30mL)。分离有机层，用氯化铵饱和水溶液(30mL)，水(25mL)，和碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)洗涤，碳酸钾干燥，蒸发后得到一橙色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用2％MTBE/己烷洗脱，得到1.92g(77％)2,5-二甲氧基-3-(2-三丁基甲锡烷基乙炔基)-四氢呋喃，为无色油状物。1H NMR谱表明为非对映体混合物。该产物不用进一步纯化而立刻使用。IR:2923,1456,1374,1215,1105,1017,967cm-1.元素分析C20H38O3Sn:计算值：C,53.96；H,8.60.实测值：C,54.21；H,8.66.3-[2-(4-氰基苯基)-乙炔基]-2,5-二甲氧基-四氢呋喃
Figure A9719870501012
将2,5-二甲氧基-3-(2-三丁基甲锡烷基乙炔基)-四氢呋喃(1.86g,4.18mmol),4-碘代苄腈(1.15g,5.02mmol)，和四(三苯膦)合钯(O)(145mg,0.125mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在100℃加热。5.5小时后，冷却所形成的红色溶液，并减压除去溶剂。利用10％EtOAc/己烷进行快速柱层析两次，得到1.10g(100％)3-[2-(4-氰基苯基)-乙炔基]-2,5-二甲氧基-四氢呋喃，为橙色油状物。1H NMR谱表明为非对映体混合物。该产物不用进一步纯化而直接使用。
1H NMR(CDCl3):3.12(ddd,J=2.8,6.6,9.0Hz),2.57(ddd,J=5.6,9.3,13.4Hz),2.08(dd,J=2.5,4.7Hz),2.04(dd,J=3.1,4.3Hz).IR:2227,1603,1216,1102,1012,841cm-1.元素分析C15H15NO3·0.1EtOAc:计算值：C,69.51；H,5.98；N,5.26.实测值：C,69.52；H,5.76；N,5.32.3(R)-[3-[(4-氰基苯基)-乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸烯丙酯
Figure A9719870501021
如实施例1(c)中制备N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-3-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述，将3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸烯丙酯三氟乙酸盐和3-[2-(4-氰基苯基)-乙炔基]-2,5-二甲氧基-四氢呋喃与三氟乙酸(1当量)一起在70℃加热4小时。采用0.5％HOAc/15％EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂，进行快速柱层析，然后与正庚烷一起共沸，得到800mg(36％,43％基于回收的呋喃)3(R)-[3-[(4-氰基苯基)-乙酰基]-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸烯丙酯，为棕色油状物。1HNMR(CDCl3):δ7.58(d,2H,J=8.1Hz),7.47(dd,1H,J=1.9,1.9Hz),7.36(d,2H,J=8.1Hz),6.84(d,1H,J=9.0Hz),6.74(dd,1H,J=2.8,2.8Hz),6.63(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),6.08(dd,J=2.8,6.8Hz),5.82(ddt,1H,J=5.9,10.3,17.1Hz),5.26(ddd,1H,J=1.2,2.8,17.1Hz),5.19(q,1H,J=7.2Hz),4.56(dddd,2H,J=1.6,2.8,4.4,15.9Hz),4.18(d,1H,J=9.0Hz),4.05(s,2H),3.34(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),2.99(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),2.72(d,3H,J=5.0Hz),0.90(s,9H).13C NMR(CDCl3):δ191.2,170.2,169.4,168.0,140.6,132.2,131.3,130.3,125.7,125.7,122.0,119.0,118.9,110.5,110.4,66.0,61.0,59.4,46.1,37.5,34.8,31.9,29.0,26.5,26.0.IR(KBr):3320,2965,229,1736,1648,1531,1173cm-1.HRFABMS:C27H33N4O5(M+H+)的计算值：493.2451.实测值：493.2462.元素分析C27H32N4O5·0.2H2O·0.2CH2Cl2：计算值：C,63.66；H,6.44；N,10.92.实测值：C,63.86；H,6.56；N,10.58.实施例2．N-(1(S)-乙酰基-3-甲基丁基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
-78℃下，利用注射器向3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N-[1(S)-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]琥珀酰胺酸(如实施例1(I)所述制备；209mg,0.425mmol)的THF(5mL)溶液内逐滴加入溴化甲基镁(3M乙醚溶液，0.7mL)。在-70℃反应15分钟和0℃反应2小时后，加入丙酮(50μL)骤冷混合物，然后将混合物加入到EtOAc/1N NaHSO4内。水相用EtOAc提取。合并有机层，硫酸钠干燥，然后浓缩。在室温下放置3天后，暗黑色残留物开始结晶，用MTBE/己烷研制后，得到90mg(46％)纯净N-(1(S)-乙酰基-3-甲基丁基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸。1H NMR(CDCl3):δ7.62-7.55(m,6H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.33(t,1H,J=7.0Hz),7.11(s,1H),6.81(t,1H,J=2.4Hz),6.62(dd,1H,J=1.3,2.4Hz),6.07(d,1H,J=8.5Hz),5.12(t,1H,J=6.8Hz),4.61-4.54(m,1H),3.46(dd,1H,J= 6.4,16.7Hz),3.01(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),2.16(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.33(d,1H,J=7.4Hz),0.92(d,3H,J=6.3Hz),0.87(d,3H,J=6.3Hz).元素分析C27H30N2O4·0.5H2O:计算值：C,71.18；H,6.86；N,6.15.实测值：C,71.01；H,6.78；N,6.40.实施例3．3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1(RS)-羟基-乙基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501041
-78℃下，向N-(1(S)-乙酰基-3-甲基丁基)-3(R)-(联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸(如实施例2所述制备；45mg,0.10mmol)在THF(2mL)和乙醇(1mL)中的溶液内加入NaBH4(19mg,0.50mmol)的乙醇(1mL)溶液。在-78℃反应2小时后，加入丙酮(0.5ml)终止反应，然后真空浓缩，得到一残留物，将其分配到EtOAc和pH4.5柠檬酸盐缓冲液之内。水相进一步用乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发得一固体，继而溶于MTBE，并用己烷沉淀，得到30mg(67％)3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1RS-羟基-乙基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸，为非晶形固体。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.56(m,6H),7.44(t,2H,J=7.4Hz),7.33(t,1H,J=6.8Hz),7.11(s,1H),6.82(s,1H),6.61(s,1H),5.70(m,1H，次要异构体)，5.49(d,1H,J=8.1Hz，主要异构体)，5.05(t,1H,J=6.3Hz),4.04-4.01(m,1H，主要异构体)，3.86-3.82(m,1H),3.76-3.74(m,1H，次要异构体)，3.41(dd,1H,J=5.9,16.9Hz),3.16(dd,1H,J=6.6,10.7Hz),1.75-1.42(m,1H),1.28-1.13(m,2H),1.08(d,3H,J=6.3Hz，次要异构体)，1.01(d,3H,J=6.3Hz，主要异构体),0.87(d,6H,J=6.6Hz).元素分析C27H32N4O4·0.8H2O:计算值：C,70.04；H,7.32；N,6.05.实测值：C,69.89；H,7.33；N,5.97.实施例4(a)．N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，在MeOH∶EtOAc(2∶3mL)中氢解N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯(50mg,0.070mmol),2小时后，得到黄色粉末，进而用CHCl3和己烷洗涤，得到35mg(100％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色粉末，mp189-92℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.82-8.78(bm,1H),7.90(s,4H),7.72(d,2H,J=8.1Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.20(m,6H),6.82(s,1H),6.45(s,1H),4.95(t,1H,J=7.2Hz),3.88-3.78(m,1H),2.84(d,1H,J=5.9Hz),2.75-2.60(m,3H).IR(KBr):3396,3029,2925,2229,1654,1602,1560,1495cm-1.HRFABMS:C30H27N3O4Na(MH+Na+)的计算值：516.1899.实测值：516.1912.元素分析C30H27N3O4·0.81CHCl3:计算值：C,62.69；H,4.75；N,7.12.实测值：C,62.64；H,4.89；N,7.23.
原料制备如下：4′-溴-联苯-4-甲腈
Figure A9719870501061
如实施例1(a)中制备3-联苯-4-基呋喃部分所述，在乙醇中偶联4-溴苄腈(9.42g,51.8mmol)与4-溴苯基硼酸(5.20g,25.9mmol)，得到4.50g(67％)4′-溴-联苯-4-甲腈，系灰色粉末，mp147-8℃(文献值：153-5℃；McNamara,J.；Gleason,W.B.有机化学杂志1976,41,1071)。该物质的NMR谱与文献一致(参见Amatore,C.；Juland,A.；Negri,S.金属有机化学杂志(J.Organomet.Chem.)1990,390,389-398)，而且通常不用进一步纯化便直接使用。4′-(呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈
Figure A9719870501062
如实施例1(a)中3-联苯-4-基-呋喃的制备部分所述，在甲醇(2mL)中偶联粗制4′-溴-联苯-4-甲腈(200mg,0.775mmol)与3-呋喃硼酸(参见Thompson,W.J.；Gaudino,G.有机化学杂志1984,49,5237-5243；105mg,0.973mmol)，得到一黄色固体，进而通过制备TLC纯化，用EtOAc∶苯(1∶99)洗脱，得到100mg(53％)4′-呋喃-3-基-联苯-4-甲腈，为灰色粉末，mp199-203℃。1H NMR(CDCl3):δ7.81(bs,1H),7.72(d,4H,J=1.9Hz),7.61(s,4H),7.51(bs,1H),6.75(s,1H).IR(KBr):2225,1604,1503,1396,1162,1102,1058cm-1.元素分析C17H11NO·0.3EtOAc·0.2C6H6:计算值：C,80.78；H,5.05；N,5.01.实测值：C,80.96；H,4.88；N,5.00.4′-(2,5-二甲氧基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈
Figure A9719870501071
根据实施例1(a)中所述的3-联苯-4-基-呋喃制备方法，将4′-呋喃-3-基-联苯-4-甲腈(1.29g,5.26mmol)转化为4′-(2,5-二甲氧基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到1.03g(64％)非对映体混合物(NMR检测)，为浅白色粉末，mp136-7℃.1H NMR(CDCl3):δ7.80-7.58(m,8H),6.40(s,1H),6.30(d,0.5H,J=3.7Hz),6.06(s,0.5H),6.01(d,0.5H,J=3.7Hz),5.72(d,0.5H,J=1.6Hz),3.55(s,1.5H),3.48(s,1.5H),3.44(s,1.5H),3.02(s,1.5H).IR(KBr):2933,2831,2229,1654,1604,1560,1498cm-1.HRFABMS:C19H18NO3(M+H+)的计算值：308.1287.实测值：308.1275.元素分析C19H17NO3:计算值：C,74.25；H,5.58；N,4.56.实测值：C,74.11；H,5.63；N,4.49.4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈
Figure A9719870501072
如实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃部分所述，还原4′-(2,5-二甲氧基-2,5-二氢-呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈(260mg,0.846mmol)2小时，得到260mg(99％)4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈，为白色固体，mp149-50℃。该产物无需进一步纯化而直接使用。1H NMR(CDCl3):δ7.78-7.26(m,8H),5.30-5.00(m,2H),3.52-3.22(m,6H),2.78-2.00(m,3H).IR(KBr):2910,2220.1606,1498,1448,1380,1224,1190cm-1.元素分析C19H19NO3·0.3H2O:计算值：C,72.28；H,6.28；N,4.45.实测值：C,72.28；H,6.19；N,4.11.N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501081
如实施例1(b)中制备3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐部分所述，在1,2-二氯乙烷(5mL)缩合粗制3(R)-氨基-N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐(如实施例1(a)所述制备；0.876mmol)与4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈(326mg,1.05mmol)。将此溶液在85-90℃加热5小时，冷却，蒸发后得到一棕色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，采用1％HOAc/30％EtOAc/己烷为洗脱剂。与正-庚烷层共沸除去HOAc，得到200mg(39％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为浅黄色粉末，mp149-50℃。1H NMR(CDCl3):_7.74(s,4H),7.59(d,4H,J=4.1Hz),7.32-7.18(m,10H),7.05(bm,2H),6.94(t,1H,J=2.2Hz),6.64(t,1H,2.5Hz),6.58(bm,1H),5.48(d,1H,J=7.8Hz),5.10(d,2H,J=3.1Hz),5.00(dd,1H,J=5.0,9.3Hz),4.46.4.32(m,2H),4.22-4.12(m,1H),3.41(dd,1H,J=5.3,17.1Hz),3.04(dd,1H,J=9.1,17.1Hz),2.70-2.63(m,2H).IR:3389,3030,2948,2225,1735,1665,1603,1528,1495cm-1.HRFABMS:C37H33N3O4Cs(MH+Cs+)的计算值：716.1525.实测值：716.1503.元素分析C37H33N3O4·0.4CH2Cl2:计算值：C,72.73；H,5.52；N,6.80.实测值：C,72.67；H,5.53；N,6.81.
按照类似方法制备下列化合物：实施例4(b)．N-(1-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501091
根据实施例1(a)所述方法，氢解N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，得到N-(1-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，产率95％,mp218-20℃.1HNMR(DMSO-d6):_8.12(d,1H,J=8.5Hz),7.97(s,1H),7.88(d,2H,J=8.5Hz),7.72(d,2H,J=8.5Hz),7.57(d,2H,J=8.1Hz),7.33(bs,1H),7.24(s,1H),7.22-7.11(m,6H),6.80(bs,1H),6.42(bs,1H),4.98-4.90(bm,1H),4.80-4.72(m,1H),3.82-3.76(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.62-2.50(m,1H).IR(KBr):3402,2925,1658,1601,1400,1202,825,782,702,633cm-1.HRFABMS:C30H29N3O5Cs(M+Cs+)的计算值：644.1162.实测值：644.1147.元素分析C30H29N3O5·0.3CHCl3:计算值：C,66.49；H,5.40；N,7.68.实测值：C,66.30；H,5.50；N,7.50.
原料制备如下：3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃
Figure A9719870501101
向4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈(100mg,0.32mmol)的95％乙醇(1.5mL)溶液内加入30％过氧化氢(114μl,1.12mmol)和6N氢氧化钠水溶液(13μL,0.08mmol)。将所得混合物在50℃加热5小时，然后冷却，用5％硫酸中和至pH7(pH试纸检测)，尔后加水(10mL)稀释，并用氯仿(2×30mL)提取。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发得一固体，继而用乙酸乙酯/己烷沉淀，得到1.04g(10％)3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-2,5-二甲氧基四氢呋喃，为白色粉末，mp184-6℃.1H NMR(CDCl3):δ7.87(d,2H,J=8.1Hz),7.66(d,2H,J=8.1Hz),7.56(d,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=8.1Hz),5.26-5.00(m,2H),3.54-3.29(m,6H),2.78-2.00(m,3H)；IR(KBr):3383,3191,2908,1654,1612,1400,1116,983,857,779cm-1.HRFABMS:C19H22N3O4(M+H+)的计算值：328.1549.实测值：328.1560.元素分析C19H21N3O4:计算值：C,69.69；H,6.47；N,4.28.实测值：C,69.68；H,6.43；N,4.19.N-(1-苄基-2-羟基乙基)-3-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501102
如实施例4(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯部分所述，脱保护N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸苄酯(0.320mmol)。将所得粗制N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-氨基-琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐和粗制3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃(110mg,0.330mmol)在1,2-二氯乙烷中缩合18小时，得一棕色固体，进而通过快速柱色谱纯化，采用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂。得到60mg(31％)N-(1-苄基-2-羟基乙基)-3-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为浅黄色粉末，mp192-4℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.18(d,1H,J=8.5Hz),8.00(s,1H),7.94(d,2H,J=8.1Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.58(d,2H,J=8.5Hz),7.36-7.14(bm,7H),6.84(t,1H,J=2.2Hz),6.47(s,1H),5.10-4.95(m,3H),4.81(t,1H,J=5.1Hz),3.88-3.75(m,1H),3.00(d,2H,J=7.4Hz),2.80(dd,1H,J=5.5,13.2Hz),2.67-2.60(m,1H).IR(KBr):3330,2962,1729,1655,1606,1560,1498,1261,1092cm-1.FABMS:602(M+H+).元素分析C37H35N3O5·0.4CH2Cl2:计算值：C,70.67；H,5.68；N,6.61.实测值：C,70.78；H,5.86；N,6.98.实施例4(c)．3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，在MeOH和EtOAc中氢解3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸苄酯，以88％收率得到3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸，为白色粉末，mp192-4℃.1HNMR(CD3OD):δ7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.72(d,2H,J=8.1Hz),7.60(s,4H),7.32(d,1H,J=1.6Hz),6.92(t,1H,J=2.5Hz),6.51(s,1H),5.20(t,1H,J=7.5Hz),3.85-3.75(m,2H),3.02(dd,1H,J=7.2,17.0Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3360,2961,1710,1658,1404,1201,770cm-1；HRFABMS:C27H32N3O5(M+H+)的计算值：478.2342.实测值：478.2360.元素分析C27H31N3O5·0.25CH2Cl2:计算值：C,65.62；H,6.37；N,8.42.实测值：C,65.86；H,6.69；N,8.30.
原料制备如下：3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501121
如实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述，利用BOP偶联N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β苄酯(1.00g,3.10mmol)和L-叔亮氨醇(400mg,3.40mmol)，得到1.20g(90％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)琥珀酰胺酸苄酯，为一白色粉末，mp186-7℃.1H NMR(CDCl3):δ7.22(s,5H),6.52(d,1H,J=9.3Hz),5.62-5.52(m,1H),5.25(dd,2H,J=12.1,18.7Hz),4.58-4.48(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.58-3.50(m,1d),3.22-3.10(m,1H),2.78(dd,1H,J=5.9,17.7Hz),2.52-2.45(m,1H),1.22(s,9H),0.98(s,9H).IR:3322,2960,1730,1664 1528,1367,1249,1165,1050cm-1.元素分析C22H34N2O6:计算值：C,62.52；H,8.12；N,6.63.实测值：C,62.20；H,8.13；N,6.62.3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501131
如实施例4(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯部分所述，在1,2-二氯乙烷中缩合粗制3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃与3(R)-氨基-N-(1-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐。得到110mg(41％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基)-琥珀酰胺酸苄酯固体，mp201-3℃。1H NMR(CDCl3):δ7.88(d,2H,J=8.1Hz),7.69(d,2H,J=8.4Hz),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.56(d,2H,J=8.7Hz),7.36-7.26(m,5H),7.10(d,1H,J=1.9Hz),6.81(d,1H,J=2.5Hz),6.61(t,1H,J=1.6Hz),5.60-5.56(m,1H),5.10-5.02(m,3H),3.80-3.70(m,2H),3.50-3.38(m,3H),3.24(dd,1H,J=4.0,17.0Hz),0.80(s,9H).IR(KBr):3356,2961,1735,1655,1606,1560,1542,1406,1200cm-1.元素分析C34H37N3O5·0.25CH2Cl2:计算值：C,69.85；H,6.42；N,7.14.实测值：C,69.82；H,6.67；N,7.12.实施例5(a)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501132
将N-(1-苄氧基羰氧基-3,3-二甲基丁-2(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯(140mg,0.212mmol)和Pd(OH)2(60mg,20％Pd含量)在甲醇(1mL)和乙酸乙酯(9mL)中的混合物在氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土滤除催化剂，用10％MeOH/CHCl3(75mL)冲洗。真空浓缩滤液，得到黄色固体，进而在热CHCl3溶液中用己烷沉淀，得到68mg(95％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，得到一黄色固体，mp192-4℃。1H NMR(CD3OD):δ8.56(d,1H,J=5.9Hz),7.78-7.60(m,7H),7.37(t,1H,J=1.9Hz),6.96(t,1H,J=2.5Hz),6.54(t,1H,J=1.6Hz),5.22(dd,1H,J=2.5Hz),3.83-3.70(m,2H),3.45-3.40(m,1H),3.22(d,1H,J=7.5Hz),3.02(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),0.90(s,9H).IR(KBr):3405,2960,1718,1656,1602,1560,1408,1364,1203,922,818,783cm-1.HRFABMS:C25H29N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：568.1212.实测值：568.1189.元素分析C25H29N3O4·0.10CHCl3:计算值：C,67.38；H,6.55；N,9.39.实测值：C,67.69；H,6.90；N,9.65.
