JP2010529102A - 複素二環式カルボキサミド誘導体ならびにその薬学的使用および組成物 - Google Patents
複素二環式カルボキサミド誘導体ならびにその薬学的使用および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010529102A JP2010529102A JP2010510897A JP2010510897A JP2010529102A JP 2010529102 A JP2010529102 A JP 2010529102A JP 2010510897 A JP2010510897 A JP 2010510897A JP 2010510897 A JP2010510897 A JP 2010510897A JP 2010529102 A JP2010529102 A JP 2010529102A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- fluoro
- carboxamide
- pentyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *CCOc(c(F)ccc1N=C(C(NCc2cc(*)c(*)cc2)=O)N2)c1C2=O Chemical compound *CCOc(c(F)ccc1N=C(C(NCc2cc(*)c(*)cc2)=O)N2)c1C2=O 0.000 description 31
- WYIWMKNSRCUXLS-RWMRHYNNSA-N COc(cc(CNC(C(N1)=Nc([s]cc2COC[C@H](CC3)CC[C@@H]3C#N)c2C1=O)O)cc1)c1F Chemical compound COc(cc(CNC(C(N1)=Nc([s]cc2COC[C@H](CC3)CC[C@@H]3C#N)c2C1=O)O)cc1)c1F WYIWMKNSRCUXLS-RWMRHYNNSA-N 0.000 description 1
- XCWDAHZVHUOROQ-RZDIXWSQSA-N COc1cccc(CNC(C(N2)=Nc([s]cc3COC[C@H](CC4)CC[C@@H]4NS(C)(=O)=O)c3C2=O)=O)c1 Chemical compound COc1cccc(CNC(C(N2)=Nc([s]cc3COC[C@H](CC4)CC[C@@H]4NS(C)(=O)=O)c3C2=O)=O)c1 XCWDAHZVHUOROQ-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
本発明は、式(I)Iの化合物および薬学的に許容できるその塩、その調製プロセス、その調製で使用される中間体ならびにこのような化合物を含有する組成物および抗炎症剤としてのこのような化合物の使用に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、複素二環式カルボキサミド誘導体に関する。このような化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害することが判明した。これらの化合物は、心疾患、心臓機能不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、変形性関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎もしくは関節リウマチ以外の関節炎、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症、腎臓、肺での線維障害および/または骨粗鬆症などのMMP媒介組織破壊から生じる疾患を治療するために有用である。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPとも称される)は、大部分の哺乳動物に存在する天然の酵素である。MMPの過剰発現および活性化またはMMPとMMPの阻害因子との不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の病理発生における要因として示唆されている。
今日までに、MMPファミリーの24種の異なるメンバーが脊椎動物において同定されており、そのうちの23種は、ヒトで発見されており、コラゲナーゼ(MMP−1、MMP−8、MMP−13)、ゼラチナーゼ(MMP−2およびMMP−9)、ストロメライシン(MMP−3、MMP−10、MMP−11)、マトリライシン(MMP−7およびMMP−26)、膜型(MMT−14、MMP−15、MMP−16、MMT−17、MMP−24、MMT−25)、さらに、メタロエラスターゼ(MMP−12、MMP−19、MMP−20、MMP−22、MMP−23)が包含される(VisseおよびNagase(2003年)Circ.Res.92:827〜839参照)。これらの酵素は、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム硬化症、再狭窄をもたらす新生内膜増殖ならびに虚血性心不全ならびに腫瘍転移などの疾患を包含する結合組織の破壊から生じるいくつかの疾患に関与している。マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害して、疾患状態をもたらす結合組織の破壊を低減および/または除去することは、これらや他の疾患を予防および治療するために認められている方法である。
マトリックスメタロプロテイナーゼには、触媒亜鉛ドメインが存在し、これが典型的には、阻害剤を設計するための焦点である。亜鉛キレート基を導入して、基質を修飾することにより、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール含有ペプチドなどの強力な阻害剤を生じさせている。ペプチドヒドロキサメートおよびMMPの天然内因性阻害剤(TIMP)は、癌および炎症の動物モデルを治療するために使用されて、成功を収めている。MMP阻害剤はまた、鬱血性心不全および他の心臓血管疾患を予防および治療するために使用されており、例えば、米国特許第5,948,780号を参照されたい。
現在知られているMMP阻害剤を使用する上での主な限界は、それらが、いずれか特定の酵素に対する特異性を欠いていることである。最近のデータにより、特異的MMP酵素は、一部の疾患に関連しているが、他には作用を有しないことが確立されている。MMPは通常、その基質特異性に基づいて分類されており、実際に、MMP−1、MMP−8およびMMP−13のコラゲナーゼサブファミリーは、天然間質性コラーゲンを選択的に分解するので、このような間質性コラーゲン組織と連係している疾患にのみ関連している。このことは、乳癌ではMMP−13のみが過剰発現されるが、乳頭癌ではMMP−1のみが過剰発現されるという最近の発見により証明されている(Chenら、J.Am.Chem.Soc.、2000年;122:9648〜54参照)。
MMP−13の選択的阻害剤には、Chenら、上記、2000年により報告されているWAY170523と名付けられた化合物が包含される。MMP−13の他の選択的阻害剤は、国際特許出願公開WO05/105760に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第20030229103号に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第20040167120号に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第20050004111号に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、米国特許出願公開第20060173183号に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、国際特許公開WO06/128184に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、同一出願人の国際特許出願公開WO02/64572に報告されている。MMP−13の他の選択的阻害剤は、同一出願人の国際特許出願公開WO02/64599に報告されている。米国特許第6,008,243号は、MMP−13の阻害剤を開示している。しかしながら、MMP−13の選択的もしくは非選択的阻害剤は、承認されておらず、どの哺乳動物におけるどのような疾患の治療のためにも販売されていない。したがって、有効で選択的なMMP阻害剤であり、関連する疾患状態を予防および治療する際に臨床的に使用することができる毒性/効力の許容可能な治療指数を有する新規の低分子量の化合物を発見することが依然として必要とされている。
本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する:
Xは、NまたはCHであり、ただし、XがNである場合、nは、2または3であり、
R1は、HまたはFであり、
R2は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R3は、H、CNまたは−OR22であり、
R4は、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、
R5は、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、
R6は、H、CN、−OR23、−SO2R35、−NR24C(=O)R23、−NR24SO2R35または
R7は、−(C1〜6アルキル)、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、
R9は、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、
R10は、H、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R12は、−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記C1〜6アルキルのいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33は独立に、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、
R23は、H、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6アルキレン)OHであり、
R26は、H、OH、ハロ、NH2またはSHであり、
R28は、Hまたは−OR29であり、
R29は、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、
R30は、HまたはFであり、
R31は、Cl、Br、−OR32、(C1〜6アルキル)、−OCH2CH2OR25、−(C3〜6シクロアルキル)またはCNであり、
R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)であり、
R34は、−(C1〜6アルキル)であり、
R35は、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6ヒドロキシアルキル)であり、
ただし、Qが、
本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物および水和物を包含する。本発明はまた、これらの化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体を包含する。
本発明はまた、一部では、哺乳動物におけるMMP−13媒介障害を治療する方法を対象とする。このような障害には、関節リウマチおよび変形性関節炎が包含される。この方法は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に、状態を治療するのに治療的に有効な量で投与することを含む。
本発明の一実施形態は、上記で示された通りの式Iの化合物である。
本発明の他の実施形態は、Qが、
本発明の他の実施形態は、
R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33が独立に、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい上記で示された通りの式Iの化合物である。
R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33が独立に、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい上記で示された通りの式Iの化合物である。
本発明の他の実施形態は、式IIの化合物または薬学的に許容できるその塩である:
Xは、NまたはCHであり、
R2は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R3は、H、CNまたは−OR22であり、
R4は、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、
R5は、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、
R6は、H、CN、−OR23、−SO2R35、−NR24C(=O)R23、−NR24SO2R35または
R7は、−(C1〜6アルキル)、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、
R9は、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、
R10は、H、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R12は、−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記C1〜6アルキルのいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33は独立に、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、
R23は、H、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6アルキレン)OHであり、
R26は、H、OH、ハロ、NH2またはSHであり、
R28は、Hまたは−OR29であり、
R29は、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、
R30は、HまたはFであり、
R31は、Cl、Br、−OR32、(C1〜6アルキル)、−OCH2CH2OR25、−(C3〜6シクロアルキル)またはCNであり、
R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)であり、
R34は、−(C1〜6アルキル)であり、
R35は、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6ヒドロキシアルキル)であり、
ただし、Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
R10が、CN、R12または−C(=O)R7であり、R11が、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12である上記で示された通りの式IIの化合物である。
R10が、CN、R12または−C(=O)R7であり、R11が、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12である上記で示された通りの式IIの化合物である。
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、式IIAの化合物または薬学的に許容できるその塩である:
Xは、NまたはCHであり、
R2は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R3は、H、CNまたは−OR22であり、
R4は、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、
R5は、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、
R6は、H、CN、−OR23、−SO2R35、−NR24C(=O)R23、−NR24SO2R35または
R7は、−(C1〜6アルキル)、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、
R9は、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、
R10は、H、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R12は、−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記C1〜6アルキルのいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33は独立に、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、
R23は、H、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6アルキレン)OHであり、
R26は、H、OH、ハロ、NH2またはSHであり、
R28は、Hまたは−OR29であり、
R29は、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、
R31は、Cl、Br、−OR32、(C1〜6アルキル)、−OCH2CH2OR25、−(C3〜6シクロアルキル)またはCNであり、
R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)であり、
R34は、−(C1〜6アルキル)であり、
R35は、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6ヒドロキシアルキル)であり、
ただし、Qが、
本発明の他の実施形態は、式IIBの化合物または薬学的に許容できるその塩である:
本発明の他の実施形態は、式IICの化合物または薬学的に許容できるその塩である:
本発明の他の実施形態は、表1に示されている式II−1の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表2に示されている式II−2の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表3に示されている式II−3の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表4に示されている式II−4の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表5に示されている式II−5の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表6に示されている式II−6の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表7に示されている式II−7の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表8に示されている式II−8の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表9に示されている式II−9の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表10に示されている式II−10の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表11に示されている式II−11の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表12に示されている式II−12の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表1〜12に挙げられている化合物から選択される化合物である。
本発明の他の実施形態は、6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;6−フルオロ−5−{[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;および5−[(5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の他の実施形態は、6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;6−フルオロ−5−[2−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)エトキシ]−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;6−フルオロ−5−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;6−フルオロ−5−{[(trans−2,5)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;および5−{[(trans2,5)−5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の他の実施形態は、式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩である:
