CN101796031A - 杂双环甲酰胺衍生物和它们的药物用途和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物

Description

杂双环甲酰胺衍生物和它们的药物用途和组合物
技术领域
本发明涉及杂双环甲酰胺衍生物。已显示该化合物抑制基质金属蛋白酶。这些化合物适用于治疗由MMP-介导的组织损坏引起的疾病例如心脏病、心功能不全、炎性肠病、多发性硬化、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和类风湿性关节炎以外的关节炎、心力衰竭、年龄相关的黄斑变性、慢性阻塞性肺病、哮喘、牙周病、银屑病、动脉粥样硬化、肾、肺纤维变性障碍和/或骨质疏松症。
背景技术
基质金属蛋白酶(有时被称为MMP)是在大多数哺乳动物中发现的天然存在的酶。已提示，MMP的过量表达和活化或MMP和MMP抑制剂之间的失衡是以胞外基质或结缔组织的损坏为特征的疾病的发病机制中的因素。
至今，已在脊椎动物中鉴别了MMP家族的24个不同的成员，其中的23个被发现于人类中，包括胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明胶酶(MMP-2和MMP-9)、溶基质蛋白酶(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、matrilysins(MMP-7和MMP-26)、膜型(MMT-14、MMP-15、MMP-16、MMT-17、MMP-24、MMT-25)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23)(参见Visse和Nagase(2003)Circ.Res.92：827-839)。这些酶与许多由结缔组织的损坏引起的疾病有关，包括这类疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、多发性硬化、龈炎、角膜表皮溃疡和胃溃疡、动脉粥样硬化、导致再狭窄和缺血性心力衰竭的新内膜增生以及肿瘤转移。抑制基质金属蛋白酶，从而减少和/或消除导致所述疾病状态的结缔组织的损坏是被公认用于预防和治疗这些和其它疾病的方法。
在基质金属蛋白酶中，存在催化性锌结构域，它典型地是抑制剂设计的焦点。通过引入锌螯合性基团对底物进行修饰，产生了强效的抑制剂例如氧肟酸肽和含巯基的肽。已成功地将氧肟酸肽和MMP的天然内源性抑制剂(TIMP)用于治疗癌症和炎症的动物模型。MMP抑制剂还一直被用于预防和治疗充血性心力衰竭和其它心血管病；参见，例如，美国专利No.5,948,780。
对目前已知的MMP抑制剂的使用的主要限制是它们缺乏对任一特定酶的特异性。近来的资料证实，特定的MMP酶与一些疾病有关，对其它的酶没有作用。MMP通常基于它们的底物特异性进行分类，并且实际上胶原酶亚家族的MMP-1、MMP-8和MMP-13选择性地裂解天然间质胶原，因此仅和与该间质胶原组织关联的疾病相关。在乳腺癌中只有MMP-13过量表达，而在乳头状癌中只有MMP-1过量表达，这一最近的发现证明了这一点(参见Chen等人，J.Am.Chem.Soc.，2000；122：9648-54)。
MMP-13的选择性抑制剂包括被命名为WAY 170523的化合物，Chen等人，上文，2000报道了该化合物。在国际专利申请公开No.WO 05/105760中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在美国专利申请公开No.US20030229103中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在美国专利申请公开No.US20040167120中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在美国专利申请公开No.US20050004111中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在美国专利申请公开No.US20060173183中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在国际专利申请公开No.WO 06/128184中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在共同转让的国际专利申请公开No.WO 02/64572中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。在共同转让的国际专利申请公开No.WO 02/64599中报道了MMP-13的其它选择性抑制剂。美国专利No.6,008,243公开了MMP-13的抑制剂。然而，还没有选择性或非MMP-13的选择性抑制剂被批准和上市，用于治疗任意哺乳动物中的任意疾病。因此，继续需要发现作为强效和选择性MMP抑制剂并且具有可接受的毒性/效价的治疗指数的新的低分子量化合物，使得它们适于在临床上用于预防和治疗有关的疾病状态。
本发明概述
本发明提供式I的化合物：
Figure GPA00001009099700031
其中：
Z是-CH＝CH-或-S-；
A是-(CH2)mO(CH2)n，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
Q是
Figure GPA00001009099700032
Figure GPA00001009099700033
X是N或CH，条件是当X是N时，n是2或3；
R1是H或F；
R2是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R3是H、CN、或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R35、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R35，或
Figure GPA00001009099700041
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是所述的C1-6烷基的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H或-(C1-6烷基)；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H或-OR29；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是Cl、Br、-OR32、(C1-6烷基)、-OCH2CH2OR25、-(C3-6环烷基)或CN；
R32是-(C1-6烷基)，其任选被一、二或三个F取代；
R34是-(C1-6烷基)；以及
R35是-(C1-6烷基)或-(C1-6羟基烷基)；
或其药学上可接受的盐；
条件是，如果Q是
Figure GPA00001009099700051
R2和R3不都是H。
本发明还包括式I化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。本发明还包括这些化合物的所有互变异构体和立体化学异构体。
本发明还涉及(部分)治疗哺乳动物中MMP-13介导的障碍的方法。该障碍包括类风湿性关节炎和骨关节炎。所述方法包括将治疗所述病况治疗有效的量的式I的化合物或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
本发明的详细描述
本发明的一个实施方案是如上所示的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式I的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700052
本发明的另一个实施方案是如上所示的式I的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个取代R26取代基，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基、)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
本发明的另一个实施方案是式II的化合物：
其中：
Figure GPA00001009099700081
X是N或CH；
R2是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R3是H、CN、或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R35、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R35，或
Figure GPA00001009099700082
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是所述的C1-6烷基的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H或-(C1-6烷基)；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H或-OR29；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是Cl、Br、-OR32、(C1-6烷基)、-OCH2CH2OR25、-(C3-6环烷基)或CN；
R32是-(C1-6烷基)，其任选被一、二或三个F取代；
R34是-(C1-6烷基)；以及
R35是-(C1-6烷基)或-(C1-6羟基烷基)；
或其药学上可接受的盐；
条件是如果Q是
Figure GPA00001009099700091
R2和R3不都是H。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，
其中Q是
Figure GPA00001009099700092
Figure GPA00001009099700093
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，
其中Q是
Figure GPA00001009099700094
Figure GPA00001009099700095
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，
其中Q是
Figure GPA00001009099700101
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，
其中Q是
Figure GPA00001009099700102
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，其中R10是CN，R12或-C(＝O)R7；以及R11是CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700103
以及
R4是-C(＝O)R9或-SO2R12。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700104
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，其中Q是R2是CN、OH、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34；以及R11是CN、OH、R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700106
或
Figure GPA00001009099700111
以及R2和R11是R12或-C(＝O)R7。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式II的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700112
以及R10是R12或-C(＝O)R7。
本发明的另一个实施方案是式IIA的化合物：
Figure GPA00001009099700113
其中：
Q是
Figure GPA00001009099700114
Figure GPA00001009099700115
X是N或CH；
R2是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R3是H、CN、或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R35、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R35，或
Figure GPA00001009099700121
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是所述的C1-6烷基的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H或-(C1-6烷基)；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H或-OR29；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R31是Cl、Br、-OR32、(C1-6烷基)、-OCH2CH2OR25、-(C3-6环烷基)或CN；
R32是-(C1-6烷基)，其任选被一、二或三个F取代；
R34是-(C1-6烷基)；以及
R35是-(C1-6烷基)或-(C1-6羟基烷基)；
或其药学上可接受的盐；
条件是如果Q是
Figure GPA00001009099700122
R2和R3不都是H。
本发明的另一个实施方案是式IIB的化合物：
Figure GPA00001009099700131
其中Q、X、R2-R12、R21-R26、R28、R29和R32-R35如上文关于式IIA所定义；或其药学上可接受的盐；
条件是如果Q是
Figure GPA00001009099700132
R2和R3不都是H。
本发明的另一个实施方案是式IIC的化合物：
Figure GPA00001009099700133
其中Q、X、R2-R12、R21-R26、R28、R29和R32-R35如上文关于式IIA所定义；或其药学上可接受的盐；
条件是如果Q是
Figure GPA00001009099700134
R2和R3不都是H。
本发明的另一个实施方案是表1中显示的式II-1的化合物。
Figure GPA00001009099700135
Figure GPA00001009099700141
本发明的另一个实施方案是如表2中显示的式II-2的化合物。
Figure GPA00001009099700161
本发明的另一个实施方案是如表3中显示的式II-3的化合物。
Figure GPA00001009099700162
Figure GPA00001009099700171
Figure GPA00001009099700181
Figure GPA00001009099700191
Figure GPA00001009099700201
本发明的另一个实施方案是如表4中显示的式II-4的化合物。
Figure GPA00001009099700211
Figure GPA00001009099700221
Figure GPA00001009099700231
Figure GPA00001009099700241
本发明的另一个实施方案是如表5中显示的式II-5的化合物。
Figure GPA00001009099700242
Figure GPA00001009099700251
本发明的另一个实施方案是如表6中显示的式II-6的化合物。
Figure GPA00001009099700252
Figure GPA00001009099700261
本发明的另一个实施方案是表7中显示的式II-7的化合物。
Figure GPA00001009099700272
Figure GPA00001009099700281
Figure GPA00001009099700291
Figure GPA00001009099700301
本发明的另一个实施方案是表8中显示的式II-8的化合物。
本发明的另一个实施方案是表9中显示的式II-9的化合物。
Figure GPA00001009099700311
Figure GPA00001009099700341
Figure GPA00001009099700351
本发明的另一个实施方案是表10中显示的式II-10的化合物。
Figure GPA00001009099700352
Figure GPA00001009099700361
Figure GPA00001009099700371
Figure GPA00001009099700381
Figure GPA00001009099700391
Figure GPA00001009099700401
Figure GPA00001009099700421
Figure GPA00001009099700431
Figure GPA00001009099700441
Figure GPA00001009099700451
Figure GPA00001009099700461
Figure GPA00001009099700471
本发明的另一个实施方案是表11中显示的式II-11的化合物。
Figure GPA00001009099700481
本发明的另一个实施方案是表12中显示的式II-12的化合物。
Figure GPA00001009099700482
Figure GPA00001009099700491
Figure GPA00001009099700501
Figure GPA00001009099700511
本发明的另一个实施方案是化合物，其选自表1-12中命名的化合物。
本发明的另一个实施方案是化合物，其选自6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；6-氟-5-{[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；以及5-[(5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是化合物，其选自6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；6-氟-5-[2-(1-乙醇酰哌啶-4-基)乙氧基]-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；6-氟-5-{[反式-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；以及5-{[(反式2，5)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是式III的化合物：
Figure GPA00001009099700521
其中：
Q是
Figure GPA00001009099700522
Figure GPA00001009099700523
X是N或CH；
R2是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R3是H、CN、或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R35、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R35，或
Figure GPA00001009099700531
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是所述的C1-6烷基的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H或-(C1-6烷基)；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H或-OR29；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是Cl、Br、-OR32、(C1-6烷基)、-OCH2CH2OR25、-(C3-6环烷基)或CN；
R32是-(C1-6烷基)，其任选被一、二或三个F取代；
R34是-(C1-6烷基)；以及
R35是-(C1-6烷基)或-(C1-6羟基烷基)；
或其药学上可接受的盐；
条件是如果Q是
Figure GPA00001009099700532
R2和R3不都是H。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700541
Figure GPA00001009099700542
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700543
Figure GPA00001009099700544
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700545
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700546
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700551
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700552
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是R2是CN、OH、R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34；以及R11是H、CN、OH，R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700554
Figure GPA00001009099700555
以及R2或R11是R12或-C(＝O)R7。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式III的化合物，其中Q是
Figure GPA00001009099700556
以及R10是H、R12或-C(＝O)R7。
本发明的另一个实施方案是式IIIA的化合物：
Figure GPA00001009099700557
其中：
Q是
Figure GPA00001009099700562
X是N或CH；
R1是H或F；
R2是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R3是H、CN、或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R35、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R35，或
Figure GPA00001009099700563
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、CN、-OR5，R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是所述的C1-6烷基的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H或-(C1-6烷基)；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H或-OR29；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R31是Cl、Br、-OR32、(C1-6烷基)、-OCH2CH2OR25、-(C3-6环烷基)或CN；
R32是-(C1-6烷基)，其任选被一、二或三个F取代；
R34是-(C1-6烷基)；以及
R35是-(C1-6烷基)或-(C1-6羟基烷基)；
或其药学上可接受的盐；
条件是如果Q是
Figure GPA00001009099700571
R2和R3不都是H。
本发明的另一个实施方案是如上所示的式IIIA的化合物，其中R31是Cl或-OCH3。
本发明的另一个实施方案是表13中显示的式III-1的化合物。
Figure GPA00001009099700572
Figure GPA00001009099700581
本发明的另一个实施方案是表14中显示的式III-2的化合物。
Figure GPA00001009099700582
Figure GPA00001009099700591
Figure GPA00001009099700601
Figure GPA00001009099700621
本发明的另一个实施方案是表15中显示的式III-3的化合物。
Figure GPA00001009099700651
Figure GPA00001009099700661
Figure GPA00001009099700681
Figure GPA00001009099700691
Figure GPA00001009099700701
Figure GPA00001009099700711
Figure GPA00001009099700721
Figure GPA00001009099700731
本发明的另一个实施方案是表16中显示的式III-4的化合物。
Figure GPA00001009099700741
Figure GPA00001009099700751
Figure GPA00001009099700761
Figure GPA00001009099700771
Figure GPA00001009099700781
Figure GPA00001009099700791
Figure GPA00001009099700801
本发明的另一个实施方案是表17中显示的式III-5的化合物。
Figure GPA00001009099700802
Figure GPA00001009099700811
Figure GPA00001009099700831
Figure GPA00001009099700841
本发明的另一个实施方案是表18中显示的式III-6的化合物。
Figure GPA00001009099700852
Figure GPA00001009099700861
本发明的另一个实施方案是表19中显示的式III-7的化合物。
Figure GPA00001009099700871
本发明的另一个实施方案是表20中的式III-8的化合物。
Figure GPA00001009099700872
Figure GPA00001009099700881
本发明的另一个实施方案是表21中的式III-9的化合物。
Figure GPA00001009099700882
Figure GPA00001009099700891
本发明的另一个实施方案是表22中的式III-10的化合物。
Figure GPA00001009099700892
Figure GPA00001009099700901
本发明的另一个实施方案是化合物，其选自表13-22中命名的化合物。
本发明的另一个实施方案是化合物，其选自5-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；5-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；5-({[4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；2-{4-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；2-{4-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；2-[4-({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；2-[4-({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨甲酰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；以及N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是化合物，其选自反式-5-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；反式-5-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4--二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；5-({[反式-4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；2-((反式-1，4)-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；2-((反式-1，4)-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；反式-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸；反式-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基甲基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；5-({[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]甲氧基}甲基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；5-({[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氨甲酰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；5-{[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；以及N-(3-甲氧基苄基)-5-({2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是抑制动物中MMP-13酶的方法，其包括将抑制MMP-13的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予所述动物。