原料制备如下：4-(4-溴苯基)吡啶
按照实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-呋喃所述方法，将4-溴吡啶(700mg,3.00mmol)与4-溴苯基硼酸进行偶联，得到2.38g(100％)4-(4-溴苯基)吡啶，为黄色固体，其NMR谱与文献一致(Boy,P.；Combellas,C.；Thiebault,A.；Amatore,C.；Jutand,A.四面体通讯1992,33,491-494)。该产物无需进一步纯化直接使用。IR(KBr):1593,1474,1412,1075,1006,807,756,693,498cm-1.3-(4′-吡啶基苯-4-基)呋喃
Figure A9719870501151
根据实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-呋喃所述方法，使4-(4-溴苯基)吡啶(700mg,3.00mmol)与3-呋喃硼酸偶联(参见Thompson,W.J.；Gaudino,G.有机化学杂志1984,49,5237-5243)。采用2％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，进行快速柱色谱纯化，得到640mg(97％)3-(4′-吡啶苯-4-基)呋喃，为一黄色固体，并直接用于下步反应。1H NMR(CDCl3):δ8.68(d,2H,J=5.9Hz),7.82(dd,1H,J=0.6,1.6Hz),7.76-7.43(m,7H),6.76(dd,1H,J=0.9,1.8Hz).元素分析C15H11NO:计算值：C,81.43；H,5.01；N,6.33.实测值：C,81.32；H,5.08；N,6.28.2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃
根据实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃所述方法，转化3-(4′-吡啶基苯-4-基)呋喃(470mg,2.12mmol)，并通过快速柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到600mg(100％)2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃，为一褐色固体。1H NMR(CDC13):δ8.68(d,2H,J=4.0Hz),7.68(s,4H),7.52(d,2H,J=5.9Hz),6.40(s,1H),6.30(d,0.5H,J=3.7Hz),6.05(s,0.5H),6.02(d,0.5H,J=3.7Hz),5.72(s,0.5H),3.52(s,1.5H),3.48(s,1.5H),3.45(s,1.5H),3.43(s,1.5H).HRFABMS:C17H18NO3(M+H+)的计算值：284.1287.实测值：284.1294.元素分析C17H17NO3:计算值：C,72.07；H,6.05；N,4.94.实测值：C,71.97；H,6.05；N,4.95.2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)四氢呋喃
Figure A9719870501161
根据实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃所述方法，在MeOH中氢化2,5-二氢-2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃(300mg,1.06mmol),6小时后得到300mg(100％)2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)四氢呋喃，为一黄色油状物，系非对映体混合物(NMR检测)。该产物不用进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3)δ8.68(bs,2H),7.76-7.36(m,6H),5.34-4.94(m,2H),3.72-3.20(m,7H),2.75(ddd,0.15H，次要异构体，J=5.9,10.0,13.7Hz),2.35(ddd,0.74H，主要异构体，J=5.6,12.8,12.8Hz),2.20(dd,0.19H，次要异构体，J=6.9,12.0Hz),2.12(ddd,0.16H，次要异构体，J=3.7,5.9,13.7Hz).元素分析C17H19NO3·0.2H2O:计算值：C,70.66；H,6.77；N,4.85.实测值：C,70.49；H,6.74；N,4.76.N-(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯
向3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2,2-二甲基)-1(S)-羟甲基丙基)琥珀酰胺酸苄酯(1.27g,3.01mmol；如实施例4(c)所述制备)和DMAP(920mg,7.51mmol)的氯仿(5mL)溶液内加入氯甲酸苄酯(1.07mL,7.51mmol)。2小时后，加入10％硫酸氢钾水溶液(15mL)。将水层再用氯仿(15mL)提取两次。合并氯仿层，用10％硫酸氢钾水溶液(10mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发，得一粗制固体，进而通过快速柱色谱纯化，得到1.42g(85％)N-(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯，为白色固体，mp69-71℃.1H NMR(CDCl3):δ7.37-7.27(bm,10H),6.63(d,1H,J=9.3Hz),5.61(d,1H,J=7.5Hz),5.16(s,2H),5.15(d,1H,J=12.3Hz),4.97(d,1H,J=12.3Hz),4.51(d,1H,J=5.6Hz),4.29(dd,1H,J=3.7,11.2Hz),4.15(dd,1H,7.8,11.2Hz),4.05(ddd,1H,J=3.7,7.8,9.6Hz),3.01(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),2.72(dd,1H,J=6.5,17.1Hz),1.44(s,9H),0.93(s,9H).IR:3340,2951,1753,1707,1671,1533,1507,1456,1364,1272,1175,790,734cm-1.HRLSIMS:C30H40N2O8Cs(M+Cs+)的计算值：689.1839.实测值：689.1826.元素分析C30H40N2O8:计算值：C,64.72；H,7.24；N,5.03.实测值：C,64.82；H,7.25；N,4.98.N-(1-苄氧基羰氧基-3,3-二甲基丁-2(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，脱保护N-(1R-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯。然后将相应的胺盐与2,5-二甲氧基-3-(4′-吡啶基苯-4-基)四氢呋喃在含水1,2-二氯乙烷中于80-90℃下缩合18小时，得到粗产物，进而通过快速柱色谱纯化，使用1％HOAc/5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到160mg(54％)N-(1-苄氧基羰氧基-3,3-二甲基丁-2(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为一黄色固体，mp74-6℃。
1H NMR(CDCl3):δ8.65(d,2H,J=5.9Hz),7.58(d,5H,J=2.2Hz),7.55-7.43(m,4H),7.34-7.22(m,7H),7.08(t,1H,J,1.9Hz),6.74(t,1H,J=2.5Hz),6.54(dd,1H,J=1.9,2.8Hz),5.46(d,1H,9.3Hz),5.18-5.05(m,4H),5.03(s,2H),4.30(dd,1H,J=2.5,12.0Hz),4.00(m,2H),3.46(dd,1H,J=5.3,15.0Hz),3.00(dd,1H,J=9.3,15.0Hz),0.83(s,9H).IR(KBr):2961,1748,1666,1600,1560,1263,1118,815,783,737,695,541cm-1.HRFABMS:C40H41N3O6Cs(M+Cs+)的计算值：792.2050.实测值：792.2304.元素分析C40H41N3O6·0.2 CHCl3·0.3C6H14:计算值：C,71.10；H,6.45；N,5.92.实测值：C,71.01；H,6.36；N,5.59.
按照类似方法制得下列化合物：实施例5(b)．N-(2-羟基-1(S)-苯乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501181
根据实施例5(a)中所述方法，氢解N-(2-苄氧基羰氧基-1(S)-苯乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，得到60mg(68％)N-(2-羟基-1(S)-苯乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸。1H NMR(CD3OD):δ8.56(d,2H,J=5.9Hz),7.78-7.60(m,7H),7.38(t,1H,J=1.9Hz),6.95(t,1H,J=2.5Hz),6.55(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),5.22(dd,1H,J=7.2,7.4Hz),3.76-3.64(bm,2H),3.02(dd,1H,J=7.2,16.8Hz).IR(KBr):3315,1718,1670,1654,1602,1560,1491,1406,1202cm-1HRFABMS:C27H25N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：588.0899.实测值：588.0914..元素分析C27H25N3O4·0.2CHCl3:计算值：C,68.15；H,5.30；N,8.77.实测值：C,68.19；H,5.63；N,8.38.
原料制备如下：3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2-羟基-1(S)-苯基-乙基)琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP偶联N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β苄酯与2S-苯基甘氨醇，得到290mg(85％)3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2-羟基-1(S)-苯基-乙基)琥珀酰胺酸苄酯，mp117-8℃.1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.22(m,10H),7.10(bd,1H,J=9.3Hz),5.66(bd,1H,J=9.3Hz),5.14(dd,2H,J=12.1,18.4Hz),5.08-5.02(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.12(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),2.75(dd,1H,J=5.9,17.4Hz),2.42-2.36(m,1H),1.20(s,9H).IR:3322,2965,1730,1660,1367,1166cm-1.元素分析C24H30N2O6·0.25H2O:计算值：C,64.49；H,6.88；N,6.27.实测值：C,64.34；H,6.73；N,6.29.N-(2-苄氧基羰氧基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501201
根据实施例5(a)中制备N-(1R-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，酰化N-(2-羟基-1(S)-苯基-乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)-琥珀酰胺酸苄酯得到粗产物，进而通过快速柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷为洗脱剂，得到333mg(96％)N-(2-苄氧基羰氧基-1(S)-苯基-乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯，系白色固体，mp105-6℃1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.18(m,15H),5.63(bs,1H),5.24(q,1H,J=6.6Hz),5.12(s,2H),5.06(q,2H,J=10.3Hz),4.50(bs,1H),4.55(ddd,2H,J=5.0,6.8,11.2Hz),2.99(dd,1H,J=4.4,17.0Hz),2.66(dd,1H,J=6.2,17.0Hz),2.42-2.36(m,1H),1.40(s,9H).IR:3320,2981,1742,1692,1657,1518,1458,1394,1313,1277,1171cm-1.元素分析C32H36N2O8:计算值：C,66.65；H,6.29；N,4.86.实测值：C,66.57；H,6.31；N,4.88.N-(2-苄氧基羰氧基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501202
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，使N-(2-苄氧基羰氧基-1(S)-苯基-乙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯与2,5-二甲氧基-3-(4-吡啶-4-基-苯基)-四氢呋喃(如实施例5(a)所述制得)在含水1,2-二氯乙烷中于80-90℃下缩合18小时。然后利用4％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行快速柱层析,得到140mg(56％)N-(2-苄氧基羰氧基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，系含黄色固体，mp138-40℃。1H NMR(CDCl3):δ8.66(bs,2H),7.60(s,5H),7.50(d,3H,J=5.3Hz),7.34-7.22(m,10H),7.19(d,1H,J=2.2Hz),7.17(d,1H,J=1.9Hz),7.09(t,1H,J=1.9Hz),6.77(dd,1H,J=2.5,2.8Hz),6.57(bt,1H,J=1.9,2.5Hz),6.24(d,1H,J=7.8Hz),5.26(m,1H),4.25(dd,1H,J=7.2,11.5Hz),3.44(dd,1H,J=7.2,16.8Hz),3.00(dd,1H,8.7,16.8Hz).IR(KBr):2985,1738,1657,1598,1560,1495,1202,815,697cm-1HRFABMS:C42H37N3O6Cs(M+Cs+)的计算值：812.1737.实测值：812.1712.元素分析C42H37N3O6·0.25CHCl3:计算值：C,71.51；H,5.29.实测值：C,71.72；H,5.60.实施例5(c)．3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501211
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯(58mg,0.101mmol)，得到31mg(63％)3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸固体，mp142-4℃.1H NMR(CDCl3):δ7.61(dd,4H,J=8.4,15.2Hz),7.45(dd,4H,J=8.2,16.6Hz),7.12(s,1H),6.77(s,1H),6.44(s,1H),6.31(bs,1H),5.26(t,1H,J=6.8Hz),4.29(d,1H,J=9.3Hz),4.03(bs,1H),3.32(dd,1H,J=6.5,17.1Hz),3.07(dd,1H,J=7.6,17.3Hz),2.66(d,3H,J=4.05Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3354,2955,2367,1737,1719,1655,1561cm-1.HRFABMS:C28H31N4O4(M+H+)的计算值：487.2345.实测值：487.2365.元素分析C28H30N4O4·1.2EtOAc:计算值：C,66.51；H,6.74；N,9.46.实测值：C,66.57；H,6.54；N,9.28.
原料制备如下：3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501221
根据实施例1(c)中制备N-(1,7-二氮杂-4-氧杂-8-氧代-三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，缩合粗制3(R)-氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐(如实施例1(b)所述制得)与4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈(如实施例4(a)所述制得)，得到84mg(48％)3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，为黄色固体，mp120℃。1HNMR(CDCl3):δ7.72(s,4H),7.59(s,4H),7.32-7.28(m,2H),7.26(s,3H),7.12(t,1H,J=2.1Hz),6.82(t,1H,J=2.7Hz),6.61(dd,H,J=1.8,3.0Hz),6.27(d,1H,J=9.0Hz),5.58(m,1H),5.13(s,2H),5.12(m,1H),4.01(d,2H,8.7Hz),3.41(dd,1H,J=5.8,16.7Hz),3.11(dd,1H,8.7,16.8Hz),2.78(d,3H,J,5.0Hz),0.87(s,9H).IR(KBr):2960,2221,1736,1685,1654,1562,1542cm-1.HRFABMS:C35H37N4O4(M+H+)的计算值：577.2815.实测值：577.2832.元素分析C35H36N4O4·0.2DMF·0.5H2O:计算值：C,71.23；H,6.45；N,9.80.实测值：C,71.14；H,6.23；N,10.19.实施例5(d)．3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸甲酸盐
Figure A9719870501231
将钯-碳和3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯(72mg,0.112mmol)在含有甲酸的甲醇中的混合物进行氢解，得到30mg(49％)3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸甲酸盐固体，mp134-6℃.1H NMR(DMSO-d6):δ8.39-8.35(m,3H),7.81(d,2H,J=5.9Hz),7.63(s,2H),7.34-7.23(m,4H),7.28(d,2H,J=10.3Hz),7.24(s,1H),6.96-6.92(m,1H),6.52(dddd,1H,J=1.8,2.9,4.8,7.4Hz),5.35-5.29(m,1H),3.39-3.18(bm,1H),3.09-2.91(bm,1H),1.06(s,9H).IR(KBr):2966,2225,1719,1654,1594,1560,1507,1396,1196cm-1.HRFABMS:C28H31N4O4(M+H+)的计算值：550.2454.实测值：550.2450.元素分析C32H31N5O4·1.0HCO2H·2.5CH3OH:计算值：C,63.10；H,6.41；N,10.36.实测值：C,63.03；H,6.75；N,10.38.
原料制备如下：2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺
向N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸(根据Shiosaki,K.；Tasker,A.S.；Opgenorth,T.J.WO92/13545(1991年11月8日)制得，其物化参数与Pospisek,J.Blaha,K.Coll.Czech,Chem.Commun.1977,42,1069-1076中的一致；200mg,0.860mmol)和4-氨基吡啶(356mg,1.72mmol)在无水DMF中的混合物内加入吗啉(284μL,2.58mmol)。冷却到0℃后，加入六氟磷酸四氟甲脒鎓盐(TFFH；参见Carpino,L.A.；El-Faham,A.美国化学会会志1995,117,5401-5402；340mg,1.29mmol)。温热混合物至室温，并搅拌过夜。将所得混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用氯化铵饱和水溶液(25mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到黄色固体，进而通过快速柱色谱纯化，得到167mg(67％)2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺，系白色固体。1H NMR:δ8.60(bs,1H),8.42(bs,2H),7.34(bs,2H),5.34(bd,1H,J=8.7Hz),4.08(bs,1H,J=8.7Hz),1.42(s,9H),1.02(s,9H).IR(KBr):3286,2971,1682,1594,1518,1367,1169cm-1.HRFABMS:C16H26N3O3(M+H+)的计算值：308.1974.实测值：308.1967.元素分析C16H25N3O3·0.37H2O:计算值：C,61.19；H,8.26；N,13.38.实测值：C,61.52；H,8.18；N,12.99.2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺
向2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺(3.00g,9.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液内加入三氟乙酸(3mL)。室温反应3小时后，真空除去溶剂，与己烷共沸两次进行干燥，得到无色泡沫物。继而将该产物溶于甲醇(50mL)，与IRA-400阴离子交换树脂(HCO3型；3g)一起搅拌3小时进行中和。滤除树脂，真空浓缩溶液，得到一白色固体，进而用己烷重结晶，得到1.18g(90％)2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺，为白色粉末(记载于Chapman,K.T.；Hagmann,W.K.；Durette,P.L.；Esser,C.K.；Kopka,I.E.；Caldwell,C.G.WO9412169,1995年11月18日)1HNMR:δ9.40(bs,1H),8.50(d,1H,J=4.7Hz),7.50(d,2H,J=4.7Hz),3.15(s,3H),1.02(s,9H).IR(KBr):3250,2962,1686,1592,1517,1418cm-1.元素分析C11H17N3O:计算值：C,63.74；H,8.27；N,20.27.实测值：C,63.79；H,8.23；N,20.35.3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501252
0℃下，向2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺(100mg,0.482mmol)和N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸β-苄酯(156mg,0.482mmol)的无水DMF(3mL)溶液内顺序加入氰基磷酸二乙酯(81μL,0.482mmol)和三乙胺(200μl,1.46mmol)。在0℃反应30分钟后，温热混合物至室温。4小时后，将所形成的橙色混合物与碳酸氢钠饱和水溶液一同搅拌，并用乙酸乙酯提取三次。合并有机层，用5％柠檬酸水溶液、水、和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到一黄色粘性油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用乙酸乙酯为洗脱剂，得到150mg(61％)3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，为黄色油状物。
1H NMR:δ9.11(bs,1H),8.37(d,2H,J=5.0Hz),7.43(d,2H,4.7Hz),7.28(m,5H),5.90(bs,1H),5.09(d,1H,J=12.1Hz),5.01(d,1H,J=12.1Hz),4.60(dd,1H,J=5.5,12.6Hz),4.35(d,1H,8.1Hz),3.03(ddd,1H,J=4.6,4.6,17.1Hz),2.83(dd,1H,5.6,17.1Hz),1.47(s,9H),1.05(s,9H).IR(KBr):3319,2966,1737,1719,1701,1666,1596,1525,1420,1367,1290cm-1.HRFABMS:C27H37N4O6(M+H+)的计算值：513.2713.实测值：513.2726.元素分析C27H36N4O6:计算值：C,63.26；H,7.09；N,10.92.实测值：C,63.11；H,7.12；N,10.89.3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501261
根据实施例1(c)中制备N-(1,7-二氮杂-4-氧杂-8-氧代-三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，缩合粗制3(R)-氨基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯三氟乙酸盐与4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈，得到75mg(42％)3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，为灰白色粉末，mp115-6℃。1HNMR:δ8.42(d,2H,J=5.6Hz),7.72(s,2H),7.58(s,2H),7.50(d,2H,J=5.0Hz),7.31(s,2H),7.26(s,7H),7.12(m,1H),6.85(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.64(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),6.25(m,1H),5.20-5.10(m,3H),4.15(d,1H,J=8.1Hz),339(dd,1H,J=5.5,17.3Hz),3.25(dd,1H,J=7.9,17.3Hz),0.94(s,9H).IR(KBr):3331,2959,2225,1735,1687,1655.1602,1559,1511,1288,1203,825cm-1.HRFABMS:C35H37N4O4(M+H+)的计算值：640.2924.实测值：640.2908.元素分析C39H37N5O4·1.1EtOAc:计算值：C,70.76；H,6.27；N,9.51.实测值：C,70.73；H,6.19；N,9.16.实施例5(e)．3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸
根据实施例5(a)所述方法，氢解3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯，得到45mg(90％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸，系黄色固体。1H NMR(CD3OD):δ7.98(d,2H,J=8.1Hz),7.78(d,2H,J=8.1Hz),7.62(s,4H),7.30(bs,1H),6.92(bs,1H),6.54(bs,1H),5.98(1H,J=2.8Hz),5.39(t,1H,J=6.5Hz),4.19(d,1H,J=9.3Hz),3.02(dd,1H,J=7.2,16.5Hz),2.60(s,3H),0.98(s,9H).IR(KBr):3332,2915,1658,1547,1408cm-1.元素分析C28H32N4O5·0.7H2O:计算值：C,65.03；H,6.51；N,10.83.实测值：C,65.10；H,6.74；N,10.43.
原料制备如下：3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501281
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，脱保护3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸苄酯。然后将粗制胺盐与粗制3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃(如实施例4(b)所述制备)在含水1,2-二氯乙烷中于90-100℃下缩合，得到180mg(55％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯。1H NMR:δ7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.70(d,2H,J=8.7Hz),7.60(dd,3H,J=8.7,11.5Hz),7.38-7.22(m,8H),7.10(t,1H,J=2.2Hz),6.82(t,1H,J=2.5Hz),6.62(t,1H,J=3.0Hz),6.32(d,1H,J=9.0Hz),5.63(d,1H,J=4.70Hz),5.14(d,3H,J=3.7Hz),4.00(d,1H,J=8.7Hz),3.48(dd,1H,J=7.2,13.1Hz),3.39(d,1H,J=5.9Hz),3.14(dd,1H,J=8.7,16.8Hz),2.78(d,3H,J=4.7Hz),0.92(s,9H).IR(KBr):3356,2929,1735,1657,1402cm-1.元素分析C35H39N4O5·0.5H2O:计算值：C,69.63；H,6.51；N,9.28.实测值：C,69.85；H,6.46；N,9.14.实施例5(f)．3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501291
根据实施例5(a)所述方法，在MeOH/EtOAc中氢解3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯，得到35mg(81％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸，系黄色固体，mp194-6℃。
1H NMR(CD3OD):δ8.35(d,2H,J=6.5Hz),7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.75(d,3H,J=8.4Hz),7.70-7.52(m,6H),7.28(t,1H,J=2.0Hz),6.90(t,1H,J=2.8Hz),6.52(dd,1H,J=6.9,16.8Hz),1.20(s,9H).IR(KBr):3400,2962,1665,1606,1511,1402cm-1.HRFABMS:C32H34N5O5(M+H+)的计算值：568.2560.实测值：568.2575.元素分析C32H33N5O5·0.7HOAc·0.5CHCl3:计算值：C,60.83；H,5.47；N,10.46.实测值：C,60.93；H,5.88；N,10.19.
原料制备如下：3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501292
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，脱保护3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基)氨基甲酰基)琥珀酰胺酸苄酯。然后将粗制胺盐与粗制3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-2,5-二甲氧基-四氢呋喃(如实施例4(b)所述制备)在含水1,2-二氯乙烷中于90-100℃下缩合，得到130mg(36％)3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-(吡啶-4-基)氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸苄酯。1H NMR(CD3OD):δ8.35(bs,2H),7.95(d,2H,J=8.4Hz),7.72(d,2H,J=8.7Hz),7.60(dd,6H),J=8.7,13.4Hz),7.28(s,5H),6.90(t,1H,ZJ=2.8Hz),6.52(dd,1H,1.6,2.8Hz),5.38(t,1H,J=7.5Hz),5.12(d,2H,J=1.9Hz),4.40(s,1H),1.00(s,9H).IR(KBr):2725,1735,1664,1510cm-1.元素分析C39H39N5O5·1.0HOAc:计算值：C,68.38；H,6.05；N,9.76.实测值：C,68.38；H,6.05；N,9.38.实施例5(g)．3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]琥珀酰胺酸三乙基铵盐
Figure A9719870501301
根据实施例1(a)所述方法，氢解N-(2-苄氧基羰氧基甲基-1(S)-二甲丙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯和N-(2-苄氧基羰氧基甲基-1(S)-二甲丙基)-3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯的混合物，得到-混合物，通过制备RPHPLC(C18)分离，采用HOAc/Et3N/MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到50mg 3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]琥珀酰胺酸固体，mp110-2℃。
1H NMR(CD3OD):δ7.82(d,2H,J=8.3Hz),7.77(d,2H,J=8.3Hz),7.65-7.60(bm,4H),7.34(s,1H),6.93(s,1H),6.50(s,1H),5.19(dd,1H,J=3.6,3.6Hz),3.45(dd,1H,J=8.2,12.1Hz),3.16(q,6H,J=7.4Hz),1.28(t,9H,J=7.4Hz),0.91(s,9H).IR(KBr):3389,2955,2226,1655,1601,1561,1396,1367,1202,920,826,779cm-1.HRFABMS:C27H29N3O4Cs(M+Cs+)的计算值：592.1212.实测值：592.1230.元素分析C27H29N3O4·Et3N·2.5H2O:计算值：C,65.42；H,7.87；N,9.11.实测值：C,65.43；H,8.15；N,9.25.实施例5(h)．3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基)琥珀酰胺酸三乙基铵盐
Figure A9719870501311
通过制备HPLC分离如实施例5(g)所制得的混合物，得到50mg3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基)琥珀酰胺酸。1H NMR:δ7.66(d,2H,J=8.1Hz),7.60(d,2H,J=8.1Hz),7.42(s,1H),6.94(s,1H),6.51(s,1H),5.18(bs,1H),3.45(dd,1H,J=9.2,12.1Hz),3.16(q,6H,J=7.4Hz),1.96(bs,1H),1.28(t,9H,J=7.4Hz),0.91(s,9H).IR(KBr):3378,2955,2214,1655,1602,1561,1489,1396,1172,1094,920,838,785cm-1,FABMS:516.元素分析C21H25N3O4·Et3N·HOAc·1.7H2O:计算值：C,60.70；H,8.05；N,9.51.实测值：C,60.54；H,8.30；N,9.74.实施例6(a)．N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，以61％收率得到N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色非晶形固体。1H NMR(DMSO-d6):δ_12.52(bs,1H),8.59(d,2H,J=5.9Hz),8.24(d,1H,J=8.5Hz),7.77(d,2H,J=8.5Hz),7.71(d 2H,J=6.3Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.45(s,1H),7.30-7.15(m,4H),6.97(t,1H,J=2.4Hz),6.51(s,1H),5.34(t,1H,J=7.5Hz),5.17(dd,1H,J=5.0,8.7Hz),5.11(d,1H,J=3.7Hz),4.35(d,1H,J=3.3Hz),3.27-2.94(m,2H),2.76(d,1H,J=16.0Hz).元素分析C28H25N3O4·0.2EtOAc:计算值：C,71.30；H,5.53；N,8.66.实测值：C,71.24；H,5.59；N,8.52.