Xは、NまたはCHであり、
R2は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R3は、H、CNまたは−OR22であり、
R4は、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、
R5は、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、
R6は、H、CN、−OR23、−SO2R35、−NR24C(=O)R23、−NR24SO2R35または
R7は、−(C1〜6アルキル)、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、
R9は、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、
R10は、H、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R12は、−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記C1〜6アルキルのいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33は独立に、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、
R23は、H、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6アルキレン)OHであり、
R26は、H、OH、ハロ、NH2またはSHであり、
R28は、Hまたは−OR29であり、
R29は、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、
R30は、HまたはFであり
R31は、Cl、Br、−OR32、(C1〜6アルキル)、−OCH2CH2OR25、−(C3〜6シクロアルキル)またはCNであり、
R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)であり、
R34は、−(C1〜6アルキル)であり、
R35は、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6ヒドロキシアルキル)であり、
ただし、Qが、
本発明の他の実施形態は、Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、
Qが、
Qが、
本発明の他の実施形態は、式IIIAの化合物または薬学的に許容できるその塩である:
Xは、NまたはCHであり、
R1は、HまたはFであり、
R2は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R3は、H、CNまたは−OR22であり、
R4は、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、
R5は、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、
R6は、H、CN、−OR23、−SO2R35、−NR24C(=O)R23、−NR24SO2R35または
R7は、−(C1〜6アルキル)、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、
R9は、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、
R10は、H、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R12は、−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記C1〜6アルキルのいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33は独立に、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、
R23は、H、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6アルキレン)OHであり、
R26は、H、OH、ハロ、NH2またはSHであり、
R28は、Hまたは−OR29であり、
R29は、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、
R31は、Cl、Br、−OR32、(C1〜6アルキル)、−OCH2CH2OR25、−(C3〜6シクロアルキル)またはCNであり、
R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)であり、
R34は、−(C1〜6アルキル)であり、
R35は、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6ヒドロキシアルキル)であり、
ただし、Qが、
本発明の他の実施形態は、R31がClまたは−OCH3である上記で示された通りの式IIIAの化合物である。
本発明の他の実施形態は、表13に示されている式III−1の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表14に示されている式III−2の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表15に示されている式III−3の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表16に示されている式III−4の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表17に示されている式III−5の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表18に示されている式III−6の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表19に示されている式III−7の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表20に示されている式III−8の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表21に示されている式III−9の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表22に示されている式III−10の化合物である。
本発明の他の実施形態は、表13〜22に挙げられている化合物から選択される化合物である。
本発明の他の実施形態は、5−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;5−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;5−({[4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;2−{4−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;2−{4−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;2−[4−({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;2−[4−({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アミノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;およびN−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の他の実施形態は、trans−5−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;Trans−5−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;5−({[trans−4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;2−((trans−1,4)−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート;2−((trans−1,4)−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート;Trans−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸;Trans−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノメチル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;5−{[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]メチル}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;およびN−(3−メトキシベンジル)−5−({2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明の他の実施形態は、本明細書で上記されている通りの化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と混合された形で含む医薬組成物である。
本発明の他の実施形態は、動物においてMMP−13酵素を阻害する方法であり、この方法は、動物にMMP−13阻害量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、MMP−13酵素により媒介される疾患を治療する方法であり、この方法は、このような疾患を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、関節炎を治療する方法であり、この方法は、関節炎疾患を患っている患者に、非毒性抗関節炎有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、変形性関節炎を治療する方法であり、この方法は、変形性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、関節リウマチを治療する方法であり、この方法は、関節リウマチを患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、乾癬性関節炎を治療する方法であり、この方法は、乾癬性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であり、この方法は、癌を患っている患者に、非毒性抗癌有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、炎症を治療する方法であり、この方法は、炎症を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であり、この方法は、慢性閉塞性肺疾患を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、乾癬を治療する方法であり、この方法は、乾癬を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、喘息を治療する方法であり、この方法は、喘息を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の他の実施形態は、炎症性腸疾患を治療する方法であり、この方法は、炎症性腸疾患を患っている患者に、非毒性有効量の本明細書で上記された化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明の目的では、「関節炎状態」との語句と同義である「関節炎」との用語には、変形性関節炎、関節リウマチ、変性関節疾患、脊椎関節症、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎が包含される。上記で定義された通りの化合物は、抗関節炎作用を有するMMP−13のアロステリック阻害剤であり、これは、上記で列挙されたいずれか1種の関節炎疾患および障害のいずれか1種または複数の症状の一部または全体の進行を阻害するか、さらなる進行を予防するか、進行を反転させる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、C1〜6アルキルラジカルは、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルである。C1〜6アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルおよび1−ヘキシルが包含される。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」との用語は、直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。例えば、C1〜6アルキレンラジカルは、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルである。C1〜6アルキレンラジカルの例には、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンおよび1−ヘキシレンが包含される。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、環式一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、C3〜6シクロアルキルラジカルは、1から6個の炭素原子を有する環式一価炭化水素ラジカルである。C3〜6シクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される。
「IC50」との用語は、酵素の触媒活性を50%阻害するのに必要な、通常はμMまたはnMで表される化合物の濃度を意味する。
本明細書で使用される場合、「軟骨損傷」との語句は、関係する関節内および関節周囲の組織の肥大により特徴づけられるヒアリン軟骨および軟骨下骨の障害を意味し、これは、ヒアリン軟骨表面の劣化を随伴することがあるか、または随伴しないことがある。
「治療する」および「治療される」との用語に関連する「治療すること」との語句は、上記で定義された通りの本発明の組合せを投与して、上記で列挙されたいずれか1種の疾患および障害のいずれか1種または複数の症状の一部または全体の進行を阻害するか、さらなる進行を予防するか、進行を反転させることを意味する。
「本発明の化合物」との語句は、上記で十分に定義された通りの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を意味する。
「NSAID」との用語は、「非ステロイド系抗炎症薬」との語句の頭字語であり、これは、シクロオキシゲナーゼ−1(「COX−1」)およびシクロオキシゲナーゼ−2を阻害する任意の化合物を意味する。大部分のNSAIDは、次の5種の構造群のいずれかに該当する:(1)イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナクおよびケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体;(2)トルメチンおよびスリンダクなどの酢酸誘導体;(3)メフェナム酸およびメクロフェナム酸などのフェナム酸誘導体;(4)ジフルニサルおよびフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体;ならびに(5)ピロキシム、ペロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムなどのオキシカム。他の有用なNSAIDには、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンが包含される。上記のシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤もまた、NSAIDとみなすことができる。
COX−2の選択的阻害剤は、COX−2での化合物のIC50の比で割ったCOX−1での化合物のIC50の比が、5以上であるように、COX−1よりもCOX−2を選択的に阻害する化合物であり、ここで、比は、1つ以上のアッセイにおいて決定される。化合物が選択的COX−2阻害剤であるかどうかを決定するのに必要なことは、当分野でよく知られているいくつかのアッセイのうちの1つで化合物をアッセイすることである。
「活性成分」、「活性化合物」および「活性要素」という語句と同義である「薬物」との用語には、セレコキシブまたは薬学的に許容できるその塩、バルデコキシブまたは薬学的に許容できるその塩およびMMP−13のアロステリック阻害剤が包含され、さらに、上記の1種または2種の他の治療剤が包含され得る。
MMP−13のアロステリック阻害剤は、MMP−13の触媒亜鉛に連結、配位または結合することなく、S1’チャネルおよび/またはS1”部位を包含するMMP−13酵素のS1’部位に、アロステリックに結合する任意の式Iの化合物である。
ある種の本発明の化合物は、1個または複数のキラル中心を有し、各中心は、RまたはS配置で存在し得る。本発明の範囲は、任意のジアステレオ異性、鏡像異性またはエピマー形態の本発明の化合物、さらに、その混合物を包含する。式Iの化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を包含する個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。優先的に単一の鏡像異性体を個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から得る方法は、有機化学分野の当業者にはよく知られている。このような方法には、これらに限られないが、ジアステレオ異性体塩(例えば、酒石酸塩またはカンフルスルホネート)の優先的結晶化、キラル非ラセミ試薬による共有結合誘導体化、続く、一般的な方法(例えば、結晶化、クロマトグラフィー分離または蒸留)による生じたジアステレオ異性体の分離およびスカレミック化合物への化学的復帰、擬似移動床式技術またはキラル固定相を使用する高/中圧液体クロマトグラフィーが包含される(Eliel,E.L.Stereochemistry of Organic Compounds、1994年;Subramanian,G.Chiral Separation Techniques:A Practical Approach、2001年)。これらの技術は、不斉中心を有する最終的な式Iの化合物で、または式Iの化合物への任意の中間体で行うことができる。また、上記の任意の方法による分離を促進するために、不斉中心を有する式Iの化合物または式Iの化合物への任意の中間体をアキラル性試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成術によりスカレミック化合物に復帰させることができる。
加えて、ある種の本発明の化合物は、1,2−ジ置換アルケニル基のentgegen(E)およびzusammen(Z)異性体またはジ置換環式基のシスおよびトランス異性体などの幾何異性体として存在することがある。式Iの化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、entgegen(E)またはzusammen(Z)異性体、さらに、その混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ある種の本発明の化合物は、2種以上の互変異性形態として存在し得る。本発明の化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化/デエノール化、1,2−ヒドリド、1,3−ヒドリドまたは1,4−ヒドリド転位を介して相互交換し得る。式Iの化合物の任意の互変異性形態、さらにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
一部の本発明の化合物は、1個を超える炭素原子の所で置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、この場合、そのすべての幾何異性形態、シスおよびトランスの両方ならびにその混合物は、本発明の範囲内である。