本发明的另一个实施方案是治疗由MMP-13酶介导的疾病的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有该疾病的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗关节炎的方法，其包括将无毒性的抗关节炎有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有关节炎疾病的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗骨关节炎的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有骨关节炎的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗类风湿性关节炎的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有类风湿性关节炎的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗牛皮癣性关节炎的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有牛皮癣性关节炎的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，其包括将无毒性的抗癌有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有癌症的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗炎症的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有炎症的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有慢性阻塞性肺病的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗银屑病的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有银屑病的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗哮喘的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有哮喘的患者。
本发明的另一个实施方案是治疗炎性肠病的方法，其包括将无毒性有效的量的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有炎性肠病的患者。
为本发明的目的，术语“关节炎”(它与短语“关节炎状况”是同义的)包括骨关节炎、类风湿性关节炎、变性关节病、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、青少年关节炎和牛皮癣性关节炎。具有抗关节炎作用的MMP-13的变构抑制剂是如上所定义的化合物，该化合物抑制上文列举的任意一种关节炎疾病和障碍的任意一种或多种症状的进展、预防其进一步进展或逆转其进展(部分或完全)。
本申请中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价烃基团。例如，C1-6烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链一价烃基团。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基和1-己基。
本申请中使用的术语“亚烷基”是指直链或支链二价烃基团。例如，C1-6亚烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链二价烃基团。C1-6亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基和1-亚己基。
本申请中使用的术语“环烷基”是指环状一价烃基团。例如，C3-6环烷基是具有1至6个碳原子的环状一价烃基团。C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“IC50”意指抑制酶催化活性50％所需的化合物浓度，其通常表示为μM或nM。
本申请中使用的短语“软骨损伤”意指透明软骨和软骨下骨的障碍，其特征是所涉及的关节中及其周围的组织肥大，其可能或可能不伴有透明软骨表面的变坏。
短语“治疗”(其涉及术语“治疗”和“经治疗的”)意指给予如上所定义的本发明组合，其抑制上文列举的任意一种疾病和障碍的任意一种或多种症状的进展、预防其进一步进展或逆转其进展(部分或完全)。
短语“本发明化合物”意指如上充分定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐。
术语“NSAID”是短语“非甾体抗炎药”的首字母缩略词，其意指抑制环氧合酶-1(“COX-1”)和环氧合酶-2的任意化合物。大多数NSAID落入下列五种结构类型之一中：(1)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、naprosyn、双氯芬酸和酮洛芬；(2)乙酸衍生物，例如托美丁和舒林酸；(3)芬那酸衍生物，例如甲芬那酸和甲氯芬那酸；(4)联苯基羧酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳；以及(5)昔康类(oxicams)，例如吡罗昔康(piroxim)、peroxicam、舒多昔康和伊索昔康。其它适用的NSAID包括阿司匹林、乙酰氨基酚、吲哚美辛和保泰松。如上所述的环氧合酶-2的选择性抑制剂也可以被认为是NSAID。
COX-2的选择性抑制剂是如下化合物：该化合物相对于COX-1而选择性抑制COX-2，使得化合物对COX-1的IC50的比除以所述化合物对COX-2的IC50的比大于或等于5，其中在一个或多个试验中测定所述比。确定化合物是否为选择性COX-2抑制剂所需要的只是在本领域中许多熟知的试验之一中测定化合物。
术语“药物”(其与短语“活性组分”、“活性化合物”和“活性成分”是同义的)包括塞来考昔或其药学上可接受的盐、伐地考昔或其药学上可接受的盐以及MMP-13的变构抑制剂，并且还可以包括如上所述其它治疗剂中的一种或两种。
MMP-13的变构抑制剂是变构结合到MMP-13酶的S1’位点(包括S1’通道和/或S1”位点)中，而不连接、配位或结合MMP-13的催化性锌的任意式I的化合物。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，并且各个中心可以以R或S构型存在。本发明的范围包括本发明化合物的任意非对映异构体、对映异构体或差向异构形式，以及它们的混合物。可以将式I的化合物制备成单一对映异构体或单独对映异构体的混合物(其包括外消旋混合物)。从单独对映异构体的混合物或外消旋混合物中优先获得单一对映异构体的方法是有机化学领域的普通技术人员熟知的。该方法包括但不限于非对映异构体盐(例如酒石酸盐或樟脑磺酸盐)的优先结晶，用手性的非外消旋的试剂进行共价衍生，接着通过通常方法(例如结晶、色谱分离或蒸馏)分离得到的非对映异构体并化学逆向转化为非外消旋(scalemic)化合物，模拟移动床技术或使用手性固定相的高/中-压液相色谱法(Eliel，E.L.Stereochemistry of OrganicCompounds，1994；Subramanian，G.Chiral SeparationTechniques：A Practical Approach，2001)。可以在最终式I的化合物上或在具有立体生成(stereogenic)中心的式I化合物的任意中间体上，进行这些技术。另外，为促进通过如上所述任意方法进行分离，可以使式I的化合物或具有立体生成中心的式I化合物的任意中间体与非手性试剂短暂反应，分离，然后通过标准的合成技术恢复为非外消旋化合物。
另外，本发明的某些化合物可以以几何异构体例如1，2-二取代的链烯基的E型(E)和Z型(Z)异构体或二取代的环状基团的顺式和反式异构体的形式存在。本发明的范围内包括式I化合物的任意顺式、反式、顺、反、E型(E)或Z型(Z)异构体，以及它们的混合物。
本发明的某些化合物可以以两种或更多种互变异构形式存在。本发明化合物的互变异构形式可以互换，例如，经由烯醇化/去烯醇化、1，2-氢化物、1，3-氢化物或1，4-氢化物变换等进行互换。本发明的范围内包括式I化合物的任意互变异构形式，以及它们的混合物。
一些本发明的化合物具有环烷基，其可以在多个碳原子上被取代，在该情况中，本发明的范围内包括其所有的几何异构形式(顺式和反式)，以及它们的混合物。
本发明的范围内包括同位素标记的式I的化合物，其与如上所述的那些相同，惟以下事实除外：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子置换。可被结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有前文所提及的同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物及所述化合物的药学上可接受的盐均在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中结合了放射性同位素例如3H与14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布检测中。经氚化，意即3H，与碳-14，意即14C同位素为特别优选的，因其易于制备与可检测性。再者，以较重的同位素，例如氘，意即2H取代，可获得由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗优势，例如活体内半衰期增加或剂量需求减少，且因此在一些情况中可为优选。一般可通过进行如上通过引用所并入的程序或下文方案和/或实施例与制备例中所公开的程序，通过以易于取得的以同位素标记的试剂替换未以同位素标记的试剂，制成本发明中如上所述的那些的同位素标记的化合物。
本发明的一些化合物能够进一步形成非毒性的药学上可接受的盐，包括，但不限于，酸加成盐和/或碱盐。酸加成盐由碱性本发明化合物形成，而碱加成盐由酸性本发明化合物形成。所有这些形式都在适用于本发明的化合物的范围内。
碱性本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括由无机酸产生的非毒性盐，所述无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等等，以及由有机酸产生的非毒性盐，所述有机酸例如脂肪族一羧酸和二羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此这类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等等。还考虑了氨基酸的盐例如精氨酸盐等等以及葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts，”J.of Pharma.Sci.，1977；66：1)。
通过使游离碱形式的化合物与足够量的所期望的酸接触，以常规方式产生非毒性盐，制备碱性本发明化合物的酸加成盐。可以通过使如此形成的酸加成盐与碱接触，并以常规的方式分离游离碱形式的化合物，再生所述游离碱形式的化合物。根据本发明的方法制备的游离碱形式的化合物在一定程度上在某些物理性质例如溶解度、晶体结构、吸湿性等方面不同于它们各自的酸加成盐形式，但在其它方面游离碱形式的本发明化合物和它们各自的酸加成盐形式对于本发明的目的来说是等效的。
可以通过使游离酸形式的化合物与金属阳离子例如碱金属或碱土金属阳离子，或与胺(尤其是有机胺)接触，制备酸性本发明化合物的非毒性药学上可接受的碱加成盐。适合的金属阳离子的实例包括钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)等等。适合的胺的实例是N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因(参见，例如，Berge，上文，1977)。
可以通过使游离酸形式的化合物与足够量的所期望的碱接触，以常规方式产生盐，制备酸性本发明化合物的碱加成盐。可以通过使如此形成的盐与酸接触，并以常规方式分离化合物的游离酸，再生所述游离酸形式的化合物。游离酸形式的本发明化合物在一定程度上在某些物理性质例如溶解度、晶体结构、吸湿性等方面不同于它们各自的盐，但对本发明的目的来说，在其它方面所述盐与它们各自的游离酸是等效的。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式(包括水合的形式)存在。一般说来，溶剂化的形式(包括水合的形式)与未溶剂化的形式是等效的并且包括在本发明的范围内。
本发明还提供药物组合物，其包含如上所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及本发明化合物单独或与一种或多种其它治疗剂组合形成想要的组合的制剂，包括其中通过产生具有不同释放时间的达到相对均一给药的受控释放形式的所述药物，所述不同的药物具有不同的半衰期；或者，在非人类患者的情况中，添加了药物的饲料剂型，其中组合使用的所述药物共同存在混合于饲料组合物中。根据本发明进一步提供了共同给药，其中通过同时给予被组合给予的所述的药物，实现所述药物的组合；包括借助不同的剂型和给药途径的共同给药；根据不同但规律和连续的给药方案的组合应用，从而在被治疗的患者中维持所涉及的所述药物的期望血浆水平，即使组成所述组合的单独药物不被同时给予所述的患者。
治疗上有效的量(或者，简单地说，有效量)的式I的化合物一般为大约1至大约300mg/kg受试者体重的式I的化合物，或其药学上可接受的盐。对正常体重的成年人而言，所述组合各组分的典型剂量为大约10至大约5000毫克/天。在临床环境中，管理机构例如，举例来说，美国食品和药品管理局(“FDA”)可能需要特定的治疗上有效的量。
在确定构成用于治疗、预防或逆转根据本发明方法治疗的上述疾病和障碍中的任意一种的一种或多种症状的非毒性有效量或治疗上有效的量的式I的化合物是多少中，医疗参与者或兽医师根据该医疗参与者或兽医师的经验，通常将考虑许多因素，包括食品和药品管理局指南，或来自等同机构的指南、公开的临床研究、受试者(例如，哺乳动物)的年龄、性别、体重和一般状况，以及被治疗的疾病、障碍或病况的类型和程度，以及受试者使用的其它药物(如果有)。这样，给药剂量可落入如上所述的范围或浓度中，或可以在其外变化，即，低于或高于那些范围，这取决于个体受试者的需求、被治疗的病况的严重性和所使用的特定治疗制剂。用于特定情况的适当剂量的测定在医学或兽医学领域的技艺范围内。一般地说，可以使用较小剂量的式I化合物(其小于特定受试者的最佳剂量)，开始治疗。此后，可以以小增量增加所述剂量，直到达到所述情况下的最佳效果。为方便起见，如果期望，在当天期间可以将总日剂量分开并分次给药。
可以通过用药物载体将本发明组合配制成剂量单位形式，产生本发明组合的此处简述的和下文更充分描述的药物组合物。剂量单位形式的一些实例是片剂、胶囊、丸剂、粉末、水性和非水性口服溶液和悬浮液以及肠胃外用溶液，其包装在含有一个或多个剂量单位的容器中并且能够被再分成单独的剂量。或者，可以将式I的化合物单独配制。
适合的药物载体(包括药物稀释剂)的一些实例是明胶胶囊；糖例如乳糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和醋酞纤维素；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；丙二醇、甘油；山梨糖醇；聚乙二醇；水；琼脂；海藻酸；等渗盐水和磷酸盐缓冲液；以及其它在药物制剂中常用的可配伍的物质。
本发明中使用的组合物还可以含有其它组分例如着色剂、矫味剂和/或防腐剂。这些物质(如果存在)通常以相对小的量使用。所述组合物(如果期望)还可以含有通常用于治疗上文列举的任意疾病和障碍的其它治疗剂。
式I的化合物，或其药学上可接受的盐的活性成分在上述组合物中的百分比可以在宽界限内变化，但对于实际目的，优选以固体组合物中至少10％的总浓度和在主要液体组合物中至少2％的总浓度存在。最令人满意的组合物是存在更大得多比例的所述活性成分，例如，最多大约95％的组合物。
给予式I化合物的优选途径是口服或肠胃外。然而，可以优选另一种给药途径，这取决于被治疗的病况。例如，为了治疗局限于皮肤或关节的病况，局部给药或通过注射给药可能是优选的。当例如，期望实现持续的给药，通过透皮贴剂给药可能是优选的。
应该理解，不同的给药途径可能需要不同的剂量。例如，式I化合物或其药学上可接受的盐的适用的静脉内(“IV”)剂量在5和50mg之间，适用的口服剂量在20和800mg之间。所述剂量在治疗上文列举的疾病中使用的给药范围内，或可以根据患者的需要，按照医生所述进行测定。
可以以任意形式给予式I的化合物。优选地，以单位剂型进行给药。在本发明中使用的式I化合物的单位剂型还可以含有适用于治疗上述疾病的其它化合物。下文提供了适用于给予式I的化合物和本发明组合的药物制剂的进一步说明。
本发明还提供组合，其包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及如本申请所述的其它药物活性组分。
本发明组合的活性组分可以一起配制或分开配制，并且可以一起给药或分开给药。所用的特定制剂和给药方案可以针对特定患者和被治疗的病况，由医学或药学领域中的普通技术人员定制。
为了治疗类风湿性关节炎，可以将本发明的化合物与药剂组合，所述药剂例如TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体和TNF受体免疫球蛋白分子(例如
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)、低剂量甲氨蝶呤、lefunimide、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠道外或口服金。
本发明的化合物还可以与现有用于治疗骨关节炎的治疗剂联合使用。联合使用的适合的药剂包括标准的非甾族抗炎药(下文称为NSAID)例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸酯类例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类例如保泰松、水杨酸酯类例如阿司匹林、COX-2抑制剂例如艾托考昔和罗非考昔、镇痛药和关节内疗法例如皮质类固醇和透明质酸例如海尔根和欣维可。
本发明的活性成分可以与炎症的其它介体的抑制剂联合给药，所述炎症的其它介体的抑制剂包括一个或多个选自下组的成员，该组基本上由所述抑制剂的类型及其实例组成，其包括，基质金属蛋白酶抑制剂、聚集蛋白聚糖酶抑制剂、TACE抑制剂、白三烯受体拮抗剂、IL-1加工和释放抑制剂、ILra、H1-受体拮抗剂；激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；前列腺素抑制剂例如PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂；血栓烷A2(TXA2-)抑制剂；5-和12-脂氧合酶抑制剂；白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；PAF-受体拮抗剂；呈金硫基团连同各种亲水性基团形式的金；免疫抑制剂，例如，环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；抗炎的糖皮质激素；青霉胺；羟氯喹；抗痛风药，例如，秋水仙碱，黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌醇和促尿酸尿药，例如，丙黄舒，磺吡酮和苯溴马隆。
本发明的化合物还可以与抗癌药联合使用，所述抗癌药例如内皮生长抑素和血管生长抑素或细胞毒药物例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、泰索帝和生物碱，例如长春新碱和抗代谢物例如甲氨蝶呤。
本发明的化合物还可以与抗高血压药和其它期望抵销动脉粥样硬化的后果(包括高血压、心肌缺血(包括心绞痛、充血性心力衰竭和心肌梗塞)的心血管药物联合使用，其选自血管舒张药例如肼屈嗪、β-肾上腺素能受体拮抗剂例如普萘洛尔、钙通道阻滞剂例如硝苯地平、α2-肾上腺素能激动剂例如可乐定、α-肾上腺素能受体拮抗剂例如哌唑嗪和HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗高胆固醇血症药)例如洛伐他汀或阿托伐他汀。
本发明的化合物还可以与一种或多种抗生素、抗真菌药、抗原生动物药、抗病毒药或类似的治疗剂联合给药。
本发明的化合物还可以与CNS药剂联合使用，所述CNS药剂例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗震颤麻痹药(例如L-多巴、罗匹尼罗(requip)、普拉克索(mirapex)、MAOB抑制剂例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰、comP抑制剂例如答是美(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)和抗阿尔茨海默病药物例如多奈哌齐、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate。
本发明的化合物还可以与骨质疏松症药剂联合使用，所述骨质疏松症药剂例如雷洛昔芬(roloxifene)、拉索昔芬、屈洛昔芬或fosomax和免疫抑制药剂例如FK-506和雷帕霉素。
式I的化合物可以与COX-2选择性抑制联合使用或，更优选与塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、芦迷考昔或罗非考昔联合使用，或与化合物例如依那西普、英利昔单抗、来氟米特或甲氨蝶呤等等联合使用。
式I的化合物可以与适用于治疗关节炎状况的生物治疗剂联合使用，所述生物治疗剂包括CP-870、依那西普(肿瘤坏死因子α(“TNF-α”)受体免疫球蛋白分子；商品名为
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和ENBREL
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Immunex Corporation，西雅图，华盛顿)、英利昔单抗(抗TNF-α嵌合IgG 1K单克隆抗体；商品名为
Figure GPA00001009099701042
Centocor，Inc.，Malvern，宾夕法尼亚)、甲氨蝶呤(商品名为
Figure GPA00001009099701043
American Cyanamid Company，Wayne，新泽西)和阿达木单抗(人单克隆抗TNF-α抗体；商品名为
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Abbott Laboratories，Abbott Park，伊利诺斯)。
本发明还提供抑制动物中MMP-13酶的方法，该方法包括将式I的化合物，或其药学上可接受的盐给予所述动物。
本发明还提供治疗患者中MMP-13酶介导的疾病的方法，包括将式I的化合物，或其药学上可接受的盐给予所述患者。
本发明还提供治疗患者中疾病的方法，所述疾病例如心脏病、多发性硬化、骨关节炎和类风湿性关节炎、骨关节炎和类风湿性关节炎以外的关节炎、心功能不全、炎性肠病、心力衰竭、年龄相关的黄斑变性、慢性阻塞性肺病、哮喘、牙周病、银屑病、动脉粥样硬化和骨质疏松症，包括将式I的化合物，或其药学上可接受的盐给予所述患者。
可通过给予本发明组合(单独或包含在如下所定义的药物组合物中)治疗的其它哺乳动物疾病和障碍包括：发热(包括风湿热和与流感和其它病毒感染有关的发热)、普通感冒、痛经、月经性痉挛、炎性肠病、局限性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病、器官移植毒性、恶病质、过敏反应、过敏性接触性超敏反应、癌症(例如实体瘤癌症，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌；造血性恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤；霍奇金病；再生障碍性贫血、皮肤癌症和家族性腺瘤息肉)、组织溃疡、消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、复发性胃肠损伤、胃肠出血、凝血、贫血、滑膜炎、痛风、关节强硬性脊椎炎、再狭窄、牙周病、表皮水疱症、骨质疏松症、人工关节植入物松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂)、主动脉瘤(包括异常主动脉瘤和脑主动脉瘤)、结节性动脉外膜炎、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头创伤、脊髓损伤、神经痛、神经变性障碍(急性和慢性的)、自身免疫障碍、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、偏头痛、抑郁症、外周神经病、疼痛(包括下背和颈痛、头痛和牙痛)、龈炎、脑淀粉样血管病、亲精神性或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼血管发生、角膜损伤、黄斑变性、结膜炎、异常伤口愈合、肌肉或关节扭伤或劳损、腱炎、皮肤病(例如银屑病、湿疹、硬皮病和皮炎)、重症肌无力、多肌炎、肌炎、粘液囊炎、烧伤、糖尿病(包括I型和II型糖尿病糖尿病性视网膜病、神经病和肾病)、肿瘤侵入、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜疤痕形成、巩膜炎、免疫缺陷疾病(例如人的AIDS和猫的FLV、FIV)、脓毒症、早产、血凝血酶原过少、血友病、甲状腺炎、结节病、贝赫切特综合征、过敏反应、肾病、立克次体感染(例如莱姆病、埃利希病(Erlichiosis))、原生动物疾病(例如疟疾、贾第鞭毛虫、球虫)、生殖障碍(优选家畜的生殖障碍)、癫痫、惊厥和败血性休克。
本领域的普通技术人员理解，本发明的化合物在治疗多种疾病中是有用的。本领域的普通技术人员理解，当将本发明的化合物用于治疗特定疾病时，本发明的化合物可以与现有的各种用于所述疾病的治疗剂联合。
本发明还涉及治疗炎性过程和疾病的方法或药物组合物，其包括将本发明化合物给予哺乳动物(包括人、猫、家畜或狗)，其中在下列条件下，所述的炎性过程和疾病如上所定义并且所述的抑制性化合物与一种或多种其它治疗上有效的药剂联合使用：
A)其中关节严重发炎以及同时被细菌、真菌、原生动物和/或病毒感染，所述的抑制性化合物与一种或多种抗生素、抗真菌药、抗原生动物药和/或抗病毒治疗剂联合给药；
B)其中需要疼痛和炎症的多重治疗，所述的抑制性化合物与炎症的其它介体的抑制剂联合给药，所述其它介体的抑制剂包括一个或多个独立地选自基本上由如下物质组成的组的成员：
1.NSAID；
2.H1-受体拮抗剂；
3.激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
4.前列腺素抑制剂，其选自由PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受体拮抗剂组成的组；
5.血栓烷A2(TXA2-)抑制剂；
6 5-、12-和15-脂氧合酶抑制剂；
7.白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制剂；
8.PAF-受体拮抗剂；
9.金硫基连同一个或多个亲水性基团形式的金；
10.免疫抑制剂，其选自由环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤组成的组；
11.抗炎性糖皮质激素；
12.青霉胺；
13.羟氯喹；
14.抗痛风药剂，包括秋水仙碱；黄嘌呤氧化酶抑制剂，其包括别嘌醇；以及促尿酸尿药剂，其选自丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；
C)其中因老龄哺乳动物中发现的病况、综合征和症状而治疗年龄较大的哺乳动物，所述的抑制性化合物与一个或多个独立地选自基本上由如下物质组成的组的成员联合给药：
1.对抗记忆丧失和损伤的认知治疗剂；
2.抗高血压药物和其它打算用于抵销动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血、心绞痛、充血性心力衰竭和心肌梗塞的后果的心血管药物，其选自下组药剂：
a.利尿剂；
b.血管舒张药；
c.β-肾上腺素能受体拮抗剂；
d.血管紧张素-II转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，单独或任选与中性内肽酶抑制剂联合；
e.血管紧张素II受体拮抗剂；
f.肾素抑制剂；
g.钙通道阻滞剂；
h.交感神经阻滞药；
i.α2-肾上腺素能激动剂；
j.α-肾上腺素能受体拮抗剂；以及
k.HMG-CoA-还原酶抑制剂(抗高胆固醇血症药)；
3.长春花生物碱，其选自：
a.长春碱；以及
b.长春新碱；
4.生长激素促分泌素；
5.强镇痛药；
6.局部麻醉药和全身麻醉药；以及
7.H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂和其它胃保护药。
本发明方法在用于治疗患有上文列举的疾病和障碍中的一种或多种的哺乳动物的人类医学和兽医学中是有用的。
制药或医学领域中的普通技术人员通过测定所述用于抑制MMP-13的炔烃试验化合物，例如，在国际专利申请公开No.WO 04/014366中的生物学方法1或2(通过引用将该专利申请的内容并入本文)，可以轻易地鉴定MMP-13的变构抑制剂。制药或医学领域中的普通技术人员通过在有所述MMP-13的催化性锌的抑制剂存在下，测定用于抑制MMP-13的试验本发明化合物，例如，在国际专利申请公开No.WO 04/014366中的生物学方法3或4(通过引用将该专利申请的内容并入本文)，可以轻易地鉴定MMP-13的变构抑制剂。
进一步说，制药或医学领域中的普通技术人员通过在许多熟知的用于测量测定所述化合物对软骨和或其它关节组织损伤、关节炎、炎症或疼痛的作用的试验中测定所述化合物，可以轻易地测定具有抗炎作用、镇痛作用、抗关节炎作用或软骨损伤抑制作用或这些作用的任意组合的化合物。这些试验包括利用软骨样品的体外试验和测量软骨降解，炎症抑制或疼痛减轻的整体动物的体内试验。
例如关于测体外定软骨损伤，可以将一定量的化合物或对照介质与软骨损伤剂一起给予软骨例如IL-1，并且通过大致检查或组织病理检查所述软骨，或通过测量软骨损伤的生物标记物例如，例如，蛋白聚糖含量或羟基脯氨酸含量，或通过测量II型胶原降解的生物标记物例如CTX-II或TIINE，来研究该二者试验中的软骨损伤抑制作用(Sunyer等人，Osteo.Cartilage 12(2004)(Suppl.B)，p.P84)。进一步说，可以如下进行用于测定软骨损伤和/或关节变性的体内研究：可以将一定量的化合物或对照介质与软骨损伤剂一起给予动物或可以在没有软骨损伤剂的情况下将其给予具有手术诱发的或自发性膝中OA病变的动物。手术诱发的动物模型的实例包括大鼠内侧半月板撕伤模型(Bendele，J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001)(4)，363-76)或狗前交叉韧带处理模型(Bendele，上文)。可以通过对所影响的关节的大致检查或组织病理学检查，评价在动物中被测定的所述化合物对软骨完整性和/或关节结构的作用，并且通过测量生物流体例如尿、血浆、血清或滑液中的软骨损伤的生物标记物例如，例如，蛋白聚糖含量或羟基脯氨酸含量或II型胶原降解的生物标记物例如CTX-II或TIINE，进一步表征对所述化合物的反应。还可以通过观察在急性模型中观察对被影响关节的功能限制的作用，评价所述化合物的作用。
鉴别具有软骨损伤抑制性质的化合物的几种方法描述如下。在试验中给予的量取决于所用的特定试验，但在任何事件中不高于所述特定试验可有效容纳的化合物的熟知最大量。
类似地，可以使用疼痛的许多体内动物模中的任一种，鉴定具有减轻疼痛的性质的化合物。
还类似地，可以使用炎症的许多体内动物模型中的任一种，鉴定具有抗炎性质的化合物。例如，关于炎症模型的实例，参见美国专利号6,329,429，通过引用将其并入本申请。
还类似地，可以使用关节炎的许多体内动物模型中的任一种，鉴定具有抗关节炎性质的化合物。例如，关于关节炎模型的实例，还参见美国专利号6,329,429。
本发明的其它实施方案是如本申请中所述的化合物，或其药学上可接受的盐，它们对MMP-13的作用是对任意其它MMP酶或TACE的至少两种的≥10、≥20、≥50、≥100或≥1000倍。
本发明的还其它方面是式I的化合物，或其药学上可接受的盐，相对于2、3、4、5、6或7种其它MMP酶，或相对于TACE和1、2、3、4、5、6或7种其它MMP酶而言，它们是MMP-13的选择性抑制剂。
应该理解，式I的化合物或其药学上可接受的盐的选择性是多维特征的，其包括其它MMP酶和TACE的数目，相对于其它MMP酶和TACE而言存在对MMP-13抑制的选择性以及相对于其它特定MMP或TACE而言MMP-13抑制选择性的程度，如通过，例如，所述化合物抑制其它MMP酶或TACE的IC50(μM)除以所述化合物抑制MMP-13的IC50(μM)所测量的。