原料制备如下：2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酸4-苄基酯盐酸盐
根据实施例1(d)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-吡啶-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，向D-天冬氨酸β-苄基酯(223mg,1.00mmol)和2,5-二甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)四氢呋喃(350mg,1.20mmol；如实施例5(a)所述制备)在1,2-二氯乙烷中的溶液内顺序加入吡啶(0.16ml,2.0mmol)、三氟乙酸(0.08mL,1mmol)、和三甲基氯硅烷(0.38mL,3.0mmol)。在80℃反应17小时后，冷却混合物至室温，然后过滤，得到408mg(87％)2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酸4-苄基酯盐酸盐，为黄色固体，mp203-5℃(d)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.86(d,2H,J=6.3Hz),8.38(d,2H,J=6.6Hz),8.02(d,2H,J=8.5Hz),7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.58(s,1H),7.31-7.24(m,5H),6.96(t,1H,J=2.4Hz),6.58(s,1H),5.23(t,1H,J=7.4Hz),5.10(s,2H),3.36(dd,1H,J=6.6,16.6Hz),3.21(dd,1H,J=7.7,16.9Hz).元素分析C26H22N2O4·HCl·0.3H2O:计算值：C,66.68；H,5.08；N,5.98, Cl,7.57.实测值：C,66.56；H,5.01；N,5.98；Cl,7.80.N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501331
根据实施例1(f)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-琥珀酰胺酸苄酯所述方法,利用BOP偶联2(R)-[3-(4′-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-苄基酯盐酸盐与1(S)-氨基-2(R)-羟基-2,3-二氢化茚，以60％收率得到N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为灰白色固体，mp199-202℃.1H NMR(DMSO-d6):δ8.66(d,2H,J=5.9Hz),8.34(d,1H,J=8.8Hz),7.84(d,2H,J=8.5Hz),7.79(d,2H,J=6.3Hz),7.73(d,2H,J=6.3Hz),7.69(s,1H),7.36(s,5H),7.29-7.21(m,4H),7.04(t,1H,J=2.2Hz),6.58(s,1H),5.49(t,1H,J=7.2Hz),5.25-5.12(m,4H),4.43-4.39(m,1H),3.48(dd,1H,J=7.5,16.5Hz),3.26(dd,1H,J=7.7,16.5Hz),3.09(dd,1H,J=4.6,15.6Hz),2.83(d,1H,J=16.2Hz).元素分析C35H31N3O4·0.6H2O:计算值：C,73.95；H,5.71；N,7.39.实测值：C,73.70；H,5.61；N,7.26.
类似地，制备下列化合物：实施例6(b)．N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501341
根据实施例1(a)所述方法,在甲醇中氢解N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯20小时，然后通过快速柱色谱纯化，使用1％HOAc/10％MeOH/CHCl3为洗脱剂，并与正庚烷一起共沸，得到24mg(32％)N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色结晶。1H NMR(CD3OD):δ8.54(d,2H,J=5.6Hz),7.99(bd,1H,J=4.4Hz),7.80-7.59(m,6H),7.34(t,1H,J=1.9Hz),6.92(t,1H,J=2.5Hz),6.55(dd,1H,J=1.9,2.8Hz),5.28(t,1H,J=7.2Hz),4.17(s,1H),3.23(dd,1H,J=7.5,16.7Hz),3.01(dd,1H,J=7.2,16.7Hz),2.66(d,3H,J=3.5Hz),0.95(s,9H).IR(KBr):3422,1654,1598,1562,1535cm-1.HRFABMS:C26H31N4O4(M+H+)的计算值：463.2345.实测值：463.2356.元素分析C26H30N4O4·1.15H2O·0.1CHCl3:计算值：C,63.30；H,6.59；N,11.31.实测值：C,63.28；H,6.58；N,11.08.
原料按下述方式制备：N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501351
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用TBTU偶联2(R)-[3-(4′-吡啶-4-基-苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-苄基酯盐酸盐与L-叔亮氨酸-N-甲基酰胺三氟乙酸盐(如实施例5(d)所述制备)，以86％收率得到N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯。
1H NMR:δ8.80-8.57(bs,2H),7.766-7.50(m,6H),7.36-7.22(m,5H),7.12(d,1H,J=1.6Hz),6.82(t,1H,J=1.9Hz),6.60(dd,1H,J=1.2,1.2Hz),5.20-5.15(m,3H),4.09(dd,1H,J=2.8,9.0Hz),3.41(dd,1H,J=5.3,16.5Hz),3.10(dd,1H,J=8.4,16.5Hz),2.76(dd,3H,J=2.5,4.4Hz),0.90(s,9H).IR(KBr):3314,2959,1736,1652,1598,1560,1550,1409,1166cm-1.LSIMS:553(MH+).元素分析C33H36N4O4·0.5H2O:计算值：C,70.56；H,6.64；N,9.98.实测值：C,70.70；H,6.62；N,9.78.实施例6(c)．N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501361
根据实施例1(a)所述方法，氢解N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯,以70％收率得到N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(b吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸,系非晶形固体。1H NMR(DMSO-d6):δ12.60(bs,1H),8.82(d,1H,J=8.8Hz),8.59(d,2H,J=5.9Hz),7.77(d,2H,J=8.1Hz),7.71(d,2H,J=5.9Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.41(s,1H),6.92(s,1H),6.52(s,1H),5.16-5.11(m,1H),4.75(d,1H,J=8.8Hz),4.08,4.00(AB quartet,2H,J=8.3Hz),3.22(dd,1H,J=9.2,16.6Hz),2.93(dd,1H,J=5.9,16.9Hz),1.05(s,3H),0.96(s,3H).元素分析C25H25N3O5·0.2MTBE·0.2H2O:计算值：C,66.62；H,5.98；N,8.97.实测值：C,66.55；H,5.90；N,8.98.
原料制备如下：N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(f)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP偶联2(R)-[3-(4′-吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸2-苄基酯盐酸盐与3(R)-氨基-4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃(参见freskos,J.N.合成通讯1994,24,557-563)，以55％收率得到N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(b吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为白色固体，mp175-7℃。1H NMR:δ8.64(d,2H,J=6.3Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=8.8Hz),7.53(d,2H,J=6.3Hz),7.32-7.26(m,5H),7.13(s,1H),6.83(t,1H,J=2.4Hz),6.61(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),5.23(dd,1H,J=5.9,8.5Hz),5.13(s,2H),4.59(d,1H,J=8.1Hz),4.01(s,2H),3.50(dd,H,J=5.9,16.9Hz),3.09(dd,1H,J=8.5,16.9Hz),1.20(s,3H),0.86(s,3H).元素分析C32H31N3O5:计算值：C,71.49；H,5.81；N,7.82.实测值：C,71.57；H,5.84；N,7.77.实施例7(a)．N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501371
向N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯(185mg,0.280mmol)在EtOAc/EtOH/THF中的溶液内连续加入10％钯/碳(50mg)和88％甲酸(0.1mL)。15小时后，加入HAOc(1mL)。16小时后，再加入10％钯-碳(25mg)、88％甲酸(0.1mL)、和HOAc(1mL)。在第24小时时刻，再加入10％钯-碳(25mg)。总计反应25小时后，滤除催化剂。浓缩滤液得到粗制固体。将产物溶于少量MeOH/EtOAc，并滤除无机物颗粒。浓缩滤液得一固体，进而用二氯甲烷/己烷研制，得到76mg(46％)N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，系黄色固体，mp＞172℃(d).1H NMR(CD3COOD):δ8.91(d,2H,J=6.6Hz),8.23(d,2H,J=6.6Hz),7.93(d,2H,J=8.5Hz),7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,1H,J=7.4Hz),7.40-7.33(m,2H),7.17(t,1H,J=7.5Hz),7.10(t,1H,J=7.4Hz),7.04(s,1H),6.93(t,1H,J=2.6Hz),6.79(bm,1H，部分交换),
6.58(s,1H),5.34(t,1H,J=7.5Hz),4.72(dd,1H,J=4.6,11.2Hz),4.35-4.30(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.31-3.00(m,4H),2.91-2.85(m,1H),2.74-2.67(m,1H).元素分析C33H33N5O5·0.4H2O:计算值：C,68.19；H,5.69；N,11.70.实测值：C,68.13；H,5.77；N,11.81.
原料制备如下：N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用TBTU偶联2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸2-苄基酯盐酸盐(如实施例6(a)所述制备)与9S-叔丁氧羰基氨基-4-氧杂-1,7-二氮杂三环-[9.6.1.012,17]-十八碳-11(18),12,14,16-四烯-8-酮(参见Castelhano,A.L.；Liak,T.J.；Horne,S.；Yuan,z.；Krantz,A.国际专利申请WO95/04735-A1,1995年2月16日)然后通过柱色谱纯化，采用5％MeOH/EtOAc洗脱，并用MTBE/己烷研制，尔后得到N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为浅黄色固体，产率77％。1HNMR:δ8.91(d,2H,J=6.6Hz),8.23(d,2H,J=6.6Hz),7.93(d,2H,J=8.5Hz),7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,1H,J=7.4Hz),7.37-7.25(m,7H),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.10(t,1H,J=7.4Hz),7.03(s,1H),6.90(t,1H,J=2.2Hz),7.79(bd,1H,部分交换),6.57(s,1H),5.37(t,1H,J=7.5Hz),5.18(s,2H),4.70(dd,1H,J=5.0,11.2Hz),4.35-4.30(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.70-3.65(m,2H),3.56-3.43(m,2H),3.31-3.15(m,3H),3.02(t,1H,J=12.7Hz),2.91-2.84(m,1H),2.72-2.67(m,1H).元素分析C41H38N5O5·0.5H2O:计算值：C,71.39；H,5.70；N,10.15.实测值：C,71.47；H,5.82；N,10.26.
根据类似方法，可以制得下列化合物：实施例7(b)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
根据实施例7(a)所述方法，在EtOH(10mL)和HOAc(1mL)中氢解N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯(185mg,0.280mmol)，得到一固体，经用EtOAc研制后，得到60mg(41％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色固体。1H NMR(CD3OD):δ8.54(d,2H,J=6.6Hz),8.33(d,2H,J=6.6Hz),7.73-7.68(m,4H),7.64-7.59(m,4H),7.32(s,1H),6.91(t,1H,J=2.4Hz),6.52(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),5.31(t,1H,J=7.5Hz),4.41(s,1H),2.99(dd,1H,J=6.8,16.7Hz),1.03(s,9H).元素分析C30H31N5O4·0.6H2O·0.2EtOAc:计算值：C,66.77；H,6.15；N,12.64.实测值：C,66.72；H,5.99；N,12.62.
原料制备如下：N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501401
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，用三氟乙酸脱保护2S-叔丁氧羰基氨基-3,3-二甲基-N-(吡啶-4-基)丁酰胺(如实施例5(d)所述制备)。利用TBTU偶联所得粗制胺盐与2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-苄基酯盐酸盐(如实施例6(a)所述制备)。然后通过柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，并用MTBE/己烷研制，以76％收率得到N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为浅黄色非晶形固体。该产物未经进一步纯化直接使用。1H NMR:δ8.65(d,2H,J=5.9Hz),8.43(d,2H,J=6.3Hz),8.26(s,1H),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.58(d,2H,J=8.5Hz),7.53(d,2H,J=6.3Hz),7.40(d,2H,J=6.3Hz),7.32-7.24(m,5H),7.12(s,1H),6.85(t,1H,J=2.4Hz),6.64(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),6.23(d,1H,J=8.1Hz),5.19-5.08(m,3H),4.19(d,1H,J=8.1Hz),3.39(dd,1H,J=5.2,16.9Hz),3.23(dd,1H,J=8.1,17.3Hz),0.93(s,9H).元素分析C37H37N5O4·0.9H2O:计算值：C,70.32；H,6.19；N,11.08.实测值：C,70.37；H,6.11；N,10.94.实施例7(c)．N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸甲酸盐
Figure A9719870501411
根据实施例7(a)所述方法，在EtOH∶THF(1∶1)中氢解N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，得到N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色非晶形固体，产率81％。1H NMR(DMSO-d6):δ12.30(bs,1H),8.65(d,1H,J=8.1Hz),8.59(d,2H,J=4.4Hz),8.13(s,1H),7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.71(d,2H,J=4.4Hz),7.60(d,2H,J=8.5Hz),7.34(s,1H),6.91-6.83(m,3H),6.44(s,1H),5.08(t,1H,J=7.5Hz),4.97(dd,1H,J=8.1,16.2Hz),3.10(dd,1H,J=8.1,16.6Hz),2.90(dd,1H,J=7.2,16.7Hz),1.68(t,2H,J=7.2Hz),1.52-1.45(m,1H),0.86(d,3H,J=7.0Hz),0.83(d,3H,J=6.6Hz).元素分析C27H29N5O3·HCO2H·0.5EtOAc:计算值：C,64.15；H,6.28；N,12.47.实测值：C,64.21；H,6.40；N,12.60.
原料制备如下：N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用TBTU偶联2-(1(S)-氨基-3-甲基-丁基)-咪唑(参见Chen,J.J.；Zhang,Y.；Hammond.S.；Dewdney,N.；Ho,T.；Browner,M.F.；Castelhano,A.L.；请求公开；和Abel-Meguid,S.S.；Metcalf B.W.；Caw,T.J.；DeMarsh,P.；Des Jarlais,R.L.；Fisher,S.；Green,D.W.；等，生物化学,1994,33,11671-11677)与2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-苄基酯盐酸盐(如实施例7(a)中所述制备)。利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂进行快速柱层析，并用乙酸乙酯重结晶，以41％收率得到N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，系白色结晶，mp179-81℃(d)。1H NMR(DMSO-d6):δ11.84(bs,1H),8.68(d,1H,J=8.5Hz),8.59(d,2H,J=4.4Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.71(d,2H,J=6.3Hz),7.60(d,2H,J=8.5Hz),7.36(s,1H),7.30(s,5H),6.94-6.80(m,3H),6.46(s,1H),5.17(t,1H,J=7.5Hz),5.11,5.05(AB quartet,2H,J=12.7Hz),4.97(dd,1H,J=7.7,15.4Hz),3.24(dd,1H,J=7.4,12.9Hz),3.11(dd,1H,J=7.7,16.6Hz),1.67(t,2H,J=7.7Hz),1.48-1.40(m,1H),0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.81(d,3H,J=6.6Hz).元素分析C34H35N5O3:计算值：C,72.70；H,6.28；N,12.47.实测值：C,72.43；H,6.33；N,12.34.实施例7(d)．N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501431
根据实施例7(a)所述方法，在乙酸中氢解N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，得到N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸，为黄色非晶形固体，产率90％。1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(d,2H,J=5.9Hz),7.75(d,2H,J=8.1Hz),7.71(d,2H,J=6.2Hz),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.29(s,1H),6.77(t,1H,J=2.2Hz),6.42(t,1H,J=2.2Hz),4.80(d,1H,J=10.7Hz),3.16(dd,1H,J=15.8,11.0Hz),2.36(s,3H).元素分析C20H19N3O3·1.0H2O·0.33AcOH:计算值：C,64.08；H,5.81；N,10.85.实测值：C,64.23,64.16；H,5.66；N,10.83,10.78.
原料制备如下：N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870501432
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用TBTU偶联2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸4-苄基酯盐酸盐(如实施例7(a)中所述制备)与过量的40％甲胺水溶液。水性从反应混合物中沉淀出的固体，干燥后，再用乙酸乙酯洗涤，得到N-甲基-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯黄色固体，产率51％。1H NMR(DMSO-d6):δ_8.58(d,2H,J=4.4Hz),7.84(brs,1H),7.76-7.70(m,4H),7.60(d,2H,J=8.5Hz),7.29-7.25(m,6H),6.76(s,1H),6.40(s,1H),5.03(s,2H),4.67(t,1H,J=6.2Hz),3.20(dd,1H,J=15.8,6.2Hz),2.86(dd,1H,J=16.0,8.6Hz),2.32(s,3H)；元素分析C27H25N3O3·1.3H2O:计算值：C,70.05；H,6.01；N,9.08.实测值：C,69.98,69.97；H,5.98,6.00；N,9.01,9.00.实施例8(a)．N1-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N4-羟基琥珀酰胺
向N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸(如实施例1(a)所述制备；61mg,0.130mmol)的氯仿(2mL)溶液内连续加入NMM(44μl,0.39mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三-1H-吡咯烷子基-磷鎓盐(PyBOP,203mg,0.390mmol)、和羟胺盐酸盐(27mg,0.390mmol)。在室温下反应20小时后，加入10％盐酸(2mL)和氯化铵饱和水溶液(10mL)，并将所形成的化合物用氯仿(15mL)提取三次。合并有机层，用氯化铵饱和水溶液(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得一黄色固体，进而通过快速柱色谱纯化，使用1％HOAc/10％MeOH/CHCl3为洗脱剂。随后利用1％HOAc/10％MeOH/CHCl3阶式梯度洗脱剂进行径向色谱层析，并与正庚烷一起共沸除去HOAc，得到9mg(14％)N1-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-N4-羟基琥珀酰胺，为黄色固体。1H NMR(CD3OD):_6.90-6.79(m,1H),6.58-6.76(m,1H),5.18-5.02(m,1H),4.19-4.01(m,1H),3.00-2.84(m,1H),2.84-2.70(m,3H).IR(CHCl3):3244,3018,1659,1208,1201cm-1.HRFABMS:C29H30N3O4(M+H+)的计算值：483.2158.实测值：483.2139.元素分析C29H30N3O4·NH2OH·0.2CHCl3·0.2H2O:计算值：C,64.35；H,6.05；N,10.28.实测值：C,64.13；H,5.69；N,10.56.
根据类似方法，制备下列化合物：实施例8(b)．N1-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-N4-羟基琥珀酰胺
Figure A9719870501451
根据实施例8(a)所述方法，利用BOP偶联N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸(如实施例1(f)所述制备)与羟胺盐酸盐，并用MTBE/CH2Cl2/己烷研制，以62％收率得到N1-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-N4-羟基琥珀酰胺固体，mp180-2℃(d).1HNMR(DMSO-d6):_8.80(s,1H),8.26(d,1H,J=8.5Hz),7.65-7.49(m,6H),7.41(t,2H,J=7.4Hz),7.31-7.12(m,7H),6.73(s,1H),6.40(s,1H),5.06-5.01(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.19(d,2H,J=5.2Hz),3.14(s,3H),2.81-2.29(m,4H).元素分析C30H31N3O4:计算值：C,72.41；H,6.28；N,8.44.实测值：C,72.24；H,6.29；N,8.39.实施例8(c)．N4-羟基-N1-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-(吡咯-1-基)琥珀酰胺
将N1-苄氧基-N4-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-吡咯-1-基-琥珀酰胺(180mg,0.324mmol)和10％Pd/C(40mg)在含有少量EtOH的THF(250mL)中的混合物在氢气氛下搅拌。3.5小时后，滤除催化剂，并用THF和EtOH冲洗。浓缩滤液至大约40mL，这时产物开始沉淀。过滤后得到N4-羟基-N1-(9-氧代-1,8-二氮杂三环[10.6.1.013,18]十九碳-12(19),13,15,17-四烯-10S-基)-3(R)-1H-(吡咯-1-基)琥珀酰胺.FABMS:466.1(C25H32N504；M+H+).实施例9．N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-N4-羟基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺
Figure A9719870501462
向N4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺(112mg,0.160mmol)的THF(5mL)溶液内加入四丁基氟化铵(0.20mL,1M THF溶液)。在室温下反应1.25小时后，将此混合物逐滴加入1M pH7磷酸盐缓冲液(40mL)。过滤收集所产生的沉淀物，并水洗。将溶于CH2Cl2/MeOH溶液通过0.45μ注射器滤器，并浓缩滤液，得到一固体，进而用乙醇研制，得到30mg(42％)N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-N4-羟基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺，为非晶形固体，在＞200℃的温度下分解。1H NMR(CD3COOD):δ8.91(d,2H,J=6.6Hz),8.23(d,2H,J=7.0Hz),7.93(d,2H,J=8.8Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.42(s,1H),6.95(s,1H),6.60(s,1H),5.44(t,1H,J=7.4Hz),3.92-3.88(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.21(dd,1H,J=6.4,14.5Hz),3.03(dd,1H,J=8.1,15.1Hz),0.93(s,9H).元素分析C25H30N4O4·0.4H2O:计算值：C,66.08；H,6.96；N,11.95.实测值：C,65.92；H,6.79；N,11.86.
原料制备如下：N4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用TBTU偶联N-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基-丙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸(如实施例5(a)所述制备)与叔丁基二苯基甲硅烷氧胺。利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂进行开始柱层析，得到N4-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺，为非晶形固体，产率43％。1H NMR(DMSO-d6):δ10.73(s,1H),8.59(d,2H,J=6.3Hz),7.85-7.70(m,5H),7.65-7.56(m,6H),7.45-7.34(m,6H),7.29(s,1H),6.79(s,1H),6.43(s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.38-4.36(m,1H),3.54-3.50(m,2H),2.82-2.70(m,1H),0.99(s,9H),0.84(s,9H).元素分析C41H48N4O4Si·0.4H2O:计算值：C,70.74；H,7.07；N,8.05.实测值：C,70.83；H,7.04；N,8.33.实施例10(a)．2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-3-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊酸
Figure A9719870501481
根据实施例1(a)所述方法,在EtOAc(1mL)和MeOH(1mL)中氢解2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯(50mg,0.08mmol)。采用1％HOAc/1-2％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂进行径向色谱纯化，得到24mg(55％)2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-3-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊酸，为淡粉色粉末，mp179-81℃(d).1H NMR:_7.64-7.54(m,5H),7.47-7.42(m,2H),7.36-7.06(m,3H),6.83(bs,1H),6.54(bs,1H),4.56(d,1H,J=8.4Hz),4.27-4.10(bm,1H),3.74-3.61(bm,1H),3.50-3.39(bm,2H),2.83(dd,1H,J=6.2,13.4Hz),2.70(dd,1H,J=8.7,13.4Hz),1.69-1.52(bm,1H),0.87(t,3H,J=7.1Hz).HRLSIMS:C33H34N2O4Cs(M+Cs+)的计算值：643.1573.实测值：643.1594.元素分析C32H34N2O4·0.5H2O:计算值：C,73.96；H,6.79；N,5.39.实测值：C,74.02；H,6.79；N,5.41.