上記で挙げられたものと同一であるが、実際には、1個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き代えられている、同位体標識されている式Iの化合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および薬学的に許容できる前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、3Hおよび炭素−14、即ち14C同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち、2Hなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、in vivo半減期の上昇または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、上記の参考文献により援用されるか、または下記のスキームおよび/または実施例および調製に開示されている手順と同様の手順を実施することにより、本発明で上記された化合物の同位体標識された化合物を通常は調製することができる。
一部の本発明の化合物は、これらに限られないが、酸付加塩および/または塩基塩を包含する非毒性の薬学的に許容できる塩をさらに形成することができる。酸付加塩は、塩基性の本発明の化合物から形成される一方で、塩基付加塩は、酸性の本発明の化合物から形成される。これらの形態はすべて、本発明で有用な化合物の範囲内である。
塩基性の本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する非毒性塩、さらに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオ酸、芳香族酸、脂肪および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する非毒性塩が包含される。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが包含される。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩が企図される(例えば、Berge S.M.ら、「Pharmaceutical Salts」、J.of Pharma.Sci.,1977年;66:1参照)。
慣用の方法で、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、非毒性の塩を製造することにより、塩基性の本発明の化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、こうして形成された酸付加塩を塩基と接触させて、化合物の遊離塩基形態を単離することにより、化合物の遊離塩基形態を再生することができる。本発明のプロセスに従って調製された化合物の遊離塩基形態は、溶解性、結晶構造、吸湿性などのある種の物理的特性において、それらの個々の酸付加塩形態とは多少異なるが、その他の点では、本発明の化合物の遊離塩基形態およびその個々の酸付加塩形態は、本発明の目的に関して同等である。
酸性の本発明の化合物の非毒性で薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、アルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンと、またはアミン、特に有機アミンと接触させることにより調製することができる。適切な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン(Na+)、カリウムカチオン(K+)、マグネシウムカチオン(Mg2+)、カルシウムカチオン(Ca2+)などが包含される。適切なアミンの例は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカインである(例えば、Berge、上記、1977年参照)。
慣用の方法で、化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩を製造することにより、酸性の本発明の化合物の塩基付加塩を調製することができる。慣用の方法で、こうして形成された塩を酸と接触させ、化合物の遊離酸を単離することにより、化合物の遊離酸形態を再生することができる。本発明の化合物の遊離酸形態は、溶解性、結晶構造、吸湿性等などのある種の物理的特性において、それらの個々の塩形態と多少異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関してそれらの個々の遊離酸と同等である。
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和形態で、さらに、水和形態を包含する溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
本発明はまた、上記で定義された通りの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、単独か、または意図する組合せを形成し得る1種または複数の他の治療剤を伴う本発明の化合物の製剤に関し、ここで、前記の異なる薬物が色々な半減期を有する場合には、異なる放出時間を有する前記薬物から制御放出形態を作って、比較的均一な投薬が達成されるようにすること、または非ヒト患者の場合には、組合せで使用される前記薬物が飼料配合物と一緒に存在する薬用飼料剤形を包含する。さらに、本発明では、薬物の組合せが、組み合わせて投与される前記薬物の同時投与により達成される本発明の共投与を提供し、ここで、異なる剤形および投与経路による共投与と;前記組合せを構成する個々の薬物が治療される患者に同時に投与されなくても、該当する前記薬物の所望の血漿レベルが前記患者において維持される、異なるが、規則的および継続的投与スケジュールに従った組合せの使用とが包含される。
式Iの化合物の治療有効量または単純に有効量は一般に、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩約1から約300mg/対象体重kgである。典型的な用量は、通常の体重の成人対象で、組合せの各成分について、約10から約5000mg/日である。臨床的な設定では、例えば、米国食品薬品局(「FDA」)などの規制機関により、特定の治療有効量が要求されることもある。
本発明の方法に従って治療されるいずれか1種の上記の疾患および障害の1種または複数の症状を治療、予防または逆転させるための式Iの化合物の非毒性有効量または治療有効量を構成するものを決定する際には一般に、医師または獣医師は、いくつかの因子を、医師または獣医師の経験から考慮し、これには、食品薬品局指針または相当する機関による指針、公開されている臨床研究、対象(例えば、哺乳動物)の年齢、性別、体重および全身状態、さらに治療される疾患、障害または症状の種類および程度および、もしあるならば対象による他の薬剤の使用が包含される。このように、投与される用量は、上記で挙げた範囲または濃度に該当するか、または個々の対象の要件、治療される状態の重症度および使用される特定の治療製剤に応じて、その範囲外、即ち、その範囲未満か、その範囲を超えて変動してよい。特定の状況での適切な用量の決定は、医学または獣医学の技術の範囲内である。一般に、治療は、特定の対象での最適量よりも少ない、より低用量の式Iの化合物を使用して開始することができる。その後、その状況下で最適な作用が達成されるまで、用量を少量ずつ増加させることができる。所望の場合には簡便に、全1日用量を、1日複数回に分けて投与することができる。
ここでは簡単にであるが、下記ではより十分に記載される本発明の組合せの医薬組成物は、本発明の組合せを投与単位形態で医薬担体と共に製剤することにより製造することができる。投与単位形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、水性および非水性経口液剤および懸濁剤ならびに1個または多少多い数の投与単位を含有し、個々の用量に再分できる容器中に包装された非経口液剤が挙げられる。別法では、式Iの化合物は別個に製剤することができる。
薬学的希釈剤を包含する適切な薬学的担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル;ラクトースおよびスクロースなどの糖類;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートなどのセルロース誘導体;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン;ソルビトール;ポリエチレングリコール;水;寒天;アルギン酸;等張性食塩水およびリン酸緩衝溶液;さらに、薬学的製剤において通常使用される他の相容性物質である。
本発明で使用される組成物はまた、着色剤、着香剤および/または防腐剤などの他の成分を含有することができる。これらの物質は、存在する場合、通常は比較的少量で使用される。所望の場合には、組成物はまた、上記で列挙された疾患および障害のいずれかを治療するために一般に用いられる他の治療剤を含有することができる。
前記の組成物における式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩の活性成分のパーセンテージは、広い範囲内で変動してよいが、実際の目的では好ましくは、固体組成物中では少なくとも10%および一次液体組成物中では少なくとも2%の合計濃度で存在する。最も良好な組成物は、活性成分がかなり高い比率で、例えば、約95%まで存在する組成物である。
式Iの化合物の好ましい投与経路は、経口または非経口経路である。しかしながら、他の投与経路も、治療される状態に応じて好ましいことがある。例えば、局所投与または注射による投与が、皮膚または関節に局在する状態を治療するために好ましいことがある。経皮パッチによる投与が、例えば、持続投与を行うことが望ましい場合に好ましいことがある。
異なる投与経路が、異なる用量を必要とすることがあることは理解されるはずである。例えば、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩の有用な静脈内(「IV」)用量は、5〜50mgであり、有用な経口用量は、20〜800mgである。用量は、上記で列挙された疾患の治療で使用される用量の範囲内であるか、または医師によって記載される通りの患者の必要性により決定されるであろう。
式Iの化合物は、任意の形態で投与することができる。好ましくは、投与は、単位剤形である。本発明で使用される式Iの化合物の単位剤形はまた、上記の疾患の治療で有用な他の化合物を含んでよい。式Iの化合物および本発明の組合せを投与するのに有用な医薬製剤を、下記でさらに説明する。
本発明はまた、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を、本明細書に記載されている通りの他の医薬活性成分と共に含む組合せを提供する。
本発明の組合せの活性成分を、一緒に、または別々に製剤することができ、一緒に、または別々に投与することができる。使用される特定の製剤および投与計画を、医学または薬学分野の通常の技術の従事者により治療される特定の患者および状態に合わせて作ることができる。
関節リウマチの治療では、本発明の化合物を、抗TNFモノクローナル抗体などのTNF−α阻害剤およびTNF受容体免疫グロブリン分子(Enbrel(登録商標)など)、低用量メトトレキサート、レフニミド(lefunimide)、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金などの薬剤と組み合わせることができる。
本発明の化合物はまた、変形性関節炎を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用される適切な薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸などのフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチレート、エトリコキシブおよびロフェコキシブなどのCOX−2阻害剤などの標準的な非ステロイド系抗炎症剤(以下、NSAID)、鎮痛薬ならびにコルチコステロイドおよびヒアルロン酸(ヒアルガンおよびシンビスク(synvisc)などの)などの関節内治療が包含される。
本発明の活性成分は、他の炎症メディエイターの阻害剤と組み合わせて投与することができ、この阻害剤は、このような阻害剤のクラスから本質的になる群から選択される1種または複数のメンバーを含み、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、IL−1プロセシングおよび放出阻害剤、ILra、H1−受容体アンタゴニスト;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;PGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体アンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤;トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;5−および12−リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−およびLTB4−阻害剤;PAF−受容体アンタゴニスト;様々な親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金;免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサート;抗炎症性グルココルチコイド;ペニシラミン;ヒドロキシクロロキン;抗痛風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールならびに尿酸排出促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが包含される。
本発明の化合物はまた、エンドスタチンおよびアンギオスタチンまたはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテールなどの細胞毒性薬ならびにビンクリスチンなどのアルカロイドおよびメトトレキサートなどの代謝拮抗剤などの抗癌剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物はまた、高血圧を包含するアテローム性動脈硬化症、狭心症を包含する心筋虚血、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を補償することが意図されている抗高血圧症薬および他の心臓脈管薬と組み合わせて使用することができ、これらは、ヒドララジンなどの血管拡張薬、プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬、クロニジンなどのα2−アドレナリンアゴニスト、プラゾシンなどのα−アドレナリン受容体アンタゴニストおよびロバスタチンまたはアトロバスタチンなどのHMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症薬)から選択される。
本発明の化合物はまた、1種または複数の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬、抗ウイルス薬または同様の治療剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物はまた、抗鬱薬(セルトラリンなど)などのCNS剤、抗パーキンソン病薬(L−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレジンおよびラサジリンなどのMAOB阻害剤、TasmarなどのcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素シンターゼの阻害剤など)およびドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートなどの抗アルツハイマー病薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物はまた、ロロキシフェン(roloxifene)、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗鬆症剤およびFK−506およびラパマイシンなどの免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。
式Iの化合物は、COX−2選択的阻害剤、より好ましくは、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブまたはロフェコキシブと組み合わせて、またはエタネルセプト、インフリキシマブ、レフルノミドまたはメトトレキサートなどの化合物と組み合わせて使用することができる。
式Iの化合物は、CP−870、エタネルセプト(腫瘍壊死因子アルファ(「TNFアルファ」)受容体免疫グロブリン分子;商品名ENBREL(登録商標)およびENBREL ENTANERCEPT(登録商標)、Immunex Corporation製、Seattle、Washington)、インフリキシマブ(抗−TNF−アルファキメラIgG1Kモノクローナル抗体;商品名REMICADE(登録商標)、Centocor,Inc製、Malvern、Pennsylvania)、メトトレキサート(商品名RHEUMATREX(登録商標)、American Cyanamid Company製、Wayne、New Jersey)およびアダリムマブ(ヒトモノクローナル抗−TNF−アルファ抗体;商品名HUMIRA(登録商標)、Abbott Laboratories製、Abbott Park、Illinois)を包含する関節炎状態を治療するために有用な生物学的治療と組み合わせて使用することができる。
本発明はまた、動物においてMMP−13酵素を阻害する方法を提供し、この方法は、動物に、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明はまた、MMP−13酵素により媒介される疾患を患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明はまた、心疾患、多発性硬化症、変形性関節炎および関節リウマチ、変形性関節炎および関節リウマチ以外の関節炎、心臓機能不全、炎症性腸疾患、心不全、加齢性黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症および骨粗鬆症などの疾患を患者において治療する方法を提供し、この方法は、患者に式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
単独か、または下記で定義される通りの医薬組成物中に含有される本発明の組合せを投与することにより治療可能な他の哺乳動物疾患および障害には:発熱(リウマチ熱ならびにインフルエンザおよび他のウイルス感染症に随伴する発熱を包含する)、風邪、月経困難症、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌(大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を包含する充実性腫瘍癌;白血病およびリンパ腫を包含する造血性悪性腫瘍;ホジキン病;再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリープ症など)、組織潰瘍形成、十二指腸潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸障害、消化管出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症(アテローム斑破裂を包含する)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を包含する)、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害(急性および慢性)、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛(腰部および頸部疼痛、頭痛および歯痛を包含する)、歯肉炎、脳のアミロイド血管症、精神向性または認識増進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または損傷、腱炎、皮膚障害(乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎など)、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、火傷、糖尿病(IおよびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎障害を包含する)、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜損傷、強膜炎、免疫不全症(ヒトのAIDSおよびネコのFLV、FIVなど)、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染(ライム病、Erlichiosisなど)、原虫感染症(マラリア、ジアルジア、コクシジウムなど)、繁殖障害(好ましくは、家畜の繁殖障害)、癲癇、痙攣および敗血性ショックが包含される。