如上文所讨论的，本发明的一个方面是作为酶MMP-13的选择性抑制剂的新化合物。本发明中使用的MMP-13的选择性抑制剂是对MMP-13的体外作用是对至少一种其它基质金属蛋白酶酶例如，例如，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9或MMP-14，或对TACE的作用的≥5X倍的化合物。本发明的优选方面是相对于MMP-1而言是MMP-13的选择性抑制剂的新化合物。
本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其对任何MMP酶具有的IC50小于或等于50μM。优选的是式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其对人全长MMP-13(“hMMP-13FL”)或人MMP-13催化性结构域(“hMMP-13CD”)具有的IC50小于或等于50μM。更优选的是式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其对人全长MMP-13(“hMMP-13FL”)或人MMP-13催化性结构域(“hMMP-13CD”)具有的IC50小于或等于10μM。适用于测定所述化合物对MMP的IC50的生物学方法的实例如本申请中所述。
在本发明的方法中使用本发明化合物的优势包括在治疗上有效的剂量和实质上在治疗上有效的剂量以上剂量下，所述化合物的无毒性质、它们容易制备、所述化合物被充分耐受和容易局部、静脉内或口服给予所述药物。
另一个重要的优势是，本发明化合物更有效地靶向对MMP-13的抑制有反应的特定疾病，比不是本发明化合物的抑制MMP-13的相似化合物具有更少的不希望的副作用。这是因为本发明式I的化合物，或其药学上可接受的盐，不直接或间接经由桥接水分子而与MMP-13的催化性锌阳离子连接、配位或结合，而是在与天然底物与MMP-13结合的不同的位置结合。变构MMP-13结合位点的结合条件对MMP-13来说是独特的，并且是相对于任何其它MMP酶而言本发明化合物抑制MMP-13的特异性的原因。参见J.Chem.Biol.，2005(12)，181-189。实际上，现有技术MMP-13的抑制剂与其它MMP酶的催化性锌阳离子结合以及与MMP-13的催化性锌阳离子结合，并且因此是选择性显著较弱的MMP-13的抑制剂酶。
因此，本发明化合物(为本发明化合物及其药学上可接受的盐)在治疗上优于其它MMP-13的抑制剂，甚或优于TACE，因为较少的由抑制其它MMP酶或TACE产生的不希望的副作用。例如，实质上至今临床上测试的所有现有技术MMP抑制剂表现出了被称为肌肉骨骼综合征(“MSS”)的不希望的副作用。MSS与给予多种MMP酶的抑制剂或特定MMP酶(例如MMP-1)的抑制剂有关。通过给予本发明化合物而不是任何现有技术MMP-13抑制，或其药学上可接受的盐，显著减少MSS的种类和严重性。如上所讨论的，本发明化合物优于与MMP-13酶的催化性锌阳离子相互作用的类似化合物，即使类似的化合物显示出对MMP-13的一些选择性。
一般合成程序
有机化学领域的普通技术人员可以通过改变如上通过引用所并入的各种合成程序，或有机化学领域中熟知的各种合成程序，制备用于合成式I的化合物，或其药学上可接受的盐的中间体。可以在文献，例如在，Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，Inc，纽约，2000；Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc，纽约，1989；Wiley-Interscience的the series Compendium ofOrganic Synthetic Methods，1989；Jerry March的the textAdvanced Organic Chemistry，第4版，Wiley-Interscience，纽约，1992；或Alan R.Katritzky的the Handbook of HeterocyclicChemistry，Pergamon Press Ltd，伦敦，1985中找到这些合成程序，举例而言。或者，技术人员可以通过广泛检索可利用的数据库例如，例如，可从Chemical Abstracts Service，Columbus，Ohio，或德国MDL Information Systems GmbH(以前的Beilstein InformationSystems GmbH)，Frankfurt获得的数据库，在化学文献中发现适用于制备所述中间体的方法。
本发明化合物的制备可以使用可以从商业来源购买的或可以通过改编如上所引用的参考文献或来源中的程序而轻易制备的原料、试剂、溶剂和催化剂。适用于制备本发明化合物的原料、试剂、溶剂和催化剂的商业来源包括，例如，The Aldrich Chemical Company和Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，Missouri的其它子公司，BACHEM，BACHEM A.G.，瑞士，或英国的Lancaster SynthesisLtd。
一些本发明化合物的合成可以利用含有反应性官能团的原料、中间体或反应产物。在化学反应过程中，可以通过使所述反应性官能团对所使用的反应条件实质上惰性的保护基，保护该反应性官能团，使其不参加反应。在进行需要保护基的反应步骤前，将保护基引进到原料上。一旦不再需要保护基，可以除去该保护基。在合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的过程中引入保护基，然后随后除去它们，这完全在本领域中的普通技艺范围内。引入和除去保护基的程序是已知的并且例如，举例来说，在Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，Greene T.W.和Wuts P.G.，John Wiley&Sons，纽约：纽约，1991(通过引用将其并入本申请)中提到。
因此，例如，可以利用保护基例如下列保护基，以保护氨基、羟基和其它基团：羧酸酰基例如，例如，甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基；烷氧羰基例如，例如，乙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、β，β，β-三氯乙氧羰基(TCEC)和β-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基例如，例如，苄氧羰基(CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基和9-芴甲氧羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基例如，例如，三甲代甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；以及其它基团例如，例如，三苯基甲基(三苯甲基)、四氢吡喃基、乙烯氧羰基、邻硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基、三氟甲磺酰基和苄基。用于除去保护基的程序的实例包括在有氢化催化剂例如10％钯碳(palladium on carbon)的存在下使用，例如，50psi的氢气，进行CBZ基团的氢解；使用，例如，二氯甲烷中的氯化氢、二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)，等等，进行BOC基团的酸解；甲硅烷基与氟离子反应，以及用锌金属还原裂解TCEC基团。
下面的方案是可用于制备式I化合物的方法的代表。可以通过方案中描述的程序，通过有机化学中的普通技术人员熟知的程序，和/或可以通过商业途径，获得原料。
方案A
Figure GPA00001009099701131
如方案A中所示，用氯氧代乙酸乙酯将2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺酰化，产生2-(3-氨甲酰基-4-甲基噻吩-2-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯A1，随后将其环化，提供酯A2。将酯A2与N-溴代琥珀酰亚胺和2，2’-偶氮双(异丁腈)反应，得到溴化物A3。通过用碳酸钾水溶液处理，将溴化物A3转化为醇A4。通过与被取代的苄胺反应，将酯A4转化为酰胺A5。可以在碱存在的情况下，用不同的亲电体将醇A5烷基化，提供本发明的化合物。或者，可以在碱存在的情况下，将式A3的溴化物与不同的醇(其中醇可以举例为但不限于1，4-二氧杂环己烷-2，5-二甲醇或1，4-环己烷二甲醇)反应，接着与被取代的苄胺反应，提供本发明的酰胺A6。通过用重铬酸吡啶鎓处理，可以将醇A6氧化为酸A7。用草酰氯处理酸A7，接着与氨反应，得到式A8的伯酰胺。通过处理三氯氧化磷，转化酰胺A8，提供本发明的腈A9。
方案B
Figure GPA00001009099701141
方案C
Figure GPA00001009099701142
方案D
Figure GPA00001009099701151
通过在碱存在的情况下，使相应的甲苯磺酸酯B1a或B1b与式A5的醇反应，制备式B2a和B2b的化合物(方案B)。如方案C和D中所述，制备甲苯磺酸酯B1a或B1b。在有碘化锌的存在下，使呋喃与丙烯酸乙酯反应，得到环加合物C1。用氢气和乙醇中的钯碳处理烯烃C1，提供异构体C2a和C2b的混合物，通过硅胶色谱法将其分离。根据方案D，可以用氢氧化钠水溶液皂化各异构体，提供酸，可以使该酸与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应，得到醇D2a和D2b。通过在胺类碱存在的情况下，使得到的醇与甲苯磺酰氯反应，提供期望的甲苯磺酸酯B1a或B1b。
方案E
Figure GPA00001009099701152
根据方案E，在胺类碱存在的情况下，使N-Boc 3-(羟甲基)吡咯烷(根据方案F制备)或N-Boc 3-(羟甲基)哌啶(可通过商业途径从CHNTechnologies，Woburn，MA获得)与甲苯磺酰氯反应，提供式E2的甲苯磺酸酯。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与相应的甲苯磺酸酯E2反应，提供N-Boc-保护的胺E3。通过使式E3的化合物与三氟乙酸反应，除去保护基，并且可以在胺类碱存在的情况下，使使得到的胺E4与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。
方案F
Figure GPA00001009099701161
可以如方案F中所述，制备上述式E1的具体化合物。通过在回流的甲苯中用2-氧代琥珀酸二甲酯环化，由(R)-1-苯乙胺制备(S)-N-Boc 3-(羟甲基)吡咯烷，以提供F2。然后用氢化锂铝还原内酰胺F2，提供吡咯烷F3。在有碳上Pd(OH)2存在的情况下，使化合物F3与氢气反应，并且使得到的胺与二碳酸二叔丁酯反应，提供E1。以相似的方式，由(S)-1-苯乙胺制备(R)-N-Boc 3-(羟甲基)吡咯烷。
方案G
Figure GPA00001009099701171
根据方案G，在胺类碱存在的情况下，使N-Boc 4-(羟甲基)哌啶与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯G2。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与甲苯磺酸酯G2反应，提供式G3的N-Boc-保护的胺。通过使式G3的化合物与三氟乙酸反应，除去保护基，并且可以在胺类碱存在的情况下，使得到的胺G4与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。
方案H
Figure GPA00001009099701172
根据方案H，在胺类碱存在的情况下，使反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯或顺式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯与甲苯磺酰氯反应，提供式H2的甲苯磺酸酯。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与相应的甲苯磺酸酯H2反应，提供N-Boc-保护的胺H3。通过使式H3的化合物与三氟乙酸反应，除去保护基，并且可以在胺类碱存在的情况下，使得到的胺H4与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。
方案I
Figure GPA00001009099701181
根据方案I，在胺类碱存在的情况下，使反式-(3-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯或顺式-(3-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(可通过商业途径从AMRI，Albany，NY获得)与甲苯磺酰氯反应，提供式I2的甲苯磺酸酯。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与相应的甲苯磺酸酯I2反应，提供N-Boc-保护的胺I3。通过使式I3的化合物与三氟乙酸反应，除去保护基，并且可以在胺类碱存在的情况下，使得到的胺I4与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。
方案J
Figure GPA00001009099701191
根据方案J，在有钯催化剂的存在情况下，使6-羟基烟酸与氢气反应，得到羧酸J2。使得到的酸与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应，提供醇J3，然后在胺类碱存在的情况下，使其与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯J4。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与甲苯磺酸酯J4反应，提供式J5的化合物。
方案K
Figure GPA00001009099701192
根据方案K，使如E.Valentin等人(Tetrahedron Asymmetry，2001，12，3241-3249)所述制备的式K1的内酰胺羧酸(其中R可包括但不限于氢、甲基、乙基和异丙基)与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应，提供式K2的醇。在胺类碱存在的情况下，使得到的醇与甲苯磺酰氯反应，提供式K3的甲苯磺酸酯。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与相应的甲苯磺酸酯K3反应，提供式K4的化合物。
方案L
Figure GPA00001009099701201
可以如方案L中所述，制备本发明的吗啉基-取代的实例。可以根据J.Med.Chem.1998，41，1934-1942中所述的程序，制备(S)-2-羟甲基吗啉，并在常用条件(NaOH，二碳酸二叔丁酯，水/THF)下，将其转化为N-Boc-(S)-2-羟甲基吗啉(L2)。在胺类碱存在的情况下，使得到的醇与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯L3。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与相应的甲苯磺酸酯L3反应，提供式L4的N-Boc-保护的胺。通过用三氟乙酸处理L4，除去保护基，并且可以在胺类碱存在的情况下，使得到的胺L5与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。以相似的方式，可以由(R)-2-羟甲基吗啉，制备具有(R)-构型的产物。
方案M
Figure GPA00001009099701211
可以如方案M中所述，制备本发明的哌嗪基-取代的实例。用苯甲醛和NaBH(OAc)3处理L-丝氨酸甲基酯，得到苄胺M1，随后将其与N-(叔丁氧羰基)甘氨酸偶联(BDP，1-HOBT，二异丙基乙胺)，提供M2。在酸性条件(HCl/氯仿)下，除去氨基甲酸叔丁酯，并在碱性条件(5％aq.NaHCO3)下，将得到的产物环化，提供哌嗪-2，5-二酮M3。然后通过用金属氢化物(例如氢化锂铝)还原M3，制备哌嗪M4，随后在胺类碱存在的情况下，使产物与烷基磺酰氯反应，提供式M5的化合物，其中R可以为但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与得到的式M5的磺酸酯反应，提供式M6的化合物。在催化剂例如钯碳存在的情况下，在适合的溶剂(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)中，氢化M6，得到式M7的化合物。此外，可以通过随后与适合的链烷醛和还原剂(例如NaBH(OAc)3)反应，制备其中X是烷基取代基(例如甲基、乙基和丙基)的式M7的化合物。
方案N
Figure GPA00001009099701221
可以如方案N中所述，制备本发明的四氢噻喃-1，1-二酮-取代的实例。使四氢噻喃-4-酮与氯化锂和二碘化钐反应，得到四氢-2H-噻喃-4-腈(N1)，然后在碱性条件(例如NaOH)下，将其水解，提供相应的羧酸N2。使所述羧酸与1，1′-羰基二咪唑和硼氢化钠反应，提供醇N3。然后通过在胺类碱存在的情况下，用甲苯磺酰氯处理N3，制备甲苯磺酸酯N4。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与得到的甲苯磺酸酯N4反应，提供式N5的化合物。在过一硫酸氢钾(oxone)存在的情况下，氧化N5，提供式N6的四氢噻喃-1，1-二酮衍生物。
方案O
Figure GPA00001009099701231
可以如方案O中所述，制备本发明的四氢吡喃-取代的实例。在碱存在的情况下，使丙二酸二乙酯与4-溴-1-丁烯反应，产生二酯O1。然后通过用氢化锂铝处理，将二酯O1还原为二醇O2。通过在碱存在的情况下用碘化物处理，将二醇O2转化为[2-(碘甲基)四氢-2H-吡喃-5-基]甲醇O3。使碘化物O3与乙酸盐反应以置换卤素，并提供醇O4。然后在胺类碱中使醇O4与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯O5。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与吡喃O3反应，提供化合物O6。然后在碱存在的情况下，使醇O6与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯O7，然后使其与不同的亲核体反应，提供本发明的化合物。另外，可以在溶剂例如甲醇中，使甲苯磺酸酯O7与氨反应，提供胺O8，可以进一步在碱存在的情况下，使其与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物O9。或者，在碱存在的情况下，使式A5的醇与甲苯磺酸酯O5反应，接着水解所述乙酸酯，提供醇O10。然后在碱存在的情况下，使O10的醇与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯O11，然后可以进一步使其与不同的亲核体反应，提供本发明的化合物。另外，可以在质子性溶剂中，使式O11的甲苯磺酸酯与氨反应，提供胺O12，可以进一步在胺类碱存在的情况下，使其与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的式O13化合物。
方案P
Figure GPA00001009099701251
可以如方案P中所述，制备本发明另外的四氢吡喃-取代的实例。通过在胺类碱存在的情况下，用甲苯磺酰氯处理2-羟甲基-3，4-二氢-2H-吡喃，制备甲苯磺酸酯P1。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与甲苯磺酸酯P1反应，提供二氢吡喃醚P2。通过用硼烷处理，接着用氢氧化钠和过氧化氢处理，将化合物P2氧化为醇P3。使用Swern条件，进一步将醇P3氧化为酮P4。使用乙酸胺和氢硼化物还原剂，通过还原性烷基化，可以将式P4酮转化为伯胺P5。可以在胺类碱存在的情况下，进一步使式P5的胺与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物P6。或者，通过用碘化三甲基氧化锍和醇盐类碱处理，可以将式P4的酮转化为式P7的环氧化物。可以使该环氧化物与不同的亲核体(其中所述亲核体可以是但不限于氰化物或氢氧化物)反应，提供本发明的化合物P8和P9。
方案Q
Figure GPA00001009099701271
根据方案Q，使3，4-二氟苯胺受保护，产生氨基甲酸叔丁酯Q1。在低温下，使该氨基甲酸酯Q1与正丁基锂反应，接着与氯甲酸乙酯反应，产生所述乙酯Q2。用二氧杂环己烷中的HCl，将氨基甲酸酯Q2的胺官能度脱保护，得到式Q3的胺。然后在升高的温度下，使式Q3的胺与氰基甲酸乙酯反应，提供式Q4的环化的化合物。使酯Q4与被取代的苄胺类反应，提供式Q5的酰胺。在碱存在的情况下，可以用不同的醇，置换式Q5的C-5氟，提供本发明的化合物。在碱存在的情况下，可以使式Q5的氟化物与不同的醇(其中醇可以举例为但不限于1，4-二氧杂环己烷-2，5-二甲醇或1，4-环己烷二甲醇)反应，提供醚Q6。通过用重铬酸吡啶鎓处理，可以将式Q6的醇氧化为相应的式Q7的酸。用草酰氯处理式Q7的酸，接着与氨反应，得到式Q8的伯酰胺。通过用三氯氧化磷处理，转化式Q8的酰胺，提供本发明式Q9的腈。
方案R
Figure GPA00001009099701281
根据方案R，可以在碱存在的情况下，用不同的醇置换Q5的C-5氟，提供本发明的醚化合物。使式Q5的化合物与醇D2a或D2b反应，提供醚R1a和R1b。类似地，使式Q5的化合物与醇J3反应，提供醚R2。或者，可以使式Q5的化合物与醇K2反应，提供醚R3(其中R可包括但不限于氢、甲基、乙基和异丙基)。同样，使醇N3与式Q5的化合物反应，提供硫醚R4。在过一硫酸氢钾存在的情况下，氧化R4，提供式R5的四氢噻喃-1，1-二酮衍生物。
方案S
Figure GPA00001009099701291
如方案S中所示，可以在碱存在的情况下，用不同的含受保护的胺官能度的醇置换Q5的C-5氟，提供本发明的醚化合物。除去保护基后，可以在胺类碱存在的情况下，使得到的胺与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。在式M5的化合物反应的情况下，可以在与式Q5的化合物反应前，将磺酸酯转化为醇，提供受保护的醚。在催化剂例如钯碳存在的情况下，在适合的溶剂(例如甲醇、乙醇或四氢呋喃)中氢化，得到其中X是氢的式S6的化合物。此外，可以通过随后与适合的链烷醛和还原剂(例如NaBH(OAc)3)反应，制备其中X是烷基取代基(例如甲基、乙基和丙基)的式S6的化合物。
方案T
按照类似于方案O中所述的那些的程序，可以如方案T中所述制备本发明的四氢吡喃-取代的实例。通过在胺类碱存在的情况下，用所需的甲硅烷基氯处理，将O4的醇保护为相应的甲硅烷基醚T1。然后裂解T1的乙酸酯保护基，提供式T2的醇。在碱存在的情况下，使T2和O4的醇与式Q5的化合物反应，分别提供式T3和T8的醚。然后除去式T3化合物的甲硅烷基保护基，提供式T4的醇。然后在胺类碱中，使式T4和T8的醇与甲苯磺酰氯反应，提供式T5和T9的甲苯磺酸酯，然后使其与不同的亲核体反应，提供本发明的化合物。另外，在溶剂例如甲醇中，可以使式T5和T9甲苯磺酸酯与氨反应，提供胺T6和T10，可以在碱存在的情况下，进一步使其与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的式T7和T11的化合物。
方案U 
Figure GPA00001009099701311
按照类似于方案P中所述的那些的程序，本发明的另外的四氢吡喃-取代的实例可以如方案U中所述进行制备。在碱存在的情况下，使2-羟甲基-3，4-二氢-2H-吡喃与式Q5的化合物反应，提供式U1的烯烃。通过用硼烷处理，接着用氢氧化钠和过氧化氢处理，将式U1的化合物氧化为醇U2。使用Swern条件，进一步将式U2的醇氧化为式U3的酮。可以通过使用乙酸胺和氢硼化物还原剂进行还原性烷基化，将式U3的酮转化为式U4的伯胺。可以进一步在胺类碱存在的情况下，使式U4的胺与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的式U5的化合物。或者，可以通过用碘化三甲基氧化锍和醇盐类碱处理，将式U3的酮转化为式U6的环氧化物。可以使式U6的环氧化物与不同的亲核体(其中所述亲核体可以是但不限于氰化物或氢氧化物)反应，提供本发明的式U7和U8的化合物。
方案V
Figure GPA00001009099701321
根据方案V，在胺类碱存在的情况下，使N-Boc 4-(2-羟基乙基)哌啶与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯V2。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与甲苯磺酸酯V2反应，提供式V3的N-Boc-保护的胺。在酸性条件下除去式V3的保护基并且可以在胺类碱存在的情况下，使得到的式V4的胺与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。
方案W
Figure GPA00001009099701331
W3  R＝H
根据方案W，在胺类碱存在的情况下，使叔丁基(反式4-羟甲基环己基甲基)氨基甲酸酯与甲苯磺酰氯反应，提供甲苯磺酸酯W2。然后在碱存在的情况下，使式A5的醇与甲苯磺酸酯W2反应并脱保护，提供式W3的胺。可以在胺类碱存在的情况下，使式W3的胺与烷基卤、烷基酰氯和烷基磺酰氯反应，提供本发明的化合物。
方案X
Figure GPA00001009099701332
根据方案X，在碱存在的情况下，可以使式Q5的氟化物与不同的醇(其中醇可以举例为但不限于N-boc-4-哌啶乙醇)反应，提供式X1的醚。可以通过用三氟乙酸处理，将式X1的受保护胺脱保护，成为式X2的相应的胺。在碱存在的情况下，用反应性氯化物(其中该反应性氯化物可以举例为但不限于乙酰氯、乙酸乙酰氯和甲磺酰氯)处理式X2的胺并通过用含水的碱(其中该碱可以举例为氢氧化锂)处理，除去保护基(需要时)，提供本发明的式X3的酰胺/磺酰胺。
详细的制备方法
下面详细的实施例举例说明了本发明化合物的制备。单独或与本领域中公知的技术结合使用这些实施例中举例说明的方法，可以制备本发明的其它化合物。下面的实施例仅仅是举例说明性的，不以任何方式限制本公开内容的其余内容。
实施例1
5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701341
步骤1：2-(3-氨甲酰基-4-甲基噻吩-2-基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯的制 备
Figure GPA00001009099701342
向在氩气气氛中并装配了搅拌棒、添加漏斗和温度计的烘箱干燥的3N，1-L圆底烧瓶中添加2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(25g)。向烧瓶中回填氩气并用无水吡啶(160mL)处理。将得到的棕褐色悬浮液置于冰-水浴中并在30分钟期间内，经由添加漏斗用无水乙腈(53mL)中的溶液形式的氯氧代乙酸乙酯(21.3mL)逐滴处理。在添加过程中，将反应温度维持在～10℃。添加完成时，用25mL无水乙腈冲洗添加漏斗。让得到的稠物质缓慢温至室温过夜。然后在剧烈搅拌的同时，将水(250mL)缓慢地添加到反应混合物中。将得到的自由流动的固体过滤并用水(4x100mL)洗涤。将固体在真空干燥器中真空干燥，得到标题化合物，为固体(29.8g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.82(1H，s)，6.81(1H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，2.38(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001009099701351
在氩气中，向含有2-(3-氨甲酰基-4-甲基噻吩-2-基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(29.8g，116.3mmol)的烧瓶中添加冰醋酸(300mL)。将反应加热至剧烈回流，持续20小时。将反应冷却至室温然后置于冰浴中15分钟。将得到的固体过滤，用己烷(5x120mL)洗涤，接着用水(5x120mL)洗涤。在60℃，将该固体在真空烘箱中干燥18小时，得到标题化合物，为灰白色固体(16.6g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.68(1H，br.s.)，7.35(1H，d，J＝1.3Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，2.47(3H，d，J＝1.1Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤3：5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯的制 备
Figure GPA00001009099701352
向装配了氮气入口和回流冷凝器的1-L圆底烧瓶中装入5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(12.9g，54.4mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(10.2g，57.1mmol，从水中新鲜重结晶)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(0.9g，5.4mmol)。用氮气回填烧瓶并装入四氯化碳(410mL)。将反应置于预先加热的油浴(80℃)中并剧烈搅拌。在回流～2小时后，让反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间。用附加的两部分水(各200mL)洗涤有机层。用EtOAc(100mL)反萃取合并的水相。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，产生固体。将该固体溶于热EtOAc(200mL)中并让其缓慢冷却至室温。将得到的固体过滤并干燥，得到粗制的标题化合物，为棕褐色固体(9.8g)，在没有进一步纯化的情况下，将其用于下一步中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.95(1H，br.s.)，7.90(1H，s)，4.97(2H，s)，4.26-4.48(2H，m)，1.24-1.46(3H，m)。
步骤4：5-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯的制 备
向粗制的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(9.8g)在乙腈(500mL)中的经搅拌的溶液中添加10％碳酸钾水溶液(100mL)。在室温，将反应混合物搅拌18小时。将反应过滤并用乙腈(200mL)洗涤沉淀物。将滤液合并，用三氟乙酸酸化至pH～3并浓缩以除去挥发性有机溶剂。用EtOAc(3x50mL)萃取含水混合物。将合并的EtOAc层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗制的固体。使用含1∶1己烷∶CH2Cl2中的0-50％EtOAc的正相，纯化该粗制的固体，得到标题化合物，为固体(1.6g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.87(1H，br.s.)，7.55(1H，s)，5.12-5.56(1H，m)，4.79(2H，s)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤5：5-(羟甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧 啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701362