原料制备如下：D-天冬氨酸二烯丙酯对-甲苯磺酸盐
Figure A9719870501491
回流D-天冬氨酸(4.00g,30.1mmol)，、烯丙醇(12.4mL,181mmol)、对-甲苯磺酸水合物(7.15g,37.6mmol)与苯(35mL)的混合物，并利用迪安-斯达克榻分水器除水。4小时后，冷却所形成的黄色溶液，然后真空浓缩，得到一黄色固体，继而溶于少量热甲醇(～15mL)内。将此溶液用乙醚(200mL)稀释，通过逐渐加入己烷(～100mL)，得到浅黄色结晶。过滤得到10.00g(86％收率)D-天冬氨酸二烯丙酯对-甲苯磺酸盐，为分析醇结晶，mp60-61℃。1H NMR:_8.40-8.10(bm,3H),7.72(d,2H,J=8.1Hz),7.12(d,2H,J=8.1Hz),5.76(dddd,2H,J=2.5,2.5,8.7,13.1Hz),5.23(ddd,2H,J=2.8,8.7,13.1Hz),5.18(dd,2H,J=2.8,13.1Hz),4.58(ddd,1H,J=5.6,13.1,13.1Hz),4.49(dd,2H,J=1.6,4.4Hz),3.15(ddd,2H,J=5.0,18.1,18.1Hz),3.09(ddd,2H,J=5.2,18.1,18.1Hz),2.17(s,3H).IR(KBr):3436,2923,1734,1215,1126,1035,1011,685,569cm-1.元素分析C17H23NO7S·0.5H2O:计算值：C,51.76；H,6.13；N,3.55；S,8.13.实测值：C,51.61；H,6.06；N,3.60；S,8.04.N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸二烯丙酯
Figure A9719870501492
向D-天冬氨酸二烯丙酯对-甲苯磺酸盐(5.00g,13.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液内加入三乙胺(1.99mL,14.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.12g,14.3mmol)。在室温下反应20小时后，将所得混合物与10％盐酸(5mL)和水(25mL)一同搅拌。分离有机层，用碳酸氢钠饱和水溶液∶水(2×25∶25mL)洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发，得一黄色油状物，进而真空分馏以除去前馏份叔丁醇，并得到3.33g(82％)D-N-叔丁氧羰基-天冬氨酸二烯丙酯，为无色油状物，bp160-170℃(1mmHg).1H NMR:_5.90(dddd,2H,J=4.7,10.5,10.6,17.1Hz),5.51(bd,1H,J=8.7Hz),5.31(dddd,2H,J=1.6,1.6,5.9,17.1Hz),5.24,(dd,2H,J=1.3,10.3Hz),4.68-4.55(m,5H),3.05(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),2.87(dd,1H,J=4.7,17.1Hz),1.45(s,9H).IR:1736,1719,1501.1368,1166cm-1.元素分析C15H23NO6:计算值：C,57.50；H,7.40；N,4.47.实测值：C,57.35；H,7.39；N,4.44.3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙酯
Figure A9719870501501
-78℃下，10分钟内，利用滴液漏斗向N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸二烯丙酯(15.00g,47.9mmol)的THF(300mL)溶液内滴加入六甲基二硅烷胺化锂(96.0mL,1.0M THF溶液)。在-78℃反应30分钟后，借助滴液漏斗在7分钟内滴加入三甲基氯硅烷(12.2mL,96.0mmol)，并于1小时内缓慢温热所形成的金色溶液至室温。然后在55-65℃下加热。1小时后，冷却混合物，加入甲醇(105mL)，随后产生黄色悬浮液。5分钟后，减压蒸除溶剂，得到黄色固体，继而与10％硫酸氢钾水溶液(100mL)、水(100mL)一起搅拌，并用氯仿(100mL)提取三次。合并有机层，用氯化铵饱和水溶液∶水(100∶100mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到16.2g棕色油状物，进而通过硅胶快速柱色谱纯化。用1％HOAc/3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到14.94g(100％)3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙酯的差向异构体混合物(80∶20)(NMR检测)，系亮棕色油状物。该产物通常无需进一步纯化而直接使用。1H NMR:δ9.00-8.24(bs,1H),5.99-5.72(m,2H),5.53-5.08(m,4H),4.71-4.55(m,2H),3.25(ddd,0.2H，次要异构体，J=3.4,6.2,7.5Hz),2.97(ddd,0.8H，主要异构体，J=4.7,7.2,11.8Hz),2.68-2.51(m,1H),2.47-2.30(m,1H),1.42(s,9H).IR:3330,3082,2980,1737,1715,1369,1251,1163cm-1.元素分析C15H23NO6·0.15H2O:计算值：C,57.00；H,7.43；N,4.43.实测值：C,56.94；H,7.45；N,4.31.3(R)-烯丙基-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙基·β-苄基酯
向3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙酯(213mg,0.681mmol)的氯仿(2mL)溶液内加入O-苄基-N,N′-二异丙基异脲(参见Mathias,L.J.合成1979,561-576,165μl,1.02mmol)。加热回流所得溶液5.5小时，然后冷却，过滤除去脲副产物，随后蒸发，得一悬浮液，进而通过硅胶垫纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到270mg(100％)3(R)-烯丙基-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙基·β-苄基酯，为无色油状物。
1H NMR:27.36(bs,5H),5.86(ddt,1H,J=5.9,10.6,16.2Hz),5.76(ddt,1H,6.9,10.0,17.1Hz),5.30(ddd,1H,J=1.2,2.8,17.1Hz),5.31(bs,1H),5.24(ddd,1H,J=0.9,1.2,10.4Hz),5.11(s,2H),5.07(quintet,1H,J=1.6Hz),5.04(bs,1H),4.66(dd,1H,J=4.9,8.9Hz),4.57(d,2H,J=5.6Hz),3.00(bq,1H,J=7.5Hz),2.59(ddd,1H,J=7.5,8.1,14.6Hz),2.37(ddd,1H,J=6.9,13.7,14.0Hz),1.43(s,9H).IR:3374,2979,1730,1504,1368.1163.989cm-1.元素分析C22H29NO6:计算值：C,65.49；H,7.24；N,3.47.实测值：C,65.46；H,7.25；N,3.45.3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄基酯
Figure A9719870501521
如实施例1(p)所述，脱保护3(R)-烯丙基-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸α-烯丙基·β-苄基酯。利用1％HOAc/30％EtOAc/己烷洗脱进行快速柱层析，得到154mg(79％)3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄基酯，为一黄色油状物。1H NMR(CDCl3):δ7.40-7.20(m,5H),6.75(bs,1H),5.68(dddd,1H,J=7.2,10.0,10.0,16.5Hz),5.98(d,1H,J=9.7Hz),5.18-4.95(m,2H),4.47(dd,1H,J=3.4,10.0Hz),3.15(ddd,1H,J=3.4,5.9,8.4Hz)2.45(ddd,1H,J=6.3,7.1,13.5Hz),2.26(ddd,1H,J=7.8,8.7,13.5Hz),1.38(s,9H).IR:3425,2978,1722,1499,1164cm-1；元素分析C19H25NO6·0.15C6H14:计算值：C,63.51；H,7.26；N,3.72.实测值：C,63.50；H,5.93；N,3.44.2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯
Figure A9719870501522
根据实施例1(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用EDC偶联3(RO-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄基酯到2S-氨基-3-苯基-1-丙醇上，得到2.30g(67％)2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯，系白色固体。1H NMR:_7.31(m,5H),7.20(m,5H),6.59(d,1H,J=8.1Hz),5.78(d,1H,J=9.0Hz),5.71(ddd,1H,J=6.9,9.7,16.5Hz),5.09(m,4H),4.31(dd,1H,J=4.2,9.0Hz),4.10(m,1H),3.63(d,1H,J=11.8Hz),3.48(d,1H,J=11.8Hz),3.28(dd,1H,J=7.8,10.9Hz),2.83(ddd,2H,J=7.3,13.9,21.6Hz),2.46(s,1H),2.39(ddd,1H,J=6.5,6.9,13.7Hz),2.20(ddd,1H,J=7.8,8.1,15.0Hz),1.44(s,9H).IR(KBr):3319,1735,1686,1654,1560,1542,1522,1297cm-1.HRLSIMS:C28H36N2O6Cs(M+Cs+)的计算值：629.1628.实测值：629.1603.元素分析C28H36N2O6:计算值：C,67.71；H,7.32；N,5.64.实测值：C,67.68；H,7.37；N,5.64.2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯
根据实施例1(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，脱保护2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-1-(叔丁氧羰基氨基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯，并将所得粗制胺盐与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基-四氢呋喃在HOAc中缩合。利用1％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂进行径向色谱纯化，得到77mg(30％)2S-[1R-(1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯，mp166-7℃.1H NMR:_7.68-6.97(m,20H),6.69(dd,1H,J=2.5,2.8Hz),6.53(dd,1H,J=1.6,2.8Hz),5.79(d,1H,J=7.5Hz),5.69(dddd,1H,J=6.5,8.2,10.0,16.9Hz),5.15-4.94(m,4H),4.57(d,1H,J=7.2Hz),4.28-4.19(bm,1H),3.73-3.63(bm,2H),3.50(ddd,1H,J=5.3,5.3,11.5Hz),2.81(dd,1H,J=6.2,13.8Hz),2.68(dd,1H,J=8.2,13.8Hz),2.59-2.44(m,2H),2.10(ddd,1H,J=7.1,7.1,14.3Hz).HRLSIMS:C39H38N2O4Cs(M+Cs+)的计算值：731.1886.实测值：731.1853.元素分析C39H38N2O4:计算值：C,78.29；H,6.42；N,4.68.实测值：C,78.17；H,6.43；N,4.63.
根据类似方式制备下列化合物：实施例10(b)．2(RS)-{1R-[1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基]-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基}-戊酸
Figure A9719870501541
根据实施例1(a)所述方法，在EtOAc和MeOH中氢解2(RS)-{1R-[1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基]-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基}-戊-4-烯酸苄酯。利用1％HOAc/1％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂进行快速柱层析，得到29mg(69％)2(RS)-{1R-[1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基]-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基}-戊酸，为黄色粉末。1H NMR:δ7.72(s,4H),7.60(s,5H),7.21-6.99(bm,6H),6.70(s,1H),6.58(s,1H),4.70(d,0.67H，主要异构体，J=10.3Hz),4.62(d,0.33H，次要异构体，J=6.5Hz),4.19(bs,0.33H，次要异构体)，4.02(bs,0.47H，主要异构体)，3.25-3.14(bm,1H),2.78(d,2H,J=7.0Hz).IR(KBr):3334,2226,1652,1604,1558,1496,1200,824cm-1.HRFABMS:C33H34N3O4(M+H+)的计算值：536.2549.实测值：536.2555.元素分析C33H33N304·0.8HOAC:计算值：C,71.20；H,6.25；N,7.20.实测值：C,71.21；H,6.49；N,7.25.
原料制备如下：2(RS)-[1R-[1(S)-苄基-2-(羟基乙基)氨基甲酰基]-1-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基]-戊-4-烯酸苄酯
Figure A9719870501551
根据实施例1(c)中制备N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂-三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9S-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，脱保护3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄基酯。然后在无水条件下，利用三氟乙酸在1,2-二氯乙烷中缩合相应的胺盐与4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-联苯-4-甲腈，并通过径向色谱纯化，使用0-20-30-40％EtOAc/己烷阶式梯度洗脱，得到168mg(51％)2(RS)-[1R-[1(S)-苄基-2-羟基乙基氨基甲酰基]-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-甲基]-戊-4-烯酸苄酯，为金色粉末，mp84℃。该产物无需进一步纯化直接使用。1H NMRδ7.72(d,2H,J=3.1Hz),7.64-7.50(m,3H),7.41-6.96(m,4H),6.72(t,0.33H，次要异构体，J=2.5Hz),6.68(t,0.67H,主要异构体，J=2.5Hz),6.57(dd,0.67H，主要异构体，J=1.8,2.8Hz),6.52(dd,0.33H，次要异构体，J=1.6,2.8Hz),5.83(d,1H,j=7.8Hz),5.62(dddd,1H,J=6.5,7.8,10.3,16.8Hz),5.18(d,2H,J=1.2Hz),4.73(d,0.67H，主要异构体，J=10.6Hz),4.57(d,0.33H，次要异构体，J=7.8Hz),4.15(bm,1H),3.99(dddd,1H,J=5.0,7.5,7.5,10.9Hz),3.75-3.48(m,2H),3.38(dddd,1H,J=5.3,5.3,5.3,7.8Hz),2.93-2.64(m,2H).IR：3406,2226,1731,1660,1605cm-1.HRFABMS:C40H37N3O4(M+H+)的计算值：624.2862.实测值：624.2875.元素分析C40H37N3O4·0.25EtOAC·0.5H2O:计算值：C,75.21；H,6.16；N,6.42.实测值：C,75.29；H,5.97；N,6.42.实施例10(c)．2S-[1R-(3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊酸
根据实施例1(a)所述方法，在MeOH∶EtOAc(2∶3)中脱苄基化2S-[1R-(3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基-氨基甲酰基)-甲基]-戊酸苄酯，18小时后得到30mg(36％)2S-[1R-(3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊酸，为白色固体，mp130-2℃。
1H NMR:_7.70(m,4H),7.60(m,4H),7.15(s,1H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),5.72(d,1H,J=8.7H2),4.86(d,1H,J=9.7Hz),3.90-3.82(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.30-3.20(m,1H),1.45-1.10(m,4H),0.95(s,3H),0.90(s,9H).IR(KBr):3406,2962,2227,1719,1664,1604,1560,1497,1367,1200cm-1.FABMS:502(M+H+).元素分析C30H35N3O4·0.15CHCl3:计算值：C,69.70；H,6.82；N,8.09.实测值：C,69.71；H,6.83；N,8.01.
原料制备如下：2S-[1R-(叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯
按照实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP将3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄基酯(154mg,0.424mmol)偶联于L-叔亮氨酸(55mg,0.466mmol)。利用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行快速柱层析，得到176mg(90％收率)25-[1R-(叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯，系蜡状固体，mp75-7℃。1H NMR:_7.43-7.20(bs,5H),6.38(d,1H,J=9.7Hz),5.73(dddd,1H,J=7.2,10.0,10.3,16.8Hz),5.60(bm,1H),5.20-4.95(m,4H),4.40(dd,1H,J=7.2,8.4Hz),3.78(ddd,2H,J=3.4,9.3,9.3Hz),3.50(ddd,1H,J=0.9,8.7,11.2Hz),2.98(q,1H,J=6.5Hz),2.55(ddd,2H,J=7.2,14.6,14.6Hz),2.48(ddd,2H,J=7.2,14.6,14.6Hz),2.18(bs,1H),1.42(s,9H),0.95(s,9H)；IR(KBr):3363,2996,1734,1708,1654,1508,1367,1253,1173,1055cm-1.元素分析C25H38N2O6:计算值：C,64.91；H,8.28；N,6.06.实测值：C,65.02；H,8.33；N,6.11.25-{1R-(3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基-氨基甲酰基)-甲基}-戊-4-烯酸苄酯
按照实施例4(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-氰基乙基)-3(R)-[3-(4′-氰基-联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸苄酯所述方法,脱保护2S-[1R-(叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基)-甲基]-戊-4-烯酸苄酯。然后在1,2-二氯乙烷中缩合相应的粗制胺盐与4′-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)联苯-4-甲腈。利用1％HOAc/20％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速柱层析，得到160mg(63％)2S-{1R-(3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基-氨基甲酰基)-甲基}-戊-4-烯酸苄酯，为黄色粉末，mp74-6℃.1H NMR:δ7.70(s,4H),7.50(s,4H),7.20(s,5H),7.05(s,1H),6.80(s,1H),6.60(s,1H),5.60(d,1H,J=8.1Hz),5.20(d,2H,J=4.0Hz),5.05-4.82(m,3H),3.86-3.68(m,2H),3.30-3.10(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.70-1.50(m,2H),0.90(s,9H).IR(KBr):3358,3067,2962,2226,1732,1682,1604,1557,1496,1360cm-1.元素分析C37H39N3O4·0.35CHCl3:计算值：C,70.69；H,6.25；N,6.62.实测值：C,70.81；H,6.20；N,6.70.实施例11．2S-[1R-(3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基戊酸
Figure A9719870501581
将氢氧化钯(Ⅱ)(20％钯含量/碳，30mg)和2S-[1R-(3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基戊酸苄酯(120mg,0.141mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌2小时。然后通过硅藻土滤除催化剂，用甲醇(20mL)冲洗。浓缩滤液后得到70mg(100％)2S-[1R-(3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基戊酸，为白色结晶。1H NMR(CD3OD):_7.70-7.55(m,6H),7.43(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.27(m,2H),6.93(dd,1H,J=2.2,2.2Hz),6.53(bm,1H),3.80-3.77(m,3H),2.75-1.23(m,4H),0.97(s,9H).IR(KBr):3406,2958,1719,1656,1200,763cm-1.FABMS:493(M+H+),515(MH+Na+).元素分析C29H36N2O5·0.2CHCl3:计算值：C,67.90；H,7.06；N,5.42.实测值：C,67.85；H,7.11；N,5.41.
原料制备如下：2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基-戊-4-烯酸苄酯
0℃下，利用注射器向BH3·THF溶液(6.93mL,1M THF溶液)内滴加入环己烯(1.40mL,13.9mmol)。5分钟后，将此白色悬浮液用无水THF(5mL)稀释。在0℃反应15分钟后，在0℃下，通过套管将此二环己基硼烷悬浮液小心加到2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二结晶-1(S)-羟甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲腈]-戊-4-烯酸苄酯(1.07g,2.31mmol)的无水THF(10mL)溶液内，观测到有气体强烈逸出。在0℃下反应10分钟后，温热所得悬浮液至室温。90分钟后，将混合物连续用pH7磷酸盐缓冲液(50mL)、EtOH(50mL)、和30％H2O2水溶液(10mL)处理，然后搅拌过夜。在室温下搅拌20小时后，冷却混合物到0℃，并与新配制的10％硫代亚硫酸钠水溶液(100mL)一同搅拌。之后温热混合物到室温，用氯仿(75mL)提取三次。将合并的有机层与p-TsOH·H2O(100mg)一起搅拌15分钟，尔后用碳酸氢钠饱和水溶液∶水(100∶100mL)洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发，得到1.96g黄色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用5％MeOH/CHCl3作为洗脱剂，得到500mg2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-5-羟基-戊-4-烯酸苄酯，为白色泡沫物。
1H NMR:_7.45-7.20(bs,5H),6.56(d,1H,J=9.7Hz),5.87(d,1H,J=7.8Hz),5.23-5.05(m,2H),4.56(dd,1H,J=5.9,8.4Hz),3.82(ddd,2H,J=3.4,9.3,11.8Hz),3.70-3.39(m,4H),3.06(ddd,1H,J=5.9,10.3,10.3Hz),1.90-1.38(m,4H),0.98(s,9H),0.95(s,9H).IR:3342,2955,1718,1696,1682,1661,1522,1367,1249,1166cm-1.元素分析C25H40N2O7·0.4CHCl3:计算值：C,57.74；H,7.71；N,5.30.实测值：C,57.74；H,7.85；N,5.42.5-苄氧基羰氧基-2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-戊酸苄酯
根据实施例5(a)中制备碳酸N-(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基)-3(R)-(叔丁氧羰基氨基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，首先将2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基)甲基]-5-羟基-戊-4-烯酸苄酯用氯甲酸苄酯酰化，得到一黄色油状物，继而通过快速柱色谱纯化，使用4％MeOH/CHCl3作为洗脱剂，得到172mg(46％)5-苄氧基羰氧基-2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-戊酸苄酯(无色油状物)和67mg(17％)5-苄氧基羰氧基-2S-[(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-叔丁氧羰基-氨基-甲基]-戊酸苄酯。1H NMR:_7.45-7.20(m,10H),6.38(d,1H,J=9.7Hz),5.48-5.32(bm,1H),5.23-5.05(m,4H),4.45-4.30(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.55-3.40(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.08-1.55(m,4H),1.42(s,9H),0.95(s,9H).IR(KBr):3322,2964,1741,1664,1264,1169cm-1.FABMS:(M+Cs+)747.5-苄氧基羰氧基-2S-[(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-叔丁氧羰基氨基-甲基]-戊酸苄酯
Figure A9719870501611
向5-苄氧基羰氧基-2S-[1R-叔丁氧羰基氨基-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-戊酸苄酯(170mg,0.277mmol)的氯仿(3mL)溶液内加入DMAP(68mg,0.692mmol)和氯甲酸苄氧基酯(100μL,0.692mmol)。2.5小时后，将混合物与10％硫酸氢钾(15mL)一起搅拌，并用氯仿(10mL)提取两次。将氯仿层用10％硫酸氢钾水溶液(10mL)和碳酸氢钠饱和水溶液∶水(10∶10mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得一油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用10-20-30％EtOAc/己烷阶式梯度洗脱剂。按此方式，从径向色谱板上分离到135mg(65％)5-苄氧基羰氧基-2S-[(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-叔丁氧羰基氨基-甲基]-戊酸苄酯。
1H NMR:_7.35-7.25(m,15H),6.40(bd,1H,J=8.4Hz),5.22-5.04(m,6H),4.48(dd,1H,J=6.9,8.7Hz),4.33(q,1H,J=7.3Hz),4.16-3.95(m,4H),3.67(bm,1H),3.51(dd,1H,J=4.4,5.3Hz),2.91(ddd,1h,J=3.7,7.2,10.3Hz),1.80-1.50(m,4H),1.41(s,9H),0.93(s,9H).IR:3330,2964,1743,1263,1170cm-1.HRFABMS:C41H52N2O11Cs(M+Cs+)的计算值：881.2625。实测值：881.2631。2S-{1R-(3-联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]}-5-羟基戊酸苄酯
Figure A9719870501621
向5-苄氧基羰氧基-2S-[(1(S)-苄氧基羰氧基甲基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-叔丁氧羰基氨基-甲基]-戊酸苄酯(135mg,0.180mmol)的氯仿(2mL)溶液内加入三氟乙酸(0.5mL)。在室温下反应4小时后，真空除去溶剂，得到一黄色油状物，然后与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(66mg,0.23mmol)、三氟乙酸(20μl)、和水(20μl)一同置于ClCH2CH2Cl(1mL)内，加热此混合物至70℃保持90分钟，然后冷却，蒸发后得到一棕色油状物。利用1％HOAc/20％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速柱冲层析，并与正庚烷一起共沸除去HOAc，得到126mg(82％)2S-{1R-(3-联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基-(1(S)-羟甲基-2,2-二甲基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]}-5-羟基戊酸苄酯，为黄色固体。
1H NMR:_7.59-7.50(m,9H),7.44(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.20(m,13H),7.04(bm,1H),6.70(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.49(bm,1H),5.57(d,1H,J=9.6Hz),5.22(d,1H,J=12.1Hz),5.14(d,1H,J=12.1Hz),5.05(s,2H),4.97(dd,2H,J=12.1,15.5Hz),4.84(d,1H,J=10.3Hz),4.26(dd,1H,J=2.9,11.0Hz),4.10-3.88(m,4H),3.32-3.20(m,lH),1.70-1.15(m,4H),0.87(s,9H).IR(KBr):2961,1743,1687,1453,1398,1263,1167,763,697cm-1.HRFABMS:C52H54N2O9Cs(M+Cs+)的计算值：983.2884.实测值：983.2861.元素分析C52H54N2O9·0.15CHCl3:计算值：C,72.02；H,6.28；N,3.22.实测值：C,72.03；H,6.43；N,3.26.实施例12．2S,2(1S)-[[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1R-基]-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基]甲基]戊-4-烯酸
向碳酸2R-[2(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酰氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯(100mg,0.129mmol)的HOAc(2mL)溶液内加入锌粉(86mg,1.3mmol)。在室温下反应24小时后，将所得混合物分配到水(25mL)与氯仿(15mL)内，并将水层用碳酸氢钠饱和水溶液调节至pH5，然后用氯仿(10mL)提取两次。氯仿层用硫酸钠干燥，蒸发后得一白色固体，进而通过径向色谱纯化，采用0.5％HOAc/5-10％MeOH/CHCl3阶式梯度洗脱，得到32mg(50％)2S,2(1S)-[[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1R-基]-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基氨基甲酰基]甲基]戊-4-烯酸，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):_7.89(d,1H,J=9.3Hz),7.80-7.50(m,6H),7.44(t,2H,J=7.8Hz),7.36-7.23(m,2H),6.88(bm,1H),6.49(bm,1H),5.68(ddd,1H,J=7.5,9.3,16.8Hz),5.03-4.78(m,2H),2.09-1.85(m,2H),0.83(s,9H).IR(KBr):3384,3240,2960,2916,1743,1717,1651,1562,1456,1362,1240,1196,758cm-1.HRFABMS:C29H33N2O4Cs(M+Cs+)的计算值：607.1573.实测值：607.1555.元素分析C29H34N2O4·0.17CHCl3:计算值：C,70.80；H,6.96；N,5.66.实测值：C,70.76；H,7.03；N,5.55.