当業者であれば、本発明の化合物は、多様な疾患群を治療する際に有用であることを認めるであろう。当業者であればまた、本発明の化合物を特定の疾患を治療する際に使用する場合に、本発明の化合物を、その疾患のために使用されている様々な既存の治療剤と組み合わせることができることを認めるであろう。
本発明はまた、炎症プロセスおよび疾患を治療するための方法または医薬組成物に関し、これは、本発明の化合物を、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを包含する哺乳動物に投与することを含み、ここで、前記の炎症プロセスおよび疾患は上記の通り定義され、前記阻害化合物を、次の条件下で、1種または複数の他の治療活性剤と組み合わせて使用することができる:
A)関節が重度に炎症していて、さらに同時に、細菌、真菌、原虫および/またはウイルスに感染している場合、前記阻害化合物は、1種または複数の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬および/または抗ウイルス治療剤と組み合わせて投与される;
B)疼痛および炎症の多重治療が望ましい場合、前記阻害化合物は、本質的に以下からなる群から独立に選択される1種または複数のメンバーを含む他の炎症メディエイターの阻害剤と組み合わせて投与される:
1.NSAID;
2.H1−受容体アンタゴニスト;
3.キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;
4.PGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;
5.トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;
6.5−、12−および15−リポキシゲナーゼ阻害剤;
7.ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−、およびLTB4−阻害剤;
8.PAF−受容体アンタゴニスト;
9.1個または複数の親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金;
10.シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制剤;
11.抗炎症性グルココルチコイド;
12.ペニシラミン;
13.ヒドロキシクロロキン;
14.コルヒチンを包含する抗痛風剤;アロプリノールを包含するキサンチンオキシダーゼ阻害剤;ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄薬;
C)高齢の哺乳動物を、老年哺乳動物において見られる疾患状態、症候群および症状について治療する場合、前記阻害化合物は、本質的に下記からなる群から独立に選択される1種または複数のメンバーと組み合わせて投与される:
1.記憶喪失および記憶障害を阻止する認識治療剤;
2.下記からなる群より選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を補償することが意図される抗高血圧症薬および他の心臓脈管薬:
a.利尿剤;
b.血管拡張薬;
c.β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;
d.単独の、または場合によって中性エンドペプチダーゼ阻害剤を伴うアンギオテンシン−II変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤);
e.アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト;
f.レニン阻害剤;
g.カルシウムチャネル遮断薬;
h.交感神経遮断薬;
i.α2−アドレナリンアゴニスト;
j.α−アドレナリン受容体アンタゴニスト;および
k.HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症薬);
3.下記から選択されるビンカアルカロイド:
a.ビンブラスチン;および
b.ビンクリスチン;
4.成長ホルモン分泌促進薬;
5.強鎮痛薬;
6.局所および全身麻酔薬;および
7.H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護剤。
A)関節が重度に炎症していて、さらに同時に、細菌、真菌、原虫および/またはウイルスに感染している場合、前記阻害化合物は、1種または複数の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬および/または抗ウイルス治療剤と組み合わせて投与される;
B)疼痛および炎症の多重治療が望ましい場合、前記阻害化合物は、本質的に以下からなる群から独立に選択される1種または複数のメンバーを含む他の炎症メディエイターの阻害剤と組み合わせて投与される:
1.NSAID;
2.H1−受容体アンタゴニスト;
3.キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;
4.PGD−、PGF−PGI2−およびPGE−受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤;
5.トロンボキサンA2(TXA2−)阻害剤;
6.5−、12−および15−リポキシゲナーゼ阻害剤;
7.ロイコトリエンLTC4−、LTD4/LTE4−、およびLTB4−阻害剤;
8.PAF−受容体アンタゴニスト;
9.1個または複数の親水基と一緒になったオーロチオ基の形態の金;
10.シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制剤;
11.抗炎症性グルココルチコイド;
12.ペニシラミン;
13.ヒドロキシクロロキン;
14.コルヒチンを包含する抗痛風剤;アロプリノールを包含するキサンチンオキシダーゼ阻害剤;ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄薬;
C)高齢の哺乳動物を、老年哺乳動物において見られる疾患状態、症候群および症状について治療する場合、前記阻害化合物は、本質的に下記からなる群から独立に選択される1種または複数のメンバーと組み合わせて投与される:
1.記憶喪失および記憶障害を阻止する認識治療剤;
2.下記からなる群より選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、鬱血性心不全および心筋梗塞の予後を補償することが意図される抗高血圧症薬および他の心臓脈管薬:
a.利尿剤;
b.血管拡張薬;
c.β−アドレナリン受容体アンタゴニスト;
d.単独の、または場合によって中性エンドペプチダーゼ阻害剤を伴うアンギオテンシン−II変換酵素阻害剤(ACE−阻害剤);
e.アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト;
f.レニン阻害剤;
g.カルシウムチャネル遮断薬;
h.交感神経遮断薬;
i.α2−アドレナリンアゴニスト;
j.α−アドレナリン受容体アンタゴニスト;および
k.HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(抗高コレステロール血症薬);
3.下記から選択されるビンカアルカロイド:
a.ビンブラスチン;および
b.ビンクリスチン;
4.成長ホルモン分泌促進薬;
5.強鎮痛薬;
6.局所および全身麻酔薬;および
7.H2受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護剤。
本発明方法は、1種または複数の上記で列挙された疾患および障害を患っている哺乳動物を治療するために、ヒトおよび獣医学で有用である。
MMP−13のアロステリック阻害剤は、薬学または医学分野の通常の技術のいずれかにより、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される国際特許出願公開WO04/014366の生物学的方法1または2に記載されている通りに、MMP−13の阻害に関してアルキン試験化合物をアッセイすることにより容易に同定することができる。MMP−13のアロステリック阻害は、薬学または医学分野の通常の技術のいずれかにより、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される国際特許出願公開WO04/014366の生物学的方法3または4に記載されている通りに、MMP−13の触媒亜鉛に対する阻害剤の存在下でMMP−13の阻害に関して本発明の試験化合物をアッセイすることにより同定することができる。
さらに、抗炎症作用、鎮痛作用、抗関節炎作用もしくは軟骨損傷阻害作用またはこれらの作用の任意の組合せを有する化合物は、薬学または医学の通常の技術のいずれかにより、軟骨または他の関節組織の損傷、関節炎、炎症または疼痛に対する化合物の作用を測定決定するための任意の数のよく知られているアッセイで化合物をアッセイすることにより容易に同定することができる。これらのアッセイには、軟骨試料を利用するインビトロアッセイおよび軟骨の分解、炎症の阻害または疼痛緩和を測定する動物全体でのインビボアッセイが包含される。
例えば、インビトロでの軟骨損傷のアッセイでは、ある量の化合物または対照ビヒクルを、IL−1などの軟骨に対する軟骨損傷性薬剤と共に投与し、両方の試験での軟骨損傷阻害作用を、軟骨の肉眼試験または病理組織学的試験により、または例えば、プロテオグリカン含分またはヒドロキシプロリン含分などの軟骨損傷の生体マーカーを測定することにより、またはCTX−IIまたはTIINE(Sunyerら、Osteo.Cartilage 12(2004年)(上記B)、p.P84)などのII型コラーゲン変性のバイオマーカーにより検査することができる。さらに、軟骨損傷および/または関節変性をアッセイするためのin vivo研究は、次の通り行うことができる:ある量の化合物または対照ビヒクルを、軟骨損傷性薬剤と共に動物に投与するか、または軟骨損傷性薬剤の不在下に、手術誘発または自発OA病変を膝に有する動物に投与することができる。手術誘発動物モデルの例には、ラット内側半月裂傷モデル(Bendele,J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001年)(4)、363〜76)またはイヌ前十字靭帯相互作用モデル(Bendele、上記)が包含される。軟骨完全性および/または関節構造に対する作用に関して動物モデルでアッセイされる化合物の作用を、冒された関節の肉眼試験または病理組織学的試験および例えば、プロテオグリカン含分もしくはヒドロキシプロリン含分などの軟骨損傷の生体マーカーまたは尿、血漿、血清または滑液などの生体液体中のCTX−IIもしくはTIINEなどのII型コラーゲン変性のバイオマーカーの測定によりさらに特徴づけられる化合物に対する応答により評価することができる。化合物の作用をまた、冒されている関節の機能的制限について急性モデルでの作用を観察することにより評価することができる。
軟骨損傷阻害特性を有する化合物を同定するいくつかの方法を下記に記載する。アッセイで投与される量は、使用される特定のアッセイに左右されるが、いずれにしても、特定のアッセイが有効に対応し得る化合物のよく知られている最大量よりも多くない。
同様に、疼痛緩和特性を有する化合物を、疼痛のいくつかのインビボ動物モデルのいずれか1つを使用して同定することができる。
なお同様に、抗炎症特性を有する化合物を、炎症のいくつかのインビボ動物モデルのいずれか1つを使用して同定することができる。例えば、炎症モデルの例に関しては、参照により本明細書に援用される米国特許第6,329,429号を参照されたい。
なお同様に、抗関節炎特性を有する化合物を、関節炎のいくつかのインビボ動物モデルのいずれか1つを使用して同定することができる。例えば、関節炎モデルの例に関しては、米国特許第6,329,429号も参照されたい。
本発明の他の実施形態は、任意の他のMMP酵素またはTACEのうちの少なくとも2種に対するよりも、MMP−13に対して≧10、≧20、≧50、≧100または≧1000倍有効な本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本発明のなお他の態様は、2、3、4、5、6または7種の他のMMP酵素よりも、またはTACEおよび1、2、3、4、5、6または7種の他のMMP酵素よりもMMP−13に対する選択的な阻害剤である式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩の選択性は、MMP−13阻害に対する選択性の方がそれらよりも高い他のMMP酵素およびTACEの数ならびに例えば、MMP−13の阻害での化合物のIC50(μM)で割った、他のMMP酵素またはTACEの阻害での化合物のIC50(μM)により測定されるような、他の特定のMMPまたはTACEを上回るMMP−13の阻害の選択性の度合いを包含する多次元的特性であることを理解すべきである。
上記で検討した通り、本発明の一態様は、酵素MMP−13の選択的阻害剤である新規化合物である。本発明で使用されるMMP−13の選択的阻害剤は、例えば、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9またはMMP−14などの少なくとも1種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対してよりも、またはTACEに対してよりも、MMP−13に対してインビトロで≧5倍効力のある化合物である。本発明の好ましい態様は、MMP−1よりもMMP−13に対して選択的な阻害剤である新規化合物である。
本発明は、50μM以下である任意のMMP酵素でのIC50を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。50μM以下であるヒト全長MMP−13(「hMMP−13FL」)またはヒトMMP−13触媒ドメイン(「hMMP−13CD」)でのIC50を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩が、好ましい。10μM以下であるヒト全長MMP−13(「hMMP−13FL」)またはヒトMMP−13触媒ドメイン(「hMMP−13CD」)でのIC50を有する式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩が、より好ましい。MMPでの化合物のIC50を決定するのに有用な生物学的方法の例は、本明細書に記載されている。
本発明の方法において本発明の化合物を使用する利点には、治療有効用量での、および実質的にはそれを超えた場合の化合物の非毒性性質、その調製の容易さ、化合物が良好に許容されるという事実および薬物の局所、IVまたは経口投与の容易さが包含される。
他の重要な利点は、本発明の化合物が、MMP−13を阻害するが本発明の化合物ではない同様の化合物よりも僅かしか望ましくない副作用を伴わずに、MMP−13の阻害に対して応答する特定の疾患を、より効果的に標的とすることである。これは、本発明の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩が、直接的にでも、または架橋水分子を介して間接的にでも、MMP−13の触媒亜鉛カチオンに連結、配位または結合することなく、代わりに、天然の基質がMMP−13に結合する場所とは異なる部位で結合するためである。アロステリックなMMP−13結合部位の結合要件は、MMP―13に独特であり、これが、任意の他のMMP酵素よりもMMP−13を阻害する本発明の化合物の特異性を説明する。J.Chem.Biol.、2005年(12)、181〜189参照。実際に、先行技術のMMP−13の阻害剤は、他のMMP酵素の触媒亜鉛カチオンに、さらにMMP−13の触媒亜鉛カチオンに結合し、したがって、これらは、MMP−13酵素のかなり選択性の低い阻害剤である。
したがって、他のMMP酵素またはTACEの阻害による不所望な副作用が少ないので、本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩である本発明の化合物は、MMP−13またはTACEの他の阻害剤よりも治療的に優れている。例えば、実際に、今日まで臨床的に試験されている先行技術のMMP阻害剤はすべて、筋骨格症候群(「MSS」)として知られる望ましくない副作用を示す。MSSは、複数種のMMP酵素の阻害剤またはMMP−1などの特定のMMP酵素の阻害剤の投与に随伴する。MSSは、任意の先行技術のMMP−13阻害剤の代わりに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することにより、種類および重症度においてかなり低減されるであろう。本発明の化合物は、上記で検討された通りのMMP−13酵素の触媒亜鉛カチオンと相互作用する類似の化合物よりも、その同様の化合物がMMP−13に対して多少の選択性を示すとしても、優れている。
一般的な合成手順
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を合成するための中間体は、有機化学の当業者であれば、上記の参照により援用されるか、または有機化学分野においてよく知られている様々な合成手順を適用することにより調製することができる。これらの合成手順は、例えば、Reagents for Organic Synthesis、FieserおよびFieser、John Wiley & Sons,Inc、New York、2000年;Comprehensive Organic Transformations、Richard C.Larock、VCH Publishers,Inc、New York、1989年;シリーズCompendium of Organic Synthetic Methods、1989年、Wiley−Interscience;テキストAdvanced Organic Chemistry、第4版、Jerry March、Wiley−Interscience、New York、1992年;またはthe Handbook of Heterocyclic Chemistry、Alan R.Katritzky、Pergamon Press Ltd、London、1985年の文献で見ることができる。別法では、当業者は、例えば、Chemical Abstracts Service、Columbus、OhioまたはMDL Information Systems GmbH(以前のBeilstein Information Systems GmbH)、Frankfurt、Germanyから利用できるデータベースなどの広く利用可能なデータベースを検索することによって、中間体を調製するために有用な方法を化学文献において見つけることができるであろう。
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を合成するための中間体は、有機化学の当業者であれば、上記の参照により援用されるか、または有機化学分野においてよく知られている様々な合成手順を適用することにより調製することができる。これらの合成手順は、例えば、Reagents for Organic Synthesis、FieserおよびFieser、John Wiley & Sons,Inc、New York、2000年;Comprehensive Organic Transformations、Richard C.Larock、VCH Publishers,Inc、New York、1989年;シリーズCompendium of Organic Synthetic Methods、1989年、Wiley−Interscience;テキストAdvanced Organic Chemistry、第4版、Jerry March、Wiley−Interscience、New York、1992年;またはthe Handbook of Heterocyclic Chemistry、Alan R.Katritzky、Pergamon Press Ltd、London、1985年の文献で見ることができる。別法では、当業者は、例えば、Chemical Abstracts Service、Columbus、OhioまたはMDL Information Systems GmbH(以前のBeilstein Information Systems GmbH)、Frankfurt、Germanyから利用できるデータベースなどの広く利用可能なデータベースを検索することによって、中間体を調製するために有用な方法を化学文献において見つけることができるであろう。
本発明の化合物の調製は、商業的供給元から購入できる出発物質、試薬、溶媒および触媒を使用することができるか、または上述の参照または資源における手順を適用することによって容易に製造することができる。本発明の化合物を調製するのに有用な出発物質、試薬、溶媒および触媒の商業的供給元には、例えば、The Aldrich Chemical CompanyおよびSigma−Aldrich Corporation、St.Louis、Missouriの他の関連子会社、BACHEM、BACHEM A.G.、SwitzerlandまたはLancaster Synthesis Ltd、United Kingdomが包含される。