向含有5-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(1.6g)的烧瓶中中装入无水乙醇(25mL)和3-甲氧基苄胺(2.4mL)。在氮气中，将反应混合物加热至回流，持续2小时。得到的橙色混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)并依次用1N HCl水溶液(2x25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色固体。将该固体与小体积的CH2Cl2研磨，过滤，并干燥，提供标题化合物，为灰白色固体(1.41g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.45(1H，br.s.)，9.64(1H，t，J＝6.3Hz)，7.48(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.94(2H，m)，6.78-6.85(1H，m)，5.31(1H，t，J＝5.6Hz)，4.79(2H，d，J＝4.6Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，3.73(3H，s)。
步骤6：4-甲基苯磺酸反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基甲酯的制备
在0℃，向反式-(4-羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.92g)在5mL吡啶中的溶液中缓慢添加甲苯磺酰氯(0.84g)。将反应混合物缓慢温热至室温并得到絮状悬浮液。5小时后，将反应混合物冷却至0℃并用20mL水缓慢处理。得到的白色沉淀物过滤，用冷水(2x5mL)洗涤，风干，并最后在真空中干燥，提供标题化合物，为白色固体(1.43g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.7分钟，m/z 406(M+Na)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，d，J＝7.7Hz)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，2.95-3.21(1H，m)，2.42(3H，s)，1.62-1.84(2H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.42-1.56(1H，m)，1.35(9H，s)，0.96-1.14(2H，m)，0.77-0.97(2H，m)。
步骤7：5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧 代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701381
向烘箱干燥的装配了搅拌棒、回流冷凝器上的氮气入口、玻璃塞子和橡皮塞子的3-颈、圆底烧瓶中装入0.20g的60％重量氢化钠在油中的分散体。用氮气回填烧瓶并用无水THF(5mL)处理。得到的灰色悬浮液冷却至0℃并缓慢地用在8mL无水THF中的棕褐色悬浮液形式的5-(羟甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.45g)以逐滴方式处理。10分钟后，将反应温热至室温；15分钟后，得到的悬浮液冷却至0℃并用在5mL无水THF中的溶液形式的4-甲基苯磺酸反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基甲酯(0.65g)逐滴处理。5分钟后，将反应混合物温热至室温。～4小时后，用5mL无水N，N-二甲基甲酰胺处理反应混合物。～2小时后，将反应混合物加热至60℃过夜。将得到的橙色悬浮液冷却至室温并用5mL的用5mL盐水稀释的1N氯化氢水溶液淬灭。将分离的水相(pH～7)用THF(2x25mL)萃取并用1∶1 THF-EtOAc混合物(25mL)萃取一次。将有机相合并，并用盐水(2x 20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生橙色残余物。将该残余物吸附到硅胶上并通过硅胶急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2中的5-25％MeOH(用氨饱和)洗脱。将含有产物的级分合并，产生标题化合物，为棕褐色固体(0.19g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)2.7分钟，m/z 457(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.07(1H，t，J＝6.3Hz)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.00(1H，s)，6.84-6.91(2H，m)，6.75-6.84(1H，m)，4.78(2H，s)，4.39(2H，d，J＝6.3Hz)，3.72(3H，s)，3.34(2H，d，J＝6.3Hz)，2.73-2.84(1H，m)，1.73-1.92(4H，m)，1.43-1.60(1H，m)，0.90-1.29(4H，m)。
实施例2
5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701391
步骤1：N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3- d]嘧啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701392
向含有5-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺中的步骤4所述进行制备，实施例1)(1.5g)的烧瓶中中装入无水乙醇(25mL)、N，N-二异丙基乙胺(2.8mL)和4-氟-3-甲氧胺HCl盐(1.95g)。在氮气中，将反应混合物加热至回流过夜。将得到的橙色悬浮液冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物分配在THF-EtOAc(1∶1，～100mL)和1N HCl水溶液之间。分离层并用盐水(2x)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色固体。将该固体溶于热EtOH/EtOAc(～200mL)，热过滤并让其冷却至室温。将混合物浓缩并将残余物用～20mL热EtOAc研磨，过滤并用己烷洗涤，真空干燥，提供棕褐色固体。将该固体与研磨滤液合并，并通过硅胶急骤柱色谱法纯化，用DCM中的4-8％MeOH洗脱，产生标题化合物，为灰白色固体(0.95g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)2.8分钟，m/z 364(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(1H，br.s.)，9.65(1H，t，J＝6.3Hz)，7.48(1H，s)，7.03-7.25(2H，m)，6.82-6.94(1H，m)，5.32(1H，t，J＝5.7Hz)，4.78(2H，d，J＝4.8Hz)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz)，3.81(3H，s)。
步骤2：5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)- 4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701401
向干燥的装配了搅拌棒、回流冷凝器上的氮气入口、玻璃塞子和橡皮塞子的3-颈、圆底烧瓶中装入0.20g的60％重量氢化钠在油中的分散体。用氮气回填烧瓶并用无水THF处理(3mL)。将得到的灰色悬浮液冷却至0℃并缓慢地用6mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的棕褐色溶液形式的N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.48g)以逐滴方式处理。10分钟后，将反应温热至室温；45分钟后，将得到的悬浮液再冷却至0℃并用6mL无水THF中的溶液形式的4-甲基苯磺酸反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基甲酯(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的步骤6中所述进行制备，实施例1)(0.65g)逐滴处理。10分钟后，将反应混合物温热至室温。～0.5小时后，将反应混合物加热至60℃，持续3小时。将得到的橙色悬浮液冷却至室温并用以10mL盐水稀释的6mL 1N氯化氢水溶液淬灭。将分离的水相(pH～7)用THF(2x25mL)萃取并用1∶1THF-EtOAc混合物(2x20mL)萃取。将有机相合并，并用盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生橙色残余物。将该残余物吸附到硅胶上并通过硅胶急骤柱色谱法纯化，用CH2Cl2中的20-30％MeOH(2M氨)洗脱.将含有产物的级分合并，产生标题化合物，为棕褐色固体(0.10g)。LC/MS(在4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)2.8分钟，m/z 475(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12-9.19(1H，m)，7.02-7.19(3H，m)，6.83-6.90(1H，m)，4.78(2H，s)，4.39(2H，d，J＝6.0Hz)，3.81(3H，s)，3.28-3.38(2H，m)，2.77-2.90(1H，m)，1.71-1.95(4H，m)，1.46-1.60(1H，m)，0.83-1.29(4H，m)。
实施例3
6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701411
步骤1：N-(叔丁氧羰基)-3，4-二氟苯胺的制备
Figure GPA00001009099701412
向装配了回流冷凝器的烧瓶中装入3，4-二氟苯胺(13.2g)和无水THF(100mL)。将得到的溶液用二碳酸二叔丁酯(24.5g)处理并加热至60℃持续16小时。将溶液冷却至室温并在减压下浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc(150mL)并连续用1％HCl水溶液溶液(2x100mL)和5％碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到棕褐色残余物。使残余物从己烷中结晶，提供标题化合物，为白色固体(19.6g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.38-7.48(1H，m)，6.99-7.10(1H，m)，6.87-6.94(1H，m)，6.58(1H，br.s.)，1.51(9H，s)。
步骤2：6-N-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氟苯甲酸乙酯的制备
向干燥的装配了添加漏斗和在氮气气氛中的烧瓶中装入N-(叔丁氧羰基)-3，4-二氟苯胺(19.6g)和无水THF(200mL)。在干冰/丙酮浴中，将得到的溶液冷却至-78℃并在恒定搅拌的同时，在1小时期间用正丁基锂溶液(139mL，1.6M，在己烷中)逐滴处理。然后在45分钟期间，经由添加漏斗，用无水THF(60mL)中的溶液形式的氯甲酸乙酯(9.0mL)逐滴处理反应混合物。搅拌另外一小时后，将反应混合物温热至0℃并在15分钟期间，用饱和的氯化铵水溶液(200mL)逐滴处理。将反应混合物温热至室温并用EtOAc(500mL)和水(500mL)稀释。分离层并用EtOAc(250mL)萃取水相。将有机层合并，并用盐水(2x250mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到金色油。在40℃，将该油置于kugelrohr中1小时(7mm Hg真空)，然后冷却至室温，提供标题化合物，为金色固体(28.5g)，在没有进一步纯化的情况下将其直接用于下一步骤中。
步骤3：5，6-二氟氨茴酸乙酯盐酸盐的制备
Figure GPA00001009099701421
向装配了添加漏斗的烧瓶中装入6-N-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氟苯甲酸乙酯(28.5g)和EtOAc(50mL)。将得到的溶液冷却至0℃并在10分钟期间，经由添加漏斗用二氧杂环己烷中的4N HCl(125mL)处理。将反应混合物温热至室温。在室温1小时后，用乙醚(80mL)处理溶液并将得到的悬浮液过滤。将收集的固体与1∶1乙醚∶乙醇(100mL)、乙醚(2x 100mL)研磨并最后在真空箱(30℃)中干燥，产生标题化合物，为淡黄色固体(12.6g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.7(3H，br.s.)，7.36-7.47(1H，m)，6.76-6.83(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤4：5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯的制备
在氮气气氛中，向装配了回流冷凝器的烧瓶中装入5，6-二氟氨茴酸乙酯盐酸盐(12.6g)和乙酸中的1N HCl(250mL)。将得到的混合物用氰基甲酸乙酯(5.8mL)处理并加热至80℃。3小时后，让反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，产生黄色糊状固体。将该固体用无水乙醇(50mL)处理并将得到的悬浮液过滤。将收集的固体用小体积的乙醇洗涤并最后在真空中干燥，产生标题化合物，为灰白色固体(10.1g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.8(1H，br.s.)，7.91-8.03(1H，m)，7.66-7.73(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤5：N-(3-甲氧基苄基)-5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺 的制备
Figure GPA00001009099701431
在氮气气氛中，向烧瓶中装入5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酸乙酯(10.1g)和THF(180mL)。将得到的混合物用三乙胺(6.7mL)和3-甲氧基苄胺(7.7g)处理。在室温搅拌2天后，将混合物在减压下浓缩，产生糊状固体。将该固体用EtOAc(750mL)和10％碳酸钾水溶液(150mL)处理，并将得到的悬浮液过滤。将收集的固体与乙醚(200mL)、1∶1乙醚∶乙醇(200mL)研磨并最后在真空烘箱中干燥，产生灰白色固体(12.5g)。将该固体的样品(11g)用THF(155mL)和10％碳酸钾水溶液(220mL)处理。将混合物用EtOAc(1650mL)、THF(1100mL)和10％碳酸钾水溶液(550mL)稀释。分离得到的混合物并用水(2x550mL)，盐水(550mL)洗涤有机相。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩在真空烘箱中干燥(50℃)，产生淡黄色固体。将该固体与乙醚(50mL)研磨，过滤并最后在真空烘箱(50℃)中干燥，产生标题化合物，为淡黄色固体(4.71g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.4(1H，br.s.)，9.51(1H，t，J＝6.4Hz)，7.85-7.98(1H，m)，7.55-7.63(1H，m)，7.17-7.26(1H，m)，6.86-6.94(2H，m)，6.76-6.83(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.3Hz)，3.72(3H，s)。
步骤6：6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧 基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701432
在氩气气氛中，向干燥的烧瓶中添加氢化钠(120mg，油中的60％分散体)并用氩气冲洗烧瓶。向烧瓶中装入2mL的N，N-二甲基乙酰胺并用氩气冲洗。在室温搅拌5分钟后，经由注射器添加反式-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二基二甲醇(J.Am.Chem.Soc.1954，76(24)，6401)(222mg，1.5mmol)在1mL的N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。在室温，将混合物搅拌5分钟并经由注射器添加N-(3-甲氧基苄基)-5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(173mg，0.5mmol)在1mL的N，N-二甲基乙酰胺中的溶液并将反应加热至80℃。30分钟后，将反应冷却至室温，用1M盐酸将pH降低至～4，然后用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用水(20mL)，盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体。使用反相色谱法纯化固体，得到标题化合物，为白色固体(122mg)。LC/MS 5-100％乙腈/TFA-水/TFA(4分钟梯度)2.68分钟，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.14(1H，br.s.)，9.49(1H，t，J＝6.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝10.5，9.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.1，4.6Hz)，7.24(1H，t，J＝8.2Hz)，6.86-6.95(2H，m)，6.77-6.86(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，3.93-4.13(3H，m)，3.76-3.88(2H，m)，3.73(3H，s)，3.36-3.57(3H，m)，3.27-3.36(2H，m)。
实施例4
N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
在氮气中，将己烷(2.5N，1.80mL)中的正丁基锂添加到无水THF(25mL)中的无水反式-1，4-环己烷二甲醇(770mg)中。数分钟后，添加5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的步骤3中所述的进行制备)(492mg，真空干燥的)在无水THF(15mL)中的溶液。在室温搅拌4小时后，添加3-甲氧基苄胺(950mg)。在氮气中搅拌过夜后，将混合物浓缩，用三氟乙酸酸化，并通过反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为白色固体(120mg，16％)。LC/MS：在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：4.29分钟，m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.31(1H，br.s.)，9.57(1H，br.s.)，7.50(1H，s)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，6.87-6.93(2H，m)，6.82(1H，br.s.)，4.76(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，4.28(1H，br.s.)，3.73(3H，s)，3.36(2H，d，J＝6.2Hz)，3.20(2H，d，J＝5.9Hz)，1.69-1.84(4H，m)，1.54(1H，br.s.)，1.29(1H，br.s.)，0.80-1.01(4H，m)。
实施例5
反式-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001009099701451
将N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例4中所述的进行制备)(55mg)溶解在无水二甲基甲酰胺(2.0mL)并添加重铬酸吡啶鎓(526mg)。5小时后，将混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将萃取物用水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生深色残余物。用反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为棕褐色固体(49mg，87％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：4.42分钟，m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(1H，s)，11.91(1H，s)，9.57(1H，t，J＝5.9Hz)，7.51(1H，s)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，6.89-6.93(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，4.77(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，3.36(2H，d，J＝6.2Hz)，2.13(1H，t，J＝12.4Hz)，1.90(2H，d，J＝14.3Hz)，1.81(2H，d，J＝13.5Hz)，1.57(1H，br.s.)，1.23-1.37(2H，m)，1.00(2H，q，J＝12.2Hz)。
实施例6
N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701461
在氮气中，将反式-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸(根据实施例5中所述的进行制备)(30mg)溶解在无水THF(2.0mL)中并添加草酰氯(0.10mL)，接着添加二甲基甲酰胺(一滴)。半小时后，将混合物浓缩至干燥。在无水THF(1.0mL)中搅拌残余物并添加在MeOH(0.3mL)中的7M氨。1/2小时后，将混合物用水(5mL)稀释，浓缩以除去THF，将液体倾析，与固体分离。将该固体用水洗涤一次并干燥。将残余物溶于无水二甲基甲酰胺(1.0mL)并在氮气中，添加三氯氧化磷(0.050mL)。一分钟后，将混合物倾入在冰水(25mL)中的碳酸氢钠(0.25g)中。将混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将萃取物用水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为白色固体(7.4mg，26％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：4.80分钟，m/z467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(1H，br.s.)，9.56(1H，t，J＝6.2Hz)，7.50(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.87-6.95(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，4.76(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，3.35(2H，d，J＝6.2Hz)，2.61(1H，t，J＝11.9Hz)，2.01(2H，dd，J＝13.0，2.4Hz)，1.78(2H，dd，J＝13.2，2.2Hz)，1.63(1H，br.s.)，1.42-1.55(2H，m)，0.94-1.09(2H，m)。
实施例7
N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)-甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701471
将在己烷(1.90mL)中的2.5N正丁基锂添加到在无水THF(50mL)中的无水反式-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二甲醇(704mg)中。添加5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的步骤3中所述的进行制备)(488mg，真空干燥的)在无水THF(15mL)中的溶液。在室温搅拌三天后，添加3-甲氧基苄胺(1.20g)。搅拌过夜后，将混合物用水和乙腈稀释，然后用三氟乙酸酸化。通过反相(C-18)色谱法，接着用硅胶急骤色谱法(3g二氧化硅，用乙腈洗脱，然后用THF洗脱)纯化，产生标题化合物，为白色固体(55mg，7％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：3.64分钟，m/z 476(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.30-3.68(m，8H)3.74(s，3H)3.76-3.85(m，2H)4.42(d，J＝6.22Hz，2H)4.64(br.s.，1H)4.80(s，2H)6.82(d，J＝7.69Hz，1H)6.88-6.97(m，2H)7.24(t，J＝8.05Hz，1H)。
实施例8
反式-5-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并-[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸
Figure GPA00001009099701481
将N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例7中所述的进行制备)(29mg)溶解在无水二甲基甲酰胺(1.0mL)中并添加重铬酸吡啶鎓(297mg)。在37℃，在氮气中，将混合物搅拌3小时。将混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(2x15mL)萃取。将萃取物用水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生深色残余物。用反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为白色固体(12.5mg，41％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：3.72分钟，m/z 490(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.57(1H，br.s.)，7.55(1H，s)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，6.91(2H，br.s.)，6.79-6.85(1H，m)，4.81(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，4.09(1H，d，J＝8.1Hz)，3.97(1H，d，J＝11.3Hz)，3.89(1H，d，J＝11.3Hz)，3.73(3H，s)，3.69(1H，br.s.)，3.69(1H，s)，3.38-3.65(4H，m)。
实施例9
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
在氮气中，将在己烷中(10.0mL)中的2.5N正丁基锂添加到在无水THF(100mL)中的无水反式-1，4-环己烷二甲醇(3.94g)中。10分钟后，添加5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(根据合成5-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯的步骤3中所述的进行制备)(2.53g，真空干燥的)在无水THF(100mL)中的溶液。在室温搅拌4小时后，添加3-甲氧基-4-氟苄胺(5.58g)。搅拌过夜后，添加水(2mL)，产生澄清的黄色溶液。将混合物浓缩并将残余物用己烷洗涤，然后用乙醚洗涤。将残余物酸化(TFA)并用水洗涤两次。将稠的油状残余物与二甲亚砜(2mL)、乙腈(10mL)和水(5mL)一起搅拌。在剧烈搅拌的同时，混合物结晶，产生淤浆。将混合物进一步用水(40mL)稀释并过滤，产生棕褐色固体。用反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为白色固体(450mg，11％)。LC-MS m/z 490(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(1H，br.s.)，9.58(1H，t，J＝6.2Hz)，7.50(1H，s)，7.09-7.18(2H，m)，6.89(1H，br.s.)，4.76(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，3.82(3H，s)，3.36(2H，d，J＝6.6Hz)，3.21(2H，d，J＝6.2Hz)，1.68-1.85(4H，m)，1.53(1H，br.s.)，1.30(1H，br.s.)，0.80-1.02(4H，m)。
实施例10
反式-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸
Figure GPA00001009099701491
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例9中所述的进行制备)(244mg)溶解在无水二甲基甲酰胺(5.0mL)中并添加重铬酸吡啶鎓(2.70g)。在室温搅拌2小时后，将混合物用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将萃取物用水(2x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生深色残余物。通过反相(C-18)色谱法纯化残余物，产生标题化合物，为白色固体(158mg，63％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：4.40分钟，m/z 504(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.03(m，2H)1.22-1.34(m，2H)1.53(s，1H)1.79(d，J＝11.71Hz，2H)1.88(d，J＝11.71Hz，2H)2.10(t，J＝11.71Hz，1H)3.34(d，J＝6.59Hz，2H)3.80(s，3H)4.40(d，J＝5.86Hz，2H)4.75(s，2H)6.87(br.s.，1H)7.07-7.18(m，2H)7.49(s，1H)9.56(t，J＝5.86Hz，1H)。