原料制备如下：2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酸烯丙酯
向2S-烯丙基-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酸4-烯丙酯(230mg,0.734mmol)的THF(10mL)溶液内加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)。20分钟后，冷却混合物到0℃，加入碘(742mg,2.94mmol)。将所得混合物在20小时内缓慢室温到室温。20小时后，加入1-％Na2S2O3水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(15mL)提取混合物三次。合并有机层，用10％Na2S2O3水溶液(25mL)洗涤，硫酸镁干燥，蒸发后得到322mg(100％)2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酸烯丙酯，为黄色油状物。该产物无需进一步纯化直接使用。1H NMR:_5.80(dddd,1H,J=6.3,6.8,11.1,12.0Hz),5.58(bs,1H),5.27-5.15(m,2H),4.64-4.47(m,3H),4.40(dddd,1H,J=5.0,6.1,8.6,10.8Hz),3.41-3.04(m,3H),2.65-2.47(m,1H),2.02-1.45(m,2H),1.32(s,9H).IR:3374,2976,1774,1714,1507,1367,1161cm-1.元素分析C15H22NO6I·0.25EtOAc:计算值：C,41.66；H,5.24；N,3.04,I,27.51实测值：C,41.93；H,5.00；N,3.04.2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酸
根据实施例10(a)中制备3(R)-烯丙基-N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸β-苄基酯所述方法，脱保护2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酸烯丙酯(322mg,0.734mmol),得到293mg(100％)2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酸，为黄色油状物。该产物无需进一步纯化直接使用。利用1％HOAc/3-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂进行快速柱层析，并与正庚烷一起共沸，可以得到分析样品。1H NMR:_9.30(bs,1H),5.40(d,1H,J=8.7Hz),4.84-4.36(m,3H),3.64(bt,1H,J=9.5Hz),3.56-3.15(m,4H),2.67(ddd,1H,J=4.1,9.0,13.1Hz),1.25(s,9H).IR:3395,2978,1772,1708,1511,1366,1251,1160cm-1.FABMS:532(M+Cs+).元素分析C12H18NO6I·0.12C7H16:计算值：C,37.50；H,4.88；N,3.41, I,30.86.实测值：C,37.51；H,4.78；N,3.52；I,30.94.2(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(3,3-二甲基-1-羟基-丁-2(R)-基)-2-(5R-碘-甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酰胺
Figure A9719870501651
根据实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP将2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酸(293mg,0.734mmol)偶联于L-叔亮氨醇(55mg,0.466mmol)。利用1％HOAc/5％MeOH/CHCl3作为洗脱剂进行柱层析，继之与正庚烷一起共沸除去HOAc，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到184mg(50％收率)2(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(3,3-二甲基-1-羟基-丁-2(R)-基)-2-(5R-碘-甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酰胺，为白色粉末，mp142-3℃。1HNMR:_6.78(bd,1H,J=8.2Hz),6.23(bd,1H,J=8.2Hz),3.88-3.68(m,2H),3.60-3.40(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.15-2.99(bm,1H),2.63(ddd,1H,J=7.1,10.5,13.4Hz),2.37(bs,2H),2.00(q,1H,J=11.0Hz),1.44(s,9H),0.94(s,9H).IR:3319,2965,1774,1665,1530,1367,1153,755cm-1.元素分析C18H31N2O6I:计算值：C,43.38；H,6.27；N,5.62, I,25.46.实测值：C,43.13；H,6.34；N,5.54；I,25.31.碳酸2(R)-[2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-乙酰氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯
Figure A9719870501661
向2(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(3,3-二甲基-1-羟基-丁-2(R)-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酰胺(155mg,0.311mmol)的氯仿(5mL)溶液内加入DMAP(84mg,O.68mmol)和氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(86μL,0.62mmol)。在室温下反应2小时后，将所得混合物与10％盐酸(10mL)一起搅拌。分离有机层，用10％盐酸(10mL)和碳酸氢钠饱和水溶液∶水(10∶10mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得一黄色油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到138mg(66％)碳酸2(R)-[2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-乙酰氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯，为黄色油状物。1H NMR:_6.82(bd,1H,J=9.0Hz),6.17(bd,1H,J=7.8Hz),4.77(s,2H),4.60(quintet,1H),4.49(dd,1H,J=4.7,8.7Hz),4.42(dd,1H,J=3.1,10.9Hz),4.20-4.00(m,2H),3.48(dd,1H,J=5.3,10.0Hz),3.33(q,1H,J=9.3Hz),3.04-2.90(bm,1H),2.64(ddd,1H,J=6.5,10.0,12.8Hz),1.99(q,1H,J=12.2Hz),1.82-1.72(bm,1H),1.46(s,9H),0.97(s,9H).IR(KBr):3386,2966,1764,1703,1683,1676,1521,1369,1244,1165cm-1.元素分析C21H32N2O8Cl3I·0.25C6H14:计算值：C,38.87；H,5.15；N,4.03,Cl,15.30；I,18.25.实测值：C,39.04；H,5.13；N,4.12,Cl,15.64；I,18.65.碳酸2R-[2(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酰-氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯
Figure A9719870501671
根据实施例1(b)中制备N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸苄酯所述方法，用三氟乙酸脱保护碳酸2(R)-[2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-乙酰氨基]-3,3-甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯(105mg,0.156mmol)，然后借助水和三氟乙酸在1,2-二氯乙烷中与3-联苯-4-基-2,5-二甲氧基四氢呋喃(如实施例1(a)所述制备)。利用0.5％HOAc/20％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速柱层析，得到120mg(99％)碳酸2R-[2(R)-(3-联苯-4-基-1H-吡咯-1-基)-2-(5R-碘甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)乙酰-氨基]-3,3-二甲基丁基·2,2,2-三氯乙基酯，为黄色固体，该产物直接用于下步反应。1H NMR:_7.74-7.54(m,5H),7.48-7.19(m,4H),7.16(dd,1H,J=1.9,1.9Hz),6.86(dd,1H,J=2.5,2.5Hz),6.59(dd,1H,J=1.9,2.5Hz),5.80(d,1H,J=10.0Hz),5.20(d,1H,J=3.4Hz),4.63(dd,2H,J=12.1,18.0Hz),4.53-4.35(m,2H),4.21(ddd,1H,J=3.4,9.0,9.0Hz),4.05(dd,1H,J=9.0,11.2Hz),3.73(ddd,1H,J=3.1,9.0,12.1Hz),3.27(dd,1H,J=4.7,10.3Hz),3.02(dd,1H,J=7.5,9.3Hz),2.70(ddd,1H,J=6.2,9.3,12.8Hz),1.74(ddd,1H,J=9.7,12.1,12.8Hz),0.97(s,9H).IR(KBr):1763,1686,1242,1166,819,764cm-1.实施例13．N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(S)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501681
向N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(S)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸叔丁酯(80mg,0.14mmol)的THF(5mL)溶液内加入2M氢氧化锂水溶液(5mL)。加入乙醇(数滴)和水至得到均相溶液为止。将所得溶液在50℃下加热。12小时后，用6N HCl酸化混合物至pH1。再在50℃加热5.5小时后，将混合物分配到乙酸乙酯与1M pH7的磷酸盐缓冲液之内。分离水相，并用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得一残留物，经用二氯甲烷/己烷研制后，得到32mg(49％)纯净N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(S)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸，为白色固体，mp151-4℃。1H NMR:(DMSO-d6):δ7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.74(d,2H,J=8.8Hz),7.69(d,2H,J=7.4Hz),7.59(d,2H,J=8.8Hz),7.46(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.31(m,2H),7.28-7.13(m,6H),6.22(s,1H),4.81-4.70(m,1H),3.89-3.78(m,2H),2.85-2.69(m,2H).元素分析C29H28N2O4·0.4H2O:计算值：C,73.21；H,6.10；N,5.89.实测值：C,73.39；H,6.09；N,5.93.
原料制备如下：N-联苯-4-基-1H-吡咯
向4-氨基联苯(1.0g,5.9mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液内加入TFA(0.46ml,5.9mmol)。向所得的TFA盐悬浮液内加入2,5-二甲氧基-四氢呋喃(0.92mL,7.1mmol)。将此悬浮液在75℃加热17小时。冷却混合物，将其分配到乙酸乙酯与1M pH7的磷酸盐缓冲液内，并将水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩后得一粗制残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用10-25％CH2Cl2/己烷梯度洗脱。然后将此精制产物用MTBE/己烷研制，得到800mg(62％)N-联苯-4-基-1H-吡咯，为灰白色固体，mp190-2℃。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.61(d,2H,J=7.0Hz),7.48-7.43(m,4H),7.36(t,1H,J=7.0Hz),7.14(t,2H,J=2.0Hz),6.37(t,2H,J=2.0Hz).元素分析C16H13N:计算值：C,87.63；H,5.98；N,6.39.实测值：C,87.48；H,6.01；N,6.30.N-(联苯-4-基)-3-溴-1H-吡咯
Figure A9719870501691
-10℃下，在15分钟内向N-联苯-4-基-1H-吡咯(500mg,2.28mmol)、二甲硫(0.25mL,3.4mmol)、二氯甲烷(30mL)、和乙腈(10mL)的混合物逐滴加入溴/二氯甲烷溶液(5mL)。在2小时内温热混合物到10℃。将所得混合物用1M pH7的磷酸盐缓冲液(50mL)洗涤，并用二氯甲烷(25mL)提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得一粗制残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-10％二氯甲烷/己烷梯度洗脱，得到240mg(40％)N-(联苯-4-基)-3-溴-1H-吡咯，为白色固体，mp141-3℃。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=8.1Hz),7.49-7.34(m,5H),7.12(s,1H),7.02(t,1H,J=2.6Hz),6.36(dd,1H,J=3.2,1.7Hz).元素分析C16H12NBr:计算值：C,64.45；H,4.06；N,4.70；Br,26.80.实测值：C,64.37；H,4.10；N,4.64；Br,26.69.N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯
在2S-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.0g,3.12mmol)的二氯甲烷(20mL)和丙酮(15mL)溶液内加入硫酸镁(4g)。在室温下反应17小时后，加入三乙胺(2mL,14.3mmol)，并将混合物冷却到-75℃。利用注射器逐滴加入草酸单乙酯酰氯(1.5mL)，并在4小时内温热混合物到室温。过滤混合物，并将滤液用1M pH7的磷酸盐缓冲液(50mL)洗涤。水层用二氯甲烷(25mL)提取。合并二氯甲烷层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩至少量体积，再加MTBE稀释，然后过滤。浓缩滤液得一油状残留物，进而将其溶于MTBE/己烷/异辛烷，并得到胶状残渣，尔后滗析除去。浓缩上清液成一油状物，进而通过短硅胶柱，用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到3.1g(83％)N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯，为无色油状物。1H NMR:δ7.35-7.22(m,3H),7.19(d,2H,J=7.4Hz),4.53-4.47(m,1H),4.37-4.25(m,2H),3.89(m,2H),3.00(dd,1H,J=4.4,13.2Hz),2.82(dd,1H,J=10.5,13.1Hz),1.76(s,3H),1.59(s,3H),1.38(t,3H,J=7.0Hz).元素分析C16H21NO4:计算值：C,65.96；H,7.26；N,4.81.实测值：C,65.96；H,7.26；N,4.84.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1,2-二酮
-78℃下，利用注射器向N-联苯-4-基-3-溴-1H-吡咯(0.45g,1.5mmol)的无水THF(10mL)溶液内逐滴加入正丁基锂(0.7mL,2.5M己烷溶液)。在-78℃下反应15分钟后，在-90℃下通过套管将所形成的混合物转移到N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯(714mg,2.4mmol)的无水THF溶液内。在15分钟内温热混合物-59℃，然后在-78℃冷却45分钟，之后加氯化铵饱和水溶液(25mL)骤冷，并在室温下搅拌。16小时后，分离水层，并用乙酸乙酯(15mL)提取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到一残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-1％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱。将此精制产物用MTBE/己烷研制，得到300mg(43％)1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1,2-二酮，为灰白色固体，mp150-2℃.1H NMR:δ7.86(s,1H),7.70(d,2H,J=8.8Hz),7.61(d,2H,J=7.0Hz),7.51-7.45(m,4H),7.39(t,1H,J=7.4Hz),7.32-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,3H),7.10(dd,1H,J=2.2,2.9Hz),6.91(dd,1H,J=1.7,3.1Hz),4.53-4.48(m,1H),3.87(s,2H),3.00(dd,1H,J=3.9,12.7Hz),2.76(dd,1H,J=10.7,13.2Hz),1.85(s,3H),1.67(s,3H).元素分析C30H28N2O3:计算值：C,77.56；H,6.07；N,6.03.实测值：C,77.61；H,6.11；N,6.05.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-羟基-乙酮
0℃下，向1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙烷-1,2-二酮(250mg,0.54mmol)在EtOAc(6mL)和MeOH(2mL)中的溶液内加入NaBH4(20mg,0.54mmol)。在0℃反应2.75小时后，再加入NaBH4(20mg,0.54mmol)。0℃保持1.25小时后，加入HOAc(数滴)和H2O(2mL)终止反应。用HOAc调节pH至5(根据pH试纸)，并分配到水(25ml)与EtOAc(25mL)之内。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩后得到0.25g(99％)1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-羟基-乙酮，系松脆泡沫物。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=7.4Hz),7.48-7.19(m,10H),7.14(t,1H,J=2.0Hz),7.06(t,1H,J=2.6Hz),6.31(t,1H,J=2.4Hz),5.11(d,1H,J=7.4Hz),4.29(d,1H,J=6.6Hz),3.99-3.95(m,1H),3.76(d,1H,J=9.2Hz),3.60(dd,1H,J=5.0,8.6Hz),3.08-3.02(m,1H),2.90(dd,1H,J=10.5,13.4Hz),1.82(s,3H),1.60(s,3H).元素分析C30H30N2O3·0.4H2O:计算值：C,76.05；H,6.55；N,5.91.实测值：C,76.17；H,6.66；N,5.74.2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮
0℃下，向1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-羟基-乙酮(867mg,1.86mmol)的吡啶(5mL)溶液内加入乙酐(0.42mL,4.5mmol)。室温反应4.5小时后，将混合物分配在1N NaHSO4水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之内。将EtOAc层用1N pH7的磷酸盐缓冲液(25mL)洗涤两次，再用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤，并用Na2SO4干燥，浓缩后得到0.91g(100％)2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮，为非晶形固体，该产物无需进-步纯化而直接使用。采用2-2％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱剂进行硅胶柱层析，得到分析样品。1HNMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,2H,J=7.0Hz),7.48-7.24(m,1H),7.10(t,1H,J=2.6Hz),6.46(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),6.25(s,1H),3.98-3.93(m,1H),3.81(d,1H,J=9.2Hz),3.64-3.60(m,1H),3.42(d,1H,J=13.6Hz),2.96(dd,1H,J=11.6,13.8Hz),2.22(s3H),1.78(s,3H),1.55(s,3H).元素分析C32H32N2O4:计算值：C,75.57；H,6.34；N,5.51.实测值：C,75.47；H,6.37；N,5.45.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮
Figure A9719870501731
向2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮(1.82mmol)和10％钯-碳(120mg)在EtOAc(4.5mL)和EtOH(4.5mL)中的混合物内加入甲酸铵(0.58g,9.2mmol)。室温下反应40小时后，过滤所得混合物，然后浓缩，将所得残留物溶于EtOAc，用1M pH7的磷酸盐缓冲液洗涤，并用Na2SO4干燥，然后减压蒸发，得到一粗产物。利用0-4％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱剂进行快速柱层析，得到220mg(43％)1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-[1-(联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮，为浅黄色非晶形固体。1H NMR:δ7.62(t,4H,J=9.4Hz),7.47(d,2H,J=7.4Hz),7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.35(t,2H,J=6.6Hz),7.30-7.21(m,4H),7.08(t,1H,J=2.6Hz),7.05(s,1H),6.28(t,1H,J=2.21Hz),4.16-4.10(m,1H),3.82(m,2H),3.62,3.54(AB quartet,2H,J=15.5Hz),3.07(dd,1H,J=3.9,13.8Hz),2.91(dd,1H,J=9.9,13.6Hz),1.78(s,3H),1.59(s,3H).元素分析C30H30N2O2·0.25H2O:计算值：C,79.18；H,6.76；N,6.16.实测值：C,79.24；H,6.79；N,6.12.N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2(S)-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸叔丁酯
Figure A9719870501741
-78℃下，利用注射器向1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮(226mg,0.500mmol)的无水THF(5mL)溶液内滴加入六甲基二硅烷氨化钠溶液(0.60mL 1M THE溶液)。在-78℃反应15分钟后，向所形成的暗红色混合物内加入溴乙酸叔丁酯(100μl,0.68mmol)。在1小时内温热混合物到室温，然后加入1M pH7磷酸盐缓冲液终止反应，随后温热到室温。分离水层，用EtOAc提取。合并有机层，用盐水洗涤，继之Na2SO4干燥，浓缩得到一残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱剂洗脱，得到108mg(38％)N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2(R)-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯，为无色非晶形固体。1H NMR:δ7.60(t,4H,J=8.3Hz),7.46(d,2H,J=7.4Hz),7.41(d,2H,J=4.8Hz),7.36(d,2H,J=8.1Hz),7.31(d,2H,J=7.4Hz),7.21(d,2H,J=8.1Hz),7.11(t,1H,J=2.0Hz),7.03(t,1H,J=2.6Hz),6.35(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),4.56-4.50(m,1H),4.33(dd,1H,J=4.0,10.3Hz),3.93-3.88(m,1H),3.82(d,1H,J=9.2Hz),3.18(dd,1H,J=10.5,16.7Hz),2.96(bd,1H,J=12.5Hz),2.73-2.63(m,2H),1.71(s,3H),1.57(s,3H),1.44(s,9H).元素分析C36H40N2O4:计算值：C,76.57；H,7.14；N,4.96.实测值：C,76.31；H,7.16；N,4.93.实施例14(a)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸
Figure A9719870501751
如实施例1(a)所述，将N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸苄酯在EtOH中氢解1.5小时，之后用MTBE/己烷研制，得到定量收率N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸。1H NMR:δ7.27-7.23(m,2H),7.07(t,2H,J=8.6Hz),6.90-6.89(m,2H),6.21(t,1H,J=2.2Hz),6.13-6.10(m,1H),4.24(d,1H,J=9.6Hz),4.03(dd,1H,J=5.2,8.5Hz),3.14(dd,1H,J=8.5,16.6Hz),2.80(dd,1H,J=5.7,16.7Hz),2.72(d,3H,J=4.8Hz),0.94(s,9H).元素分析C21H26N3O4F:计算值：C,63.17；H,6.80；N,10.09.实测值：C,62.89；H,6.93；N,9.81.
原料按下述方式制备：2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基-亚甲基)-1,3-二噻烷
Figure A9719870501761
根据Boger,D.L.；Brotherton,C.E.；有机化学杂志1984,49,4050-4055中所述方法，0℃下，向2-三甲基甲硅烷基-1,3-二噻烷(1.2mL,6.3mmol)的无水THF(40mL)中加入正丁基锂(4mL,1.6M己烷溶液)。在0℃反应15分钟后，再于室温下反应20分钟，逐滴加入2,5-二甲氧基四氢呋喃-3-甲醛(1.00g,6.00mmol)的无水THF(10mL)溶液。室温下反应17小时后，将所得混合物用氯化铵饱和水溶液(10mL)处理，并分配到乙酸乙酯与水之内。分离各层，并将水层用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，得到一残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到1.06g(70％)2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基-亚甲基)-1,3二噻烷，为黄色油状物。该产物无需进行任何进一步纯化而直接使用。1H NMR:δ6.00(d,1H,J=9.6Hz),5.93(d,1H,J=9.6Hz),5.77(d,1H,J=9.6Hz).元素分析C11H18O3S2:计算值：C,50.35；H,6.92；S,24.44.实测值：C,50.07；H,7.00；S,24.33.2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-乙酸甲酯
同样根据Boger,D.L.；Brotherton,C.E.；有机化学杂志1984,49,4050-4055中所述方法，向2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基-亚甲基)-1,3-二噻烷(200mg,0.76mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(8∶1∶1；10mL)混合物中的溶液内加入氯化汞(450mg,1.66mmol)。在80℃一加热，就形成白色沉淀物。在80℃加热5小时后，将混合物通过硅藻土过滤。收集到的固体依次用乙酸乙酯和氯化铵水溶液洗涤。合并滤液，分离两项混合物。将水层用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得到120mg(77％)2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-乙酸甲酯，为一油状物。该产物为非对映体混合物(NMR证实)，并且无需进一步纯化而直接使用。可以采用0-20％EtOAc/己烷为洗脱剂进行快速柱层析，得到分析样品。1H NMR:δ3.68(s,3H),3.67(s,3H).元素分析C9H16O5:计算值：C,53.27；H,7.90.实测值：C,53.11；H,7.96.2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯
Figure A9719870501772
根据实施例1(c)中制备N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9-基)-3-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰氨酸苄酯所述方法，向粗制2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)-乙酸甲酯(120mg,～0.58mmol)和4-氟苯胺(50μl,0.53mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)混合物内加入三氟乙酸(0.2mL,0.26mmol)。在80℃加热16小时后，将所得混合物分配到乙酸乙酯与1M pH7磷酸盐缓冲液之内。分离水层，用乙酸乙酯提取。尔后用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，浓缩成粗制油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-15％EtOAc/己烷为洗脱剂，得到100mg(77％)2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯，为一油状物。1H NMR:δ7.34-7.30(m,2H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.96-6.94(m,2H),6.28(t,1H,J=2.2Hz),3.72(s,3H),3.56(s,2H).元素分析C13H12NO2F·0.6H2O:计算值：C,63.98；H,5.45；N,5.74.实测值：C,64.01；H,5.04；N,5.65.2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸
Figure A9719870501781
0℃下，向2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯(100mg,0.43mmol)的THF(1mL)溶液内逐滴加入2N氢氧化锂水溶液(0.5mL)。温热至室温反应4小时后，将此混合物逐滴加入到0.5N盐酸(10mL)内。过滤收集所形成的亮棕色固体，水洗，然后在P2O5存在下真空干燥，得到700mg(74％)分析醇2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸固体，mp100-2℃.1H NMR:δ7.34-7.30(m,2H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.97-6.95(m,2H),6.29(t,1H,J=2.2Hz),3.60(s,2H).元素分析C12H10NO2F·0.15H2O:计算值：C,64.95；H,4.68；N,6.31.实测值：C,65.03；H,4.71；N,6.25.1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮
-78℃下，向(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(710mg,4mmol)的无水THF(10mL)溶液内加入正丁基锂(2.5mL,1.6M己烷溶液)。在另一反应器中，于-78℃下，向2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸(920mg,4.2mmol)和三乙胺(0.7mL,5mmol)的无水THF(20mL)溶液内逐滴加入新戊酰氯(0.5mL,4mmol)。在-78℃-0℃下搅拌1小时后，再冷却到-78℃，通过套管加入上述溶液。温热所形成的混合物至室温保持17小时，然后分配到乙酸乙酯和氯化铵水溶液内。分离水相，用乙酸乙酯提取。随后合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得一油状物，继而通过快速柱色谱纯化，使用15-20％EtOAc/己烷为洗脱剂。将油状产物用苯结晶，得到1.04g(69％)1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮固体，mp106-8℃.1H NMR:δ7.36-7.25(m,5H),7.17-7.07(m,4H),7.04(s,1H),6.98(t,1H,J=2.6Hz),6.35(dd,1H,J=1.8,2.6Hz),4.72-4.67(m,1H),4.284.14(m,4H),3.28(dd,1H,J=3.3,3.6Hz),2.79(dd,1H,J=9.4,13.4Hz).元素分析C22H19N2O3F:计算值：C,69.83；H,5.06；N,7.40.实测值：C,69.80；H,5.07；N,7.30.1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯
根据实施例13中制备1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(S)-(1-联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰氨酸叔丁酯部分所述方法，用溴乙酸苄酯烷基化1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮，得到550mg(50％)1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯，系非晶形固体。1H NMR:δ7.35-7.20(m,12H),7.09(t,2H,J=8.6Hz),7.02(t,1H,J=2.0Hz),6.91(t,1H,J=2.6Hz),6.30(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),5.54(dd,1H,J=4.0,11.4Hz),5.13(s,2H),4.59-4.53(m,1H),4.06(d,2H,J=4.8Hz),3.49(dd,1H,J=11.4,17.3Hz),3.25(dd,1H,J=2.8,13.1Hz),2.79(dd,1H,J=4.1,17.3Hz),2.51(dd,1H,J=10.1,13.4Hz).元素分析C31H27N2O5F:计算值：C,70.71；H,5.17；N,5.32.实测值：C,70.83；H,5.27；N,5.30.2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯
Figure A9719870501802
0℃下，向1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯(900mg,1.7mmol)的THF(15mL)溶液内加入30％H2O2水溶液(0.8mL,6.8mmol)，继之逐滴加入2NLiOH水溶液(1.7mL)。在0℃下搅拌1小时后，再加入30％H2O2(0.04mL)和2N LiOH水溶液(0.08mL)。在0℃搅拌45分钟后，将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)与2N亚硫酸钠水溶液(5mL)的混合液处理。在0℃处理10分钟后，将混合物分配到乙酸乙酯与1M pH7磷酸盐缓冲液之内。分离水相，并用乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后浓缩，得一油状物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，得到320mg(51％)2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯，为油状物形式。
1H NMR:δ7.36-7.26(m,7H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.93-6.92(m,2H),6.27(t,1H,J=2.4Hz),5.14(s,2H),4.14(dd,1H,J=5.7,9.4Hz),3.19(dd,1H,J=9.6,16.9Hz),2.81(dd,1H,J=5.9,16.9Hz).元素分析C21H18NO4F·0.5H2O:计算值：C,67.01；H,5.09；N,3.72.实测值：C,66.96；H,4.95；N,3.63.N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯
Figure A9719870501811
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸苄酯的方法，利用TBTU偶联2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯与L-叔亮氨酸N-甲基酰胺(参见Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Pospisek,J.；Blaha,K.Coll.Czech.Chem.Commun.1983,48,2844-2861)。经采用0-5％甲醇/二氯甲烷为梯度洗脱剂进行快速柱层析后，以82％收率得到N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯，为松散泡沫物。1H NMR:δ7.34-7.26(m,7H),7.10(t,2H,J=8.6Hz),6.95(t,1H,J=2.4Hz),6.89(t,1H,J=2.0Hz),6.49(d,1H,J=8.8Hz),6.23(dd,1H,J=1.8,3.0Hz),5.76-5.74(m,1H),5.11(s,2H),4.12(d,1H,J=9.2Hz),4.00(t,1H,J=7.2Hz),3.20,(dd,1H,J=7.7,16.5Hz),2.84(dd,1H,J=6.6,16.6Hz),2.75(d,3H,J=4.8Hz),0.95(s,9H).元素分析C28H32N3O4F:计算值：C,67.89；H,6.55；N,8.48.实测值：C,67.78；H,6.52；N,8.50.
