SK48499A3 - Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK48499A3
SK48499A3 SK484-99A SK48499A SK48499A3 SK 48499 A3 SK48499 A3 SK 48499A3 SK 48499 A SK48499 A SK 48499A SK 48499 A3 SK48499 A3 SK 48499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
pharmaceutically acceptable
pyrrol
acid
Prior art date
Application number
SK484-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven L Bender
Arlindo L Castelhano
Wesley K M Chong
Melvyn A Abreo
Roland J Billedeau
Jian Jeffrey Chen
Judith G Deal
Original Assignee
Agouron Pharma
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma, Syntex Inc filed Critical Agouron Pharma
Publication of SK48499A3 publication Critical patent/SK48499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Heteroarylsukcínamidy a ich použitie ako inhibítory metaloproteinázy
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka heteroarylsukcínamidov, ktoré sú užitočné na inhibovanie aktivity metaloproteinázy.
Doterajší stav techniky
Matrix metaloproteázy („MMP“) sú skupinou proteáz (enzýmov), ktorá je zahrnutá do degradácii a remodelácii spojivových tkanív. Členovia tejto skupiny endopeptidázových enzýmov sú sekretované ako proenzýmy z rôznych typov buniek, ktoré sa vyskytujú alebo ktoré súvisia so spojivovým tkanivom, ako sú fibroblasty, monocyty, makrofágy, endoteliálne bunky a invazívne alebo metastatické nádorové bunky. Expresia MMP je stimulovaná rastovými faktormi a cytokínmi v lokálnom okolí tkaniva, zatiaľ čo tieto enzýmy spôsobujú špecificky degradáciu proteínových zložiek extracelulárnych matríc, ako sú kolagén, proteoglykany (proteínové jadro), fibrinonektín a laminín. Tieto všade prítomné extracelulárne matrix zložky sú prítomné vo výstelke kĺbov, v intersticiálnych spojivových tkanivách, bazálnych membránach a chrupavkách.
MMP majú početné vlastnosti, vrátane závislosti na zinku a vápniku, sekréciu ako zymogény, a majú 40 až 50% homológiu sekvencie aminokyselín. Jedenásť metaloenzýmov sa dobre charakterizovalo ako MMP u ľudí, vrátane troch kolagenáz, troch stromelyzínov, dvoch želatináz, matrilyzínu, metaloelastázy a MMP membránového typu, ako sa podrobnejšie diskutuje nižšie.
Intersticiálne kolagenázy katalyzujú počiatočné a rýchlosťou obmedzené štiepenie prírodného kolagénu typu I, II a III. Kolagén, hlavný štruktúrny proteín cicavcov, je podstatnou zložkou matrice mnohých tkanív, napríklad chrupaviek, kostí, šliach a kože. Intersticiálne kolagenázy sú veľmi špecifickými matrix metaloproteinázami, ktoré štiepia tieto kolagény za vzniku dvoch fragmentov, ktoré spontánne denaturujú pri fyziologických teplotách a stávajú sa teda citlivé na štiepenie menej špecifickými enzýmami. Štiepenie kolagenázami vedie ku strate štruktúrnej integrity delovej tkaniny, v podstate ireverzibilnému procesu. V súčasnej dobe sú známe tri ľudské kolagenázy, prvé dve sú relatívne dobre charakterizované (FASEB J. 1991, 5, 2145 až 2154). Ľudská kolagenáza fibroblastového typu (HFC, MMP-1 alebo kolagenáza-1) je produkovaná rozmanitými bunkami vrátane fibroblastov a makrofágov. O ľudskej kolagenáze neutrofilného typu (HNC, MMP-8 alebo kolagenáza-2) sa dosiaľ zistilo iba to, že je produkovaná neutrofilmi. Nedávno objaveným členom tejto skupiny MMP je ľudská kolagenáza-3 (MMP-13), ktorá sa pôvodne našla v karcinómoch pŕs (J. Biol. Chem. 1994, 269, 16766 až 16773.), ale od tej doby sa zistilo, že je produkovaná chondrocytmi (J. Clin. Invest. 1996, 97, 761 až 768.).
Medzi želatinázy patria dva rôzne, ale veľmi príbuzné enzýmy: enzým s molekulovou hmotnosťou 72 000 (želatináza A, HFG, MMP-2), sekretovaný fibroblastami a rozmanitými inými typmi buniek, a enzým s molekulovou hmotnosťou 92 000 (želatináza B, HNG, MMP-9), uvoľňovaný mononukleámymi fagocytmi, neutrofilmi, komeálnymi epiteliálnymi bunkami, nádorovými bunkami, cytotrofoblastami a keratinocytmi. O týchto želatinázach sa zistilo, že degradujú želatíny (denaturované kolagény), kolagén typu IV (bazálna membrána) a V, fibrinonektín a nerozpustný elastín.
O stromelyzínoch 1 a 2 sa zistilo, že štiepia rozmanité matrix substráty, medzi ktoré patria laminín, fibrinonektín, proteoglykány a kolagén typu IV a IX v ich nehelikálnych doménach.
O matrilyzíne (MMP-7, PUMP-1) sa zistilo, že degraduje rozmanité substráty matrice, medzi ktoré patria proteoglykány, želatíny, fibrinonektín, elastín a laminín. Jeho expresia sa dokumentovala v mononukleámych fagocytoch, explantoch maternice krýs a sporadicky v nádoroch. Medzi ďalšie, menej charakterizované MMP patria akrofágová metaloelastáza (MME, MMP-12), membránový typ MMP (MMP-14) a stromelyzín-3 (MMP-11).
V patogenéze mnohých ochorení ako chronickej tak akútnej povahy je zahrnutá nadmerná degradácia extracelulárnej matrice spôsobená MMP. Napríklad početné štúdie, ako sú zhrnuté v Exp. Opin. Invest. Drugs. 1996, 5, 323 až 335, ukazujú, že expresia a aktivácia MMP sú rozhodujúcimi udalosťami pri raste, invázii a metastáze nádorov. Navyše sa zistilo, že aktivita MMP je potrebná pre angiogenézu, ktorá je nutná pre rast nádoru rovnako ako pre ďalšie patologické stavy, ako je makulárna degenerácia.
MMP, zvlášť stromelyzín-1, kolagenáza-1, kolagenáza-3, sú silne zahrnuté do deštrukcii artikulárnej chrupavky, ktorá je charakterizovaná znakom reumatickej artritídy a osteoartritídy. Pozri napríklad J. Clin. Invest. 1996, 97, 761 až 768. Navyše sa predpokladá, že deštrukcia tkaniva súvisiaca s gangivitídou a periodontálnym ochorením je vyvolaná nadexpresiou MMP ako odpoveďou na protizápaľové cytokíny. Pozri Molecular Pathogenesis of Periodontal Disease 1994, Ch. 17, 191 až 202. Medzi ďalšie ochorenia, pri ktorých sa identifikovali rozhodujúce úlohy MMP, patria skleróza multiplex (J. Neuroimmunol. 1992, 41, 29 až 34.), korneálna ulcerácia (Invest. Opthalmol and Visual Sci. 1989, 32, 1569 až 1575.), mŕtvica (Brain Research 1995, 703, 151 až 155, a J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996, 16, 360 až 366.), slnkom vyvolané stámutie kože (Náture 1996, 379, 335 až 339.), chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, ako je emfyzém (Am. J. Respir. Celí. Mol. Biol. 1994, 7, 5160 až 5165.), chronická ulcerácia (J. Clin. Invest. 1994, 94, 79 až 88.), srdcová arytmia a endometrióza. A konečne, navrhla sa úloha degradácie bazálnych membrán vyvolaná MMP pri prasknutí aterosklerotických plákov (Basic Res. Cardiol. 1994, 89 (suppl. 1), 59 až 70.) a pri vývoji glomerulárneho ochorenia (J. Clin. Invest. 1996, 97,1094 až 1101.).
O inhibítoroch MMP sa predpokladá, že poskytujú užitočné liečenie hore opísaných ochorení, pri ktorých degradácia extracelulárnej matrice účinkom MMP prispieva k patogenéze ochorenia. Všeobecne - selektívne MMP inhibítory príslušných podskupín MMP môžu ponúkať terapeutické výhody, preto sa typicky pozorovalo, že obmedzený počet členov skupiny MMP je zahrnutý v ktoromkoľvek pri horeuvedených chorobných stavoch. Napríklad zahrnutie jednotlivých kolagenáz do degradácie tkanivových kolagénov pravdepodobne značne závisí na tkanive. Na základe distribúcie ľudskej kolagenázy v tkanive je možné predpokladať, že kolagenáza-3 je hlavným účastníkom pri degradácii kolagenázovej matrice chrupavky, zatiaľ čo kolagenáza-1 je pravdepodobne zahrnutá pri remodelácii tkaniva kože a ďalších mäkkých tkanív. Navyše stromelyzín-1 sa zdá byť veľmi zodpovedný za prebytočnú stratu proteoglykánu z chrupavky. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa tu opisujú a ktoré sú selektívnymi inhibítormi kolagenázy-3 a stromelyzínu pri porovnaní s kolagenázou-1, sú výhodné na liečenie ochorení súvisiacich s eróziou chrupavky, ako je reumatická erózia a osteroartritída. Podobne je z MMP metaloelastáza špecificky obsiahnutá v patológii pulmonárneho emfyzému. Pozri J. Biol. Chem. 1995, 270, 14568 až 14575.
Navrhnutie a použitie inhibítorov MMP je zhrnuté napríklad v J. Enzýme Inhibition 1987, 2, 1 až 22, Progress in Medicinal Chemistry 1992, 29, 271 až 334, Current Medicinal Chemistry 1995, 2, 743 až 762, Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5, 1287 až 1296, a Drug Discovery Today 1996, 1, 16 až 26. Inhibítory MMP sú predmetom tiež mnohých patentov a patentových prihlášok. Vo väčšine týchto publikácií sú výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu hydroxámové kyseliny, pretože je veľmi dobre známe, že hydroxamátová funkcia je optimálnou zinok-koordinujúcou funkciou pre nadviazanie na aktívne miesta MMP. Napríklad hydroxamátové inhibítory opísané v literatúre sú všeobecne 100 až 1000-krát účinnejšie ako zodpovedajúce inhibítory, v ktorých je funkcia hydroxámovej kyseliny nahradená funkciou karboxylovej kyseliny. Hydroxámové kyseliny majú tendenciu vykazovať viac-menej relatívne nízku biologickú dostupnosť. Výhodné zlúčeniny v nich opísané sú inhibítory typu karboxylovej kyseliny, ktoré majú inhibičnú aktivitu na niektoré MMP, ktorá je porovnateľná s aktivitou inhibítorov typu hydroxámových kyselín, ktoré sa opisovali v literatúre. Nasledujúce patenty a patentové prihlášky opisujú inhibítory typu karboxylových kyselín, ktoré sú, rovnako ako inhibítory typu karboxylových kyselín podľa vynálezu, monoamínovými derivátmi substituovaných jantárových kyselín; Celltech Ltd.: európska patentová prihláška číslo A 0 489 577 (spis WO 92/099 565), európska patentová prihláška A 0 489 579, spis WO 93/24 475, spis
WO 93/244 449, British Biotech Pharmaceuticals Ltd.: spis WO 95/32 944, spis WO 95/19 961, Šterling Winthrop, Inc.: USA patent 5 256 657, Sanofi Winthrop, Inc.: spis WO 95/22 966, a Syntex (USA) Inc.: spisy WO 94/04 735, WO 95/12 603 a WO 96/16 027.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom X znamená jednoduchú väzbu alebo rovný alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom jeden alebo viacej atómov uhlíka je prípadne nezávisle nahradené atómom kyslíka alebo síry a jeden alebo viacej atómov vodíka je prípadne nahradené atómom fluóru,
Y znamená jednoduchú väzbu, skupinu — CH(OH)— alebo — C(O)—,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu C(O)R10, kde R10 znamená atóm vodíka, O-alkylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, O-arylovú skupinu, O-alkylovú skupinu alebo skupinu NR11 R12, kde R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu a
R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo kde R11 a R12 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, skupinu NR11R12 alebo OR11, kde R11 a R12 znamenajú ako je hore uvedené, alebo R2 a R3 spoločne s atómom (atómami), na ktorý (ktoré) sú nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka alebo akúkoľvek vhodnú organickú skupinu,
R5 znamená skupinu C(O)NHOH, C(O)OR13, SH, N(OH)CHO, SC(O)R14, P(O)(OH)R15 alebo P(O)(OH)OR13,
R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
R14 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
R15 znamená alkylovú skupinu a
znamená heteroarylovú skupinu s piatimi atómami v kruhu obsahujúcom 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, a ich farmaceutický prijateľných solí, ich solvátov a ich farmaceutický prijateľných preliečiv, pričom tieto preliečivá sú iné ako zlúčeniny všeobecného vzorca I s tým, že ak zlúčenina všeobecného vzorca I znamená zlúčeninu všeobecného vzorca
v ktorom R1, R4 a R5 znamenajú ako je uvedené hore, W znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo O-alkylovú skupinu a ďalej v ktorom ak m znamená číslo 2, 3 alebo 4, n znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a A znamená skupinu CH2, atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkylovú skupinu, a ak m znamená číslo 4, 5 alebo 6, n znamená číslo 0 a A znamená skupinu —CHI—, v ktorej I znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát alebo jej farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, potom
znamená pyrolylovú skupinu.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu alebo jej farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický prijateľných solí a solvátov a ich farmaceutický prijateľných preliečiv, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom X znamená jednoduchú väzbu alebo rovný alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom jeden alebo viacej atómov uhlíka je prípadne nezávisle nahradené atómom kyslíka alebo síry a jeden alebo viacej atómov vodíka je prípadne nahradené atómom fluóru,
Y znamená jednoduchú väzbu, skupinu —CH(OH)— alebo —C(O)—,
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu C(O)R10, kde R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, O-arylovú skupinu, O-alkylovú skupinu alebo skupinu NR11 R12, kde R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu a
R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo kde R11 a R12 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, skupinu NR11R12 alebo OR11, kde R11 a R12 znamenajú ako je hore uvedené, alebo R2 a R3 spoločne s atómom (atómami), na ktorý (ktoré) sú nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka alebo akúkoľvek vhodnú organickú skupinu,
R5 znamená skupinu C(O)NHOH, C(O)OR13, SH, N(OH)CHO, SC(O)R14,
P(O)(OH)R15 alebo P(O)(OH)OR13, kde
R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
R14 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
R15 znamená alkylovú skupinu a
znamená heteroarylovú skupinu s piatimi atómami v kruhu obsahujúcom 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, a ich farmaceutický prijateľných solí, ich solvátov a ich farmaceutický prijateľných preliečiv, pričom tieto preliečivá sú iné ako zlúčeniny všeobecného vzorca I s tým, že ak zlúčenina všeobecného vzorca I znamená zlúčeninu všeobecného vzorca
v ktorom R1, R4 a R5 znamenajú ako je uvedené hore, W znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo O-alkylovú skupinu a ďalej v ktorom ak m znamená číslo 2, 3 alebo 4, n znamená číslo 1,2,3 alebo 4 a A znamená skupinu CH2, atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkylovú skupinu, a ak m znamená číslo 4, 5 alebo 6, n znamená číslo 0 a A znamená skupinu —CHI—, v ktorej I znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo jej farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, potom
znamená pyrolylovú skupinu.
Výhodnejšie sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vybrané zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená jednoduchú väzbu,
Y znamená jednoduchú väzbu, skupinu —CH(OH)— alebo —C(O)—,
R1 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu C(O)R10, v ktorej kde R10 znamená ako je uvedené hore,
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu NR11R12 alebo skupinu OR11, kde R11 a R12 znamenajú ako je uvedené hore, alebo R2 a R3 spoločne s atómami, na ktoré sú nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu OH, O-alkylovú skupinu, skupinu NH2i NH-alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu,
R5 znamená skupinu C(O()NHOH, C(O)OR13, SH alebo SC(O)R14, kde
R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a
R14 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a
znamená pyrolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, furylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, oxadiazolylovú alebo triazolylovú skupinu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo ich farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí a solvátov a ich farmaceutický prijateľných preliečivách X s výhodou znamená jednoduchú väzbu.
Vo zvlášť výhodných uskutočneniach, ak Y znamená skupinu —CH(OH)—, R3 s výhodou znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo spoločne s R2 a atómom (atómami) uhlíka, na ktorý (ktoré) sú R2 a R3 nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu, výhodnejšie R3 znamená atóm vodíka. Ak Y znamená skupinu —C(O)—, R3 s výhodou znamená alkylovú skupinu, skupinu NR11R12 alebo skupinu OR11, kde R11 a R12 znamenajú ako je uvedené hore, alebo spoločne s R2 a atómami, na ktoré sú R2 a R3 nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu. Ak Y znamená jednoduchú väzbu, R3 s výhodou znamená heteroarylovú skupinu, výhodnejšie heteroarylovú skupinu všeobecného vzorca
v ktorom R21 a R22 nezávisle znamenajú akúkoľvek vhodnú organickú skupinu alebo spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú nadviazané, tvoria arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu. R21 a R22 sa s výhodou nezávisle vyberú z atómu vodíka, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, atómu halogénu, C(0)O-alkylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny alebo heterocykloalkylovej skupiny.
R1 s výhodou znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu. R1 výhodnejšie znamená arylovú skupinu všeobecného vzorca </ V-2 v ktorom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, kyánovú skupinu, hydroxylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu.
R4 s výhodou znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu. Výhodnejšie R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá je vybraná zo skupiny CHR16OH a skupiny CH(NHR17)R18, kde R16 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu, a R17 znamená skupinu C(O)R16, SO2R18, atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo R16 a R17 spolu s atómami, na ktoré sú nadviazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, pričom R18 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu, O-arylovú skupinu, O-alkylovú skupinu alebo skupinu NR19R20, v ktorej R19 a R20 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo R19 a R20 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu.
S výhodou skupina
znamená pyrolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, furylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, oxadiazolylovú alebo triazolylovú skupinu, výhodnejšie pyrolylovú, furylovú alebo tienylovú skupinu a najvýhodnejšie pyrolylovú skupinu.
R5 s výhodou znamená skupinu C(OH)NHOH alebo C(O)PR13, kde R13 znamená atóm vodíka.
Medzi zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria:
N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamová kyselina,
N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén 9(S)-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamová kyselina,
N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(pyridín-4-yl)-1 H-pyrol-1 yljsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[(1 H-imidazol-4-yl)metyljetyljsukcínamová kyselina,
N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propylj-3(R)-[3-(4-propylfenyl)-1H-pyrol1 -yIjsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4-kyánfenyl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina,
N-[2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
N-[2-hydroxy-1 (S)-fenylety l)-3(R)-[3-(4-pyrid ίη-4-y l)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4'-kyánbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4'-kyánbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyrid ín-4ylkarba-moylj-propyljsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(pyridín4-ylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4 '-kyánbifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-d imety I-1 (S)-(hydroxymetyl)· propyljsukcínamová kyselina,
N-[2(R)-hydroxyindán-1 (R)-y l)-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)feny I]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1Hpyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
N-[4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1H pyrol-1-yl]sukcínamová kyselina,
N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén 9(S)-yl-3(R)-[3-[4-(pyridίη-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-ylfenyl]-1 H-pyrol-1-yl]sukcínamová kyselina,
N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yl]sukcínamová kyselina,
N1-[2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-N4-hydroxy-2(R)-[3-(4-(pyridín-4yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina,
N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-f luórfeny l)-1 H-pyrol-1 yljsukcínamová kyselina,
3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina,
3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-y l]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3metylbu-tyl]sukcínamová kyselina,
3(S)-[1 -(4 '-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl]sukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyljsukcínamová kyselina,
3(R)-[3-(4-kyanfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-y l)-3-mety Ibuty I]sukcínamová kyselina,
N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propyl]-3(S)-[1 -[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamová kyselina,
3(R)-{3-[2-(4-kyanfenyl)etinyl]-1 H-pyrol-1 -y l}-N-[2,2-di mety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)-propyl]sukcínamová kyselina,
3(R)-{3-[2-(4-kyanfenyl)etyl]-1 H-pyrol-1 -y l}-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)-propyl]sukcinamová kyselina,
N1-hydroxy-N4-metyl-3(R)-[3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol-1 -yl] sukcínamid, 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-2(S)-cyklopropyl-N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcinamová kyselina,
3(S)-[2-(4'-kyanbifenyl-4-yl)furán-4-yl]-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcinamová kyselina,
3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-(2,2-dimetyl-2(S)-(metylkarbamoyl)propyll)-2(R)-(hydroxymetyl)sukcinamová kyselina,
3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)-propyl]-2(S)-(hydroxy)sukcinamová kyselina,
3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-2(S)-(hydroxy) sukcinamová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty a ich farmaceutický prijateľné preliečivá.
V tejto prihláške sa používajú nasledujúce definície:
„Alkylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená jednomocnú skupinu nasýtených a/alebo nenasýtených atómov uhlíka a atómov vodíka s rovným alebo rozvetveným reťazcom, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc. butylová, etenylová, pentenylová, butenylová, propenylová, etinylová, butinylová, propinylová, pentinylová, hexinylová a podobná skupina, ktorá nemusí byť substituovaná (t. j. obsahuje iba atómy uhlíka a vodíka), alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými vhodnými substituentami, ako sa uvádzajú nižšie.
„O-alkylová skupina sa rozumie tak, že znamená alkylovú skupinu, na ktorú je nadviazaný atóm kyslíka, pričom alkylová skupina znamená ako je uvedené hore.
„Cykloalkylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená nearomatickú, jednomocnú monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 alebo 14 atómami uhlíka, každý z nich môže byť nasýtený alebo nenasýtený, a ktorá nemusí byť substituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými vhodnými nižšie uvedenými substituentami a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej heterocykloalkylových skupín, arylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samy o sebe nemusia byť substituované alebo môžu byť substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentami. Medzi ilustračné príklady cykloalkylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentenylová, cyklohexylová, cyklohexenylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.1]hept-2-én-5-ylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]nonylová, bicyklo[4.3.0]nonylová, bicyklo[4.4.0]decylová, indán-1-ylová, indán-2-ylová, tetralín-1ylová, tetralín-2-ylová, adamantylová a podobné skupiny.
„Heterocykloalkylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená nearomatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo nenasýtená, ktorá obsahuje 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 atómov v kruhu, ktorá obsahuje 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, ktoré sú vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným alebo viacerými vhodnými nižšie uvedenými substituentami, a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, arylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samé môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentami. Medzi ilustračné príklady heterocykloalkylových skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, azetidinylová, pyrolidinylová, piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-1,4-tiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxa-tiolanylová, 1,3-oxatianylová, 1,3-ditianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyk-lo[3.3.1]nonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1]heptylová, 1,5,9-tri-azacyklododecylová a podobné skupiny.
„Arylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená aromatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu so 6, 10, 14 alebo 18 atómami uhlíka v kruhu, pričom táto skupina nemusí byť substituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými vhodnými nižšie uvedenými substituentami, a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, hetrocykloalkylových skupín alebo heteroarylových skupín, ktoré samé nemusia byť substituované alebo môžu byť substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentami. Medzi ilustračné príklady arylových skupín, ale bez obmedzenia na ne, patria fenylová, naftylová, fluorén-2-ylová, indán-5-ylová a podobné skupiny.
„Heteroarylová skupina“ sa rozume tak, že znamená aromatickú, jednomocnú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú skupinu s 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 atómami v kruhu, ktorá obsahuje 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, ktoré sú vybrané z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom táto skupina nemusí byť substituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými vhodnými nižšie uvedenými substituentami, a na ktorú môže byť nadviazaná jedna alebo viacej cykloalkylových skupín, heterocykloalkylových alebo arylových skupín, ktoré samé nemusia byť substituované alebo môžu byť substituované jedným alebo viacerými vhodnými substituentami. Medzi ilustračné príklady heteroarylových skupín, ale bez obmedzenia na ne, patria pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, tienylová, tiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, izotiazolylová, oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, pyrazinylová, pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová, indolylová, izoindolylová, benzimidazolylová, benzofurylová, izobenzofurylová, benzotienylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, karbazolylová, purinylová, pteridinylová, akridinylová, fenantrolinylová, fenoxazolinylová, fenotiazinylová a podobná skupina.
„Acylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu — C(O)—R—, v ktorej R znamená akýkoľvek vhodný nižšie uvedený substituent.
„Sulfonylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu —S(O)(O)—R—, v ktorej R znamená akýkoľvek vhodný nižšie uvedený substituent.
Pojem „vhodný substituent“ sa rozumie tak, že znamená akýkoľvek zo substituentov známych odborníkom z oblasti techniky ako substituenty, ktoré neovplyvňujú nepriaznivo inhibičnú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu. Medzi ilustračné príklady vhodných substituentov patria, ale bez obmedzenia na ne, oxoskupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, atómy halogénu, kyánové skupiny, nitroskupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, trialkylsilylové skupiny, skupiny všeobecného vzorca A
O
(A), v ktorom Ra znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, skupiny všeobecného vzorca B /C\ /Ra z <y (B).
v ktorom Ra znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, skupiny všeobecného vzorca C /vRb (C), v ktorom Rb a Rc nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, skupiny všeobecného vzorca D
N
II (D).
v ktorom Rd znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, dialkylamínovú skupinu alebo acylamínovú skupinu a R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu alebo dialkylamínovú skupinu, skupiny všeobecného vzorca E
O —S—Rf (E).
II o
v ktorom Rf znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, skupiny všeobecného vzorca F
O
II —S—N
Z
II o
(F).
v ktorom R° a Rh nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, skupiny všeobecného vzorca G
(G), v ktorom R* znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca A, B, C, H alebo K, skupiny všeobecného vzorca H
(H), v ktorom Rj znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu, amínovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca A, B, C alebo D a Rk znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca A, B, C, D, E alebo F, skupiny všeobecného vzorca J (J), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca C, a skupiny všeobecného vzorca K
P—R (K),
Rn v ktorom Rm a R nezávisle znamenajú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu alebo dialkylamínovú skupinu.
Pojem „vhodná organická skupina“ sa rozumie tak, že znamená akúkoľvek organickú skupinu, ktorá sa považuje zručnými odborníkmi z oblasti techniky za skupinu, ktorá nepriaznivo neovplyvňuje inhibičnú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu. Medzi ilustračné príklady vhodných organických skupín patria, ale bez obmedzenia na ne, oxoskupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, atómy halogénov, kyánové skupiny, nitroskupiny, cykloalkylová skupiny, heterocykloalkýlové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, trialkylsilylové skupiny a skupiny hore uvedených všeobecných vzorcov A, B, C, D, E, F, G, H, J a K.
„Hydroxylové skupina sa rozumie tak, že znamená skupinu —OH.
„Oxoskupina“ sa rozumie tak, že znamená dvojmocnú skupinu =0.
„Atóm halogénu“ sa rozumie tak, že znamená akúkoľvek zo skupín —F, —Cl, —Br alebo —I.
Kyánová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu CsN.
„Nitroskupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu —NO2.
„Trialkylsilylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu —SiRpRqRs, kde každá Rp, Rq a Rs nezávisle znamená alkylovú skupinu.
„Karboxyskupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu všeobecného vzorca B, v ktorom R* znamená atóm vodíka.
„Alkoxykarbonylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu všeobecného vzorca B, v ktorom R1 znamená hore uvedenú alkylovú skupinu.
„Karbamoylová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu všeobecného vzorca C, v ktorom ako R1 tak aj R‘ znamená atóm vodíka.
„Amínová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu —NH2.
„Alkylamínová skupina sa rozumie tak, že znamená skupinu —NHRU, v ktorej Ru znamená hore uvedenú alkylovú skupinu.
„Dialkylamínová skupina“ sa rozumie tak, že znamená skupinu —NRURV, v ktorej Ru i Rv, ktorú môžu znamenať rovnakú alebo rôznu skupinu, znamenajú hore uvedenú alkylovú skupinu.
„Farmaceutický prijateľné preliečivo sa rozumie tak, že znamená zlúčeninu, ktorá sa môže premeniť za fyziologických podmienok alebo solvolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
„Farmaceutický prijateľný solváť* sa rozumie tak, že znamená solvát, ktorý si zachováva biologickú účinnosť a vlastnosti biologicky aktívnych zložiek zlúčenín všeobecného vzorca I.
Medzi príklady farmaceutický prijateľných solvátov patria, ale bez obmedzenia na ne, zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s vodou, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etylacetátom, kyselinou octovou alebo etanolamínom.
V prípade pevných prípravkov je tomu potrebné rozumieť tak, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych formách, ako sú stabilné a metastabilné kryštalické formy a izotropné a amorfné formy, z ktorých sa všetky považujú za obsiahnuté v rozsahu podľa predloženého vynálezu.
„Farmaceutický prijateľná soľ sa rozumie tak, že znamená tie soli, ktoré si zachovávajú biologické účinnosti a vlastnosti voľných kyselín a zásad a ktoré nie sú biologicky alebo inakšie nežiadúce.
Medzi príklady farmaceutický prijateľných solí patria, ale bez obmedzenia na ne, sírany, disírany, hydrogénsírany, siričitany, hydrogénsiričitany, fosforečnany, monohydrogénfosforečnany, dihydrogénfosforečnany, metafosforečnany, difosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, izobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleínáty, butín-1,4-dioáty, hexín-1,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty a mandeláty.
Ak je zlúčeninou podľa vynálezu zásada, požadovaná soľ sa môže vyrobiť akýmkoľvek spôsobom známym z oblasti techniky, medzi ktoré patrí reakcia voľnej zásady s anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apodobné, alebo s organickou kyselinou, ako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantárová, kyselina mandlová, kyselina fumárová, kyselina malónová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina glykolová, kyselina saiicylová, kyseliny pyránsidylové, ako je kyselina glukorónová a galakturónová, alfa-hydroxykyseliny, ako je kyselina citrónová a kyselina vínna, aminokyseliny, ako je kyselina aspartová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, ako je kyselina benzoová a kyselina škoricová, sulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina etánsuifónová, alebo podobné.
Ak je zlúčeninou podľa vynálezu kyselina, požadovaná soľ sa môže pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym z oblasti techniky, medzi ktoré patrí zreagovanie voľnej kyseliny s anorganickou alebo organickou zásadou, ako je amín (primárny, sekundárny alebo terciárny), hydroxid alkalického kovu alebo alkalickej zeminy alebo podobné. Medzi ilustračné príklady vhodných solí patria organické soli odvodené od aminokyselín, ako je glycin a arginín, amoniaku, primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov a cyklických amínov, ako je piperidín, morfolín a piperazín, a anorganické solí odvodené od sodíka, vápnika, draslíka, horčíka, mangánu, železa, medi, zinku, hliníka a lítia.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať ako jednotlivé stereoméry, racemáty a/alebo zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov. Všetky tieto jednotlivé stereoméry, racemáty a ich zmesi sa považujú za zlúčeniny v rozsahu predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa s výhodou používajú v takej forme, ktorá obsahuje aspoň 90 % jediného izoméru (80% enantiomémy alebo diastereomérny prebytok), výhodnejšie aspoň 95 % (90% e. e. alebo d. e.), ešte výhodnejšie aspoň 97,5 % (95% e. e. alebo d. e.) a najvýhodnejšie aspoň 99 % (98% e. e. alebod. e.). Zlúčeniny, ktoré sa tu identifikujú ako jednotlivé stereoméry, sa rozumejú tak, že opisujú zlúčeniny, ktoré sa používajú v takej forme, ktorá obsahuje aspoň 90 % jediného izoméru.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobov inhibovania matrix metaloproteinázovej aktivity, ktoré zahrňujú uvedené proteázy do kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho solvátu. Napríklad aktivitu matrix metaloproteinázy v cicavčom tkanive je možné inhibovať podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho solvátu.
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov aktivity matrix metaloproteinázy sa môže merať akýmikoľvek spôsobmi dostupnými odborníkom v oblasti techniky, medzi ktoré patria testy in vivo a in vitro. Medzi príklady vhodných testov na meranie aktivity patrí fluorometrické stanovenie rýchlosti hydrolýzy fluorescenčné označenej peptidovej látky, ktoré sa tu opisuje.
Podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných preliečiv alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov sa môže uskutočňovať podľa akéhokoľvek z prijatých spôsobov podávania dostupných zručným odborníkom z oblasti techniky. Medzi ilustračné príklady vhodných spôsobov podávania patrí, ale bez obmedzenia na ne, orálne, nazálne, vnútroočné, parenterálne, miestne, transdermálne a rektálne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné preliečiva, ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa môžu podávať ako farmaceutický prípravok v akejkoľvek vhodnej farmaceutickej forme, ktorá je známa zručnému odborníkovi. Medzi vhodné farmaceutické formy patria, ale bez obmedzenia na ne, pevné, polopevné, kvapalné alebo lyofilizované prípravky, ako sú tablety, prášky, tobolky, čipky, suspenzie a aerosóly. Takýto prípravok môže obsahovať tiež vhodné excipiens, riedidlá, pomocné látky a nosiče a tiež iné farmaceutický účinné činidlá, podľa zamýšľaného použitia.
Prijateľné spôsoby prípravy vhodných farmaceutických foriem farmaceutických prípravkov sú známe odborníkom z oblasti techniky. Farmaceutické prípravky sa môžu napríklad pripravovať nasledujúcimi zvyčajnými technikami farmaceutického chemika, ktoré zahrňujú také stupne, ako je miešanie, granulovanie a lisovanie, ak sa to vyžaduje, na formy tabliet, alebo miešanie, plnenie a rozpustenie zložiek, podľa toho čo je vhodné, takže sa získajú požadované výrobky pre orálne, parenterálne, miestne, intravaginálne, intranazálne, intrabronchiálne, vnútroočné, intraaurálne a/alebo rektálne podávanie.
Vo farmaceutických prípravkoch sa môžu používať pevné alebo kvapalné farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, pomocné látky alebo excipiens. Medzi ilustračné nosiče patria škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, biela hlinka, sacharóza, talok, želatína, pektín, arabská guma, stearát horečnatý a kyselina steárová. Medzi ilustračné kvapalné nosiče patria sirup, podzemnicový olej, olivový olej, soľný roztok a voda. Medzi nosič alebo riedidlo patria vhodné materiály s predĺženým uvoľňovaním, ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, samotný alebo s voskom. Ak sa používa kvapalný nosič, prípravok môže byť vo forme sirupu, elixíru, emulzie, tobolky z mäkkej želatíny, sterilnej injektovateľnej kvapaliny (napr. roztoku) alebo nevodnej alebo vodnej kvapalnej suspenzie.
Dávka farmaceutického prostriedka obsahuje aspoň terapeuticky efektívne množstvo aktívnej zlúčeniny (t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu) a s výhodou sa vyrába z jednej alebo viacej farmaceutických dávkových jednotiek. Zvolená dávka sa môže podávať cicavcovi, napríklad ľudskému pacientovi, ktorý potrebuje liečenie inhibovaním aktivity matrix metaloproteinázy, akýmkoľvek známym spôsobom podávania tejto dávky, medzi ktoré patrí miestne podávanie, napr. ako masť alebo krém, orálne, rektálne, napríklad ako čípok, parenterálne injekciou alebo kontinuálne intravaginálnou, intranazálnou, intrabronchiálnou, intraaurálnou alebo vnútroočnou infúziou.
„Terapeuticky efektívne množstvo“ sa rozumie tak, že znamená také množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, ktoré, ak sa podáva cicavcovi, ktorý to potrebuje, je dostatočné na uskutočnenie liečenia chorobných stavov zlepšením inhibícií aktivity jednej alebo viacerých matrix metaloproteináz, ako je rast, invázia alebo metastáza nádoru, osteoartrítída, reumatická artritída, osteoporóza, periodontitída, gingivitída, chronické dermálne poranenie, komeálna ulcerácia, degeneratívne poruchy kože, skleróza multiplex, mŕtvica, diabetická retinopatia, makuláma degenerácia, angiofibromy, hemangiomy, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, ako je emfyzém, ateroskleróza, glomerulárne ochorenie, srdcová arytmia, endometrióza alebo také chorobné stavy, ktoré sa charakterizujú nechcenou angiogenéziou. Množstvo danej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré bude zodpovedať „terapeuticky efektívnemu množstvu“, bude závisieť na takých faktoroch, ako je príslušná zlúčenina, stav ochorenia a intenzita ochorenia, a na identite cicavca, ktorý liečenie potrebuje. Toto množstvo sa však môže ľahko stanoviť odborníkom z oblasti techniky.
i „Ošetrenie alebo „liečenie sa rozumie tak, že znamená aspoň uľahčenie chorobného stavu u cicavca, ako je človek, ktorý sa zmierni inhibíciou aktivity jednej alebo viacej matrix metaloproteináz, ako je rast, invázia alebo metastáza nádoru, osteoartritída, reumatická artritída, osteoporóza, periodontitída, gingivitída, chronické dermálne poranenie, komeálna ulcerácia, degeneratívne poruchy kože, skleróza multiplex, mŕtvica, diabetická retinopatia, makuláma degenerácia, angiofibromy, hemangiomy alebo také chorobné stavy, ktoré sa charakterizujú nechcenou angiogenéziou, a zahrňuje:
a) profylaktické ošetrenie cicavca, zvlášť vtedy, ak u cicavca existuje predispozícia na to, aby mal toto ochorenie, ale ešte nie je u neho diagnostikované ako prebiehajúce,
b) inhibícia stavu ochorenia a/alebo
c) zmiernenie, sčasti alebo úplne, stavu ochorenia.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli, solváty a preliečivá sa môžu pripravovať použitím techník dostupných v oblasti techniky s použitím východiskových materiálov, ktoré sú ľahko dostupné. Niektoré nové spôsoby a príklady spôsobov prípravy zlúčenín podľa vynálezu sa opisujú nižšie.
Spôsoby prípravy inhibítorov matrix metaloproteinázy typu karboxylátov
(V) (VI) (VII) (VIII)
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R5 znamená karboxylovú skupinu, kulminujú v odstránení chránenia esterov všeobecného vzorca 1 na zodpovedajúce karboxyláty, ako sa ilustruje v reakčnej schéme I nižšie. Príslušné typy esterov všeobecného vzorca I a odštiepenie skupiny R5 sa opisujú napríklad v Green T., Wuts P. G. M.: „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, 1991, a v Kocienski P. L.: „Protecting Groups?, Thieme, 1994, ktoré sú tu zahrnuté ako odkaz. Niektoré príklady a podmienky, ktoré sa v nich vyskytujú, sa uvádzajú nižšie.
REAKČNÁ SCHÉMA I
Ako príklad typického štiepenia esteru sa ester všeobecného vzorca 1, v ktorom R6 znamená benzylovú skupinu, umiestni do suspenzie s rozpúšťadlom, napríklad etylacetátu, ktorý obsahuje tiež kovový katalyzátor, s výhodou paládium, v zdroji vodíka, ako je plynný vodík, pri 0,1 alebo viacej MPa pri teplote miestnosti počas 30 minút až troch dní, s výhodou štyroch hodín. Karboxyláty všeobecného vzorca I, v ktorom R5 znamená skupinu —COOH, je možné izolovať a vyčistiť.
Pri esteroch všeobecného vzorca 1, v ktorom R6 znamená terc.butylovú skupinu, sa odstráni chránenie esteru všeobecného vzorca 1 v roztoku rozpúšťadla, s výhodou v chloroforme alebo dichlórmetáne, prebytkom trifluóroctovej kyseliny pri teplote miestnosti v priebehu 15 minút až 12 hodín. Získa sa tak karboxylát všeobecného vzorca I.
Pri esteroch všeobecného vzorca 1, v ktorom R6 znamená alylovú skupinu, ester všeobecného vzorca 1 podlieha štiepeniu v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v acetonitrile, v prítomnosti katalytického množstva paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium, s prebytkom sekundárneho amínu, ako je morfolín, počas 15 minút až 12 hodín pri teplote miestnosti.
Ak hore uvedené podmienky nie sú zlučiteľné s funkčnými skupinami obsiahnutými buď v R4 alebo v R5, môžu sa použiť iné ochranné stratégie. Napríklad môže dôjsť k súčasnej ochrane, ak R4 znamená olefinickú skupinu a R5 znamená karboxylát, ich spojením ako v halogénlaktóne všeobecného vzorca 2, kde X znamená atóm halogénu, ako sa uvádza v ďalej' uvedenej reakčnej schéme II. Halogénketón všeobecného vzorca 2 podlieha reduktívnemu otvoreniu na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alylovú skupinu a R5 znamená karboxylát.
REAKČNÁ SCHÉMA II
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alylovú skupinu a R5 znamená karboxylát
Roztok halogénketónu všeobecného vzorca 2 sa vystaví pôsobeniu redukčného prostredia, s výhodou prebytku zinkového prášku v kyseline octovej. Výsledný karboxylát všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alylovú skupinu, sa konvenčnými spôsobmi izoluje a vyčistí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R5 znamená hydroxámovú kyselinu (—C(O)NHOH), sa môžu získavať zo zlúčenín všeobecného vzorca 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R5 znamená karboxylovú skupinu. Na konverziu buď na chránenú verziu zlúčeniny všeobecného vzorca 4, v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu, alebo priamo na hydroxamát všeobecného vzorca 5 sa môžu použiť mnohé komerčne dostupné kondenzačné reakčné činidlá, ako sa to uvádza v nižšie uvedenej reakčnej schéma III.
REAKČNÁ SCHÉMA III
1. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 4 alebo 5
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca 3 a hydroxylamín alebo jeho O-alkylderiváty v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v dimetylformamide (DMF), sa kondenzujú s akýmkoľvek z mnohých dostupných kondenzačných reakčných činidiel, s výhodou s benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)-fosfóniumhexafluórfosfátom (BOP), pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Získajú sa buď hydroxamáty všeobecného vzorca 5 alebo O-alkylhydroxamáty všeobecného vzorca 4. S produktami sa môže pracovať a môžu sa čistiť rutinným spôsobom.
2. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 5 zo zlúčenín všeobecného vzorca 4
Z chránených hydroxamátov všeobecného vzorca 4 sa chrániaca skupina odstráni podľa povahy chrániacej skupiny R7. Ak R7 znamená trialkylsilylovú skupinu, stačí mierna kyslá hydrolýza alebo štiepenie fluoridom v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti pod touto teplotou počas 12 hodín. Ak
R7 znamená benzylovú skupinu, selektívne odstránenie chrániacej skupiny bez štiepenia väzby N—O sa uskutočňuje v prítomnosti paládia na uhlí v prítomnosti zdroja uhlíka, ako je plyn vodíka, za atmosférického tlaku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo metanol.
PRÍPRAVA ZLÚČENÍN VŠEOBECNÉHO VZORCA II
Pyrolové zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať cyklokondenzáciou amínov všeobecného vzorca 6 s tetrahydrofuránmi všeobecného vzorca 7, ako sa uvádza v nasledujúcej reakčnej schéme IV.
REAKČNÁ SCHÉMA IV
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II
Kondenzácia amínových solí všeobecného vzorca 6 a 2,5-dimetoxytetrahydrofuránov všeobecného vzorca 7 sa môže uskutočňovať v kyseline octovej počas jednej až 24 hodín pri teplotách od 40 do 00 °C. Iná účinná zostava podmienok zahrňuje zahrievanie roztoku zlúčenín všeobecného vzorca 6 a 7 v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad 1,2-dichlóretáne, s kyselinou alebo bez kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová, a z neho bez stechiometrického množstva vody, počas od jednej do 48 hodín pri 40 až 90 °C. Produkt všeobecného vzorca II sa izoluje a čistí zvyčajnými spôsobmi.
ALTERNATÍVNA PRÍPRAVA ZLÚČENÍN VŠEOBECNÉHO VZORCA II
Iný spôsob prípravy pyrolových zlúčenín všeobecného vzorca II zahrnuje predchádzajúce vytvorenie kruhu. Cyklokondenzácia D-aminokyselín všeobecného vzorca 8 je uvedená nižšie v reakčnej schéme V.
REAKČNÁ SCHÉMA 5
1. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 9
Aminokyseliny všeobecného vzorca 8 a 2,5-dimetoxytetrahydrofurány všeobecného vzorca 7 sa rozpustia alebo suspendujú v roztoku v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v 1,2-dichlóretáne, s chlórtrimetylsilánom bez kyseliny alebo s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, bez zásady alebo so zásadou, ako je pyridín, počas 48 hodín pri teplote miestnosti až 80 °C, s výhodou pri posledne uvedenej teplote. Zvyčajnými spôsobmi sa izoluje a vyčistí produkt všeobecného vzorca 9.
2. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II zo zlúčenín všeobecných vzorcov 9 a 10
Karboxyláty všeobecného vzorca 9 a amíny všeobecného vzorca 10 sa kondenzujú za typických kondenzačných podmienok. Kyseliny všeobecného vzorca 9 sa môžu najprv premeniť na zodpovedajúci aktivovaný ester (t. j. fluorid kyseliny) alebo s použitím reakčného činidla, napríklad BOP, spolu s amidom všeobecného vzorca 10 v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, a bez zásady alebo so zásadou, ako je N-metylmorfolín (NMM), počas jednej až 48 hodín pri 0 ’C až pri teplote miestnosti, s výhodou pri druhej z nich. Produkt všeobecného vzorca II sa izoluje a vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
PRÍPRAVA VÝCHODISKOVÝCH MATERIÁLOV
Príprava amínov všeobecného vzorca 6
Amíny všeobecného vzorca 6, v ktorom R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená ester (—COOR6), sú dostupné v dvoch stupňoch, ako sa uvádza v reakčnej schéme VI: kondenzáciou komerčne dostupných D-asparátových derivátov všeobecného vzorca 11a rôznych amínov všeobecného vzorca 10 komerčného alebo syntetického pôvodu. Nasledujúce odstránenie chrániacej skupiny chránených amínov všeobecného vzorca 12 poskytuje soli amínu všeobecného vzorca 6.
REAKČNÁ SCHÉMA VI
(11) (10) (12) (4)
1. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 12
Karboxyláty všeobecného vzorca 11 a amíny všeobecného vzorca 10 sa skondenzujú tak, ako sa opisuje hore pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca II podľa reakčnej schémy V. Typické kondenzačné reakčné činidlá, napríklad BOP, sa používajú v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, bez zásady alebo v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín, pri 0 °C až teplote miestnosti, s výhodou pri teplote miestnosti, počas jednej hodiny až 48 hodín, takže sa získa produkt všeobecného vzorca 12, ktorý sa zvyčajnými spôsobmi izoluje a vyčistí.
2. stupeň - Príprava amínov všeobecného vzorca VI
Chránenie terc.butoxykarbonylamínov všeobecného vzorca 12 sa odstráni tradičným spôsobom, napríklad v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v dichlórmetáne alebo v chloroforme, s prebytkom kyseliny trifluóroctovej pri 0 °C až teplote miestnosti, s výhodou pri prvej uvedenej teplote, v priebehu 30 minút až 18 hodín. Získa sa tak soľ amínu všeobecného vzorca 6, ktorá sa môže bez ďalšieho čistenia bezprostredne použiť, ale ľahko sa s ňou pracuje a ľahko sa čistí.
Príprava zlúčenín vzorca 18
Asparáty všeobecného vzorca 8, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, sú dostupné od predajcov alebo sa získajú syntézou podľa spôsobov, ktorým rozumejú odborníci z oblasti techniky, ako sú spôsoby, ktoré sa opisujú v literatúre. Asparáty všeobecného vzorca 8, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu, sa však musia syntetizovať. Príklad takejto syntézy sa uvádza nižšie v reakčnej schéme VII. D-Asparát vzorca 13 sa premení cez dialylester vzorca 14 na asparát vzorca 15, ktorý podlieha Ireland-Claisenovmu prešmyku β-esteru na alylovú zlúčeninu vzorca
16. Príslušné spracovanie poskytuje karboxyláty vzorca 18, v ktorom R4 znamená alylovú skupinu, ktoré sú vhodné na ďalšiu konverziu na nižšie aikyly, napríklad redukciu na zlúčeniny, v ktorých R4 znamená propylovú skupinu.
REAKČNÁ SCHÉMA VII
1. stupeň - Príprava zlúčenín vzorca 14
D-Asparátové duálne estery sa môžu vyrábať ktorýmkoľvek z rôznych spôsobov. Napríklad D-asparát vzorca 13 sa esterifikuje prebytkom alylalkoholu, s výhodou v inertnom rozpúšťadle, ako je benzén, so stechiometrickými množstvami kyseliny, ako je p-toluénsulfónová kyselina, v priebehu jednej až 12 hodín, varom pod spätným chladičom za takých podmienok, aby sa azeotropicky odstraňovala voda. Soľ vzorca 14 sa vyzráža alebo sa izoluje ináč a vyčistí sa zvyčajnými spôsobmi.