实施例11
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)-甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701501
将在己烷(7.80mL)中的2.5N正丁基锂添加到在无水THF(100mL)中的无水反式-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二甲醇(2.89g)中。添加5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酸乙酯(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的步骤3中所述的进行制备)(2.00g，真空干燥的)。在室温搅拌2天后，添加4-氟-3-甲氧基苄胺(3.18g)。在室温搅拌4天后，将混合物浓缩以除去四氢呋喃并用三氟乙酸酸化。用反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为淡黄色固体(727mg，23％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：3.70分钟，m/z494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(1H，t，J＝6.0Hz)，7.54(1H，s)，7.09-7.20(2H，m)，6.90(1H，br.s.)，4.80(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，3.78-3.88(5H，m)，3.62(1H，br.s.)，3.30-3.59(8H，m)。
实施例12
反式-5-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并-[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸
Figure GPA00001009099701511
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例11中所述的进行制备)(476mg)溶解在无水二甲基甲酰胺(10mL)中并添加重铬酸吡啶鎓(4.81g)。在45℃，在氮气中，将混合物搅拌2小时。将混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将萃取物用水(50mL)洗涤并浓缩，产生深色的油。通过反相(C-18)色谱法纯化该油，产生标题化合物，为白色固体(367mg，75％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：3.81分钟。m/z508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(1H，br.s.)，9.59(1H，t，J＝5.7Hz)，7.55(1H，s)，7.09-7.18(2H，m)，6.84-6.92(1H，m)，4.81(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.09(1H，d，J＝8.1Hz)，3.97(1H，d，J＝11.0Hz)，3.89(1H，d，J＝11.3Hz)，3.82(3H，s)，3.69(1H，br.s.)，3.38-3.61(4H，m)。
实施例13
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氨甲酰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701512
在氮气中，将反式-5-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸(根据实施例12中所述的进行制备)(138mg)溶解在无水THF(10mL)中。添加草酰氯(0.30mL)，接着添加二甲基甲酰胺(一滴)。在室温搅拌10分钟后，在真空中将混合物浓缩，在氮气中用无水THF (15mL)稀释并冷却(丙酮/干冰浴)。一次性添加MeOH(0.50mL)中的7M氨。将混合物搅拌并让其温热至室温。添加水(15mL)并将溶液浓缩以除去THF。将得到的淤浆过滤并将固体用水洗涤并干燥，产生黄色固体。用反相(C-18)色谱法纯化，产生标题化合物，为白色固体(70mg，51％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：3.98分钟，m/z 503(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.28(1H，br.s.)，9.58(1H，t，J＝6.2Hz)，7.51(1H，s)，7.07-7.18(2H，m)，6.90(1H，d，J＝4.4Hz)，6.57(1H，br.s.)，4.77(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.36(2H，d，J＝6.2Hz)，1.97-2.08(1H，m)，1.78(5H，t，J＝14.3Hz)，1.56(1H，br.s.)，1.27-1.38(2H，m)，0.89-1.03(2H，m)。
实施例14
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701521
将N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氨甲酰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例13中所述的进行制备)(48mg)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。将淤浆温热以溶解固体，然后快速冷却至室温(冰浴)。在氮气中，添加三氯氧化磷(0.100mL)并在室温将澄清的溶液搅拌11/2分钟。通过添加在冰水(15mL)中的碳酸氢钠(0.50g)，淬灭混合物。将得到的淤浆过滤，将固体用水洗涤并干燥，产生标题化合物，为白色固体(45mg，97％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：4.79分钟，m/z485(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(1H，br.s.)，9.58(1H，t，J＝6.0Hz)，7.50(1H，s)，7.15(2H，dt，J＝8.0，3.9Hz)，6.90(1H，s)，4.76(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，3.82(3H，s)，3.35(2H，d，J＝6.2Hz)，2.55-2.66(1H，m)，1.97-2.05(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.63(1H，s)，1.43-1.55(2H，m)，0.97-1.08(2H，m)。
实施例15
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701531
在氮气中，将反式-5-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸(根据实施例12中所述的进行制备)(333mg)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中。添加草酰氯(0.30mL)，接着添加二甲基甲酰胺(0.010mL)。搅拌2分钟后，将混合物浓缩至干燥。将残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)中。将溶液冷却(干冰/丙酮浴)，添加甲醇(1.0mL)中的7M氨并让混合物温热至室温。搅拌几分钟后，将混合物浓缩以除去四氢呋喃并将水层与油倾析分离。用二氯甲烷(5mL)萃取水层一次。将萃取物添加到乙腈中的油中。将混合物酸化(TFA，0.3mL)并浓缩至干，产生黄色固体。通过反相(C-18)色谱法纯化固体，产生标题化合物，为白色固体(27mg，8％)。LC-MS在6分钟期间，5％-95％CH3CN∶H2O梯度：3.70分钟，m/z 507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(1H，br.s.)，9.60(1H，t，J＝6.4Hz)，7.55(1H，s)，7.29(1H，br.s.)，7.10-7.21(3H，m)，6.90(1H，br.s.)，4.81(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，3.96(1H，d，J＝13.5Hz)，3.91(2H，d，J＝10.6Hz)，3.82(3H，s)，3.69(1H，br.s.)，3.52-3.62(2H，m)，3.35-3.50(2H，m)。
实施例16
N-(3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}甲氧基)-甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701541
在室温，向正在搅拌的5-{[(反式-4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例1中所述的进行制备)(0.09g)在1mL CH2Cl2和1mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.048mLN，N-二异丙基乙胺，接着添加0.018mL甲磺酰氯。1小时后，用0.020mL N，N-二异丙基乙胺和0.005mL甲磺酰氯处理反应混合物。0.5小时后，用EtOAc(～50mL)稀释反应混合物并依次用pH4磷酸盐缓冲液(2x10mL)和盐水洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色残余物。通过急骤柱二氧化硅色谱法纯化，用CH2Cl2中的2-4％MeOH洗脱，提供灰白色固体，将其从EtOAc∶己烷中结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(0.027g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.2分钟，m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，7.52(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，6.89-6.94(2H，m)，6.77-6.86(1H，m)，4.77(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz)，3.74(3H，s)，3.30-3.38(2H，m)，2.98-3.12(1H，m)，2.90(3H，s)，1.86-1.96(2H，m)，1.71-1.84(2H，m)，1.43-1.61(1H，m)，1.13-1.30(2H，m)，0.99-1.11(2H，m)。
实施例17
5-({[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701551
在室温，向正在搅拌的5-{[(反式-4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例1中所述的进行制备)(0.093g)在1mL CH2Cl2和1mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.055mL N，N-二异丙基乙胺，接着添加0.022mL乙酰氯。2小时后，用EtOAc(～50mL)稀释反应混合物并依次用pH4磷酸盐缓冲液(2x10mL)和盐水洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色残余物。通过反相色谱法纯化，提供标题化合物，为灰白色固体(0.016g)。LC/MS(4分钟期间，5-95％CH3CN∶H2O梯度，然后2分钟95％)3.3分钟，m/z 499(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.52(1H，s)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，6.85-6.96(2H，m)，6.76-6.85(1H，m)，4.76(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.5Hz)，3.73(3H，s)，3.39-3.56(1H，m)，3.36(2H，d，J＝6.5Hz)，1.65-1.85(4H，m)，1.76(3H，s)0.89-1.20(5H，m)。
实施例18
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701561
在室温，向正在搅拌的5-{[(反式-4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例2中所述的进行制备)(0.12g)在1mL CH2Cl2和1mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.060mL N，N-二异丙基乙胺，接着添加0.024mL甲磺酰氯。1小时后，用0.004mL甲磺酰氯处理反应混合物。2小时后，用含少量MeOH的EtOAc稀释反应混合物并依次用pH 4磷酸盐缓冲液(2x 20mL)和盐水(2x 10mL)洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色残余物。通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.024g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.2分钟，m/z 553(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(1H，s)，9.65(1H，t，J＝6.5Hz)，7.52(1H，s)，7.10-7.20(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83-6.92(1H，m)，4.76(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz)，3.82(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，2.97-3.10(1H，m)，2.89(3H，s)，1.83-1.96(2H，m)，1.77(2H，d，J＝12.3Hz)，1.43-1.58(1H，m)，1.10-1.28(2H，m)，0.95-1.12(2H，m)。
实施例19
5-({[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]甲氧基}甲基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701562
在室温，向正在搅拌的5-{[(反式-4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例2中所述的进行制备)(0.10g)在1mL CH2Cl2和1mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.055mL N，N-二异丙基乙胺，接着添加0.020mL乙酰氯。1.5小时后，用EtOAc(～60mL)稀释反应混合物并依次用pH 4磷酸盐缓冲液(2x15mL)和盐水(2x10mL)洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色残余物。通过反相色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.048g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.2分钟，m/z 517(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(1H，br.s.)，9.65(1H，t，J＝6.3Hz)，7.70(1H，d，J＝7.7Hz)，7.52(1H，s)，7.04-7.23(2H，m)，6.80-6.96(1H，m)，4.76(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz)，3.82(3H，s)，3.39-3.54(1H，m)，3.36(2H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.86(4H，m)，1.76(3H，s)，1.45-1.61(1H，m)，0.74-1.35(4H，m)。
实施例20
2-((反式-1，4)-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯
Figure GPA00001009099701571
向含有三乙胺(0.048mL，0.35mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(4.24mg，0.035mmol)的N-(3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-氨基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例1中所述的进行制备)(0.11g，0.17mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的黄色悬浮液中添加N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)。用乙酸乙酰氯(0.017mL，0.16mmol)处理黄色悬浮液。在室温，将反应搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到固体。将该物质用EtOAc(10mL)研磨，过滤，用洗EtOAc(10mL)涤，并且风干，提供标题化合物，为白色固体(61mg)。LC/MS 15-95％乙腈/TFA-水/TFA(5分钟梯度)3.2分钟，m/z 557(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，br.s.)，9.63(1H，t，J＝6.4Hz)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.2Hz)，6.86-6.96(2H，m)，6.75-6.86(1H，m)，4.76(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，4.39(2H，s)，3.73(3H，s)，3.41-3.61(1H，m)，3.36(2H，d，J＝6.4Hz)，2.07(3H，s)，1.78(4H，dd，J＝9.5，5.0Hz)，1.46-1.62(1H，m)，1.12-1.29(2H，m)，0.94-1.10(2H，m)。
实施例21
N-(3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701581
向2-((反式-1，4)-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(根据实施例20中所述的进行制备)(58mg，0.10mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加氢氧化锂(0.313mL，1M溶液)。在室温搅拌2小时后，用1M硫酸氢钾将pH调节至～7并且在真空中除去挥发性有机溶剂。用3x15mL EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。LC/MS 15-95％乙腈/TFA-水/TFA(5分钟梯度)3.18分钟，m/z 515(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，br.s.)，9.63(1H，t，J＝6.4Hz)，7.52(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.2Hz)，6.86-6.94(2H，m)，6.78-6.85(1H，m)，5.39(1H，t，J＝5.9Hz)，4.77(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，3.76(2H，d，J＝5.6Hz)，3.73(3H，s)，3.48-3.63(1H，m)，3.37(2H，d，J＝6.4Hz)，1.70-1.86(4H，m)，1.54(1H，dd，J＝6.3，2.8Hz)，1.21-1.36(2H，m)，0.96-1.12(2H，m)。
实施例22
2-((反式-1，4)-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯
Figure GPA00001009099701591
向N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-氨基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例2中所述的进行制备)(0.119g，0.21mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的悬浮液中添加三乙胺(0.058mL，0.42mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(5.1mg，0.042mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)。用乙酸乙酰氯(0.020mL，0.19mmol)处理反应混合物，在室温搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用饱和的碳酸氢钠(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.11g)。LC/MS 5-100％乙腈/TFA-水/TFA(5分钟梯度)3.22分钟，m/z 575(M+H)。
实施例23
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701601
向2-((反式-1，4)-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯(根据实施例22中所述的进行制备)(108mg，0.188mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加氢氧化锂(0.56mL，1M溶液)。在室温搅拌2小时后，用1M硫酸氢钾将pH调节至～7并且在真空中除去挥发性有机溶剂。用3x15mL EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体。使用反相色谱法，将该白色固体纯化，得到标题化合物，为白色固体(37mg)。LC/MS 5-100％乙腈/TFA-水/TFA(4分钟梯度)3.02分钟，m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.3Hz)，7.52(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09-7.21(2H，m)，6.83-6.96(1H，m)，4.76(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，3.81(3H，s)，3.76(2H，s)，3.55-3.64(1H，m)，3.37(2H，d，J＝6.4Hz)，1.69-1.85(4H，m)，1.47-1.62(1H，m)，1.17-1.36(2H，m)，0.95-1.13(2H，m)。
实施例24
5-({[反式-4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701602
步骤1：反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]环己基甲基4-甲基苯磺酸酯的 制备
Figure GPA00001009099701611
在0℃，向(反式-4-羟甲基环己基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g)在3mL吡啶的溶液中缓慢地添加甲苯磺酰氯(0.44g)。将反应混合物缓慢温热至室温并得到絮状悬浮液。4小时后，将反应混合物冷却至0C并用30mL水缓慢处理。将得到的白色沉淀物过滤，用冷水(2x3mL)洗涤，风干，并最后在真空中干燥，提供标题化合物，为白色固体(0.7g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN/TFA∶H2O/TFA梯度)3.8分钟，m/z 420(M+Na)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(2H，d)，7.48(2H，d)，6.78(1H，t)，3.82(2H，d)，2.73(1H，t)，2.43(3H，s)，1.4-1.7(5H，m)，1.36(9H，s)，1.15-1.3(1H，m)，0.7-0.9(4H，m)。
步骤2：5-({[反式-4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)- 4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701612
向烘箱干燥的装配了搅拌棒、回流冷凝器上的氮气入口、玻璃塞子和橡皮塞子的3-颈、圆底烧瓶中装入0.24g氢化钠(油中的60％重量的分散体)。用氮气回填烧瓶并用无水DMF(2mL)处理。将得到的灰色悬浮液冷却至0℃并缓慢地用在5mL无水DMF中的棕褐色溶液形式的5-(羟甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺的实施例1步骤5中所述的进行制备)(0.31g)以逐滴方式处理。10分钟后，将反应温热至室温。1小时后，将得到的悬浮液冷却至0℃并用在3mL无水DMF中的溶液形式的反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]环己基甲基4-甲基苯磺酸酯(0.64g)逐滴处理。10分钟后，将反应混合物温热至室温。15分钟后，将反应混合物加热至45℃。45分钟后，得到的反应悬浮液冷却至室温，用7mL 1N氯化氢水溶液淬灭，用17mL盐水稀释，并且用30mL THF分配。分离层并用THF(30mL)和1∶1THF-乙基乙酸酯混合物(2x30mL)萃取水相(pH～7)。将有机相合并，并用盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生黄色残余物。将该残余物吸附到硅胶上并通过硅胶急骤柱色谱法纯化，用在CH2Cl2中的10-30％甲醇(7M氨)洗脱。将含有产物的级分合并，产生标题化合物，为棕褐色固体(54mg)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN/TFA∶H2O/TFA梯度)2.8分钟，m/z 471(M+H)。
实施例25
N-(3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基甲基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701621
在室温，向正在搅拌的5-{[(反式-4-氨基甲基环己基)甲氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据实施例24中所述的进行制备)(54mg)在1mL CH2Cl2和1mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.029mLN，N-二异丙基乙胺，接着添加0.011mL甲磺酰氯。2小时后，用含少量的甲醇的乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并且依次用pH 4磷酸盐缓冲液(2x20mL)和盐水洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生棕褐色残余物。将残余物吸附到二氧化硅上并且通过急骤柱二氧化硅色谱法纯化，用在CH2Cl2中的2-4％甲醇洗脱。将含有产物的级分合并通过反相柱色谱法纯化，提供标题化合物。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.3分钟，m/z 549(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(1H，m)，7.37(1H，s)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz)，6.82-6.90(3H，m)，6.74-6.81(1H，m)，4.73(2H，s)，4.38(2H，d，J＝6.4Hz)，3.70(3H，s)，3.30-3.36(2H，m)，2.81(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6.4Hz)，1.67-1.80(4H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.25-1.39(1H，m)，0.76-1.00(4H，m)。
实施例26
N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure GPA00001009099701631
步骤1：4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制 备
Figure GPA00001009099701632
在0℃，向4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.29g)在12mL吡啶中的溶液中缓慢添加甲苯磺酰氯(2.2g)。将反应混合物缓慢温热至室温并得到絮状悬浮液。搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃并用120mL水缓慢处理。用乙醚(50mL)分配得到的混合物并且分离层。用乙醚(2x50mL)萃取水相并用1M硫酸氢钾水溶液(2x)、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，产生粘性的油。通过急骤柱二氧化硅色谱法纯化该油，用庚烷中的30至40％乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩，提供标题化合物，为澄清、无色、粘性的油(0.95g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN/TFA∶H2O/TFA梯度，然后保持2分钟)4.5分钟，m/z 406(M+Na)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(2H，d)，7.37(2H，d)，4.0-4.2(4H，m)，2.63(2H，m)，2.48(3H，s)，1.5-1.7(5H，m)，1.46(9H，s)，0.9-1.2(2H，m)。