类似地，制备下列化合物：实施例14(b)．3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰氨酸
Figure A9719870501821
根据实施例1(a)所述方法，在EtOH/EtOAc中氢解3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰氨酸苄酯，6小时后得到3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰氨酸，为无色非晶形固体，产率87％。1H NMR:δ7.74(d,2H,8.5Hz),7.68(d,2H,8.5Hz),7.63(d,2H,J=8.5Hz),7.45(d,2H,J=8.5Hz),7.08(t,1H,J=2.4Hz),6.89-6.83(m,1H),6.29(t,1H,J=1.8Hz),5.77-5.71(m,1H),4.17(d,1H,J=9.2Hz),4.06-4.01(m,1H),3.19(dd,1H,J=8.6,16.4Hz),2.85(dd,1H,J=4.6,16.4Hz),2.78(d,3H,J=4.8Hz),0.96(s,9H).元素分析C28H30N4O4·0.25EtOAc·0.2C6H14:计算值：C,68.98；H,6.67；N,10.66.实测值：C,68.91；H,6.79；N,10.64.
原料按下述方式制备：2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例14(a)中制备2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酸甲酯部分所述方法，将4-氨基-4-氰基-联苯(购自TCI)和2-(2,5-二甲氧基-四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯在80℃缩合6小时，得到粗产物。接着进行快速柱层析，采用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脱，得到2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯，为非晶形固体，产率60％。1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.8Hz),7.69(d,2H,J=8.8Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.48(d,2H,J=8.8Hz).7.10-7.09(m,2H),6.33(t,1H,J=2.2Hz),3.73(s,3H),3.58(s,2H).元素分析C20H16N2O2:计算值：C,75.93；H,5.10；N,8.86.实测值：C,75.86；H,5.14；N,8.90.2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸
Figure A9719870501832
根据实施例14(a)中制备2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸部分所述方法，水解2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸甲酯，以86％收率得到2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸固体，mp201-4℃(d).1H NMR(DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),7.92(s,4H),7.84(d,2H,J=8.8Hz),7.68(d,2H,J=8.5Hz),7.40(s,1H),7.35(s,1H),6.22(s,1H),3.41(s,2H).元素分析C19H14N2O2:计算值：C,74.81；H,4.73；N,9.18.实测值：C,74.90；H,4.92；N,9.12.1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮
Figure A9719870501841
如实施例14(a)中制备1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮部分所述，偶联2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-乙酸与4(S)-苄基-2-噁唑烷酮。利用10-25％EtOAc/己烷-CH2Cl2阶式梯度洗脱剂进行快速柱层析，随后用EtOAc/MTBE/己烷研制，得到1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮，为浅黄色非晶形固体，产率59％。1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.8Hz),7.70(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,2H,J=8.8Hz),7.49(d,2H,J=8.8Hz),7.32-7.25(m,3H),7.17-7.15(m,3H),7.12(t,1H,J=2.8Hz),6.40(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),4.74-4.68(m,1H),4.31-4.16(m,4H),3.29(dd,1H,J=2.9,13.6Hz),2.80(dd,1H,J=9.4,13.4Hz).元素分析C29H23N3O3:计算值：C,75.47；H,5.02；N,9.11.实测值：C,75.36；H,5.08；N,9.15.1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯
Figure A9719870501851
根据实施例14(a)中制备1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4-氟联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯部分所述方法，用溴乙酸苄酯烷基化1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-2-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]乙酮。利用25％EtOAc/己烷和CH2Cl2阶式梯度洗脱剂进行快速柱层析，得到1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯，为非晶形固体，产率60％。1H NMR:δ7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.63(d,2H,J=8.8Hz),7.45(d,2H,J=8.5Hz),7.35-7.21(m,10H),7.16(t,1H,J=2.2Hz),7.05(t,1H,J=2.8Hz),6.35(dd,1H,J=1.8,2.9Hz),5.57(dd,1H,J=4.2,11.2Hz),5.14(s,2H),4.61-4.56(m,1H),4.07(d,2H,J=5.2Hz),3.51(dd,1H,J=11.4,17.3Hz),3.26(dd,1H,J=2.9,13.6Hz),2.81(dd,1H,J=4.2,17.1Hz),2.53(dd,1H,J=10.1,13.4Hz).元素分析C38H31N3O5·0.4H2O:计算值：C,73.98；H,5.20；N,6.81.实测值：C,73.87；H,5.53；N,6.63.2(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯
Figure A9719870501861
根据实施例14(a)中制备2(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯部分所述方法，水解1-(4(S)-苄基-噁唑烷-2-酮-3-基)-3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]琥珀酰氨酸苄酯，并通过快速柱色谱纯化，使用25-75％EtOAc/己烷-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，以55％收率得到2(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯，为一油状物，其中包含一些残留的4(S)-苄基-2-噁唑烷酮(NMR检测)。该产物无需进一步纯化直接使用。1H NMR:δ7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.63(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.8Hz),7.32(s,5H),7.07(s,1H),7.06(s,1H),6.33(t,1H,J=2.4Hz),5.14(s,2H),4.16(dd,1H,J=5.7,9.4Hz),3.21(dd,1H,J=9.6,16.9Hz),2.83(dd,1H,J=5.9,16.9Hz).元素分析C28H22N2O4·0.4H2O:计算值：C,73.48；H,5.02；N,6.12.实测值：C,73.38；H,5.17；N,6.00.3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸苄酯根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸苄酯的方法，利用TBTU偶联2(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯与L-叔亮氨酸N-甲基酰胺(参见Malon,P.；Pancoska,P.；Budesinsky,M.；Hlavacek,J.；Pospisek,J.；Blaha,K.Coll.Czech.Chem.Commun.1983,48,2844-2861)。经采用0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷和2-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱剂进行快速柱层，并且在利用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱剂进行径向色谱层析后，以66％收率得到3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸苄酯，为松散泡沫物。1H NMRδ7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.64(d,2H,J=8.8Hz),7.44(d,2H,J=8.5Hz),7.31(s,5H),7.09(t,1H,J=2.6Hz),7.04(t,1H,J=1.8Hz),6.50(bd,1H,J=9.6Hz),6.28(dd,1H,J=1.7,2.8Hz),5.70-5.67(m,1H),5.12(s,2H),4.13(d,1H,J=9.2Hz),4.02(t,1H,J=7.4Hz),3.23(dd,1H,J=7.5,16.7Hz),2.85(dd,1H,J=6.8,16.7Hz),2.76(d,3H,J=4.8Hz),0.96(s,9H).元素分析C35H36N4O4·0.5H2O:计算值：C,71.77；H,6.37；N,9.57.实测值：C,71.73；H,6.35；N,9.54.实施例14(c)．3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸
根据实施例1(a)所述方法，在EtOH/THF中氢解3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸苄酯3小时，得到54％收率的3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸：mp206-210℃(分解).
1H NMR(DMSO-d6):δ_12.0(bs,1H),8.31(d,1H,J=8.45Hz),7.93(s,4H),7.86(d,2H,J=8.5Hz),7.63(d,2H,J=8.8Hz),7.33-7.30(m,2H),6.81(s,2H),6.18(s,1H),5.02(dd,1H,J=15.8,8.8Hz),3.86(dd,1H,J=9.6,4.8Hz),2.87(dd,1H,J=16.9,10.3Hz),2.60(dd,1H,J=16.5,4.8Hz),1.7-1.5(m,3H),0.87(d,3H,J=6.6Hz),0.84(d,3H,J=5.9Hz)；HRFABMS:C29H29N5O3Cs(M+Cs):628.1325；实测值：628.1335.
原料按下述方式制得：3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸苄酯
Figure A9719870501881
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸苄酯的方法，利用TBTU偶联2(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯(如实施例14(b)所述制得)与2-(1(S)-氨基-3-甲基-丁基)-咪唑(参见Chem,J.J.；zhang,Y.；Hammond,S.；Dewdney,N.:Ho,T.；Browner,M.F.；Castelhano,A.L.请求公开的；和Abel-Meguid,S.S.；Metcalf B.W.；Caw,T.J.；DeMarsh,P.；DesJarlais,R.L.；Fisher,S.；Green,D.W.等人，生物化学，1994,33,11671-11677)，得到49％收率3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰氨酸苄酯；mp186-188℃(分解).
1HNMR(DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.40(d,1H,J=8.5Hz),7.92(s,4H),7.85(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,2H,J=8.8Hz),7.34(s,5H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),5.13-5.00(m,3H),3.96(dd,1H,J=9.9,5.5Hz),2.99(dd,1H,J=16.4,10.8Hz),2.78(dd,1H,J=16.4,5.0Hz),1.67-1.60(m,2H),1.55-1.45(m,1H),0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.81(d,3H,J=6.3Hz)；元素分析C36H35N5O3·H2O:计算值：C,71.62；H,6.18；N,11.60.实测值：C,71.50,71.45；H,5.97,6.01；N,11.51,11.48.实施例14(d)．3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸
Figure A9719870501891
根据实施例1(a)所述方法，在EtOH/EtOAc中氢解3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸苄酯3小时，得到81％收率的3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸。
1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(bs,1H),8.48(d,1H,J=8.8Hz),7.92(s,4H),7.86(d,2H,J=8.5Hz),7.67(d,2H,J=8.5Hz),7.40(s,1H),7.37(s,1H),6.33(s,lH),4.75(d,1H,J=8.8Hz),4.08,4.00(AB quartet,2H,J=8.6Hz),3.97-3.92(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.64(dd,1H,J=16.54,4.0Hz),1.05(s,3H),0.97(s,3H)；元素分析C27H25N3O5·C5H12O(MTBE)：计算值：C,68.67；H,6.66；N,7.51.实测值：C,69.00,68.91；H,6.37,6.42；N,7.60,7.52.
原料按下述方式制得：3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸苄酯
根据实施例1(b)中制备3(R)-叔丁氧羰基氨基-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)琥珀酰氨酸苄酯的方法，利用TBTU，采用N-甲基吗啉作为碱偶联2(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-琥珀酸4-苄基酯(如实施例14(b)所述制得)与3(R)-氨基-4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃(参见Freskos,J.N.合成通讯1994,24,557-563)，得到非对映体混合物，采用硅胶色谱分离，使用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱。混合馏分再通过色谱纯化，先使用0-2.5％MeOH/CH2Cl2，随后0-1.25％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰氨酸苄酯，系非晶形固体，产率29％。1H NMR(CDCl3):δ7.75(d,2H,8.1Hz),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.46(d,2H,J=8.5Hz),7.32(s,5H),7.13(s,1H),7.09(t,1H,J=2.2Hz),6.32(s,1H),6.06(d,1H,J=7.7Hz),5.13(s,2H),4.67(d,1H,J=7.7Hz),4.08-4.01(m,3H),3.31(dd,1H,J=16.9,8.5Hz),2.82(dd,1H,J=16.7,6.1Hz),1.23(s,3H),0.98(s,3H)；元素分析C34H31N3O5·0.2H2O:计算值：C,72.25；H,5.60；N,7.43.实测值：C,72.32,72.26；H,5.88,5.91；N,7.07,7.02.实施例15(a)．N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(S)-(2-(联苯-4-基)呋喃-5-基)琥珀酰氨酸
Figure A9719870501911
向N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(S)-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰氨酸叔丁酯(240mg,0.42mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液内加入三氟乙酸(3mL)。在室温下反应30分钟后，将混合物分配到二氯甲烷/pH7磷酸盐缓冲液内。将有机层用pH7磷酸盐缓冲液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发，得到一残留物，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-1％HOAc/10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱。将此精制产物用二氯甲烷/己烷研制，得到40mg(20％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(S)-(2-(联苯-4-基)呋喃-5-基)琥珀酰氨酸，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.12(bm,1H),7.74-7.68(m,6H),7.46(t,2H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),7.25-7.12(m,5H),6.86(d,1H,J=3.3Hz),6.26(d,1H,J=3.0Hz).4.04(t,1H,J=7.5Hz),3.89-3.84(m,1H),2.83(dd,1H,J=5.7,13.8Hz),2.71-2.59(m,3H).元素分析C29H27NO5·H2O:计算值：C,71.44；H,6.00；N,2.87.实测值：C,71.51；H,5.78；N,2.92.
原料按下述方法制备：2-联苯-4-基-呋喃
Figure A9719870501912
向4-溴联苯(1.00g,4.80mmol)和氯化二(三苯膦)合钯(Ⅱ)(0.3g,0.4mmol)在THF(10mL)中的混合物内加入2-三丁基甲锡烷基呋喃(1.6mL,5.0mmol)。加热回流1小时后，浓缩所得混合物，得一残留物，进而将其溶于少量二氯甲烷，加到快速色谱柱内。用10％二氯甲烷/己烷洗脱，分离混合物。随后用己烷或戊烷研制，得到纯净产物。将母液分配到乙腈和已烷内。蒸发分离出的乙腈层，得到更多纯净产物。总计得到0.55g(58％)纯净2-联苯-4-基-呋喃，为浅黄色固体，mp155-7℃.1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.1Hz),7.63(d,4H,J=8.5Hz),7.49-7.43(m,3H),7.35(t,1H,J=7.0Hz),6.69(d,1H,J=3.3Hz),6.50(dd,1H,J=1.5,3.3Hz).元素分析C16H12O:计算值：C,87.25；H,5.49.实测值：C,87.16；H,5.49.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)乙烷-1,2-二酮
根据实施例13中制备1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1,2-二酮部分所述方法，脱质子化2-联苯-4-基-呋喃，并用N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-草氨酸乙酯烷基化，以57％收率得到1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)乙烷-1,2-二酮，为浅黄色非晶形固体。1H NMR:δ7.91(d,2H,J=8.1Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz),7.64(d,2H,J=8.1Hz),7.49-7.36(m,4H),7.25-7.10(m,5H),6.85(d,1H,J=4.0Hz),4.62-4.57(m,1H),3.91(m.2H),3.00(dd,1H,J=5.0,13.0Hz),3.82(dd,1H,J=10.1,13.2Hz),1.86(s,3H),1.68(s,3H).元素分析C30H27NO4:计算值：C,77.40；H,5.85；N,3.01.实测值：C,77.43；H,5.88；N,3.06.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羟基-乙酮
Figure A9719870501931
根据实施例13中制备1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-2-羟基-乙酮部分所述方法，用硼氢化钠还原1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)乙烷-1,2-二酮，以定量收率得到1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羟基-乙酮。1H NMR:δ7.70(d,2H,J=7.7Hz),7.61(d,4H,J=8.5Hz),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.38-7.19(m,6H),6.64(d,1H,J=2.9Hz),6.43(d,1H,J=3.3Hz),5.08(d,1H,J=6.6Hz),4.45(d,1H,J=7.0Hz),3.88-3.85(m,1H),3.78(d,1H,J=8.8Hz),3.63(dd,1H,J=5.2,8.8Hz),3.03(dd,1H,J=4.2,13.1Hz),2.89(dd,1H,J=9.8,13.4Hz),1.83(s,3H),1.58(s,3H).元素分析C30H29NO4·0.5H2O:计算值：C,75.61；H,6.34；N,2.94.实测值：C,75.62；H,6.32；N,2.88.2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮
根据实施例13中制备2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮部分所述方法，酰化1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羟基-乙酮，以定量收率得到2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，为灰白色固体，mp120-8℃。该产物无需进一步纯化而直接使用。1H NMR:δ7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.66-7.62(m,4F),7.46(t,2H,J=7.4Hz),7.39-7.22(m,6H),6.70(d,1H,J=3.7Hz),6.62(d,1H,J=3.3Hz),6.39(s,1H),3.86-3.79(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.39(d,1H,J=14.0Hz),2.96(dd,1H,J=11.4,14.0Hz),2.25(s,3H),1.78(s,3H).元素分析C32H31NO5:计算值：C,75.42；H,6.13；N,2.75.实测值：C,75.27；H,6.22；N,2.65.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮
Figure A9719870501942
根据实施例13中制备1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮所述方法，氢解2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，以42％收率得到1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，为非晶形固体。1H NMR:δ7.68(d,2H,J=8.1Hz),7.62-7.58(m,4H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.37-7.25(m,6H),6.64(d,1H,J=3.3Hz),6.32(d,1H,J=2.9Hz),4.17-4.14(m,1H),3.87(m,2H),3.77,3.65(AB quartet,2H,J=15.8Hz),3.09(dd,1H,J=4.8,13.6Hz),2.94(dd,1H,J=9.6,13.6Hz),1.78(s,3H),1.59(s,3H).元素分析C30H29NO3:计算值：C,79.80；H,6.47；N,3.10.实测值：C,79.72；H,6.49；N,3.03.N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰氨酸叔丁酯
根据实施例13中制备N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(1-联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰氨酸叔丁酯所述方法，用六甲基二硅烷基氨化锂脱质子化1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酮，并烷基化，以74％收率得到N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰氨酸叔丁酯。1H NMR:δ7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.57(t,4H,J=8.3Hz),7.43(t,2H,J=7.4Hz),7.35-7.22(m,6H),6.63(d,1H,J=3.3Hz),6.36(d,1H,J=3.3Hz),4.88-4.52(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.24(dd,1H,J=10.9,17.1Hz),3.04(d,1H,J=11.4Hz),2.88-2.81(m,2H),1.72(s,3H),1.44(s,3H).元素分析C36H39NO5·0.25H2O:计算值：C,75.83；H,6.98；N,2.46.实测值：C,75.83；H,6.97；N,2.46.实施例15(b)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3-(2-(联苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸
Figure A9719870501961
根据实施例15(a)中制备N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(S)-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸所述方法，利用三氟乙酸在二氯甲烷中脱保护N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3-(2-(联苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸叔丁酯1小时。然后将粗产物用MTBE/己烷研制，以48％收率得到N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3-(2-(联苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸，为铁锈色非晶形固体。
1H NMR(CD3CN):δ7.75(d,2H,J=8.5Hz),7.69-7.66(m,4H),7.47(t,2H,J=7.2Hz),7.37(t,1H,J=7.2Hz),6.91(d,1H,J=7.7Hz),6.77(d,1H,J=3.3Hz),6.56(bs,1H),6.39(d,1H,J=3.3Hz),4.24-4.19(m,1H),4.12(d,1H,J=9.2Hz),3.17-3.08(m,1H),2.82(dd,1H,J=5.0,17.1Hz),2.67(d,3H,J=4.8Hz),0.86(s,9H).HRFABMS:C27H31N2O5(M+H+)的计算值：463.2233.实测值：463.2236.