2. stupeň - Príprava zlúčenín vzorca 15
Chránenie amínu je dobre dokumentované a rozumejú mu odborníci z oblasti techniky. Napríklad soľ amínu vzorca 14 sa nechá reagovať s prebytkom diterc.butyl-dikarbonátu v príslušnom rozpúšťadle, s výhodou v dichlórmetáne, v prítomnosti zásady, s výhodou trietylamínu, počas jednej až 24 hodín pri teplote miestnosti. Produkt vzorca 15 sa izoluje a vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
3. stupeň - Príprava zlúčenín vzorca 16
Estery vzorca 15 sa nechajú reagovať s určeným stechiometrickým množstvom zásady bráneného lítiumamidu, s výhodou s dvomi ekvivalentami lítiumhexametyldisilazidu, v inertnom aprotickom rozpúšťadle, s výhodou v tetrahydrofuráne, pri -78 °C počas 15 až 45 minút, potom sa s výhodou pridajú dva alebo viacej ekvivalentov trialkylsilylchloridu, s výhodou chlórtrimetylsilanu, a reakčný roztok sa nechá postupne zohrievať na 50 až 70 °C alebo k varu pod spätným chladičom počas 30 minút až 4 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a pridá sa metanol. Nasledujúce rutinné vodné spracovanie vedie k izolácii alylovej zlúčeniny vzorca 16, ktorý sa vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
4. stupeň - Príprava zlúčenín vzorca 17
Kyseliny vzorca 16 sa esterifikujú, aby sa odlíšili karboxylové konce. Táto esterifikácia sa uskutočňuje ktorýmkoľvek z mnohých spôsobov známych odborníkom z oblasti techniky, s výhodou príslušnou izomočovinou, aby sa zabránilo racemizácii, napríklad O-benzyl-N,N'-diizopropylmočovinou, v internom rozpúšťadle, ako je chloroform, varom pod spätným chladičom počas 3 až 6 hodín. Diester vzorca 17 sa izoluje a vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
5. stupeň - Príprava zlúčenín vzorca 18
Selektívne odstránenie jednej chrániacej skupiny diesterov vzorca 17 sa uskutočňuje s výhodou spôsobmi rutinného štiepenia alylového esteru, ako sa diskutovalo vyššie pri reakčnej schéme I. Roztok diesteru vzorca 17 sa umiestni do polárneho aprotického rozpúšťadla, s výhodou do acetonitrilu, s paládiovým katalyzátorom, napríklad s paládium-tetrakis-(trifenylfosfínom), a prebytkom zásady sekundárneho amínu, s výhodou morfolínu, pri teplote miestnosti počas 15 minút až 4 hodín, s výhodou počas 30 minút. Produkt, t. j. kyselina vzorca 18, sa izoluje a vyčistí rutinným spôsobom.
Príprava zlúčenín vzorca 2
Pre súčasné chránenie funkcií R4 a R5 pri niektorých zlúčeninách všeobecného vzrorca I, napríklad v ktorom R4 znamená alylovú skupinu a R5 znamená karboxylovú skupinu, sa pripraví haiogénlaktón-amid všeobecného vzorca
2. Syntéza týchto zlúčenín všeobecného vzorca 2 používa spôsoby opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca II v reakčnej schéme V, ako sa uvádza nižšie v reakčných schémach VIII a IX.
V reakčnej schéme VIII monokyselina všeobecného vzorca 19 podlieha zvyčajnej kondenzácii (ako sa opisuje pre reakčnú schému V) s amínom všeobecného vzorca 10. Získa sa amid všeobecného vzorca 20, z ktorého sa odstráni chrániaca skupina za vzniku amínu všeobecného vzorca 21. Na amíne všeobecného vzorca 21 sa s dimetoxyfuránom všeobecného vzorca 7 vytvorí pyrolový kruh (ako pri príprave pyrolov v reakčnej schéme V). Získajú sa tak produkty všeobecného vzorca 2.
REAKČNÁ SCHÉMA VIII
(7) (2)
1. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 20
Kondenzáciou kyseliny všeobecného vzorca 19 s amínom všeobecného vzorca 10 sa získa amid peptidu za rutinných podmienok hore opísaných v reakčnej schéme V, stupeň 2.
2. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 21
Odstránenie chrániacej skupiny amínu všeobecného vzorca 20 za vzniku soli amínu všeobecného vzorca 21 sa uskutoční tak, ako sa opisuje vyššie pri príprave amínov všeobecného vzorca 6 v reakčnej schéme VI, stupeň 2.
3. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2
Tvorba pyrolov všeobecného vzorca 2 zo zlúčenín všeobecného vzorca 21 a 7 sa môže uskutočniť tak, ako sa opisuje vyššie v reakčnej schéme V, stupeň 1.
Alternatívna cesta k zlúčeninám všeobecného vzorca 2 sa uskutočňuje cez vytvorenie pyrolu všeobecného vzorca 23 pred kondenzáciou, ako sa ilustruje nižšie v reakčnej schéme IX.
REAKČNÁ SCHÉMA IX
(19)
(22)
1. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 22
Odstránenie chránenia monokyseliny všeobecného vzorca 19 na amínovú soľ všeobecného vzorca 22 sa uskutoční tak, ako sa opisuje vyššie pri príprave amínov všeobecného vzorca 6 v reakčnej schéme VI, stupeň 2.
2. stupeň - Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 23
Kondenzácia a cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca 22 a 7 poskytuje pyroly všeobecného vzorca 23 rovnakým spôsobom ako je uvedené hore v reakčnej schéme V, stupeň 1.
Stupeň 3 - Alternatívna príprava zlúčenín všeobecného vzorca 2
Kondenzácia a cyklizácia zlúčenín všeobecného vzorca 23 a amínu všeobecného vzorca 10 sa uskutoční za rutinných podmienok tvorby amidu peptidu, ako sa opisuje vyššie v reakčnej schéme V, stupeň 2.
Na prípravu medziproduktov všeobecného vzorca 2 v poslednom stupni sú potrebné asparátové deriváty všeobecného vzorca 19. Ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme X, medziprodukt všeobecného vzorca 16 sa alternatívne cyklizuje za vzniku halogénlaktónov všeobecného vzorca 25, čím sa súčasne chráni koncová R5 karboxylátová skupina a olefín R4 v začiatočnom
REAKČNÁ SCHÉMA X
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 25
Karboxyolefíny vzorca 16 v suspenzii inertného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu alebo acetonitrilu, a prebytku vodnej alkálie, s výhodou hydrogénuhličitanu sodného, sa vystavia pôsobeniu prebytku halogénu, s výhodou jódu, najprv pri -10 až 0 °C, potom sa reakčná zmes nechá zohriať a ekvilibruje sa pri teplote mietnosti počas 2 až 24 hodín. Halogénlaktónový produkt všeobecného vzorca 25 sa izoluje a vyčistí rutinnými spôsobmi.
2. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 19
Zlúčenina všeobecného vzorca 19 sa pripravuje zo zlúčeniny všeobecného vzorca 25 rovnakým spôsobom ako sa opisuje vyššie pri príprave zlúčenín vzorca 18 v reakčnej schéme VII, stupeň 5.
Príprava tetrahydrofuránov všeobecného vzorca 7
Tetrahydrof urán všeobecného vzorca 7, v ktorom R1 znamená atóm vodíka a X znamená jednoduchú väzbu, je komerčne dostupný. Častejšie sa 3-substituované furány všeobecného vzorca 26 nechajú zreagovať s brómom v metanole za vzniku
2,5-dimetoxy-dihydrofuránov všeobecného vzorca 27, ktoré sa ďalej hydrogenujú za vzniku tetrahydrofuránov všeobecného vzorca 7. Celkový postup sa ilustruje reakčnou schémou XI uvedenou nižšie.
REAKČNÁ SCHÉMA XI
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 27
Furány všeobecného vzorca 26 sa nechajú reagovať so stechiometrickými množstvami brómu v metanole ako rozpúšťadle alebo v zmesi s menej polárnymi rozpúšťadlami pri teplote -20 °C až pri teplote miestnosti, s výhodou pri -10 °C, počas 10 minút až 8 hodín, s výhodou 90 minút. Produkty všeobecného vzorca 27 sa izolujú a vyčistia zvyčajnými spôsobmi.
2. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 7
Olefíny všeobecného vzorca 27 sa redukujú vo vhodnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle v atmosfére vodíka pri 0,1 alebo viacej MPa v prítomnosti kovového katalyzátora, s výhodou ródia na oxide hlinitom alebo paládia na uhlí, v rozmedzí teplôt od asi 0 ’C do 40 °C, počas 1 až 8 hodín, s výhodou 3 hodín. Zlúčeniny všeobecného vzorca 7 sa izolujú a vyčistia zvyčajnými spôsobmi.
Tetrahydrofurán všeobecného vzorca 7a všeobecného vzorca 7, v ktorom X znamená jednoduchú väzbu a R1 znamená formylovú skupinu (—CHO), je komerčne dostupný. Cez karboxaldehyd je možné skonštruovať kombinácie rôznych X a R1. Jednu možnosť ukazuje nižšie uvedená reakčná schéma XII.
REAKČNÁ SCHÉMA XII
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 28
Ako príklad - aldehyd všeobecného vzorca 7a sa pridá k zmesi s aspoň dvomi ekvivalentami reakčného činidla vytvoreného z tetrabrómmetánu, trifenylfosfínu a zinkového prášku v dichlórmetáne v priebehu 24 hodín pri teplote miestnosti. Po 60 minútach pri teplote miestnosti sa môže zvyčajným spôsobom izolovať a vyčistiť požadovaný 1,1-dibrómolefinový medziprodukt. Alkinový produkt všeobecného vzorca 28 sa vyrobí reakciou 1,1-dibrómolefínu s alkyllítiom, s výhodou butyllítiom, v inertnom aprotickom rozpúšťadle, s výhodou tetrahydrofuránu, pri nízkej teplote, -78 °C až 0 °C, po 60 minútach a nasledujúcim uzavretím na konci pôsobením trialkylcínhalogenidu, ako je chlórtributylcín. S produktami všeobecného vzorca 28 sa môže zaobchádzať rutinným spôsobom a môžu sa vyčistiť zvyčajnými spôsobmi.
2. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 29
Alkín všeobecného vzorca 28 sa spracuje alkyláciou s aniónom zodpovedajúcim zlúčenine všeobecného vzorca 7, v ktorom X znamená skupinu —C=C— a R1 znamená alkylovú skupinu, alebo sa alkín všeobecného vzorca 28 skondenzuje v reakcii typu Stilleho na zlúčeninu všeobecného vzorca 7, v ktorom X znamená skupinu —C=C— a R1 znamená alkylovú skupinu. Pri predchádzajúcich zlúčeninách všeobecného vzorca 29, v ktorých R1 znamená alkylovú skupinu, roztok alkínu všeobecného vzorca 28 v inertnom rozpúšťadle pri nízkej teplote, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote, podlieha výmene s kovom, s výhodou alkylítiom, a následne sa alkyluje vhodným alkylačným činidlom, napríklad primárnymi alkylhalogenidmi. Pri zlúčeninách všeobecného vzorca 29, v ktorom R1 znamená vinylovú alebo arylovú skupinu, sa kondenzuje alkín všeobecného vzorca 28 a vinyl alebo arylhalogenid v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trífenylfosfín)paládium, v aprotickom rozpúšťadle pri nižšej alebo vyššej teplote ako je teplota miestnosti. Produkty všeobecného vzorca 29 sú izolovateľné a môžu sa vyčistiť zvyčajnými spôsobmi.
3. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 7b
Alkín všeobecného vzorca 29 sa môže hydrogenovať vo vhodnom rozpúšťadle zdrojom vodíka, ako je plynný vodík, za atmosférického tlaku, v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí. Získajú sa tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 7b zlúčenín všeobecného vzorca 7, v ktorom X znamená skupinu —CH2CH2—. S produktami všeobecného vzorca 7b sa môže zaobchádzať zvyčajným spôsobom a zvyčajným spôsobom sa môžu vyčistiť.
Iné tetrahydrofurány všeobecného vzorca 7, v ktorých X znamená jednoduchú väzbu a R1 znamená vinylovú skupinu alebo arylovú skupinu, sú dostupné zo zodpovedajúcich furánov. Príslušné funkcionalizované furány sa získajú podľa nasledujúceho spracovania kondenzáciou príslušných vinyl alebo arylzlúčenín: starostlivo uskutočnené postupné kondenzácie olefínov, halogénarylov, arylboritých kyselín, aryltriflátov a/alebo arylcínalkylov podľa Suzukiho, Hečka alebo Stilleho sa môžu použiť na prípravu alkylfuránov všeobecného vzorca 22, ako to vidieť na príkladoch v nižšie uvedených reakčných schémach XIII, XIV, XV a XVI.
Príklad kondenzácie typu Suzukiho za vzniku skupiny R1 sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XIII.
REAKČNÁ SCHÉMA XIII
OH (30) (31) (32)
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 32
3-Brómfurán vzorca 30 a kyselina boritá všeobecného vzorca 31, v ktorom R8 znamená arylovú alebo vinylovú skupinu, v zmesi inertného rozpúšťadla, napríklad benzénu a vodnej alkálie, s výhodou uhličitanu sodného, v prítomnosti vhodného katalyzátora kovu sa zahrieva na 30 °C až na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej až 24 hodín. Medzi vhodné katalyztátory patria napríklad paládium-tetrakis(trifenylfosfín) alebo octan paladnatý. Produkt všeobecného vzorca 32 je izolovateľný a môže sa spracovať zvyčajným spôsobom.
Úlohy reakčných partnerov sa môžu tiež obrátiť, napríklad tak, ako sa uvádza nižšie na schéme XIV, v ktorej furán-3-yl-boritá kyselina vzorca 33 a nenasýtené halogenidy všeobecného vzorca 34, v ktorom X znamená bromid, jodid alebo triflát a R8 znamená vinylovú alebo arylovú skupinu, sa skondenzujú za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 32
REAKČNÁ SCHÉMA XIV
(33) (34) (32)
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 32
Furán-3-yl-boritá kyselina vzorca 33 a vinyl alebo arylhalogenidy všeobecného vzorca 34 sa nechajú zreagovať za podobných podmienok, ako sú hore opísané podmienky v reakčnej schéme XIII.
Hečkova kondenzácia predstavuje ďalšiu užitočnú metódu na zavedenie a spracovanie substituentov na nenasýtených systémoch, ako sa uvádza v nasledujúcej reakčnej schéme XV:
REAKČNÁ SCHÉMA XV
(30) (35) (32)
Alternatívna príprava zlúčenín všeobecného vzorca 32
3-Brómfurán vzorca 30 a olefinická zlúčenina všeobecného vzorca 35, v ktorej R8 znamená arylovú alebo vinylovú skupinu, sa umiestni do suspenzie inertného rozpúšťadla v prítomnosti kovového katalyzátora, s výhodou paládiumtetrakis(trifenylfosfínu) alebo octanu paladnatého s katalytickým množstvom terciámeho fosílnu, s výhodou tri(o-tolyl)fosfínu alebo triío-tolyljarzínu, pri teplote miestnosti až teplote varu pod spätným chladičom na dobu jednej až 24 hodín. Produkt všeobecného vzorca 32 je izolovateľný a môže sa spracovať zvyčajným spôsobom.
Pre väčšie skupiny R1 je možné ďalšie spracovanie menších skupín R1 uskutočniť za iných podmienok kondenzácie, doplnkových k tým reakciám, ktoré boli uvedené v hore uvedených reakčných schémach XIII, XIV a XV. Napríklad ak sa hore uvedené spôsoby používajú na prípravu furánu vzorca 36, je možné ich ďalej upraviť tak, aby sa pripojila ďalšia vinylová alebo arylová skupina, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XVI.
REAKČNÁ SCHÉMA XVI
OH
1. stupeň
(37) alebo
(38)
Me3Sn R8 2 stupeň alebo -►
Bu3Sn—R8
1. stupeň: Príprava zlúčenín vzorca 37
Fenol vzorca 36 v roztoku inertného rozpúšťadla, napríklad chloroforme, v prítomnosti amínovej zásady, s výhodou 2,6-lutidínu, pri teplote -10 °C alebo pri vyššej teplote, s výhodou pri 0 °C, sa nechá zreagovať so stechiometrickým množstvom anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Triflátový produkt vzorca 37 je potenciálne reaktívny; môže sa izolovať a vyčistiť za bezvodých podmienok v inertnej atmosfére a mal by sa rýchlo ďalej použiť.
2. stupeň: Alternatívna príprava zlúčenín všeobecného vzorca 32b
Buď filtrát vzorca 37 alebo vinylhalogenid všeobecného vzorca 37a sa skondenzuje s trialkylvinyl alebo arylcínom všeobecného vzorca 38 v roztoku inertného rozpúšťadla, ako je benzén, v prítomnosti katalyzátora kovu, ako je octan paladnatý, so stechiometrickým množstvom chloridu lítneho, pri teplote miestnosti alebo pri vyššej teplote. Skondenzovaný produkt všeobecného vzorca 32b je možné ľahko zvyčajným spôsobom izolovať a vyčistiť.
Furánové väzbové zložky v reakčných schémach XIII, XIV, XV a XVI sú ľahko dostupné. 3-Brómfurán vzorca 30 je možné získať od firmy Aldrich. Furán-3-yl-boritá kyselina sa môže ľahko pripraviť, napríklad tak, ako sa opisuje v Thompson W. J., Gaudino G.: J. Org. Chem. 1984, 49, 5237 až 5243. Furány vzorca 36 je možné syntetizovať použitím spôsobov hore uvedených v reakčných schémach XIII, XIV, XV a XVI. Kyseliny borité všeobecného vzorca 31 sú známe z literatúry alebo je ich možné syntetizovať. Organocíničité zlúčeniny všeobecného vzorca 38 sú taktiež známe v odbornej literatúre alebo je ich možné syntetizovať.
PRÍPRAVA ZLÚČENÍN VŠEOBECNÝCH VZORCOV III, IV, V, VI, VII A VIII
Všetky zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV, V, VI, VII a VIII, v ktorých R5 znamená karboxylovú skupinu, je možné vyrobiť zo zodpovedajúcich esterov, ako sa opisuje vyššie pre všeobecný vzorec I v reakčnej schéme I. Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV, V, VI, VII a VIII, v ktorých R5 znamená skupinu N-hydroxykarbamoyl(—C(O)NHO), sa môžu vyrobiť spôsobom opísaným hore v reakčnej schéme II.
Deriváty heterocyklickej kyseliny octovej všeobecného vzorca 40, v ktorom R9 znamená alkoxyskupinu, alkylamínovú skupinu alebo oxazolidín-3-ylovú skupinu, sa alkylujú α-halogénestery všeobecného vzorca 39, v ktorom X znamená chlorid, bromid, jodid alebo trif lát, takže sa získajú cieľové estery všeobecného vzorca 41, ako sa uvádza ďalej v reakčnej schéme XVII. Skupina R9 zlúčenín všeobecného vzorca 40 môže slúžiť ako chirálna pomoc na stanovenie absolútnej stereochémie zlúčenín všeobecného vzorca 41.
REAKČNÁ SCHÉMA XVII
R
X
X
O
R4 O (39) (40) (41)
Roztoky zlúčenín všeobecného vzorca 40 v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v tetrahydrofuráne, ktoré sa pridávajú do roztokov so stechiometrickými a/alebo definovanými množstvami vhodnej zásady, napríklad hexametyldisilazánu sodného alebo diizopropylamidu lítneho, v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote, s výhodou pri -78 až -15 °C, počas 5 minút až jednej hodiny, sú vhodné na uskutočnenie vytvorenia zodpovedajúceho aniónu. Potom sa pridajú α-halogénestery všeobecného vzorca 39 samotné alebo v roztoku inertného rozpúšťadla. Studená reakčná zmes sa mieša 30 minút až 24 hodín, s výhodou jednu hodinu, takže sa vytvoria cieľové estery všeobecného vzorca 41, ktoré sa izolujú a vyčistia zvyčajným spôsobom.
Ako príklad alkylačného procesu v reakčnej schéme XVII, v ktorej R9 znamená chirálnu pomocnú skupinu, pozri nižšie v reakčnej schéme XIII. Podľa tejto schémy amidy všeobecného vzorca 40, v ktorom R9 znamená chirálne oxazolidíny (pozri nižšie uvedený všeobecný vzorec 42), môžu podliehať stereoselektívnej alkylácii za vzniku produktov všeobecného vzorca 43, ktoré ďalej poskytujú hydroxyetylamidy všeobecného vzorca 44 (všeobecný vzorec I, v ktorom R5 znamená ester a Y znamená skupinu —CH(OH)—).
REAKČNÁ SCHÉMA XVIII
Ŕ4 O Ŕ2 (44)
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 43
Zlúčeniny všeobecného vzorca 43 sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca 40, v ktorom R9 znamená chirálny oxazolidín, pri podmienkach identických s podmienkami, ktoré sa opisujú hore pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca 41 zo zlúčenín všeobecných vzorcov 39 a 40 v reakčnej schéme XVII, okrem zlúčenín všeobecného vzorca 42 substituovaných za zlúčeniny všeobecného vzorca 40. Produkt všeobecného vzorca 43 sa ľahko izoluje a vyčistí zvyčajným spôsobom.
2. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 44
Zlúčeniny všeobecného vzorca 43 v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, sa nechajú zreagovať s prebytkom kyseliny, s výhodou zriedenej, 0,5-molámej vodnej kyseliny chlorovodíkovej, pri teplote miestnosti až teplote varu pod spätným chladičom, s výhodou pri prvej z nich. Produkt všeobecného vzorca 44 sa izoluje a vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
Disubstituované heterocykly všeobecného vzorca 41 sa môžu získať tiež ináč ako je uvedené hore v reakčnej schéme XVIII. Alkylácia v hore uvedených schémach XVII a XVIII môže predchádzať vneseniu alebo spracovaniu tej časti, ktorá obsahuje skupiny X a R1. Posledné stupne používajú príslušné sekvencie kondenzačných spôsobov opísaných v reakčných schémach XIII, XIV, XV a XVI. Napríklad v nižšie uvedenej schéme XIX sa môže monosubstituovaný heterocyklus všeobecného vzorca 46 halogenovať na príslušne disubstituovaný heterocyklus všeobecného vzorca 47, ktorý je potom kondenzačným partnerom pre spôsob uvedený v reakčných schémach XIII, XIV, XV a XVI. V tomto prípade sa použije Suzukiho kondenzácia s kyselinou boritou všeobecného vzorca 31 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 48.
REAKČNÁ SCHÉMA XIX
OD (48)
PRÍPRAVA VÝCHODISKOVÝCH MATERIÁLOV α-Halogénestery všeobecného vzorca 39, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, sú komerčne dostupné. Ak R4 znamená alkylovú skupinu, môžu sa syntézou opísanou v literatúre pripraviť mnohé zlúčeniny všeobecného vzorca 39. Napríklad mnoho aminokyselín je možné premeniť na opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca 39, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu, ako opisuje Coppola G. G., Schuster H. F.: Asymetrie Synthesis: Construction ofehiral molecules using amino acids, J. Wiley & Sons, New York, 1987.
Niektoré deriváty heterocyklickej kyseliny octovej všeobecného vzorca 40 sú v niektorých prípadoch komerčne dostupné (napríklad 2- alebo 3-tiofenoctová kyselina), ale zvyčajne sa musí syntetizovať rôznymi spôsobmi, ako sa opisuje nižšie.
Priama alkylácia na atóme dusíka príslušného heterocyklu všeobecného vzorca 49, v ktorom T, U a V každý nezávisle znamená atóm uhlíka alebo atóm dusíka, deriváty α-halogénoctovej kyseliny všeobecného vzorca 50, v ktorom X znamená atóm halogénu alebo triflát, poskytuje požadované medziprodukty všeobecného vzorca 51, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XX.
REAKČNÁ SCHÉMA XX
(49) (50) (51)
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 51
Heterocykly všeobecného vzorca 49, ktoré obsahujú atóm dusíka (napríklad pyrazol), sa umiestnia do aprotického rozpúšťadla, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, a ak je to potrebné, deprotonujú sa zásadou, ako je hydrid sodný, a spracovávajú sa s ahalogénacetamidmi všeobecného vzorca 50, v ktorom X znamená atóm halogénu alebo triflát, pri teplote miestnosti alebo pri vyššej teplote počas jednej až 24 hodín. Produkty všeobecného vzorca 51 sa ľahko izolujú a vyčistia zvyčajnými spôsobmi.
Analogická priama substitúcia heterocyklického kruhu zahrňuje alkyláciu organokovového derivátu všeobecného vzorca 53, v ktorom M znamená napríklad atóm lítia, horčíka alebo medi, s derivátom α-halogénoctovej kyseliny všeobecného vzorca 50, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XXI.
REAKČNÁ SCHÉMA XXI
(52) (53)
O (50) (40)
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 53
Heterocyklické kovové deriváty všeobecného vzorca 53 sú dostupné zvyčajným spôsobom z heterocyklu všeobecného vzorca 52. Medzi základné spôsoby patrí deprotonácia rodičovskej zlúčeniny všeobecného vzorca 52, v ktorom W znamená atóm vodíka alebo výmena halogén-kov zodpovedajúceho halogénheterocyklu všeobecného vzorca 52, v ktorom W znamená atóm halogénu. Tieto reakcie sa typicky uskutočňujú v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofuran, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote v priebehu 15 minút až 24 hodín. Organokovy všeobecného vzorca 53 sú typicky nestále v atmosfére a vo vlhkom prostredí. Zvyčajne sa tvorí in situ a bezprostredne sa použijú bez ďalšej izolácie.
2. stupeň: Alternatívna príprava zlúčenín všeobecného vzorca 40
Organokovy všeobecného vzorca 53 sa alkylujú stechiometrickým množstvom alebo prebytkom acetátu alebo acetamidu všeobecného vzorca 50 v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v tetrahydrofuráne, pri nízkych teplotách od -78 do 0 °C v priebehu desiatich až 90 minút. Produkt všeobecného vzorca 40 sa izoluje a vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
Inou alternatívou je uskutočnenie acylácie oxalátmi alebo oxamátmi všeobecného vzorca 54, v ktorom R10 znamená napríklad atóm halogénu, alkoxyskupinu alebo imidazol-1-ylovú skupinu, na ketostery alebo ketoamidy všeobecného vzorca 55, ktoré sa ďalej v niekoľkých stupňoch deoxygenujú na ester alebo amidy všeobecného vzorca 40, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XXII.
REAKČNÁ SCHÉMA XXII
O O (53) (54) (55) (56)
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 55
Heterocyklické organokovové deriváty všeobecného vzorca 55, v ktorom M znamená atóm lítia, sa môžu pripravovať tak, ako je uvedené hore v reakčnej schéme XXI, a acylovať oxalátom alebo oxamátom všeobecného vzorca 54, v ktorom R10 znamená typicky atóm halogénu, alkoxyskupinu alebo imidazol-1-ylovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle, s výhodou v tetrahydrofuráne, pri nízkych teplotách od -78 do 0 °C v priebehu 10 až 90 minút. Produkt všeobecného vzorca 55 sa izoluje a vyčistí zvyčajnými spôsobmi.
2. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 56
Ketoster alebo amid všeobecného vzorca 55 v rozpúšťadle, s výhodou v etanole, pri teplotách od -15 do 0 °C, sa nechá reagovať s hydridovým redukčným činidlom, s výhodou hydridoboritanom sodným, päť minút až štyri hodiny. Získajú sa produkty všeobecného vzorca 56, ktoré sú izolovateľné zvyčajnými spôsobmi a zvyčajnými spôsobmi sa vyčistia.
3. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 57
Alkoholy všeobecného vzorca 56 sa môžu spracovať pre deoxygenáciu konverziou na rôzne skupiny označené Q, s výhodou takej, kde Q znamená ester alebo halogenid. Typicky sa acylujú v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v chloroforme, prebytkom acylačného činidla, napríklad anhydridom kyseliny octovej alebo acetylchloridom, v prítomnosti prebytku amínovej zásady, s výhodou pyridínu, buď bez alebo s katalytickými množstvami (4-dimetylamino)pyridínu. Získajú sa acetáty všeobecného vzorca 57, v ktorom Q znamená acetoxyskupinu, s ktorými sa zaobchádza zvyčajným spôsobom a ktoré sa zvyčajným spôsobom vyčistia.
4. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 40 α-Halogenidy alebo acetáty všeobecného vzorca 57, v ktorom Q znamená atóm halogénu alebo acetoxyskupinu, sa redukujú na produkty všeobecného vzorca 40 kovovými katalyzátormi, s výhodou paládiom na uhlí, a zdrojom vodíka, s výhodou mravenčanom amonným. S produktami všeobecného vzorca 40 sa zaobchádza zvyčajným spôsobom a obvyklým spôsobom sa čistia.
Disubstituované heterocykly všeobecného vzorca 40 sa taktiež môžu skonštruovať v sekvenciách s rôznym poradím: neskoršia tvorba časti, ktorá obsahuje skupiny X a R1, používa sekvencie spôsobov kondenzácie opísané v reakčných schémach XIII, XIV, XV a XVI.
Mnoho disubstituovaných heterocyklov, ktoré sú komerčne dostupné, obsahuje iba jeden atóm vodíka v substituente a na prípravu disubstituovaných heterocyklov všeobecného vzorca 40 je potrebné ďalšie spracovanie, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XXIII. Komerčne dostupné monosubstituované heterocykly všeobecného vzorca 58, v ktorom R11 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo alkoxyskupinu (napríklad 3-furán-karboxaldehyd alebo 3-furfural, kde R11 znamená atóm vodíka), môžu sa homologovať ktorýmkoľvek z početných vhodných spôsobov známych odborníkom z oblasti techniky, napríklad tak, ako opisuje Martin
S. F.: Synthesis 1979, 633 až 665. Získajú sa tak deriváty 2-heterocyklickej octovej kyseliny všeobecného vzorca 59, ktoré sa môžu ďalej substituovať, napríklad ako halogenid všeobecného vzorca 60. Alebo sa heterocykly všeobecného vzorca 58 substituujú ako halogenidy všeobecného vzorca 61 a potom sa homologujú na deriváty všeobecného vzorca 60. Nasledujúce nadviazanie zlúčeniny všeobecného vzorca 60 s príslušným kondenzačným partnerom, ako je zlúčenina všeobecného vzorca 31, poskytuje estery alebo amidy všeobecného vzorca 62. Ako si uvedomujú odborníci z oblasti techniky, mnohostrannosť spôsobov v reakčnej schéme XXIII umožňuje vzájomnú zameniteľnosť týchto stupňov. Napríklad substitúcia halogenidov všeobecného vzorca 61 boritými kyselinami všeobecného vzorca 31 môže predchádzať homologizácii na požadované medziprodukty všeobecného vzorca 62 (neuvádza sa).
REAKČNÁ SCHÉMA XXIII
1. stupeň: Prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov 59 a 60
Heterocykly všeobecných vzorcov 58 a 61 sa homologizujú na zlúčeniny všeobecných vzorcov 59 a 60 podľa povahy substituentov R11 a R9. Pozri napríklad Martin S. F.: Synthesis 1979, 633 až 665. Ako príklad - pri zlúčeninách všeobecného vzorca 58 a 61, v ktorých R11 znamená atóm vodíka, sa použije anión 2-trimetylsilyl-1,3-ditiánu v inertnom aprotickom rozpúšťadle, s výhodou v tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote, pri 0 °C až -78 °C, v priebehu 30 minút až niekoľko hodín. Získa sa zodpovedajúci ditianový produkt, ktorý sa potom premení rozmanitými spôsobmi na deriváty všeobecného vzorca 59. Príklad odstránenia ditiánu používa chlorid ortuťnatý vo vode a alkohole. Získa sa tak ester všeobecného vzorca 59, v ktorom R9 znamená alkoxyskupinu. S produktami všeobecného vzorca 59 sa ľahko zaobchádza a ľahko sa čistia.
2. stupeň: Prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov 60 a 61
Ako príklad zavedenia druhých heteroaromatických substituentov - zlúčeniny všeobecných vzorcov 59 a 58 sa halogenujú v inertnom rozpúšťadle napríklad zdrojom brómu, ako je bróm alebo N-brómsukcínimid, pri teplote miestnosti alebo pri nižšej teplote v priebehu 4 hodín až jedného dňa. Výsledné heteroarylhalogenidy všeobecných vzorcov 60 a 61 sa podrobia rutinnému čisteniu a ďalej sa s nimi pracuje.
3. stupeň: Prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 62
Kondenzácia heteroarylov všeobecného vzorca 60 sa uskutočňuje analogicky tak, ako sa to opisuje v reakčných schémach XIII, XV alebo XVI. Získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca 62.
Amidy všeobecného vzorca 40, v ktorom R9 znamená alkylamínovú skupinu, sú často dostupné zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny alebo aktívnych esterov všeobecného vzorca 40, v ktorom R9 znamená alkoxyskupinu alebo hydroxylovú skupinu, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XXIV.
REAKČNÁ SCHÉMA XXIV
Tvorba amidov všeobecného vzorca 64 (t. j. všeobecného vzorca 40, v ktorom R9 znamená alkylamínovú skupinu) vychádza z kyselín všeobecného vzorca 63 kondenzáciou s amínmi všeobecného vzorca 10 za rovnakých podmienok, ako sa opisuje hore v reakčnej schéme V, stupeň 2. Produkty všeobecného vzorca 64 sa vyčistia a izolujú zvyčajnými spôsobmi.
Oxazolidíny všeobecného vzorca 42 sa môžu vyrábať z acetamidov všeobecného vzorca 65, v ktorom Y (v pojmoch všeobecného vzorca I) znamená skupinu —CH(OH)—, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XXV.
Reakčná schéma XXV
Hydroxyamidy všeobecného vzorca 65 sa umiestnia do roztoku, ktorý obsahuje acetón alebo jeho ekvivalent, s výhodou 2-metoxypropén, s katalytickým množstvom kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová, za dehydratačných podmienok, ako je zachytávanie vody v Dean-Starkovom odlučovači, pri teplote miestnosti až pri teplote varu pod spätným chladičom počas vhodnej doby tak, aby sa konvertoval východiskový materiál všeobecného vzorca 65. Produkt všeobecného vzorca 42 sa ľahko zvyčajným spôsobom izoluje a vyčistí.
Výhodný spôsob prípravy oxazolidínov všeobecného vzorca 42 zahrňuje kondenzáciu oxazolidínov všeobecného vzorca 67 na kyseliny octové všeobecného vzorca 63, ako sa uvádza nižšie v reakčnej schéme XXVI. Oxazolidíny všeobecného vzorca 67 pochádzajú z aminoalkoholov všeobecného vzorca 66 komerčného a syntetického pôvodu.
REAKČNÁ SCHÉMA XXVI
1. stupeň: Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 67
Zlúčeniny všeobecného vzorca 67 sa pripravujú zo zlúčenín všeobecného vzorca 66 použitím podobných spôsobov, ako sa opisujú hore spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 42 v reakčnej schéme XXV s tým, že sú výhodné nižšie teploty. Produkty všeobecného vzorca 67 môžu byť prípadne nestále a zvyčajne sa používajú in situ alebo sa používajú bezprostredne v ďalšej reakcii bez čistenia.
2. stupeň: Iná príprava zlúčenín všeobecného vzorca 42
Podmienky tvorby amidov s typickými kondenzačnými reakčnými činidlami, ako sa diskutujú hore v reakčnej schéme V, stupeň 2, sa aplikujú na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 42.
Pri monosubstituovaných heterocyklov, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu skonštruovať kruhy. Napríklad pri zlúčeninách všeobecného vzorca III, ako je uvedené nižšie v reakčnej schéme XXVII, sa tetrahydrofurány všeobecného vzorca 68, v ktorom R12 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, skondenzujú s amínmi všeobecného vzorca 69 za vzniku pyrolov všeobecného vzorca 70. Podlá povahy X a R1 sa R12 pyrolu všeobecného vzorca 70 môže premeniť z atómu vodíka na atóm halogénu a následne na alkylovú skupinu (ako napríklad v reakčnej schéme XXII).
Reakčná schéma XXVII
R 12 (70)
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca 70
Zlúčeniny všeobecného vzorca 70 sa môžu pripravovať zo zlúčenín všeobecných vzorcov 68 a 69 za podmienok identických s podmienkami, ktoré sa opisujú pri príprave pyrolov všeobecného vzorca II v reakčnej schéme IV.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú iba ilustráciou vynálezu a nie sú skonštruované ako obmedzenie tohto vynálezu. Príklady zahrňujú výhodné uskutočnenie zlúčenín podľa vynálezu. Zručný odborník z oblasti techniky môže bez neprimeraného experimentovania vyrobiť rôzne substitúcie a variácie.
Príklad 1 a)
N-(1 -)S)-Benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Suspenzia 10% Pd/C (vlhký, typ DeGussa, 15 mg) a benzylesteru N-1(S)-benzyl-2-hydroxyteyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny (68 mg, 0,12 mmólu) v EtOAc (5 ml) sa mieša 20 hodín pod H2. Katalyzátor sa odfiltruje na celíte a premyje sa metanolom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Získa sa žitý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia postupným gradientom 1 % HOAc/2 až 5 % MeOH/CH2CI2. Získa sa tak 47 mg (82 %) N-(1 (S)benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako biela pevná látka. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,66 až 7,48 (m, 3H), 7,42 (t, 2H, J =
7,2 Hz), 7,34 až 7,28 (m, 1H), 7,21 až 7,12 (m, 2H), 7,04 až 6,96 (m, 1H), 6,94 (široký s, 1H), 6,68 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,5 Hz). 6,55 (dd, 1 H, J = 1,6 a 1,6 Hz), 7,58 (široký d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,90 (t, 1H, J = 7,2Hz), 4,36 až 4,02 (m, 1H), 3,68 (dd, 1 H, J = 3,4 a 11,2 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 5,3 a 9,0 Hz), 3,31 (dd, J = 5,9 a 7,4 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 7,2 a 17,1 Hz), 2,74 (ddd, 1 H, J = 6,2, 14,3 a 14,3 Hz), 2,68 (ddd, J =
8,7, 14,0 a 14,3 Hz). IČ spektrum (film, cm*1): 3387, 3028, 2931, 1715, 1660, 1532, 1494, 1204, 702 a 698. Hmotnostné spektrum (HR FAB): pre C2gH2eN2O4Cs (M + Cs+) vypočítané: 643,1209, nájdené: 643,1185. Analýza: pre C29H28N204.0,1 CHCh.0,35 H2O vypočítané: 71,80 % C, 5,96 % H, 5,75 % N, nájdené: 71,92 % C, 5,87 % H, 5,77 % N.
Východiskový materiál, benzylester N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1H-pyrol-1-yl]sukcínamovej kyseliny, sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Benzylester N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamino)sukcínamovej kyseliny
K roztoku β-benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny (2,00 g,
6,20 mmólu) v chloroforme (80 ml) sa pri 0 ’C postupne pridá hydrochlorid 1 -(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimidu (EDC, 1,30 g, 6,82 mmólu) a hydrát N-hydroxybenzotriazolu (HOBt.H2O, 1,04 g, 6,82 mmólu). Po desiatich minútach pri 0 ’C sa pridá 2(S)-amino-3-fenyl-1-propanol (936 mg, 6,20 mmólu) a výsledná zmes sa nechá zohriať cez noc na teplotu miestnosti. Po 20 hodinách sa táto zmes zmieša s 10% vodnou HCl (5 ml) a nasýteným vodným NH4CI (25 ml). Oddelená vodná vrstva sa extrahuje ďalším chloroformom (2x10 ml). Spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným NaHCO3:H2O (25:25 ml), vysušia sa nad síranom sodným a vákuovo sa zahustia. Získa sa žltá pena (2,84 g), ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. V niekoľkých podieloch sa tak získa 2,34 g (83 %) benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamino)sukcínamovej kyseliny ako biele mikroihličky. ’H NMR spektrum (CDCI3i ô): 7,40 až 7,10 (m,
10H), 6,81 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,11 (ddd, 2H, J = 1,2, 6,9 a
7,4 Hz), 4,50 až 4,32 (široký m, 1H), 4,21 až 4,04 (m, 1 H), 3,68 (dd, 1H, 3,4 a 11,2 Hz), 3,52 (dd, 1H, J = 5,3 a 11,5 Hz), 3,03 (dd, 1 H, J = 4,7 a 17,1 Hz), 2,86 (dd, 1 H. J = 7,2 a 13,7 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 7,2 a 13,7 Hz), 2,64 (dd, J = 5,9 a 17,1 Hz), 1,43 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3442, 3381, 3307, 1729, 1676, 1656, 1554, 1552, 1300, 1164, 1041 a 701. Analýza: pre C25H32N2O6 vypočítané: 65,77 % C, 7,07 % H, 6,14 % N, nájdené: 65,74 % C, 7,10 % H, 6,20 % N.
4-Bifenylboritá kyselina
OH
4-Bifenylboritá kyselina sa pripravila ináč ako sa opisuje v literatúre (pozri Yabroff D. L., Branch G. E., Bettman B.: J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 1850 až 1857). K roztoku 4-brómbifenylu (2,00 g, 8,58 mmólu) v THF (20 ml) sa pri -78 °C pridá butyllítium (4,0 ml 2,4M roztoku v hexánoch) pomalým prúdom injekčnou striekačkou. Po 15 minútach sa pridá triizopropylboritan (3,0 ml, 13 mmólov) pomalým prúdom injekčnou striekačkou. Po desiatich minútach sa výsledný homogénny roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti v priebehu 45 minút a roztrepe sa medzi etylacetát (50 ml) a 10% vodnú HCI (50 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje ďalším etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa surový produkt, ktorý sa rozotrie s hexánmi za vzniku 1,53 g (90 %) 4-bifenylboritej kyseliny ako bielej tuhej látky. 1H NMR spektrum (DMSO-d6l δ): 8,05 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,33 (t, 1H, 7,2 Hz). Analýza: pre <312ΗιιΒΟ2 vypočítané: 72,78 % C, 5,60 % H, nájdené: 72,51 % C, 5,62 % H.
3-(Bifenyl-4-yl)furán
Dvojfázová zmes 3-brómfuránu (2,90 ml, 32,1 mmólu), benzénu (70 ml) a 2N vodného uhličitanu sodného (50 ml) sa odplyní a prepláehne sa argónom. Postupne sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (3,7 g, 3,2 mmólu) a roztok 4-bifenylboritej kyseliny (6,36 g, 32,1 mmólu) v etanole (50 ml). Táto zmes sa zahrieva 18 hodín na 80 °C, potom sa nechá ochladiť a roztrepe sa medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa oddelí a dvakrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Surový produkt, ktorý sa rozpustí v minimálnom množstve dichlórmetánu sa nanesie na kolónu naplnenú hexánmi na bleskovú chromatografiu. Elúcia zmesou 10 % dichlórmetánu s hexánom poskytla niekoľko zmesných frakcií, ktoré sa rechromatografovali. Získalo sa celkom 5,37 g (76 %) 3-(bifenyl-4-yl)furánu ako svetložltý olej. ’H NMR spektrum (Ô): 8,28 (s, 1H), 7,64 až 7,55 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,35 Hz), 6,75 (s, 1H). Analýza: pre Ci6H12O vypočítané: 87,25 % C, 5,49 % H, nájdené: 87,15 % C, 5,52 % H.
3-(Bifenyl-4-yl)-2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfurán
sodného (48 mg, 0,45 mmólu) v benzéne (1 ml) a metanolu (1 ml) sa pri -10 °C po kvapkách injekčnou striekačkou pridá bróm (22 μΙ, 0,45 mmólu). Po 30 minútach pri 67 °C sa zmes zriedi etylacetátom a dvakrát sa sfiltruje. Filtrát sa zahustí. Získa sa surová pevná látka, ktorá sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová alúcia zmesou 0 až 1 % EtOAc/CH2Cl2. Získa sa tak 90 mg (74 %) diastereomémej zmesi 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfuránu ako bezfarebný olej. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,70 až 7,28 (m, 9H), 6,35 (dd, 0,75H, hlavný izomér, J = 0,9 a 0,9 Hz), 6,30 (d, 0.25H, vedľajší izomér, J = 6,0 Hz), 6,04 až 6,03 (m, 1H, hlavný + vedľajší izomér), 5,71 (d, 0.75H, hlavný izomér, J = 0,9 Hz),
3,60 až 3,40 (m, 6H). Analýza: pre CieHieO3 vypočítané: 76,57 % C, 6,43 % H, nájdené: 76,52 % C, 6,38 % H.
3-(Bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu
Zmes 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfuránu (1,00 g, 3,55 mmólu) a 5% Pd/C (300 mg) v zmesi EtOH:EtOAc (1:2) sa mieša pod atmosférou vodíka 1,75 hodiny. Katalyzátor sa sfiltruje celitom. Filtrát sa zahustí. Získa sa 0,97 g (97 %) diastereomémej zmesi 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxy-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu ako bezfarebný olej, ktorý sa typicky používal bez čistenia. ’H NMR spektrum (δ):
7,60 až 7,53 (m, 4H), 7,45 až 7,28 (m, 5H), 5,26 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 5,02 (d, 1H, J =
4,4 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,63 až 2,53 (m, 1H), 2,41 až 2,30 (m, 1H). Analýza: pre Ci8H20O3 vypočítané: 76,03 % C, 7,09 % H, nájdené: 75,74 % C, 6,92 % H.
Benzylester N-( 1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
K roztoku benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylaminojsukcínamovej kyseliny (389 mg, 0,851 mmólu) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (1 ml). Po 2,5 hodine pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo vákuovo odparí. Získa sa tak trifluóracetátová soľ benzylesteru 3(R)amino-N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-sukcínamovej kyseliny ako žltá pena, ktorá sa spolu s 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofuránom (182 mg, 0,641 mmólu) umiestni do kyseliny octovej (1 ml) a zahrieva sa na 50 °C. Po dvoch hodinách sa zmes nechá ochladiť, starostlivo sa mieša s nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (25 ml) a extrahuje sa chloroformom (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Získa sa tak hnedý olej (685 mg). Bleskovou chromatografiou na kolóne, elúciou zmesi 10 % MeOH/CH2Cl2, sa získa 276 mg (64 %) benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka. ’H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,70 až 7,48 (m, 10H), 7,44 (dd, 2H, J = 7,2 a 7,8 Hz), 7,38 až 7,12 (m, 5H), 7,08 až 6,98 (m, 2H), 6,89 (široký m, 1 H), 6,63 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,5 Hz), 6,54 (dd, 1 H, J = 1,2 a 1,2 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,10 (dd, 2H, J = 12,1 a 15,9 Hz), 4,95 (dd, 1 H, J = 5,0 a 8,7 Hz), 4,34 až 4,00 (široký m, 1H), 3,66 (dd, J = 3,7 a 11,2 Hz), 3,49 (dd, 1 H, J = 5,3 a 11,2 Hz), 3,37 (dd, 1 H, J = 5,0 a 16,8 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 8,7 Hz a 16,8 Hz), 2,74 (ddd, 2H, J = 6,5, 13,7 a 15,9 Hz). IČ spektrum (KBr): 3314, 3029, 2925, 1731, 1658, 1548, 1495, 1355, 1196, 1165, 761 a 698 cm'1.
Analýza: pre ΟκΗΜΝϊΟ,ι.Ο,δ H2O vypočítané: 76,17 % C, 6,22 % H, 4,94 % N, nájdené: 76,24 % C, 6,18 % H, 4,97 % N.
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 1b)
N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamová kyselina
HO
NHMe
Postupom, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa hydrogenolyzoval benzylester N[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny (371 mg, 0,781 mmólov) v metanole (15 ml). Získalo sa 301 mg (100 %) N[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako žltá pena. ’H NMR spektrum (CDCG, δ): 7,50 až 7,20 (m, 4H), 7,15 (tt, 1 H, J = 1,2 a 7,3 Hz), 7,06 (dd, 1 H, J = 2,0 a 2,0 Hz), 6,78 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,5 Hz), 6,48 (dd, 1 H, J = 1,6 a 2,8 Hz), 5,20 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,20 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,34 (dd, 1H, 6,9 a 17,4 Hz), 3,06 (dd, 1 H, J = 7,2 a 17,4 Hz), 2,69 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 0,93 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3318, 2966, 1718, 1654, 1559, 1542, 1202, 745. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C21H27N3O4CS (M + Cs+) vypočítané: 518,1056, nájdené: 518,1037. Analýza: pre C2iH27N3O4.0,3 CHCI3 vypočítané: 60,73 % C, 6,53 % H, 9,97 % N, nájdené: 60,70 % C, 6,58 % H, 9,84 % N.
Východiskový materiál, benzylester N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny, sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamino-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propylj-sukcínamovej kyseliny
K etylesteru β-benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny (2,19 g, 6,77 mmólu) v DMF (40 ml) sa postupne pridá 4-metylmorfolín (NMM, 13,5 mmólu, 1,49 ml), 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluórboritan (TBTU, 2,17 g, 6,77 mmólu) a roztok N-metylamidu L-terc.leucínu (pozri Malon P., Pancoska P., Budesinsky M., Hlavacek J., Pospisek J., Blaha K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 2844 až 2861; 886 mg, 6,15 mmólu) v DMF (10 ml). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zmieša s 10% vodným hydrogénsíranom sodným (25 ml) a vodou (100 ml) a trikrát sa extrahuje chloroformom (100 ml). Chloroformové extrakty sa premyjú 10% vodným KHSO4:H2O (10:250 ml), nasýteným NaHCO3:H2O (100:200 ml) a trikrát vodou (200 ml), vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa žltá pena (2,49 g, 90 %) benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamino-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-sukcínamovej kyseliny, ktorá sa typicky použije bez ďalšieho čistenia. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 3 % MeOH/CHCb, poskytla čistú amorfnú pevnú látku. 1H NMR spektrum (δ): 7,40 až 7,30 (m, 5H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,90 (široký d, 1H, J = 4,7 Hz), 5,56 (široký d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,13 (dd, 2H, 2,5 a 17,4 Hz), 4,56 (široký d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,11 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,00 (dd, 1 H, J = 4,0 a 16,2 Hz), 2,85 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 1,00 (s, 9H). Analýza: pre C23H35N3O6 vypočítané: 61,45 % C, 7,85 % H, 9,35 % N, nájdené: 61,56 % C, 7,83 % H, 9,27 % N.
2,5-Dihydro-2,5-dimetoxy-3-fenylfurán
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-2,5dihydro-2,5-dimetoxyfuránu 3-fenylfurán (pozri Pridgen L. N., Jones S. S.: J. Org. Chem. 1982, 47, 1590 až 1592, a Yang Y., Wong H. N. C.: Tetrahedron 1994, 32, 9583 až 9608; 848 mg, 5,89 mmólu) poskytol 1,00 g (82 %) 2,5-dihydro-2,5dimetoxy-3-fenylfuránu ako žltý olej, ktorý bol podľa ’H NMR spektra zmes približne 80:20 diastereomérov a ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,64 až 7,52 (m, 2H). 7,44 až 7,30 (m, 3H), 6,36 až 6,30 (m, 0,9H, hlavný a vedľajší izomér), 6,28 (dd, 0,1 H, vedľajší izomér, J = 1,2 a 3,7 Hz), 6,04 až 6,00 (m, 0,9H, hlavný a vedľajší izomér), 5,70 (d, 0,8H, hlavný izomér, J = 1,2 Hz), 3,52 (s, 2,2H, hlavný izomér), 3,46 (s, 0,6H, vedľajší izomér), 3,43 (s, 2,2H, hlavný izomé, 3,40 (s, 0,60H, vedľajší izomér). Analýza: pre C12H1403.0,04 Br2 vypočítané: 67,78 % C, 6,64 % H, nájdené: 67,79 % C, 6,45 % H.