步骤2：4-{2-{(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并 [2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001009099701641
向烘箱干燥的装配了搅拌棒、回流冷凝器上的氮气入口、玻璃塞子和橡皮塞子的3-颈、圆底烧瓶中装入0.15g氢化钠(油中的60％重量的分散体)。用氮气回填烧瓶并用无水DMF(3mL)处理。将得到的灰色悬浮液冷却至0℃并缓慢地用在6mL无水DMF中的棕褐色溶液形式的5-(羟甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(根据合成5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，实施例1步骤5中所述的进行制备)(0.31g)以逐滴方式处理。10分钟后，将反应温热至室温。30分钟后，将得到的悬浮液冷却至0℃并用在3mL无水DMF中的溶液形式的4-(2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.62g)滴处理。10分钟后，将反应混合物温热至室温。4小时后，将得到的反应悬浮液用4mL的1N氯化氢水溶液淬灭，用16mL盐水稀释并用50mL 1∶1 THF-乙酸乙酯分配。分离层，中和水相并用1∶1THF-乙酸乙酯混合物(2x 25mL)萃取。将有机相合并，并用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生橙色残余物。将该残余物吸附到硅胶上并通过硅胶急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯中的2-6％甲醇洗脱。将含有产物的级分合并，并在减压下浓缩成白色固体。将固体从乙酸乙酯/己烷中结晶，产生标题化合物，为白色固体(0.25g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN/TFA∶H2O/TFA梯度，然后保持2分钟)4.5分钟，m/z 557(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.42(1H，br.s.)，9.65(1H，t，J＝6.4Hz)，7.51(1H，s)，7.18-7.30(1H，m)，6.85-6.93(2H，m)，6.78-6.86(1H，m)，4.74-4.80(2H，m)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz)，3.82-3.98(2H，m)，3.73(3H，s)，3.53-3.62(2H，m)，2.56-2.78(2H，m)，1.44-1.72(5H，m)，1.37(9H，s)，0.91-1.08(2H，m)。
步骤3：N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二 氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure GPA00001009099701651
向含有4-{2-[(2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg)的烧瓶中装入二氧杂环己烷中的HCl的溶液(4M，1mL)。让得到的澄清、黄色溶液在室温搅拌。～1小时后，反应为稠物质并且在减压下浓缩。将得到的残余物与乙醚(3x5mL)研磨，风干并最后在真空中干燥，产生标题化合物，为灰白色固体(0.18g)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN/TFA∶H2O/TFA梯度)2.8分钟，m/z 457(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.43(1H，s)，9.64(1H，t，J＝6.4Hz)，8.64(1H，br.s.)，8.34(1H，br.s.)，7.52(1H，s)，7.15-7.30(1H，m)，6.87-6.96(2H，m)，6.78-6.86(1H，m)，4.77(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz)，3.73(3H，s)，3.54-3.64(2H，m)，3.18-3.26(2H，m)，2.75-2.91(2H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.63-1.77(1H，m)，1.47-1.57(2H，m)，1.23-1.38(2H，m)。
实施例27
N-(3-甲氧基苄基)-5-({2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701652
在室温，向正在搅拌的N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐(根据实施例26中所述的进行制备)(70mg)在1.5mL CH2Cl2和1.5mLN，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.045mL N，N-二异丙基乙胺，接着添加0.015mL甲磺酰氯。2小时后，用0.005mL甲磺酰氯处理反应混合物。1小时后，用0.030mLN，N-二异丙基乙胺处理反应混合物。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用pH 4磷酸盐缓冲液(25mL)分配。用另外的水和乙酸乙酯处理分离漏斗。将分离的含有沉淀物的水相用乙酸乙酯和二氯甲烷(3x50mL)萃取。将有机相合并，并用pH 4磷酸盐缓冲液洗涤，接着用盐水洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生白色固体。将该固体从甲醇和乙酸乙酯结晶，提供标题化合物，为白色固体(66mg)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.7分钟，m/z 535(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(1H，s)，9.63(1H，t，J＝6.3Hz)，7.51(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.2Hz)，6.85-6.94(2H，m)，6.77-6.85(1H，m)，4.77(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz)，3.73(3H，s)，3.55-3.63(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，2.82(3H，s)，2.58-2.73(2H，m)，1.76(2H，d，J＝11.5Hz)，1.47-1.61(3H，m)，1.09-1.27(2H，m)。
实施例28
5-{[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
在室温，向正在搅拌的N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐(根据实施例26中所述的进行制备)(70mg)在1.5mL CH2Cl2和1.5mL N，N-二甲基乙酰胺中的混合物中添加0.045mLN，N-二异丙基乙胺，接着添加0.013mL乙酰氯。2小时后，用0.002mL乙酰氯处理反应混合物。1小时后，用0.030mLN，N-二异丙基乙胺处理反应混合物。30分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用pH4磷酸盐缓冲液(25mL)分配。用pH4磷酸盐缓冲液、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生粘性、油状固体。将该固体从乙酸乙酯和庚烷结晶，产生残余物。将该残余物从甲苯中结晶，产生灰白色固体。通过反相柱色谱法纯化该固体，提供标题化合物，为白色固体(38mg)。LC/MS(4分钟期间，5-100％CH3CN∶H2O梯度)3.3分钟，m/z 499(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.42(1H，s)，9.65(1H，t，J＝6.3Hz)，7.52(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.87-6.93(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，4.77(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.5Hz)，4.27-4.37(1H，m)，3.73-3.80(1H，m)，3.73(3H，s)，3.59(2H，t，J＝6.5Hz)，2.91-3.02(1H，m)，2.42-2.48(1H，m)，1.96(3H，s)，1.58-1.73(3H，m)，1.46-1.55(2H，m)，0.86-1.14(2H，m)。
实施例29
6-氟-5-{[反式-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701671
在氩气气氛中，向干燥的烧瓶中添加氢化钠(120mg，油中的60％分散体)并用氩气冲洗烧瓶。向烧瓶中装入2mL N，N-二甲基乙酰胺并用氩气冲洗。在室温搅拌5分钟后，经由注射器添加反式-环己烷-1，4-二基二甲醇(222mg，1.5mmol)在1mL N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。在室温，将混合物搅拌5分钟，经由注射器添加N-(3-甲氧基苄基)-5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(根据合成6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的实施例3步骤5中所述的进行制备)(173mg，0.5mmol)在1mLN，N-二甲基乙酰胺中的溶液并将反应加热至60℃。90分钟后，将反应冷却至室温，用1M盐酸将pH降低至～4，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体。使用反相色谱法纯化固体，得到标题化合物，为白色固体(104mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.07(1H，br.s.)，9.49(1H，t，J＝6.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝10.5，9.1Hz)，7.46-7.56(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.96(2H，m)，6.77-6.87(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，4.36(1H，t，J＝5.2Hz)，3.88(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，3.22(2H，t，J＝5.8Hz)，1.85-1.96(2H，m)，1.65-1.82(4H，m)，0.98-1.14(2H，m)，0.83-0.98(2H，m)。
实施例30
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701681
步骤1：4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹 唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在氩气气氛中，向干燥烧瓶添加氢化钠(360mg，油中的60％分散体)并用氩气冲洗烧瓶。向烧瓶中装入6mL N，N-二甲基乙酰胺并用氩气冲洗。在室温搅拌5分钟后，经由注射器添加N-boc-4-哌啶乙醇(1.03g，4.5mmol)在3mLN，N-二甲基乙酰胺中的溶液。在室温，将混合物搅拌5分钟，经由注射器添加N-(3-甲氧基苄基)-5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(根据合成6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的实施例3步骤5中所述的进行制备)(518mg，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基乙酰胺中的溶液并将反应加热至60℃。60分钟后，将反应冷却至室温，用1M盐酸将pH降低至～4，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体。使用正相色谱法(1∶1己烷∶二氯甲烷/乙酸乙酯混合物)，纯化固体，得到标题化合物，为透明的玻璃状物(0.9g)。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)4.2分钟，m/z 555(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001009099701691
ppm 11.99(1H，br.s.)，9.43(1H，t)，7.79(1H，t)，7.49-7.57(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，6.87-6.97(2H，m)，6.78-6.87(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.2Hz)，4.11(2H，t)，3.83-4.00(2H，m)，3.74(3H，s)，2.71(2H，br.s.)，1.65-1.84(5H，m)，1.39(9H，s)，0.90-1.13(2H，m)。
步骤2：6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二 氢喹唑啉-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701692
向4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，1.62mmol)在6mL二氯甲烷中的溶液中添加2mL三氟乙酸。在室温将反应搅拌30分钟并蒸发至干。将残余物溶于1mL二氯甲烷并在5mL乙醚中沉淀。倾析上清液并在真空中除去残余溶剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐，为白色固体(740mg)。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)2.4分钟，m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝10.2，9.1Hz)，7.49-7.60(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.96(2H，m)，6.79-6.86(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，3.73(3H，s)，3.18-3.37(2H，m)，2.77-2.99(2H，m)，1.82-2.03(3H，m)，1.62-1.80(2H，m)，1.18-1.44(2H，m)。
实施例31
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701701
向6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的三氟乙酸盐(根据实施例30中所述的进行制备)(150mg，0.33mol)在4mL二氯甲烷中的悬浮液中添加三乙胺(0.146mL，1.05mmol)和甲磺酰氯(0.031mL，0.4mmol)。在室温，将反应搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤混合物。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到灰白色固体(161mg)。使用反相色谱法纯化固体，得到标题化合物。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)3.5分钟，m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(1H，t，J＝5.9Hz)，7.76(1H，t，J＝9.8Hz)，7.44-7.55(1H，m)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz)，6.83-6.92(2H，m)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(2H，t，J＝5.0Hz)，3.70(3H，s)，3.51(2H，d，J＝11.9Hz)，2.80(3H，s)，2.58-2.74(2H，m)，1.82(2H，d，J＝12.4Hz)，1.70(3H，br.s.)，1.11-1.29(2H，m)。
实施例32
5-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701711
向6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的三氟乙酸盐(根据实施例30中所述的进行制备)(188mg，0.33mol)在4mL二氯甲烷中的悬浮液中添加三乙胺(0.146mL，1.05mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8mg，0.2mmol)和乙酰氯(0.023mL，0.32mmol)。在室温，将反应搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤混合物。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到灰白色固体(141mg)。使用反相色谱法纯化固体，得到标题化合物。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)3.2分钟，m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(1H，t，J＝6.4Hz)，7.75(1H，t，J＝9.9Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz)，6.83-6.92(2H，m)，6.74-6.83(1H，m)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.26-4.36(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，3.72-3.81(1H，m)，3.70(3H，s)，2.90-3.02(1H，m)，1.94(3H，s)，1.60-1.87(5H，m)，0.83-1.13(2H，m)。
实施例33
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯
Figure GPA00001009099701712
向6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的三氟乙酸盐(根据实施例30中所述的进行制备)(148mg，0.26mmol)在4mL二氯甲烷中的悬浮液中添加三乙胺(0.146mL，1.05mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(6.4mg，0.2mmol)和乙酸乙酰氯(0.035mL，0.33mmol)。在室温，将反应搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤混合物。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(145mg)。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)3.3分钟，m/z 555(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(1H，t，J＝6.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝10.3，9.0Hz)，7.45-7.57(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.2Hz)，6.84-6.93(2H，m)，6.75-6.84(1H，m)，4.72(2H，d，J＝1.3Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，3.70(3H，s)，3.66(1H，d，J＝13.7Hz)，2.95(1H，t，J＝12.9Hz)，2.55(1H，t，J＝11.7Hz)，2.04(3H，s)，1.57-1.90(5H，m)，0.86-1.22(2H，m)。
实施例34
6-氟-5-[2-(1-乙醇酰哌啶-4-基)乙氧基]-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701721
向2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(根据实施例33中所述的进行制备)(131mg，0.24mmol)在4mL四氢呋喃中的溶液中添加1M氢氧化锂(0.71mL，0.71mmol)。在室温，将反应搅拌1小时。用1M硫酸氢钾将pH调节至～7并在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体。使用反相色谱法纯化固体，得到标题化合物(106mg)。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)3.1分钟，m/z513(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(1H，t，J＝6.3Hz)，7.75(1H，t，J＝9.8Hz)，7.43-7.55(1H，m)，7.20(1H，t，J＝8.1Hz)，6.83-6.94(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz)，4.23-4.37(2H，m)，3.94-4.13(4H，m)，3.70(3H，s)，3.61(1H，d，J＝12.8Hz)，2.83-2.98(1H，m)，2.58(1H，t，J＝11.6Hz)，1.59-1.90(5H，m)，0.89-1.20(2H，m)。
实施例35
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701731
向6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的三氟乙酸盐(根据实施例30中所述的进行制备)(400mg，0.70mmol)在8mL乙醇中的悬浮液中添加三乙胺(0.39mL，2.81mmol)，接着添加溴乙醇(0.2mL，2.81mmol)并将反应回流16小时。用20mL四氢呋喃稀释反应并添加PS-苯硫酚树脂(4.2g@1.47mmol/g)。在室温，将混合物搅拌16小时。将树脂过滤，用四氢呋喃(50mL)和乙醇(25mL)洗涤。将滤液蒸发并将残余物分配在乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)之间。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。将合并的有机层用1M氢氧化钠(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体。使用反相色谱法纯化固体。使合并的级分通过碳酸盐筒(StratoSpheresTM SPE PL-HCO3MP)并蒸发，得到标题化合物，为灰白色泡沫物(102mg)。LC/MS 5-100％乙腈/tfa-水/tfa(4分钟梯度)2.9分钟，m/z 499(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(1H，t，J＝6.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝10.4，9.1Hz)，7.44-7.54(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，6.85-6.93(2H，m)，6.75-6.85(1H，m)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，3.71(3H，s)，3.46(2H，t，J＝6.3Hz)，2.82(2H，d，J＝11.5Hz)，2.35(2H，t，J＝6.3Hz)，1.86-2.01(2H，m)，1.60-1.76(4H，m)，1.43-1.61(1H，m)，1.07-1.25(2H，m)。
实施例36
5-{[(反式2，5)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
Figure GPA00001009099701741
步骤1：[(反式2，5)-5-{[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代- 3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲基4-甲基苯 磺酸酯的制备
Figure GPA00001009099701742
向6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(根据实施例3中所述的进行制备)(820mg，1.73mmol)在8mL吡啶中的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(21mg，0.17mmol)。添加甲苯磺酰氯(495mg，2.6mmol)在2mL吡啶中的溶液并在室温将反应搅拌16小时。添加水(20mL)，接着添加乙酸乙酯(20mL)。用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发，得到浅黄色固体(1.06g)。使该固体从甲醇中结晶，得到浅黄色固体(200mg)。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)4.0分钟，m/z 628(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.14(1H，br.s.)，9.49(1H，t，J＝6.3Hz)，7.72-7.89(3H，m)，7.42-7.62(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.98(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝9.1，1.6Hz)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86-4.11(4H，m)，3.56-3.87(7H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，2.43(3H，s)。
步骤2：5-{[(反式2，5)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6- 氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001009099701751
向4-甲基苯磺酸[(反式-2，5)-5-{[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲基酯(210mg，0.34mmol)在二甲亚砜中的溶液中添加浓氢氧化铵(0.15mL)。在80℃，将反应搅拌2天。添加水(10mL)，然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到浅黄色固体(169mg)。使用反相色谱法纯化固体，得到标题化合物。LC/MS 15-95％乙腈/tfa-水/tfa(5分钟梯度)2.3分钟，m/z473(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(1H，t，J＝5.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝10.2，9.1Hz)，7.44-7.58(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.87-6.99(2H，m)，6.77-6.87(1H，m)，4.44(2H，d，J＝5.9Hz)，4.05-4.16(1H，m)，3.95-4.05(2H，m)，3.77-3.88(2H，m)，3.74(3H，s)，3.51(1H，t，J＝10.9Hz)，3.36-3.47(1H，m)，3.28(1H，t，J＝10.9Hz)，2.58(2H，d，J＝5.7Hz)。
体外MMP抑制分析
在体外MMP抑制试验中分析了基质金属蛋白酶抑制剂化合物，以测定它们抑制肽底物的MMP裂解的能力。由测定的化合物-MMP相互作用计算抑制常数(Ki)。
将人重组MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15用于这些试验中。按照已知的实验室方法制备所述酶。制备和使用这些酶的方案可从科学文献中获得。参见，例如，Enzyme Nomenclature(Academic Press，SanDiego，Calif.，1992)和其中引用的参考文献。还参见Frije等人，J.Biol.Chem.，26(24)，16766-73(1994)。
另外，许多MMP可以从供应商购买。例如，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-24、MMP-25和MMP-26可通过商业途径从R&D Systems(在其2006目录中)获得。可从2006Millipore Chemicon目录中获得的是MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17和MMP-24。
可以从转染了MMP-1的HT-1080细胞的废(spent)培养基中纯化MMP-1酶原并且将所述蛋白质在锌螯合性柱上纯化。可以通过明胶Sepharose色谱法，从转染了MMP-2的p2AHT2细胞中纯化MMP-2酶原。可以通过明胶Sepharose色谱法从转染了MMP-9的HT1080细胞的废培养基中纯化MMP-9酶原。
可以将催化结构域MMP-3cDNA用于在大肠杆菌(E.coli)包函体中表达催化结构域酶。然后将所述酶溶于尿素中，在制备型C-14反相HPLC柱上纯化，并在有乙酸锌的存在下重折叠和纯化待用。
可以将MMP-7cDNA用于在大肠杆菌包函体中表达所述酶。然后将所述酶溶于尿素中，在制备型C-14反相HPLC柱上纯化，并在有乙酸锌的存在下重折叠和纯化待用。