一部の本発明の化合物の合成は、反応性官能基を含有する出発物質、中間体または反応生成物を利用することができる。化学反応の間、使用される反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により、反応性官能基を反応から保護することができる。保護基を、保護基が必要とされる反応ステップを実施する前に、出発物質に導入する。保護基がもはや必要とされなくなったら、保護基を除去することができる。式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を合成する間に保護基を導入し、後でそれらを除去することは、当業者にはよく理解されるであろう。保護基を導入し、除去する手順は、知られていて、例えば、参照により本明細書に援用されるProtective Groups in Organic Synthesis、第2版、Greene T.W.およびWuts P.G.、John Wiley & Sons、New York:New York、1991年などで参照される。
したがって、例えば、下記などの保護基を、アミノ、ヒドロキシルおよび他の基を保護するために利用することができる:例えば、ホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボキシルアシル基;例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基;例えば、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)などのアラルキルオキシカルボニル基;例えば、トリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)などのトリアルキルシリル基;ならびに例えば、トリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル(Ts)、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルなどの他の基。保護基を除去するための手順の例には、例えば、炭素上10%のパラジウムなどの水素化触媒の存在下で50psiの水素ガスを使用するCBZ基の水素化分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)などを使用するBOC基のアシドリシス、シリル基とフルオリドイオンとの反応および亜鉛金属でのTCEC基の還元分離が包含される。
次のスキームは、式Iの化合物を調製するために使用することができる方法の代表例である。出発物質は、スキームに記載されている手順により、有機化学の当業者によく知られている手順により得ることができ、および/または市場で得ることができる。
詳細な調製方法
下記の詳細な実施例で、本発明の化合物の調製を説明する。他の本発明の化合物は、これらの実施例に説明されている方法を、単独で、または当分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。次の実施例は、単なる説明であり、本開示の残りの部分を何ら制限するものではない。
下記の詳細な実施例で、本発明の化合物の調製を説明する。他の本発明の化合物は、これらの実施例に説明されている方法を、単独で、または当分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。次の実施例は、単なる説明であり、本開示の残りの部分を何ら制限するものではない。
(実施例1)
5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
ステップ2:エチル5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ3:エチル5−(ブロモメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ4:エチル5−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ5:5−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの調製
ステップ6:trans−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシルメチル4−メチルベンゼンスルホネートの調製
ステップ7:5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの調製
(実施例2)
5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
ステップ2:5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの調製
(実施例3)
6−フルオロ−5−{[(trans−2,5)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−5−{[(trans−2,5)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
ステップ2:エチル6−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2,3−ジフルオロベンゾエートの調製
ステップ3:エチル5,6−ジフルオロアントラニレートヒドロクロリドの調製
ステップ4:エチル5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキシレートの調製
ステップ5:N−(3−メトキシベンジル)−5,6−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの調製
ステップ6:6−フルオロ−5−{[(trans−2,5)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの調製
(実施例4)
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例5)
trans−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
(実施例6)
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例7)
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例8)
trans−5−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸
trans−5−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸
(実施例9)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例10)
trans−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
(実施例11)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例12)
trans−5−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸
trans−5−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸
(実施例13)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例14)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例15)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例16)
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例17)
5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例18)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例19)
5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例20)
2−((trans−1,4)−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート
2−((trans−1,4)−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート
(実施例21)
N−(3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例22)
2−((trans−1,4)−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート
2−((trans−1,4)−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート
(実施例23)
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例24)
5−({[trans−4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
5−({[trans−4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
ステップ2:5−({[trans−4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドの調製
(実施例25)
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノメチル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノメチル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例26)
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド
ステップ2:tert−ブチル4−{2−[(2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
ステップ3:N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリドの調製
(実施例27)
N−(3−メトキシベンジル)−5−({2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
N−(3−メトキシベンジル)−5−({2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例28)
5−{[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]メチル}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
5−{[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]メチル}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
(実施例29)
6−フルオロ−5−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−5−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
(実施例30)
6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
ステップ2:6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの調製
(実施例31)
6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
(実施例32)
5−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
5−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
(実施例33)
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート
(実施例34)
6−フルオロ−5−[2−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)エトキシ]−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−5−[2−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)エトキシ]−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
(実施例35)
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
(実施例36)
5−{[(trans2,5)−5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
5−{[(trans2,5)−5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
ステップ2:5−{[(trans2,5)−5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドの調製
インビトロMMP阻害分析
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を、インビトロMMP阻害アッセイで分析して、ペプチド基質のMMP分解を阻害する能力を決定した。阻害定数(Ki)を、アッセイされた化合物−MMP相互作用から算出した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を、インビトロMMP阻害アッセイで分析して、ペプチド基質のMMP分解を阻害する能力を決定した。阻害定数(Ki)を、アッセイされた化合物−MMP相互作用から算出した。
ヒト組換えMMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12、MMP−13、MMP−14およびMMP−15をこれらのアッセイでは使用した。酵素を、知られている実験室手順に従って調製した。これらの酵素を調製し、使用するプロトコルは、科学文献で利用可能である。例えば、Enzyme Nomenclature(Academic Press、San Diego、Calif.、1992年)およびその引用文献参照。また、Frijeら、J.Biol.Chem.、26(24)、16766〜73(1994年)参照。
加えて、多くのMMPが、供給元から購入することができる。例えば、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−13、MMP−14、MMP−15、MMP−16、MMP−24、MMP−25およびMMP−26は、R&D Systemsから、その2006年カタログで商業的に入手することができる。MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MMP−13、MMP−14、MMP−15、MMP−16、MMP−17およびMMP−24は、2006 Millipore Chemiconカタログから入手することができる。
MMP−1プロ酵素は、MMP−1形質移入HT−1080細胞の使用済み培地から精製し、タンパク質を、亜鉛キレート化カラムで精製することができる。MMP−2プロ酵素は、MMP−2形質移入p2AHT2細胞からゼラチンセファロースクロマトグラフィーにより精製することができる。MMP−9プロ酵素は、MMP−9形質移入HT1080細胞の使用済み培地から、ゼラチンセファロースクロマトグラフィーにより精製することができる。
触媒ドメインMMP−3 cDNAを使用して、触媒ドメイン酵素をE.coli封入体として発現させることができる。次いで、酵素を尿素中で可溶化し、分取C−14逆相HPLCカラムで精製し、酢酸亜鉛の存在下に再生させ、使用のために精製する。
MMP−7 cDNAを使用して、酵素をE.coli封入体として発現させることができる。次いで、酵素を尿素中で可溶化し、分取C−14逆相HPLCカラムで精製し、酢酸亜鉛の存在下に再生させ、使用のために精製する。
MMP−13は、V.A.Luckowにより「Insect Cell Expression Technology」、Protein Engineering:Principles and Practice、pp.183〜218(J.L.Clelandら編、Wiley−Liss,Inc.、1996年)に記載されている通り、バキュロウイルス発現を使用して、全長cDNAクローンからプロ酵素として得ることができる。発現されたプロ酵素を初めに、ヘパリンアガロースカラムで、次いでキレート化塩化亜鉛カラムで精製した。バキュロウイルス発現系についてのさらなる詳細は、例えば、Luckowら、J.Virol.、67、4566〜79(1993年)で見ることができる。また、O’Reillyら、Baculovirus Expression Vectors:A Laboratory Manual(W.H.Freeman and Co.、New York、N.Y.、1992年)も参照。また、Kingら、The Baculovirus Expression System:A Laboratory Guide(Chapman & Hall、London、England、1992年)も参照。
MMP−14cDNAを使用して、触媒ドメイン酵素をE.coli封入体として発現させることができる。次いで、酵素を尿素中で可溶化し、分取C−14逆相HPLCカラムで精製し、酢酸亜鉛の存在下に再生させ、使用のために精製する。
MMP−12およびMMP−15酵素の触媒ドメインを、これらのアッセイのために市場で購入した。
すべての全長MMPを、酢酸4−アミノフェニル水銀(「APMA」、Sigma Chemical、St.Louis、Mo.)またはトリプシンを使用して活性化させた。MMP−9をまた、標準的なクローニングおよび精製技術の後に、ヒト組換えMMP−3を使用して活性化させた。
蛍光原のメトキシクマリン含有ポリペプチド基質MCA−ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2を、MMP基質としてMMP阻害アッセイで、ヒト組換えMMP−1、MMP−2、MMP−7、MMP−9、MMP−12、MMP−13、MMP−14およびMMP−15のために使用した。この場合、「MCA」は、7−メトキシクマリン−4−イルアセチルであり、「Dpa」は、3−(2,4−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジ−アミノプロピオニル基である。MMP阻害活性の不在下では、基質は、Gly−Leuペプチド結合の所で分解する。この分解が、高度蛍光原のペプチドを2,4−ジニトロフェニルクエンチャーから分離して、蛍光強度の上昇をもたらす。
ヒトMMP−1、MMP−2、MMP−7、MMP−9、MMP−12、MMP−13、MMP−14およびMMP−15アッセイでは、阻害剤(またはその塩)の希釈を、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。ストック溶液を緩衝液A(100mMのトリス−HCl、100mMのNaCl、10mMのCaCl2、0.005%のポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、pH7.5)中で希釈して、様々な化合物濃度を有する溶液、即ち、1%DMSO中にアッセイされるMMP阻害化合物の様々な濃度を有するアッセイ溶液を得た。実験対照は、アッセイされる試料と同じ量の緩衝液A/DMSOを含有するが、阻害剤は含有しなかった。
蛍光原のメトキシクマリン含有ポリペプチド基質Mca−Arg−Pro−Lys−Pro−Val−Glu−Nva−Trp−Arg−Lys(Dnp)−NH2(Bachemカタログ番号M−2110)をMMP基質としてMMP阻害アッセイで、ヒト組換えMMP−3の触媒ドメイン(ストロメライシンの触媒ドメインを指す)のために使用した。この場合、「MCA」は、7−メトキシクマリン−4−イルアセチルであり、「Dpa」は、3−(2,4−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジ−アミノプロピオニル基である。MMP阻害活性の不在下では、基質は、Gly−Leuペプチド結合の所で分解する。この分解が、高度蛍光原のペプチドを2,4−ジニトロフェニルクエンチャーから分離して、蛍光強度の上昇をもたらす。
ヒトMMP−3アッセイでは、阻害剤(またはその塩)の希釈を、100%DMSO中で調製した。ストック溶液を緩衝液B(50mMのN−モルホリノエタンスルホネート(「MES」)、100mMのNaCl、10mMのCaCl2、0.005%のポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、pH6.0)中で希釈して、様々な化合物濃度を有する溶液、即ち、1%DMSO中にアッセイされるMMP阻害化合物の様々な濃度を有するアッセイ溶液を得た。実験対照は、アッセイされる試料と同じ量の緩衝液B/DMSOを含有するが、阻害剤は含有しなかった。