2,5-Dimetoxy-3-fenyl-tetrahydrofurán
Zmes 2,5-dihydro-2,5-dimetoxy-3-fenylfuránu (590 mg, 2,86 mmólov) a 10% Rh/AI2O3 (110 mg) v EtOAc (10 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje celitom a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa vákuovo zahustí. Získa sa 583 mg (98 %) 2,5-dimetoxy-3-fenyl-tetrahydrofuránu ako bezfarebný olej, ktorý sa typicky použil bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (δ): 7,40 až 7,18 (m, 5H), 5,30 až 4,80 (m, 2H), 3,70 až 3,40 (s, 6H), 2,78 až 2,43 (m, 1.2H), 2,34 (ddd, 0.75H, J = 5,6, 12,7 a 18,3 Hz), 2,17 (dd, 0,1 H, J = 8,4 a 12,8 Hz). Analýza: pre Ci2H16O3.0,2 H2O vypočítané: 68,03 % C, 7,80 % H, nájdené: 68,11 % C, 7,60 % H.
Trifluóracetátová soľ benzylestem 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny
K roztoku benzylesteru 3(R)-butoxykarbonyl-amíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny (2,09 g, 4,57 mmólu) v chloroforme (15 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (3 ml). Po 2,5 hodine pri teplote miestnosti sa pridá ďalšia trifluóroctová kyselina (3 ml) a po 90 minútach sa rozpúšťadlo vákuovo odparí. Získa sa tak surová trifluóracetátová soľ benzylesteru 3(R)-amíno-N-[2,2dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltý olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (δ): 7,50 až 7,20 (m, 5H), 5,14 (dd, 2H, J = 12,1 a 15,6 Hz), 4,57 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,13 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 2,74 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 0,93 (s, 9H).
Benzylester N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yI)sukcínamovej kyseliny
Roztok surovej trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-[2,2-dimetyl1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny (2,33 mmólu), 2,5-dimetoxy-3-fenyl-tetrahydrofuránu (583 mg, 2,80 mmólu), kyseliny trifluóroctovej (216 μΙ, 2,80 mmólu) a vody (50 μΙ, 2,8 mmólu) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) sa zahrieva na 70 °C. Po dvadsiatich hodinách sa zmes nechá ochladiť a vákuovo sa zahustí. Získa sa hnedý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 0,5 %
HOAc/35 % EtOAc/hexán. Získa sa tak 407 mg (37 %) benzylesteru N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny ako žltá pena. 1H NMR spektrum (δ): 7,52 až 7,44 (m, 2H), 7,38 až 7,15 (m, 3H), 7,04 (dd, 1 H, J = 1,8 a 1,8 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6.56 (dd, 1 H, J = 1,6 a 2,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,95 (široký d, J = 4,0 Hz), 5,18 až 5,04 (m, 3H), 4,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 5,9 a 16,8 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 8,4 a 16,8 Hz), 2,72 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 0,93 (s, 9H). IČ spektrum (cm’1): 3301, 2960, 1736, 1645, 1542, 1166, 752 a 695. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C28H33N3O4CS (M + Cs*) vypočítané: 608,1525, nájdené: 608,1549. Analýza: pre C2eH33N3O4.0,2 H2O vypočítané: 70,18 % C, 7,03 % H, 8,77 % N, nájdené: 70,45 % C, 6,99 % H, 8,84 % N.
Príklad 1c)
N-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1 a) sa zhydrolyzuje benzylester N(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)-yl)3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny, takže sa v 94% výťažku získa N(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1,012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)-yl3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamová kyselina ako amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (CD3CN, δ): 7,65 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,23 až 7,13 (m, 3Hň, 7,11 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,78 až 6,71 (m, 2H), 6,43 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 5,46 až 5,43 (široký m, 1H), 5,11 (t,
H, J = 7,2 Hz), 4,42 až 4,34 (m, 1H). 4,28 až 4,10 (m, 2H), 3,45 až 3,24 (m, 5H), 3,07 až 2,76 (m, 5H). Analýza: pre C»H3oN405.0,35 H20.0,1 MTBE vypočítané: 66,89 % C, 6,07 % H, 10,58 % N, nájdené: 66,99 % C, 6,06 % H, 10,33 % N.
Východiskový materiál, benzylester N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1yl)sukcínamovej kyseliny sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1b) na prípravu trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa chrániaca skupina 9S-terc.butoxykarbonylamíno-4-oxa-1,7diaza-tricyklo[9.6.1,012,17]oktadeka-11 (18),12,14,16-tetraén-8-ónu (pozri Castelhano A. L., Liak T. J., Home S., Yuan Z., Krantz A.: medzinárodná patentová prihláška WO 95/04 735-A1, 16. februára 1995) odstráni pôsobením trifluóroctovej kyseliny. Podľa postupu opísaného v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2-dimetyl1(S)-(me-tylkarbamoyl)propyl-3(R)-terc.butoxykarbonylamínosukcínamovej kyseliny sa surový amín a β-benzylester N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny kondenzujú s TBTU. Získa sa v 70% výťažku benzylester terc.butoxykarbonylamínoN-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9Syl)suk-cínamovej kyseliny. Rozotretie s MTBE poskytlo takmer bielu amorfnú pevnú látku, ktorá bola vhodná na ďalšie použitie bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49 až 7,28 (m, 8H), 7,14 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,38 až 4,15 (m, 4H), 3,47 až 3,38 (m, 2H), 2,96 až 2,75 (m, 5H), 2,65 až 2,53 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Analýza: pre C31H38N4O7 vypočítané: 64,34 % C, 6,62 % H, 9,68 % N, nájdené: 64,24 % C, 6,65 % H, 9,61 % N.
Benzylester N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012,17]-oktadeka-11 (18), 12,14,16tetraén-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklad 1b) na prípravu trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa chrániaca skupina benzylesteru 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1.O12,17]-oktadeka11(18)12,14,16-tetraén-9S-yl)sukcínamovej kyseliny (157 mg, 0,27 mmólu) odstráni pôsobením trifluóroctovej kyseliny. Roztok vysušenej surovej soli amínu a 2,5dimetoxy-3-fenyl-tetra-hydrofuránu (67 mg, 0,32 mmólu), z príkladu 1 b) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (2 ml) sa zahrieva 17 hodín na približne 75 °C. Potom sa nechá ochladiť a rozotrepe sa medzi etylacetát a fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa zvyšok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia gradientom 0 až 25 % etylacetátu s dichlórmetánom. Rozotretím s MTBE sa získa 70 mg (43 %) benzylesteru N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza.tricyklo[9.6.1.012,17]-oktadeka11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny ako takmer biela pevná látka, 1.1. 163 až 166 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,68 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,37 až 7,13 (m, 12H), 6,95 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,45 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,32 (s, 1H), 6,17 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,96 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,62 až 4,56 (m, 1H), 4,44 až 4,40 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,49 až 3,40 (m, 3H), 3,35 až 3,26 (m, 1H), 3,09 až 2,96 (m, 3H), 2,92 až 2,85 (m, 2H), 2,77 až 2,69 (m,
H). Analýza: pre 0^36^05.0,4 H2O vypočítané: 70,66 % C, 6,06 % H, 9,16 % N, nájdené: 70,69 % C, 6,11 % H, 8,99 % N.
Príklad 1d)
N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(mety Ikarbamoy l)propyl]-3(R)-[3-pyrid ín-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa benzylester N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metyIkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(pyridín-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje v metanole. Získa sa 60 mg (95 %) N-[2,2-dimetyl-1 (S)(metylkarbamoyl)propyl-3(R)-[3-(pyridín-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltý prášok, t. t. 145 až 148 °C. 'H NMR spektrum (CD30D, δ): 8,48 (d, 2H, J =
6.2 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,58 (s, 1H), 6,94 (t, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,64 (t, 1H, J =
2.2 Hz), 5,30 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 2,98 (dd, 1H, 7,2 a 16,5 Hz), 2,64 (d, 3H, J = 3,7 Hz), 1,00 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3315, 2959, 1710, 1654, 1545, 1400, 1206. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C20H26N4O4CS (M + Cs+) vypočítané: 519,1008, nájdené: 519,1026. Analýza: pre C2oH26N404.0,1 EtOAc.0,2 CHCI3 vypočítané: 59,03 % C, 6,49 % H, 13,37 % N, nájdené: 59,24 % C, 6,75 % H, 13,10 % N.
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim spôsobom.
4-Furán-3-yl-pyridín
It //
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-ylfuránu sa hydrochlorid 4-brómpyridínu (500 mg, 2,57 mmólu) skondenzuje sčerstvou
3- furánoboritou kyselinou (pozri Thompson W. J., Gaudino G. J.: J. Org. Chem.
1984, 49, 5237 až 5243). Získa sa tak 373 mg (100 %) surového 4-furán-3-ylpyridínu ako nestála pevná látka, ktorá sa bezprostredne použije. NMR a IČ spektrá zodpovedali hodnotám z literatúry (pozri Ribereau P., Queguiner G.: Can. J. Chem. 1983, 61, 334 až 342, a Ishikura M., Ohta T., Terashima M.: Chem. Pharm. Bull.
1985, 33, 4755 až 4763).
4- (2,5-Dimetoxy-2,5-dihydro-furán-3-yl)pyridín
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-2,5dihydro-2,5-dimetoxyfuránu sa surový 4-furán-3-yl-pyridín (2,57 mmólu) nechá zreagovať s brómom v metanole pri teplote -15 °C v prítomnosti uhličitanu sodného. Získa sa 450 mg (85 %) zmesi diastereomérov 4-(2,5-dimetoxy-2,5-dihydro-furán-3yl)pyridínu ako žltý olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 8,62 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,44 až 7,38 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 6,02 (dd, 0,5H, J = 0,9 a 3,7 Hz), 6,00 (dd, 0,5H, J = 0,9 a 3,7 Hz), 5,98 (s, 0,5H), 5,71 (d, 0,5H, J = 1,2 Hz), 3,48 až 3,40 (m, 6H). IČ spektrum: 2933, 1597, 1547, 1438, 1369, 1193, 1118, 1039, 974, 918, 889 a 821 cm'1. Hmotnostné spektrum (HFRAB): pre C11H14NO3 (M + H*) vypočítané: 208,0974, nájdené: 208,0968.
4-(2,5-Dimetoxy-tetrahydro-furán-3-yl)pyridín
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-(2,5dimetoxy-tetrahydro-furánu sa dve hodiny hydrogenuje zmes 4-(2,5-dimetoxy-2,5dihydro-furán-3-yl)pyridínu (500 mg, 2,41 mmólu) v metanole (2 ml) a etylacetáte (8 ml). Získa sa 500 mg (100 %) zmesi diastereomérov (podľa NMR) 4-(2,5-dimetoxytetrahydro-furán-3-yl)pyridínu ako žltý olej. ’H NMR spektrum (CDCb, δ): 8,52 až
8,48 (m, 2H), 5,34 až 4,98 (m, 2H), 3,60 až 3,20 (m, 6H), 2,76 až 1,94 (m, 3H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2920, 1601, 1120, 988 a 860. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre CnH16NO3 (M*) vypočítané: 210,1130, nájden: 210,1137.
Benzylester N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-pyridín-4-yl-1 H-pyrol1-yl)sukcínamovej kyseliny
nhch3
Roztok surovej trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny (0,44 mmólu), 4-(2,5-dimetoxytetrahydro-furán-3-yl)pyridínu (101 mg, 0,482 mmólu), pyridínu (156 μΙ, 1,92 mmólu) a chlórtrimetylsilánu (366 μΙ, 2,88 mmólu) v 1,2-dichlóretáne (5 ml) sa zahrieva na 90 °C. Po troch dňoch sa zmes nechá ochladiť a vákuovo sa zahustí. Získa sa hnedý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 0,5 % HOAc/10 % MeOH/CH2Cl2. Získa sa 90 mg (43 %) benzylesteru N-(2,2-dimetyl-1(S)metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-pyridín-4-yl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny ako svetložltý prášok, t. t. 130 až 133 °C. ’H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,36 (široký s, 2H), 7,98 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,93 (t, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 1,7 a 3,0 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,10 (dd, 2H, J = 2,5 a 14,3 Hz), 4,16 (s, 1H), 3,14 (dd, 1 H, J = 7,8 a 16,5 Hz), 2,60 (d, 3H, J =
3,4 Hz), 0,92 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3314, 2965, 1734, 1648, 1604, 1543, 1400, 1167. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H32N4O4Cs (M + Cs+) vypočítané: 609,1478, nájdené: 609,1499. Analýza: pre C27H32N404.0,1 CH2CI.MeOH vypočítané: 65,27 % C, 7,06 % H, 10,83 % N, nájdené: 65,52 % C, 6,89 % H, 10,52 % N.
Príklad 1e)
3(R)-[3-(Bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa hydrogenolyzuje benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny. Získa sa 310 mg (95 %) 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1-yl]-N[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl) propyl jsukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,56 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,51 (s, 4H), 7,40 (t, J =
7,4 Hz), 7,32 až 7,26 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,96 až 5,93 (široký m, 1H), 5,23 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,34 (dd, 1H, 6,4 a 17,1 Hz), 3,09 (dd, 1 H, J = 7,6 a 17,5 Hz), 2,71 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0,90 (s, 9H). Analýza: pre 027^1^04.0,3 MTBE.0,1 H2O vypočítané: 69,89 % C, 7,16 % H, 8,58 % N, nájdené: 70,02 % C, 7,33 % H, 8,25 % N.
Východiskový materiál sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrrol-1 -y l]-N-[2,2-d imety I-1 (S)-(metylkarba-
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(8oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo(9.6.1.0’2,’7]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny sa benzylester 3(R)-amíno-N(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 1b) skondenzuje s 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxytetrahydrofuránom (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 1a) v 1,2-dichlóretáne s kyselinou trifluóroctovou. V 35 % výťažku sa získa benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (CDCI3l δ): 7,63 až 7,57 (m, 6H), 7,44 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 až 7,25 (m, 6H), 7,09 (s, 1H), 6,80 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 2,0 Jz), 6,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,99 až 5,71 (široký m, 1H), 5,17 až 5,08 (m, 3H), 4,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,40 (dd, 1 H, J = 5,7 a 16,7 Hz), 3,12 (dd, 1 H, J = 8,5 a 16,9 Hz), 2,76 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0,87 (s, 9H). Analýza: pre C34H37N3O4 vypočítané: 74,02 % C, 6,76 % H, 7,62 % N, nájdené: 73,87 % C, 6,93 % H, 7,39 % N.
Príklad 1f)
N-( 1 (S)-Benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa benzylester N-(1 (S)-benzyl2-metoxyety-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny zhydrogenolyzuje v 90% výťažku na N-(1(S)-benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1Hpyrol-1-yl]sukcínamovú kyselinu ako amorfnú pevnú látku, t. t. 247 °C. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,64 až 7,53 (m, 6H), 7,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J =
7,4 Hz), 7,25 až 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,97 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4,22 až 4,15 (m, 1 H), 3,43 (dd, 1H, 6,6 a 16,5 Hz), 3,29 až 3,16 (m, 5H), 3,00 (dd, 1H, J = 7,4 a 16,9 Hz), 2,78 (d, 2H, J = 7,0 Hz). Analýza: pre C3oH3oN204.0,25 H2O vypočítané: 73,97 % C, 6,31 % H, 5,75 % N, nájdené: 73,99 % C, 6,59 % H, 5,45 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom.
Zmes β-benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny (480 mg, 1,50 mmólu), hydrochloridu 2S-amíno-1-metoxy-3-fenylpropánu (300 mg, 1,50 mmólu), benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamíno)fosfónium-hexafluórfosfátu (BOP, 663 mg, 1,50 mmólu) a trietylamínu (0,5 ml, 3,6 mmólu) v DMF (5 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom vleje do vody (75 ml) a extrahuje sa zmesou etylacetátu s hexánom (3:1, 3-krát 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 1N vodným hydrogénsíranom sodným (2 x 25 ml), dvakrát nasýteným vodným NaHCO3 (25 ml) a soľným roztokom, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Rozotretím zvyšku s hexánom sa získa 545 mg (76 %) benzylesteru N-(1 (S)-benzyl2-metoxyety-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny ako pevná látka, 1.1. 60 až 63 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,37 až 7,16 (m, 10H), 6,74 (široký s, 1H), 5,64 (široký d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,12 (dd, 2H, J = 12,1 a 17,7 Hz), 4,48 až 4,46 (m, 1H). 4,25 až 4,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,31 až 3,23 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H, J = 4,4 a 16,9 Hz), 2,82 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 2,62 až 2,57 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). Analýza: pre C26H33N2Oe.0,25 H2O vypočítané: 65,87 % C, 7,12 % H, 5,91 % N, nájdené: 65,73 % C, 7,29 % H, 5,89 % N.
Benzylester N-(1 (S)-benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu benzylesteru N(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny sa odstráni chrániaca skupina benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-metoxy-etyl)-3(R)-(terc. butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny. Surová soľ sa skondenzuje v HOAc s
3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofuránom (pripraveným ako sa opisuje v príklade 1e)), takže sa v 54% výťažku získa benzylester N-(1(S)-benzyl-2metoxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,65 až 7,62 (m, 6H), 7,57 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,48 až 7,16 (m, 9H), 7,10 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 5,01 (dd, 1H, J = 5,5 a 9,2 Hz), 4,20 až 4,16 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, 5,3 a 16,7 Hz), 3,28 až 3,15 (m, 5H), 3,02 (dd, 1 H, J = 9,2 a 16,6 Hz), 2,76 (d, 2H, J = 7,4 Hz). IČ spektrum (cm’1).· 3315, 3063, 3030, 2930, 2891, 1738, 1682, 1526, 1495, 1204, 1167, 764, 737 a 698. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre Ο^Η^^Ολ (M + H+) vypočítané: 572,2675, nájdené: 572,2674.
Príklad 1g)
Trifluóracetátová soľ 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[1 H-imidazol-4-yl)metyl]etyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa hydrogenolyzuje benzylester 3(R)-[3-(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[( 1 H-im idazol-4-y l)mety l]ety I]sukcínamovej kyseliny. Po vyčistení HPLC na obrátených fázach sa získa (12 %) trifluóracetátová soľ 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[( 1 H-imidazol-4-yl]etyl]sukcínamovej kyseliny ako hrdzavo zafarbená amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,74 (s, 1H), 7,61 až 7,51 (m, 6H), 7,41 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,34 až 7,27 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,81 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,48 (s, 1H), 5,00 (dd, 1 H, J = 5,9 a 8,8 Hz), 4,17 až 4,12 (m, 1H), 3,58 až 3,46 (m, 2H), 3,30 až 3,21 (m, 1H), 3,06 (dd, 1 H, J = 4,8 a 15,1 Hz), 2,95 až 2,87 (m, 2H). Analýza: pre C26H26N4O4.1,0 TFA.1,4 H2O.0,15 C6H14 vypočítané: 56,84 % C, 5,27 % H, 9,17 % N, nájdené: 57,04 % C, 5,00 % H, 8,94 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom.
Benzylester 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-[2-hydroxy-1 (S)-[(1 H-imidazol-4-yl)metyljetyljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metoxykarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa β-benzylester N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny a dihydro84 chlorid L-histidinolu skondenzujú s TBTU. Získa sa 410 mg (92 %) benzylesteru 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-[2-hydroxy-1(S)-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]etyl]sukcínamovej kyseliny ako pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[1 H-imidazol-4yl)metyl]etyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(8oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)-3(R)(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny sa odstráni chránenie benzylesteru 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-[2-hydroxy-1(S)-[(1H-imidazol-4-yl)metyl]etyl]sukcínamovej kyseliny. Výsledná surová amínová soľ sa skondenzuje s 3-(bifenyl-4-yI)2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránom (vyrobený tak, ako sa opisuje v príklade 1a)) v 1,2dichlórmetáne v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej. V 37% výťažku sa získa benzylester 3(R)-[3-(bifeny l-4-y I)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[(1 H-imidazol-4yl)metyl]etyl]sukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,65 až 7,59(m, 4H), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,37 až 7,26 (m, 7H), 6,95 (s, 1 H), 6,70 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,52 (s, 1 H), 6,45 (široký s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 až 5,02 (m, 1H), 4,13 až 4,11 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H, J = 3,9 a 11,6 Hz), 3,56 (dd, 1H, 4,8 a 11,8 Hz), 3,42 (dd, 1 H, J = 5,5 a 16,9 Hz), 3,06 (dd, 1 H, J = 8,8 a 16,9 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 4,8 Hz). Analýza: pre CmH^NaO^O.S H20.0,15 MTBE vypočítané: 70,34 % C, 6,19 % H, 9,72 % N, nájdené: 70,51 % C, 6,05% H, 10,15% N.
Príklad 1 h)
3(R)-[3-(Bifenyl-4-y-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2(R)-hydroxycyklohex-1 (R)-yl)sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1 a) sa benzylester 3(R)-[3-(bifenyI4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2(R)-ľiydroxycyklohex-1(R)-yl)sukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje tak, že sa v 81% výťažku získa 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl]-N-(2(R)hydroxycyklohex-1(R)-yl)sukcínamová kyselina ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,00 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,56 (s, 4H), 7,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,86 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,48 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 5,07 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,59 až 3,53 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, 7,7 a 16,9 Hz), 2,01 až 1,95 (m, 1 H), 1,83 až 1,78 (m, 1 H), 1,72 až 1,61 (m, 2H), 1,34 až 1,11 (m, 4H). Analýza: pre 026^8^04.0,5 H2O vypočítané: 70,73 % C, 6,62 % H, 6,35 % N, nájdené: 70,79 % C, 6,61 % H, 6,26 % N.
Východiskový materiál sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(2(R)-hydroxycyklohex-1(R)-yl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N(1 (S)-benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-terc. butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny sa β-benzylester N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny a racemický trans-2amínocyklohexanol skondenzujú s BOP za vzniku surovej pevnej látky, ktorá sa rozotrie so zmesou MTBE/cyklohexány/izooktán a potom sa postupne kryštalizuje zo zmesi MTBE/izooktán a MTBE/cyklohexány/izooktán. Získa sa tak 260 mg (20 %) jediného diastereoméru benzylesteru 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(2(R)hydroxycyklohex-1(R)-yl)sukcínamovej kyseliny ako takmer biela pevná látka, t. t. 124 až 125 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 7,52 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,36 a 7,31 (m, 5H), 7,09 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,08 a 5,05 (AB kvartet, 2H, J = 12,1 Hz), 4,48 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,34 až 4,27 (m, 1H), 3,26 a 3,18 (m, 1H), 2,76 (dd, 1 H, J = 4,4 a 16,2 Hz), 2,56 (dd, 1 H, J = 9,2 a 16,2 Hz), 1,82 až 1,70 (m, 2H), 1,60 až 1,50 (m,
2H), 1,36 (s, 9H), 1,20 až 1,08 (m, 4H). Analýza: pre C22H32N2O6 vypočítané: 62,84 % C, 7,67 % H, 6,66 % N, nájdené: 63,10 % C, 7,69 % H, 6,60 % N.
Benzylester 3(R)-[3-(bifeny l-4-y I)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2(R)-hydroxycyklohex-1 (R)-yl)sukcínamovej kyseliny
o
Ako sa opisuje v príklade 1a) na prípravu benzylesteru N-(1 (S)-benzyl-2hydroxyetyl)-3(R)-(3-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny, benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(2(R)-hydroxycyklohex-1(R)-yl(sukcínamovej kyseliny a 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 1a)) sa skondenzujú v kyseline octovej. Vo výťažku 41 % sa získa benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl]-N-(2(R)-hydroxycyklohex-1 (R)-yl)sukcínamovej kyseliny ako amorfná takmer biela pevná látka. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,63 až 7,54 (m, 6H), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,36 až 7,26 (m, 6H), 7,06 (s, 1,
6,76 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,46 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,15 až 5,10 (m, 3H),
3,61 až 3,55 (m, 1H), 3,49 (dd, 1 H, J = 5,5 a 16,6 Hz), 3,27 až 3,21 (m, 1H), 3,06 (dd, 1 H, J = 8,3 a 16,7 Hz), 2,04 až 1,98 (m, 1 H), 1,85 až 1,78 (m, 1 H), 1,71 až 1,51 (m, 2H), 1,32 až 1,02 (m, 4H). Analýza: pre C33H34N2O4.H2O vypočítané: 73,31 % C, 6,71 % H, 5,18 % N, nájdené: 72,93 % C, 6,72 % H, 4,93 % N.
Príklad 1i)
3(R)-[3-(B ifeny l-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-(hydroxymetyl)-2metylpropyljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa zmes benzylesteru 3(R)-(3(b ifeny l-4-y I )-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-(hydroxymety-2-metylpropyl]sukcínamovej kyseliny (137 mg, 0,26 mmólu) v etanole (2,5 ml) a etylacetáte (2,5 ml) hydrogenolyzuje 110 minút tak, že sa získa biela pevná látka, ktorá sa rozotrie so zmesou dichlórmetán/hexán. Získa sa 85 mg (75 %) 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-hydroxymetyl)-2-metylpropyl]sukcínamovej kyseliny ako biela pevná látka, t. t. 150 až 152 °C. ’H NMR spektrum (acetón-d6l δ): 7,67 až 7,61 (m, 6H), 7,46 až 7,39 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,09 (široký d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 5,28 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,81 až 3,67 (m, 3H), 3,35 (dd, 1 H, J = 7,4 a 16,9 Hz), 3,02 (dd, 1 H, J = 7,4 a 16,9 Hz), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Analýza: pre CzsHzeNzOs vypočítané: 68,79 % C, 6,47 %H, 6,42 % N, nájdené: 68,54 % C, 6,50 % H, 6,39 % N.
Východiskový materiál sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
3-Benzyloxykarbonyl-2,2-ďimetyl-4R-(1-hydroxy-1-metyletyl)-oxazolidín
K roztoku metylesteru 2-(3-benzyloxykarbonyl-2,2-dimetyloxazolidín-4Ryl)octovej kyseliny (pozri Deiacotte J. M., Galones H., Schott D., Morgat J. L.: Labelled Comp. Radiopharm. 1991, 29, 1141 až 1146; 500 mg, 1,70 mmólu) v suchom THF (10 ml) sa pri -78 °C injekčnou striekačkou prikvapká roztok metylmagnéziumbromidu (1,5 ml 3M roztoku v éteri). Po 15 minútach sa reakčná nádoba umiestni do ľadového kúpeľa pri teplote 0 °C. Po 2 hodinách sa zmes ochladí na -78 °C a pridá sa ďalší metylmagnéziumbromid (0,5 ml 3M roztoku v éteri). Zmes sa v priebehu 2 hodín nechá zohriať na teplotu 0 °C, potom sa zriedi acetónom (1 ml) a rozotrepe sa medzi etylacetát (50 ml) a 1M fosforečnanový tlmivý roztok (50 ml) s pH 7. Oddelená organická vrstva sa premyje 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 (50 ml) a soľným roztokom (25 ml), vysuší sa síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová alúcia zmesou 0 až 12 % etylacetátu s dichlórmetánom. Získa sa tak 289 mg (56 %) benzyloxykarbonyl-2,2-dimetyl-4R-(1-hydroxy-1-metyl-etyl)oxazolidínu ako bezfarebný olej. ’H NMR spektrum (CD3CN, δ): 7,52 až 7,45 (m, 5H), 5,35 až 5,2 (široký m, 2H), 4,68 (široký s, 1H), 4,15 až 3,95 (široký m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,21 (s, 6H). Analýza: pre Ci6H23NO4.0,3 H2O vypočítané: 64,32 % C, 7,96 % H, 4,69 % N, nájdené: 64,48 % C, 7,87 % H, 4,67 % N.
Benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-[2-hydroxy-1(S)-(hydroxymetyl)-2-metylpropyljsukcínamovej kyseliny
OH o
3-Benzyloxykarbonyl-2,2-dimetyl-4R-(1 -hydroxy-1 -metyl-etyl)-oxazolidín) sa hydrogenolyzoval v prítomnosti HCl podľa podmienok, ktoré sa opísali v príklade 1a). Získa sa surový hydrochlorid 2(R)-amíno-3-metyl-bután-1,3-diolu. Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamido-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, sa surová soľ amínu skondenzuje s β-benzylesterom N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny a TBTU. Chromatografickým vyčistením na kolóne, gradientová elúcia zmesou etylacetát/dichlórmetán (1:1) až zmesou 10 % MeOH/dichlórmetán sa v 52% výťažku získa benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-[2-hydroxy-1(S)-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]sukcínamovej kyseliny, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (CD3CB, δ): 7,51 (s, 5H), 6,99 (široký s, 1H), 5,99 (široký s, 1H), 5,25 )s, 2H), 4,57 až 4,50 (m, 1H), 3,83 až 3,76 (m, 3H), 3,00 (dd, 1 H, J = 5,7 a 16,4 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 7,2 Hz a 16,6 Hz), 1,55 (s, 9H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (s, 3H). Analýza: pre C2iH32N2O7.0,5 H2O.0,1 O=C[N(CH3)2]2 vypočítané: 58,02 % C, 7,64 %H, 6,92 % N, nájdené: 58,29 % C, 7,75 % H, 6,82 % N.
Benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yI)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-(hydroxymetyl)-2-
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1c) pre benzylester N-(8-oxo-4oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny sa kyselinou trifluóroctovou odstráni chránenie benzylesteru 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(2-hydroxy-1 (S)-hydroxymetyl-2-metyl-propyi)sukcínamovej kyseliny. Surová amínová soľ skondenzuje s 390 bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránom (pripraveným tak, ako sa opisuje v príklade 1a)) v bezvodom 1,2-dichlórmetáne s kyselinou trifluóroctovou. V 11% výťažku sa získa benzylester 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (acetón-d6, δ): 7,67 až 7,61 (m, 6H), 7,48 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 1,8 Hz), 7,37 až 7,27 (m, 6H), 7,09 (široký d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 1,7 a 2,8 Hz), 5,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,81 až
3,62 (m, 3H), 3,39 (dd, 1 H, J = 6,8 a 16,4 Hz), 3,12 (dd, 1H, 7,7 a 16,6 Hz), 1,24 (s, 3H). 1,21 (s, 3H). Analýza: pre C32H34N2O5 vypočítané: 72,98 % C, 6,51 % H, 5,32 % N, nájdené: 72,83 % C, 6,60 % H, 5,24 % N.
Príklad 1j)
N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4-propylfenyl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa benzylester N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4-propylfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny v metanole a etylacetáte zhydrogenolyzuje za vzniku 30 mg (91 %) N-[2,2dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4-propylfenyl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltého prášku, t. t. 104 až 106 °C. ’H NMR spektrum (CD3OD, δ): 7,95 (široký s, 1H), 7,60 (široký s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,16 (široký s, 1H), 7,08 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,86 (široký s, 1H), 6,42 (široký s, 1 H), 5,34 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4,15 (široký d, 1H, J = 5,9 Hz), 2,83 (dd, 1 H, J = 6,2 a 16,0 Hz),
2,62 (s, 3H), 2,60 až 2,50 (m, 2H), 1,7 až 1,58 (m, 2H), 0,95 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3300, 2960, 1642, 1560, 1195 a 775. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C24H33N3O4CS (M + Cs+) vypočítané: 560,1525, nájdené: 560,1509. Analýza: pre
02^33^04.0,3 EtOAc vypočítané: 66,67 % C, 7,86 % H, 9,26 % N, nájdené: 66,93 % C, 7,78 % H, 8,89 % N.
Východiskový materiál sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
3-(4-Propylfenyl)furán
Ako sa opisuje v príklade 1d) na prípravu 4-furán-3-yl-pyridínu, 1-jód-4propylbenzén (500 mg, 2,03 mmólu) sa skondenzuje s 3-furánboritou kyselinou. Vo vysokom výťažku sa získa 3-(4-propylfenyl)-furán ako svetlohnedý olej, ktorý je nestály a ktorý sa bezprostredne použil bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,69 (t, 1H, J = 0,9 Hz), 7,46 (t, 1 H, t = 1,17 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 0,9 Hz), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,66 až 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
2,5-Dimetoxy-3-(4-propylfenyl)-2,5-dihydro-furán
Ako sa opísalo v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-2,5-dihydro-2,5dimetoxy-tetrahydrofuránu, premení sa surový 3-(4-propylfenyl)-furán na 490 mg (98 % vzťažené na 1-jód-4-propylbenzén) 2,5-dimetoxy-3-(4-propylfenyl)-2,5dihydrofuránu ako svetlohnedý olej, ktorý je nestály a ktorý sa bezprostredne použije bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum ( CDCb, δ): 7,47 (dd, 1H, J= 1,4 a 8,1 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,25 (dd, 1H, J= 0,6 a 1,2 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 0,6 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,64 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz). IČ spektrum: 2930, 1514, 1464, 1192 a 1105 cm'1.
2,5-Dimetoxy-3-(4-propylfenyl)-tetrahydrofurán
Ako sa opísalo v príklade 1b) na prípravu 2,5-dimetoxy-3-fenyltetrahydrofuránu, 2,5-dihydro-2,5-dimetoxy-3-(4-propylfenyl)furán (320 mg, 1,29 mmólu) sa hydrogenuje za vzniku 322 mg (100 %) diastereomérnej zmesi 2,5dimetoxy-3-(4-propylfenyl)-tetrahydrofuránu ako viskózneho bezfarebného oleja, ktorý je nestály a ktorý sa bezprostredne použije bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,24 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,60 až 3.30 (m, 6H), 2,59 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 2,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,32 (široký s, 3H), 1,62 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Benzylester N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(4-propyl-3-fenyl-4-yl1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 1d) na prípravu benzylesteru N-(2,2-dimetyl-1 (S)metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-pyridín-4-yl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny, skondenzuje sa soľ trifluóoroctanu benzylesteru 3(R)-amíno-N-[2,2-dimetyl-1(S)(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny (pripravenej ako sa opisuje v príklade 1b); 522 mg, 1,16 mmólu) so surovým 2,5-dimetoxy-3-(4-propyifenyl)tetrahydrofuránom (1,29 mmólu) v 1,2-dichlóretáne a s trichlórmetylsilánom v priebehu 3 dní pri teplote 90 °C. Surový tmavý olej sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/10 % MeOH/CH2CI2. Získa sa 40 mg (7 %) benzylesteru N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4propylfenyl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako pevná látka, t. t. 63 až 65 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,40 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,34 až 7,20 (m, 5H), 7,14 (d,
2Η, J = 8,1 Hz), 7,00 (t, 1H, J= 1,9 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,56 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 5,16 až 4,96 (m. 3H), 4,00 (d, 1H, 9,0 Hz), 3,38 (dd, 1 H, J = 5,6 a 16,8 Hz), 3,10 (dd, 1 H, J = 8,7 a 16,8 Hz), 2,76 (d, 3H, J= 5,0 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 2,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 1,65 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 0,86 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3314, 2959, 1736, 1648, 1560, 1165 a 697. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C31H39N3O4CS (M + Cs*) vypočítané: 650,1995, nájdené: 650,1977. Analýza: pre C31H39N3O4.0,3 CeHu vypočítané: 72,33 % C, 7,62 %H, 7,71 % N, nájdené: 72,36 % C, 7,77 % H, 7,38 % N.
Príklad 1 k)
Metylester 4-[2S-[2(R)-[3-(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-1 -yl]-3-karboxy-propionylamíno]-4metyl-pentanoylamínojbenzoovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa metylester 4-{2S-[2(R)-(3bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1-yl)-3-karbobenzyloxy-propionyl-amíno]-4-metyl-pentanoylamínojbenzoovej kyseliny hydrogenolyzuje v kvantitatívnom výťažku. Získa sa metylester 4-{2S-[2(R)-(3-bifenyl-4-y 1-1 H-pyrol-1 -yl)-3-karbobenzyloxy-propionylamíno]-4-metyl-pentanoylamíno}benzoovej kyseliny ako pevná látka, t. t. 209 až 211 °C. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,60 až 7,50 (m, 8H), 7,40 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,16 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,54 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H, J= 6,4 a 17,1 Hz), 1,75 až 1,64 (m, 3H), 0,95 (t, 6H, J = 5,9 Hz). Analýza: pre C34H35N3O6.0,6 H2O vypočítané: 68,92 % C, 6,16 % H, 7,09 % N, nájdené: 68,98 % C, 6,20 % H, 6,98 % N.
Východiskový materiál sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Metylester 4-[2S-(3-benzyloxykarbonyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-propionylamíno)-4-metyl-pentanoylamíno]-benzoovej kyseliny
Ako sa opísalo v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2metoxyetyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny, β-benzylester Nterc.butoxykarbonyl-D-aspartátu a metylester 4-(2S-amíno-4-metyl-pentanoylamíno)benzoovej kyseliny (Castelhano A. L., Yuan Z., Home S., Liak T. J.: spis WO 95/12 603-A1, 11. mája 1995.) sa kondenzujú s ΒΟΡ. V 91% výťažku sa získa metylester 4-[2S-(3-benzyloxykarbonyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-propionylamíno)-4-metyl-pentanoyl-amíno]benzoovej kyseliny, ktorý sa používal ako surový bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 8,62 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,73 (d, 2H, J ~ 8,8 Hz), 7,38 až 7,26 (m, 5H), 6,68 (široký d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,45 (široký m, 1H), 5,09 (dd, 2H, J = 12,1 a 29 Hz), 4,60 až 4,51 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 až 3,26 (m, 1H), 2,82 (dd, 1 H, J = 4,8 a 18,0 Hz), 2,01 až 1,95 (m, 1H), 1,70 až 1,53 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,98 až 0,93 (m, 6H). Analýza: pre C30H39N3O8.0,4 H2O vypočítané: 62,46 % C, 6,95 % H, 7,28 % N, nájdené: 62,47 % C, 6,98 % H, 7,36 % N.
Metylester 4-{2S-[3-benzyloxykarbonyl-2(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -yl)-propionylamíno]-4-metyl-pentanoylamíno}benzoovej kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1S-metylkarbamoylpropyl)sukcínamovej odstráni sa chránenie metylesteru 4[2S-(3-benzyloxykarbonyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-propionylamíno)-4-metylpentanoylamínojbenzoovej kyseliny pôsobením trifluóroctovej kyseliny.
Ako sa opisuje v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2-dimetyl-1(S)metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny, surová trifluóracetátová soľ metylesteru 4-[2S-(2(R)-amíno-3-benzyloxykarbonylpropionylamíno)-4-metyl-pentanoyl-amíno]-benzoovej kyseliny a 3-bifenyl-4-yl-2,5dimetoxy-tetrahydrofurán (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 1a)) sa skondenzujú v 1,2-dichlórmetáne s trifluóroctovou kyselinou a vodou. V 27% výťažku sa získa metylester 4-{2S-[3-benzyloxykarbonyl-2(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1-yl)propiopnylamíno]-4-metyl-pentanoylamíno}benzoovej kyseliny ako pevná látka, t. t. 186 až 188 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 8,49 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,69 až 7,26 (m, 16H), 6,78 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H). 5,80 (s, 1H), 5,25 až 5,05 (m, 3H), 4,54 až 4,50 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,38 až 3,35 (m, 2H), 1,89 až 1,80 (m, 1H), 1,54 až 1,40 (m, 2H), 0,89 (d, 6H, J = 6,3 Hz). Analýza: pre C41H41N3O6 vypočítané: 73,30 % C, 6,15 % H, 6,26 % N, nájdené: 73,21 % C, 6,16 % H, 6,25 % N.
Príklad 11)
3(R)-(3-Bifeny l-4-y 1-1 H-pyrol-1 -y l)-N-[1 (S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-
Podľa postupu opísaného v príklade 1a) sa hydrogenolyzuje benzylester 3(R)[3-(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[1 (S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyljsukcínamovej kyseliny. V 97% výťažku sa získa 3(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 yl)-N-[1 (S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]sukcínamová kyselina ako amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,59 až 7,53 (m, 6H), 7,40 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 7,33 až 7,26 (m, 1H). 7,10 (s, 1 H). 6,88 (široký d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,13 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 5,03 až 5,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (dd, 1H, J = 6,4 a 17,5 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H, J = 7,2 a 17,1 Hz), 1,60 až 1,42 (m, 3H), 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz). Analýza: pre C28H33N3Os.O,25 H20.0,20 C6Hi4 vypočítané: 68,32 % C, 7,13 % H, 8,19 % N, nájdené: 68,28 % C, 7,08 % H, 7,93 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom.
Benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N[1(S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3metyl-butyl]sukcínamové kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2-dimetyl-1 (S)metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny, chránenie 2S-butoxykarbonylamíno-N-metoxy-4-metyl-pentanoylamidu sa odstráni pôsobením kyseliny trifluóroctovej. Výsledná amidová soľ a β-benzylester N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny sa skondnzujú s TBTU. V 89% výťažku sa získa benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-[1(S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3metyl-butyljsukcínamovej kyseliny ako olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,34 (s, 5H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,13 a 5,11 (AB kvartet, 2H, J = 12,3 Hz), 5,04 až 4,98 (m, 1H), 4,61 až 4,54 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,02 (dd, 1 H, J = 4,4 a 16,6 Hz), 2,74 (dd, 1H. J = 5,2 a 16,6 Hz), 0,93 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,4 Hz). Analýza: pre C24H37N307.0,3 H2O vypočítané: 59,44 % C, 7,82 % H, 8,66 % N, nájdené: 59,41 % C, 7,69 % H, 8,63 % M.
Benzylester 3(R)-(3-bifeny l-4-y 1-1 H-pyrol-1 -y l)-N-[ 1 (S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl]sukcínamovej kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9-yl)-3-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 yl)sukcínamovej kyseliny, odstráni sa chránenie benzylesteru 3(R)-amíno-N-[1(S)-(Nmetoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metylbutyl]sukcínamovej kyseliny. Surová amínová soľ a 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 1 a) sa skondenzujú v bezvodom 1,2-dichlóretáne s kyselinou trifluórctovou. V 48% výťažku sa získa benzylester 3(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -yl)-N-[1 (S)-(Nmetoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCI3l δ): 7,62 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,58 (s, 3H), 7,44 (t, 2H,
J = 7,7 Hz), 7,35 až 7,21 (m, 7H), 7,10 (s, 1H), 6,80 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,60 (široký s, 1 H). 5,17 až 5,13 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,97 až 4,92 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J = 5,7 a 17,1 Hz), 3,17 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H, 8,8 a 16,5 Hz), 1,67 až 1,36 (m, 3H), 0,92 (d, 3H, J = 6,25 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,3 Hz). Analýza: pre C35H3SN3O5 vypočítané: 72,27 % C, 6,76 % H, 7,22 %N, nájdené: 72,19 % C, 6,78 % H, 7,19 % N.
Príklad 1m)
3(R)-[3-(4-Kyanofenyl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina
Podľa postupu opísaného v príklade 1a) sa benzylester 3(R)-[3-(4-kyanofenyl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny v metanole a etylacetáte hydrogenolyzuje za vzniku 1,2 g (90 %) 3(R)-[3-(4kyanofenyl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-d imety I-1 (S)-metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltého prášku, t. t. 138 až 140 °C. ’H NMR spektrum (CD3OD, δ): 7,98 (široký s, 1 H), 7,82 (široký d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 1,6 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,55 (t, 1H. J = 2,2 Hz), 5,28 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,19 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 2,98 (dd, 1 H, J = 6,9 a 16,5 Hz), 2,64 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 0,98 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm·1): 3317, 2963, 2225, 1648, 1550, 1410 a 1180. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C22H26N4O4CS (M + Cs+) vypočítané: 543,1008, nájdené: 543,1021. Analýza: pre C22H26N4O4.0,4 EtOAc vypočítané: 63,60 % C, 6,60 % H, 12,57 % N, nájdené: 63,80 % C, 6,77 % H, 12,57 % N.
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim spôsobom.
3-(4-Kyanofenyl)-furán
Ako sa opisuje v príklade 1d) na prípravu 3-(pyridín-4-yl)furánu, 4-brómbenzonitril (4,00 g, 22,0 mmólov) sa skondenzuje s 3-furánboritou kyselinou. Vo vysokom výťažku sa získa surový 3-(4-kyanofenyl)-furán ako hnedá pevná látka, 1.1. 55 až 57 °C, ktorá sa okamžite použije bez ďalšieho čistenia.1 H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,82 (široký s, 1 H), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,52 (t, 1H, J= 1,9 Hz), 6,72 (široký sa, 1H). IČ spektrum (KBr, cm’1): 2214, 1608, 1160 a 796. Analýza: pre CnH7NO.O,1 C6H6 vypočítané: 78,72 % C, 4,33 % H, 7,91 % N, nájdené: 78,32 % C, 4,60 % H, 7,65 % N.
3-(4-Kyanofenyl)-2,5-dihydro-2,5-dimetoxyfurán
Ako sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-2,5-dihydro-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu, premení sa surový 3-(4-kvanofenyl)furán. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou etylacetátu s hexánom (30:70), poskytne 3,8 g (73 % zo 4brómbenzonitrilu) 3-(4-kyanofenyl)-2,5-dimetoxyfurán ako žltú pevnú látku, 1.1. 71 až 72 °C. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,62 (s, 4H), 6,46 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 6,22 (dd, 0,5H, J= 0,9 a 3,7 Hz), 6,00 (dd, 0,5H, J = 0,9 a 3,7 Hz), 5,97 (d, 0.5H, J = 0,6 Hz), 5,71 (d, 0,5H, 1,3 Hz), 3,48 až 3,40 (m, 6H). IČ spektrum (cm’1): 2933, 2832, 2227, 1607, 1505 a 1369. Analýza: pre Ci3H13NO3 vypočítané: 67,52 % C, 5,67 % H, 6,06 % N, nájdené: 67,39 % C, 5,71 % H, 6,14 % N.
100
3-(4-Kyanofenyl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán
Ako sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-(bifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu, 3-(4-kyan-fenyl)-2,5-dihydroxy-2,5-dimetoxyfurán (3,8 g, 16,43 mmólov) sa zredukuje za vzniku 3,70 g (97 %) diastereomérnej zmesi 3-(4kyanofenyl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránu ako olejovitej bielej pevnej látky, ktorá sa používa bez ďalšiehočistenia. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,60 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,30 až 4,94 (m, 2H), 3,60 až 3,20 (m, 6H), 2,78 až 1,92 (m, 3H). IČ spektrum (cm’1): 2912, 2833, 2227, 1607 a 1511.
Benzylester 3(R)-[3-(4-kyanofenyl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-(2,2-dimety I-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu opísaného v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(1,7-diaza-4-oxa-8-oxo-tricyklo[9.6.1.01217]-oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl-3(R)-(3fenyl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny sa skondenzuje surová trifluóracetárová soľ benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)sukcínamovej kyseliny (pripravenej tak, ako sa opisuje v príklade 1b)) a 3-(4-kyanofenyl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán. Vysušením surového produktu azeotropickou destiláciou s benzénom sa získa 1,70 g (41 %) benzylesteru 3(R)-[3-(4-kyanofenyl)-1 H-pyrol-1-yl]N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka, 1.1.102 až 104 ’C. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,60 až 7,55 (m, 4H), 7,30 až 7,22 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,56 (t, 1H, J = 2,8 Hz),
101
6,32 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,18 až 5,05 (m, 3H), 4,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,38 (dd, 1 H, J = 5,9 a 17,0 Hz), 3,08 (dd, 1 H, J = 8,7 a 16,8 Hz), 2,76 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 0,92 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3310, 2958, 2227, 1736, 1648 a 1547. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C29H32N4O4CS (MH + Cs*) vypočítané: 633,1478, nájdené: 633,1452. Analýza: pre ¢29^2^()4.0,4 C6H6 vypočítané: 70,91 % C, 6,52 % H, 10,53 % N, nájdené: 70,97 % C, 6,15 % H, 10,26 % N.
Príklad 1 n)
Etylester 4-[2S-(3-karboxy-2(R)-1 H-pyrol-1 -yl-propionylamido)-4-metyl-pentanoylaminojbenzoovej kyseliny
Podľa postupu opísaného v príklade 1a) sa hydrogenolyzuje etylester 4-[2S(3-karbobenzyloxy-2(R)-1 H-pyrol-1-yl-propionylamido)-4-metyl-pentanoylamíno]benzoovej kyseliny v etanole a tetrahydrofuráne. Surový produkt sa postupne vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, postupná gradientová elúcia zmesou 20 až 40 % etylacetátu/hexán až zmesou 5 % metanolu/dichlórmetán, a preparatívna HPLC (C18) v obrátených fázach, elúcia zmesou 50 % acetonitrilu/1 M vodný octan amonný. Získa sa 45 mg etylesteru 4-[2S-(3-karboxy-2(R)-1 H-pyrol-1 -yl-propionylamido)-4-metyl-pentanoylamíno]benzoovej kyseliny ako veľmi ľahké vločkové kryštály, 1.1. 111 až 114 eC. Hmotnostné spektrum (FAB):444,1 (C23H30N3O6; M + H*).
Východiskové materiály boli dostupné nasledujúcim spôsobom.
102
Etylester 4-[2S-(3-benzyloxykarbonyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-propionylamíno)-4-metyl-pentanoyl-amíno]-benzoovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu benzylesteru N(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-sukcínamovej kyseliny, β-benzylester N-terc.butoxykarbonyl-D-asparátu a etylester 4-(2S-amíno-4-metylpentanoylamínojbenzoovej kyseliny (Castelhano A. L., Yuan Z., Horne S., LiakT. J.: spis WO 95/12 603-A1 11. mája 1995) skondenzujú s EDC. Získa sa 2,4 g (67 %) etylesteru 4-[2S-(3-benzyloxylkarbonyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-propionylamíno)-4-metyl-pentanoyl-amíno]-benzoovej kyseliny ako sklovitá pevná látka, ktorá sa použije bez cfalšieho čistenia.