可以如V.A.Luckow，″Insect Cell Expression Technology，″Protein Engineering：Principles and Practice，pp.183-218(由J.L.Cleland等人编辑，Wiley-Liss，Inc.，1996)所述，使用杆状病毒表达，从全长cDNA克隆获得酶原形式的MMP-13。首先用肝素琼脂糖柱将表达的酶原纯化，然后用螯合性氯化锌柱纯化。关于杆状病毒表达系统的进一步细节可以在，例如，Luckow等人，J. Virol.，67，4566-79(1993)中找到。还参见O’Reilly等人，Baculovirus ExpressionVectors：A Laboratory Manual(W.H.Freeman和Co.，纽约，N.Y.，1992)。还参见King等人，The Baculovirus Expression System：ALaboratory Guide(Chapman&Hall，伦敦，英国，1992)。
可以将MMP-14cDNA用于在大肠杆菌包函体中表达催化性结构域酶。然后将所述酶溶于尿素中，在制备型C-14反相HPLC柱上纯化，并在在有乙酸锌的存在下重折叠和纯化待用。
可以通过商业途径购买MMP-12和MMP-15酶的催化性结构域，用于这些试验中。
使用乙酸4-氨基苯基汞(“APMA”，Sigma Chemical，St.Louis，Mo.)或胰蛋白酶，活化所有全长MMP。还按照标准克隆和纯化技术，使用人重组MMP-3，活化MMP-9。
将荧光的含甲氧基香豆素的多肽底物MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2用作人重组MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15的MMP抑制试验中的MMP底物。这里，“MCA”是7-甲氧基香豆素-4-基乙酰基并且“Dpa”是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二-氨基丙酰基。在缺乏MMP抑制活性的情况下，所述底物在Gly-Leu肽键处裂解。该裂解使高度荧光的肽与2，4-二硝基苯基猝灭剂分离，导致荧光强度增加。
为了人MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15试验，在100％二甲亚砜(DMSO)中制备抑制剂(或其盐)的稀释液。将储备液稀释在缓冲液A(100mMTris-HCl，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％聚氧乙烯23月桂基醚，pH7.5)中，得到具有不同化合物浓度的溶液，即，在1％DMSO中的具有不同所测定的MMP抑制性化合物浓度的测定溶液。实验对照含有相同量的缓冲液A/DMSO作为测定样品，但不含抑制剂。
将荧光的含甲氧基香豆素的多肽底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2(Bachem目录编号M-2110)用作人重组MMP-3的催化性结构域(其是指溶基质蛋白酶的催化性结构域)的MMP抑制试验中的MMP底物。这里，“MCA”是7-甲氧基香豆素-4-基乙酰基并且“Dpa”是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二-氨基丙酰基。在缺乏MMP抑制活性的情况下，所述底物在Gly-Leu肽键处裂解。该裂解使高度荧光性的肽与2，4-二硝基苯基猝灭剂分离，导致荧光强度增加。
为了人MMP-3试验，在100％DMSO中制备抑制剂(或其盐)的稀释液。将储备液稀释在缓冲液B(50mM N-吗啉代乙烷磺酸酯(“MES”)，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％聚氧乙烯23月桂基醚，pH 6.0))中，得到具有不同化合物浓度的溶液，即，在1％DMSO中的具有不同所测定的MMP抑制性化合物浓度的测定溶液。实验对照含有相同量的缓冲液B/DMSO作为测定样品，但不含抑制剂。
为了测定Ki，在室温，在有酶的存在下，将抑制剂样品温育1小时，然后添加4μM适合的MMP底物，并在Tecan SpectraFlourPlus板读数器上分析样品。激发波长是330nm，并且发射(荧光)波长是420nm。在没有MMP抑制活性的情况下，所述底物在Gly-Leu键处裂解，导致相对荧光增加。将抑制观察为相对荧光增加的速度减小。
使用单个低酶浓度分析所述抑制剂，单个底物浓度固定在Km或低于Km。该方案是Knight等人，FEBS Lett.，296(3)，263-266(1992)的方法的改进。根据Kuzmic，Anal.Biochem.286，45-50(2000)所述，通过作为抑制剂和酶浓度的函数的反应速度的非线性回归，使用Morrison方程式，测定表观抑制常数。在非线性回归方法中进行了改进，以使给定的测定板上的所有剂量-反应关系共有共同对照反应速度和有效酶浓度。因为选择所述底物浓度为Km或低于Km，所以将来自该分析的表观Ki值报道为没有校正底物影响的Ki值。
Figure GPA00001009099701791
Figure GPA00001009099701801
软骨损伤体外测定法
从膝分割人关节软骨(HAC)，所述膝是从Asterand从进行膝置换的患者获得的。将表观正常(不是原纤维的)软骨切成小块(～2mm)并在96孔板中，用200μl DMEM培养基(Gibco BRL高葡萄糖，25mM Hepes，含有2mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠)培养(基本上如Billinghurst等人1997或Dahlberg 2000所述，进行了一些改进)，所述培养基新补充了1x HL-1(Bio Whitaker)和5μg/ml抗坏血酸(Sigma)，并且含有或不含0.1ng/ml IL-1β(R&D Systems，Minneapolis，MN)+50μg/ml制癌蛋白M(R&D Systems)。在有系列稀释的MMP抑制剂的存在下，将一些软骨孔温育，以6个浓度一式四份进行测试。每3至5天替换培养基并将软骨总共培养18-22天。将经调节的培养基冷冻并在以后分析羟基脯氨酸含量(或II型胶原降解生物标记物TIINE)。
用于培养基的TIINE夹心式(sandwich)免疫测定法
用新表位9A4抗体(识别胶原酶裂解后％II型胶原片段GPPGPQG的C-末端处的保守序列)和捕获5109抗体(识别II型胶原特异性表位GEPGDDGPS)，如其它地方(Nemirovskiy等人，Anal.Biochem.2007；361(1)：93-101)详述的，利用专有的化学发光的Bioveris技术(Bioveris Corporation，Gaithersburg，MD)，发展了化学发光夹心式免疫测定法。该免疫测定法利用在顺磁珠支持相上的夹心式格式，其中将夹心式复合物与悬浮中的珠结合，通过流式细胞，并且通过磁体捕获。该方法有效地将分析物与样品分离，降低背景干扰并省去了其它格式中需要的洗涤步骤。简要地说，在96-孔板中测定系列稀释的培养物上清液样品。在该一个步骤测定法中，在室温，将25μL样品、25μL链霉抗生物素珠(0.4mg/mL)、1μg/mL的25μL各抗体(缀合了生物素的小鼠5109抗-捕获和BVTAG标记的9A4抗-新表位)和100μL测定缓冲液(DPBS、0.1％BSA、0.05％吐温20，pH7.4)温育2小时，然后在Bioveris M384分析仪上读数。从由人45-mer或牛30-mer(0.14-100ng/ml)新表位肽制备的标准曲线计算值。
软骨损伤和/或关节变性体内测定法：手术-诱导内侧半月板撕裂大鼠 OA模型
在手术前，让体重275-300g的成年雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)适应1周。如(Bendele，“Animalmodels of osteoarthritis，”J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001)(4)，pp.363-376)所述，手术诱导OA。简要地说，为了手术，用异氟烷将动物麻醉并准备右膝关节。通过钝性分割将内侧侧副韧带(MCL)暴露并横断以使半月板朝向股骨。将关节间隙可视化并且在内月板的最窄点处将其全厚度切割，以模拟完全撕裂。用不锈钢订针(staple)闭合皮肤。在手术的那天开始化合物或介质处理并且持续3至4周。然后将动物处死，用100ul无菌盐水灌洗股胫节关节间隙，以收集滑液，将全部关节去除并在10％福尔马林中固定，用于组织学。通过组织病理学量化，进行评分。

Claims (65)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FPA00001009099600011
其中：
Z是-CH＝CH-或-S-；
A是-(CH2)mO(CH2)n，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
Figure FPA00001009099600012
X是N或CH，条件是当X是N时，n是2或3；
R1是H或F；
R2是H、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R3是H、CN、或-OR22；
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R35、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R35或
Figure FPA00001009099600021
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是所述的C1-6烷基的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H或-(C1-6烷基)；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)OH；
R26是H、OH、卤素、NH2或SH；
R28是H或-OR29；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是Cl、Br、-OR32、(C1-6烷基)、-OCH2CH2OR25、-(C3-6环烷基)或CN；
R32是-(C1-6烷基)，其任选被一、二或三个F取代；
R34是-(C1-6烷基)；以及
R35是-(C1-6烷基)或-(C1-6羟基烷基)；
条件是如果Q是
Figure FPA00001009099600022
则R2和R3不都是H。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600031
Figure FPA00001009099600032
3.根据权利要求1或2的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
4.式II的根据权利要求1的化合物：
Figure FPA00001009099600051
5.根据权利要求4的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600052
Figure FPA00001009099600053
6.根据权利要求5的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600054
Figure FPA00001009099600055
Figure FPA00001009099600061
7.根据权利要求6的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600063
8.根据权利要求7的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600064
9.根据权利要求4、5、6、7或8的化合物，其中
R10是CN，R12或-C(＝O)R7；以及
R11是CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R34或-SO2R12。
10.根据权利要求5的化合物，其中
Q是
Figure FPA00001009099600066
Figure FPA00001009099600067
以及
R4是-C(＝O)R9或-SO2R12。
11.根据权利要求5的化合物，其中
12.根据权利要求5的化合物，其中
Q是
Figure FPA00001009099600073
R2是CN、OH、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34；以及
R11是CN、OH、R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34。
13.根据权利要求5的化合物，其中
Q是
Figure FPA00001009099600074
Figure FPA00001009099600075
以及
R2和R11是R12或-C(＝O)R7。
14.根据权利要求5的化合物，其中
Q是
Figure FPA00001009099600081
以及
R10是R12或-C(＝O)R7。
15.式IIA的根据权利要求4的化合物：
Figure FPA00001009099600082
16.式IIB的根据权利要求15的化合物：
Figure FPA00001009099600083
17.式IIC的根据权利要求的15化合物：
Figure FPA00001009099600084
18.根据权利要求4的化合物，其选自：
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰基吗啉-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰基吗啉-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰基吗啉-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰基吗啉-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-[2-(吗啉-2-基)乙氧基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-[2-(吗啉-2-基)乙氧基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-[2-(吗啉-2-基)乙氧基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-[2-(吗啉-2-基)乙氧基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰基哌嗪-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰基哌嗪-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰基哌嗪-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰基哌嗪-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{2-[5-氰基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{2-[5-氰基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[5-氰基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{2-[5-氰基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
v(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基乙酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基乙酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基乙酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基乙酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-乙酰氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(5-乙酰氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-乙酰氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(5-乙酰氨基-四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
v(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-5-甲氧基-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-5-甲氧基-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-5-甲氧基-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-5-甲氧基-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-羟基-5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-N-(3-氯4-氟苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-N-(3-氯苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-氟-N-(3-氯-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺PF-04544352-00；
5-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]-6-氟-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基-4-氟苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-氯-4-氟苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-氯苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-氯4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-{1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-(2-{1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-{1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-(2-{1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基-四氢呋喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基-四氢呋喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基-四氢呋喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基-四氢呋喃-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-羟基-4-(羟甲基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-羟基-4-(羟甲基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-羟基-4-(羟甲基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-羟基-4-(羟甲基)-四氢呋喃-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-{6-[(2-羟基乙酰氨基)甲基]-四氢-2H-吡喃-3-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-(2-{6-[(2-羟基乙酰氨基)甲基]-四氢-2H-吡喃-3-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-{6-[(2-羟基乙酰氨基)甲基]-四氢-2H-吡喃-3-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-(2-{6-[(2-羟基乙酰氨基)甲基]-四氢-2H-吡喃-3-基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{2-[6-(乙酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{2-[6-(乙酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[6-(乙酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{2-[6-(乙酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[6-(甲基磺酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[6-(甲基磺酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[6-(甲基磺酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[6-(甲基磺酰氨基甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-5-[2-(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)乙氧基]-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-氯-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]环己基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-(2-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]环己基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]环己基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-(2-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]环己基}乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-(4-羟基-4-(羟甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-(2-(4-羟基-4-(羟甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-(2-(4-羟基-4-(羟甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-羟基-4-(羟甲基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-氰基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(4-氰基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-氰基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(4-氰基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
2-[4-(2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)环己基氨基]-2-氧代乙基乙酸酯；
2-[4-(2-{2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)环己基氨基]-2-氧代乙基乙酸酯；
2-[4-(2-{2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)环己基氨基]-2-氧代乙基乙酸酯；
2-[4-(2-{2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)环己基氨基]-2-氧代乙基乙酸酯；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(4-乙酰氨基环己基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[4-(甲基磺酰氨基)环己基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}乙氧基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}乙氧基)-N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}乙氧基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}乙氧基)-N-(3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-(2-{2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-(2-{2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-(2-{2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}乙基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}甲氧基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}甲氧基)-N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}甲氧基)-N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{5-[(羟甲基)氨甲酰基]-1，4-二氧杂环己烷-2-基}甲氧基)-N-(3-氯苄基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-(2-{2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-(2-{2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-(2-{2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-(2-{2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基氧基}甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{2-[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[(5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[(5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-N-(3-氯-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[(5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
5-[(5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{2-[(1S，4R)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{2-[(1S，4R)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[(1S，4R)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{2-[(1S，4R)-7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-羟基-3-(羟甲基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-羟基-3-(羟甲基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-羟基-3-(羟甲基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-羟基-3-(羟甲基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(3-氰基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(3-氰基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(3-氰基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(3-氰基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[2-(3-乙酰氨基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[2-(3-乙酰氨基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[2-(3-乙酰氨基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[2-(3-乙酰氨基环戊基)乙氧基]-6-氟-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；或
N-(3-氯苄基)-6-氟-5-{2-[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺.
19.根据权利要求4的化合物，其选自：
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-6-氟-5-{2-[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；或
5-[(5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求4的化合物，其选自：