原料按下述方式制备：2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-氧代乙酸乙酯
根据实施例13中制备1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)乙烷-1,2-二酮所述方法，脱质子化2-联苯-4-基-呋喃，并用草酸二乙酯烷基化，以74％收率得到2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-氧代乙酸乙酯，为黄色固体，mp91-94℃。1H NMR:δ7.94(d,2H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=4.1Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz),7.64(d,2H,J=7.7Hz),7.47(t,2H,J=7.4Hz),7.39(t,1H,J=7.2Hz),6.90(d,1H,J=4.2Hz),4.44(q,2H,J=7.0Hz),1.45(t,3H,J=7.2Hz).元素分析C20H16O4:计算值：C,74.99；H,5.03.实测值：C,77.61；H,5.07.2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羟基乙酸乙酯
Figure A9719870501972
根据实施例13中制备1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-2-羟基-乙酮所述方法，用硼氢化钠还原2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-氧代乙酸乙酯，以定量产率得到2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羟基乙酸乙酯，为黄色固体，mp75-80℃。1H NMR:δ7.73(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,4H,J=8.1Hz),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.66(d,1H,J=3.3Hz),6.48(d,1H,J=3.3Hz),5.24(d,1H,J=5.9Hz),4.36-4.28(m,2H),3.42(d,1H,J=6.3Hz),1.30(t,3H,J=7.2Hz).2-乙酰氧基-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯
Figure A9719870501981
根据实施例13中制备2-乙酰氧基-1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮所述方法，酰化2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-2-羟基乙酸乙酯，以83％收率得到2-乙酰氧基-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯，该产物无需纯化可直接使用。利用0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速柱层析，可以得到分析醇粉红色固体，mp136-140℃。1H NMR:δ7.74(d,2H,J=8.5Hz),7.63(d,4H,J=8.5Hz),7.46(t,2H,=7.4Hz),7.36(t,1H,J=7.2Hz),6.68(d,1H,J=3.7Hz),6.58(d,1H,J=3.3Hz),6.57(s,1H),4.29(q,2H,J=7.0Hz),2.21(s,3H),1.29(t,3H,J=7.2Hz).元素分析C22H20O5:计算值：C,72.51；H,5.05.实测值：C,72.61；H,5.63.2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯
Figure A9719870501991
根据实施例13中制备(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)-乙酮所述方法，氢解2-乙酰氧基-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯，以61％收率得到2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯，为白色固体，mp77-78℃.1HNMR:δ7.71(d,2H,J=8.5Hz),7.63-7.59(m,4H),7.45(t,2H,J=7.4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.64(d,1H,J=2.9Hz),6.34(d,1H,J=3.3Hz),4.22(q,2H,J=7.2Hz),3.76(s,2H),1.30(t,3H,J=7.2Hz).元素分析C20H18O3:计算值：C,78.41；H,5.92.实测值：C,78.16；H,5.92.2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸
0℃下，向2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酸乙酯(0.465g,1.44mmol)的THF(10mL)溶液内加入2M氢氧化锂水溶液(2mL)。在4小时内温热混合物至室温，然后倾入到0.5M盐酸(50mL)内。滤出所产生的浅橙色沉淀物，用水冲洗，然后在P2O5存在下真空干燥，得到400mg(100％)2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)乙酸，为亮橙色固体，mp196-210℃。该产物不必进一步纯化而可直接使用。1H NMR(丙酮-d6):δ7.78(d,2H,J=8.1Hz),7.72-7.67(m,4H),7.46(t,2H,J=7.4Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.84(d,1H,J=3.3Hz),6.41(d,1H,J=3.3Hz),3.81(s,2H).元素分析C18H14O3:计算值：C,77.68；H,5.07.实测值：C,77.44；H,5.16.N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酰胺
Figure A9719870502001
根据实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基氨基-琥珀酰胺酸苄酯部分所述方法，利用BOP将2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)乙酸偶联到L-叔亮氨酸N-甲基酰胺三氟乙酸盐上。利用0-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱剂进行快速柱层析，得到58％产率的N-[2,2-二甲基-1(S)-(N-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酰胺，为橙色泡沫物，在＞75℃的温度下分解。该产物无需进一步纯化直接使用。1H NMR(丙酮-d6):δ7.72(d,2H,J=8.5Hz),7.61(d,4H,J=7.7Hz),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.65(d,1H,J=3.3Hz),6.56(d,1H,J=9.2Hz),6.36(d,1H,J=3.3Hz),5.93(bs,1H),4.22(d,1H,J=9.2Hz),3.71(s,2H),2.79(d,3H,J=4.5Hz),0.94(s,9H).元素分析C25H28N2O3·0.6H2O·0.1MTBE:计算值：C,72.21；H,7.23；N,6.61.实测值：C,72.10；H,6.97；N,6.39.N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3-(2-(联苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸叔丁酯
Figure A9719870502011
根据实施例13中制备N-(4(S)-丙基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-2(R)-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯所述方法，但代之以用正丁基锂(3.1当量)脱质子化N-(2,2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基)-2-(2-联苯-4-基-呋喃-5-基)-乙酰胺，并进行烷基化，得到17mg(7％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3-(2-(联苯-4-基)-呋喃-5-基)琥珀酰胺酸叔丁酯，为非晶形固体。1H NMR:δ7.70(d,2H,J=8.1Hz),7.62-7.59(m,4H),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.35(t,1H,J=7.4Hz),6.63(d,1H,J=3.3Hz),6.50(d,1H,J=9.6Hz),6.33(d,1H,J=3.3Hz),5.09(bm,1H),4.19-4.10(m,2H),3.15(dd,1H,J=8.5,16.6Hz),2.86-2.73(m,4H),1.41(s,9H),0.89(s,9H).HRMS:C31H39N2O5(M+H+)的计算值：519.2859.实测值：519.2865.实施例16．N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[4-(联苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[4-(联苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，以74％收率得到N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[4-(联苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸，为白色固体，mp154-9℃。1H NMR(D3COOD):δ8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.64-7.67(m,6H),7.49(t,2H,J=7.5Hz),738(t,1H,J=7.0Hz),7.29-7.16(m,5H),5.60(t,1H,J=7.2Hz),4.32-4.28(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.35(d,2H,J=6.6Hz),2.96-2.83(m,2H).元素分析C28H27N3O4·0.25H2O·0.25C6H14:计算值：C,71.49；H,6.31；N,8.48.实测值：C,71.54；H,6.30；N,8.40.
原料按下述方法制备：2-溴-N-(1(S)-羟甲基-2-苯乙基)乙酰胺
Figure A9719870502021
-78℃下，向(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.00g,6.61mmol)和三乙胺(1mL,7.17mmol)在THF(70mL)中的溶液内逐滴加入溴乙酰溴(0.60mL,6.9mmol)。在-78℃下反应1.25小时后，将所得混合物分配到1M pH7的磷酸盐缓冲液(100mL)与己烷(100mL)之内。水层用乙酸乙酯∶己烷(2∶1,50mL)提取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后浓缩，得到1.59g(85％)2-溴-N-(1(S)-羟甲基-2-苯乙基)乙酰胺固体，mp83-5℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(d,1H,J=8.1Hz),7.32-7.11(m,5H),4.82(t,1H,J=5.3Hz),3.83-3.74(m,3H),2.80(dd,1H,J=5.9,13.6Hz),2.59(dd,1H,J=8.9,13.6Hz).元素分析C11H14NO2Br：计算值：C,48.55；H,5.19；N,5.15；Br,29.36.实测值：C,48.69；H,5.13；N,5.13；Br,29.30.3-(2-溴乙酰基)-2,2-二甲基-4(S)-苯基甲基-噁唑烷
Figure A9719870502031
利用注射器，向2-溴-N-(1(S)-羟甲基-2-苯基乙基)乙酰胺(1.55g,5.45mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(100mg)在二氯甲烷(50mL)中的混合物内滴加入2-甲氧基丙烯(1.50mL,15.7mmol)。在室温下15分钟后，用1M pH7磷酸盐缓冲液(25mL)和盐水(25mL)洗涤所得混合物，经硫酸钠干燥后，浓缩得到一暗黑色固体，继而用MTBE/己烷研制，得到1.46g(86％)3-(2-溴乙酰基)-2,2-二甲基-4(S)-苯甲基-噁唑烷，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ7.33-7.17(m,5H),4.21-4.15(m,1H),4.04,3.86(AB quartet,2H,J=12.1Hz),3.79(dd,1H,J=4.8,9.2Hz),3.71(d,1H,J=9.2Hz),2.99(dd,1H,J=5.0,13.4Hz),2.70(dd,1H,J=9.2,13.2Hz),1.55(s,3H),1.38(s,3H).元素分析C14H18NO2Br:计算值：C,53.86；H,5.81；N,4.49；Br,25.59.实测值：C,53.91；H,5.82；N,4.47；Br,25.58.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-碘代吡唑-1-基)-乙酮
Figure A9719870502032
0℃下，通过套管向己烷洗涤过的氢化钠(15mg 60％油悬浮物，0.38mmol)的THF(2mL)悬浮液内滴加入吡唑(62mg,0.32mmol)的THF(1mL)溶液。在0C反应15分钟后，再通过套管加入3-(2-溴乙酰基)-2,2-二甲基-4(S)-苯甲基-噁唑烷(100mg,0.320mmol)的THF(1mL)溶液。在0℃反应15分钟后，室温搅拌混合物30分钟。之后将混合物分配到乙酸乙酯和pH7磷酸盐缓冲液之内。将水层用较多量乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得一油状残留物，继而自发结晶。将结晶用MTBE/己烷研制，得到白色固体。滤液得到另一批产物，总计得到100mg(75％)1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-碘代吡唑-1-基)-乙酮，为白色结晶，mp117-120℃。1H NMR(DMSO-d6):δ7.76(s,1H),7.51(s,1H),7.37-7.24(m,5H),5.25,4.87(AB quartet,2H,J=16.6Hz),4.35-4.30(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.76(d,1H,J=8.8Hz),3.06(dd,1H,J=4.0,13.6Hz),2.80(dd,1H,J=9.9,13.6Hz),1.55(s,3H),1.41(s,3H).元素分析C17H20N3O2I:计算值：C,48.01；H,4.74；N,9.88.实测值：C,48.28；H,4.78；N,9.79.1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)-乙酮
Figure A9719870502041
根据实施例1(a)中制备3-联苯-4-基-呋喃部分所述方法，将1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-碘代吡唑-1-基)-乙酮偶联到4-联苯基硼酸上，以39％收率得到1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)-乙酮，系白色固体，mp150-1℃。
1H NMR:δ7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.52(m,6H),7.47-7.28(m,8H),4.83,4.38(AB quartet,2H,J=15.6Hz),4.22-4.18(m,1H),3.94(m,2H),3.09(dd,1H,J=6.4,13.0Hz),2.97(dd,1H,J=8.5,13.2Hz),1.79(s,3H),1.55(s,3H).元素分析C29H29N3O2:计算值：
C,77.14；H,6.47；N,9.31.实测值：C,77.04；H,6.52；N,9.37.4-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870502051
0℃下，向二异丙胺(0.10mL,0.76mmol)的THF(2mL)溶液内加入正丁基锂(0.4mL,2.5M己烷溶液)。在0℃反应30分钟后，在-78℃下将所得溶液逐滴加入到1-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷基)-2-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)-乙酮(325mg,0.720mmol)的THF(8ml)溶液内。在-78℃维持15分钟后，冷却所得黄色透明溶液至-100℃，加入2-溴乙酸苄酯(通过氧化铝新近精制；0.16mL,1.0mmol)。在-100至-70℃下维持1小时后，将混合物分配到乙酸乙酯与水之内，并用更多量乙酸乙酯提取水层。合并有机层，硫酸钠干燥，浓缩后得到油状粗品，进而通过快速柱色谱纯化，使用0-5％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到150mg(35％)4-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸苄酯油状物，该产物无需进一步纯化直接使用。在用MTBE/己烷研制和干燥后，得到分析样品，系非晶形固体。1H NMR:δ8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.62-7.53(m,7H),7.44(t,2H,J=7.7Hz),7.36-7.30(m,10H),5.83(dd,1H,J=4.2,10.5Hz),5.14(s,2H),4.44-4.39(m,1H),3.85(d,1H,J=9.2Hz),3.79-3.74(m,1H),3.57(dd,1H,J=10.3,16.9Hz),3.08(dd,1H,J=3.1,15.6Hz),2.79-2.64(m,2H),1.67(s,3H),1.50(s,3H).元素分析C38H37N3O4·0.2H2O:计算值：C,75.65；H,6.25；N,6.97.实测值：C,75.74；H,6.56；N,6.90.N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸苄酯
Figure A9719870502061
向4-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(4-联苯-4-基-吡唑-1-基)琥珀酰胺酸苄酯(174mg,0.290mmol)的THF(3mL)溶液内加入0.5M盐酸(1mL)。在室温下放置1小时后，没有明显反应。再加入6N HCl(4滴)并温热混合物到45℃。17小时后，将混合物分配到乙酸乙酯与碳酸氢钠饱和水溶液内，并用二氯甲烷提取水层。水洗合并的有机层，经硫酸钠干燥，浓缩得到70mg(43％)N-(1(S)-苄基-2-羟基乙基)-3(R)-[4-(联苯-4-基)-吡唑-1-基]琥珀酰胺酸苄酯，为无色结晶，mp116-7℃。1H NMR:δ7.88(s,1H),7.65(d,5H,J=8.1Hz),7.53(d,2H,J=8.1Hz),7.47(t,2H,J=7.5Hz),7.37(t,1H,J=7.5Hz),7.34-7.23(m,5H),7.19-7.13(m,3H),7.01(d,2H,J=7.7Hz),6.54(d,1H,J=6.6Hz),5.22(t,1H,J=6.8Hz),5.11,5.06(AB quartet,2H,J=12.1Hz),4.20-4.10(m,1H),3.72(dd,1H,J=3.7,11.0Hz),3.56(dd,1H,J=5.2,11.4Hz),3.34-3.31(m,2H),2.82(dd,1H,J=6.6,13.6Hz),2.70(dd,1H,J=8.3,13.8Hz).元素分析C35H33N3O4·0.3H2O:计算值：C,74.39；H,5.99；N,7.44.实测值：C,74.49；H,6.02；N,7.44.实施例17(a)．4-[2(S)-(2(R)-羧甲基-2-(噻吩-2-基)乙酰氨基]-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯
Figure A9719870502071
根据实施例15(a)所述方法，用三氟乙酸水解4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，但使用二氯甲烷∶茴香醚[1∶1)作为溶剂，以88％收率得到4-[2(S)-(2(R)-羧甲基-2-(噻吩-2-基)乙酰氨基]-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，为白色固体，mp197-200℃。1H NMR(DMSO-d6):δ12.25(s,1H),10.32(s,1H),8.52(d,1H,J=7.7Hz),7.88(d,2H,J=8.7Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.33(d,1H,J=5.0Hz),6.96-6.90(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.31(dd,1H,J=5.4,9.8Hz),3.80(s,3H),2.92(dd,1H,J=9.8,16.5Hz),2.61(dd,1H,J=5.4,16.6Hz),1.74-1.46(m,3H),0.90(d,3H,J=6.6Hz),0.86(d,3H,J=6.5Hz).元素分析C22H26N2O6S：计算值：C,59.18；H,5.87；N,6.27；S,7.18.实测值：C,59.28；H,5.92；N,6.29；S,7.27.
原料制备如下：4(S)-苄基-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮
Figure A9719870502072
-30℃下，向(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(350mg,2.00mmol)的无水THF(10mL)溶液内逐滴加入正丁基锂(2.59M己烷溶液，0.8mL)。将混合物冷却到-78℃，用2-噻吩乙酰氯(0.25mL,2mmol)处理。在-78℃搅拌45分钟户，温热混合物至室温，搅拌1小时。然后加己烷(10mL)稀释混合物，用1M pH7磷酸盐缓冲液骤冷，并搅拌45分钟。分离所得两相混合物各层，并将水相用乙酸乙酯提取。合并有机层，用0.5N盐酸洗涤两次，碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩得到残留物粗品，进而通过快速柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到319mg(53％)4(S)-苄基-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮，为褐色固体，mp56-9℃.1H NMR:δ7.34-7.26(m,5H),7.17-7.14(m,2H),7.02-6.98(m,1H),4.72-4.67(m,1H),4.57,4.48(AB quartet,2H,J=16.8Hz),4.26-4.17(m,2H),3.29(dd,1H,J=3.2,13.4Hz),2.78(dd,1H,J=9.5,13.4Hz).元素分析C16H15NO3S:计算值：C,63.77；H,5.02；N,4.65；S,10.64.实测值：C,63.87；H,5.04；N,4.71；S,10.74.4-(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯
根据实施例13中制备N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯所述方法，用2-溴乙酸叔丁酯烷基化4(S)-苄基-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮的相应阴离子化物。利用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速柱层析，以65％收率得到4-(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯，为白色固体，mp109-11℃。1H NMR:δ7.36-7.26(m,5H),7.22(d,1H,J=5.0Hz),7.06(d,1H,J=3.5Hz),6.93(dd,1H,J=3.9,5.2Hz),5.85(dd,1H,J=4.2,11.4Hz),4.62-4.57(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.42-3.33(m,2H),2.82-2.70(m,2H),1.43(s,9H).元素分析C22H25NO5S:计算值：C,63.60；H,6.06；N,3.37；S,7.72.实测值：C,63.37；H,6.07；N,3.31；S,7.69.2(R)-噻吩-2-基-琥珀酸4-叔丁酯
Figure A9719870502091
0℃下，向4-(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯(630mg,1.52mm0)的THF(15mL)溶液内加入2N氢氧化锂水溶液(1.14mL)。间歇地加入水以维持均相。在0℃维持5.75小时后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)。减压除去THF，用二氯甲烷(5mL)提取混合物三次。合并有机层，再用碳酸氢钠饱和水溶液提取。合并水层，采用2N盐酸酸化至～pH2，然后用二氯甲烷(5mL)提取三次。将这些提取液用硫酸钠干燥，浓缩后得到350mg(90％)2(R)-噻吩-2-基琥珀酸4-叔丁酯油状物，该产物为纯净物，且无需进一步纯化直接使用。1H NMR:δ7.22(d,1H,J=5.1Hz),6.99(m,2H),4.33(dd,1H,J=5.4,9.9Hz),3.11(dd,1H,J=9.9,16.7Hz),2.74(dd,1H,J=5.4,16.7Hz),1.41(s,9H).IR:2980,2934,1732,1715,1370,1285,1256,1152,843,702cm-1.元素分析C12H16NO4S:计算值：C,56.23；H,6.29；S,12.51.实测值：C,56.24；H,6.35；S,12.45.4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯
Figure A9719870502092
根据实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP偶联2(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸4-叔丁酯与4-(2S-氨基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸甲酯(参见Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/126030A1,1995年5月11日)，得到非对映体混合物，然后通过快速柱色谱分离，采用10-25％EtOAc/己烷梯度洗脱。混合馏份再通过径向色纯化，采用MTBE/CH2Cl2/己烷(1∶5∶5)作为洗脱剂。如此得到总收率为51％的4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-2-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，为白色固体，mp80-1℃。1H NMR:δ8.72(s,1H),7.95(d,2H,J=8.6Hz),7.61(d,2H,J=8.6Hz),6.99-6.96(m,2H),6.02(d,1H,J=8.0Hz),4.64-4.56(m,1H),4.20(t,1H,J=6.2Hz),3.89(s,3H),3.04(d,2H,J=6.2Hz),1.89-1.83(m,1H),1.44(s,9H),0.91(t,6H,J=6.2Hz).元素分析C26H34N2O6S:计算值：C,62.13；H,6.82；N,5.57；S,6.38.实测值：C,62.13；H,6.83；N,5.54；S,6.46.实施例17(b)．4-[2(S)-[2(R)-羧甲基-2-(噻吩-3-基)乙酰氨基]-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯
根据实施例17(a)所述方法，在二氯甲烷∶茴香醚(1∶1)中用三氟乙酸水解4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基-戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，以88％收率得到4-[2(S)-(2(R)-羧甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，为白色固体，mp199-201℃。1H NMR(DMSO-d6):δ12.15(s,1H),10.31(s,1H),8.43(d,1H,J=7.5Hz),7.89(d,2H,J=8.6Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.44-7.41(m,1H),7.25(d,1H,J=2.5Hz),7.09(d,1H,J=4.1Hz),4.48-4.45(m,1H),4.08(dd,1H,J=4.8,102Hz),3.80(s,3H),2.89(dd,1H,J=10.3,16.5Hz),2.61(dd,1H,J=5.0,16.6Hz),1.75-1.44(m,3H),0.90(d,3H,J=6.6Hz),0.86(d,3H,J=6.5Hz).元素分析C22H26N2O6S:计算值：C,59.18；H,5.87；N,6.27；S,7.18.实测值：C,59.21；H,5.92；N,6.21；S,7.25.
原料制备如下：4(S)-苄基-3-(2-噻吩-3-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮
Figure A9719870502111
根据实施例17(a)中制备4(S)-苄基-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮所述方法，由3-噻吩乙酰氯和(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮反应，以68％收率得到4(S)-苄基-3-(2-噻吩-3-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮固体，mp80-1℃。1H NMR:δ7.33-7.24(m,5H),7.15-7.09(m,3H),4.72-4.65(m,1H),4.39,4.28(AB quartet,2H,J=15.9Hz),4.22-4.15(m,2H),3.26(dd,1H,J=3.2,13.4Hz),2.77(dd,1H,J=9.4,13.4Hz).元素分析C16H15NO3S:计算值：C,63.77；H,5.02；N,4.65；S,10.64.实测值：C,63.80；H,5.04；N,4.69；S,10.70.4-(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸叔丁酯
Figure A9719870502112
根据实施例13中N-(4(S)-苄基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基)-3(R)-(联苯-4-基-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸叔丁酯所述方法，用2-溴乙酸叔丁酯烷基化4(S)-苄基-3-(2-噻吩-3-基-乙酰基)-2-噁唑烷酮的相应阴离子化物。利用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速柱层析，以77％收率得到4-(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-2-基-琥珀酰胺酸叔丁酯，为白色固体，mp103-4℃。1H NMR:δ7.36-7.25(m,7H),7.10(t,1H,J=3.2Hz),5.64(dd,1H,J=4.4,11.2Hz),4.62-4.57(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.78(dd,1H,J=10.0,13.4Hz),2.63(dd,1H,J=4.4,17.1Hz),1.43(s,9H).元素分析C22H24NO5S:计算值：C,63.60；H,6.06；N,3.37；S,7.72.实测值：C,63.44；H,6.09；N,3.33；S,7.78.2(R)-噻吩-3-基-琥珀酸4-叔丁酯
根据实施例17(a)中制备2(R)-噻吩-2-基琥珀酸4-叔丁酯部分所述方法，水解4-(4(S)-苄基噁唑烷-2-酮-3-基)-3(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸叔丁酯，以70％收率得到2(R)-噻吩-3-基-琥珀酸4-叔丁酯1H NMR:δ7.29(dd,1H,J=3.0,4.9Hz),7.17(d,1H,J=2.7Hz),7.05(d,1H,J=5.0Hz),4.18(dd,1H,J=5.5,9.8Hz),3.06(dd,1H,J=9.9,16.7Hz),2.66(dd,1H,J=5.6,16.7Hz),1.40(s,9H).IR:3104,2978,2934,1728,1715,1370,1258,1154,855,774cm-1.元素分析C12H16NO4S:计算值：C,56.23；H,6.29；S,12.51.实测值：C,56.29；H,6.35；S,12.42.4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯
Figure A9719870502122
根据实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法,利用BOP偶联2(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸4-叔丁酯与4-(2S-氨基-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸甲酯(参见Castelhano,A.L.；Yuan,Z.；Horne,S.；Liak,T.J.WO95/126030A1,1995年5月11日)。用水沉淀并以甲苯重结晶，以51％收率得到4-[2S-(2(R)-叔丁氧羰基甲基-2-噻吩-3-基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基]-氨基苯甲酸甲酯，为白色固体，mp168-70℃.1H NMR:δ8.62(s,1H),7.96(d,2H,J=8.6Hz),7.56(d,2H,J=8.8Hz),7.33(dd,1H,J=3.0,4.8Hz),7.19(s,1H),7.02(d,1H,J=5.1Hz),5.86(bd,1H,J=6.7Hz),4.57-4.51(m,1H),4.04(t,1H,J=6.6Hz),3.89(s,3H),3.04(dd,1H,J=7.4,16.9Hz),2.88(dd,1H,J=5.6,16.9Hz),1.88-1.81(m,1H),1.42(s,9H),0.92(t,6H,J=6.5Hz).元素分析C26H34N2O6S:计算值：C,62.13；H,6.82；N,5.57；S,6.38.实测值：C,62.08；H,6.79；N,5.64；S,6.46.实施例17(c)．N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-丙基]-3(R)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸
Figure A9719870502131
根据实施例17(a)所述方法，脱保护N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-丙基]-3(RS)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸叔丁酯。利用1％HOAc/5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂进行快速柱层析，分离到主要异构体；15mg(21％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-丙基]-3(R)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸，为白色固体，mp205℃(d).1HNMR(DMSO-d6):δ8.30(d,2H,J=6.0Hz),7.45(dd,2H,J=1.5,6.0Hz),7.26(dd,1H,J=3.0,5.0Hz),7.21-7.18(m,1H),7.04(dd,1H,J=1.0,5.0Hz),4.38(s,1H),4.26(dd,1H,J=5.0,10.0Hz),3.04(dd,1H,J=10.0,16.5Hz),2.65(dd,1H,J=5.0,16.5Hz),1.01(s,9H).元素分析C19H23N3O4S·0.6HOAc:计算值：C,57.02；H,6.02；N,9.88；S,7.54.实测值：C,56.99；H,6.06；N,9.88；S,7.55.