Etylester 4-[2S-(2(R)-amíno-3-benzyloxykarbonyl-propionylamíno)-4-metyl-pentanoyl-amíno]-benzoovej kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 1b) na prípravu trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, odstráni sa chránenie etylesteru 4-[2S-(3-benzyloxykarbonyl-2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-propionylamíno)-4-metyl-pentanyl-amíno]-benzoovej kyseliny pôsobením kyseliny trifluóroctovej až na to, že roztok výslednej soli sa zneutralizuje premytím dichlórmetánového roztoku 1N vodným hydroxidom sodným. Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku poskytne 2,00 g (100 %) etylesteru 4-[2S-(2(R)103 amíno-3-benzyloxykarbonyl-propionyl-amíno)-4-metyl-pentanoyl-amíno]-benzoovej kyseliny ako viskózny žltý olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Etylester 4-[2S-(3-karbobenzyloxy-2(R)-1 H-pyrol-1 -yl-propionylamido)-4-metylpentanoylamínoj-benzoovej kyseliny
Zmes etylesteru 4-[2S-(2(R)-amíno-3-benzyloxykarbonyl-propionyl-amíno)-4metyl-pentanoyl-amínoj-benzoovej kyseliny (150 mg, 0,310 mmólu), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (43 mg, 0,33 mmólu), octanu sodného (153 mg, 1,86 mmólu) a ľadovej kyseliny octovej (3 ml) sa zohrieva 30 minút k varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá ochladiť, naleje sa na ľad, zriedi sa vodou (30 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a vákuovo sa zahustia. Blesková chromatografia na kolóne, postupná gradientová elúcia 15 až 20 až 25 až 30 % etylacetátu/hexán, poskytla 107 mg (65 %) etylesteru 4-[2S-(3-karbobenzyloxy-2(R)1 H-pyrol-1 -yl-propionylamido)-4-metyl-pentanoylamido]-benzoovej kyseliny.
Príklad 1o)
N-(9-Oxo-1,8-diaza-tricyklo[10,6,1,013,18]n°nadeka-12(19), 13,15,17-tetraén-1 OS-yl)3(R)-1 H-pyrol-1-yl]-sukcínamová kyselina
Podľa postupu opísaného v príklade 1 sa benzylester N-(9-oxo-1,8-diazatricy klo[10.6.1.013,iejnonadeka-12(19), 13,15,17-tetraén-10S-yl)-3(R)-1 H-pyrrol-1 -yl104 sukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje v etanole a tetrahydrofuráne. Kryštalizáciou z dichlórmetánu sa získa 120 mg (36 %) N-(9-oxo-1,8-diaza-tricyklo[10.6.1.01318]nonadeka-12(19),13,15,17-tetraén-10S-yl)-3(R)-1 H-pyrol-1-yl]-sukcínamovej kyseliny ako nafúkaných bezfarebných kryštálov, t. t. 139 až 144 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 451 (M + H*) (CmH^N^).
Príklad 1p)
3(R)-[3-[(4-Kyánfenyl)acetyl]-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety I-1 (S)-(metylkarbamoyl(pro-
Podmienky pre rutinné štiepenie alylesteru sa už skôr opísali v práci Friedrich-Bochnitschek S., Waldmann H., Kunz H.: J. Org. Chem. 1989, 54, 751 až 756. K roztoku alylesteru 3(R)-[3-[(4-kyanfenyl)acetyl]-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl1(S)-metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny (247 mg, 0,501 mmólu) v acetonitrile (2 ml) sa postupne pridá Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,026 mmólov) a morfolín (226 μί, 2,60 mmólov). Výsledná zmes sa starostlivo prepláchne argónom. Po 30 minútach sa výsledná zelená zmes zmieša s 10% vodným KHSO4 (20 ml) a extrahuje sa chloroformom (35 ml). Organická vrstva sa premyje 10% vodným KHSO4 (20 ml), vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa. Bleskovou chromatografiou na kolóne, elúciou zmesi 1 % HOAc/3 % MeOH/CHCI3, a vysušením azeotropickou destiláciou s heptánom sa získa 243 mg (94 %) 3(R)-[3[(4-kyanfenyl)acetyl]-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-d imety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (dd, 1 H, J = 2,8 a 6,9 Hz), 7,78 (dd, 1 H, J = 1,9 a 1,9 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (dd, 1 H, J = 2,2 a 2,2 Hz), 6,59 (dd, J
105 = 1,9 a 3,1 Hz), 3,53 (t, 1 H. J = 7,5 Hz), 4,22 až 4,15 (m, 3H), 3,24 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 5,3 a 17,4 Hz), 2,66 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 0,99 (s, 9H). IÔ spektrum (KBr, cm'1): 3332, 2696, 2230, 1719, 1654, 1532, 1412 a 1177. Hmotnostné spektrum (HR FAB): pre C24H29N4O5 (M + H*) vypočítané: 453,2125, nájdené: 453,2125. Analýza: pre 024^9^05.0,5 HOAc.0,3 CHCI3 vypočítané: 58,62 % C, 5,89 % H, 10,81 % N, nájdené: 58,41 % C, 5,72 % H, 10,50 % N.
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim postupom.
Alylester 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metoxykarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny o, y
O HN O r\ “
Ako sa opisuje v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínovej kyseliny, β-alyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-asparát (Belshaw P., Mengeza S., Lajoie G.: Syn. Commun. 1990, 20, 3157 až 3160; 2,00 g, 7,32 mmólov) a N-metylamid Lterc.leucínu (pozri Malon P., Pancoska P., Budesinsky M., Hlavacek J., Pospisek J., Blaha K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 2844 až 2861; 1,05 g, 7,32 mmólov) sa skondenzujú s TBTU. Výsledný žltý olej sa rutinne použije bez ďalšieho čistenia. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia 2 % MeOH/CH2CI2, poskytla 2,44 g (84 %) alylesteru 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-(2,2-dimetyl-1(S)(metylkarbamoyl)propyl) sukcínamovej kyseliny ako svetložltý olej. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 5,77 (ddt, 1H, J = 5,6, 10,3 a 16,2 Hz), 5,29 (ddd, 1H, 1,5, 2,8 a 15,6 Hz), 5,23 (dd, 1H, J = 1,3 a 10,5 Hz),
4,57 (dddd, 2H, J = 1,6, 3,1, 5,6 a 12,1 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 2,77 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 1,46 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).
106
Trifluóroctová soľ alylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1b) na prípravu trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa po dvoch hodinách odstráni chrániaca skupina surového alylesteru 3(R)-jterc.butoxykarbonylamíno)-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny. Bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 0,5 % TFA/7 % MeOH/CHCb, sa získa 2,46 g (87 %) trifluóracetátovej soli alylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny ako bezfarebná pena. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 5,96 (ddt, 1 H, J = 5,6, 10,6 a 17,1 Hz), 5,35 (ddd, 1 H, J = 1.6, 3,1 a 17,1 Hz), 5,25 (ddd, 1 H, J = 1,2, 2,5 a 10,3 Hz), 4,26 (ddd, 2H, J= 1,2, 1,3 a 5,9 Hz), 4,34 (dd, 1 H, J = 5,6 a 7,8 Hz), 4,21 (s, 1H), 3,03 (dd, 1 H, J = 5,6 a 17,4 Hz), 2,94 (dd, 1 H, J = 7,5 a 17,4 Hz), 2,71 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 1,46 (s, 9H), 0,99 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm·1): 3413, 2966,· 1672, 1656, 1207 a 1143. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre Ci4H25N3O4 (M + Na*) vypočítané: 322,1743, nájdené: 322,1747. Analýza: pre Ci4H25N3O4.2,5 F3COOH.O,5 CHCI3 vypočítané: 36,36 % C, 4,38 % H, 6,52 % N, nájdené: 36,34 % C, 4,25 % H, 6,51 % N.
3-(2,2-Dibrómetenyl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán
Zmes zinkového prášku (1,65 g, 25,0 mmolov), trifenylfosfínu (6,54 g, 25,0 mmolov) a tetrabrómmetánu (8,30 g, 25,0 mmolov) v suchom dichlórmetáne (40 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po 24 hodinách sa pridá 2,5-dimetoxytetrahydrofurán-3-karboxaldehyd (2,00 g, 12,5 mmólu) a nasleduje exotermická reakcia. Po 30 minútach sa pridá petroléter (100 ml) a výsledná horná vrstva sa
107 oddelí. Dolná vrstva sa dvakrát zriedi dichlórmetánom (50 ml) a petroléterom (50 ml) a horná vrstva sa odloží. Spojené horné vrstvy sa nechajú prejsť vrstvičkou oxidu kremičitého a zahustia sa za znížšného tlaku pri 30 °C alebo pri nižšej teplote. Získa sa tak 2,18 g (55 %) 3-(2,2-dibrómetenyl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránu ako prchavý bezfarebný olej, ktorý je podľa 1H NMR spektra zmes diastereomérov a použije sa ihneď bez ďalšieho čistenia.
2,5-Dimetoxy-3-(2-tributylcínetinyl)-tetrahydrofurán
K roztoku surového 3-(2,2-dibrómetenyl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránu (1,78 g, 5,64 mmolov) v éteri (30 ml) pri -78 °C sa pridá butyllítium (9,02 ml, 1.25M roztoku v hexáne). Po 1 hodine pri -78 °C sa pridá tributylcínhydrid (1,68 ml, 6,20 mmólu). Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Po 16 hodinách sa pridá éter (35 ml) a nasýtený vodný NH4CI (30 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným chloridom amonným (30 ml), vodou (25 ml), nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (25 ml), vysuší sa nad uhličitanom draselným a odparí sa. Získa sa oranžový olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia 2 % MTBE/hexán. Získa sa 1,92 g (77 %) 2,5-dimetoxy-3-(2-tributylcínetinyl)tetrahydrofuránu ako bezfarebný olej. Zmes diastereomérov, ako bolo zrejmé z 1H NMR spektra, sa použila ihneď ďalej bez ďalšieho čistenia. IČ spektrum (cm'1): 2923, 1456, 1374, 1215, 1105, 1017 a 967. Analýza: pre C2oH3803Sn vypočítané: 53,96 % C, 8,60 % H, nájdené: 54,21 % C, 8,66 % H.
3-[2-(4-Kyanfenyl)-etinyl]-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán
CN
108
Zmes 215-dimetoxy-3-(2-tributylcínetínyl)-tetrahydrofuránu (1,86 g, 4,18 mmólu), 4-jódbenzonitrilu (1,15 g, 5,02 mmólu) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (145 mg, 0,125 mmólu) v toluéne (25 ml) sa zohrieva na 100 °C. Po 5,5 hodine sa výslený červený roztok ochladí a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni. Blesková chromatografia na kolóne (dvakrát) zmesou 10 % etylacetátu/hexán poskytla 1,10 g (100 %) 3-[2-(4-kyanfenyl)-etinyl]-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránu ako oranžový olej. Zmes diastereomérov, ktorá sa pozorovala podľa ’H NMR spektra, sa použila bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (CDCb, δ): 3,12 (ddd, J = 2,8, 6,6 a 9,0 Hz),
2,57 (ddd, J = 5,6, 9,3 a 13,4 Hz), 2,08 (dd, J = 2,5 a 4,7 Hz), 2,04 (dd, J = 3,1 a 4,3 Hz). IČ spektrum (cm'1): 2227, 1603, 1216, 1102, 1012 a 841. Analýza: pre Ci5H15NO3.0,1 EtOAc vypočítané: 69,51 % C, 5,98 % H, 5,26 % N, nájdené: 69,52 % C, 5,76 % H, 5,32 % N.
Alylester 3(R)-[3-[(4-kyanfenyl)acetyl]-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
Ako sa opísalo v príklade 1c) pri príprave benzylesteru N-(8-oxo-4-oxa-1,7diazatricyklo[9.6.1.0’2,17]-oktadeka-11(18),12,14,16-tetraén-9-yl(-3-(3-fenyl-1 H-pyrol1-yljsukcínamovej kyseliny, trifluóacetátová soľ alylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny a 3-[2-(4-kyanfenyl)etinyl]-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán sa zohrievajú s trifluóroctovou kyselinou (1 ekv.) 4 hodiny pri 70 °C. Bleskovou chromatografiou (dvakrát), elúcia 0,5 % HOAc/15 % EtOAc/CH2CI2, a azeotropickou destiláciou s heptánom sa získa 800 mg (36 %, 43 % vzťažené na regenerovaný furán) alylesteru 3(R)-[3-[(4-kyanfenyl)acetyl]-1 H-pyrol-1 yl]-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako hnedý olej. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ);7,58 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,47 (dd, 1 H, J = 1,9 a 1,9), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (dd, J = 2,8 Hz a 2,8 Hz), 6,63
109 (dd, J = 1,6 a 2,8 Hz), 6,08 (dd, J = 2,8 a 6,8 Hz), 5,82 (ddt, 1H, J = 5,9, 10,3 a 17,1 Hz), 5,26 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,8 a 17,1 Hz), 5,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 4,56 (dddd, 2H, J = 1,6, 2,8, 4,4 a 15,9 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,05 (s, 2H), 3,34 (dd, 1H, J = 7,2 a 16,8 Hz), 2,99 (dd, 1 H, J = 7,2 a 16,8 Hz), 2,72 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 0,90 (s, 9H). 13C NMR spektrum (CDCI3, δ): 191,2 170,2, 169,4, 168,0, 140,6, 132,2,
131,3, 130,3, 125,7, 122,0, 119,0, 118,9, 110,5, 110,4, 66,0, 61,0, 59,4, 46,1, 37,5, 34,8, 31,9, 29,0, 26,5, 26,0. IČ spektrum (KBr, cm'1): 3320, 2965, 229, 1736, 1648, 1531 a 1173. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H33N4O5 (M + H*) vypočítané: 493,2451, nájdené: 493,2462. Analýza: pre C27H32N4O5.0,2 H2O.0,2 CH2CI2 vypočítané: 63,66 % C, 6,44 % H, 10,92 % N, nájdené: 63,86 % C, 6,56 % H, 10,58% N.
Príklad 2
N-(1 (S)-Acetyl-3-metylbutyl-3(R)-[3-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamová kyselina
K roztoku 3(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -y l)-N-[1 (S)-(N-metoxy-N-metylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]sukcínamovej kyseliny (pripravenej tak, ako sa opisuje v príklade 11); 209 mg, 0,425 mmólu) v THF (5 ml) pri -78 °C sa pridá po kvapkách injekčnou striekačkou metylmagnéziumbromid (3M v éteri, 0,7 ml). Po 15 minútach pri -70 °C a po dvoch hodinách pri 0 °C sa zmes zriedi acetónom (50 μΙ) a potom sa pridá k etylacetátu s 1N hydrogénsíranom sodným. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Po troch dňoch pri teplote miestnosti začne tmavý zvyšok kryštalizovať. Rozotretím s MTBE a hexánmi sa získa 90 mg (46 %) čistej N-(1(S)-acetyl-3metylbutyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako takmer
110 biela pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,62 až 7,55 (m, 6H), 7,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,81 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 1,3 a 2,4 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,12 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 4,61 až 4,54 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J = 6,4 a 16,7 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 7,4 a 16,9 Hz), 2,16 (s, 3H),
1,58 až 1,51 (m, 2H), 1,33 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,3 Hz). Analýza: pre C27H3oN204.0,5 H2O vypočítané: 71,18 % C, 6,86 % H, 6,15 % N, nájdené: 71,01 % C, 6,78 % H, 6,40 % N.
Príklad 3
3(R)-[3-(Bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[1 (S)-(1 (RS)-hydroxy-ety-3-metylbutyl]sukcínamová kyselina
K roztoku N-(1(S)-acetyl-3-metylbutyl(-3(R)-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny (pripravenej tak, ako sa opisuje v príklade 2; 45 mg, 0,10 mmólu) v THF (2 ml) a etanolu (1 ml) sa pri -78 °C pridá roztok NaBH4 (19 mg, 0,50 mmólu) v etanole (1 ml). Po dvoch hodinácjh sa reakcia zriedi acetónom (0,5 μΙ) a vákuovo sa zahustí. Zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a citrátový tlmivý roztok s pH 4,5. Vodná fáza sa ďalej extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa pevná látka, ktorá sa rozpustí v MTBE a vyzráža sa hexánmi. Získa sa tak 30 mg (67 %) 3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljN-[1(S)-(1(RS)-hydroxy-etyl-3-metylbutyl]sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCI3l δ): 7,60 až 7,56 (m, 6H), 7,44 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,70 (m, vedľajší izomér), 5,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz, hlavný izomér), 5,05 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,04 až 4,01 (m, 1H, hlavný izomér), 3,86 až 3,82 (m 1 H), 3,76 až 3,74 (m, 1H, vedľajší izomér),
111
3,41 (dd, 1 H, J = 5,9 a 16,9 Hz), 3,16 (dd, 1 H, J = 6,6 a 10,7 Hz), 1,75 až 1,42 (m, 1H), 1,28 až 1,13 (m, 2H), 1,08 (d, 3H, J = 6,3 Hz, vedľajší izomér), 1,01 (d, 3H, J = 6,3 Hz, hlavný izomér), 0,87 (d, 6H, J = 6,6 Hz). Analýza: pre C27H32N2C>4.0,8 H2O vypočítané: 70,04 % C, 7,32 % H, 6,05 % N, nájdené: 69,89 % C, 7,33 % H, 5,97 % N.
Príklad 4a)
N-(1 (S)-Benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester N-(1(S)-benzyl-2hydroxyetyl-3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny (50 mg, 0,070 mmólu) hydrogenolyzuje dve hodiny v zmesi MeOH/EtOAc (2:3 ml). Získa sa žltý prášok, ktorý sa premyje chloroformom a hexánom. Získa sa tak 35 mg (100 %) N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako žltý prášok, 1.1.189 až 192 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,82 až 8,78 (široký m, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,20 (m, 6H), 6,82 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,95 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,88 až 3,78 (m, 1H), 2,84 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 2,75 až 2,60 (m, 3H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3396, 3029, 2925, 2229, 1654, 1602, 1560 a 1495. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre CsoH^NaC^Na (MH + Na+) vypočítané: 516,1899, nájdené: 516,1912. Analýza: pre C3oH27N304.0,81 CHCI3 vypočítané: 62,69 % C, 4,75 % H, 7,12 % N, nájdené: 62,74 % C, 4,89 % H, 7,23 % N.
112
Východiskový materiál sa vyrobil nasledujúcim postupom:
4'-Bróm-bifenyl-4-karbonitril
Br
CN
Ako sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-furánu, 4-brómbenzonitril (9,42 g, 51,8 mmólu) a 4-brómfenylboritá kyselina (5,20 g, 25,9 mmólu) sa skondenzujú v etanole. Získa sa 4,50 g (67 %) 4'-bróm-bifenyl-4-karbonitrilu ako šedý prášok, t. t. 147 až 148 °C (literatúra uvádza 153 až 155 °C; McNamara J., Gleason W. B.: J. Org. Chem. 1976, 41, 1071). Tento materiál mal NMR spektrum, ktoré sa zhodovalo s literatúrou (pozri Amatore C., Juland A., Negri S.: J. Organomet. Chem. 1990, 390, 389 až 398) a typicky sa používal bez ďalšieho čistenia.
4'-(Furán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril
CN
Ako sa opísalo v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-furánu, surový 4'bróm-bifenyl-4-karbonitril (200 mg, 0,775 mmólu) a 3-furánboritá kyselina (pozri Thompson W. J., Gaudino G. J.: J. Org. Chem. 1984, 49, 5237 až 5243; 105 mg, 0,937 mmólu) v metanole (2 ml) sa skondenzujú za vzniku žltej pevnej látky, ktorá sa vyčistí preparatívnou TLC. Elúcia zmesou etylacetátu s benzénom (1:99) poskytne 100 mg (53 %) 4'-furán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitrilu ako šedý prášok, 1.1. 199 až 203 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,81 (široký s, 1H), 7,72 (d, 4H, J = 1,9 Hz), 7,61 (s, 4H), 7,51 (široký s, 1H), 6,75 (s, 1H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2225, 1604, 1503, 1396, 1162, 1102 a 1058. Analýza: pre Ci7HnNO.O,3 EtOAc.0,2 C6H6 vypočítané: 80,78 % C, 5,05 % H, 5,01 % N, nájdené: 80,96 % C, 4,88 % H, 5,00 % N.
113
4'-(2,5-Dimetoxy-2,5-dihydro-furán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitriI
Podľa postupu na prípravu 3-bifenyl-4-yl-furánu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa 4'-(furán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril (1,29 g, 5,26 mmólu) premení na 4'-(2,5dimetoxy-2,5-dihydro-furán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril. Tento surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získa sa tak 1,03 g (64 %) zmesi diastereomérov (podľa NMR spektra) ako bledobiely prášok, 1.1. 136 až 137 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,80 až 7,58 (m, 8H), 6,40 (s, 1H), 6,30 (d, 0,5H, J = 3,7 Hz), 6,06 (s, 0.5H), 6,01 (d, 0,5H, J = 3,7 Hz), 5,72 (d, 0,5H, J = 1,6 Hz), 3,55 (s, 1,5H), 3,48 (s, 1,5H), 3,44 (s, 1,5H), 3,02 (s, 1,5H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2933, 2831, 2229, 1654, 1604, 1560 a 1489. Hmotnostné spektrum (HR FAB): pre C19H18NO3 (M + H*) vypočítané: 308,1287, nájdené: 308,1275. Analýza: pre CigHi7NO3 vypočítané: 74,25 % C, 5,58 % H, 4,56 % N, nájdené: 74,11 % C, 5,63 % H, 4,49 % N.
4' -(2,5-D imetoxy-tetrahydrofurán-3-y I)-b ifeny l-4-karbonitri I
Ako sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu, v priebehu dvoch hodín sa zredukuje 4'-(2,5-dimetoxy-2,5-dihydrofurán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril (260 mg, 0,846 mmólu). Získa sa tak 260 mg (99 %) 4’-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitrilu ako biela pevná látka, t. t. 149 až 150 eC, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,78 až 7,26 (m, 8H), 5,30 až 5,00 (m, 2H), 3,52 až 3,22 (m, 6H), 2,78 až 2,00 (m, 3H). IČ spektrum (KBr, cm’’): 2910, 2220, 1606, 1498, 1448, 1380, 1224 a 1190.
114
Analýza: pre Ci9H19N03.0,3 H20 vypočítané: 72,28 % C, 6,28 % H, 4,45 % N, nájdené: 72,28 % C, 6,19 % H, 4,11 % N.
Benzylester N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4 '-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 yljsukcínamovej kyseliny σ
Ako sa opisuje v príklade 1b) na prípravu trifluóracetátovej soli benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, skondenzuje sa surová trifluóracetátová soľ benzylesteru 3(R)-amíno-N-(1(S)benzyl-2-hydroxyetyl)sukcínamovej kyseliny (pripravená ako v príklade 1a); 0,876 mmólov) so 4'-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitrilom (326 mg, 1,05 mmólu) v 1,2-dichlóretáne (5 ml). Tento roztok sa zahrieva 5 hodín na 85 až 90 °C, potom sa ochladí a odparí sa na hnedý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 1 0 HOAc/30 % EtOAc/hexán. Kyselina octová sa odstráni azeotropickou destiláciou s heptánovými vrstvami. Získa sa tak 200 mg (39 %) benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyteyl)-3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako svetložltý prášok, 1.1. 149 až 150 eC. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,74 (s, 4H), 7,59 (d, 4H, J= 4,1 Hz), 7,32 až 7,18 (m, 10H), 7,05 (široký m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,58 (široký m, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,10 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 5,00 (dd, 1H, J = 5,0 a 9,3 Hz), 4,46 až 4,32 (m, 2H), 4,22 až 4,12 (m, 1 H), 3,41 (dd, 1 H, J = 5,3 a 17,1 Hz), 3,04 (dd, 1 H, J = 9,1 a 17,1 Hz), 2,70 až 2,63 (m, 2H). IČ spektrum (cm'’): 3389, 3030, 2948, 2225, 1735, 1665, 1528 a 1495. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C37H33N3O4CS (MH + Cs+) vypočítané: 716,1525, nájdené: 716,1503. Analýza: pre
115
C37H33N3O4.0,4 CH2CI2 vypočítané: 72,73 % C, 5,52 % H, 6,80 % N, nájdené: 72,67 % C, 5,53 % H, 6,81 % N.
Podobným spôsobom sa vyrobí nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 4b)
N-(1 -Benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) sa hydrogenolyzuje benzylester N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny na N-(1-(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovú kyselinu vo výťažku 95 %, 1.1. 218 až 220 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,33 (široký s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 až 7,11 (m, 6H), 6,80 (široký s, 1H), 6,42 (široký s, 1H), 4,98 až 4,90 (široký m, 1H), 4,80 až 4,72 (m, 1H), 3,82 až 3,76 (m, 1H), 2,82 až 2,70 (m, 2H), 2,62 až 2,50 (m, 1H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3402, 2925, 1658, 1601, 1400, 1202, 825, 782, 702 a 633. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C30HMN3O5CS (M + Cs+) vypočítané: 644,1162, nájdené: 644,1147. Analýza: pre C3oH29N305.0,3 CHCI3 vypočítané: 66,49 % C, 5,40 % H, 7,68 % N, nájdené: 66,30 % C, 5,50 % H, 7,50 % N.
116
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim spôsobom:
3-(4'-Karboxamidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofurán
K roztoku 4'-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitrilu (100 mg, 0,32 mmólu) v 95% etanole (1,5 ml) sa pridá 30% peroxid vodíka (114 μΙ, 1,12 mmólu) a 6N vodný NaOH (13 μΙ, 0,08 mmólu). Výsledná zmes sa zahrieva 5 hodín na 50 °C, potom sa ochladí, 5% kyselinou sírovou sa zneutralizuje na pH 7 podlá pH papierika, zriedi sa vodou (10 ml) a extrahuje sa chloroformom (2 x 30 ml). Organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa odparia. Získa sa pevná látka, ktorá vyzrážaním z etylacetátu hexánom poskytne 1,04 g (100 %) 3-(4'-karboxamidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu ako biely prášok, t. t. 184 až 186 °C. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,87 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,26 až 5,00 (m, 2H), 3,54 až 3,29 (m, 6H), 2,78 až 2,00 (m, 3H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3383, 3191, 2908, 1654, 1612, 1400, 1116, 983, 857 a 779. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C19H22N3O4 (M + H+) vypočítané: 328,1549, nájdené: 328,1560. Analýza: pre C19H21NO4 vypočítané: 69,69 % C, 6,47 % H, 4,28 % N, nájdené: 69,68 % C, 6,43 % H, 4,19 % N.
117
Benzylester N-(1 -benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-karbamoyl-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol1-yl]sukcínamovej kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 4a) na prípravu benzylesteru N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-kyan-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny, odstráni sa chránenie benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny (0,320 mmólu). Roztok výslednej surovej trifluóroctovej soli benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-amíno-sukcínamovej kyseliny a surový 3-(4'-karboxamidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (110 mg, 0,330 mmólu) v 1,2-dichlóretáne sa skondenzujú v priebehu 18 hodín. Získa sa hnedá pevná látka, ktorá sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 5 % metanolu/dichlómetán. Získa sa 60 mg (31 %) benzylesteru N-(1-benzyl-2hydroxyetyl)-3-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako svetložltá pevná látka, 1.1. 192 až 194 °C. ’H NMR spektrum (DMS0-d6, δ): 8,18 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,76 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,36 až 7,14 (široký m, 7H), 6,84 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,47 (s, 1H), 5,10 až 4,95 (m, 3H), 4,81 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,88 až 3,75 (m, 1H), 3,00 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 2,80 (dd, 1 H, J = 5,5 a 13,2 Hz), 2,67 až 2,60 (m, 1H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3330, 2962, 1729, 1655, 1606, 1560, 1498, 1261 a 1092. Hmotnostné spektrum (FAB): 602 (M + H*). Analýza: pre C37H35N305.0,4 CH2CI2 vypočítané: 70,67 % C, 5,68 % H, 6,61 % N, nájdené: 70,78 % C, 5,86 % H, 6,98 % N.
118
Príklad 4c)
3(R)-[3-(4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-(1 (S)-hydroxymetyl-2,2-dimetylpropyljsukcinamová kyselina
Podľa postupov, ktoré sa opisujú v príklade 1a) sa hydrogenolyzuje benzylester 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-( 1 (S)-hydroxy-metyl2.2- dimetyl-propyl)sukcínamovej kyseliny v metanole a etylacetáte, čím sa získa v 88% výťažku 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(1 (S)-hydroxymetyl2.2- dimetyl-propyl)sukcínamová kyselina ako biely prášok, t. t. 192 až 194 °C. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 7,95(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (s, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,51 (s, 1 H), 5,20 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,85 až 3,75 (m, 2H), 3,02 (dd, 1 H, J = 7,2 a 17,0 Hz), 0,92 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3360, 2961, 1710, 1658, 1404, 1201 a 770. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H32N3O5 (M + H+) vypočítané: 478,2342, nájdené: 478,2360. Analýza: pre C27H31N3Os.0,25 CH2CI2 vypočítané: 65,62 % C, 6,37 % H, 8,42 % N, nájdené: 65,86 % C, 6,69 % H, 8,30 % N.
Východiskové materiály sa získali nasledujúcimspôsobom·.
119
Benzylester 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-(1(S)-hydroxymetyl-2,2-dimetylpropyl)sukcínamovej kyseliny
o HN o
Ako sa opísalo v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N-(1 (S)-benzyl-2-metoxyetyl-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny, β-benzylester Nterc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny (1,00 g, 3,10 mmólu) a L-terc.leucinol (400 mg, 3,40 mmólu) sa skondenzujú s BOP. Získa sa 1,20 g (90 %) benzylesteru 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-(1(S)-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-propyl)sukcínamovej kyseliny ako biely pevný prášok, t. t. 186 až 187 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,22 (s, 5H), 6,52 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,62 až 5,52 (m, 1H), 5,25 (dd, 2H, J = 12,1 a 18,7 Hz), 4,58 až 4,48 (m, 1H), 3,90 až 3,78 (m, 2H), 3,58 až 3,50 (m, 1H), 3,22 až 3,10 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H, 5,9 a 17,7 Hz), 2,52 až 2,45 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,98 (s, 9H). IČ spektrum (cm‘1): 3322, 2960, 1730, 1664, 1528, 1367, 1249, 1165 a 1050. Analýza: pre C22H34N2O6 vypočítané: 62,52 % C, 8,12 % H, 6,63 % N, nájdené: 62,20 % C, 8,13 % H, 6,62 % N.
Benzylester 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-(1 (S)-hydroxymetyl2,2-dimetyl-propyl)sukcínamovej kyseliny
OH
Ako sa opisuje v príklade 4a) na prípravu benzylesteru N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl-3(R)-[3-(4'-kyan-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny, surový benzylester 3-(4'-karboxamidobifenyl-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránu a trifluóracetátová soľ benzylesteru 3(R)-amíno-N-(1-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-propyl)sukcínamovej kyseliny sa skondenzujú v 1,2-dichlóretáne. Získa sa 110 mg (41
120
%) benzylesteru 3(R)-[3-(4 '-karbamoylbifenyl-4-yl(-1 H-pyrol-1 -y l]-N-(1 (S)-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-propyl)sukcínamovej kyseliny ako pevná látka, t. t. 201 až 203 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 7,88 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,36 až 7,26 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 5,60 až 5,56 (m, 1H). 5,10 až 5,02 (m, 3H), 3,80 až 3,70 (m, 2H), 3,50 až 3,38 (m, 3H), 3,24 (dd, 1H, J = 4,0 a 17,0 Hz), 0,80 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3356, 2961, 1735, 1655, 1606, 1560, 1542, 1406 a 1200. Analýza: pre CmHszNsOs.0,25 CH2CI2 vypočítané: 69,85 % C, 6,42 % H, 7,14 % N, nájdené: 69,82 % C, 6,67 % H, 7,12 % N.
Príklad 5a)
N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propy l]-3(R)-[3-[4-(pyrid ín-4-yl)feny l]-1 H-pyrol-1 yljsukcínamová kyselina
Zmes benzylesteru N-(1 -benzyloxykarbonyloxy-S.S-dimetylbut^RJ-yO-SÍRJP-^-Ípyridín^-yOfenylj-IH-pyrol-l-yljsukcínamovej kyseliny (140 mg, 0,212 mmólu) a Pd(OH)2 (60 mg, 20 % Pd podľa obsahu) v metanole (1 ml) a etylacetáte (9 ml) sa mieša 3 hodiny v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje na celite a premyje sa zmesou 10 % MeOH/CHCI3 (75 ml). Filtrát vákuovým zahustením poskytne žltú pevnú látku, ktorá sa vyzráža hexánom z horúceho chloroformového roztoku. Získa sa tak 68 mg (95 %) N-[-2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4yífenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka, 1.1.192 až 194 eC. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,56 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 7,78 až 7,60 (m, 7H), 7,37 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,54 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 5,22 (dd, 1H, J = 2,5 Hz), 3,83 až 3,70 (m, 2H), 3,45 až 3,40 (m, 1H), 3,22 (d, 1H. J = 7,5 Hz), 3,02 (dd,
121
H, J = 7,2 a 16,8 Hz), 0,90 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3405, 2960, 1718, 1656, 1602, 1560, 1408, 1364, 1203, 922, 818 a 783. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C25H29N3O4CS (M + Cs+) vypočítané: 568,1212, nájdené: 568,1189. Analýza: pre vzorec C25H29N3O4.0,10 CHCI3 vypočítané: 67,83 % C, 6,55 % H, 9,39 % N, nájdené: 67,69 % C, 6,90 % H, 9,65 % N.
Východiskový materiál sa vyrobil nasledujúcim postupom·.
4-(4-Bróm-fenyl)pyridín
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-furánu sa 4-brómpyridín (700 mg, 3,00 mmólu) podrobí kondenzácii so 4-brómfenylboritou kyselinou. Získa sa tak 2.38 g (100 %) 4-(4-bróm-fenyl)-pyridínu ako žltá pevná látka, ktorej NMR spektrum zodpovedalo literatúre (Boy P., Combellas C., Thiebault A., Amatore C., Jutand A.: Tetrahedron Lett. 1992, 33, 491 až 494.) Táto zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia. IČ spektrum (KBr, cm'1): 1593, 1474, 1412, 1075, 1006, 807, 756, 693 a 498.
3-(4 ’-Pyridylfenyl-4-yl)furán
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-ylfuránu sa 4-(4-brómfenyl)pyridín (700 mg, 3,00 mmólu) podrobí kondenzácii s 3furánboritou kyselinou (pozri Thompson W. J., Gaudino G.: J. Org. Chem. 1984, 49, 5237 až 5243). Vyčistením bleskovou chromatografiou na kolóne, elúciou zmesi 2 % metanolu s dichlórmetánom sa získa 640 mg (97 %) 3-(4'-pyridylfenyl-4-yl)furánu ako žltá pevná látka, ktorá sa použila v nasledujúcej reakcii. 1H NMR spektrum (CDCb, δ(: 8,68 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,82 (dd, 1 H, J = 0,6 a 1,6 Hz), 7,76 až 7,43 (m,
122
7Η), 6,76 (dd, 1 H, J = 0,9 a 1,8 Hz). Analýza: pre CisHnNO vypočítané: 81,43 % C, 5,01 % H, 6,33 % N, nájdené: 81,32 % C, 5,08 % H, 6,28 % N.
2,5-Dihydro-2,5-dimetoxy-3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)furán
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-2,5dihydro-2,5-dimetoxyfuránu, sa premení 3-(4'-pyridylfenyl-4-yl)furán (470 mg, 2,12 mmólu). Vyčistí sa bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 2 % metanolu s dichlórmetánom. Získa sa tak 600 mg (100 %) 2,5-dihydro-2,5-dimetoxy3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)-furánu ako svetlohnedá pevná látka. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 8,68 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 7,68 (s, 4H), 7,52 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 6,40 (s, 1H). 6,30 (d, 0,5H, J = 3,7 Hz), 6,05 (s, 0,5H), 6,02 (d, 0,5H, J = 3,7 Hz), 5,72 (s, 0,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,48 (s, 1,5H), 3,45 (s, 1,5H), 3,43 (s, 1,5H). Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre Ci7H18NO3 (M + H*) vypočítané: 284,1287, nájdené: 284,1294. Analýza: pre Ci7Hi7NO3 vypočítané: 72,07 % C, 6,05 % H, 4,94 % N, nájdené: 71,97 % C, 6,05 % H, 4,95 % N.
2,5-Dimetoxy-3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)tetrahydrofurán
Podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-yl-2,5dimetoxy-tetrahydrofuránu sa 2,5-dihydro-2,5-dimetoxy-3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)furán (300 mg, 1,06 mmólu) hydrogenuje 6 hodín v metanole. Získa sa tak 300 mg (100 %)
2,5-dimetoxy-3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)tetrahydrofurán ako žltý olej, ktorý je podľa NMR spektra zmes diastereomérov a ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 8,68 (široký s, 2H), 7,76 až 7,36 (m, 6H), 5,34 až 4,94 (m, 2H), 3,72 až 3,20 (m, 7H), 2,75 (ddd, 0,15H, vedľajší izomér, J = 5,9, 10,0 a 13,7 Hz),
123
2,35 (ddd, 0.74H, hlavný izomér, J = 5,6, 12,8 a 12,8 Hz), 2,20 (dd, 0,19H, vedľajší izomér, J = 6,9 a 12,0 Hz), 2,12 (ddd, 0,16H, vedľajší izomér, J = 3,7, 5,9 a 13,7 Hz). Analýza: pre Ci7H19NO3.0,2 H2O vypočítané: 70,66 % C, 6,77 % H, 4,85 % N, nájdené: 70,94 % C, 6,74 % H, 4,76 % N.
Benzylester N-(1(S)-benzyloxykarbonyloxymetyl-2,2-dimetylpropyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny
K roztoku benzylesteru 3(R)-(terc-butoxykarbonylamíno)-N-(2,2-dimetyl-1(S)hydroxymetyl-propyl)sukcínamovej kyseliny (1,27 g, 3,01 mmólu; pripravený tak, ako sa opisuje vpríklade 4c)) a DMAP (920 g, 7,51 mmólu) v chloroforme (5 ml) sa pridá benzylester kyseliny chlórmravčej (1,07 ml, 7,51 mmólu). Po dvoch hodinách sa pridá 10% vodný hydrogénsíran sodný (15 ml). Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje ďalším chloroformom (15 ml). Spojené chloroformové vrstvy sa premyjú 10% vodným hydrogénsíranom sodným(10 ml), nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (10 ml) a vodou (10 ml), vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa surová pevná látka, ktorá sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne. Získa sa tak 1,42 g (85 %) benzylesteru N-(1(S)-benzyloxykarbonyloxymetyl-2,2-dimetylpropyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny ako biela pevná látka, t. t. 69 až 71 °C. ’H NMR spektrum (CDCI3l δ): 7,37 až 7,27 (široký m, 10H), 6,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,15 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 4,97 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,29 (dd, 1 H, J = 3,7 a 11,2 Hz), 4,15 (dd, 1 H, J= 7,8 s 11,2 Hz), 4,05 (ddd, 1H, J = 3,7, 7,8 a 9,6 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 4,7 a 17,1 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 6,5 a 17,1 Hz), 1,44 (s, 9H), 0,93 (s, 9H). IČ spektrum (cm‘1): 3340, 2951, 1753, 1707, 1671, 1533, 1507, 1456, 1364, 1272, 1175, 790 a 734. Hmotnostné spektrum (HRLSI): pre C3oH4oN2OeCs (M + Cs+) vypočítané: 689,1839, nájdené: 689,1826. Analýza: pre C3oH4oN2Oe vypočítané: 64,72 % C, 7,24 % H, 5,03 % N, nájdené: 64,82 % C, 7,25 % H, 4,98 % N.
124
Benzylester N-(1-benzyloxykarbonyloxy-3,3-dimetylbut-2(R)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4y l)feny I] 1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-metylkarbamoylpropyl)sukcínamovej kyseliny sa odstráni chrániaca skupina benzylesteru N-(1R-benzyloxykarbonyloxymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny. Zodpovedajúca amínová soľ a 2,5-dimetoxy-3-(4-(pyridylfenyl-4yl)tetrahydrofurán sa kondenzujú 18 hodín vo vlhkom 1,2-dichlóretáne pri 80 až 90 °C. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 1 % kyseliny octovej/5 % metanolu/dichlórmetán. Získa sa tak 160 mg (54 ) benzylesteru N-(1-benzyloxykarbonyloxy-3,3-dimetylbut-2(R)-yl)-3(R)[3-[4-pyridín-4-yl)fenylj-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka, 1.1. 74 až 76 °C. 1H NMR spektrum (CDCI3, Ô): 8,65 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,58 (d, 5H, J =
2.2 Hz), 7,55 až 7,43 (m, 4H), 7,34 až 7,22 (m, 7H), 7,08 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,54 (dd, 1 H, J = 1,9 a 2,8 Hz), 5,46 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,18 až 5,05 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 4,30 (dd, 1 H, J = 2,5 a 12,0 Hz), 4,00 (m, 2H), 3,46 (dd, 1H, J =
5.3 a 15,0 Hz), 3,00 (dd, 1 H, J = 9,3 a 15,0 Hz), 0,83 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2961, 1748, 1666, 1600, 1560, 1263, 1118, 815, 783, 737, 695 a 541. Hmotnostné spektrum(HRFAB): pre vzorec C4oH4iN306Cs (M + Cs+) vypočítané: 792,2050, nájdené: 792,2034. Analýza: pre C4oH4iN306.0,2 CHCI3.0,3 C6Hu vypočítané: 71,10 % C, 6,45 % H, 5,92 % N, nájdené: 71,01 % C, 6,36 % H, 5,59 % N.
Podobným spôsobom sa vyrobili nasledujúce zlúčeniny:
125
Príklad 5b)
N-(2-Hydroxy-1 (S)-fenylety l)-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l)-1 H-pyrol-1 -y Ijsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opisuje v príklade 5a) sa zhydrogenolyzuje benzylester N-(2-benzyloxykarbonyloxy-1(S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny. Získa sa 60 mg (68 %) N-(2-hydroxy-1(S)fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,56 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,78 a 7,60 (m, 7H), 7,37 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,55 (dd, 1 H, J = 1,6 a 2,8 Hz), 5,22 (dd, 1H, J = 7,2 a 7,4 Hz), 3,76 až 3,64 (široký m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J= 7,2 a 16,8 Hz). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3315, 1718, 1670, 1654, 1602, 1560, 1491, 1406 a 1202. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H25N3O4CS (M + Cs+) vypočítané: 588,0899, nájdené: 588,0914. Analýza: pre 027^5^04.0,2 CHCI3 vypočítané: 68,15 % C, 5,30 % H, 8,77 % N, nájdené: 68,19 % C, 5,63 % H, 8,38 % N.
Východiskové materiály sa vyrobili nasledujúcim spôsobom:
126
Benzylester 3(R)-(terc.-butoxykarbonylamíno)-N-(2-hydroxy-1(S)-fenyl-etyl)sukcínamovej kyseliny
Ako sa opisuje v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2metoxy-etyl)-3(R)-terc.butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny, β-benzylester N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartovej kyseliny a 2S-fenylglycinol sa skondenzujú s BOP. Získa sa 290 g (85 % benzylesteru 3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-N-(2hydroxy-1(S)-fenyletyl)sukcínamovej kyseliny, t. t. 117 až 118 °C. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,40 až 7,22 (m, 10H), 7,10 (široký d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,66 (široký d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,14 (dd, 2H, J = 12,1 a 18,4 Hz), 5,08 až 5,02 (m, 1H), 4,58 až 4,50 (m, 1H), 3,94 až 3,80 (m, 2H), 3,12 (dd, 1 H, J = 4,4 a 17,1 Hz), 2,75 (dd, 1 H, J = 5,9 a 17,4 Hz), 2,42 až 2,36 (m, 1H), 1,20 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3322, 2965, 1730, 1660, 1367 a 1166. Analýza: pre C24H3oN206.0,25 H2O vypočítané: 64,49 % C, 6,88 % H, 6,27 % N, nájdené: 64,34 % C, 6,73 % H, 6,29 % N.
Benzylester N-(2-benzyloxykarbonyloxy)-1(S)-fenyletyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny
Podlá postupu, ktorý sa opisuje v príklade 5a) na prípravu benzylesteru N(1R-benzyloxykarbonyloxymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny sa acyluje benzylester N-(2-hydroxy-1(S)-fenyl-etyl)-3(R)127 (terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny. Získa sa surový produkt, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 30 % etylacetátu/hexán. Získa sa tak 333 mg (96 %) benzylesteru N-(2-benzyloxykarbonyloxy)-1(S)-fenyletyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny ako biela pevná látka, t. t. 105 až 106 °C. ’H NMR spektrum (CDCI3l δ): 7,40 až 7,18 (m, 15H), 5,63 (široký s, 1H), 5,24 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 5,06 (q, 2H, J = 10,3 Hz), 4,50 (široký s, 1H), 4,55 (ddd, 2H, 5,0, 6,8 a 11,2 Hz), 2,99 (dd, 1 H, J = 4,4 a 17,0 Hz), 2,66 (dd, 1 H, J = 6,2 a 17,0 Hz), 2,42 až 2,36 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). IČ spektrum (cm’1): 3320, 2981, 1742, 1692, 1657, 1518, 1458, 1394, 1313, 1277 a 1171. Analýza: pre C32H36N2O8 vypočítané: 66,65 % C, 6,29 % H, 4,86 % N, nájdené: 66,57 % C, 6,31 % H, 4,88 % N.
Benzylester N-(2-benzyloxykarbonyloxy-1(S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]1 H-pyrol-1-yl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropy-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny, benzylester N-(2-benzyloxykarbonyloxy)-1 (S)-fenyl-etyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny sa kondenzuje s 2,5-dimetoxy-3-(4-pyridín-4yl-fenyl)-tetrahydrofuránom (pripraveným tak, ako sa opisuje v príklade 5a)) 18 hodín vo vlhkom 1,2-dichlóretáne pri 80 až 90 °C. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 4 % MeOH/CH2CI2 poskytla 140 mg (56 %) benzylesteru N-(2benzyloxykarbonyloxy-1 (S)-fenyletyl)-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako žltúpevnú látku, t. t. 138 až 140 °C. ’H NMR spektrum (CDCb, 0):8,66 (široký s, 2H), 7,60 (s, 5H), 7,50 (d, 3H, J = 5,3 Hz), 7,34 až 7,22 (m,
128
10H). 7,19 (d. 1H, J = 2.2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,77 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,8 Hz), 6,57 (široký t, 1 H, J = 1,9 a 2,5 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,26 (m, 1H), 4,25 (dd, 1 H, J = 7,2 a 11,5 Hz), 3,44 (dd, 1 H, J = 7,2 a 16,8 Hz), 3,00 (dd, 1H, J= 8,7 a 16,8 Hz). IČ spektrum (KBr, cm’1): 2985, 1738, 1657, 1598, 1560, 1495, 1202, 815 a 697. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C42H37N3O6CS (M + Cs*) vypočítané: 812,1737, nájdené: 812,1712. Analýza: pre C42H37N3O6.0,25 CHCb vypočítané: 71,51 % C, 5,29 % H, nájdené: 71,72 % C, 5,60 % H.
Príklad 5c)
3(R)-[3-[4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-di mety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa zhydrogenolyzuje benzylester 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl(-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny (58 mg, 0,101 mmól za vzniku 31 mg (63 %) 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamovej kyseliny ako pevnej látky, 1.1. 142 až 144 °C. 1H NMR (CDCI3, δ): 7,61 (dd, 4H, J = 8,4 a 15,2 Hz), 7,45 (dd, 4H, J = 8,2 a 16,6 Hz), 7,12 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,31 (široký s, 1H), 5,26 (t, 1 H. J = 6,8 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,08 (široký s, 1 H), 3,22 (dd, 1 H, J = 6,5 a 17,1 Hz), 3,07 (dd, 1 H, J = 7,6 a 17,3 Hz), 2,66 (d, 3H, J = 4,05 Hz), 0,92 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3354, 2955, 2367, 1737, 1719, 1655 a 1561. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C2eH3iN4O4 (M + H*) vypočítané: 487,2345, nájdené: 487,2356. Analýza: pre CzbHjjoN^.I^ EtOAc
129 vypočítané: 66,51 % C, 6,74 % H, 9,46 % N, nájdené: 66,57 % C, 6,54 % H, 9,28 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom:
Benzylester 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(1,7diaza-4-oxa-8-oxo-tricyklo[9.6.1,012,17]-oktadeka-11 (18), 12,14,13-tetraén-9 S-y I )-3(R) (3-fenyl-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny sa skondenzuje surová trifluóracetátová soľ benzylesteru 3(R)-amíno-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)sukcínamovej kyseliny (pripravenej tak, ako sa opisuje v príklade 1b)) a 4'-(2,5-dimetoxytetrahydrofurán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 4a)). Získa sa 84 mg (48 %) benzylesteru 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljN-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka, t. t. 120 °C. ’H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,72 (s, 4H), 7,59 (s,4H), 7,32 až 7,28 (m, 2H), 7,26 (s, 3H), 7,12 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,82 (t, 1 H, J = 2,7 Hz), 6,61 (dd, 1 H, J = 1,8 a 3,0 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,58 (m, 1 H), 5,13 (s, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,41 (dd, 1 H, J = 5,8 a 16,7 Hz), 3,11 (dd, 1 H, J = 8,7 a 16,8 Hz), 2,78 (d, 3H, J= 5,0 Hz), 0,87 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2960, 2221, 1736, 1685,1654,1562 a 1542. Hmotnostné spektrum (HR FAB): pre C35H37N4O4 (M + H*) vypočítané: 577,2815, nájdené: 577,2832. Analýza: pre vzorec C35H3eN404.0,2 DMF.0,5 H2O vypočítané: 71,23 % C, 6,45 % H, 9,80 % N, nájdené: 71,14 % C, 6,23 % H, 10,19% N.