Kiを決定するために、阻害剤試料を室温で1時間、酵素の存在下にインキュベーションし、次いで、4μMの適切なMMP基質を加え、試料をTecan SpectraFlour Plusプレートリーダーで分析した。励起波長は、330nmであり、発光(蛍光)波長は、420nmである。MMP阻害活性の不在下では、基質は、Gly−Leu結合の所で分解して、相対蛍光を上昇させる。阻害は、相対蛍光の上昇割合の低下として観察される。
阻害剤を、単一の低い酵素濃度を、Km以下に固定された単一の基質濃度と共に使用して分析する。このプロトコルは、Knightら、FEBS Lett.、296(3)、263〜266(1992年)による方法の変法である。見かけの阻害定数を、阻害剤および酵素濃度の関数としての反応速度の非線形回帰により、Morrison式を使用して、Kuzmic,Anal.Biochem.286、45〜50(2000年)により記載されている通りに決定する。非線形回帰方法に変更を加えて、共通する対照反応速度および有効な酵素濃度を、所定のアッセイプレートでのすべての用量応答関係で共有することができるようにした。基質濃度をKm以下に選択したので、この分析からの見かけのKiは、基質の影響に関する補正を伴わないKiとして報告された。
インビトロアッセイにおける軟骨損傷
ヒト関節軟骨(HAC)を、膝置換を受けた患者由来のAsterandから得た膝から切開した。見かけ上は正常な(原線維形成していない)軟骨を小片(約2mm)に切断し、96ウェルプレート中、1×HL−1(Bio Whitaker)および5μg/mlのアスコルビン酸(Sigma)を新たに補足されていて、0.1ng/mlのIL−1β(R&D Systems、Minneapolis、MN)+50μg/mlのOncostatin M(R&D Systems)を伴うか、伴わないDMEM培地200μl(Gibco BRL高グルコース、25mMのHepes、2mMのL−グルタミンおよび1mMのピルビン酸ナトリウムを含有)と共に、培養した(基本的には、Billinghurstら、1997年またはDahlberg 2000年の通りであるが、多少の変更がある)。一部の軟骨ウェルを、連続希釈されたMMP阻害剤の存在下にインキュベーションし、6種の濃度で四重に試験した。培地を3から5日毎に入れ替え、軟骨を全部で18〜22日間培養した。調整培地を凍結させ、後で、ヒドロキシプロリン含分(またはII型コラーゲン分解バイオマーカー(TIINE))に関して分析した。
ヒト関節軟骨(HAC)を、膝置換を受けた患者由来のAsterandから得た膝から切開した。見かけ上は正常な(原線維形成していない)軟骨を小片(約2mm)に切断し、96ウェルプレート中、1×HL−1(Bio Whitaker)および5μg/mlのアスコルビン酸(Sigma)を新たに補足されていて、0.1ng/mlのIL−1β(R&D Systems、Minneapolis、MN)+50μg/mlのOncostatin M(R&D Systems)を伴うか、伴わないDMEM培地200μl(Gibco BRL高グルコース、25mMのHepes、2mMのL−グルタミンおよび1mMのピルビン酸ナトリウムを含有)と共に、培養した(基本的には、Billinghurstら、1997年またはDahlberg 2000年の通りであるが、多少の変更がある)。一部の軟骨ウェルを、連続希釈されたMMP阻害剤の存在下にインキュベーションし、6種の濃度で四重に試験した。培地を3から5日毎に入れ替え、軟骨を全部で18〜22日間培養した。調整培地を凍結させ、後で、ヒドロキシプロリン含分(またはII型コラーゲン分解バイオマーカー(TIINE))に関して分析した。
培地でのTIINEサンドイッチイムノアッセイ
化学発光サンドイッチイムノアッセイを、他に説明(Nemirovskiyら、Anal.Biochem.2007;361(1):93〜101)されている通りのネオエピトープ9A4抗体(コラゲナーゼ分解後の3/4II型コラーゲン断片GPPGPQGのC末端の保存配列を認識)および捕捉5109抗体(II型コラーゲン特異的エピトープGEPGDDGPSを認識)を用いて、特許権下の化学発光Bioveris技術(Bioveris Corporation、Gaithersburg、MD)を利用して展開した。このイムノアッセイは、サンドイッチ形式を常磁性ビーズ支持相で利用し、ここで、サンドイッチ複合体を、懸濁液中のビーズに結合させ、フローセルに通し、磁石により捕捉する。このプロセスにより、分析物が試料から有効に分離され、背景干渉が低減され、他の形式では必要とされる洗浄ステップが不要になる。簡単には、連続希釈された培養上澄み試料を、96ウェルプレートでアッセイした。このワンステップアッセイでは、試料25μL、ストレプトアビジンビーズ25μL(0.4mg/mL)、各抗体25μL(1μg/mLで)(Biotin結合マウス5109抗キャプチャーおよびBVTAG標識9A4抗ネオエピトープ)およびアッセイ緩衝液100μL(DPBS、0.1%BSA、0.05%Tween20、pH7.4)を室温で2時間インキュベーションし、その後、Bioveris M384 Analyzerで読み取った。値を、ヒト45merまたはウシ30mer(0.14〜100ng/ml)ネオエピトープペプチドから調製された標準的な曲線から算出した。
化学発光サンドイッチイムノアッセイを、他に説明(Nemirovskiyら、Anal.Biochem.2007;361(1):93〜101)されている通りのネオエピトープ9A4抗体(コラゲナーゼ分解後の3/4II型コラーゲン断片GPPGPQGのC末端の保存配列を認識)および捕捉5109抗体(II型コラーゲン特異的エピトープGEPGDDGPSを認識)を用いて、特許権下の化学発光Bioveris技術(Bioveris Corporation、Gaithersburg、MD)を利用して展開した。このイムノアッセイは、サンドイッチ形式を常磁性ビーズ支持相で利用し、ここで、サンドイッチ複合体を、懸濁液中のビーズに結合させ、フローセルに通し、磁石により捕捉する。このプロセスにより、分析物が試料から有効に分離され、背景干渉が低減され、他の形式では必要とされる洗浄ステップが不要になる。簡単には、連続希釈された培養上澄み試料を、96ウェルプレートでアッセイした。このワンステップアッセイでは、試料25μL、ストレプトアビジンビーズ25μL(0.4mg/mL)、各抗体25μL(1μg/mLで)(Biotin結合マウス5109抗キャプチャーおよびBVTAG標識9A4抗ネオエピトープ)およびアッセイ緩衝液100μL(DPBS、0.1%BSA、0.05%Tween20、pH7.4)を室温で2時間インキュベーションし、その後、Bioveris M384 Analyzerで読み取った。値を、ヒト45merまたはウシ30mer(0.14〜100ng/ml)ネオエピトープペプチドから調製された標準的な曲線から算出した。
in vivoアッセイにおける軟骨損傷および/または関節変性:外科手術誘発内側半月板裂傷ラットOAmodel
体重275〜300gの成体の雄のSprague Dawleyラット(Charles River、Wilmington、MA)を外科手術の前に1週間順応させた。OAを、記載されている通りに外科手術により誘発した(Bendele、「Animal models of osteoarthritis」、J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001年)(4)、pp.363〜376)。簡単には、動物にイソフルランで麻酔を掛け、右の膝関節を外科手術のために準備した。内側側副靭帯(MCL)をブラントジセクションにより露出させ、横断して、半月板を大腿骨へ反転させた。関節空間を可視化し、半月板の厚み全部を、その最も狭い部分で切断して、完全な裂傷を模した。皮膚を、ステンレス鋼ステープルで閉じた。化合物または媒体治療を外科手術の日から開始し、3から4週間継続した。次いで、動物を屠殺し、大腿脛骨関節空間を無菌食塩水100μlで洗浄して、滑液を集め、関節全体を除去し、10%ホルマリン中に組織学のために固定した。スコアリングを、組織病理学的定量化により行った。
体重275〜300gの成体の雄のSprague Dawleyラット(Charles River、Wilmington、MA)を外科手術の前に1週間順応させた。OAを、記載されている通りに外科手術により誘発した(Bendele、「Animal models of osteoarthritis」、J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001年)(4)、pp.363〜376)。簡単には、動物にイソフルランで麻酔を掛け、右の膝関節を外科手術のために準備した。内側側副靭帯(MCL)をブラントジセクションにより露出させ、横断して、半月板を大腿骨へ反転させた。関節空間を可視化し、半月板の厚み全部を、その最も狭い部分で切断して、完全な裂傷を模した。皮膚を、ステンレス鋼ステープルで閉じた。化合物または媒体治療を外科手術の日から開始し、3から4週間継続した。次いで、動物を屠殺し、大腿脛骨関節空間を無菌食塩水100μlで洗浄して、滑液を集め、関節全体を除去し、10%ホルマリン中に組織学のために固定した。スコアリングを、組織病理学的定量化により行った。
Claims (65)
- 式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩:
Zは、−CH=CH−または−S−であり、
Aは、−(CH2)mO(CH2)nであり、ここで、mは、0、1、2または3であり、nは、1、2または3であり、
Qは、
Xは、NまたはCHであり、ただし、XがNである場合、nは、2または3であり、
R1は、HまたはFであり、
R2は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R3は、H、CNまたは−OR22であり、
R4は、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、
R5は、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、
R6は、H、CN、−OR23、−SO2R35、−NR24C(=O)R23、−NR24SO2R35または
R7は、−(C1〜6アルキル)、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、
R9は、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、
R10は、H、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11は、H、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8R33、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12であり、
R12は、−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、前記C1〜6アルキルのうちのいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33は独立に、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、
R23は、H、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6アルキレン)OHであり、
R26は、H、OH、ハロ、NH2またはSHであり、
R28は、Hまたは−OR29であり、
R29は、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、
R30は、HまたはFであり、
R31は、Cl、Br、−OR32、(C1〜6アルキル)、−OCH2CH2OR25、−(C3〜6シクロアルキル)またはCNであり、
R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよい−(C1〜6アルキル)であり、
R34は、−(C1〜6アルキル)であり、
R35は、−(C1〜6アルキル)または−(C1〜6ヒドロキシアルキル)であり、
ただし、Qが、
- R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33が独立に、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。 - R10が、CN、R12または−C(=O)R7であり、
R11が、CN、−OR5、R12、−C(=O)R7、−NR8C(=O)R9、−NR8SO2R34または−SO2R12である、請求項4、5、6、7または8に記載の化合物。 - N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−[2−(モルホリン−2−イル)エトキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−[2−(モルホリン−2−イル)エトキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−[2−(モルホリン−2−イル)エトキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−[2−(モルホリン−2−イル)エトキシ]−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセチルピペラジン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセチルピペラジン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセチルピペラジン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセチルピペラジン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{2−[5−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{2−[5−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[5−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{2−[5−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−アセトアミド−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(5−アセトアミド−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−アセトアミド−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(5−アセトアミド−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−(3−クロロ4−フルオロベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−フルオロ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミドPF−04544352−00;
5−[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−フルオロ−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−クロロ4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセトアミド−テトラヒドロフラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセトアミド−テトラヒドロフラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセトアミド−テトラヒドロフラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセトアミド−テトラヒドロフラン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{6−[(2−ヒドロキシアセトアミド)メチル]−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{6−[(2−ヒドロキシアセトアミド)メチル]−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{6−[(2−ヒドロキシアセトアミド)メチル]−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{6−[(2−ヒドロキシアセトアミド)メチル]−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{2−[6−(アセトアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{2−[6−(アセトアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[6−(アセトアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{2−[6−(アセトアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(メチルスルホンアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(メチルスルホンアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(メチルスルホンアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(メチルスルホンアミドメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−5−[2−(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)エトキシ]−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]シクロヘキシル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]シクロヘキシル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]シクロヘキシル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−{4−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]シクロヘキシル}エトキシ)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−(2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−(2−(4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−シアノシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(4−シアノシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−シアノシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(4−シアノシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
2−[4−(2−{2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)シクロヘキシルアミノ]−2−オキソエチルアセテート;
2−[4−(2−{2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)シクロヘキシルアミノ]−2−オキソエチルアセテート;
2−[4−(2−{2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)シクロヘキシルアミノ]−2−オキソエチルアセテート;