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-(2-哌啶-4-基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
2-(4-{2-[(6-氟-2-{[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]乙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯；
6-氟-5-{2-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]乙氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-[2-(1-乙醇酰哌啶-4-基)乙氧基]-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[反式-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
6-氟-5-{[(反式-2，5)-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；以及
5-{[(反式2，5)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求4、5、6、7、9或15的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
22.根据权利要求8的化合物，其中：
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个R26取代基取代，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
23.根据权利要求10的化合物，其中：
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个取代R26取代基，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
24.根据权利要求11的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
25.根据权利要求12的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
26.根据权利要求13的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
27.根据权利要求14的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
28.根据权利要求16或17的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个取代R26取代基，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
29.式III的根据权利要求1的化合物：
Figure FPA00001009099600411
30.根据权利要求29的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600413
Figure FPA00001009099600421
31.根据权利要求30的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600423
32.根据权利要求30的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600424
Figure FPA00001009099600425
33.根据权利要求30的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600426
Figure FPA00001009099600427
34.根据权利要求29的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600428
Figure FPA00001009099600431
35.根据权利要求34的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600432
Figure FPA00001009099600433
36.根据权利要求33的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600434
R2是CN、OH、R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34；以及
R11是H、CN、OH，R12、-C(＝O)R7、-NR8C(＝O)R9或-NR8SO2R34。
37.根据权利要求33的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600436
Figure FPA00001009099600437
以及
R2和R11是R12或-C(＝O)R7。
38.根据权利要求30的化合物，其中Q是
Figure FPA00001009099600438
Figure FPA00001009099600441
以及
R10是H、R12或-C(＝O)R7。
39.式IIIA的根据权利要求29的化合物：
Figure FPA00001009099600442
40.根据权利要求39的化合物，其中R31是Cl或-OCH3。
41.根据权利要求29的化合物，其选自下组化合物：
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-1，1’-二氧代噻喃-4-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(2-羟基丙-2-基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸5-[({2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-[({2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({5-[(羟甲基)氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({5-[(羟甲基)氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({5-[(羟甲基)氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({5-[(羟甲基)氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(甲基氨甲酰基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(氰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(甲基磺酰氨基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(甲基磺酰基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(5-氰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基氨甲酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基氨甲酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基氨甲酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基氨甲酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({4-[(羟甲基)氨甲酰基]环己基}甲氧基)甲基]-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({4-[(羟甲基)氨甲酰基]环己基}甲氧基)甲基]-N-(4-氟-3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({4-[(羟甲基)氨甲酰基]环己基}甲氧基)甲基]-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({4-[(羟甲基)氨甲酰基]环己基}甲氧基)甲基]-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
2-{4-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；
2-{4-[({2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；
2-{4-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；
2-{4-[({2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；
2-[4-({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；
2-[4-({2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；
2-[4-({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；
2-[4-({2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基丙-2-基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(2-羟基丙-2-基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基丙-2-基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(2-羟基丙-2-基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨甲酰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(4-氨甲酰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨甲酰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(4-氨甲酰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-羟基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(4-羟基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-羟基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(4-羟基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基氨甲酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(甲基氨甲酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基氨甲酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(甲基氨甲酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({3-[(羟甲基)氨甲酰基]环戊基}甲氧基)甲基]-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({3-[(羟甲基)氨甲酰基]环戊基}甲氧基)甲基]-N-(4-氟-3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({3-[(羟甲基)氨甲酰基]环戊基}甲氧基)甲基]-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-[({3-[(羟甲基)氨甲酰基]环戊基}甲氧基)甲基]-N-(3-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
3-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环戊烷羧酸；
3-[({2-[(4-氟-3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环戊烷羧酸；
3-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环戊烷羧酸；
3-[({2-[(3-氯苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环戊烷羧酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(2-羟基乙酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(2-羟基丙-2-基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(2-羟基丙-2-基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(2-羟基丙-2-基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(2-羟基丙-2-基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(羟甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(羟甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(羟甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(羟甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰氨基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[3-(甲基磺酰基甲基)环戊基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(3-乙酰氨基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(3-乙酰氨基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(3-乙酰氨基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(3-乙酰氨基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(3-氨甲酰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(3-氨甲酰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(3-氨甲酰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(3-氨甲酰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(3-氰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(3-氰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(3-氰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(3-氰基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(3-羟基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(3-羟基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(3-羟基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(3-羟基环戊基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[({1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[({1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[({1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[({1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基-4-氟苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯-4-氟苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-氧代-5-{[(四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基]甲基}-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[5-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-[(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-[(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-{[(4-乙酰基吗啉-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-乙酰基哌嗪-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[4-乙酰基哌嗪-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-乙酰基哌嗪-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-氯苄基)-5-({[4-乙酰基哌嗪-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-氯苄基)-5-({[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；或
N-(3-氯苄基)-5-({[6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求41的化合物，其选自下组化合物：
5-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
5-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
2-{4-[({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；
2-{4-[({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己基氨基}-2-氧代乙基乙酸酯；
2-[4-({2-[(4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；
2-[4-({2-[(3-甲氧基苄基)氨甲酰基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲氧基)甲基]环己烷甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(2-羟基乙酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(羟甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-({[4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-乙酰氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨甲酰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氰基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(4-氨基环己基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；以及
N-(3-甲氧基苄基)-5-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求29的化合物，其选自下组化合物：
反式-5-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
反式-5-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-氨甲酰基-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-5-(羟甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[反式-4-氨基甲基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
2-((反式-1，4)-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；
2-((反式-1，4)-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己基氨基)-2-氧代乙基乙酸酯；
反式-4-(((2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸；
反式-4-(((2-((3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)甲氧基)甲基)环己烷甲酸；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-((((反式-1，4)-4-(2-羟基乙酰氨基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-[({反式-4-[(甲基磺酰基)氨基甲基]环己基}甲氧基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]甲氧基}甲基)-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[反式-4-(乙酰基氨基)环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氨甲酰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-5-(((反式-4-氰基环己基)甲氧基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-({[反式-4-氨基环己基]甲氧基}甲基)-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
5-{[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基]甲基}-N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-5-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐；以及
N-(3-甲氧基苄基)-5-({2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求29、30、31或39的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个取代R26取代基，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8、R21、R22、R24、R25和R33独立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
45.根据权利要求32的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
46.根据权利要求33的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
47.根据权利要求34的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
48.根据权利要求35的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
49.根据权利要求36的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
50.根据权利要求37的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
51.根据权利要求38的化合物，其中：
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-OCH2CH2OR25、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或CN；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
52.根据权利要求40的化合物，其中：
R4是H、-(C1-6亚烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述的C1- 6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基可以被一个或多个取代R26取代基，并且其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-(C1-6亚烷基)OH、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R8是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R9是-(C1-6亚烷基)R28、-NHR24或-OR25，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自CN、-OR23、-SO2R35、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R35，条件是R12的任意一个碳原子不被多于1个的CN或多于1个的-OR23取代；
R21是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R22是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-(C1-6亚烷基)OH，其中所述的C1-6亚烷基是亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基、1-亚丁基、2-亚丁基、2，2-二甲基亚乙基、1-亚戊基、2-亚戊基、2，2-二甲基亚丙基或1-亚己基；
R24是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R25是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H或-C(＝O)(C1-6烷基)，其中所述的C1-6烷基是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32任选被一、二或三个F取代；
R33是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R34是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；以及
R35是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述的甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基可以被OH取代。
53.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
54.抑制动物中MMP-13酶的方法，其包括将抑制MMP-13的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予所述动物。
55.治疗由MMP-13酶介导的疾病的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有该疾病的患者。
56.治疗关节炎的方法，其包括将无毒性的抗关节炎有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有关节炎疾病的患者。
57.治疗骨关节炎的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有骨关节炎的患者。
58.治疗类风湿性关节炎的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有类风湿性关节炎的患者。
59.治疗牛皮癣性关节炎的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有牛皮癣性关节炎的患者。
60.治疗癌症的方法，其包括将无毒性的抗癌有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有癌症的患者。
61.治疗炎症的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有炎症的患者。
62.治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有慢性阻塞性肺病的患者。
63.治疗银屑病的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有银屑病的患者。
64.治疗哮喘的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有哮喘的患者。
65.治疗炎性肠病的方法，其包括将无毒性有效的量的根据权利要求1至52任一项的化合物，或其药学上可接受的盐给予患有炎性肠病的患者。
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