130
Príklad 5d)
3(R)-[3-(4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(pyridín-4ylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina
CN
Zmes paládia na uhlí a benzylesteru 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1yl]-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny (72 mg, 0,112 mmólu) v metanole s kyselinou mravčou poskytla 30 mg (49 %) 3(R)-[3-(4'kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-d imety 1-1 (S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako pevnú látku, t. t. 134 až 136 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,39 až 8,35 (m, 3H), 7,81 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,63 (s, 2H), 7,34 až 7,23 (m, 4H), 7,28 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 7,24 (s, 1H), 6.96 až 6,92 (m, 1H), 6,52 (dddd, 1H, J = 1,8, 2,9, 4,8 a 7,4 Hz), 5,35 až 5,29 (m, 1H), 3,39 až 3,18 (široký m, 1H), 3,09 až 2,91 (široký m, 1H), 1,06 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2966, 2225, 1719, 1654, 1594, 1560, 1507, 1396 a 1196. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C28H31N4O4 (M + H+) vypočítané: 550,2454, nájdené: 550,2450. Analýza: pre C32;H3iN5O4.1,0 HCO2H.2,5 CH3OH vypočítané: 63,10 % C, 6,41 % H, 10,36 % N, nájdené: 63,03 % C, 6,75 % H, 10,38 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom.·
2S-terc.Butoxykarbonylamíno-3,3-dimetyl-N-pyridín-4-yl-butánamid
131
K zmesi N-terc.butoxykarbonyl-L-terc.leucínu (vyrobeného podľa Shiosaki K., Tasker A. S., Opgenorth T. J.: spis WO 92/13 545, 8. novembra 1991, a zodpovedajúceho údajom z práce Pospisek J., Blaha K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1977, 42, 1069 až 1076; 200 mg, 0,860 mmólu) a 4-amlnopyridínu (356 mg, 1,72 mmólu) v bezvodom DMF sa pridá morfolín (284 μΙ, 2,58 mmólu). Po ochladení na 0 °C sa pridá tetrafluórformamidínium-hexafluórfosfát /TFFH; pozri Carpino L. A., El-Faham A.: J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5401 až 5402; 340 mg, 1,29 mmólu). Táto zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Výsledná zmes sa zriedi dichlórmetánom (50ml), premyje sa nasýteným vodným chloridom amonným (25 ml), nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (25 ml) a roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa zahustí. Získa sa žltá pevná látka, ktorá sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne. Získa sa tak 167 mg (67 %) 2S-terc.butoxykarbonylamíno-3,3-dimetyl-N-pyridín-4-yl-butánamid ako biela pevná látka. ’H NMR spektrum (δ): 8,60 (široký s, 1H), 8,42 (široký s, 2H), 7,34 (široký s, 2H), 5,34 (široký d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,08 (široký s, 1H, J = 8,7 Hz), 1,42 (s, 9H), 1,02 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3286, 2971, 1682, 1594, 1518, 1367 a 1169. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre Ci6H26N3O3 (M + H*) vypočítané: 308,1974, nájdené: 308,1967. Analýza: pre Ci6H25.N3O3.0,37 H2O vypočítané: 61,19 % C, 8,26 % H, 13,38 % N, nájdené: 61,52 % C, 8,18 % H, 12,99 % N.
2S-Amíno-3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butánamid
K roztoku 2S-terc.butoxykarbonylamíno-3,3-dimetyl-N-pyridín-4-yl-butánamidu (3,00 g, 9,75 mmólu) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (3 ml). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo vákuovo odstráni a dvakrát sa azeotropicky vysuší s hexánom. Získa sa bezfarebná pena, ktorá sa rozpustí v metanole (50 i.il) a zneutralizuje sa miešaním s anexom IRA-400 (vo forme HCO3; 3 g) počas 3 hodín. Živica sa odfiltruje a roztok sa vákuovo zahustí. Získa sa tak biela pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z hexánov. Získa sa 1,18 g (90 %) 2S-amíno132
3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butánamidu ako biely prášok (cituje sa v: Chapman K. T., Hagmann W. K., Durette P. L., Esser C. K., Kôpka I. E., Caldwell C. G.: spis číslo WO 94/12 169, 18. novembra 1995). 1H NMR spektrum (δ): 9,40 (široký s, 1 H), 8,50 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,50 (d, 2H, J - 4,7 Hz), 3,15 (s, 3H), 1,02 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3250, 2962, 1686, 1592, 1517 a 1418. Analýza: pre CiiH,7N3O vypočítané: 63,74 % C, 8,27 % H, 20,27 % N, nájdené: 63,79 % C, 8,23 % H, 20,35 % N.
Benzylester 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(N-pyridín-4ylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
K roztoku 2S-amíno-3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butánamidu (100 mg, 0,482 mmólu) a β-benzylesteru N-terc.butoxykarbonyl-L.aspartátu (156 mg, 0,482 mmólu) v suchom DMF (3 ml) sa pri 0 °C pridá dietylkyánfosfonát (81 μΙ, 0,482 mmólu) a trietylamín (200 μΙ, 1,46 mmólu). Po 30 minútach pri 0 °C sa zmes zohreje na teplotu miestnosti. Po 4 hodinách sa výslená oranžová zmes zmieša s nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5% vodnou kyselinou citrónovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa viskózny žltý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia etylacetátom. Získa sa tak 150 mg (61 %) benzylesteru 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-[2,2-dimetyl-1(S)(N-pyridín-4-yl-karbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltý olej. 1H NMR spektrum (δ): 9,11 jširoký s, 1H), 8,37 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,28 (m, 5H), 5,90 (široký s, 1H), 5,09 (d, 1 H, J = 12,1 Hz), 5,01 (d, 1 H, J = 12,1 Hz), 4,60 (dd, 1 H, J = 5,5 a 12,6 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,03 (ddd, 1 H, J = 4,6, 4,6 a 17,1 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 5,6 a 17,1 Hz), 1,47 (s, 9H), 1,05 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3319, 2966, 1737, 1719, 1701, 1666, 1596, 1525, 1420, 1367 a 1290. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H37N4O6 (M + H*) vypočítané: 513,2713,
133 nájdené: 513,2726. Analýza: pre C27H36N4O6 vypočítané: 63,26 % C, 7,09 % H, 10,92 % N, nájdené: 63,11 % C, 7,12 % H, 10,89 % N.
Benzylester 3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(pyridín4-ylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(1,7diaza-4-oxa-8-oxo-tricyklo-[9.6.1.012,17]-oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yl)sukcínamovej kyseliny sa skondenzuje surová trifluóracetátová soľ benzylesteru 3(R)-amíno-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyridín-4ylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny a 4'-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)bifenyl-4-karbonitril. Získa sa tak 75 mg (42 %) benzylesteru 3(R)-[3-(4 '-kyanbifenyl4-y l)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2(,2 -dimetyl-1 (S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako takmer biely prášok, 1.1. 115 až 116 °C. ’H NMR spektrum (δ): 8,42 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,72 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,31 (s, 2H), 7,26 (s, 7H), 7,12 (m, 1H), 6,85 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,5 Hz), 6,64 (dd, 1 H, J = 1,6 a 2,8 Hz), 6,25 (m, 1H), 5,20 až 5,10 (m, 3H), 4,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 5,5 a 17,3 Hz), 3,25 (dd, 1 H, J = 7,9 a 17,3 Hz), 0,94 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3331, 2959, 2225, 1735, 1687, 1655, 1602, 1559, 1288, 1203 a 855. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C35H37N4O4 (M + H*) vypočítané: 640,2924, nájdené: 640,2908. Analýza: pre vzorec C35H37N4O4.IJ EtOAc vypočítané: 70,76 % C, 6,27 % H, 9,51 % N, nájdené: 70,73 % C, 6,19 % H, 9,16 % N.
134
Príklad 5e)
3(R)-[3-(4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 5a) sa benzylester 3(R)-[3-(4'karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje za vzniku 45 mg (90 %) 3(R)-[3-(4'karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamovej kyseliny ako žltej pevnej látky. ’H NMR spektrum (CD30D, δ): 7,98 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,62 (s, 4H), 7,30 (široký s, 1H), 6,92 (široký s, 1H), 6,54 (široký s, 1H), 5,98 (1H, J = 2,8 Hz), 5,39 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 7,2 a 16,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 0,98 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3332, 2915, 1658, 1547, 1408. Analýza: pre C28H32N4O5.0,7 H2O vypočítané: 65,03 % C, 6,51 % H, 10,83 % N, nájdené: 65,10 % C, 6,74 % H, 10,43% N.
Východiskový materiál sa vyrobil nasledujúcim spôsobom.*
135
Benzylester 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny
Podlá postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny sa odstráni chránenie benzylesteru 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2dimetyl-1(S)-metylkarbamoylpropyl)sukcínamovej kyseliny. Táto surová amínová soľ a surový 3-(4'-karboxamidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 4b)) sa skondenzujú vo vlhkom 1,2-dichlóretáne pri 90 až 100 °C. Získa sa 180 mg (55 %) benzylesteru 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny. 1H NMR spektrum (δ): 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,60 (dd, 3H, J = 8,7 a 11,5 Hz), 7,38 až 7,22 (m, 8H), 7,10 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 4,70 Hz), 5,14 (d, 3H, J = 3,7 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,48 (dd, 1H, J = 7,2 a 13,1 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 8,7 a 16,8 Hz), 2,78 (d, 3H, J = 4,7 Hz), 0,92 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3356, 2929, 1735, 1657 a 1402. Analýza: pre C35H39N4O5.0,5 H2O vypočítané: 69,63 % C, 6,51 % H, 9,28 % N, nájdené: 69,85 % C, 6,46% H, 9,14% N.
136
Príklad 5f)
3(R)-[3-(4'-Karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(N-pyridín-4yl)karbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 5a) sa v zmesi MeOH/EtOAc zhydrogenolyzuje benzylester 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl]-N[2,2-dimetyl-1(S)-(N-)pyridín-4-yl)karbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny. Získa sa tak 35 mg (81 %) 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl]-N-[2,2-dimetyl1 (S)-(N-(pyridín-4-yl)karbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka, t. t. 194 až 196 °C. ’H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,35 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,75 (d, 3H, J = 8,4 Hz), 7,70 až 7,52 (m, 6H), 7,28 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 6,52 (dd, 1 H, J = 6,9 a 16,8 Hz), 1,20 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3400, 2962, 1665, 1511 a 1402. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre CkHmNsOs (M + H+): vypočítané: 568,2560, nájdené: 568,2575. Analýza: pre C32H33N505.0,7 HOAc.0,5 CHCI3 vypočítané: 60,83 % C, 5,47 %H, 10,46 % N, nájdené: 60,93 % C, 5,88 %H, 10,19 % N.
Východiskový materiál sa vyrobil nasledujúcim spôsobom.
137
Benzylester 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(N(pyridín-4-yl)karbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny sa odstráni chránenie benzylesteru 3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-[2,2dimetyl-1 (S)-(pyridín-4-yl)karbamoylpropyl]sukcínamovej kyseliny. Surová amínová soľ a surový 3-(4'-karboxamidobifenyl-4-yl)-2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 4b)) sa skondenzujú vo vlhkom 1,2-dichlóretáne pri 90 až 100 °C. Získa sa 130 mg (36 %) benzylesteru 3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(N-(pyridín-4-yl)karbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,35 (široký s, 2H), 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,60 (dd, 6H, J = 8,7 a 13,4 Hz), 7,28 (s, 5H), 6,90 (t, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,52 (dd, 1 H, J = 1,6 a 2,8 Hz), 5,38 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,12 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 4,40 (s, 1H), 1,00 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm’1): 2725, 1735, 1664 a 1510. Analýza: pre C39H39N5O5.1,0 HOAc vypočítané: 68,38 % C, 6,05 % H, 9,76 % N, nájdené: 68,38 % C, 6,05 % H, 9,38 % N.
138
Príklad 5g)
3(R)-[3-(4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)(hydroxymetyl)propyl]sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa hydrogenolýzou zmesi benzylesteru N-(2-benzyloxykarboxymetyl-1(S)-dimetylpropyl-3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny a benzylesteru N-(2-benzyloxykarboxymetyl-1 (S)-dimetylpropyl)-3(R)-[3-(4-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny získa zmes, ktorá sa rozdelí HPLC na obrátených fázach (C18), elúcia zmesou HOAc/Et3N/MeOH/CH2CI2. Získa sa tak 50 mg 3(R)-[3-(4'kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(hydroxymetyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako pevná látka, 1.1. 110 až 112 °C. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,77 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,65 až 7,60 (široký m, 4H), 7,34 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 6,50 (s, 1H), 5,19 (dd, 1H, J = 3,6 a 3,6 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 8,2 a 12,1 Hz), 3,16 (q, 6H, J = 7,4 Hz), 1,28 (t, 9H, J = 7,4 Hz), 0,91 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3389, 2955, 2226, 1655, 1601, 1561, 1396, 1376, 1202, 920, 826 a 779. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H2gN3O4Cs (MH + Cs+) vypočítané: 592,1212, nájdené: 592,1230. Analýza: pre C27H29N3O4.Et3N.2,5 H2O vypočítané: 65,42 % C, 7,87 % H, 9,11 % N, nájdené: 65,43 % C, 8,15 % H, 9,25 % N.
139
Príklad 5h)
Trietylamóniová soľ 3(R)-[3-(4-kyanfenyl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)(hydroxymetyl)propyl)siikcínamovej kyseliny
Delenie preparatívnej HPLC zmesi, ktorá sa získala tak, ako sa opisuje v príklade 5g), poskytlo 50 mg 3(R)-[3-(4-kyanfenyl(-1 H-pyrol-1-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)(hydroxymetyl)propyljsukcínamovej kyseliny. ’H NMR spektrum (δ): 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42 (s, 1H), 6,94 (s, 1H). 6,51 (s, 1H), 5,18 (široký s, 1H), 3,45 (dd, 1H, J = 9,2 a 12,1 Hz), 3,16 (q, 6H, J = 7,4 Hz), 1,96 (široký s, 1H), 1,28 (t, 9H, J = 7,4 Hz), 0,91 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3378, 2955, 2214, 1655, 1602, 1561, 1489, 1396, 1172, 1094, 920, 838 a 785. Hmotnostné spektrum (FAB): 516. Analýza: pre C2iH25N3O4.Et3N.HOAc.1,7 H2O vypočítané: 60,70 % C, 8,05 % H, 9,51 % N, nájdené: 60,54 %C, 8,30 % H, 9,74 % N.
Príklad 6a)
N-[2(R)-Hydroyindán-1 (R)-y l)-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)fenyl ]-1 H-pyrol-1 yljsukcínamová kyselina
140
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa zhydrogenolyzuje benzylester N-(2(R)-hydroxyindán-1 (R)-y l)-3(R)-[3-[4-(py ridín-4-y l)feny I]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny. V 61 % výťažku sa získa N-[2-(R)-hydroxyindán-1 (R)-yl)-3(R)-[3[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina ako žltá amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 12,52 (široký s, 1H), 8,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,30 až 7,15 (m, 4H), 6,97 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,51 (s, 1H), 5,34 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,17 (dd, 1 H, J = 5,0 a 8,7 Hz), 5,11 (d, 1 H, J = 3,7 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,27 až 2,94 (m, 2H), 2,76 (d, 1 H, J = 16,0 Hz). Analýza: pre C2eH25N304.0,2 EtOAc vypočítané: 71,30 % C, 5,53 % H, 8,66 % N, nájdené: 71,24 % C, 5,59 % H, 8,52 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom:
Hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)feny l]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
OH
. HCI
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1 d) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-pyridín-4-yl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny, sa k roztoku β-benzylesteru D-aspartátu (223 mg, 1,00 mmólu) a 2,5dimetoxy-3-(4-pyridín-4-yl)fenyl)tetrahydrofuránu (350 mg, 1,20 mmólu; pripraveného tak, ako sa opisuje v príklade 5a)) v 1,2-dichlóretáne postupne pridá pyridín (0,16 ml, 2,0 mmólu), kyselina trifluóroctová (0,08 ml, 1 mmól) a chlórtrimetylsilan (0,38 ml, 3,0 mmólu). Po 17 hodinách pri 80 °C sa zmes ochladí na teplotu miestnosti. Filtráciou sa získa 408 mg (87 %) hydrochloridu 4-benzylesteru 2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltej pevnej látky, 1.1.203 až 205 °C (rozkl.).
141 1H NMR spektrum (DMSO-d6l δ): 8,86 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,38 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,31 až 7,24 (m, 5H), 6,96 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,23 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,36 (dd, 1H, J = 6,6 Hz a 16,6 Hz), 3,21 (dd, 1 H, J = 7,7 a 16,9 Hz). Analýza: pre C2eH22N2O4.HCI.0,3 H2O vypočítané: 66,68 % C, 5,08 % H, 5,98 % N, 7,57 % Cl, nájdené: 66,56 % C, 5,01 % H, 5,98 % N, 7,80 % Cl.
Benzylester N-(2(R)-hydroxyindán-1 (R)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridίη-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(1 (S)-benzyl-2-metoxy-etyl)sukcínamovej kyseliny sa skondenzuje hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-(4'-pyridín-4-yl-fenyl)-1 H-pyrol-1yljjantárovej kyseliny a 1(S)-amíno-2(R)-hydroxy-indán s BOP. Získa sa tak v 60% výťažku benzylester N-(2(R)hydroxyindán-1 (R)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridίη-4-yl)fenyl]-1 Hpyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako takmer biela pevná látka, t. t. 199 až 202 °C (rozkl.). 'H NMR spektrum (DMSO-d6l δ): (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,29 až 7,21 (m, 4H), 7,04 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,49 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 5,25 až 5,12 (m, 4H), 4,43 až 4,39 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H, J = 7,5 a 16,5 Hz), 3,26 (dd, 1 H, J = 7,7 a 16,5 Hz), 3,09 (dd, 1 H, J = 4,6 a 15,6 Hz), 2,83 (d, 1H, J = 16,2 Hz). Analýza: pre C35H3iN304.0,6 H2O vypočítané: 73,95 % C, 5,71 % H, 7,39 % N, nájdené: 73,70 % C, 5,61 % H, 7,26 % N.
Nasledujúca zlúčenina sa vyrobila podobným spôsobom.
142
Príklad 6b)
N-(2,2-Dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl-3(R)-[3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol1-yl]sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester N-(2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-[3-(4-pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje 20 hodín v metanole. Vyčistenie bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/10 % MeOH/chloroform a azeotropickou destiláciou s heptánom poskytlo 24 mg (32 %) N-(2,2-dimetyl-1(S)(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-[3-(4-pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol-1-yl]sukcínamovej kyseliny ako žlté kryštály. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,54 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,99 (široký d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,80 až 7,59 (m, 6H), 7,34 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 6,55 (dd, 1 H, J = 1,9 a 2,8 Hz), 5,28 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,17 (s, 1H), 3,23 (dd, 1 H, J = 7,5 a 16,7 Hz), 3,01 (dd, 1 H, J = 7,2 a 16,7 Hz), 2,66 (d, 3H, J = 3,5 Hz), 0,95 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3422, 1654, 1598, 1562 a 1535. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C26H31N4O4 (M + H*): 463,2345, nájdené: 463,2356. Analýza: pre C26H3oN404.1,15 H2O.0,01 CHCI3 vypočítané:63,30 % C, 6,59 % H, 11,31 % N, nájdené: 63,28 % C, 6,58 % H, 11,08 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom*.
143
Benzylester N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-[3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-sukcínamovej kyseliny sa hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-(4'-pyridín-4-yl-fenyl)-1 H-pyrol-1yljsukcínamovej kyseliny a trifluóracetátová soľ L-terc.leucín-N-metylamidu (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 5d)) skondenzujú s TBTU. Vo výťažku 86 % sa tak získa benzylester N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-[3-(4(pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny. ’H NMR spektrum (δ): 8,80 až 8,57 (široký s, 2H), 7,76 až 7,50 (m, 6H), 7,36 až 7,22 (m, 5H), 7,12 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 1,2 a 1,2 Hz), 5,20 až 5,15 (m, 3H), 4,09 (dd, 1H, J = 2,8 a 9,0 Hz), 3,41 (dd, 1H, J = 5,3 a 16,5 Hz), 3,10 (dd, 1H, J= 8,4 a 16,5 Hz), 2,76 (dd, 3H, 2,5 a 4,4 Hz), 0,90 (s, 1H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3314, 2959, 1736, 1652, 1598, 1560, 1550, 1409 a 1166. Hmotnostné spektrum (LSI): 553 (MH+). Analýza: pre 0^36^04.0,5 H2O vypočítané: 70,56 % C, 6,64 % H, 9,98 % N, nájdené: 70,70 % C, 6,62 % H, 9,78 % N.
144
Príklad 6c)
N-(4,4-Dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1H-pyrol1-yl]sukcínamová kyselina
HO
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester N-(4,4-dimetyl-2oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny zhydrogenolyzuje. Vo výťažku 70 % sa získa N-(4,4-dimetyl-2oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina ako amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 12,60 (široký s, 1 H), 8,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,41 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,16 až 5,11 (m, 1H), 4,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,08 a 4,00 (AB kvartet, 2H, J = 8,3 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 9,2 a 16,6 Hz), 2,93 (dd, 1H, J = 5,9 a 16,9 Hz), 1,05 (s, 3H), 0,96 (s, 9H). Analýza: pre C2sH25N3O5.0,2 MTBE.0,2 H2O vypočítané: 66,62 % C, 5,98 % H, 8,97 % N, nájdené: 66,55 % C, 5,90 % H, 8,98 % N.
Východiskový materiál sa získava nasledujúcim spôsobom:
145
Benzylester N-(4,4-climetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyriclín-4-yl)fe nyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podlá postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(1 (S)-benzyl-2-metoxy-etyl)sukcínamovej kyseliny sa skondenzuje hydrochlorid 2-benzylesteru 2(R)-[3-(4'-pyridín-4-yl)-1 H-pyrol-1yljsukcínamovej kyseliny a 3(R)-amíno-4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán (pozri Freskos J. N.: Syn. Commun. 1994, 24, 557 až 563) pomocou reakčného činidla BOP. Získa sa tak v 55 % výtážku benzylester N-(4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako biela pevná látka, 1.1. 175 až 177 °C. 1H NMR spektrum (δ): 8,64 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,32 až 7,26 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,61 (dd, 1 H, J = 1,7 a 2,8 Hz), 5,23 (dd, 1H, J = 5,9 a 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,01 (s, 2H), 3,50 (dd, 1 H, J = 5,9 a 16,9 Hz), 3,09 (dd, 1 H, J = 5,9 a 16,9 Hz), 1,20 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). Analýza: pre C32H31N3O5 vypočítané: 71,49 % C, 5,81 % H, 7,82 % N, nájdené: 71,57 % C, 5,84 % H, 7,77 % N.
146
Príklad 7a)
N-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)yl)-3(R)-[3-[4-(pyridίη-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
HO
K roztoku benzylesteru N-(8-oxo-4-oxa-1.7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny (185 mg, 0,280 mmólu) v zmesi EtOAc/EtOH/THF sa pridá dostatok 10% paládia na uhlí (50 mg) a 88% kyselina mravčia (0,1 ml). Po 1,5 hodine sa pridá kyselina octová (1 ml). Po 16 hodinách sa pridá ďalšie 10% paládium na uhlí (25 mg), 88% kyselina mravčia (0,1 ml) a kyselina octová (1 ml). Po 24 hodinách sapridá ďalšie 10% paládium na uhlí (25 mg). Po 25 hodinách celkovej doby sa katalyzátor odfiltruje. Filtrát sa zahustí na surovú pevnú látku. Produkt sa rozpustí v minimálnom množstve zmesi MeOH/EtOAc a anorganické čiastočky sa odfiltrujú. Filtrát sa zahustí na pevnú látku, ktorá sa rozmieša so zmesou dichlórmetán/hexán. Získa sa tak 76 mg (46 %) N-(oxo-4-oxa-1,7diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka s t. t. viac ako 172 °C (topí sa za rozkladu). 1H NMR spektrum (CD3COOD, δ): 8,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,40 až 7,33 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,10 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,79 (široký m, 1H, čiastočne vymenený), 6,58 (s, 1H), 5,34 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,72 (dd, 1 H, J = 4,6 a 11,2 Hz), 4,35 až 4,30 (m, 1 H), 4,23 až 4,15 (m, 1 H), 3,74 až 3,65 (m, 2H), 3,56 až 3,42 (m,
147
2Η), 3,31 až 3,00 (m, 4H), 2,91 až 2,85 (m, 1 H), 2,74 až 2,67 (m, 1H). Analýza: pre vzorec Cs^mNsOs.O^ H2O vypočítané: 68,19 % C, 5,69 % H, 11,70 % N, nájdené: 68,13 % C, 5,77 % H, 11,81 % N.
Východiskový materiál je dostupný nasledujúcim spôsobom.
Benzylester N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1,0’2’7]oktadeka-11 (18), 12,14,16tetraén-9(S)-yl-3(R)-[3-[4-(pyridίη-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)-sukcínamovej kyseliny sa hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1yljsukcínamovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 6a)) a 9Sterc.butoxykarbonylamíno-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9,6,1,0’2’7]-oktadeka11(18),12,14,16-tetraén-8-on (pozri Castelhano A. L., Ľiak T. J., Home S., Yuan Z., Krantz A.: Medzinárodná patentová prihláška WO 95/04 735 A1, 16. februára 1995) skondenzuje s TBTU. Po chromatografickom vyčistení na kolóne, elúciou zmesou 5 % MeOH/EtOAc a rozmiešaním so zmesou MTBE/hexán sa získa benzylester N-(8oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.01217]oktadeka-11 (18),12,14,16-tetraén-9(S)-yl)3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny v 77 % výťažku ako svetložltá amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (δ): 8,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,37 až 7,25 (m, 7H), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,03 (s, 1 H), 6,90 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 7,79 (široký d, 1H, čiastočne vymenený), 6,57
148 (s, 1 H), 5,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,18 (s, 2Η), 4,70 (dd, 1 H, J = 5,0 a 11,2 Hz), 4,35 až 4,30 (m, 1 H), 4,23 až 4,15 (m, 1H), 3,70 až 3,65 (m, 2H), 3,56 až 3,43 (m, 2H), 3,31 až 3,15 (m, 3H), 3,02 (t, 1 H, J = 12,7 Hz), 2,91 až 2,84 (m, 1H), 2,72 až 2,67 (m, 1H). Analýza: pre C4iH38N5Os.O,5 H2O vypočítané: 71,39 % C, 5,70 % H, 10,15 % N, nájdené: 71,47 % C, 5,82 % H, 10,26 % N.
Podobným spôsobom je dostupná nasledujúca zlúčenina.
Príklad 7b)
N-[2,2-Dimetyl-1(S)-(pyridín-4ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1Hpyrol-1-yl]sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 7a) sa benzylester N-[2,2-dimetyl1 (S)-(pyrid ín-4-ylkarbamoyl)propy l]-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)fenyl]-1 H-pyrol-1 yljsukcínamovej kyseliny (185 mg, 0,280 mmólu) hydrogenolyzuje v etanole (10 ml) a kyseline octovej (1 ml). Získa sa pevná látka, ktorá sa rozmieša s etylacetátom za vzniku 60 mg (41 %) N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltej pevnej látky. 1H NMR spektrum (CD3OD, δ): 8,54 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,33 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,73 až 7,68 (m, 4H), 7,64 až 7,59 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (t, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 1,8 a 2,9 Hz), 5,31 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,41 (s, 1H), 2,99 (dd, 1 H, J = 6,8 a 16,7 Hz), 1,03 (s, 9H). Analýza: pre θ3οΗ3ιΝ5θ4.0,6 H20.0,2 EtOAc vypočítané: 66,77 % C, 6,15 % H, 12,64 % N, nájdené: 66,72 % C, 5,99 % H, 12,62 % N.
Východiskový materiál sa získa nasledujúcim spôsobom:
149
Benzylester N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4yfenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1 b) na prípravu benzylesteru N-(2,2dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-sukcínamovej kyseliny sa s kyselinou trifluóroctovou odstráni chránenie 2S-terc.butoxykarbonylamíno-3,3-dimetyl-N-(pyridín-4-yl)butánamidu (pripraveného tak, ako sa opisuje v príklade 5d)). Surová amínová soľ a hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-[4(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny (pripravená tak, ako sa opisuje v príklade 6a)) sa skondenzuje s TBTU. Po chromatografickom vyčistení na kolóne, elúciou zmesi 5 % metanolu/dichlóretán a rozotretím so zmesou MTBE/hexán sa v 76% výťažku získa benzylester N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyridín-4ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenylJ-1H-pyrol-1-yl]sukcínamovej kyseliny ako svetložltá amorfná látka, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (δ): 8,65 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,43 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,26 (s, 1 H), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,32 až 7,24 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,85 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1 H, J = 1,8 a 2,9 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,19 až 5,08 (m, 3H), 4,19 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 5,2 a 16,9 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 8,1 a 17,3 Hz), 0,93 (s, 9H). Analýza: pre CstH^NsO^O^ H2O vypočítané: 70,32 % C, 6,19 % H, 11,08 % N, nájdené: 70,37 % C, 6,11 % H, 10,94 % N.
150
Príklad 7c)
N-[1 (S)-(1 H-lmidazol-2-y l)-3-metylbutyry l]-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-1 -
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 7a) sa zhydrogenolyzuje benzylester N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-y l)-3-metylbuty ry l]-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-1 yljsukcínamovej kyseliny v zmesi etanolu s tetrahydrofuránom (1:1). Vo výťažku 81 % sa získa soľ formiátu N-[1(S)-(1H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyryl]-3(R)-[3-[4-(pyridín4-yl)-fenyl-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako žltá amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (DMSO-d6l δ): 12,30 (široký s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,59 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,91 až 6,83 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,08 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,97 (dd, 1 H, J = 8,1 a 16,2 Hz), 3,10 (dd, 1 H, J = 8,1 a 16,6 Hz), 2,90 (dd, 1 H, J = 7,2 a 16,7 Hz), 1,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,52 až 1,45 (m, 1H), 0,86 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,83 (d, 3H, J = 6,6 Hz). Analýza: pre C27H29N5O3.HCOOH.0,5 EtOAc vypočítané: 64,15 % C, 6,28 % H, 12,47 % N, nájdené: 64,41 % C, 6,40 % H, 12,60 % N.
Východiskové materiály sa vyrobili nasledujúcim spôsobom.151
Benzylester N-[1 (S)-(1 H-im idazol-2-y l)-3-mety Ibuty l]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-y l)feny I]1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa 2-(1(S)-amíno-3-metyl-butyl)-imidazol (pozri Chen J. J., Zhang Y., Hammond S., Dewdney N., Ho T., Browner M. F., Castelhano A. L.: podané na publikovanie, a Abel-Meguid S. S., Metcalf B. W., Caw T. J., DeMarsh P., Des Jarlais R. L., Fisher S., Green D. W. a spol.: Biochemistry, 1994, 33, 11671 až 11677) a hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 yljsukcínamovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 7a)) skondenzujú s TBTU. Blesková chromatografia na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 5 % metanolu s dichlórmetánom a rekryštalizácia z etylacetátu poskytla vo výťažku 41 %, benzylester N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-y l)-3-metylbuty l]-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)fenylj1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako biele kryštály, t. t. 179 až 181 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 11,84 (široký, s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,59 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,30 (s, 5H), 6,94 až 6,80 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 5,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,11 a 5,05 (AB kvartet, 2H, J = 12,7 Hz), 4,97 (dd, 1 H, J = 7,7 a 15,4 Hz), 3,24 (dd, 1 H, J = 7,4 a 12,9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 7,7 a 16,6 Hz), 1,67 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,48 až 1,40 (m, 1H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,81 (d, 3H, J = 6,6 Hz). Analýza: pre C34H35N5O3 vypočítané: 72,70 % C, 6,28 % H, 12,47 % N, nájdené: 72,43 % C, 6,33 % H, 12,34 % N.
152
Príklad 7d)
N-Metyl-3(R)-[3-[4-(pyrid ín-4-yl)feny l]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 7a) sa benzylester N-metyl-3(R)-[3[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny zhydrogenolyzuje v kyseline octovej. Vo výťažku 90 % sa získa N-metyl-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenylj1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina ako žltá amorfná látka. *H NMR spektrum (DMSO-de, δ): 8,58 (d, 2H,J = 5,9 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 6,77 (t, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,42 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 4,80 (d, 1 H, J = 10,7 Hz), 3,16 (dd, 1 H, J = 15,8 a 11,0 Hz), 2,36 (s, 3H). Analýza: pre C20Hi9N3O3.1,0 H20.0,33 AcOH vypočítané: 64,08 % C, 5,81 % H, 10,85 % N, nájdené: 64,23, 64,16 % C, 5,66, 5,67 % H, 10,83, 10,78 % N.
Východiskové materiály sa vyrobili nasledujúcim spôsobom:
Benzylester N-mety l-3(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)fenyi]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny
153
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1 b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa hydrochlorid 4-benzylesteru 2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl]-1 H-pyrol-1 yljsukcínamovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 7a)) a prebytok 40% vodného metylamínu skondenzujú s TBTU. Pevná látka, ktorá sa vyzráža z reakčnej zmesi, sa premyje vodou a po vysušení etylacetátom. Vo výťažku 51 % sa získa benzylester N-metyl-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako žltá pevná látka. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,58 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 7,84 (široký s, 1H), 7,76 až 7,70 (m, 4H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,29 až 7,25 (m, 6H), 6,76 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,67 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 15,8 a 6,2 Hz), 2,86 (dd, 1 H, J = 16,0 a 8,6 Hz), 2,32 (s, 3H). Analýza: pre C27H25N3O3.1,3 H2O vypočítané: 70,05 % C, 6,01 % H, 9,08 % N, nájdené: 69,98, 69,97 % C, 5,98, 6,00 % H, 9,01, 9,00 % N.
Príklad 8a)
N1 -(1 (S)-Benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]N4hydroxysukcínamid
K roztoku N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-(3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 yljsukcínamovej kyseliny (pripravenej tak, ako sa opisuje v príklade 1a); 61 mg, 0,130 mmólu) v chloroforme (2 ml) sa pridá postupne NMM (44 μΙ, 0,39 mmólu), benzotriazoi-1-yl-oxy-tris-1H-pyrolidino-fosfónium-hexafluórfosfát (PyBOP, 203 mg0,390 mmólu) a hydrochlorid hydroxylamínu (27 mg, 0,390 mmólu). Po dvadsiatich
154 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá 10% vodná HCI a nasýtený vodný chlorid amonný (10 ml). Výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom (15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným chloridom amonným (10 ml), vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa žltá pevná látka, ktorá sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/10 % MeOH/CHCI3. Následná radiálna chromatografia, postupná gradientová elúcia zmesou 1 % HOAc/5 až 10 % MeOH/CH2Cl2 a azeotropické odstránenie kyseliny octovej heptánom poskytli 9 mg (14 %) N1-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N4-hydroxysukcínamidu ako žltú pevnú látku. ’H NMR spektrum (CD3OD, δ): 6,90 až 6,79 (m, 1 H), 6,58 až 6,76 (m, 1H), 5,18 až 5,02 (m, 1H). 4,19 až 4,01 (m, 1H). 3,00 až 2,84 (m, 1H). 2,84 až 2,70 (m, 3H). IČ spektrum (chloroform, cm'1): 3244, 3018, 1659, 1208 a 1201. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C29H30N3O4 (M + H+) vypočítané: 483,2158, nájdené: 483,2139. Analýza: pre vzorec C29H30N3O4.NH2OH.0,2 CHCI3.0,25 H2O vypočítané: 64,35 % C, 6,05 % H, 10,28 % N, nájdené: 64,13 % C, 5,69 % H, 10,56 % N.
Podobným spôsobom sa vyrobila nasledujúca zlúčenina·.
Príklad 8b)
N1-(1 (S)-Benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N4-hydroxysukcínamid
155
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 8a), N-(1 (S)-benzyl-2-metoxyetyl)3(R)-(3-bifenyl-4-yl)1 H-pyrol-1-yl)sukcínamová kyselina (pripravená tak, ako sa opisuje v príklade 1f)) a hydrochlorid hydroxylamínu skondenzovali s BOP. Rozotretím so zmesou MTBE/dichlórmetán/hexán sa v 62% výťažku získa N1-(1(S)benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N4-hydroxysukcínamid ako pevná látka, t. t. 180 až 182 °C (rozkl.). 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,80 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,65 a 7,49 (m, 6H), 7,41 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,31 až 7,12 (m, 7H), 6,73 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,06 až 5,01 (m, 1H), 4,00 až 3,95 (m, 1H), 3,19 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,81 až 2,29 (m, 4H). Analýza: pre C3oH3,N3O4 vypočítané: 72,41 % C, 6,28 % H, 8,44 % N, nájdené: 72,24 % C, 6,29 % H, 8,39 % N.
Príklad 8c)
N4-Hydroxy-N1-(9-oxo-1,8-diaza-tricyklo[10.6.1.013,18jnonadeka-12(19), 13,15,17-tetraén-1 OS-y l)-3(R)-1 H-(pyrol-1 -yl)sukcínamid
Vo vodíkovej atmosfére sa mieša zmes N1-benzyloxy-N4-(9-oxo-1,8-diazatri cy klo[ 10.6.1.013,18]nonadeka-12(19), 13,15,17-tetraén-1 OS-y l)-3(R)-1 H-(py rol-1 yl)sukcínamidu (180 mg, 0,324 mmólu) a 10% Pd/C (40 mg) v THF (250 ml) s minimálnym množstvom etanolu pod atmosférou vodíka. Po 3,5 hodine sa katalyzátor odfiltruje a premyje sa tetrahydrofuránom a etanolom. Filtrát sa zahusti na približne 40 ml, pričom začne vypadávať produkt. Filtráciou sa získa N4-hydroxyN’-(9-oxo-1,8-diaza-tricyklo[10.6.1.013,18]nonadeka-12(19), 13,15,17-tetraén-1 OS-y3(R)-1H-(pyrol-1-yl)sukcínamid ako pevná látka, t. t. 158 až 165 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 466,1 (C15H32N5O4; M + H+).
156
Príklad 9
N1 -[2,2-Dimety 1-1 (S)-(hydroxymetyl)propyl]-N4-hydroxy-2(R)-[3-[4-(pyrid í η-4-y I )feny I]1 H-pyrol-1 -yljsukcínamid
K roztoku N^terc-butyldifenylsiloxy-N’-P^-dimetyl-l (S)-(hydroxymetyl)propyl]2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamidu (112 mg, 0,160 mmólu) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá roztok tetrabutylamóniumfluoridu (0,20 ml 1M roztoku v tetrahydrofuráne). Po 1,25 hodine pri teplote mestnosti sa táto zmes prikvapká do 1M fosforečnanového tímivého roztoku s pH 7 (40 ml). Výsledná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou. Roztok v dichlórmetáne s metanolom sa nechá prejsť 0,45 μπι filtrom a filtrát sa zahustí. Získa sa pevná látka, ktorá sa rozotrie s etanolom. Výťažok bol 30 mg (42 %) N1-[2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-N4-hydroxy-2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamidu ako amorfná pevná látka, ktorá sa rozkladá pri teplote nad 200 °C. 1H NMR spektrum (CD3COOD, Ô): 8,91 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,23 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,42 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,44 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,92 až 3,88 (m, 2H), 3,63 až 3,55 (m, 1H), 3,21 (dd, 1 H, J = 6,4 a 14,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 8,1 a 15,1 Hz), 0,93 (s, 9H). Analýza: pre C25H3oN404.0,4 H2O vypočítané: 66,08 % C, 6,96 % H, 11,95 % N, nájdené: 65,92 % C, 6,79 % H, 11,86% N.
Východiskový materiál je dostupný nasledujúcim spôsobom:
157
N4-terc.Butyldifenylsiloxy-N1-[2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propyl]-2(R)-[3-[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamid
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny sa N-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetyl-propyl)-2(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]1 H-pyrol-1-yl]sukcínamová kyselina (pripravená tak, ako sa opisuje v príklade 5a)) a terc.butyldifenylsiloxyamín skondenzujú s TBTU. Blesková chromatografia na kolóne, gradientová elúcia 0 až 5 % metanolu s dichlórmetánom poskytla v 43 % výťažku N4-terc.butyldifenylsiloxy-N1-[2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-2(R)-[3[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamid ako amorfnú pevnú látku. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 10,73 (s, 1H), 8,59 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,85 až 7,70 (m, 5H), 7,65 až 7,56 (m, 6H), 7,45 až 7,34 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 6,79 (s, 1 H). 6,43 (s, 1H), 5,20 až 5,14 (m, 1 H). 4,38 až 4,36 (m, 1H), 3,54 až 3,50 (m, 2H), 2,82 až 2,70 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,84 (s, 9H). Analýza: pre C^H^CUSi.O^ H2O vypočítané: 70,74 % C, 7,07 % H, 8,05 % N, nájdené: 70,83 % C, 7,04 % H, 8,33 % N.
158
Príklad 10a)
2S-[1 R-(1 (S)-Benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -y l)mety I]pentánová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa zhydrogenolyzuje benzylester 2S-[1 R-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoy-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 yl)metyl]-pent-4-énovej kyseliny (50 mg, 0,08 mmólu) v etylacetáte (1ml) a metanole (1 ml). Vyčistenie radiálnou chromatografiou, gradientová elúcia zmesou 1 % HOAc/1 až 2 % MeOH/CH2CI2 poskytli 24 mg (55 %) 2S-[1 R-(1 (S)-benzyl-2hydroxyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1-yl)metyl]-pentánovej kyseliny ako svetloružový prášok, 1.1. 179 až 181 °C (rozkl.). 1H NMR spektrum (δ): 7,64 až 7,54 (m, 5H), 7,47 až 7,42 (m, 2H), 7,36 až 7,06 (m, 3H), 6,83 (široký s, 1H), 6,54 (široký s, 1H), 4,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,27 až 4,10 (široký m, 1 H), 3,74 až 3,61 (široký m, 1H), 3,50 až 3,39 (široký m, 2H), 2,83 (dd, 1 H, J = 6,2 a 13,4 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 8,7 a 13,4 Hz), 1,69 až 1,52 (široký m, 1H), 0,87 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Hmotnostné spektrum (HRLSI): pre C33H34N2O4CS (M + Cs+) vypočítané: 643,1573, nájdené: 643,1594. Analýza: pre C33H34N2O4.0,5 H2O vypočítané: 73,96 % C, 6,79 % H, 5,39 % N, nájdené: 74,02 % C, 6,79 % H, 5,41 % N.
Východiskové materiály sa vyrobili nasledujúcim spôsobom.
159 p-Toluénsulfonátová soľ dialyl-D-aspartátu o NH.+ “OTs ^·0ΛΑ/
O
Zmes kyseliny D-aspartovej (4,00 g, 30,1 mmólu), alylalkoholu (12,4 ml, 181 mmólov), hydrátu p-toluénsufónovej kyseliny (7,15 g, 37,6 mmólu) a benzénu (35 ml) sa varí pod spätným chladičom za súčasného odstraňovania vody Dean-Starkovým odlučovačom vody. Po 4 hodinách sa výsledný žltý roztok ochladí a potom sa vákuovo zahustí na žltú pevnú látku, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho metanolu (asi 15 ml). Tento roztok sa zriedi dietyléterom (200 ml) a postupným pridávaním hexánov (asi 100 ml) sa získajú bledožlté kryštály. Po filtrácii sa získa 10,00 g (výťažok 86 %) p-toluénsulfonátovej soli dialyl-aspartátu ako analyticky čisté kryštály, 1.1. 60 až 61 °C. 1H NMR spektrum (δ): 8,40 až 8,10 (široký m, 3H), 7,72 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,76 (dddd, 2H, J = 2,5, 2,5, 8,7 a 13,1 Hz), 5,23 (ddd, 2H, J = 2,8, 8,7 a 13,1 Hz), 5,18 (dd, 2H, J = 2,8 a 13,1 Hz), 4,58 (ddd, 1H, J = 5,6, 13,1 a 13,1 Hz), 4,49 (dd, 2H, J = 1,6 a 4,4 Hz), 3,15 (ddd, 2H, J = 5,0, 18,1 a 18,1 Hz), 3,09 (ddd, 2H, J = 5,2, 18,1 a 18,1 Hz), 2,17 (s, 3H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3436, 2923, 1734, 1215, 1126, 1035, 1011, 685 a 569. Analýza: pre Ci7H23NO7S.0,5 H2O vypočítané: 51,76 % C, 6,13 % H, 3,55 % N, 8,13 % S, nájdené: 51,61 % C, 6,06 % H, 3,60 % N, 8,04 % S.
Dialyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartát
O
O HN o
K roztoku p-toluénsulfonátovej soli dialyl-D-aspartátu (5,00 g, 13,0 mmólu) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá trietylamín (1,99 ml, 14,3 mmólu) a diterc. butyldikarbonát (3,12 g, 14,3 mmólu). Po 20 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes mieša s 10% vodnou HCl (5 ml) a vodou (25 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným vodným NaHCO3:H2O (2 x 25:25 ml), vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa tak žltý olej, ktorý sa frakčne vákuovo
160 destiluje, aby sa oddelil terc.butanol ako predná frakcia. Získa sa tak 3,33 g (82 %) dialyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu ako bezfarebný olej, t. v. 160 až 170 eC (133 Pa). 1H NMR spektrum (δ): 5,90 (dddd, 2H, J = 4,7, 10,5, 10,6 a 17,1 Hz), 5,51 (široký d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,31 (dddd, 2H, J = 1,6, 1,6, 5,9 a 17,1 Hz), 5,24 (dd, 2H, J = 1,3 a 10,3 Hz), 4,68 až 4,55 (m, 5H), 3,05 (dd, 1H, J = 4,7 a 17,1 Hz), 2,87 (dd, 1 H, J = 4,7 a 17,1 Hz), 1,45 (s, 9H). IÔ spektrum (cm'1): 1736, 1719, 1501, 1368 a 1166. Analýza: pre C15H23NO6 vypočítané: 57,50 % C, 7,40 % H, 4,47 % N, nájdené: 57,35 % C, 7,39 % H, 4,44 % N.
a-Alyl-3(R)-alyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartát n uAX
O HN O ŕ °
HO'
K roztoku dialyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu (15,00 g, 47,9 mmólu) v THF (300 ml) sa pri -78 °C kvapkadlom po kvapkách v priebehu 10 minút pridá roztok lítium-hexametyldisilazidu (96,0 ml 1,0M roztoku v tetrahydrofuráne). Po 30 minútach pri -78 °C sa deliacim lievikom v priebehu 7 minút pridá po kvapkách trimetylsilylchlorid (12,2 ml, 96,0 mmólu) a výsledný zlatý roztok sa nechá počas jednej hodiny pomaly zohriať na teplotu miestnosti. Tento roztok sa potom zohreje na 55 až 65 °C. Po jednej hodine sa zmes nechá ochladiť. Pridá sa metanol (105 ml), čo vedie k vzniku žltej suspenzie. Po 5 minútach sa rozpúšťadlo odstráni odparením za zníženého tlaku. Získa sa tak žltá pevná látka, ktorá sa zmieša s 10% vodným hydrogénsíranom draselným (100 ml), vodou (100 ml) a extrahuje sa trikrát chloroformom (po 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amonného (100 ml a 100 ml vody), vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa 16,2 g hnedého oleja, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu. Elúcia zmesou 1 % HOAc/3 % MeOH/CH2CI2 poskytne 14,94 g (100 %) zmesi (80:20) epimérov (podľa NMR) a-alyl-3(R)-alyl-Nterc.butoxykarbonyl-D-aspartátu ako svetlohnedý olej. Tento materiál sa rutinne používa bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (δ): 9,00 až 8,24 (široký s, 1 H),
161
5,99 až 5,72 (m, 2H), 5,53 až 5,08 (m, 4H), 4,71 až 4,55 (m, 2H), 3,25 (ddd, 0,2H, vedľajší izomér, J = 3,4, 6,2 a 7,5 Hz), 2,97 (ddd, 0,8H, hlavný izomér, J = 4,7, 7,2 a 11,8 Hz), 2,68 až 2,51 (m, 1H), 2,47 až 2,30 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3330, 3082, 2980, 1737, 1715, 1369, 1251 a 1163. Analýza: pre Ci5H23NO6.0,15 H2O vypočítané: 57,00 % C, 7,43 % H, 4,43 % N, nájdené: 56,94 % C, 7,45 % H, 4,31 % N.
α-Aly I, β-benzy l-3(R)-alyl-terc. butoxykarbonyl-D-aspartát
K roztoku a-alyl-3(R)-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu (213 mg, 0,681 mmólu) v chloroforme (2 ml) sa pridá O-benzyl-N.N'-diizopropylizomočovina (pozri Mathias L. J.: Synthesis 1979, 561 až 576; 165 μΙ, 1,02 mmólu). Výsledný roztok sa zohrieva 5,5 hodiny pod spätným chladičom, ochladí sa, sfiltruje sa, aby sa odstránil močovinový vedľajší produkt a odparí sa na suspenziu, ktorá sa vyčistí filtráciou cez vrstvičku silikagélu, elúcia 10 % EtOAc/hexán. Získa sa tak 270 mg (100 %) a-alyl^benzyl-3(R)-alyl-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu ako bezfarebný olej. 1H NMR spektrum (δ): 7,36 (široký singlet, 5H), 5,86 (ddt, 1H, J = 5,9, 10,6 a 16,2 Hz), 5,76 (ddt, 1H, J = 6,9, 10,0 a 17,1 Hz), 5,30 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,8 a 17,1 Hz), 5,31 (široký s, 1H), 5,24 (ddd, 1H, J = 0,9, 1,2 a 10,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,07 (kvintet, 1H, J = 1,6 Hz), 5,04 (široký s, 1H), 4,66 (dd, 1 H, J = 4,9 a 8,9 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,00 (široký kvartet, 1H, J = 7,5 Hz), 2,59 (ddd, 1H, J = 7,5, 8,1 a 14,6 Hz), 2,37 (ddd, 1H, J = 6,9, 13,7 a 14,0 Hz), 1,43 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3374, 2979, 1730, 1504, 1368, 1163 a 989. Analýza: pre Ο^Η^ΝΟθ vypočítané: 65,49 % C, 7,24 % H, 3,47 % N, nájdené: 65,46 % C, 7,25 %H, 3,45 % N.