2−[4−(2−{2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)シクロヘキシルアミノ]−2−オキソエチルアセテート;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセトアミドシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセトアミドシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(4−アセトアミドシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(4−アセトアミドシクロヘキシル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}エトキシ)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}エトキシ)−N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}エトキシ)−N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}エトキシ)−N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−(2−{2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−(2−{2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−(2−{2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}エチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}メトキシ)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}メトキシ)−N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}メトキシ)−N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]−1,4−ジオキサン−2−イル}メトキシ)−N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−(2−{2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−(2−{2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−(2−{2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−(2−{2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ}メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{2−[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[(5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[(5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[(5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
5−[(5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{2−[(1S,4R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{2−[(1S,4R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[(1S,4R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{2−[(1S,4R)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]エトキシ}−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(3−シアノシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(3−シアノシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(3−シアノシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(3−シアノシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[2−(3−アセトアミドシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[2−(3−アセトアミドシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[2−(3−アセトアミドシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[2−(3−アセトアミドシクロペンチル)エトキシ]−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;または
N−(3−クロロベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−6−フルオロ−5−{2−[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;または
5−[(5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
2−(4−{2−[(6−フルオロ−2−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチルアセテート;
6−フルオロ−5−{2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−[2−(1−グリコロイルピペリジン−4−イル)エトキシ]−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−5−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−{[(trans−2,5)−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド;および
5−{[(trans2,5)−5−(アミノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}−6−フルオロ−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項4、5、6、7、9または15に記載の化合物。 - R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。 - R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項13に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。 - R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項16または17に記載の化合物。 - R31が、Clまたは−OCH3である、請求項39に記載の化合物。
- N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−1,1’−ジオキソチオピラン−4−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−[({2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−[({2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({5−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(メチルカルバモイル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(シアノメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(メチルスルホンアミドメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(メチルスルホニルメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(5−シアノ−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({4−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({4−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({4−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({4−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−{4−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;
2−{4−[({2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;
2−{4−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;
2−{4−[({2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;
2−[4−({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4−({2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4−({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4−({2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アミノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(4−アミノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アミノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(4−アミノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルカルバモイル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルカルバモイル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルカルバモイル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルカルバモイル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({3−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロペンチル}メトキシ)メチル]−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({3−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロペンチル}メトキシ)メチル]−N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({3−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロペンチル}メトキシ)メチル]−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−[({3−[(ヒドロキシメチル)カルバモイル]シクロペンチル}メトキシ)メチル]−N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
3−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸;
3−[({2−[(4−フルオロ−3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸;
3−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸;
3−[({2−[(3−クロロベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミド)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミドメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミドメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミドメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホンアミドメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[3−(メチルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(3−アセトアミドシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(3−アセトアミドシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(3−アセトアミドシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(3−アセトアミドシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(3−カルバモイルシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(3−カルバモイルシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(3−カルバモイルシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(3−カルバモイルシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(3−シアノシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(3−シアノシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(3−シアノシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(3−シアノシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(3−ヒドロキシシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(3−ヒドロキシシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(3−ヒドロキシシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(3−ヒドロキシシクロペンチル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[({1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[({1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[({1−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;
N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[({1−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−4−イル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニルメチル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−4−オキソ−5−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ]メチル}−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−[(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−[(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)モルホリン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アセチルモルホリン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−{[(4−アセチルモルホリン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アセチルモルホリン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−{[(4−アセチルモルホリン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−アセチルピペラジン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[4−アセチルピペラジン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−アセチルピペラジン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−({[4−アセチルピペラジン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−クロロベンジル)−5−({[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;または
N−(3−クロロベンジル)−5−({[6−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 5−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
5−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−{4−[({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;
2−{4−[({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキシルアミノ}−2−オキソエチルアセテート;
2−[4−({2−[(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
2−[4−({2−[(3−メトキシベンジル)カルバモイル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}メトキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[4−(メチルスルホンアミドメチル)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−({[4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アセトアミドシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−シアノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(4−アミノシクロヘキシル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−{[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メトキシ]メチル}−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;および
N−(3−メトキシベンジル)−5−({[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項41に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - Trans−5−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