原料制备如下：N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-丙基]-3(RS)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸叔丁酯
Figure A9719870502141
根据实施例1(f)中制备N-(1(S)-苄基-2-甲氧基-乙基)-3(R)-叔丁氧羰基-氨基-琥珀酰胺酸苄酯所述方法，利用BOP在室温下偶联2(R)-噻吩-3-基-琥珀酰胺酸4-叔丁酯(如实施例17(b)所述制备)与2S-氨基-3,3-二甲基-N-4-吡啶基-丁酰胺(如实施例5(d)所述制得)。经快速柱层析(19％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到718mg(39％)N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)-丙基]-3(RS)-噻吩-3-基琥珀酰胺酸叔丁酯，系白色固体，mp205℃(d)。NMR检测表明该产物为不可拆分的异构体混合物(3(R)∶S相应地为87∶13)，而且也无需进一步纯化直接使用。1H NMR(DMSO-d6):δ8.48(d,1.74H,J=5.5Hz，主要异构体),8.38(d,0.87H,J=9.0Hz，主要异构体),7.65(d,1.74H,J=5.5Hz，主要异构体),7.59(d,0.26H,J=5.0Hz，次要异构体)，7.49(dd,0.87H,J=3.0,4.0Hz，主要异构体)，7.43(m,0.87H，主要异构体)，7.30(m,0.13H，次要异构体)，7.23(d,0.87H,J=5.0Hz，主要异构体)，7.12(d,0.13H,J=5.0Hz，次要异构体)，4.52(d,0.87H,J=9.0Hz，主要异构体)，4.37(dd,0.87H,J=5.0,10.0Hz，主要异构体)，4.08(dd,0.13H,J=7.0,15.5Hz，次要异构体)，3.00(dd,0.87H,J=10.0,16.0Hz，主要异构体)，1.40(s,1.17H，次要异构体)，1.29(s,7.83H，主要异构体)，1.03(s,0.13H，次要异构体)，0.84(s,7/83H，主要异构体)。实施例18(a)．3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸苄酯的乙醇悬浮液90分钟，得到779mg(94％)3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸固体。FABMS:447(C25H27N4O4；M+H+).
原料制备如下：2(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸二苄酯
Figure A9719870502152
将富马酸二苄酯(5.30g,18.0mmol)和4-联苯-4-基-1H-咪唑(参见Ellis等人，药物与药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)1964,400-3；3.94g,18.0mmol)的混合物在110-5℃下加热。4小时后，冷却混合物，加乙醚稀释，用0.05％盐酸、0.01N氢氧化钠水溶液、及盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩后得到5.75g(62％)2(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸二苄酯。FABMS:517.3(C33H29N2O4；M+H+).2(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸4-苄基酯
Figure A9719870502161
回流2(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸二苄酯(551mg,1.07mmol)的水(0.5mL)悬浮液过夜。待冷却至室温后，过滤收集所产生的沉淀物，真空干燥后得到436mg(96％)2(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸4-苄基酯。FABMS:427(C26H23N2O4；M+H+).3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸苄酯
根据实施例8(a)所述方法，利用pyBOP在DMF中偶联2(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-琥珀酸4-苄基酯(1.20g,2.82mmol)与L-α-氨基-ε-己内酰胺(469mg,3.67mmol)，得到1.02g(67％)3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)琥珀酰胺酸苄酯。FABMS:537.5(C32H33N4O4；M+H+).
按照类似方法制备下列化合物：实施例18(b)．3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)琥珀酰胺酸苄酯的乙醇悬浮液，得到3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)琥珀酰胺酸固体，mp145-50℃。FABMS:436.1(C25H30N3O4；M+H+).实施例18(c)．3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸
根据实施例1(a)所述方法，氢解3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸苄酯的乙醇悬浮液，得到3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)琥珀酰胺酸固体，mp187.0-8.2℃.FABMS:463.2(C26H31N4O4；M+H+).实施例19(a)．3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)-N1-羟基-琥珀酰胺
Figure A9719870502172
将粗制N1-苄氧基-3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺(800mg,1.45mmol)和10％Pd/C(800mg)的EtOH(100mL)悬浮液在氢气氛下搅拌。6小时后，再加入300mg催化剂。2小时后，通过硅藻土过滤催化剂，并冲洗。浓缩滤液后得到310mg(45％)3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)-N1-羟基-琥珀酰胺固体，该产物在180.5℃下泡腾。FABMS:462.2(C25H28N5O4；M+H+).
原料制备如下：N1-苄氧基-3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺
Figure A9719870502181
根据实施例8(a)所述方法，利用pyBOP偶联3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺酸(如实施例18(a)所述制得，779mg,1.74mmol)与苄氧基胺盐酸盐(334mg,2.09mmol)，得到800mg(83％)N1-苄氧基-3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(六氢吖庚因-2-酮-3(S)-基)-琥珀酰胺。FABMS:552.2(C32H34N5O4；M+H+).
类似地，可以制得下列化合物：实施例19(b)．3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺
Figure A9719870502182
根据实施例19(a)中所述方法，选择性氢化N1-苄氧基-3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-琥珀酰胺，得到3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺。FABMS:451.3(C25H31N4O4；M+H+).实施例19(c)．3(R)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺
Figure A9719870502191
利用制备RPHPLC(C18)，纯化N1-苄氧基-3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-琥珀酰胺的非对映体混合物(实施例19(b))，得到3(R)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺固体，mp157.5-60℃.FABMS:451.2(C25H31N4O4；M+H+).实施例19(d)．3(S)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺
实施例19(c)中所述的分离实施例19(b)化合物的过程还得到3(S)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-羟甲基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺固体，mp134.5-6.5℃。FABMS:451.1(C25H31N4O4；M+H+).实施例19(e)．3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺
Figure A9719870502201
根据实施例19(a)中所述方法，选择性氢化N1-苄氧基-3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-琥珀酰胺，得到3(RS)-(3-联苯-4-基-1H-咪唑-1-基)-N4-(2,2-二甲基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基)-N1-羟基-琥珀酰胺固体，该产物在169℃下泡腾。FABMS:478.2(C26H32N5O4；M+H+).
下文描述了本发明化合物中一些优选化合物在生物试验中所得到的结果。生物活性数据分离试验用的MMP′s
人胶原酶-1的催化区域在大肠杆菌中可表达成携带遍在蛋白的融合蛋白(参见Gehring,E.R.，生物化学杂志，1995,270,22507)。纯化融合蛋白之后，通过用纯化活性溶基质素-1(1∶50重量比)(其能产生几乎100％N-端Phel)处理，或者通过自加工浓缩胶原酶-1融合蛋白，然后在37℃温育1小时来释放成纤维细胞胶原酶的催化区域。并采用锌螯合色谱法完成最终纯化。
人胶原酶-3(Coll3)的前肽和催化区域在大肠杆菌中可以表达成携带遍在蛋白的融合蛋白。在纯化得自包含体的融合蛋白之后，室温下用2mM APMA处理过夜，释出催化区域。最后采用铜螯合色谱法完成纯化。
通过表达并纯化大肠杆菌宿主BL21中C-端截短的前溶基质素-1，可以得到人溶基质素(Hsln)的催化区域(参见Marcy等，生物化学，1991,30,6476)。随后在37℃下用2mM AMPA处理1小时完成成熟形式(Hsln)的活化，继之采用筛析柱分离。
人基质溶素(Matr)在大肠杆菌中表达为携带遍在蛋白的融合蛋白。在纯化得自包含体的基质溶素/遍在融合蛋白之后，用2mM APMA在37℃下处理2小时，释出催化区域。最后采用铜螯合色谱法完成纯化。
人前明胶酶A(GelA)的催化和纤连蛋白样部分在大肠杆菌中表达成携带遍在蛋白的融合蛋白。测定在自催化活性物质上进行。
式Ⅰ化合物在下列测定试验中显示出抑制MMPs的能力。体外试验步骤：
试验是在试验缓冲液(50mM Tricine pH7.5,200mM氯化钠，10mM氯化钙，0.5mM乙酸锌，含2％二甲亚砜(DMSO))中进行，测试前将底物和抑制剂溶于其中。抑制剂母液在100％DMSO中制备。底物母液在100％DMSO中制备，浓度为6mM。
测定方法基于在37℃下水解MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(美国肽公司(American Peptide Co.))(参见Knight,C.G.等人，FEBS,1992,296,263-266)。采用Perkin-Elmer LS-50B荧光仪监测荧光强度变化，其中激发波长为328nm，发射波长为393nm。试验中所用底物浓度为10μM。在试验组中，稀释抑制剂的100％DMSO溶液，而对照组则以相同体积的DMSO代替，以使所有试验中抑制剂和底物稀释液中的DMSO终浓度为2％。试验中酶浓度在60pM(对明胶酶A而言)至1.5nM(对溶基质素而言)范围内，并且是酶的相应Kcat/Km(MCA肽)的函数。底物裂解的稳态比的适当测定需要60分钟试验期以使酶-抑制剂配合物完全平衡。
MCA肽底物与基质金属蛋白酶的Km非常高，超出其在试验条件下的溶解度。因此，需测定表观Ki(Ki,app)来表述抑制强度。但是，在这种情况下，由于[S]＜＜Km,Ki,app基本上等同于Ki。对于Ki,app的测定，抑制剂的浓度在恒定低浓度底物和所测定的荧光变化的稳态比下变化。在大多数情况下，观测不到配体存在所引起的吸收猝灭。对于慢结合抑制剂，记录抑制曲线至少45分钟，以建立平衡。通过按照含有线性期的单指数衰变方程拟合曲线，测得荧光变化的稳态比。采用线性期的拟合值作为稳态比。利用非线性法，按表述竞争抑制的Michaelis方程拟合稳态比。采用非线性法分析紧密结合抑制所得数据，并在按Morrison紧密结合方程拟合这些数据后测定Ki,app(生物化学与生物物理学报(biochem.Biophys.Acta),vol.185,pp.269-286(1969))。
上述试验的结果示于下表1内。表1
   实施例     Hsln(Ki,app)  Matr(Ki,app)   HFC(Ki,app)      GelA(Ki,app)     Coll3(Ki,app)     LogP
    1(a)   65.0  1000     5.40     30.0
    1(b)   2000     5.91     18.3     -0.83
    1(c)   486  16900     2.00     0.868     -0.97
    1(d)   1220     4500     3.90     24.0
    1(e)   3.10  500     0.108     0.900     1.19
    1(f)   331  1000     93.0     542
    1(g)   58.0     8.50     58.5
    1(h)   822     58.0     3000
    1(i)   113     8.00     89.6
    1(j)   133     1.43     9.43
    1(k)   0.150  11.0     1.90     40
    1(l)   317     54     227
    1(m)   50     997     0.410     1.00
    1(n)   2000  ＞10000     1900     8500
    1(o)   ＞10000  15000     51500
    1(p)   55000     1230
    2   89  400     6.20     123
    3   150  1250     58     180
    4(a)   30  5200     1.30     2.70
    4(b)   23  1520     1.11     2.13
    4(c)   64  2530     7.20
    5(a)   84     1.60     1.80     0.11
    5(b)   30  5200    ＞12000     1.04     9.10
    5(c)   1.50  305     1500     0.041     0.049     3.41
    5(d)   1.60  4.50    ＞2000     0.028     0.23
    5(e)   1.70  182     530     0.109     0.076     1.71
    5(f)   0.460  2.10     818     0.023     0.012     2.56
    5(g)   57     220     14.5
    5(h)   650     17.4     43.0
    6(a)   15.0  1500     8860     6.62     15.6
    6(b)   3.60     2900     0.066     0.210
实施例     Hsln(Ki,app)    Matr(Ki,app)   HFC(Ki,app)     GelA(Ki,app)     Coll3(Ki,app) LogP
    6(c)     54     5000     0.806     7.60
    7(a)     2.00     640  333     0.015     0.013
    7(b)     0.290     5.00  453     0.0070     0.010
    7(c)     26     5326     0.055     1.30
    7(d)     1580     121     284
    8(a)     0.690     36     0.027
    8(b)     0.390     71     0.330     0.450
    9     0.200     0.011     0.018
    10(a)     1.50     617     3.30     50
    10(b)     16     510     9.60     23.5
    10(c)     40     2185     22     50
    11     62     60     ＞750
    12     ＞500     ＞500
    13     35     16900  72000     1.70     21
    14(a)     558     4.30     7.20
    14(b)     1.30     0.012     0.028
    14(c)     17.7     0.044
    14(d)     19     0.900
    15(a)     92     72     300
    15(b)     122     91     1025
    16     1500     63000     81
    17(a)     965     454  32000
    17(b)     720     309  20000
    17(c)     935     156     157
    18(b)     3000   ＞100000     490
    18(c)     180  24000     31
    19(a)     31  57000     43
    19(b)     17  66000     9.7
   实施例    Hsla(Ki,app)   Matr(Ki,app)   HFC(Ki,app)   GelA(Ki,app)    Coll3(Ki,app) LogP
    19(c)     17  45000     6.5
    19(d)     120   ＞100000     43
    19(e)     2.3   310     0.13
测定口服给药后血浆中抑制剂浓度
给药溶液由抑制剂和下述溶解其的赋形剂构成：摩尔当量HCl/水(赋形剂A)，或60％丙二醇(赋形剂B)，或2.8mg/mL碳酸氢钠/60％丙二醇水溶液(赋形剂C)，抑制剂的终浓度在10-15mg/ml范围内。以药重/体重的函数关系(通常为每千克体重50mg)对SpragueDawley鼠(Hilltop Lab Animals,Scottsdale,PA)给药。采取大鼠血样，离心，将血浆贮存在冰箱内。通过下述方式提取药物：向50μl等份血浆中加入1ml乙腈，振摇2分钟，以4000rpm离心15分钟，收集上清液，然后在氮气流下蒸发至干。将样品用130μl流动相再生，摇动2分钟，以4000rpm离心15分钟。收集上清液，然后通过注射100μl上清液到HPLC内分析样品。
通过绘制从加入血浆中提取到的已知药物量的标准曲线，完成药物水平分析。绘制药物水平与时间的函数关系曲线，分析求得曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)值。结果示于表2内。表2
实施例 剂量(mg/kg)   赋形剂 AUC(μg/分钟·mL)   Cmax(μg/m:)
7(b)     50     B     24     0.21
5(c)     50     B     73     0.41
6(b)*     50     B     37     0.30
1(m)     50     B     58     0.59
6(c)     25     A     56     0.45
6(c)*     50     A     265     1.14
5(a)     50     A     211     1.6
14(a)     50     B     94     0.82
14(d)     25     C     349     1.37
*以苄基酯前药形式给药

Claims (29)

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719870500021
(Ⅰ)其中：
X为单键或含有1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链，其中的一个或多个碳原子可独立地被O或S任选置换，并且其中的一个或多个氢原子可任选地被F置换；
Y为单键，-CH(OH)-，或-C(O)-；
R1为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或C(O)R10，其中R10为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11为H，烷基，O-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R12为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R11与R12与它们所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；和
R3为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，NR11R12，或OR11，其中R11和R12的定义同上，
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；
R4为H或任何合适的有机基团；
R5为C(O)NHOH,C(O)OR13,SH,N(OH)CHO,SC(O)R14,P(O)(OH)R15,或P(O)(OH)OR13；
R13为H，烷基，或芳基；
R14为烷基或芳基；和
R15为烷基；和
Figure A9719870500031
为含有5个环原子，其中包括1、2或3个选自O、S、和N杂原子的杂芳基；
其条件是，如果式(Ⅰ)化合物为下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：其中R1,R4，和R5的定义同上，W为H,OH，卤素，烷基，或O-烷基，并进一步当其中的m为2,3，或4,n为1,2,3，或4，和A为CH2,O,NH，或N-烷基时；或当m为4,5，或6,n为O，且A为-CHJ-，其中J为羧基，烷氧羰基，或氨基甲酰基时；则
Figure A9719870500033
为吡咯基。
2．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中X为单键。
3．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，Y为-CH(OH)-或-C(O)-。
4．权利要求3的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中Y为-CH(OH)-，且R3为H或烷基，或者与R2以及R2和R3所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基。
5．权利要求4的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中Y为-CH(OH)-，且R3为H。
6．权利要求3的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中Y为-C(O)-，且R3为烷基，NR11R12或OR11，其中R11为H，烷基，O-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R12为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R11与R12以及它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基；或者其中Y为-C(O)-，且R2与R3以及它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基。
7．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中R1为芳基或杂芳基。
8．权利要求7的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中R1为下式芳基：其中Z为H，卤素，烷基，O-烷基，氰基，羟基，芳基，杂芳基，或杂环烷基。
9．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中R2为芳基或烷基。
10．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中R4为H，烷基，OH,O-烷基，NH2,NH-烷基，或环烷基。
11．权利要求10的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，R4为选自CHR16OH和CH(NHR17)R16的烷基，其中R16为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R17为C(O)R18,SO2R18,H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R16和R17与它们所连接的原子一起形成杂环烷基；其中R18为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，O-芳基，O-烷基，或NR19N20；其中R19和R20独立地为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基。
12．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中：
为吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，或三唑基。
13．权利要求12的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中：
Figure A9719870500052
为吡咯基。
14．权利要求1的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，R5为C(O)NHOH或C(O)OR13，其中R13为H。
15．权利要求1的化合物，其中Y为单键，且R3为杂芳基。
16．权利要求15的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中R3为杂芳基：其中R21和R22独立地为任何合适有机基团，或者与它们所连接的碳原子一起形成芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基。
17．权利要求16的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物，其中R21和R22独立地选自氢，烷基，芳基，杂芳基，卤素，C(O)O-烷基，氨基甲酰基，环烷基，或杂环烷基。
18．式Ⅰ化合物：
Figure A9719870500061
(Ⅰ)其中X为单键；Y为单键，-CH(OH)-或-C(O)-；R2为芳基或杂芳基；R2为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或C(O)R10，其中R10为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，O-芳基，O-烷基，或NR11R12；其中R11为H，烷基，O-烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且R12为H，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者R11与R12与它们所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；和R3为H，烷基，杂芳基，NR11R12或OR11，其中R11和R12的定义同上；或者R2与R3与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；R4为H，烷基，或OH；R5为C(O)NHOH,C(O)OR13,SH，或SC(O)R14，
其中R13为H，烷基，或芳基，且R14为烷基或芳基；和
Figure A9719870500062
为吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，或三唑基；或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅲ)化合物；
其条件是：如果式Ⅰ化合物为下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物：
Figure A9719870500071
其中R1,R4，和R5的定义同上，W为H,OH，卤原子，烷基，或O-烷基，并进一步当其中的m为2,3，或4,n为1,2,3，或4,A为CH2,O,NH，或N-烷基时；或当m为4,5，或6,n为0，且A为-CHJ-，其中J为羧基，烷氧羰基，或氨基甲酰基时；则
为吡咯基。
19．选自如下的化合物：
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-(3-苯基-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2-羟基-1(S)-[(1H-咪唑-4-基)甲基]乙基]-琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-(4-丙基苯基)-1H-吡咯-1-基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(2-羟基-1(S)-苯基乙基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氨基甲酰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]琥珀酰胺酸；
N-(2(R)-羟基-2,3-二氢化茚-1(R)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-(8-氧代-4-氧杂-1,7-二氮杂三环[9.6.1.012,17]十八碳-11(18),12,14,16-四烯-9(S)-基)-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(吡啶-4-基氨基甲酰基)丙基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-3(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺酸；
N1-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-N4-羟基-2(R)-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]-3(S)-[1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-[1(S)-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺酸；
N-[2,2-二甲基-1(S)-(羟甲基)丙基]-3(S)-[1-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯-3-基]琥珀酰胺酸；
3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；
3(R)-{3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1H-吡咯-1-基}-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；
N1-羟基-N4-甲基-3(R)-[3-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯-1-基]琥珀酰胺；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-2(S)-环丙基-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)-丙基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[2-(4′-氰基联苯-4-基)-呋喃-4-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基]琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-[2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲酰基)丙基]-2(R)-(羟甲基)琥珀酰胺酸；
3(S)-[1-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-3-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)(甲基氨基甲酰基)丙基)-2(S)-(羟基)琥珀酰胺酸；
3(R)-[3-(4′-氰基联苯-4-基)-1H-吡咯-1-基]-N-(2,2-二甲基-1(S)-(甲基氨基甲酰基)丙基)-2(S)-(羟基)琥珀酰胺酸；
以及它们的可药用盐和溶剂化物，及其可药用前药。
20．一种药物组合物，该组合物包括：
(a)治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物；和
(b)可药用载体，稀释剂，佐剂或赋形剂。
21．治疗基质金属蛋白酶活性介导的哺乳动物病症的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式(Ⅰ)化合物。
22．权利要求21的方法，其中的哺乳动物病症是肿瘤生长，侵入和转移。
23．权利要求21的方法，其中的哺乳动物病症是骨关节炎，类风湿性关节炎，骨指疏松症，牙周炎，或龈牙。
24．权利要求21的方法，其中的哺乳动物病症是慢性皮肤创伤，角膜溃疡，或退化性皮肤病。
25．权利要求21的方法，其中的哺乳动物病症是多发性硬化或中风。
26．权利要求21的方法，其中的哺乳动物的病症是动脉粥样硬化，肾小球病，或Alzheimer病。
27．权利要求21的方法，其中的哺乳动物病症是以不希望的血管生成为特征的病症。
28．权利要求27的方法，其中的哺乳动物病症是糖尿病性视网膜病，黄斑变性，血管纤维瘤，或血管瘤。
29．抑制基质金属蛋白酶活性的方法，该方法包括使金属蛋白酶与有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药接触，其中的可药用前药不同于式(Ⅰ)化合物。
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