162
3-Benzyl-3(R)-alyl-terc.butoxykarbonyl-D-aspartát
Ako v príklade 1p) sa odstráni chrániaca skupina a-alyl,p-benzyl-3(R)-alylterc.butoxykarbonyl-D-aspartátu (216 mg, 0,535 mmólu). Bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/30 % EtOAc/hexán, sa získa 154 mg (79 %) βbenzyl-3(R)-alyl-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu ako žltý olej. ’H NMR spektrum (CDCb, Ô): 7,40 až 7,20 (m, 5H), 6,75 (široký s, 1H), 5,68 (dddd, 1H, J = 7,2, 10,0, 10,0 a 16,5 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,18 až 4,95 (m, 2H), 4,47 (dd, 1H, J = 3,4 a 10,0 Hz), 3,15 (ddd, 1H, J = 3,4, 5,9 a 8,4 Hz), 2,45 (ddd, 1H, J = 6,3, 7,1 a 13,5 Hz), 2,26 (ddd, 1H, J = 7,8, 8,7 a 13,5 Hz), 1,38 (s, 9H). IČ spektrum (cm·’): 3425, 2978, 1722, 1499 a 1164. Analýza: pre CigH25N06.0,15 C6Hi4 vypočítané: 63,51 % C, 7,26 % H, 3,72 % N, nájdené: 63,50 % C, 6,93 % H, 3,44 % N.
Benzylester 2S-[1 R-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-1 -(terc.butoxykarbonylamíno)metyl]-pent-4-énová kyselina o
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) na prípravu benzylesteru N(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-terc.butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny sa 3-benzyl-3(R)-alyl-N-terc. butoxykarbony l-D-aspartát skondenzuje s EDC a 2Samíno-3-fenyl-1-propanolom. Získa sa tak 2,30 g (67 %) benzylesteru 2S-[1 R-(1 (S)benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-1-(terc.butoxykarbonylamíno)metyl]-pent-4-énovej kyseliny ako biela pevná látka. ’H NMR spektrum (δ): 7,31 (m, 5H), 7,20 (m, 5H), 6,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,71 (ddd, 1H, J = 6,9, 9,7 a 16,5 Hz), 5,09 (m, 4H), 4,31 (dd, 1 H, J = 4,2 a 9,0 Hz), 4,10 (m, 1 H), 3,63 (d, 1H, J= 11,8
163
Hz), 3,48 (d, 1H, J= 11,8 Hz), 3,28 (dd, 1H, J= 7,8 a 10,9 Hz), 2,83 (ddd, 2H, J = 7,3, 13,9 a 21,6 Hz), 2,46 (s, 1H), 2,39 (ddd, 1H, J = 6,5, 6,9 a 13,7 Hz), 2,20 (ddd, 1H, J = 7,8, 8,1 a 15,0 Hz), 1,44 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3319, 1735, 1686, 1654, 1560, 1542, 1522 a 1297. Hmotnostné spektrum (HRLSI): pre C2eH36N2O6Cs (M + Cs*) vypočítané: 629,1628, nájdené: 629,1603. Analýza: pre C28H36N2O6 vypočítané: 67,71 % C, 7,32 % H, 5,64 % N, nájdené: 67,68 % C, 7,37 % H, 5,64 % N.
Benzylester 2S-[1 R-( 1 (S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 yl)-metyl]-pent-4-énovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) na prípravu benzylesteru N(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny, odstráni sa chránenie benzylesteru 2S-[1R-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-1(terc.butoxykarbonylamíno)metyl]-pent-4-énovej kyseliny. Surová amínová soľ sa skondenzuje s 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxy-tetrahydrofuránom v kyseline octovej. Radiálnou chromatografiou, elúcia 1 % MeOH/CH2CI2, sa získa 77 mg (30 %) benzylesteru 2S-[1 R-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol1-yl)metyl]-pent-4-énovej kyseliny, 1.1. 166 až 167 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,68 až 6,97 (m, 20H), 6,69 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,8 Hz), 6,53 (dd, 1H, J= 1,6 a 2,8 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,69 (dddd, 1H, J = 6,5, 8,2, 10,0 a 16,09 Hz), 5,15 až 4,94 (m, 4H), 4,57 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,28 až 4,19 (široký m, 1H), 3,73 až 3,63 (široký m, 2H),
164
3,50 (ddd, 1H, J = 5,3, 5,3 a 11,5 Hz), 2,81 (dd, 1 H, J = 6,2 a 13,8 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 8,2 a 13,8 Hz), 2,59 až 2,44 (m, 2H), 2,10 (ddd, 1H, J = 7,1, 7,1 a 14,3 Hz). Hmotnostné spektrum (HRLSI): pre C3gH3eN2O4Cs (M + Cs+) vypočítané: 731,1886, nájdené: 731,1853. Analýza: pre C39H38N2O4 vypočítané: 78,29 % C, 6,42 % H, 4,68 % N, nájdené: 78,17 % C, 6,43 % H, 4,63 % N.
Podobným spôsobom sa vyrobili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 10b)
2(RS)-{1 R-[1 (S)-Benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl]-(3-4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 yljmetylj-pentánová kyselina
CN
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa hydrogenuje benzylester 2(R S)-{1 R-[1 (S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl]-[3-(4'-kyan-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 yl]-metyl}-4-penténovej kyseliny v EtOAc a MeOH. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/1 % MeOH/CH2CI2 poskytla 29 mg (69 %) 2(RS){1 R-[1 (S)-benzyl-2-hydroxyetylkarbamoyl]-[3-(4'-kyan-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljmetylj-pentánovej kyseliny ako žltý prášok. 1H NMR spektrum (δ): 7,72 (s, 4H), 7,60 (s, 5H), 7,21 až 6,99 (široký m, 6H), 6,70 (s, 1 H). 6,58 (s, 1 H). 4,70 (d, 0.67H, hlavný izomér, J = 10,3 Hz), 4,62 (d, 0,33H, vedľajší izomér, J = 6,5 Hz), 4,19 (široký s, 0.33H, vedľajší izomér), 4,02 (široký s, 0.67H, hlavný izomér), 3,25 až 3,14 (široký
165 m, 1H), 2,78 (d, 2H, J = 7,0 Hz). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3334, 2226, 1652, 1604, 1558, 1496, 1200 a 824. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C33H34N3O4 (M + H+) vypočítané: 536,2549, nájdené: 536,2555. Analýza: pre C33Hí3N3O4.0,8 HOAc vypočítané: 71,20 % C, 6,25 % H, 7,20 % N, nájdené: 71,21 % C, 6,49 % H, 7,25 % N.
Východiskový materiál bol dostupný nasledujúcim spôsobom·.
Benzylester 2(RS)-[1 R-[1 (S)-benzyl-2-(hydroxyetyl)karbamoyl]-[3-(4 '-kyanbifenyl-4yl)-1 H-pyrol-1-yl]metyl]pent-4-énovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(8oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo[9.6.1.012’7]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9S-yl)3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny, odstráni sa chránenie β-benzyl3(R)-alyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu. Zodpovedajúca amínová soľ a 4'-(2,5dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-bifenyl-4-karbonitril sa skondenzujú v 1,2-dichlóretáne s kyselinou trifluóroctovou za bezvodých podmienok a vyčistia sa radiálnou chromatografiou, elúcia gradientom postupne 0 až 20 až 30 až 40 % EtOAc/hexán. Získa sa 168 mg (51 %) benzylesteru 2(RS)-[1 R-[1 (S)-benzyl-2(hydroxyetyl)karbamoyl]-[3-(4 '-ky anbifeny l-4-y I)-1 H-pyrol-1 -yl]metyl]pent-4-énovej kyseliny ako žltý prášok, t. t. 84 °C, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. ’H NMR
166 spektrum (δ): 7,72 (d, 2H, J = 3,1 Hz), 7,64 až 7,50 (m, 3H), 7,41 až 6,96 (m, 4H). 6,72 (t, 0,33H, vedľajší izomér, J = 2,5 Hz), 6,68 (t, 0.67H, hlavný izomér, J = 2,5 Hz), 6,57 (dd, 0,67H, hlavný izomér, J = 1,8 a 2,8 Hz), 6,52 (dd, 0,33H, vedľajší izomér, J = 1,6 a 2,8 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,62 (dddd, 1H, J = 6,5, 7,8, 10,3 a 16,8 Hz), 5,18 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 4,73 (d, 0,6H, hlavný izomér, J = 10,6 Hz), 4,57 (d, 0.33H, vedľajší izomér, J = 7,8 Hz), 4,15 (široký m, 1H), 3,99 (dddd, 1H, J = 5,0, 7,5, 7,5 a 10,9 Hz), 3,75 až 3,48 (m, 2H), 3,38 (dddd, 1H, J = 5,3, 5,3, 5,3 a 7,8 Hz), 2,93 až 2,64 (m, 2H). IČ spektrum (0^):3406, 2226, 1731, 1660 a 1605. Hmotnostné spektrum(HRFAB): pre C40H37N3O4 (M + H+) vypočítané: 624,2862, nájdené: 624,2875. Analýza: pre C4oH37N304.0,25 EtOAc.0,5 H2O vypočítané: 75,21 % C, 6,16 % H, 6,42 % N, nájdené: 75,29 % C, 5,97 % H, 6,42 % N.
Príklad 10c)
2S[1 R-(3-(4'-Kynabifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l)-1 -(2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)-metyl]-pentánová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester 2S-[1R-(3-(4'kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l)-1 -(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetylpropyl-karbamoyl)metylj-pentánovej kyseliny debenzyluje v zmesi MeOH:EtOAc (2:3). Po 18 hodinách sa získa 30 mg (36 %) 2S-[1R-(3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl)-1 -(2,2-dimetyl1(S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)metyl]-pentánovej kyseliny ako biela pevná
167 látka, 1.1. 130 až 132 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,70 (m, 4H), 7,60 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,86 (d, 1 H, J = 9,7 Hz), 3,90 až 3,82 (m, 2H), 3,45 až 3,38 (m, 1H), 3,30 až 3,20 (m, 1H), 1,45 až 1,10 (m, 4H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'’): 3406, 2962, 2227, 1719, 1664, 1604, 1560, 1497, 1367 a 1200. Hmotnostné spektrum (FAB): 502 (M + H*). Analýza: pre C30H35N3O4.0,15 CHCI3 vypočítané: 69,70 % C, 6,82 % H, 8,09 % N, nájdené: 69,71 % C, 6,83 % H, 8,01 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom·.
Benzylester 2RS-[1 R-(terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)metyl]-pent-4-énovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N(1 (S)-benzyl-2-metoxyetyl)-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-sukcínamovej kyseliny, sa p-benzyl-3(R)-alyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartát (154 mg, 0,424 mmólu) skondenzuje s BOP a L-terc.leucinolom (55 mg, 0,466 mmólu). Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 5 % MeOH/CH2CI2, poskytla 176 mg (výťažok 90 %) benzylesteru 2RS-[1R-(terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1(S)(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)-metyl]-pent-4-énovej kyseliny ako voskové doštičky,
1.1. 75 až 77 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,43 až 7,70 (široký s, 5H), 6,38 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,73 (dddd, 1H, J = 7,2, 10,0, 10,3 a 16,8 Hz), 5,60 (široký m, 1H), 5,20 až 4,95 (m, 4H), 4,40 (dd, 1 H, J = 7,2 a 8,4 Hz), 3,78 (ddd, 2H, J = 3,4, 9,3 a 9,3 Hz), 3,50 (ddd, 1H, J = 0,9, 8,7 a 11,2 Hz), 2,98 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,55 (ddd, 2H, J =
7.2, 14,6 a 14,6 Hz), 2,48 (ddd, 2H, J = 7,2, 14,6 a 14,6 Hz), 2,18 (široký s, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,95 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3363, 2996, 1734, 1708, 1654,
168
1508, 1367, 1253, 1173 a 1055. Analýza: pre (^H^^Oe vypočítané: 64,91 % C. 8,28 % H, 6,06 % N, nájdené: 65,02 % C, 8,33 % H, 6,11 % N.
Benzylester 2S-{1 R-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-(2,2-dimety 1-1 (S)-(hydroxymetyl)propyl-karbamoyl)-metyl}-pent-4-énovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 4a) na prípravu benzylesteru N(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[3-(4'-kyan-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny, odstráni sa chránenie benzylesteru 2S-[1R-(terc.butoxykarbonylamíno-(2,2dimetyl-1 (S)-(hydroxymetylpropylkarbamoyl)-metyl]-pent-4-énovej kyseliny. Zodpovedajúca surová amínová soľ a 4'-(2,5-dimetoxy-tetrahydro-furán-3-yl)bifenyl-4karbonitril sa skondenzujú v 1,2-dichlóretáne. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/20 % EtOAc/hexán poskytla 160 mg (63 %) benzylesteru 2S-{1 R-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-(2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)-metyl}-pent-4-énovej kyseliny ako žltú penu, t. t. 74 až 76 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,70 (s, 4H). 7,50 (s, 4H). 7,20 (s, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (s, 1 H). 5,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,20 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 5,05 až 4,82 (m, 3H), 3,86 až 3,68 (m, 2H), 3,30 až 3,10 (m, 2H), 2,30 až 2,20 (m, 1H), 1,70 až 1,50 (m, 2H), 0,90 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cnť1): 3358, 3067, 2962, 2226, 1732, 1682, 1604, 1557, 1496 a 1360. Analýza: pre C37H3gN304.0,35 CHCI3 vypočítané: 70,69 % C, 6,25 % H, 6,62 % N, nájdené: 70,81 % C, 6,20 % H, 6,70 % N.
169
Príkladu
2S-[1 R-(3-(Bifeny l-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l)-1 -(1 -(1 (S)-hydroxymetyl-2,2-dimetylpropylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroxypentánová kyselina
Suspenzia hydroxidu paladnatého (obsah 20 % Pd na uhlí, 30 mg) a benzylesteru 2S-[1 R-(3-bifenyΙ-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl)-1 -(1 (S)-hydroxymetyl-2,2-dimetylpropylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroxypentánovej kyseliny (120 mg, 0,141 mmólu) v metanole (20 ml) sa mieša 2 hodiny v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje na celíte a premyje sa metanolom (20 ml). Filtrát sa zahustí. Získa sa 70 mg (100 %) 2 S-[ 1 R-(3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l)-1 -(1 (S)-hydroxymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroxypentánovej kyseliny ako biele kryštály. ’H NMR spektrum (CD3OD, δ): 7,70 až 7,55 (m, 6H), 7,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 až 7,27 (m, 2H), 6,93 (dd, 1 H, J = 2,2 a 2,2 Hz), 6,53 (široký m, 1H), 3,80 až 3,77 (m, 3H), 2,75 až 1,23 (m, 4H), 0,97 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3406, 2958, 1719, 1656, 1200 a 763. Hmotnostné spektrum (FAB): 493 (M + H*), 515 (MH + Na+). Analýza: pre C29H36N205.0,2 CHCb vypočítané: 67,90 % C, 7,06 % H, 5,42 % N, nájdené: 67,85 % C, 7,11 % H, 5,41 % N.
Východiskové materiály sa vyrobili nasledujúcim spôsobom?
170
Benzylester 2S-[1 R-terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5-hydroxy-pent-4-énovej kyseliny
HO
K roztoku BH3.THF (6,93 ml 1M roztoku v THF) sa injekčnou striekačkou po kvapkách pri 0 °C pridá cyklohexén (1,40 ml, 13,9 mmólu). Po 5 minútach sa biela suspenzia zriedi suchým THF (5 ml). Po 15 minútach pri 0 °C sa dicyklohexylboranová suspenzia opatrne pridá kanylou k roztoku benzylesteru 2S[1R-terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1(S)-hydroxymetyl-propyl-karbamoyl)metyl]-pent-4-énovej kyseliny (1,07 g, 2,31 mmólu) v suchom THF (10 ml) pri 0 °C. Pozorovalo sa intenzívne vyvíjanie plynu. Po 10 minútach pri 0 °C sa výsledná suspenzia zohriala na teplotu miestnosti. Po 90 minútach sa zmes spracuje postupne s fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 (50 ml), etanolom (20 ml) a 30% vodným peroxidom vodíka (10 ml). Potom sa zmes nechá miešať cez noc. Po dvadsiatich hodinách pri teplote miestnosti sa zmes ochladí na 0 °C a zmieša sa s čerstvým 10 % vodným Na2S2O3 (100 ml). Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a trikrát sa extrahuje chloroformom (75 ml). Spojené organické vrstvy sa miešajú 15 minút s p-TsOH.H20 (100 mg), potom sa premyjú nasýteným vodným NaHCO3:H2O (100:100 ml), vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa tak 1,96 g žltého oleja, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 5 % MeOH/CHCI3. Získa sa tak 500 mg (45 %) benzylesteru 2S-[1Rterc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1(S)-hydroxymetyl-propylkarbamoyl)-metyl]-5hydroxy-pent-4-énovej kyseliny ako biela pena. 1H NMR spektrum (δ): 7,45 až 7,20 (široký s, 5H), 6,56 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,23 až 5,05 (m, 2H), 4,56 (dd, 1 H, J = 5,9 a 8,4 Hz), 3,82 (ddd, 2H, J = 3,4, 9,3 a 11,8 Hz), 3,70 až 3,39 (m, 4H), 3,06 (ddd, 1H, J = 5,9, 10,3 a 10,3 Hz), 1,90 až 1,38 (m, 4H), 0,98 (s, 9H),
171
0,95 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3342, 2955, 1718, 1696, 1682, 1661, 1552, 1367, 1249 a 1166. Analýza: pre C25H4aN2O7.0,4 CHCI3 vypočítané: 57,74 % C, 7,71 % H, 5,30 % N, nájdené: 57,74 % C, 7,85 % H, 5,42 % N.
Benzylester 5-benzyloxy-karboxy-2S-[1 R-terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl1 (S)-hydroxymetyl-propyl-karbamoyl)-metyl]pentánovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 5a) na prípravu karbónovej kyseliny benzylesteru N-(1(S)-benzyloxykarbonyloxymetyl-2,2-dimetyl-propyl)-3(R)-(terc.butoxykarbonylamíno)sukcínamovej kyseliny, sa benzylester 2S-[1R-terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)metyl]-5-hydroxypent-4-énovej kyseliny acyluje benzylchlórmravčanom. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 4 % MeOH/CHCI3. Získa sa tak 172 mg (46 %) benzylesteru 5-benzyloxykarboxy-2S-[1 Rterc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl)metyl]pentánovej kyseliny ako bezfarebný olej a 67 mg (17 %) benzylesteru 5-benzyloxykarboxy-2S-[(1(S)-benzyloxykarboxymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-terc.butoxykarbonyl-amíno-metylj-pentánovej kyseliny. 1H NMR spektrum (δ): 7,45 až 7,20 (m, 10H), 6,38 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,48 až 5,32 (široký m, 1H), 5,23 až 5,05 (m, 4H), 4,45 až 4,30 (m, 1H), 4,20 až 3,95 (m, 2H), 3,80 až 3,72 (m, 2H), 3,55 až 3,40 (m, 1H), 3,00 až 2,89 (m, 1H), 2,08 až 1,55 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 0,95 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3322, 2964, 1741, 1664, 1264 a 1169. Hmotnostné spektrum (FAB): 747 (M + Cs+).
172
Benzylester 5-benzyloxykarboxy-2S-[(1(S)-benzyloxykarboxymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-terc.butoxykarbonylamíno-metyl]-pentánovej kyseliny o hn o
K roztoku benzylesteru 5-benzyloxykarboxy-2S-[1R-terc.butoxykarbonylamíno-(2,2-dimetyl-1(S)-hydroxymetyl-propylkarbamoyl)metyl]-pentánovej kyseliny (170 mg, 0,277 mmólu) v chloroforme (3 ml) sa pridá DMAP (68 mg, 0,692 mmólu) a benzyloxychlórmravčan (100 μΙ, 0,692 mmólu). Po 2,5 hodine sa zmes zmieša s 10% hydrogénsíranom draselným (15 ml) a extrahuje sa chloroformom (dvakrát 10 ml). Chlorofomnové vrstvy sa premyjú 10% vodným hydrogénsíranom sodným (10 ml) a nasýteným vodným NaHCO3:H2O (10:10 ml), vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyčisti bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia postupne 10 až 20 až 30 % EtOAc/hexán. Týmto spôsobom sa izoluje 135 mg (65 %) benzylesteru 5-benzyloxykarboxy-2S-[(1(S)-benzyloxykarboxymetyl-2,2-dimetyl-propylkarbamoyl)-terc.butoxykarbonylamíno-metyl]pentánovej kyseliny ako kruhové doštičky. 1H NMR spektrum (δ): 7,35 až 7,25 (m, 15, 6,40 (široký d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,22 až 5,04 (m, 6H), 4,48 (dd, 1 H, J = 6,9 a 8,7 Hz), 4,33 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 4,16 až 3,95 (m, 4H), 3,67 (široký m, 1H), 3,51 (dd, 1H, J = 4,4 a 5,3 Hz), 2,91 (ddd, 1 H, J = 3,7, 7,2 a 10,3 Hz), 1,80 až 1,50 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 0,93 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3330, 2964, 1743, 1263 a 1170. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C4iH52N20nCs (M + Cs*) vypočítané: 881,2625, nájdené: 881,2631.
173
Benzylester 2S-<1 R-[(3-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y 1-1 -(1 (S)-hydroxymetyl-2,2-dimetylpropylkarbamoyl)-metyl]}-5-hydroxypentánovej kyseliny
K roztoku benzylesteru 5-benzyloxykarboxy-2S-[(1(S)-benzyloxykarboxymetyl212-dimetyl-propylkarbamoyl)-terc.butoxykarbonylamíno-metyl]-pentánovej kyseliny {135 mg, 0,180 mmólu) v chloroforme (2 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (0,5 ml). Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo vákuovo odstráni. Získa sa žltý olej, ktorý sa spolu s 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxytetrahydrofuránom (66 mg, 0,23 mmólu), kyselinou trifluóroctovou (20 μΙ) a vodou (20 μΙ) dajú do 1,2-dichlóretánu (1 ml). Táto zmes sa zahrieva 90 minút na 70 °C, ochladí sa a odparí sa na hnedý olej. Blesková chromatografie na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/20 % hexán a odstránenie kyseliny octovej azeotropickou destiláciou s heptánom poskytli 126 mg (82 %) benzylesteru 2S-{1R-[(3-bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1-yl)-1-(1 (S)-hydroxymetyl-2,2dimetyl-propylkarbamoyl)-metyl]{-5-hydroxypentánovej kyseliny ako žltú pevnú látku. 1H NMR spektrum (δ): 7,59 až 7,50 (m, 9H), 7,44 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 až 7,20 (m, 13H), 7,04 (široký m, 1H), 6,70 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,5 Hz), 6,49 (široký m, 1H), 5,57 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,22 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 5,05 (s, 2H), 4,97 (dd, 2H, J = 12,1 a 15,5 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 10,3 Hz), 4,26 (dd, 1 H, J = 2,9 a 11,0 Hz), 4,10 až 3,88 (m, 4H), 3,32 až 3,20 (m, 1H), 1,70 až 1,15 (m, 4H), 0,87 (s,
174
9Η). IČ spektrum (KBr, cm'1): 2961, 1743, 1687, 1453, 1398, 1263, 1167, 763 a 697. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C52H54N2O9CS (M + Cs+) vypočítané: 983,2884, nájdené: 983,2861. Analýza: pre C52H54N2O9.0,15 CHCI3 vypočítané: 72,02 % C, 6,28 % H, 3,22 % N, nájdené: 72,03 % C, 6,43 % H, 3,26 % N.
Príklad 12
2S,2(1 S)-[[3-(Bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-1 R-y l]-[2,2-dimety 1-1 (S)-(hydroxymetyl)propylkarbamoyl]]pent-4-énová kyselina
K roztoku 2R-[2(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -yl)-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)acetylamíno]-3,3-dimetylbutyl-2,2,2-trichlóretyl-karbonátu (100 mg, 0,129 mmólu) v kyseline octovej (2 ml) sa pridá zinkový prášok (86 mg, 1,3 mmólu). Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes roztrepe medzi vodu (25 ml) a chloroform (15 ml). Nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným sa upraví pH vodnej vrstvy na hodnotu 5 a táto vrstva sa dvakrát extrahuje chlroformom (po 10 ml). Chloroformové vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa biela pevná látka, ktorá sa vyčistí radiálnou chromatografiou, postupná gradientová elúcia zmesou 0,5 % HOAc/5 až 10 % MeOH/CHCI3. Získa sa tak 32 mg (50 %) 2S,2(1S)-[[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 R-yl]-[2,2-dimetyl-1 (S)(hydroxymetyl)propylkarbamoyl]metyl]pent-4-énovej kyseliny ako svetložltá pevná látka. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 7,89 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,80 až 7,50 (m, 6H), 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,36 až 7,23 (m, 2H), 6,88 (široký m, 1 H). 6,49 (široký m,
175
Η), 5,68 (ddd, 1Η, J = 7,5, 9,3 a 16,8 Hz), 5,03 až 4,78 (m, 2H), 2,09 až 1,85 (m, 2H), 0,83 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm'1): 3384, 3240, 2960, 2916, 1743, 1717, 1651, 1562, 1456, 1362, 1240, 1196 a 758. Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C29H33N2O4CS (M + Cs*) vypočítané: 607,1573, nájdené: 607,1555. Analýza: pre C29H34N2O4.0,17 CHCI3 vypočítané: 70,80 % C, 6,96 % H, 5,66 % N, nájdené: 70,76 % C, 7,03 % H, 5,55 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom:
Alylester 2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydro-furán-3(S)yl)octovej kyseliny
K roztoku 4-alylesteru 2S-alyl-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-jantárovej kyseliny (230 mg, 0,734 mmólu) v THF (10 ml) sa pridá nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (10 ml). Po 20 minútach sa zmes ochladí na 0 °C a pridá sa jód (742 mg, 2,94 mmólu). Výsledná zmes sa nechá cez noc pomaly zohriať na teplotu miestnosti. Po 20 hodinách sa pridá čerstvý 10% Na2S2O3 (20 ml) a zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom (po 15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 10% vodným Na2S2O3 (25 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa tak 322 mg (100 %) alylesteru 2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxotetrahydro-furán-3(S)-yl)octovej kyseliny ako žltý olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (δ): 5,80 (dddd, 1H, J = 6,3, 6,8, 11,1 a 12,0 Hz), 5,58 (široký s, 1H, 5,27 až 5,15 m, 2H), 4,64 až 4,47 (m, 3H), 4,40 (dddd, 1H, J = 5,0, 6,1, 8,6 a 10,8 Hz), 3,41 až 3,04 (m, 3H), 2,65 až 2,47 (m, 1H), 2,02 až 1,45 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3374, 2976, 1774, 1714, 1507, 1367 a 1161. Analýza: pre Ci5H22NO6Í.0,25 EtOAc vypočítané: 41,66 % C, 5,24 %H, 3,04 % N, 27,51 % I, nájdené: 41,93 % C, 5,00 % H, 3,04 % N.
176
2(R)-terc.Butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)octová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 10a) na prípravu β-benzylesteru 3(R)-alyl-N-terc.butoxykarbonyl-D-aspartátu sa odstráni chránenie alylesteru 2(R)terc.butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yloctovej kyseliny (322 mg, 0,734 mmólu). Získa sa tak 293 mg (100 %) 2(R)terc.butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3-(S)-yl)octovej kyseliny ako žltý olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka sa získa bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 1 % HOAc/3 až 5 % MeOH/dichlórmetán a azeotropickou destiláciou s heptánom. ’H NMR spektrum (δ): 9,30 (široký s, 1 H), 5,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 4,84 až 4,36 (m, 3H), 3,64 (široký t, 1H, J = 9,5 Hz), 3,56 až 3,15 (m 4H), 2,67 (ddd, 1 H, J = 4,1, 9,0 a 13,1 Hz), 1,25 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3395, 2978, 1772, 1708, 1511, 1366, 1251 a 1160. Hmotnostné spektrum (FAB): 532 (M + Cs*). Analýza: pre Ci2HieNO6l.0,12 C7H16 vypočítané: 37,50 % C, 4,88 % H, 3,41 % N, 30,86 % I, nájdené: 37,51 % C, 4,78 % H, 3,52 % N, 30,94 % I.
177
2(R)-terc.Butoxykarbonylamíno-N-(3,3-dimetyl-1-hydroxy-but-2(R)-yl)-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)acetamid
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N(1(S)-benzyl-2-metoxy-etyl)-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-sukcínamovej kyseliny, sa 2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydro-furán-3(S)-yl)octová kyselina (293 mg, 0,734 mmólu) skondenzuje s L-terc.leucinolom (55 mg, 0,466 mmólu) a BOP. Chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesou 1 % HOAc/5 % MeOH/CHCh, azeotropickým odstránením kyseliny octovej heptánom a kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získa 184 mg (výťažok 50 %) 2(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(3,3-dimetyl-1-hydroxy-but-2(R)-yl)-2-(5R-jód-metyl-2oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)acetamidu ako biely prášok, 1.1. 142 až 143 °C. ’H NMR spektrum (δ): 6,78 (široký d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,23 (široký d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,60 až 3,40 (m, 2H), 3,40 až 3,25 (m, 2H), 3,15 až 2,99 (široký m, 1H), 2,63 (ddd, 1H, J = 7,1, 10,5 a 13,4 Hz), 2,37 (široký s, 2H), 2,00 (q, 1 H, J = 11,0 Hz), 1,44 (s, 9H), 0,94 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3319, 2965, 1774, 1665, 1530, 1367, 1153 a 755. Analýza: pre CieH31N2O6l vypočítané: 43,38 % C, 6,27 % H, 5,62 % N, 25,46 % I, nájdené: 43,13 %C, 6,34 % H, 5,54 % N, 25,31 % I.
178
2(R)-[2(R)-terc.Butoxy-karbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)yl)acetylamíno]-3,3-dimetylbutyl-2,2,2-trichlóretyl-karbonát
A o HN^^O O
V-: o ei f
K roztoku 2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-N-(3,3-dimetyl-1 -hydroxy-but-2(R)yl)-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)acetamidu (155 mg, 0,311 mmólu) v chloroforme (5 ml) sa pridá DMAP (84 mg, 0,68 mmólu) a 2,2,2trichlóretylchlórmravčan (86 μΙ, 0,62 mmólu). Po dvoch hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes zmieša s 10% vodnou HCI (10 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 10% vodnou HCI (10 ml) a nasýteným vodným NaHCO3:H2O (10:10), vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 25 % EtOAc/hexán. Získa sa tak 138 mg (66 %) 2(R)-[2(R)-terc.butoxy-karbonylamíno-2-(5R-jódmetyl-2oxo-tetrahydro-furán-3(S)-yl)acetylamíno]-3,3-dimetylbutyl-2,2,2-trichlóretylkarbonátu ako žltý olej. 1H NMR spektrum (δ): 9,82 (široký d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,17 (široký d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,60 (kvintet, 1H), 4,49 (dd, 1 H, J = 4,7 a 8,7 Hz), 4,42 (dd, 1 H, J = 3,1 a 10,9 Hz), 4,20 až 4,00 (m, 2H), 3,48 (dd, 1 H, J = 5,3 a 10,0 Hz), 3,33 (q, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,04 až 2,90 (široký m, 1H), 2,64 (ddd, 1H, J = 6,5, 10,0 a 12,8 Hz), 1,99 (q, 1H, J = 12,2 Hz), 1,82 až 1,72 (široký m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,97 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm*1): 3386, 2966, 1764, 1703, 1683, 1676, 1521, 1369, 1244 a 1165. Analýza: pre C2iH32N2OeCl3l.O,25 CeHu vypočítané: 38,87 % C, 5,15 % H, 4,03 % N, 15,30 % Cl, 18,25 % I, nájdené: 39,04 % C, 5,13 % H, 4,12 % N, 15,64 % Cl, 18,65 % I.
179
2(R)-[(R)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1-yl)-2-(5R-jódmetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)yl)acetyl-amíno]-3,3-dimetylbutyl-2,2,2-trichlóretyl-karbonát
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru N(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -yl)sukcínamovej kyseliny sa odstráni chránenie 2(R)-[2(R)-terc.butoxykarbonylamíno-2-(5R-jódmetyl2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)acetylamíno]-3,3-dimetylbutyl-2,2,2-trichlóretylkarbonátu (105 mg, 0,156 mmólu) pôsobením kyseliny trifluóroctovej a produkt sa potom skondenzuje s 3-bifenyl-4-yl-2,5-dimetoxytetrahydrofuránom (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 1a)) v 1,2-dichlóretáne s vodou a kyselinou trifluóroctovou. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 0,5 % HOAc/20 % EtOAc/hexán poskytla 120 mg (99 %) 2(R)-[2(R)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -yl)-2-(5R-jódmetyl-2oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)acetyl-amíno]-3,3-dimetylbutyl-2,2,2-trichlóretyl-karbonátu ako žltú pevnú látku, ktorá sa použila pre nasledujúcu reakciu. ’H NMR spektrum (δ): 7,74 až 7,54 (m, 5H), 7,48 až 7,19 (m, 4H). 7,16 (dd, 1H, J = 1,9 a 1,9 Hz), 6,86 (dd, 1 H, J = 2,5 a 2,5 Hz), 6,59 (dd, 1 H, J = 1,9 a 2,5 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 5,20 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 4,63 (dd, 2H, J = 12,1 a 18,0 Hz), 4,53 až 4,35 (m, 2H), 4,21 (ddd, 1H, J = 3,4, 9,0 a 9,0 Hz), 4,05 (dd, 1 H, J = 9,0 a 11,2 Hz), 3,73 (ddd, 1H, J = 3,1, 9,0 a 12,1 Hz), 3,27 (dd, 1 H, J = 4,7 a 10,3 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 7,5 a 9,3 Hz), 2,70 (ddd, 1H, J = 6,2, 9,3 a 12,8 Hz), 1,74 (ddd, 1H, J = 9,7, 12,1 a 12,8 Hz), 0,97 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm’1): 1763,1686,1242,1166, 819 a 764.
180
Príklad 13
N-(1(S)-Benzyl-2-hydroxyetyl)-3(S)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamová kyselina
K roztoku terc.butylesteru N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(S)-[3(bifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny (80 mg, 0,14 mmólu) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá 2M vodný hydroxid lítny (5 ml). Pridáva sa etanol (niekoľko kvapiek) a voda, pokiaľ sa nezíska homogénny roztok. Výsledný roztok sa zahrieva na 50 °C. Po 12 hodinách sa zmes okyslí 6N HCI na pH 1. Po ďalších 5,5 hodinách pri 50 °C sa zmes roztrepe medzi EtOAc a 1M fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7. Vodná fáza sa oddelí a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným, zahustia sa a zvyšok sa rozotrie so zmesou dichlórmetán/hexán. Získa sa tak 32 mg (49 %) čistej N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(S)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol3-yl]sukcínamovej kyseliny ako biela pevná látka s 1.1.151 až 154 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-de, δ): 7,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,69 (d, 2H,J = 7,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 až 7,31 (m, 2H), 7,28 až 7,13 (m, 6H), 6,22 (s, 1H), 4,81 až 4,70 (m, 1H), 3,89 až 3,78 (m, 2H), 2,85 až 2,69 (m, 2H). Analýza: pre C29H28N2O4.0,4 H2O vypočítané: 73,21 % C, 6,10 % H, 5,89 % N, nájdené: 73,39 % C, 6,09 % H, 5,93 % N.
181
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom:
N-Bifenyl-4-yl-1 H-pyrol
K roztoku 4-amínobifenyl (1,0 g, 5,9 mmólu) v 1,2-dichlóretáne (20 ml) sa pridá TFA (0,46 ml, 5,9 mmólu). K výslednej suspenzii TFA soli sa pridá 2,5dimetoxy-tetrahydrofurán (0,92 ml, 7,1 mmólu). Táto suspenzia sa zahrieva 17 hodín na 75 ’C. Zmes sa ochladí, roztrepe sa medzi EtOAc a 1M fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7 a vodná vrstva sa znovu extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa na surový zvyšok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 10 až 25 % dichlórmetánu s hexánom. Vyčistený materiál sa rozotrie so zmesou MTBE/hexán. Získa sa tak 800 mg (62 %) N-bifenyl-4-yl-1 H-pyrolu ako takmer biela pevná látka, t. t. 190 až 192 ’C. ’H NMR spektrum (δ): 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,48 až 7,43 (m, 4H), 7,36 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,14 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 6,37 (t, 2H, J = 2,0 Hz). Analýza: pre Ci6Hi3N vypočítané: 87,63 % C, 5,98 % H, 6,39 % N, nájdené: 87,48 % C, 6,01 % H, 6,30 % N.
K zmesi N-bifenyl-4-yl-1 H-pyrolu (500 mg, 2,28 mmólu), dimetylsulfidu (0,25 ml, 3,4 mmólu), dichlórmetánu (30 ml) a acetonitrilu (10 ml) sa pri -10 ’C v priebehu
182 minút po kvapkách pridá roztok brómu v dichlórmetáne (5 ml). Táto zmes sa nechá počas dvoch hodín zohriať na 10 eC. Výsledná zmes sa premyje 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa na surový zvyšok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 10 % dichlórmetánu s hexánom. Získa sa tak 240 mg (40 %) N(bifenyl-4-yl)-3-bróm-1 H-pyrolu ako biela pevná látka, t. t. 141 až 143 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 až 7,34 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,36 (dd, 1 H, J = 3,2 a 1,7 Hz). Analýza: pre Ci6Hi2NBr vypočítané: 64,45 % C, 4,06 % H, 4,70 % N, 26,80 % Br, nájdené: 64,37 % C, 4,10 % H, 4,64 % N, 26,69 % Br.
Etylester N-(4-(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-oxámovej kyseliny
K roztoku 2S-amíno-3-fenyl-1-propanolu (2,0 g, 3,12 mmólu) v dichlórmetáne (30 ml) a acetóne (15 ml) sa pridá síran horečnatý (4 g). Po 17 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá trietylamín (2 ml, 14,3 mmólu) a zmes sa ochladí na -75 °C. Po kvapkách sa injekčnou striekačkou pridá chlorid etylesteru kyseliny šťaveľovej (1,5 ml) a zmes sa nechá v priebehu 4 hodín zohriať na teplotu miestnosti. Táto zmes sa sfiltruje a filtrát sa premyje 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (25 ml). Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa na minimálny objem, ktorý sa zriedi MTBE a sfiltruje sa. Filtrát sa zahustí na olejovitý koncentrát, ktorý sa rozpustí v zmesi MTBE/hexán/izooktán. Získa sa gumovitý zvyšok, ktorý sa odstráni dekantovanim. Supernatant sa zahustí na olej, ktorý sa nechá prejsť krátkou kolónou silikagélu, gradientová elúcia zmesou 0 až 25 % etylacetátu/hexán. Získa sa tak 3,1 g (83 %) etylesteru N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyloxazolidín-3-yl)oxámovej kyseliny ako bezfarebný olej. ’H NMR spektrum (δ): 7,35 až
183
7,22 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 4,53 až 4,47 (m, 1H), 4,37 až 4,25 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 4,4 a 13,2 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 10,5 a 13,1 Hz), 1,76 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Analýza: pre C16H2iNO4 vypočítané: 65,96 % C, 7,26 % H, 4,81 % N, nájdené: 65,96 % C, 7,26 % H, 4,84 % N.
-(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(1 -(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-3-yljetán-1,2dión
K roztoku N-bifenyl-4-yl-3-bróm-1H-pyrolu (0,45 g, 1,5 mmólu) v suchom THF (10 ml) sa pri -78 °C injekčnou striekačkou prikvapne butyllítium (0,7 ml 2,5M roztoku v hexánoch). Po 15 minútach pri -78 ’C sa výsledná zmes prenesie kanylou do roztoku etylesteru N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-oxámovej kyseliny (714 mg, 2,4 mmólu) v suchom THF pri -90 °C. Táto zmes sa v priebehu 15 minút zohreje na -59 ’C a potom sa na 45 minút ochladí na -78 ’C predtým, ako sa zriedi nasýteným vodným chloridom amonným (25 ml) a ako sa mieša sa pri teplote miestnosti. Po 16 hodinách sa vodná vrstva oddelí a extrahuje sa etylacetátom (15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Získa sa zvyšok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 1 % EtOAc/CH2CI2. Vyčistený produkt sa rozotrie so zmesou MTBE/hexán. Získa sa tak 300 mg (43 %) 1 -(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1 -(bifeny l-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]etán-1,2diónu ako takmer biela pevná látka, 1.1. 150 až 152 ’C. 1H NMR spektrum (δ): 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,51 až 7,45 (m, 4H), 7,39 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,32 až 7,23 (m, 2H), 7,17 až 7,13 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,2 a 2,9 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 1,7 a 3,1 Hz), 4,53 až 4,48 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,00 (dd,
184
H. J = 3,9 a 12,7 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 10,7 a 13,2 Hz), 1,85 (s, 3H), 1,67 (s, 3H). Analýza: pre C30H28N2O3 vypočítané: 77,56 % C, 6,07 % H, 6,03 % N, nájdené: 77,61 %C, 6,11 % H, 6,05% N.
-(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1 -(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-3-yl]-2-hydroxy-etanón
K roztoku 1 -(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1 -(bifenyl-4-yl)-1 Hpyrol-3-yl]etán-1,2diónu (250 mg, 0,54 mmólu) v etylacetáte (6 ml) a metanole (2 ml) sa pri 0 °C pridá NaBH4 (20 mg, 0,54 mmólu). Po 2,75 hodine pri 0 °C sa pridá ďalší NaBH4 (20 mg, 0,54 mmólu). Po 1,25 hodine pri 0 °C sa reakcia zriedi kyselinou octovou (niekoľko kvapiek) a vodou (2 ml). Kyselinou octovou sa pH roztoku upraví na 5 (podľa pH papierika) a zmes sa roztrepe medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa tak 0,25 g (99 %) 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1-(bifenyl-4-yl)-1H-pyrol3-yl]-2-hydroxy-etanónu ako nakučeravená pena. ’H NMR spektrum (δ): 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,48 až 7,19 (m, 10H), 7,14 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 2,6 Hz), 6,31 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,11 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,99 až 3,95 (m, 1H), 3,76 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,60 (dd, 1 H, J = 5,0 a 8,6 Hz), 3,08 až 3,02 (m, 1H), 2,90 (dd, 1 H, J = 10,5 a 13,4 Hz), 1,82 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). Analýza: pre ΟμΗμΝΛΟΛ H2O vypočítané: 76,05 % C, 6,55 % H, 5,91 % N, nájdené: 76,17 % C, 6,66 % H, 5,74 % N.
185
2-Acetoxy-1 (4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1 -(bifeny l-4-y l)-1 H-pyrol-3yl]-etanón
K roztoku 1 -(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1 -(bifenyl-4-yI)-1Hpyrol-3-yl]-2-hydroxy-etanónu (867 mg, 1,86 mmólu) v suchom pyridíne (5 ml) sa pridá anhydrid kyseliny octovej (0,42 ml, 4,5 mmólu). Po 4,5 hodine pri teplote miestnosti sa zmes roztrepe medzi 1N vodný hydrogénsíran sodný (25 ml) a etylacetát (25 ml). Etylacetátová vrstva sa premyje 1N fosforecnanovým tlmivým roztokom s pH 7 (dvakrát 25 ml), vodou (25 ml) a roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa tak 0,91 g (100 %) 2-acetoxy-1(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1-(bifenyf-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-etanónu ako amorfná pevná látka, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka sa získala bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 2 % etylacetátu/dichlórmetán. ’H NMR spektrum (δ): 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,48 až 7,24 (m, 1H), 7,10 (t, 1 H, J = 2,6 Hz), 6,46 (dd, 1 H, J = 1,7 a 2,8 Hz), 6,25 (s, 1H), 3,98 až 3,93 (m, 1 H), 3,81 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,64 až 3,60 (m, 1H), 3,42 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 2,96 (dd, 1 H, J = 11,6 a 13,8 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). Analýza: pre C32H32N2O4 vypočítané: 75,57 % C, 6,34 % H, 5,51 % N, nájdené: 75,47 % C, 6,37 % H, 5,45 % N.
186
-(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1 -(bifenyl-4-y 1-1 H-pyrol-3-yl]etanón
K zmesi surového 2-acetoxy-1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-[1(bifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]etanónu (1,82 mmólu) a 10% paládia na uhlí (120 mg) v etylacetáte (4,5 ml) a etanole (4,5 ml) sa pridá mravčan amonný (0,58 g, 9,2 mmólu). Po 40 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes sfiltruje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7, vysuší sa nad síranom sodným a za zníženého tlaku sa odparí. Získa sa tak surový produkt. Blesková chromatografia na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 4 % EtOAc/CH2Cl2 poskytla 220 mg (43 %) 1-(4-(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3yl)-2-[1-(bifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-etanónu ako bledožltú amorfnú pevnú látku. 1H NMR spektrum (δ): 7,62 (d, 4H, J = 9,4 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,30 až 7,21 (m, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,28 (t, 1H, J = 2,21 Hz), 4,16 až 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,62 a 3,54 (AB kvartet, 2H, J = 15,5 Hz), 3,07 (dd, 1 H, J = 3,9 a 13,8 Hz), 2,91 (dd, 1 H, J = 9,9 a 13,6 Hz), 1,78 (s, 3H). Analýza: pre C3oH3oN202.0,25 H2O vypočítané: 79,18 % C, 6,76 % H, 6,16 % N, nájdené: 79,24 % C, 6,79 % H, 6,12 % N.
187 terc.Butylester N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2(S).(bifenyl-4-yl-1H-
K roztoku roztoku 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl1 H-pyrol-3-yl]-etanónu (226 mg, 0,500 mmólu) v suchom THF (5 ml) sa pri -78 °C pridá po kvapkách injekčnou striekačkou roztok hexametyldisilazidu sodného (0,60 ml 1M roztoku v THF). Po 15 minútach pri -78 °C sa k výslednej tmavej červenej zmesi pridá terc.butylester kyseliny brómoctovej (100 μΙ, 0,68 mmólu). Táto zmes sa zohreje v priebehu 1 hodiny na -50 °C, potom sa zriedi 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 a zohreje sa na teplotu miestnosti. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Zvyšok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 25 % etylacetátu/hexán poskytol 108 mg (38 %) terc.butylesteru N-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2(R)-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamovej kyseliny ako bezfarebnú amorfnú pevnú látku. 1H NMR spektrum (δ): 7,60 (t, 4H, J = 8,3 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,35 (dd, 1 H, J = 1,7 a 2,8 Hz), 4,56 až 4,50 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,93 až 3,88 (m, 1H), 3,82 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 10,5 a 16,7 Hz), 2,96 (široký d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,73 až 2,63 (m 2H), 1,71 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Analýza: pre C36H40N2O4 vypočítané: 76,57 % C, 7,14 % H, 4,96 % N, nájdené: 76,31 % C, 7,16 % H, 4,93 % N.
188
Príklad 14a)
N-[2,2-Dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-f I uórfeny l]-1 H-pyrol-3yl)sukcínamová kyselina
HO
NHCH.
Ako sa opísalo v príklade 1a, hydrogenolyzuje sa benzylester N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-f I uórfeny l]-1 H-pyrol-3-yl)sukcínamovej kyseliny 1,5 hodiny v etanole. Rozmiešanie s MTBE/hexán poskytlo v kvantitatívnom výťažku N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-fluórfenyl]-1 H-pyrol3-yl)sukcínamovú kyselinu ako bezfarebnú amorfnú pevnú látku. ’H NMR spektrum (δ): 7,27 až 7,23 (m, 2H), 7,07 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,90 až 6,89 (m, 2H), 6,21 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,13 až 6,10 (m, 1H), 4,24 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,03 (dd, 1 H, J = 5,2 a 8,5 Hz), 3,14 (dd, 1 H, J = 8,5 a 16,6 Hz), 2,80 (dd, 1 H, J = 5,7 a 16,7 Hz), 2,72 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0,94 (s, 9H). Analýza: pre C21H26N3O4F vypočítané: 63,17 % C, 6,80 % H, 10,09 % N, nájdené: 62,89 % C, 6,93 % H, 9,81 % N.
Východiskový materiál sa pripravil nasledujúcim spôsobom:
2-(2,5-Dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl-metylidén)-1,3-ditian •och.
189
Podľa postupu, ktorý sa opísal v Boger D. L., Brotherton C. E.: J. Org. Chem. 1984, 49, 4050 až 4055, sa k roztoku 2-trimetyl-silyl-1,3-ditianu (1,2 ml, 6,3 mmólu) v suchom THF (40 ml) pri 0 ’C pridá butyllítium (4 ml, 1,6M roztok v hexánoch). Po 15 minútach pri 0 ’C a 20 minútach pri teplote miestnosti sa prikvapká roztok 2,5dimetoxytetrahydrofurán-3-karboxaldehydu (1,00 g, 6,00 mmólu) v suchom THF (10 ml). Po 17 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes nechá zreagovať s nasýteným vodným chloridom amonným (10 ml) a roztrepe sa medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát zmesou etylacetátu s hexánom (1:1). Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Zvyšok sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 10 % EtOAc/hexán. Vo výťažku 1,06 g (70 % sa získa zmes diastereomémeho 2-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-ylmetylidén)-1,3-ditianu ako žltý olej, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (δ): 6,00 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 9,6 Hz). Analýza: pre ChHi8O3S2 vypočítané: 50,35 % C, 6,92 % H, 24,44 % S, nájdené: 50,07 % C, 7,00 % H, 24,33 % S.
Metylester 2-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-octovej kyseliny h3co
Podľa postupu, ktorý sa opísal v práci Boger D. L., Brotheron C. E.: J. Org. Chem. 1984, 49, 4050 až 4055, sa k roztoku 2-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-ylmetylidén)-1,3-ditianu (200 mg, 0,76 mmólu) v zmesi MeOH:THF:H2O (8:1:1; 10 ml) pridá chlorid ortuťnatý (450 mg, 1,66 mmólu). Po zohriatí na 80 ’C sa vytvorí biela zrazenia. Po 5 hodinách pri 80 ’C sa zmes sfiltruje celitom. Spojená pevná látka sa premyje etylacetátom a potom vodným chloridom amonným. Filtráty sa spoja a dvojfázová zmes sa rozdelí. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Vo výťažku 120 mg (77 %) sa získa metylester 2190 (2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-octovej kyseliny ako olej, ktorý bol zmesou diastereomérov, ako jeto zrejmé z NMR, a ktorý sa používal bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka sa získala bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 20 % EtOAc/hexán. 1H NMR spektrum (δ): 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H). Analýza: pre C9Hi6O5 vypočítané: 53,27 % C, 7,90 % H, nájdené: 53,11 % C, 7,96 % H.