Trans−5−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)−1,4−ジオキサン−2−カルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−カルバモイル−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−5−(ヒドロキシメチル)−1,4−ジオキサン−2−イル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[trans−4−アミノメチルシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
2−((trans−1,4)−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート;
2−((trans−1,4)−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチルアセテート;
Trans−4−(((2−((4−フルオロ−3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸;
Trans−4−(((2−((3−メトキシベンジル)カルバモイル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メトキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−((((trans−1,4)−4−(2−ヒドロキシアセトアミド)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−[({trans−4−[(メチルスルホニル)アミノメチル]シクロヘキシル}メトキシ)メチル]−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[trans−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−カルバモイルシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−(((trans−4−シアノシクロヘキシル)メトキシ)メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−({[trans−4−アミノシクロヘキシル]メトキシ}メチル)−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
5−{[2−(1−アセチルピペリジン−4−イル)エトキシ]メチル}−N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−4−オキソ−5−[(2−ピペリジン−4−イルエトキシ)メチル]−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミドヒドロクロリド;および
N−(3−メトキシベンジル)−5−({2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エトキシ}メチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8、R21、R22、R24、R25およびR33が独立に、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項29、30、31または39に記載の化合物。 - R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項32に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項33に記載の化合物。 - R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項34に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項36に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項37に記載の化合物。 - R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R31が、Cl、Br、−OR32、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−OCH2CH2OR25、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはCNであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項38に記載の化合物。 - R4が、H、−(C1〜6アルキレン)R6、−C(=O)R9または−SO2R12であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R5が、Hまたは−(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、1個または複数のR26置換基により置換されていてよく、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R7が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、−(C1〜6アルキレン)OH、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R8が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R9が、−(C1〜6アルキレン)R28、−NHR24または−OR25であり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R12が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R12は、
CN、−OR23、−SO2R35、−NR8R33、−NR24C(=O)R23および−NR24SO2R35から選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく、ただし、R12のいずれの炭素原子も、1個を超えるCNまたは1個を超える−OR23により置換されていることはなく、
R21が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R22が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R23が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシルまたは−(C1〜6アルキレン)OHであり、ここで、前記C1〜6アルキレンは、メチレン、エチレン、1−プロピレン、2−プロピレン、1−ブチレン、2−ブチレン、2,2−ジメチルエチレン、1−ペンチレン、2−ペンチレン、2,2−ジメチルプロピレンまたは1−ヘキシレンであり、
R24が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R25が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R26が、H、OH、F、Cl、Br、NH2またはSHであり、
R29が、Hまたは−C(=O)(C1〜6アルキル)であり、ここで、前記C1〜6アルキルは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R32が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、R32は、1、2または3個のFで置換されていてもよく、
R33が、H、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R34が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、
R35が、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2,2−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、2,2−ジメチルプロピルまたは1−ヘキシルは、OHにより置換されていてもよい、請求項40に記載の化合物。 - 請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤と混合された形で含む医薬組成物。
- 動物においてMMP−13酵素を阻害する方法であって、前記動物に、MMP−13阻害量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- MMP−13酵素により媒介される疾患を治療する方法であって、このような疾患を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 関節炎を治療する方法であって、関節炎疾患を患っている患者に、非毒性抗関節炎有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 変形性関節炎を治療する方法であって、変形性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 関節リウマチを治療する方法であって、関節リウマチを患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 乾癬性関節炎を治療する方法であって、乾癬性関節炎を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 癌を治療する方法であって、癌を患っている患者に、非毒性抗癌有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 炎症を治療する方法であって、炎症を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、慢性閉塞性肺疾患を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 乾癬を治療する方法であって、乾癬を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 喘息を治療する方法であって、喘息を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 炎症性腸疾患を治療する方法であって、炎症性腸疾患を患っている患者に、非毒性有効量の請求項1から52のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94199807P | 2007-06-05 | 2007-06-05 | |
PCT/IB2008/001279 WO2008149191A1 (en) | 2007-06-05 | 2008-05-19 | Hetero bicyclic carboxamide derivatives and their pharmaceutical use and compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010529102A true JP2010529102A (ja) | 2010-08-26 |
Family
ID=39672612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010510897A Withdrawn JP2010529102A (ja) | 2007-06-05 | 2008-05-19 | 複素二環式カルボキサミド誘導体ならびにその薬学的使用および組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110009435A1 (ja) |
EP (1) | EP2170843A1 (ja) |
JP (1) | JP2010529102A (ja) |
KR (1) | KR20100028092A (ja) |
CN (1) | CN101796031A (ja) |
AU (1) | AU2008259542A1 (ja) |
CA (1) | CA2690101A1 (ja) |
IL (1) | IL202383A0 (ja) |
MX (1) | MX2009013240A (ja) |
WO (1) | WO2008149191A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201000046B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011507894A (ja) * | 2007-12-19 | 2011-03-10 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
US6933298B2 (en) * | 2001-12-08 | 2005-08-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases |
US7166609B2 (en) * | 2002-11-02 | 2007-01-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases |
US20050004111A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-06 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Selective MMP-13 inhibitors |
EP1740551B9 (en) * | 2004-04-30 | 2013-01-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
US20060173183A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-08-03 | Alantos Pharmaceuticals, Inc., | Multicyclic bis-amide MMP inhibitors |
US7915267B2 (en) * | 2005-10-28 | 2011-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof |
-
2008
- 2008-05-19 CA CA2690101A patent/CA2690101A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-19 AU AU2008259542A patent/AU2008259542A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-19 JP JP2010510897A patent/JP2010529102A/ja not_active Withdrawn
- 2008-05-19 MX MX2009013240A patent/MX2009013240A/es unknown
- 2008-05-19 US US12/663,157 patent/US20110009435A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-19 KR KR1020107000085A patent/KR20100028092A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-19 CN CN200880100428A patent/CN101796031A/zh active Pending
- 2008-05-19 EP EP08751007A patent/EP2170843A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-19 WO PCT/IB2008/001279 patent/WO2008149191A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-11-26 IL IL202383A patent/IL202383A0/en unknown
-
2010
- 2010-01-04 ZA ZA2010/00046A patent/ZA201000046B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20100028092A (ko) | 2010-03-11 |
AU2008259542A1 (en) | 2008-12-11 |
CA2690101A1 (en) | 2008-12-11 |
CN101796031A (zh) | 2010-08-04 |
IL202383A0 (en) | 2010-06-30 |
US20110009435A1 (en) | 2011-01-13 |
MX2009013240A (es) | 2010-01-25 |
ZA201000046B (en) | 2011-06-29 |
WO2008149191A1 (en) | 2008-12-11 |
EP2170843A1 (en) | 2010-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7093438B2 (ja) | Erk1及びerk2の複素環式阻害剤並びに癌治療におけるその使用 | |
KR20100045497A (ko) | 피리미딘 및 피리딘 유도체 및 이들의 약학적 용도 및 조성물 | |
JP4865702B2 (ja) | サイトカイン阻害剤 | |
CN1913886B (zh) | 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂 | |
CA2518774C (en) | Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors | |
JP6774960B2 (ja) | 二環式キナゾリノン誘導体 | |
ES2398606T3 (es) | Derivados de 2-piridin-carboxamida como moduladores de los canales de sodio | |
JP5111740B2 (ja) | 医薬化合物 | |
JP2007514690A (ja) | ヒスタミンh3アンタゴニストとしてのベンズアゼピン誘導体 | |
CN107108579A (zh) | 作为adamts抑制剂用于治疗骨关节炎的5‑[(哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]‑咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物 | |
JP2010508288A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物 | |
JP2006504665A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのアザイソキノリン誘導体 | |
JP2011529082A (ja) | Trpv4拮抗薬 | |
JP2006504667A (ja) | 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物 | |
WO2012020567A1 (en) | Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers | |
US20080085923A1 (en) | Thrombin Receptor Antagonists Based On The Modified Tricyclic Unit Of Himbacine | |
JP2000508670A (ja) | ピペリジン化合物およびピロリジン化合物 | |
WO2007008142A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa | |
CN101282941A (zh) | 用于治疗神经障碍的咪唑类化合物 | |
AU2004275888A1 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
CA2498754C (en) | Benzimidazolones and their use as cytokine inhibitors | |
JP6617106B2 (ja) | 癌の治療用のfasn阻害剤として有用なイミダゾリン−5−オン誘導体 | |
JP2010529102A (ja) | 複素二環式カルボキサミド誘導体ならびにその薬学的使用および組成物 | |
JP5726321B2 (ja) | オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル化合物および癌治療へのその使用 | |
CN101522610A (zh) | 氨基醇的硝酸酯 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20110802 |