Metylester 2-[1 -(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny o
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1c) na prípravu benzylesteru N-(8oxo-4-oxa-diaza-tricyklo[9.6.1,012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén-9-yl)-3-(3fenyl-1 H-pyrol-1 yl)-sukcínamovej kyseliny sa k zmesi surového metylesteru 2-(2,5dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)-octovej kyseliny (120 mg, približne 0,58 mmólu) a 4fluóranilínu (50 μΙ, 0,53 mmólu) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) pridá kyselina trifluóroctová (0,2 ml, 0,26 mmólu). Po 16 hodinách pri 80 °C sa výsledná zmes roztrepe medzi etylacetát a 1M fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7. Oddelená vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa na surový olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 15 % etylacetátu s hexánom. Vo výťažku 100 mg (77 %) sa získa metylester 2-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny ako olej. ’H NMR spektrum (δ): 7,34 až 7,30 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,96 až 6,94 (m, 2H), 6,28 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 2H). Analýza: pre C13H12NO2F.0,6 H2O vypočítané: 63,98 % C, 5,45 % H, 5,74 % N, nájdené: 64,01 % C, 5,04 % H, 5,65 %
N.
191
2-[1 -(4-Fluórfenyl)-1 H-pyrol-3-yl]-octová kyselina F
O
K roztoku metylesteru 2-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny (100 mg, 0,43 mmólu) v THF (1 ml) sa pri 0 °C prikvapká 2N vodný hydroxyd lítny (0,5 ml). Po zohriatí na teplotu miestnosti v priebehu 4 hodín sa táto zmes prikvapne do 0,5N vodnej HCl (10 ml). Výsledná svetlohnedá pevná látka sa izoluje odfiltrovaním, premyje sa vodou a vákuovo sa vysuší nad P2O5. Získa sa 700 mg (74 %) analyticky čistej 2-[1-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny ako pevná látka, t. t. 100 až 102 °C. 1H NMR spektrum (δ): 7,34 až 7,30 (m, 2H), 7,10 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,97 až 6,95 (m, 2H), 6,29 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 3,60 (s, 3H). Analýza: pre C,2H10NO2F.0,15 H2O vypočítané: 64,95 % C, 4,68 % H, 6,31 % N, nájdené: 65,03 % C, 4,71 % H, 6,25 % N.
-(4(S)-Benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-2-[1 -(4-f luórfeny l)-1 H-pyrol-3-yl]-etanón
K roztoku roztoku (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinónu (710 mg, 4 mmóly) v suchom THF (10 ml) sa pri -78 °C pridá butyllítium (2,5 ml 1,6M roztok v hexánoch). V oddelenej reakčnej nádobe sa k roztoku 2-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny (920 mg, 4,2 mmólu) a trietylamínu (0,7 ml, 5 mmólov) v suchom THF (20 ml) pri -78 °C prikvapká pivaloylchlorid (0,5 ml, 4 mmóly). Po 1 hodinovom miešaní
192 pri teplote -78 ’C až 0 °C sa zmes znovu ochladí na -78 °C a kanylou sa pridá hore uvedený roztok. Výsledná zmes sa nechá v priebehu 17 hodín zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa roztrepe medzi etylacetát a vodný chlorid amonný. Oddelená vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa na olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 15 až 20 % etylacetátu s hexánom. Olejovitý produkt kryštalizáciou z benzénu poskytol 1,04 g (69 %) 1-(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-2-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]etanónu ako pevnú látku s t. t. 106 až 108 ’C. ’H NMR spektrum (δ): 7,36 až 7,25 (m, 2H), 7,17 až 7,07 (m, 4H). 7,04 (s, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 1,8 a 2,6 Hz), 4,27 až 4,67 (m, 1H), 4,28 až 4,14 (m, 4H), 3,28 (dd, 1H, J = 3,3 a 3,6 Hz), 2,79 (dd, 1 H, J = 9,4 a 13,4 Hz). Analýza: pre C22H19N2O3F vypočítané: 69,83 % C, 5,06 % H, 7,40 % N, nájdené: 69,80 % C, 5,07 % H, 7,30 % N.
Benzylester 1 -(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-3(S)-[1 -(4-f luórfeny l)-1 H-pyrol-3-
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu terc.butylesteru 1(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(S)-(1-bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny sa 1-(4(S)-benzyl-oxazolidín-3-ón-3-yl)-2-[1-(4-fluór-fenyl)-1Hpyrol-3-yl]etanón alkyluje benzylesterom kyseliny brómoctovej. Získa sa 550 mg (50 %) benzylesteru 1 -(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-3(S)-[1 -(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol3-yl]sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (δ): 7,35 až
193
7,20 (m, 12H), 7,09 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 6,30 (dd, 1H, J = 1,8 a 2,9 Hz), 5,54 (dd, 1H, J = 4,0 a 11,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,59 až 4,53 (m, 1H), 4,06 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,49 (dd, 1 H, J = 11,4 a 17,3 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 2,8 a 13,1 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 4,1 a 17,3 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 10,1 a 13,4 Hz). Analýza: pre C31H27N2O5F vypočítané: 70,71 % C, 5,17 % H, 5,32 % N, nájdené: 70,83 % C, 5,27 % H, 5,30 % N.
4-Benzylester 2(S)-[1 -(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny
K roztoku roztoku benzylesteru 1-(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-3(S)-[1(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-sukcínamovej kyseliny (900 mg, 1,7 mmólu) v THF (15 ml) sa pri 0 °C pridá 30% vodný peroxid vodíka (0,8 ml, 6,8 mmólu). Potom sa po kvapkách pridá 2N vodný LiOH (1,7 ml). Po jednohodinovom miešaní pri 0 °C sa pridá ďalší 30% peroxid vodíka (0,04 ml) a 2N vodný LiOH (0,08 ml). Po 45 minútach pri 0 °C sa zmes spracuje so zmesou nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a 2N vodného siričitanu sodného (5 ml). Po 10 minútach pri 0 °C sa zmes roztrepe medzi etylacetát a 1M fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7. Vodná fáza sa oddelí a dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa na olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou, gradientová elúcia zmesou 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne. Vo výťažku 320 mg (51 %) sa získa 4-benzylester 2(S)-[1-(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako olej. ’H NMR spektrum (δ): 7,36 až 7,26 (m, 7H), 7,10 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 až 6,92 (m, 2H), 6,27 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,14 (dd, 1 H, J = 5,7 a 9,4 Hz), 3,19 (dd, 1 H, J = 9,6 a 16,9
194
Hz), 2,81 (dd, 1 H, J = 5,9 a 16,9 Hz). Analýza: pre C2iHieNO4F.0,5 H20 vypočítané: 67,01 % C, 5,09 % H, 3,72 % N, nájdené: 66,96 % C, 4,95 % H, 3,63 % N. Benzylester N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny
Podlá postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, sa 4-benzylester 2(S)-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny a N-metylamid L-terc.leucínu (pozri Malon P., Pancoska P., Budesinsky M., Hlavacek J., Pospisek J., Blaha K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 2844 až 2861) skondenzujú s TBTU. Blesková chromatografia na kolóne, gradientová elúcia 0 až 5 % MeOH/CH2CI2 poskytla vo výťažku 82 % benzylester N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-fluórfenyl)-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny ako nakučeravená pena. 1H NMR spektrum (δ): 7,34 až 7,26 (m, 7H), 7,10 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,95 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,23 (dd, 1 H, J = 1,8 a 3,0 Hz), 5,76 až 5,74 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (d, 1H, J = 9,2 H, 4,00 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,20 (dd, 1 H, J = 7,7 a 16,5 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 6,6 a 16,6 Hz), 2,75 (d, 3H, J= 4,8 Hz), 0,95 (s, 9H). Analýza: pre CmHmNíCUF vypočítané: 67,89 % C, 6,55 % H, 8,48 % N, nájdené: 67,78 % C, 6,52 % H, 8,50 % N.
Podobným spôsobom sa vyrobila nasledujúca zlúčenina.
195
Príklad 14b)
3(S)-[4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester 3(S)-[1-(4'kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje 6 hodín v zmesi etanolu s etylacetátom. Vo výťažku 87 % sa získa 3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina ako bezfarebná amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (δ): 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,89 až 6,83 (m, 1H), 6,29 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 5,77 až 5,71 (m, 1H), 4,17 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 4,06 až 4,01 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H, J = 8,6 a 16,4 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 4,6 a 16,4 Hz), 2,78 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0,96 (s, 9H). Analýza: pre C2eH3oN404.0,25 EtOAc.0,2 C6H14 vypočítané: 68,98 % C, 6,67 % H, 10,66 % N, nájdené: 68,91 % C, 6,79 % H, 10,64 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim pôsobom·.
196
Metylester 2-[1-(4'-kyanbifenyl-4-y 1)-1 H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 14a) na prípravu metylesteru 2-[1(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny sa 4-amíno-4-kyan-bifenyl (komerčne dostupný od TCI) a metylester 2-(2,5-dimetoxy-tetrahydrofurán-3-yl)octovej kyseliny skindenzujú v priebehu 6 hodín pri 80 °C. Získa sa surový produkt. Nasledujúcou bleskovou chromatografiou na kolóne, elúciou zmesi etylacetát/dichlórmetán/hexán sa v 60% výťažku získa metylester 2-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-ylj-octovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,10 až 7,09 (m, 2H), 6,33 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 2H). Analýza: pre C20Hi6N2O2 vypočítané: 75,93 % C, 5,10 % H, 8,86 % N, nájdené: 75,86 % C, 5,14 % H, 8,90 % N.
2-[1-(4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-octová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 14a) na prípravu 2-[1 -(4-fluórfenyl)1 H-pyrol-3-yl]-octovej kyseliny, sa metylester 2-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3197 yl]-octovej kyseliny zhydrolyzuje vo výťažku 86 % na 2-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1Hpyrol-3-yl]-octovú kyselinu ako pevnú látku s t. t. 201 až 204 °C (rozkl.). 1H NMR spektrum (DMSO-de, δ): 12,20 (široký s, 1H), 7,92 (s, 4H). 7,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,40 (s, 1H). 7,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,41 (s, 2H). Analýza: pre Ci9H14N2O2 vypočítané: 74,81 % C, 4,73 % H, 9,18 % N, nájdené: 74,90 % C, 4,92 % H, 9,12 % N.
-(4(S)-Benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-2-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-etanón
Ako v príklade 14a) pri 1-(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-2-[1-(4-fluórfenyl)1 H-pyrol-3-yl]etanónu sa 2-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-octová kyselina a 4(S)-benzyl-2-oxazolidinón skondenzujú. Blesková chromatografia na kolóne, postupná gradientová elúcia zmesou 10 až 25 % EtOAc/hexán až CH2CI2 a následné rozotretie so zmesou EtOAc/MTBE/hexán poskytlo vo výťažku 59 % 1-(4(S)-benzyloxazolidín-2-ón-3-yl)-2-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-etanón ako svetložltú amorfnú pevnú látku. *H NMR spektrum (δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,70 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 až 7,25 (m, 3H), 7,17 až 7,15 (m, 3H), 7,12 (t, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 1,7 a 2,8 Hz), 4,74 až 4,68 (m, 1H), 4,31 až 4,16 (m, 4H), 3,29 (dd, 1 H, J = 2,9 a 13,6 Hz), 2,80 (dd, 1H, J = 9,4 a 13,4 Hz). Analýza: pre C29H23N3O3 vypočítané: 75,47 % C, 5,02 % H, 9,11 % N, nájdené: 75,36 %C, 5,08 % H, 9,15 % N.
198
Benzylester 1 -(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny
CN
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 14a) na prípravu 1-(4(S)-benzyloxazolidín-2-ón-3-yl)-3(S)-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny, sa 1(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-2-[4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-etanón alkyluje benzylesterom kyseliny brómoctovej. Blesková chromatografia na kolóne, postupná gradientová elúcia zmesou 25 % EtOAc/hexán a CH2CI2 poskytla vo výťažku 60 % benzylester 1-(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl)-3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yljsukcínamovej kyseliny ako amorfnú pevnú látku. ’H NMR spektrum (δ): 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 až 7,21 (m, 10H), 7,16 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 6,35 (dd, 1 H, J = 1,8 a 2,9 Hz), 5,57 (dd, 1 H, J = 4,2 a 11,2 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,61 až 4,56 (m, 1H), 4,07 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,51 (dd, 1 H, J = 11,4 a 17,3 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 2,9 a 13,6 Hz), 2,81 (dd, 1 H, J = 4,2 a 17,1 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 10,1 a 13,4 Hz). Analýza: pre 0μΗ3ιΝ3Ο5.0,4 H2O vypočítané: 73,98 % C, 5,20 % H, 6,81 % N, nájdené: 73,87 % C, 5,53 % H, 6,63 % N.
199
4-Benzylester 2(S)-[1 -(4 '-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]jantárovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 14a) na prípravu 4-benzylesteru 2(S)-[1-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-3-yl]jantárovej kyseliny sa zhydrolyzuje benzylester 1(4(S)-benzyl-oxazolidín-2-ón-3-yl-3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny. Produkt sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 25 až 75 % EtOAc/hexán až 5 % MeOH/CH2CI2. Vo výťažku 55 % sa získa 4-benzylester 2(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3yljjantárovej kyseliny ako olej, ktorý podľa NMR spektra obsahuje trochu zvyšného 4(S)-benzyl-2-oxazolidinónu a ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Analýzy sa uskutočňovali pre čisté chromatografické frakcie. 1H NMR spektrum (δ): 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 (s, 5H), 7,07 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,33 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,16 (dd, 1 H, J = 5,7 a 9,4 Hz), 3,21 (dd, 1 H, J = 9,6 a 16,9 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 5,9 a 16,9 Hz). Analýza: pre C28H22N2O4.0,4 H2O vypočítané: 73,48 % C, 5,02 % H, 6,12 % N, nájdené: 73,38 % C, 5,17 % H, 6,00 % N.
200
Benzylester 3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, sa 4-benzylester 2(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny a N-metylamid L-terc.leucínu (pozri Malon P., Pancoska P., Budesinsky M., Hlavacek J., Pospisek J., Blaha K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 1938, 48, 2844 až 2861) skondenzujú s TBTU. Blesková chromatografia na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 30 % EtOAc/CH2CI2 a 2 až 5 % MeOH/CH2CI2 a radiálna chromatografia, gradientová elúcia zmesou 0 až 40 % etylacetátu/hexán poskytla vo výťažku 66 % benzylester 3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamovej kyseliny ako nakučeravenú penu. ’H NMR spektrum (δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,31 (s, 5H), 7,09 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,50 (široký d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,28 (dd, 1 H, J = 1,7 a 2,8 Hz), 5,70 až 5,67 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,13 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 4,02 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,23 (dd, 1 H, J = 7,5 a 16,7 Hz), 2,85 (dd, 1 H, J = 6,8 a 16,7 Hz), 2,76 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0,96 (s, 9H). Analýza: pre C35H36N4O4.0,5 H2O vypočítané: 71,77 % C, 6,37 % H, 9,57 % N, nájdené: 71,73 % C, 6,35 % H, 9,54 % N.
201
Príklad 14c)
3(S)-[1 -(4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-y l]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester 3(S)-[1-(4'kyanbifenyl-4-yl)-1 H-py rol-3-y l]-N-[ 1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]sukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje 3 hodiny v zmesi etanolu s tetrahydrofuránom. Vo výťažku 54 % sa získa 3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)3-metylbutyl]sukcínamová kyselina, t. t. 206 až 210 °C (rozkl.). 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 12,0 (široký s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 8,45 Hz), 7,93 (s, 4H), 7,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 až 7,30 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,02 (dd, 1H, J = 8,8 a 15,8 Hz), 3,86 (dd, 1 H, J = 9,6 a 4,8 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 10,3 a 16,9 Hz), 2,60 (dd, 1 H, J = 4,8 a 16,5 Hz), 1,7 a 1,5 (m, 3H), 0,87 (d, 3H, J =
6,6 Hz), 0,84 (d, 3H, J = 5,9 Hz). Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C29H29N5O3CS (M + Cs) vypočítané: 628,1325, nájdené: 628,1335.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom·.
202
Benzylester 3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-y 1)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3metylbutyljsukcínamovej kyseliny
CN
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonyiamíno-N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, sa 4-benzylester 2(S)-[4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 14b)) a 2-1(S)-amíno-3-metylbutyl)-imidazol (pozri Chen J. J., Zhang Y., Hammond S., Dewdney N., Ho T., Browner M. F., Castelhano A. L.: podané na publikovanie, a Abel-Meguid S. S., Metcalf B. W., Caw T. J., DeMarsh P., Des Jarlais R. L., Fisher S., Green D. W. a spol.: Biochemistry 1994, 33, 11671 až 11677) skondenzuje s TBTU. Získa sa tak vo výťažku 49 % benzylester 3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-N-[1(S)-(1Himidazol-2-yl)-3-metylbutyl]sukcínamovej kyseliny, t. t. 186 až 188 °C (rozkl.). ’H NMR spektrum (DMSO-d6, 5): 11,79 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (s, 4H), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (s, 5H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,20 (s, 1 H), 5,13 až 5,00 (m, 3H), 3,96 (dd, 1 H, J = 9,9 a 5,5 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 16,4 a 10,8 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 16,4 a 5,0 Hz), 1,67 až 1,60 (m, 2H), 1,55 až
1.45 (m, 1H), 0,85 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,81 (d, 3H, J = 6,3 Hz). Analýza: pre CaeHasNsOs.H2O vypočítané: 71,62 % C, 6,18 % H, 11,60 % N, nájdené: 71,50,
71.45 % C, 5,97, 6,01 % H, 11,51, 11,48 % N.
203
Príklad 14d)
3(S)-[1-(4'-Kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán3(S)-yl)sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa benzylester 3(S)-[1-(4'kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)yl)sukcínamovej kyseliny hydrogenolyzuje 3 hodiny v zmesi EtOH/EtOAc. Vo výťažku 81 % sa získa 3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2oxo-tetrahydrofurán-3(S)yl)sukcínamová kyselina. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 12,2 (široký s, 1H). 8,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,92 (s, 4H), 7,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,40 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,33 (s, 1H). 4,75 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 4,08 a 4,00 (AB kvartet, 2H, J = 8,6 Hz), 3,97 až 3,92 (m, 1 H), 3,01 až 2,92 (m, 1 H), 2,64 (dd, 1 H, J = 16,54 a 4,0 Hz), 1,05 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). Analýza: pre C27H25N3O5.C5H12O (MTBE) vypočítané: 68,67 % C, 6,66 % H, 7,51 % N, nájdené: 69,00, 68,91 % C, 6,37, 6,42 % H, 7,60, 7,52 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom:
204
Benzylester 3(S)-[1 -(4 '-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-(4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1b) na prípravu benzylesteru 3(R)terc.butoxykarbonylamíno-N-(2,2-dimet:yl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl)sukcínamovej kyseliny, sa 4-benzylester 2(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 14b)) a 3(R)-amíno-4,4-dimetyl-2oxotetrahydrofurán (pozri Fresos J. N.: Syn. Commun. 1994, 24, 557 až 563) skondenzuje s použitím TBTU s N-metylmorfolínom ako zásadou. Získa sa zmes diastareomérov, ktorá sa rozdelí chromatograficky na kolóne silikagélu, gradientová elúcia 0 až 5 % MeOH v CH2CI2. Zmesná frakcia sa prečistila na chromatotróne, elúcia zmesou 0 až 2,5 % MeOH/CH2Cl2, potom 0 až 1,25 % MeOH/CH2Cl2. V 29% výťažku sa získa benzylester 3(S)-[1-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1H-pyrol-3-yl]-N-(4,4dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,32 (s, 5H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,32 (s, 1H), 6,06 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,67 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 4,08 až 4,01 (m, 3H), 3,31 (dd, 1 H, J = 8,5 a 16,9 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 6,1 a 16,7 Hz), 1,23 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). Analýza: pre C34H31N3O5.0,2 H2O vypočítané:
72,25 % C, 5,60 % H, 7,43 % N, nájdené: 72,32, 72,26 % C, 5,88, 5,91 % H, 7,07, 7,02 % N.
205
Príklad 15a)
N-(1(S)-Benzyl-2-hydroxyetyl)-3(S)-(2-(bifenyl-4-yl)furán-5-yl)sukcínamová kyselina
K roztoku terc.butylesteru N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(S)-(2bifenyl-4-yl-furán-5-yl)sukcínamovej kyseliny (240 mg, 0,42 mmólu) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (3 ml). Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa zmes roztrepe medzi dichlórmetán a fosforečnanový tlmivý roztok spH 7. Organická vrstva sa premyje fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Odparok sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 1 % HOAc/10 % MeOH/CH2CI2. Vyčistený produkt sa rozmieša so zmesou dichlórmetán/hexán. Získa sa tak 40 mg (20 %) N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(S)-(2-bifenyl-4-yl)furán-5yl)sukcínamovej kyseliny ako svetložltá látka. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,12 (široký m, 1 H), 7,47 až 7,68 (m, 6H), 7,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
7,25 až 7,12 (m, 5H), 6,86 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,04 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,89 až 3,84 (m, 1H), 2,83 (dd, 1 H, J = 5,7 a 13,8 Hz), 2,71 až 2,59 (m, 3H). Analýza: pre C29H27NO5.H2O vypočítané: 71,44 % C, 6,00 % H, 2,87 % N, nájdené: 71,51 % C, 5,78 % H, 2,92 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom-.
206
2-Bifenyl-4-yl-furán
K zmesi 4-brómfenylu (1,00 g, 4,80 mmólu) a bis(trifenylfosfín)paládiumchloridu (0,3 g, 0,4 mmólu) v THF (10 ml) sa pridá 2tributylstanylfurán (1,6 ml, 5,0 mmólu). Po zohrievaní počas jednej hodiny pod spätným chladičom sa výsledná zmes zahustí. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve dichlórmetánu a naneste sa na kolónu na bleskovú chromatografiu. Elúciou zmesi 10 % dichlórmetánu s hexánom sa izoluje zmes, ktorá postupným rozmiešaním s hexánmi alebo pentánom poskytne čistý produkt. Matečný lúh sa roztrepe medzi acetonitril a hexány. Oddelená acetonitrilová vrstva sa odparí. Získa sa čistejší produkt. Celkove sa získa 0,55 g (58 % čistého 2-bifeny l-4-yl-furánu ako svetložltá látka, 1.1. 155 až 157 °C (rozkl.). 1H NMR spektrum (δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,63 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 7,49 až 7,43 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,50 (dd, 1 H, J = 1,5 a 3,3 Hz). Analýza: pre Ci6Hi2O vypočítané:
87,25 % C, 5,49 % H, nájdené: 87,16 % C, 5,49 % H.
1-(4(S)-Benzyl-2l2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl(etán-1,2-dión o
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 1-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)etán-1,2-diónu sa 2-bifenyl-4-ylfurán deprotonuje a alkyluje etylesterom N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3207 yl)oxámovej kyseliny. Vo výťažku 57 % sa získa 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyloxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)etán-1,2-dión ako svetložltá amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (δ): 7,91 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,64 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,49 až 7,36 (m, 4H), 7,25 až 7,10 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,62 až 4,57 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J= 5,0 a 13,0 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 10,1 a 13,2 Hz), 1,86 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). Analýza: pre C30H27NO4 vypočítané: 77,40 % C, 5,85 % H, 3,01 % N, nájdené: 77,43 % C, 5,88 % H, 3,96 % N.
1-(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-hydroxyetanón
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 1-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)-2-hydroxy-etanónu sa 1 -(4(S)benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)etán-1,2-dión zredukuje pôsobením NaBH4. V kvantitatívnom výťažku sa získa 1-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-hydroxyetanón. ’H NMR spektrum (δ): 7,70 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,61 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 až 7,19 (m, 6H), 6,64 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88 až 3,85 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,63 (dd, 1 H, J = 5,2 a 8,8 Hz), 3,03 (dd, 1 H, J = 4,2 a 13,1 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 9,8 a 13,4 Hz), 1,83 (s, 3H), 1,58 (s, 3H). Analýza: pre C3oH29N04.0,5 H2O vypočítané: 75,61 % C, 6,34 % H, 2,94 % N, nájdené: 75,62 % C, 6,32 % H, 2,88 % N.
208
2-Acetoxy-1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)etanón
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 2-acetoxy-1-(4(S)benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)-etanónu, acyluje sa 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-hydroxy etanón. V kvantitatívnom výťažku sa získa 2-acetoxy-1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyloxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-etanón ako takmer biela pevná látka, 1.1. 120 až 128 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 až 7,62 (m, 4H), 7,46 (t, 2H,J = 7,4 Hz), 7,39 až 7,22 (m, 6H), 6,70 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,39 (s, 1H), 3,86 až 3,79 (m, 2H),
3,64 až 3,60 (m, 1 H). 3,39 (d, 1 H, J = 14,0 Hz), 2,96 (dd, 1 H, J = 11,4 a 14,0 Hz),
2,25 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analýza: pre C32H31NO5 vypočítané: 75,42 % C, 6,13 % H, 2,75 % N, nájdené: 75,27 % C, 6,22 % H, 2,65 % N.
209
1_(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-etanón
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 1-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)-etanónu, zhydrogenolyzuje sa
2-acetoxy-1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)etanón. Vo výťažku 42 % sa získa 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-etanón ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (δ): 7,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,62 až 7,58 (m, 4H), 7,44 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,37 až 7,25 (m, 6H), 6,64 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,17 až 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,77 a 3,65 (AB kvartet, 2H, J = 15,8 Hz), 3,09 (dd, 1 H, J = 4,8 a 13,6 Hz), 2,94 (dd, 1 H, J = 9,6 a 13,6 Hz), 1,78 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). Analýza: pre C30H29NO3 vypočítané: 79,80 % C, 6,47 % H, 3,10 % N, nájdené: 79,72 % C, 6,49 %H, 3,03 %
N.
210 terc.Butylestér N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(R)-(2-bifenyl-4-yl-furán5-yl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu terc-butylesteru N(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(R)-(1-bifenyl-4-yl-1H-pyrol-3-yl)sukcínamovej kyseliny, sa 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(2-bífenyl-4-ylfurán-5-yl)-etanón deprotonuje hexametyldisilazidom sodným a alkyluje sa. Vo výťažku 74 % sa získa terc.butylestér N-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)3(R)-(2-bifenyl-4-yl-furán-4-yl)sukcínamovej kyseliny. ’H NMR spektrum (δ): 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (t, 4H, J = 8,3 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,35 až 7,22 (m, 6H), 6,63 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,88 až 4,52 (m, 2H), 3,96 až 3,87 (m, 2H), 3,24 (dd, 1 H, J = 10,9 a 17,1 z), 3,04 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 2,88 až 2,81 (m, 21 H), 1,72 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). Amalýza: pre CaeHagNOs.O^S H2O vypočítané: 75,83 % C, 6,98 % H, 2,46 % N, nájdené: 75,83 % C, 6,97 % H, 2,46 % N.
211
Príklad 15b)
N-[2,2-Dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3-(2-(bifenyl-4-yl-furán-5-yl)siikcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 15a) na prípravu N-(1(S)-benzyl-2hydroxyety-3(S)-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)sukcínamovej kyseliny, sa pôsobením trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne v priebehu 1 hodiny odstráni chránenie terc. buty lesteru N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3-(2-(bifenyl-4-yl)-furán5-yl)sukcínamovej kyseliny. Rozmiešaním surového produktu so zmesou MTBE/hexán sa vo výťažku 48 % získa N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]3-(2-(bifenyl-4-yl-furán-5-yl)sukcínamová kyselina ako hrdzavo zafarbená amorfná pevná látka. ’H NMR spektrum (CD3CN, δ): 7,75 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,69 až 7,66 (m, 4H), 7,47 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,56 (široký s, 1H), 6,39 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,24 až 4,19 (m, 1H), 4,12 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 3,17 až 3,08 (m, 1H), 2,82 (dd, 1 H, J = 5,0 a 17,1 Hz), 2,67 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 0,86 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (HRFAB): pre C27H31N2O5 (M + H+) vypočítané: 463,2233, nájdené: 463,2236.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom-.
212
Etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-oxooctovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 1-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)etán-1,2-diónu, sa 2-bifenyl-4yl-furán deprotonuje a alkyluje dietylesterom kyseliny šťaveľovej. Vo výťažku 74 % sa získa etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-oxooctovej kyseliny ako žltá pevná látka, 1.1. 91 až 94 °C. 1H NMR spektrum (δ): 7,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analýza: pre C20H16O4 vypočítané: 74,99 % C, 5,03 % H, nájdené: 75,11 % C, 5,07 % H.
Etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-hydroxyoctovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 1-(4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)-2-hydroxy-etanónu, sa etylester
213
2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-oxooctovej kyseliny zredukuje pôsobením NaBH4. v kvantitatívnom výťažku sa získa etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-hydroxyoctovej kyseliny ako žltá pevná látka, t. t. 75 až 80 °C (rozkl.), ktorý sa použije surový bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (δ): 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,36 až 4,28 (m, 2H), 3,42 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etylester 2-acetoxy-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu 2-acetoxy-1-(4(S)~ benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)-etanónu, sa acyluje etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-2-hydroxyoctovej kyseliny. Vo výťažku 83 % sa získa etylester 2-acetoxy-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 0 až 20 % etylacetátu s hexánom poskytla analyticky čistú ružovú pevnú látku, 1.1. 136 až 140 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,57 (s, 1H), 4,29 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analýza: pre C22H20O5 vypočítané: 72,51 % C, 5,53 % H, nájdené: 72,61 % C, 5,63 % H.
214
Etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu (4(S)-benzyl-2,2dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2-(bifenyl-4-yl-1 H-pyrol-3-yl)-etanónu, zhydrogenolyzuje sa etylester 2-acetoxy-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny. Vo výťažku 61 % sa získa etylester 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny ako biela pevná látka, t. t. 77 až 78 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,63 až 7,59 (m, 4H), 7,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,76 (s, 2H), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Analýza: pre C20H18O3 vypočítané: 78,41 % C, 5,92 % H, nájdené: 78,16 % C, 5,92 % H.
2-(2-Bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny
K roztoku etylesteru 2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny (0,465 g, 1,44 mmólu) v THF (10 ml) sa pri 0 °C pridá 2M vodný LiOH (2ml). Táto zmes sa zohreje v priebehu 4 hodín na teplotu miestnosti a potom sa vleje do 0,5M vodnej HCI (50 ml). Výsledná svetlooranžová zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a
215 vákuovo vysuší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 400 mg (100 %) 2-(2-bifenyl4-yl-furán-5-yl)-octovej kyseliny ako svetlooranžová pevná látka, 1.1. 196 až 210 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. 1H NMR spektrum (acetón-d6, δ): 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,72 až 7,67 (m, 4H), 7,46 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,35 (t, 1H. J = 7,4 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,81 (s, 2H). Analýza: pre CieH14O3 vypočítané: 77,68 % C, 5,07 % H, nájdené: 77,44 % C, 5,16 % H.
N-[2,2-Dimetyl-1(S)-(N-metyl-karbamoyl)-propyl]-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)acetamid
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) naprípravu benzylesteru N-(1(S)benzyl-2-metoxy-etyl)-3(R)-terc.butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny, sa 2(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-octová kyselina skondenzuje s trifluóracetátovou soľou Nmetylamidu L-terc. leucínu spolu s BOP. Blesková chromatografia na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 5 % MeOH/CH2CI2 poskytla v 58% výťažku N-[2,2dimetyl-1(S)-(N-metyl-karbamoyl)-propyl]-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)acetamid ako oranžovú penu, ktorá sa rozkladá pri vyššej teplote ako 75 °C a ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (acetón-d6, δ): 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,61 (d, 4H, J = 7,7 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,36 (d, 1H. J = 3,3 Hz), 5,93 (široký s, 1H), 4,22 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,71 (s, 2H), 2,79 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 0,94 (s, 9H). Analýza: pre C25H2eN2O3.0,6 H2O.0,1 MTBE vypočítané: 72,21 % C, 7,23 % H, 6,61 % N, nájdené: 72,10% C, 6,97% H, 6,39 % N.
216 terc. Butylester N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3-(2-(bifenyl-4-yl)-furán5-yl)sukcínamovej kyseliny
O
CH.
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu terc.butylesteru N(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-2(R)-(bifenyl-4-yl-1H-pyrol-3-yl)sukcínamovej kyseliny, sa deprotonuje butyllítiom (3,1 ekv.) a potom sa alkyluje N-(2,2dimetyl-1(S)-(N-metylkarbamoyl)-propyl)-2-(2-bifenyl-4-yl-furán-5-yl)-acetamid, takže sa získa 17 mg (7 %) terc. butylesteru N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(2-(bifenyl-4-yl)-furán-5-yl)sukcínamovej kyseliny ako amorfná pevná látka. 1H NMR spektrum (δ): 7,70 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,62 až 7,59 (m, 4H), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,09 (široký s, 1H). 4,19 až 4,10 (m, 2H), 3,15 (dd, 1 H, J = 8,5 a 16,6 Hz), 2,86 až 2,73 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 0,89 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (HR): pre C31H39N2O5 (M + H+) vypočítané: 519,2859, nájdené: 519,2865.
217
Príklad 16
N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyety-3(R)-[4-(bifenyl-4-yl)-pyrazol-1 -yljsukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa zhydrogenolyzuje benzylester N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[4-(bifenyl-4-yl)-pyrazol-1-yl]sukcínamovej kyseliny. Vo výťažku 74 % sa získa N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl)-3(R)-[4-(bifenyl-4yl)-pyrazol-1-yljsukcínamová kyselina ako biela pevná látka, 1.1. 154 až 159 °C. ’H NMR spektrum (CD3COOD, δ): 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 až 7,67 (m, 6H), 7,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,29 až 7,16 (m, 5H), 5,60 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,32 až 4,28 (m, 1H), 3,79 až 3,65 (m, 2H), 3,35 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 až 2,83 (m, 2H). Analýza: pre C2eH27N3O4.0,25 H20.0,25 CeHu vypočítané: 71,49 % C, 6,31 % H, 8,48 % N, nájdené: 71,54 % C, 6,30 % H, 8,40 % N.
Východiskový materiál sa získal nasledujúcim spôsobom:
2-Bróm-N-(1(S)-hydroxymetyl-2-fenyletyl)acetamid
K roztoku (S)-2-amíno-3-fenyl-1-propanolu (1,00 g, 6,61 mmólu) a trietylamínu (1 ml, 7,17 mmólu) v THF (70 ml) sa pri -78 °C prikvapká brómacetylbromid (0,60 ml, 6,9 mmólu). Po 1,25 hodine pri -78 °C sa výsledná reakčná zmes roztrepe medzi 1M
218 fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7 (100 ml) a hexány (100ml). Vodná vrstva sa extrahuje zmesou etylacetát/hexán (2:1, 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa tak 1,59 g (85 %) 2-bróm-N-(1(S)-hydroxymetyl-2-fenyletyl)acetamidu ako pevná látka s t. t. 83 až 85 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-de, δ): 8,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 až 7,11 (m, 5H), 4,82 (t, 1 H, J = 5,3 Hz), 3,83 až 3,74 (m, 3H), 2,80 (dd, 1 H, J = 5,9 a 13,6 Hz), 2,59 (dd, 1 H, J = 8,9 a 13,6 Hz). Analýza: pre CuHi4NO2Br vypočítané: 48,55 % C, 5,19 % H, 5,15 % N, 29,36 % Br, nájdené: 48,69 % C, 5,13 % H, 5,13 % N, 29,30 % Br.
3-(2-Brómacetyl)-2,2-dimetyl-4(S)-fenylmetyl-oxazolidín
Br
K zmesi 2-bróm-N-(1(S)-hydroxymetyl-2-fenyletyl)acetamidu (1,55 g, 5,45 mmólu) a monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (100 mg) v dichlórmetáne (50 ml) sa injekčnou striekačkou po kvapkách pridá 2-metoxypropén (1,50 ml, 15,7 mmólu). Po 15 minútach pri teplote miestnosti sa výsledná zmes premyje 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 (25 ml) a roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa na tmavú pevnú látku, ktorá sa rozotrie so zmesou MTBE/hexán. Získa sa tak 1,46 g (86 %) 3-(2-brómacetyl-2,2dimetyl-4(S)-fenylmetyl-oxazolidínu ako bledožltá látka. ’H NMR spektrum (DMSOde, δ): 7,33 až 7,17 (m, 5H), 4,21 až 4,15 (m, 1 H), 4,04 a 3,86 AB kvartet, 2H, J = 12,1 Hz), 3,79 (dd, 1 H, J = 4,8 a 9,2 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,99 (dd, 1 H. J = 5,0 a 13,4 Hz), 2,70 (dd, 1 H, J = 9,2 a 13,2 Hz), 1,55 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). Analýza: pre Ci4Hi8NO2Br vypočítané: 53,86 % C, 5,81 % H, 4,49 % N, 25,59 % Br, nájdené: 53,91 % C, 5,82 % H, 4,47 % N, 25,58 % Br.
219
1-(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín)-2-(4-jódpyrazol-1-yl)-etanón
K suspenzii hydridu sodného premytého hexánom (z 15 mg 60% disperzie v oleji, 0,38 mmólu) v THF (2 ml) sa pri 0 °C po kvapkách kanylou pridá roztok pyrazolu (62 mg, 0,32 mmólu) v THF (1 ml). Po 15 minútach pri 0 °C sa kanylou pridá roztok 3-(2-brómacetyl)-2,2-dimetyl-4(S)-fenylmetyl-oxazolidínu (100 mg, 0,320 mmólu). Po 5 minútach pri 0 °C sa zmes mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa roztrepe medzi EtOAc a fosforečnanový tlmivý roztok s pH 7. Vodná vrstva sa viackrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa na olejovitý zvyšok, ktorý spontánne vykryštalizuje. Kryštály sa rozmiešajú so zmesou MTBE/hexán. Získa sa tak biela pevná látka. Filtrát poskytne ďalší podiel. Celkove sa teda získa 100 mg (75 %) 1(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidinyl)-2-(4-jódpyrazol-1 -yl)-etanónu ako biele kryštály s 1.1. 117 až 120 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6l δ): 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 až 7,24 (m, 5H), 5,25 a 4,87 (AB kvartet, 2H, J = 16,6 Hz), 4,35 až 4,30 (m, 1H), 3,86 až 3,81 (m, 1H), 3,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,06 (dd, 1 H, J = 4,0 a 13,6 Hz), 2,80 (dd, 1 H, J = 9,9 a 13,6 Hz), 1,55 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). Analýza: pre Ci7H20N3O2I vypočítané: 48,01 % C, 4,74 % H, 9,88 % N, nájdené: 48,28 % C, 4,78 % H, 9,79 % N.
220
1-(4(S)-Benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidinyl)-2-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-1-yl)-etanón
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) na prípravu 3-bifenyl-4-ylfuránu, sa 1 -(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidinyl)-2-(4-jódpyrazol-1 -yl)-etanón skondenzuje so 4-bifenylboritou kyselinou. V 39% výťažku sa získa 1-(4(S)-benzyl2,2-dimetyl-oxazolidinyl)-2-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-1-yl)-etanón ako biela pevná látka, 1.1. 150 až 151 C. ’H NMR spektrum (δ): 7,83 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 až 7,52 (m, 6H), 7,47 až 7,28 (m, 8H), 4,83 a 4,38 (AB kvartet, 2H, J = 15,6 Hz), 4,22 až 4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,09 (dd, 1 H, J = 6,4 a 13,0 Hz), 2,97 (dd, 1 H, J = 8,5 a 13,2 Hz), 1,79 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). Analýza: pre C29H29N3O2 vypočítané: 77,14 % C, 6,47 % H, 9,31 % N, nájdené: 77,04 % C, 6,52 % H, 9,37 % N.
Benzylester 4-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(R)-(4-bifenyM-yl-pyrazol1-yljsukcínamovej kyseliny
221
K roztoku diizopropylamínu (0,10 ml, 0,76 mmólu) v THF (2 ml) sa pri 0 °C pridá butyllítium (0,4 ml 2,5M roztoku v hexánoch). Po 30 minútach pri 0 °C sa tento roztok prikvapká k roztoku 1-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidinyl)-2-(4-bifenyl-4-ylpyrazol-1-yl)-etanónu (325 mg, 0,720 mmólu) v THF (8 ml) pri -78 °C. Po 15 minútach pri -78 °C sa jasnožltý roztok ochladí na -100 °C a pridá sa benzylester 2brómoctovej kyseliny (čerstvo preliaty cez oxid hlinitý; 0,16 ml, 1,0 mmólu). Po jednej hodine pri -100 až -70 °C sa zmes rozotrepe medzi etylacetát a vodu a vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa tak surový olej, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 0 až 5 % EtOAc/CH2CI2. Získa sa 150 mg (35 %) benzylesteru 4-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)3(R)-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka sa získala po rozmiešaní so zmesou MTBE/hexán a vysušení na amorfnú pevnú látku. 1H NMR spektrum (δ): 8,01 (s, 1 H),
7.82 (s, 1 H), 7,62 až 7,53 (m, 7H), 7,44 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,36 až 7,30 (m, 10H),
5.83 (dd, 1 H, J = 4,2 a 10,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,44 až 4,39 (m, 1H), 3,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,79 až 3,74 (m, 1H), 3,57 (dd, 1 H, J = 10,3 a 16,9 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 3,1 a 15,6 Hz), 2,79 až 2,64 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). Analýza: pre CaiHazNaCU.O^ H2O vypočítané: 75,65 % C, 6,25 % H, 6,97 % N, nájdené: 75,74 % C, 6,56 % H, 6,90 % N.
Benzylester N-(1 (S)-benzyl-2-hydroxyetyl-3(R)-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-1 -y l)sukcínamovej kyseliny
222
K roztoku roztoku benzylesteru 4-(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)3(R)-(4-bifenyl-4-yl-pyrazol-1-yljsukcínamovej kyseliny (174 mg, 0,290 mmólu) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pridá 0,5M vodná HCl (1 ml). Po 1 hodine pri teplote miestnosti bez žiadnej zreteľnej reakcie sa pridá 6N HCl (4 kvapky) a reakčná zmes sa zohreje na 45 ’C. Po 17 hodinách sa zmes roztrepe medzi EtOAc a nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa tak 70 mg (43 %) benzylesteru N-(1(S)-benzyl-2-hydroxyetyl-3(R)-(4bifenyl-4-yl-pyrazol-1-yljsukcínamovej kyseliny ako bezfarebné kryštály, 1.1. 116 až 117 ’C. ’H NMR spektrum (δ): 7,88 (s, 1H), 7,65 (d, 5H, J = 8,1 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,34 až 7,23 (m, 5H), 7,19 až 7,13 (m, 3H), 7,01 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,22 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 5,11 a 5,06 (AB kvartet, 2H, J = 12,1 Hz), 4,20 až 4,10 (m, 1H), 3,72 (dd, 1H, J = 3,7 a 11,0 Hz), 3,56 (dd, 1 H, J = 5,2 a 11,4 Hz), 3,34 až 3,31 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H, J = 6,6 a 13,6 Hz), 2,70 (dd, 1 H, J = 8,3 a 13,8 Hz). Analýza: pre 0^33^04.0,3 H2O vypočítané: 74,39 % C, 5,99 % H, 7,44 % N, nájdené: 74,49 % C, 6,02 % H, 7,44 % N.
Príklad 17a)
Metylester 4-[2(S)-(2(R)-karboxymetyl-2-(tien-2-yl)acetylamíno]-4-metyl-valeroyl]amínobenzoovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 15a), sa metylester 4-[2(S)-(2(R)terc.butoxykarbonylmetyl-2-tien-2-ylacetylamíno)-4-metyl-valeroyll-amínobenzoovej kyseliny zhydrolyzuje kyselinou trifluóroctovou s tým, že sa ako rozpúšťadlo použije zmes dichlórmetán:anizol (1:1). Vo výťažku 88 % sa získa metylester 4-[2(S)-(2(R)karboxymetyl-2(tien-2-yl)acetylamíno]-4-metyl-valeroyl]-amínobenzoovej kyseliny
223 ako biela pevná látka, 1.1. 197 až 200 °C. ’H NMR spektrum (DMSOd-β, δ): 12,25 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,96 až 6,90 (m, 2H), 4,49 až 4,45 (m, 1H), 4,31 (dd, 1 H, J = 5,4 a 9,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,92 (dd, 1 H, J = 9,8 a 16,5 Hz), 2,61 (dd, 1 H, J = 5,4 a 16,6 Hz), 1,74 až 1,46 (m, 3H), 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (d, 3H, J = 6,5 Hz). Analýza: pre C22H26N2O6S vypočítané: 59,18 % C, 5,87 % H, 6,27 % N, 7,18 % S, nájdené: 59,28 % C, 5,92 % H, 6,29 % N, 7,27 % S.
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim spôsobom.
4(S)-Benzyl-3-(2-tien-2-yl-acetyl)-2-oxazolidinón qJ-a
K roztoku (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinónu (350 mg, 2,00 mmólu) v suchom THF (10 ml) sa pri -30 °C prikvapká butyllítium (2,59M roztok v hexánoch, 0,8 ml). Táto zmes sa ochladí na -78 °C a nechá sa zreagovať s 2-tiofenacetylchloridom (0,25 ml, 2 mmóly). Po 45 minútach miešania pri -78 °C sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa jednu hodinu. Táto zmes sa zriedi hexánmi (10 mi), zriedi sa 1M fosforečnanovým tlmivým roztokom s pH 7 a mieša sa 45 minút. Vrstvy výslednej dvojfázovej zmesi sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú 0,5N vodnou HCl, dvakrát nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa surový zvyšok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou na kolóne, elúcia zmesou 20 % EtOAc/hexán. Získa sa 319 mg (53 %) 4(S)-benzyl-3-(2-tien-2-yl-acetyl)-2-oxazolidinónu ako žltohnedá pevná látka, t. t. 56 až 59 °C. *H NMR spektrum (δ): 7,34 až 7,26 (m, 5H), 7,17 až 7,14 (m, 2H), 7,02 až 6,98 (m, 1H), 4,72 až 4,67 (m, 1 H), 4,57 a 4,48 (AB kvartet, 2H, J = 16,8 Hz), 4,26 až 4,17 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H, J = 3,2 a 13,4 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 9,5 a 13,4 Hz).
224
Analýza: pre Ci6H15NO3S vypočítané: 63,77 % C, 5,02 % H, 4,65 % N, 10,64 % S, nájdené: 63,87 % C, 5,04 % H, 4,71 % N, 10,74 % S.
terc.Butylester 4-(4(S)-benzyloxazolidín-2-on-3-yl)-3(R)-tien-2-yl-sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu terc.butylesteru N(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidán-3-yl)-3(S)-(bifenyl-4-yl-1H-pyrol-3-yl]sukcínamovej kyseliny, sa zodpovedajúci anión 4(S)-benzyl-3-(2-tien-2-yl-acetyl)-2oxazolidinónu alkyluje terc.butylesterom kyseliny brómoctovej. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 10 % EtOAc/hexán poskytla vo výťažku 65 % terc.butylester 4-(4(S)-benzyloxazolidín-2-on-3-yl)-3(R)-tien-2-yl-sukcínamovej kyseliny ako bielu pevnú láku, 1.1. 109 až 111 °C. ’H NMR spektrum (δ): 7,36 až 7,26 (m, 5H), 7,22 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 3,5 Hz), 6,93 (dd, 1 H, J = 3,9 a 5,2 Hz), 5,85 (dd, 1 H, J = 4,2 a 11,4 Hz), 4,62 až 4,57 (m, 1H), 4,14 až 4,09 (m, 2H), 3,42 až 3,33 (m, 2H), 2,82 až 2,70 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Analýza: pre C22H25NO5S vypočítané: 63,60 % C, 6,06 % H, 3,37 % N, 7,72 % S, nájdené: 63,37 % C, 6,07 % H, 3,31 % N, 7,69 % S.
4-terc. Butylester 2(R)-tien-2-yl-jantárovej kyseliny ,OH
K roztoku terc.butylesteru 4-(4(S)-benzyloxazolidín-2-on-3-yl)-3(R)-tien-2-ylsukcínamovej kyseliny (630 mg, 1,52 mmólu) v THF (15 ml) sa pri 0 °C pridá 2N vodný LiOH (1,14 ml). Aby sa udržala homogenita roztoku, pridáva sa periodicky voda. Po 5,75 hodine pri 0 °C sa pridá nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (5
225 ml). THF sa odstráni za zníženého tlaku a zmes sa trikrát extrahuje dichlórmetánom (po 5 ml). Spojené organické vrstvy sa extrahujú nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Spojené vodné vrstvy sa okyslia 2N vodnou HCI na pH približne 2 a trikrát sa extrahujú dichlórmetánom (po 5 ml). Tieto extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Získa sa 350 mg (90 %) 4terc.butylester 2(R)-tien-2-yl-jantárovej kyseliny ako olej, ktorý bol čistý a ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. NMR spektrum (δ): 7,22 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 6,99 (m, 2H), 4,33 (dd, 1 H, J = 5,4 a 9,9 Hz), 3,11 (dd, 1 H, J = 9,9 a 16,7 Hz), 2,74 (dd, 1H, J = 5,4 a 16,7 Hz), 1,41 (s, 9H). IČ spektrum (KBr, cm*1): 2980, 2934, 1732, 1715, 1370, 1285, 1256, 1152, 843 a 702. Analýza: pre Ci2H16NO4S vypočítané: 56,23 % C, 6,29 % H, 12,51 % S, nájdené: 56,24 % C, 6,35 % H, 12,45 % S.
Metylester 4-[2(S)-(2(R)-terc.butoxykarbonylmetyl-2-tien-2-ylacetylamino)-4-metylvaleroylj-amínobenzoovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N(1 (S)-benzyl-2-metoxy-etyl)-3(R)-terc. butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny, sa 4-terc.butylester 2(R)-tien-2-yl-sukcínamovej kyseliny a metylester 4-(2S-amíno4-metyl-pentanoylamíno)benzoovej kyseliny (pozri Castelhano A. L., Yuan Z., Home S., Liak T. J.: spis WO 95/12603-A1, 11. mája 1995) skondenzujú s BOP. Získa sa zmes diastereomérov, ktorá sa rozdelí bleskovou chromatografiou na kolóne, gradientová elúcia zmesou 10 až 25 % etylacetátu v hexáne. Zmesné frakcie sa vyčistili radiálnou chromatografiou, elúcia zmesou MTBE/CH2CI/hexán (1:5:5). Týmto spôsobom sa v celkovom výťažku 51 % získal metylester 4-[2(S)-(2(R)-terc.butoxy226
-karbonylmetyl-2-tien-2-ylacetylamíno)-4-metylvareoyl]-amínobenzoovej kyseliny ako biela pevná látka, t. t. 80 až 81 °C. ’H NMR spektrum (δ): 8,72 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 až 6,96 (m, 2H), 6,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,64 až 4,56 (m, 1H), 4,20 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,04 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 1,89 až 1,83 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (t, 6H, J = 6,2 Hz). Analýza: pre CzeHwNzOeS vypočítané: 62,13 % C, 6,82 % H, 5,57 % N, 6,38 % S, nájdené: 62,13 % C, 6,83 % H, 5,54 % N, 6,46 % S.
Príklad 17b)
Metylester 4-[2(S)-[2(R)-karboxymetyl-2-(tien-3-yl)acetylamíno]-4-metyl-valeroyl]amínobenzoovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 17a) sa metylester 4-[2S-(2(R)terc.butoxykarbonylmetyl-2-tien-3-ylacettylamíno)-4-metyl-valeroyl]-amínobenzoovej kyseliny zhydrolyzuje pôsobením trifluóroctovej kyseliny v zmesi dichlórmetán:anizol (1:1). Vo výťažku 88 % sa získa metylester 4-[2(S)-[2(R)-karboxymetyl-2-(tien-2yl)acetylamíno]-4-metyl-valeroyl]-amínobenzoovej kyseliny ako biela pevná látka, 1.1. 199 až 201 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 12,15 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44 až 7,41 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,09 (d. 1H, J = 4,1 Hz), 4,48 až 4,45 (m, 1H), 4,08 (dd, 1 H, J = 4,8 a 10,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,89 (dd, 1 H, J = 10,3 a 16,5 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 5,0 a 16,6 Hz), 1,75 až 1,44 (m, 3H), 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,86 (d, 3H, J = 6,5 Hz). Analýza: pre C22H26N2O6 vypočítané: 59,18 % C, 5,87 % H, 6,27 % N, 7,18 % S, nájdené: 59,21 % C, 5,92 % H, 6,21 % N, 7,25 % S.
227
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim spôsobom.
4(S)-Benzyl-3-(2-tien-3-yl-acetyl)-2-oxazolidinón
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 17a) na prípravu 4(S)-benzyl-3-(2tien-3-yl-acetyl)-2-oxazolidinónu, 3-tiofénacetylchlorid a (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinón poskytli vo výťažku 68 % 4(S)-benzyl-3-(2-tién-3-yl-acetyl)-2-oxazolidinón ako pevnú látku, 1.1. 80 až 81 °C. 1H NMR spektrum (δ): 7,33 až 7,24 (m, 5H), 7,15 až 7,09 (m, 3H), 4,72 až 4,65 (m, 1H), 4,39 a 4,28 (AB kvartet, 2H, J = 15,9 Hz), 4,22 až 4,15 (m, 2H), 3,26 (dd, 1 H, J = 3,2 a 13,4 Hz), 2,77 (dd, 1 H, J = 9,4 a 13,4 Hz). Analýza: pre Ci6H15NO3S vypočítané: 63,77 % C, 5,02 % H, 4,65 % N, 10,64 % S, nájdené: 63,80 % C, 5,04 %H, 4,69 % N, 10,70 % S.
terc. Butylester 4-(4(S)-benzyloxazolidín-2-on-3-yl)-3(R)-tien-3-yl-sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 13 na prípravu terc.butylesteru N(4(S)-benzyl-2,2-dimetyl-oxazolidín-3-yl)-3(R)-(bifenyl-4-yl-1H-pyrol-1-yl]sukcínamovej kyseliny, sa zodpovedajúci anión 4(S)-benzyl-3-(2-tien-3-yl-acetyl)-2oxazolidinónu alkyluje terc.butylesterom kyseliny 2-brómoctovej. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 10 % EtOAc/hexán poskytla vo výťažku 77 % terc. butylester 4-(4(S)-benzyloxazolidín-2-on-3-yl)-3(R)-tien-3-yl-sukcínamovej kyseliny ako bielu pevnú látku, t. t. 103 až 104 °C. 1H NMR spektrum (δ): 7,36 až 7,25 (m, 7H), 7,10 (t, 1 H, J = 3,2 Hz), 5,64 (dd, 1H, J = 4,4 a 11,2 Hz), 4,62 až 4,57
228 (m, 1 H), 4,14 až 4,04 (m, 2H), 3,39 až 3,27 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H, J = 10,0 a 13,4 Hz), 2,63 (dd, 1 H, J = 4,4 a 17,1 Hz), 1,43 (s, 9H). Analýza: pre C22H24NO5S vypočítané: 63,60 % C, 6,06 % H, 3,37 % N, 7,72 % S, nájdené: 63,44 % C, 6,09 % H, 3,33 % N, 7,78 % S.
4-terc.Butylester 2(R)-tien-3-yl-jantárovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 17a) na prípravu 4-terc.butylesteru 2(R)-tien-2-yl-jantárovej kyseliny, sa zhydrolyzuje terc.butylester 4-(4(S)-benzyloxazolidín-2-on-3-yl)-3(R)-tien-3-yl-sukcínamovej kyseliny vo výťažku 70 % za vzniku 4-terc.butylesteru 2(R)-tien-3-yl-jantárovej kyseliny ako olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (δ): 7,29 (dd, 1 H, J = 3,0 a 4,9 Hz), 7,17 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,18 (dd, 1 H, J = 5,5 a 9,8 Hz), 3,06 (dd, 1 H, J = 9,9 a 16,7 Hz), 2,66 (dd, 1 H, J = 5,6 a 16,7 Hz), 1,40 (s, 9H). IČ spektrum (cm'1): 3104, 2978, 2934, 1728, 1715, 1370, 1258, 1154, 855 a 774. Analýza: pre Ci2H16NO4S vypočítané: 56,23 % C, 6,29 % H, 12,51 % S, nájdené: 56,29 % C, 6,35 % H, 12,42 % S.
Metylester 4-[2S-(2(R)-terc.butoxykarbonylmetyl-2-tien-3-ylacetylamíno)-4-metylvaleroylj-amínobenzoovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N(1(S)-benzyl-2-metoxy-etyl)-3(R)-terc.butoxykarbonyl-amíno-sukcínamovej kyseliny, sa 4-terc.butylester 2(R)-tien-3-yl-sukcínamovej kyseliny a metylester 4-(2S-amíno229
4-metyl-pentanoylamíno)benzoovej kyseliny (pozri Castellano A. L., Yuan Z., Home S., Liak T. J.: spis WO 95/12603-A1, 11. mája 1995) skondenzujú s BOP. Vyzrážaním vodou a rekryštalizáciou z toluénu sa vo výťažku 55 % získa metylester 4-[2S-(2(R)-terc.butoxykarbonylmetyl-2-tien-3-ylacetylamíno-4-metylvaleroyl]amínobenzoovej kyseliny ako biela pevná látka, 1.1. 168 až 170 °C. ’H NMR spektrum (δ): 8,62 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,86 (široký d, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,57 (m, 1H), 4,04 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,04 (dd, 1 H, J = 7,4 a 16,9 Hz), 2,88 (dd, 1 H, J = 5,6 a 16,9 Hz), 1,88 až 1,81 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,92 (t, 6H, J = 6,5 Hz). Analýza: pre C26H34N2O6S vypočítané: 62,13 % C, 6,82 % H, 5,57 % N, 6,38 % S, nájdené: 62,08 % C, 6,79 % H, 5,64 % N, 6,46 % S.
Príklad 17c)
N-[2l2-Dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)-propyl]-3(R)-tien-3-yl-sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 17a) sa odstráni chránenie terc.butylesteru N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)-propyl]-3(RS)-tien-3-ylsukcínamovej kyseliny. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 1 % HOAc/5 % MeOH/CH2CI2 viedla k izolácii hlavného izoméru, 15 mg (21 %) N-[2,2dimetyl-1 (S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)-propyl]-3(R)-tien-3-yl-sukcínamovej kyseliny ako bielej pevnej látky, 1.1. 205 °C (rozkl.). ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,30 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 1,5 a 6,0 Hz), 7,26 (dd, 1 H, J = 3,0 a 5,0 Hz), 7,21 až 7,18 (m, 1H), 7,04 (dd, 1 H, J = 1,0 a 5,0 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,26 (dd, 1 H, J = 5,0 a 10,0 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 10,0 a 16,5 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 5,0 a 16,5 Hz), 1,01 (s,
230
9Η). Analýza: pre CigH23N3O4S.0,6 HOAc vypočítané: 57,02 % C, 6,02 % H, 9,88 % N, 7,54 %S, nájdené: 56,99 % C, 6,06 % H, 9,88 % N, 7,65 % S.
Východiskový materiál sa vyrobil nasledujúcim spôsobom:
terc. Butylestér N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)-propyl]-3(RS)-tien-3-ylsukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1f) na prípravu benzylesteru N(1(S)-benzyl-2-metoxy-etyl)-3(R)-terc.butoxykarbonylamíno-sukcínamovej kyseliny, sa 4-terc.butylestér 2(R)-tien-3-yl-jantárovej kyseliny (pripravený tak, ako sa opisuje v príklade 17b)) a S-amíno-3,3-dimetyl-N-4-pyridinyl-butánamid (pripravený tak, ako sa opisuje vpríklade 5d)) kondenzujú s BOP 48 hodín pri teplote miestnosti. Blesková chromatografia na kolóne, elúcia zmesou 10 % MeOH v dichlórmetáne poskytla 718 mg (39 %) terc.butylesteru N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(RS)-tien-3-yl-sukcínamovej kyseliny ako bielu pevnú látku, t. t. 205 °C (rozkl.), ktorá bola nedeliteľnou zmesou izomérov (podľa NMR 3(R):S v pomere 87:13) a ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 8,48 (d, 1.74H, J = 5,5 Hz, hlavný izomér), 8,38 (d, 0.87H, J = 9,0 Hz, hlavný izomér), 7,65 (d, 1.74H, J = 5,5 Hz, hlavný izomér), 7,59 (d, 0,26H, J = 5,0 Hz, vedľajší izomér), 7,49 (dd, 0.87H, J = 3,0 a 4,0 Hz, hlavný izomér), 7,43 (m, 0.87H, hlavný izomér), 7,30 (m, 0,13H, vedľajší izomér), 7,23 (d, 0.87H, J = 5,0 Hz, hlavný izomér), 7,12 (d, 0,13H, J = 5,0 Hz, vedľajší izomér), 4,52 (d, 0,87H, J = 9,0 Hz, hlavný izomér), 4,37 (dd, 0.87H, J = 5,0 a 10,0 Hz, hlavný izomér), 4,08 (dd, 0,13H, J = 7,0 a15,5 Hz, vedľajší izomér), 3,00 (dd, 0.87H, J = 10,0 a 16,0 Hz, hlavný izomér), 1,40 (s, 1,7H, vedľajší izomér), 1,29 (s, 7.83H, hlavný izomér), 1,03 (s, 0,13H, vedľajší izomér), 0,84 (s, 7.83H, hlavný izomér).
231
Príklad 18a)
3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-N-(hexahydroazepín-2-on-3(S)-yl)sukcínamová kyselina
HO
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa suspenzia benzylesteru 3(R S)-(3-bifeny l-4-y 1-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(hexahydroazepín-2-on-3(S)-yl )-sukcínamo vej kyseliny hydrogenolyzuje 90 minút v etanole. Získa sa tak 779 mg (94 %) 3(RS)(3-bifenyl-4-yl-1H-imidazol-1-yl)-N-(hexahydroazepín-2-on-3(S)-yl)sukcínamovej kyseliny ako pevná látka. Hmotnostné spektrum (FAB): 447 (C25H27N4O4; M + H+).
Východiskové materiály sa pripravili nasledujúcim spôsobom·.
Dibenzylester 2(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-jantárovej kyseliny
N
232
Zmes dibenzylesteru kyseliny fumarovej (5,30 g, 18,0 mmólu) a 4-bifenyl-4-yl1H-imidazolu (pozri Ellis a spol.: J. Pharm. Pharmacol. 1964, 400 až 403; 3,94 g, 18,0 mmólu) sa zohrieva na 110 až 115 °C. Po 4 hodinách sa zmes ochladí, zriedi sa éterom, premyje sa 0,05% vodnou HCl, 0,01 N vodným NaOH a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a za zníženého tlaku sa zahustí. Získa sa tak 5,75 g (62 %) dibenzylesteru 2(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1H-imidazol-1-yl)-jantárovej kyseliny. Hmotnostné spektrum (FAB): 517,3 (C33H29N2O4; M + H+).
4-Benzylester 2(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-jantárovej kyseliny
Suspenzia dibenzylesteru 2(F$3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-jantárovej kyseliny (551 mg, 1,07 mmólu) vo vode (0,5 ml) sa varí cez noc pod spätným chladičom. Akonáhle sa ochladí na teplotu miestnosti, výsledná zrazenina sa izoluje a vákuovo vysuší. Získa sa tak 436 mg (96 %) 4-benzylesteru 2(RS)-(3-bifenyl-4-yl1 H-imidazol-1-yl)-jantárovej kyseliny. Hmotnostné spektrum (FAB): 427 (C26H23N2O4; M + H*).
233
Benzylester 3(R S)-(3-bifeny l-4-y 1-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(hexahydroazepín-2-on-3(S)yl)sukcínamovej kyseliny
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 8a) sa benzylester 2(RS)-(3-bifenyl4-yI-1 H-imidazol-1 -yl)-jantárovej kyseliny (1,20 g, 2,82 mmólu) a L-a-amíno-epsilonkaprolaktám (469 mg, 3,67 mmólu) skondenzujú v DMF s pyBOP. Získa sa tak 1,02 g (67 %) benzylesteru 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(hexahydroazepín-2on-3(S)-y$sukcínamovej kyseliny. Hmotnostné spektrum (FAB): 537,5 (C32H33N4O4; M + H+).
Podobným spôsobom sa vyrobili nasledujúce zlúčeniny-.
Príklad 18b)
3(R S)-(3-B ifjeny l-4-y 1-1 H-imidazol-1 -y I)-N-(2,2-d imety 1-1 (S)-hydroxymetylpropyl)sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa zhydrogenuje suspenzia benzylesteru 3(RS)-(3-bifenyl-4-y 1-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetylpropyl)sukcínamovej kyseliny v etanole. Získa sa tak 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H234 imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetylpropyl)sukcínamová kyselina ako pevná látka, 1.1. 145 až 150 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 436,1 (C25H3ON3O4; M + H*).
Príklad 18c)
3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)sukcínamová kyselina
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 1a) sa zhydrogenuje suspenzia benzylesteru 3(R S)-(3-bifeny l-4-y 1-1 H-imidazol-1 )-yl)-N-(2,2-di mety 1-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-sukcínamovej kyseliny v etanole. Získa sa tak 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl1 H-imidazol-1 -y l)-N-(2,2-di mety 1-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)sukcínamová kyselina ako pevná látka, t. t. 187,0 až 188,2 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 463,2 (CaeHaiISUCU; M + H+).
Príklad 19a)
3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -y l)-N4-(2,2-dimety 1-1 (S)-hydroxymetylpropyl)-N1hydroxysukcíndiamid
235
Suspenzia surového N1-benzyloxy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-N4(hexahydroazepín-2-on-3(S)-yl)sukcíndiamidu (800 mg, 1,45 mmólu) a 10% Pd/C (800 mg) v etanole (100 ml) sa mieša v atmosfére vodíka. Po 6 hodinách sa pridá ďalší katalyzátor (300 mg). Po dvoch hodinách sa katalyzátor odfiltruje celitom a premyje sa. Filtrát sa zahustí. Získa sa tak 301 mg (45 %) 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 Himidazol-1 -yO-N-íhexahydroazepín^-on-SíSJ-ylJ-N’-hydroxy-sukcínamidu ako pevná látka, ktorá uvoľňuje plyn pri 180,5 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 462,2 (C25H28N5O4; M + H+).
Východiskové materiály sa získali nasledujúcim spôsobom:
N1-Benzyloxy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-N4.-(hexahydroazepín-2-on3(S)-yl)sukcíndiamid
NH
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 8a) sa 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 Himidazol-1 -yl)-N-(hexahydroazepín-2-on-3(S)-yl)sukcínamová kyselina (pripravená tak, ako sa opisuje v príklade 18a); 779 mg, 1,74 mmólu) a hydrochlorid benzyloxyamínu (334 mg, 2,09 mmólu) skondenzujú s pyBOP. Získa sa tak 800 mg (83 %) N1-benzyloxy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-N4-(hexahydroazepín-2on-3(S)-yl)sukcíndiamidu. Hmotnostné spektrum (FAB): 552,2 (C32H34N5O4; M + H*).
Podobným spôsobom sa vyrobili nasledujúce zlúčeniny.·
236
Príklad 19b)
3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N4-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetylpropyl)-N1hydroxy-sukcíndiamid
Podľa postupu, ktorý sa opísal vpríklade 19a) sa selektívne hydrogenuje N1benzyloxy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -y l)-N4-(2,2-d imety 1-1 (S)-hydroxymetylpropyl)sukcíndiamid. Získa sa tak 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)-N4(2,2-dimetyl-1 (SJ-hydroxymetylpropyiJ-N’-hydroxy-sukcíndiamid. Hmotnostné spektrum (FAB): 451,3 (C25H31N4O4; M + H+).
Príklad 19c)
3(R)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N4-(2,2-dimetyl-1 (S)-hydroxymetylpropyl)-N1hydroxy-sukcíndiamid
Diastereoméma zmes N1-benzyloxy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)N4-(2,2-dimetyl-1(S)-hydroxymetylpropyl)-sukcíndiamidu (príklad 19b)) sa vyčistila preparatívnou HPLC (C18) na obrátených fázach. Získa sa tak 3(R)-(3-bifenyl-4-yl237
H-imidazol-1 -yl)-N-(2,2-dimety 1-1 (S)-hydroxymetylpropyl)-N1-hydroxy-sukcíndiamid ako pevná látka, t. t. 157,5 až 160 eC. Hmotnostné spektrum (FAB): 451,2 (C25H31N4O4; M + H+).
Príklad 19d)
3(S)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -y l)-N4-(2,2di mety 1-1 (SJ-hydroxymetylpropylJ-N1hydroxy-sukcíndiamid
Delenie z príkladu 19b) opísané v príklade 19c) poskytlo tiež 3(S)-(3-bifenyl-4yl-1 H-imidazol-1 -y l)-N-(2,2-dimety I-1 (SJ-hydroxymetylpropyO-N’-hydroxy-sukcín-diamid ako pevnú látku, t. t. 134,5 až 136,5 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 451,1 (C25lH3iN4O4; M + H+).
Príklad 19e)
3(RS)-(3-Bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -yl)-N4-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)N1-hydroxy-sukcíndiamid
o
238
Podľa postupu, ktorý sa opísal v príklade 19a) sa selektívne hydrogenuje N1benzyloxy-3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1 -y l)-N4-(2,2-di mety 1-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)sukcíndiamid. Získa sa tak 3(RS)-(3-bifenyl-4-yl-1 H-imidazol-1-yl)N4-(2,2-dimetyl-1 (S)-metylkarbamoylpropyl)-N1-hydroxy-sukcíndiamid ako pevná látka, ktorá pri 169 °C uvoľňuje plyn. Hmotnostné spektrum (FAB): 478,2 (CzeHszNsCb; M + H+).
Výsledky získané v priebehu biologického testovania niektorých výhodných uskutočnení zlúčenín podľa vynálezu sa opisujú nižšie.
BIOLOGICKÉ ÚDAJE
Izolácia MMP na testovanie
Katalytická doména ľudskej kolagenázy-1 sa exprimovala ako napojený proteín s ubiquitínom v E. coli (pozri Gehring E. R.: J. Biol. Chem. 1995, 270, 22507). Po vyčistení napojeného proteinu sa katalytická doména fibroblastovej kolagenázy-1 (HFC) uvoľní buď pôsobením vyčisteného aktívneho stromelyzínu (v hmotnostnom pomere 1:50), pričom sa generuje takmer 100 % N-koncového Phel, alebo autoopracovaním koncentrovaného napojenia kolagenázy-1 a nasledujúcou inkubáciou pri 37 °C počas jednej hodiny. Konečné vyčistenie sa skončilo chromatograficky s chelátom zinku.
Propeptidová a katalytická doména ľudskej kolagenázy-3 (Coll3) sa exprimovala v E. coli ako proteín s ubiquitínom napojený na N-konci. Po vyčistení napojenia od inkluzných teliesok sa katalytická doména uvoľnila pôsobením 2mM ΑΡΜΑ cez noc pri teplote miestnosti. Záverečné vyčistenie sa skončilo chromatograficky s chelátom medi.
Katalytická doména ľudského stromelyzínu (Hsln) sa získala exprimáciou a vyčistením na C-konci upraveného prostromelyzínu-1 z E. coli hostiteľa BL21 (pozri
239
Marcy aspol.: Biochem. 1991, 30, 6476). Nasledujúca aktivácia maturovanej formy (Hsln) sa skončila 2mM ΑΡΜΑ pri 37 °C počas 1 hodiny s nasledujúcim delením podľa veľkosti na kolóne.
Ľudský matrilyzín (Matr) sa exprimoval v E.coli ako napojený proteín s ubiquitínom. Po vyčistení napojenia matrilyzín/ubiquitín od inkluzných teliesok sa katalytická doména uvoľnila pôsobením 2mM ΑΡΜΑ pri 37 °C v priebehu 2 hodín. Záverečné čistenie sa skončilo chromatograficky spoužitím chelátu medi.
Katalytická a fibrinonektínu podobná časť ľudskej proželatinázy A (GelA) sa exprimovala ako napojený proteín s ubiquitínom v E. eoli. Testy sa uskutočňovali na autokatalyticky aktivovanom materiále.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazovali schopnosť inhibovať MMP, ak sa testovali v nasledujúcich testoch.
Postup testu in vitro
Testy sa uskutočňovali v testovacom tlmivom roztoku (50mM Tricín, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 10mM chlorid vápenatý, 0,5mM octan zinočnatý obsahujúci 2 % dimetylsulfoxidu (DMSO) akonáhle sa v ňom substrát a inhibítor nariedili. Zásobné roztoky inhibítorov sa pripravili v 100% DMSO. Zásobné roztoky substrátu sa pripravili v 100% DMSO s koncentráciou 6 mM.
Spôsob testovania je založený na hydrolýze MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-AlaArg-NH2 (American Peptide Co.) pri 37 °C (pozri Knight C. G. a spol.: FEBS, 1992, 296, 163 až 266). Zmeny fluorescencie sa sledovali fluorimetrom Perkin-Elmer LS50B pri excitačnej vlnovej dĺžke 328 nm a emisnej vlnovej dĺžke 393 nm. Substrát sa v testoch používal v koncentrácii 10 μΜ. Inhibítor sa pre testy zriedil z roztoku v 100% DMSO pri kontrole nahradzujúcej rovnaký objem DMSO, takže konečná koncentrácia DMSO z riedenia inhibítora a substrátu bola 2 %. Koncetrácia enzýmu v teste bola v rozmedzí od 60 pM pre želatinázu A do 1,5 nM pre stromelyzín a je
240 funkciou enzýmov vzhľadom ku 4cat/Km pre MCA peptidový substrát. Príslušné stanovenie rýchlosti štiepenia substrátu v ustálenom stave vyžadovalo 60 minútové dĺžky testovania, aby sa umožnila úplná rovnováha komplexu enzým-inhibítor.
Hodnota Km pre MCA peptidový substrát s matrix metaloproteinázami je dosť vysoká a presahuje rozpustnosť za podmienok testu. Pre opis pevnosti inhibície sa teda stanovila zdanlivá K| (Kj,app). V tomto prípade by však Kj,app bola v podstate rovná K, pretože [S]«Km. Na stanovenie Kjiapp sa koncentrácia inhibítora menila za konštantné a nízke koncentrácie substrátu a stanovila sa zmena fluorescencie pri rovnovážnych pomeroch. Vo väčšine prípadov sa nepozorovalo absorpčné potlačenie vďaka prítomnosti Ugandu. Pri slabo sa viazajúcich inhibítorov sa nástupy inhibičných kriviek sledovali aspoň 45 minút, aby sa dosiahla rovnováha. Fluorescenčná zmena za rovnovážnych stavov sa získala úpravou krivky v rovnici s jedným exponenciálnym poklesom obsahujúcim lineárnu fázu. Upravená hodnota lineárnej fázy sa vzala ako rovnovážna rýchlosť. Rýchlosti v rovnovážnom stave sa upravili Michaelisovou rovnicou opisujúcou kompetetívnu inhibíciu nelineárnymi metódami. Analyzovali sa údaje získané pre silnú inhibičnú väzbu a Kj.app sa stanovila upravením údajov v rovnici silnej väzby Morrisona (Biochem. Biophys. Acta 1969, 185, 269 až 286) nelineárnymi metódami.
Výsledky hore opísaných testov sú uvedené nižšie v tabuľke 1.
Tabuľka 1_
Príklad Hsln Matr HFC (Kj.app)(K.app)(K.app)
1a) 65,0 1000
1b) 2000
1c) 486 16900
1d) 1200
1e) 3,10 500
1f) 331 1000
19) 58,0
1h) 822
4500 gelA (Kj.app)
5,40
5.91
2,00
3,90
0,108
93,0
8,50
58,0
Coll3 (Ki.app)
30,0
18,3
0,868
24,0
0,900
542
58,5
3000
LogP
-0,83
-0,97
1,19
241
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Príklad Hsln (Κ,,ρρ) Matr (Kl.app) HFC (Kl.app) gelA (K.app) Coll3 (Kj.app) LogP
1i) 113 8,00 89,6
1j) 133 1,43 9,43
1k) 0,150 11,0 1,90 40
11) 317 54 227
1m) 50 997 0,410 1,00
1n) 2000 >10000 1900 8500
1o) >10000 15000 51500
1P) 55000 1230
2 89 400 6,20 123
3 150 1250 58 180
4a) 30 5200 1,30 2,70
4b) 23 1520 1,11 2,13
4c) 64 2530 7,20
5a) 84 1,60 1,80 0,11
5b) 30 5200 >12000 1,04 9,10
5c) 1,50 305 1500 0,041 0,049 3,41
5d) 1,60 4,50 >2000 0,028 0,23
5e) 1,70 182 530 0,109 0,076 1,71
5f) 0,460 2,10 818 0,023 0,012 2,56
5g) 57 2,20 14,5
5h) 650 17,4 43,0
6a) 15,0 1500 8860 6,62 15,6
6b) 3,60 2900 0,066 0,210
6c) 54 5000 0,806 7,60
7a) 2,00 640 333 0,015 0,013
7b) 0,290 5,00 453 0,0070 0,010
7c) 26 5326 0,055 1,30
7d) 1580 121 284
8a) 0,690 36 0,027
8b) 0,390 71 0,330 0,450
242
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Príklad Hsln (Kf.app) Matr (Κ,,ρρ) HFC (Κ,,ρρ) gelA (Κ,,ρρ) Coll3 (Ki.app) LogP
9 0,200 0,011 0,018
10a) 1,50 617 3,30 50
10b) 16 510 9,60 23,5
10c) 40 2185 22 50
11 62 60 >750
12 >500 >500
13 35 16900 72000 1,70 21
14a) 558 4,30 7,20
14b) 1,30 0,012 0,028
14c) 17,7 0,044
14d) 19 0,900
15a) 92 72 300
15b) 122 91 1025
16 1500 63000 81
17a) 965 454 32000
17b) 720 309 20000
17c) 935 156 157
18b) 3000 >100000 490
18c) 180 24000 31
19a) 31 57000 43
19b) 17 66000 9,7
19c) 17 45000 6,5
19d) 120 >100000 43
19e) 2,3 310 0,13
Stanovenie koncentrácie inhibítora v plazme po orálnom dávkovaní
Dávkovací roztok pozostáva z inhibítora rozpusteného buď v molárnom ekvivalente HCI vo vode (riedidlo A) v 60% vodnom propylénglykole (riedidlo B)
243 alebo v 2,8 mg/ml hydrogénuhličitanu sodného v 60% vodnom propylénglykole (riedidlo C) s konečnou koncentráciou v rozsahu od 10 do 15 mg/ml. Krysám Spraque Dawley (Hilltop Lab Animals, Scottsdale, Pa.) sa podávali dávky ako funkcie hmotnosti dávky liečiva na telesnú hmotnosť, zvyčajne 50 mg na kg. Krysám sa odoberala krv, krv sa odstreďovala a plazma sa skladovala v mraziacom boxe. Liečivo sa extrahovalo z 50 μΙ podielu plazmy pridaním 1 ml acetonitrilu, zmes sa trepala 2 minúty, odstreďovala 15 minút pri 4000 obrátkach za minútu, supernatant sa odobral a odparil do sucha pod prúdom dusíka. Vzorky sa rekonštituovali 130 μΙ mobilnej fázy, trepali 2 minúty a odstreďovali 15 minút pri 4000 obrátkach za minútu. Supernatant sa izoloval a vzorky sa analyzovali HPLC, pričom sa do HPLC injekciou nanieslo 100 μΙ supernatantu.
Kvantifikované množstvo liečiva sa dosiahne získaním štandardnej krivky so známym množstvom liečiva, ktoré sa extrahovalo z pridanej plazmy. Množstvo liečiva sa nanieslo ako funkcia času a analyzovalo sa, aby sa získala hodnota plochy pod krivkou (AUC) a hodnota maximálnej koncentrácie (Cmax). Výsledky sa uvádzajú v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príklad Dávka (mg/kg) Riedidlo AUC (pg/min.ml) Cmax (ng/ml)
7b) 50 B 24 0,21
5c) 50 B 73 0,41
6b)* 50 B 37 0,30
1m) 50 B 58 0,59
6c) 25 A 56 0,45
6c)* 50 A 265 1,14
5a) 50 A 211 1.6
14a) 50 B 94 0,82
14d) 25 C 349 1.37
* Dávkované ako benzylesterové preliečivo

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heteroarylsukcínamid všeobecného vzorca I (I).
    v ktorom X znamená jednoduchú väzbu alebo rovný alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom jeden alebo viacej atómov uhlíka je prípadne nezávisle nahradené atómom kyslíka alebo síry a jeden alebo viacej atómov vodíka je prípadne nahradené atómom fluóru,
    Y znamená jednoduchú väzbu, skupinu —CH(OH)— alebo —C(O)—,
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu C(O)R10, kde R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, O-arylovú skupinu, O-alkylovú skupinu alebo skupinu NR11 R12, kde R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu a
    R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo kde R11 a R12 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
    245
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, skupinu NR11R12 alebo OR11, kde R11 a R12 znamenajú ako je hore uvedené, alebo R2 a R3 spoločne s atómom (atómami), na ktorý (ktoré) sú nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
    R4 znamená atóm vodíka alebo akúkoľvek vhodnú organickú skupinu,
    R5 znamená skupinu C(O)NHOH, C(O)OR13, SH, N(OH)CHO, SC(O)R14, P(O)(OH)R15 alebo P(O)(OH)OR13,
    R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
    R14 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
    R15 znamená alkylovú skupinu a znamená heteroarylovú skupinu s piatimi atómami v kruhu, obsahujúcom 1,2 alebo 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka·, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I s tým, že ak zlúčenina všeobecného vzorca I znamená zlúčeninu všeobecného vzorca v ktorom R1, R4 a R5 znamenajú ako je uvedené hore, W znamená atóm vodíka, hydroxyiovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo O-alkylovú skupinu a ďalej v ktorom
    246 ak m znamená číslo 2, 3 alebo 4, n znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4 a A znamená skupinu CH2, atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkylovú skupinu, alebo ak m znamená číslo 4, 5 alebo 6, n znamená číslo 0 a A znamená skupinu —CHI—, v ktorej I znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu-, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo jej farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, potom znamená pyrolylovú skupinu.
  2. 2. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom X znamená jednoduchú väzbu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca
  3. 3. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom Y znamená skupinu —CH(OH)— alebo —C(O)—,· alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  4. 4. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 3, v ktorom Y znamená skupinu —CH(OH)— a R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo spoločne s R2 a atómom (atómami) uhlíka, na ktorý (ktoré) sú R2 a R3 nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu-, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  5. 5. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 4, v ktorom Y znamená skupinu —CH(OH)— a R3 znamená atóm vodíka·, alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca i.
    247
  6. 6. Heteroarylsulcínamid podľa nároku 3, v ktorom Y znamená skupinu —C(O)— a R3 znamená alkylovú skupinu, skupinu NR11 R12 alebo skupinu OR11, kde R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu a R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo kde R11 a R12 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo v ktorom Y znamená skupinu —C(O)— a R2 a R3 spoločne s atómami, na ktoré sú nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu·, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  7. 7. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom R1 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  8. 8. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 7, v ktorom R1 znamená arylovú skupinu všeobecného vzorca v ktorom Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, kyánovú skupinu, hydroxylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu·, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
    248
  9. 9. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom R2 znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  10. 10. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, skupinu NH2, NH-alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu-, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  11. 11. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 10, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu vybratú zo skupiny CHR16OH a CH(NHR17)R16, kde R16 znamená H, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu a R17 znamená skupinu C(O)R18, SO2R18, atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo R16 a R17 spolu s atómami, na ktoré sú nadviazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu, pričom R18 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, O-arylovú skupinu, O-alkylovú skupinu alebo skupinu NR19R20, v ktorej R19 a R20 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu, alebo R19 a R20 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu-, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  12. 12. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom znamená pyrolylovú skupinu, imidazolylovú, pyrazolylovú, furylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylov, izoxazolylovú, izotiazolylovú, oxadiazolylovú alebo tríazolylovú skupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho
    249 farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  13. 13. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 12, v ktorom znamená pyrolylovú skupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  14. 14. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom R5 znamená skupinu C(O)NHOH alebo C(O)OR13, v ktorej R13 znamená atóm vodíka-, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  15. 15. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 1, v ktorom Y znamená jednoduchú väzbu a R3 znamená heteroarylovú skupinu.
  16. 16. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 15, v ktorom R3 znamená heteroarylovú skupinu všeobecného vzorca v ktorom R21 a R22 nezávisle znamenajú akúkoľvek vhodnú organickú skupinu alebo spoločne s atómami uhlíka, na ktoré sú nadviazané, tvoria arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu-, alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
    250
  17. 17. Heteroarylsukcínamid podľa nároku 16, v ktorom R21 a R22 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny,arylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, atómu halogénu, C(O)O-alkylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, cykloalkýlovej skupiny alebo heterocykloalkylovej skupiny·, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
  18. 18. Heteroarylsukcínamid všeobecného vzorca I (I).
    v ktorom X znamená jednoduchú väzbu,
    Y znamená jednoduchú väzbu, skupinu —CH(OH)— alebo —C(O)—,
    R1 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu alebo skupinu C(O)R10, kde R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocykloalkylovú skupinu, O-arylovú skupinu, O-alkylovú skupinu alebo skupinu NR11R12, kde R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, O-alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu a
    R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu alebo kde R11 a R12 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú nadviazané, tvoria heteroarylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
    251
    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu NR11R12 alebo skupinu OR11, kde R11 a R12 znamenajú ako je hore uvedené, alebo R2 a R3 spoločne s atómami, na ktoré sú nadviazané, tvoria cykloalkylovú skupinu alebo heterocykloalkylovú skupinu,
    R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo skupinu OH,
    R5 znamená skupinu C(O)NHOH, C(O)OR13, SH, alebo SC(O)R14,
    R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a R14 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, a znamená pyrolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, furylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, oxadiazolylovú alebo triazolylovú skupinu·, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát alebo jeho farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca III, s tým, že ak zlúčenina všeobecného vzorca I znamená zlúčeninu všeobecného vzorca v ktorom R1, R4 a R5 znamenajú ako je uvedené hore, W znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo O-alkylovú skupinu a ďalej v ktorom ak m znamená číslo 2, 3 alebo 4, n znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4 a A znamená skupinu CH2, atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkylovú skupinu, alebo
    252 ak m znamená číslo 4, 5 alebo 6, n znamená číslo 0 a A znamená skupinu —CHI—, v ktorej I znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu·, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát alebo jej farmaceutický prijateľné preliečivo, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, potom znamená pyrolylovú skupinu.
  19. 19. Heteroarylsukcínamid vybratý zo skupiny:
    N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1 -y l)sukcínamová kyselina,
    N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraén9(S)-yl)-3(R)-(3-fenyl-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina,
    N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoy l)propy l]-3(R)-[3-(pyrid ίη-4-y l)-1 H-pyrol-1 yljsukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(bifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2-hydroxy-1 (S)-[(1 H-imidazol-4-yl)metyljetyljsukcínamová kyselina,
    N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-(4-propylfenyl)-1H-pyrol1-yljsukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4-kyánfenyl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-d imety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyljsukcínamová kyselina,
    N-[2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina,
    N-[2-hydroxy-1 (S)-feny lety l)-3(R)-[3-(4-pyridín-4-y IJfeny l]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4'-kyánbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyljpropyljsukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4'-kyánbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(pyridín-4ylkarbamoyl)-propyl]sukcínamová kyselina,
    253
    3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4'-karbamoylbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(pyrid ín4-ylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4'-kyánbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(hydroxymetyl) propyljsukcínamová kyselina,
    N-[2(R)-hydroxyindán-1 (R)-y l)-3(R)-[3-[4-(py ridín-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
    N-(2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 Hpyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
    N-[4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl)-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1H pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
    N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyklo[9.6.1.012,17]oktadeka-11(18), 12,14,16-tetraén 9(S)-yl-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-yl)fenyl]-1 H-pyrol-1 -yljsukcínamová kyselina,
    N-[2,2-dimetyl-1(S)-(pyridín-4-ylkarbamoyl)propyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-ylfenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina,
    N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyl]-3(R)-[3-[4-(pyridín-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina,
    N1-[2,2-dimetyl-1(S)-(hydroxymetyl)propyl]-N4-hydroxy-2(R)-[3-(4-(pyridín-4yl)fenyl]-1 H-pyrol-1-yljsukcínamová kyselina,
    N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]-3(S)-[1 -(4-f luórfeny l)-1 H-pyrol-3yljsukcínamová kyselina,
    3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcínamová kyselina,
    3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3metylbutyljsukcínamová kyselina,
    3(S)-[1 -(4 '-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[4,4-dimetyl-2-oxo-tetrahydrofurán-3(S)-yl]sukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyljsukcínamová kyselina,
    3(R)-[3-(4-kyanfenyl)-1 H-pyrol-1-yl]-N-[1 (S)-(1 H-imidazol-2-yl)-3-metylbutyljsukcínamová kyselina,
    254
    N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(hydroxymetyl)propyl]-3(S)-[1 -[4-(pyrid ίη-4-y l)feny l]-1 H-pyrol-3-yl]sukcínamová kyselina,
    3(R)-{3-[2-(4-kyanfenyl)etinyl]-1 H-pyrol-1 -yl}-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)-propyl]sukcínamová kyselina,
    3(R)-{3-[2-(4-kyanfenyl)etyl]-1 H-pyrol-1 -y l}-N-[2,2-dimety 1-1 (S)-(metylkarbamoyl)-propyl]sukcinamová kyselina,
    N1-hydroxy-N4-metyl-3(R)-[3-(4-(pyridín-4-yl)fenyl)-1 H-pyrol-1 -yl] sukcínamid,
    3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -yl]-2(S)-cyklopropyl-N-[2,2-dimetyl1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcinamová kyselina,
    3(S)-[2-(4'-kyanbifenyl-4-yl)furán-4-yl]-N-[2,2-dimetyl-1(S)-(metylkarbamoyl)propyl]sukcinamová kyselina,
    3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-2(R)-(hydroxymetyl)sukcinamová kyselina,
    3(S)-[1 -(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-3-yl]-N-[2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)-propyl]-2(S)-(hydroxy)sukcinamová kyselina,
    3(R)-[3-(4'-kyanbifenyl-4-yl)-1 H-pyrol-1 -y l]-N-(2,2-dimetyl-1 (S)-(metylkarbamoyl)propyl)-2(S)-(hydroxy) sukcinamová kyselina; a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty a ich farmaceutický prijateľné preliečivá.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    a) terapeuticky účinné množstvo heteroarylsukcínamidu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečivá, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, a
    b) farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo, vehikulum alebo excipiens.
  21. 21. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečivá, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktoré je vyvolané metaloproteinázovou aktivitou.
    255
  22. 22. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 21 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktorým je rast nádora, invázia nádora alebo metastáza nádora.
  23. 23. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 21 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktorým je osteoartritída, reumatická artritída, osteoporóza, periodontitída alebo gingivitída.
  24. 24. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 21 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktorým je chronické dermálne poranenie, komeálna ulcerácia alebo degeneratívne poruchy na koži.
  25. 25. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 21 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktorým je skleróza multiplex alebo mŕtvica.
  26. 26. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 21 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktorým je ateroskleróza, glomeruláme ochorenie alebo Alzheimerova choroba.
  27. 27. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 21 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom
    256 toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktoré charakterizuje nechcená angiogenéza.
  28. 28. Použitie heteroarylsukcínamidu podľa nároku 27 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I, na výrobu liečiva na liečenie ochorenia cicavca, ktorým je diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, angiofibriom alebo hemangiom.
  29. 29. Spôsob inhibovania aktivity metaloproteinázy, vyznačujúci sa tým, že sa metaloproteináza uvedie do kontaktu s účinným množstvom heteroarylsukcínamidu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu alebo jeho farmaceutický prijateľného preliečiva, pričom toto preliečivo je iné ako zlúčenina všeobecného vzorca I.
SK484-99A 1996-10-24 1997-10-06 Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors SK48499A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2911596P 1996-10-24 1996-10-24
US08/823,962 US6008243A (en) 1996-10-24 1997-03-25 Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
PCT/US1997/017809 WO1998017643A1 (en) 1996-10-24 1997-10-06 Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK48499A3 true SK48499A3 (en) 2000-04-10

Family

ID=26704557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK484-99A SK48499A3 (en) 1996-10-24 1997-10-06 Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6008243A (sk)
EP (1) EP0937042A1 (sk)
JP (1) JP2000511201A (sk)
KR (1) KR20000052779A (sk)
CN (1) CN1233237A (sk)
AP (1) AP1360A (sk)
AR (1) AR009124A1 (sk)
AU (1) AU735194C (sk)
BG (1) BG64506B1 (sk)
BR (1) BR9713278A (sk)
CA (1) CA2267879C (sk)
CZ (1) CZ132199A3 (sk)
EA (1) EA003127B1 (sk)
EE (1) EE9900171A (sk)
GE (1) GEP20012578B (sk)
IL (1) IL128914A (sk)
IS (1) IS5000A (sk)
NO (1) NO313281B1 (sk)
NZ (1) NZ334886A (sk)
OA (1) OA11035A (sk)
PL (1) PL332947A1 (sk)
SK (1) SK48499A3 (sk)
TR (2) TR199900874T2 (sk)
WO (1) WO1998017643A1 (sk)
YU (1) YU20199A (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576664B1 (en) * 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
WO1999030709A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
JP2002503649A (ja) * 1998-02-13 2002-02-05 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 細胞増殖抑制剤
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6934639B1 (en) * 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
MXPA01013172A (es) 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
PA8539401A1 (es) * 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
MXPA01013171A (es) 2001-02-14 2004-05-21 Warner Lambert Co Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
EP1368323B1 (en) * 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003032999A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6667330B2 (en) * 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) * 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
BR0312943A (pt) * 2002-07-17 2005-07-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico de matriz metaloproteinase-13 com um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 que não é celecoxib ou valdecoxib
BR0312744A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Associação de um inibidor carboxìlico alostérico da metaloproteinase-13 de matriz com um inibidor selectivo da ciclooxigenase-2, à excepção do celecoxib ou valdecoxib
EP1525030A1 (en) * 2002-07-17 2005-04-27 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
MXPA05001603A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados monociclicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
AU2003250470A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006504665A (ja) * 2002-08-13 2006-02-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアザイソキノリン誘導体
JP2006503008A (ja) * 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
WO2004014908A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
WO2004014384A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253150A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0313385A (pt) * 2002-08-13 2005-06-14 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inibidores de metaloproteinase da matriz
AU2003250466A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003249540A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7884079B2 (en) * 2004-12-27 2011-02-08 Miller Landon C G 4-aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US8691835B2 (en) * 2004-12-27 2014-04-08 Landon C. G. Miller 4 aminopyridine and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
JP2010529102A (ja) * 2007-06-05 2010-08-26 ファイザー・インク 複素二環式カルボキサミド誘導体ならびにその薬学的使用および組成物
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012147916A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
CN104926707B (zh) * 2015-05-12 2017-10-27 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106749128A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 滕州市悟通香料有限责任公司 一种制备2‑甲基‑3‑巯基呋喃的方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032639A (en) * 1976-03-22 1977-06-28 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
HUT61973A (en) * 1990-12-03 1993-03-29 Celltech Ltd Process for producing peptidyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO1992021360A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Merck & Co., Inc. Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
US5256657A (en) * 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5376664A (en) * 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
EP0671911A4 (en) * 1992-11-25 1996-08-21 Merck & Co Inc CARBOXY-PEPTIDYL DERIVATIVES FOR USE AS ACTIVE ANTI-DEGENERATIVE AGENTS.
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
WO1994025434A1 (en) * 1993-04-27 1994-11-10 Celltech Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
US6013792A (en) * 1993-08-05 2000-01-11 Syntex (U.S.A.), Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
HU222818B1 (hu) * 1993-08-05 2003-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Mátrix metalloproteáz inhibitor hatású indolszármazékok, előállításuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
HUT74511A (en) * 1994-01-22 1997-01-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
DE69510198T2 (de) * 1994-05-28 1999-10-28 British Biotech Pharm Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy-aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease-inhibitoren
DK0766664T3 (da) * 1994-06-22 2000-07-31 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0821671B1 (en) * 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
ATE226936T1 (de) * 1995-08-08 2002-11-15 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsäurederivate verwendbar zur hemmung von gelatinase
DE19542189A1 (de) * 1995-11-13 1997-05-15 Hoechst Ag Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
DK0861236T4 (da) * 1995-11-13 2006-12-18 Sanofi Aventis Deutschland Cykliske og heterocykliske N-substituerede alphaiminohydroxam- og carboxylsyrer
EP0874836B1 (en) * 1995-11-17 2002-10-09 Warner-Lambert Company Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
JP2000502330A (ja) * 1995-12-08 2000-02-29 アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
DK0876343T3 (da) * 1995-12-22 2002-07-01 Warner Lambert Co Aromatiske ketosyrer og derivater deraf som inhibitorer af matrixmetalloproteinaser
US5837224A (en) * 1996-01-19 1998-11-17 The Regents Of The University Of Michigan Method of inhibiting photoaging of skin
PL205341B1 (pl) * 1996-01-23 2010-04-30 Shionogi & Co Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne inhibitujące metaloproteinazę
EA199900139A1 (ru) * 1996-08-23 1999-08-26 Пфайзер, Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
PT927161E (pt) * 1996-08-28 2003-12-31 Procter & Gamble Aminas ciclicas substituidas inibidoras de metaloproteases
CZ62799A3 (cs) * 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Heterocyklické metaloproteázové inhibitory

Also Published As

Publication number Publication date
CN1233237A (zh) 1999-10-27
NZ334886A (en) 2000-11-24
AP1360A (en) 2005-01-05
PL332947A1 (en) 1999-10-25
IL128914A (en) 2003-04-10
EE9900171A (et) 1999-12-15
NO313281B1 (no) 2002-09-09
BG103415A (en) 2000-07-31
BR9713278A (pt) 1999-11-03
IS5000A (is) 1999-03-12
IL128914A0 (en) 2000-02-17
AR009124A1 (es) 2000-03-08
JP2000511201A (ja) 2000-08-29
EP0937042A1 (en) 1999-08-25
AU735194B2 (en) 2001-07-05
CA2267879C (en) 2006-03-14
EA003127B1 (ru) 2003-02-27
NO991922D0 (no) 1999-04-22
NO991922L (no) 1999-04-22
EA199900366A1 (ru) 1999-10-28
CZ132199A3 (cs) 1999-09-15
YU20199A (sh) 2001-09-28
AP9901536A0 (en) 1999-06-30
US6008243A (en) 1999-12-28
TR199900874T2 (xx) 1999-07-21
OA11035A (en) 2002-03-06
KR20000052779A (ko) 2000-08-25
WO1998017643A1 (en) 1998-04-30
BG64506B1 (bg) 2005-05-31
TR200402157T2 (tr) 2005-02-21
AU4806097A (en) 1998-05-15
AU735194C (en) 2002-08-08
GEP20012578B (en) 2001-11-26
CA2267879A1 (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
KR20090033912A (ko) 화학적 화합물
KR100403687B1 (ko) 관절염질환및골다공증치료에유용한브릿지된인돌
EP0769498A1 (en) Sulfonamide derivatives with elastase inhibiting activity
KR20010020391A (ko) 프로테아제 억제제
KR20100060012A (ko) 옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진
US5459131A (en) Renin inhibitors
US6306892B1 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
WO1998030541A1 (en) C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion
JP3490441B2 (ja) レニン阻害剤としてのｎ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体
WO1998046582A1 (en) Protease inhibitors
AU763835B2 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
WO1996014296A1 (en) Novel pyrrolinone-based compounds
JP2881688B2 (ja) スルホンアミド誘導体
AU2003216554A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
JP2936324B2 (ja) スルホンアミド誘導体
MXPA99003730A (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors