CN102648194B - 化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式A化合物和其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和II。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和它们的使用方法。

Description

化合物、其某些新形式、其药物组合物以及制备和使用方法
血管生成是其中可从已有的血管系统生长出新血管的过程。该过程可发生在机体的伤口愈合中，如组织损伤例如手损伤中血流的恢复。然而，在特定的病理情况下可能启动过度的血管生成，所述病理情况例如肿瘤、AMD(年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病等。在这些情况下，新血管可能往往不合乎需要地为病理组织提供营养并且损伤正常组织。例如，癌细胞可通过新血管进入血液循环并且侵入正常组织。
VEGF(血管内皮生长因子)及其受体VEGFR-2(也称作KDR，含激酶插入结构域受体)可构成用于形成新血管的主要通路。已经表明，抑制KDR可导致内皮细胞凋亡，从而阻断血管生成过程(Rubin M.Tuder,Chest,2000;117:281)。因此，KDR抑制剂能用于治疗与血管生成有关的疾病。
与VEGF一样，FGF(成纤维细胞生长因子)是促血管生成分子。在血管生成期间，认为VEGF在新血管形成过程中是关键性的，并且FGF(成纤维细胞生长因子)/FGFR(成纤维细胞生长因子受体)轴在使新形成的血管在功能上成熟中发挥作用。另外，已经在多种癌症如乳癌、膀胱癌和前列腺癌中发现了FGF家族成员及其同源受体的异常活化。FGFR1及其结合配对物FGF1、FGF2、FGF8b和FGF17也升高。在其它肿瘤类型中，FGFR1作为致癌基因参与其中，与正常组织相比其表达增加。因此，阻断FGF/FGFR信号发放可有益于与FGF/FGFR活化相关的癌症的治疗。
本发明公开了式A的化合物，例如N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺，和/或其药学上可接受的盐。
式A
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
本发明还公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和式A的化合物，和/或其至少一种药学上可接受的盐。
本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的式A的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明已经发现并公开了式A的化合物的固态晶形I和II。化合物以超过一种的晶体结构或形式存在的能力被称为同质多晶现象。很多化合物可以出乎意料地以多晶型物晶体的形式存在，这些化合物也可以以固体无定形状态存在。在发现同质多晶现象之前，非常难预计(1)一种特定的化合物是否存在同质多晶现象，(2)如何制得任何这类未知的多晶型物，和(3)任何这类未知的多晶型物的性质如稳定性如何。参见例如J.Bernstein"Polymorphism in Molecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
由于任何固体物质的性质取决于结构以及化合物本身的品性，因此化合物的不同固态形式可以并且经常确实表现出不同的物理和化学性质。化学性质的差异可以通过用于表征、分析和比较的多种分析技术来测定。并且这些化学性质的差异最终可以用来区分可能被发现存在的不同固态形式。此外，当对药物化合物进行配制时，固态形式的物理性质如溶解度或生物利用度的差异可能很重要。因此，药学上有用的化合物(如式A的化合物)的新的结晶和无定形固态形式可能在这类有用的化合物的开发中很重要。
本发明还公开了式A化合物的一种新形式，其被称为N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
本发明还公开了制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法。
本发明还公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
本发明还公开了式A化合物的另一种新形式，其被称为N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
本发明还公开了制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法。
本发明还公开了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
本发明还公开了一种治疗被认定需要治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的个体的方法，其包括给所述需要其的个体施用有效量的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
附图简要说明
图1给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的粉末X-射线衍射图，横轴(x-轴)绘制的是衍射2θ，纵轴(y-轴)绘制的是强度(计数)。
图2给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的差示扫描量热计(DSC)差示热分析图，横轴(x-轴)绘制的是温度(°C)，纵轴(y-轴)绘制的是热流(mW)。
图3给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱，横轴(x-轴)绘制的是波数(cm-1)，纵轴(y-轴)绘制的是透射强度。
图4给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的热重(TG)曲线，横轴(x-轴)绘制的是温度(°C)，纵轴(y-轴)绘制的是重量百分数(%)。
图5给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的粉末X-射线衍射图，横轴(x-轴)绘制的是衍射2θ，纵轴(y-轴)绘制的是强度(计数)。
图6给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的差示扫描量热计(DSC)差示热分析图，横轴(x-轴)绘制的是温度(°C)，纵轴(y-轴)绘制的是热流(mW)。
图7给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱，横轴(x-轴)绘制的是波数(cm-1)，纵轴(y-轴)绘制的是透射强度。
图8给出了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的热重(TG)曲线，横轴(x-轴)绘制的是温度(°C)，纵轴(y-轴)绘制的是重量百分数(%)。
以下缩略语和术语在全文中具有所给出的含义：
文中所用的术语“新形式”指式A化合物的晶形I和晶形II，还指式A化合物的无定形形式，以及其混合物。“晶形”和“多晶型物”在本文中可互换使用。
术语“式A化合物”、“式A的化合物”或“N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺”等同于式A的化学结构的化合物(也称为“化合物A”)：
式A
术语“溶液”意指用于本文所公开的目的的一种或多种溶质在一种或多种溶剂中的适宜的混合物。溶液包括均相混合物以及多相混合物，如浆液或具有混悬的不溶(未溶解的)物质的其它混合物。
术语“有机溶剂”泛指用于本文所公开的目的的任何适宜的有机溶剂。
术语“溶解有机溶剂”指由于在合适的条件例如适宜的量和适宜的温度、例如室温或升高的温度下能全部或部分溶解底物而适宜的任何有机溶剂。
术语“反-溶解有机溶剂”指底物在其中比在溶解有机溶剂中具有更小的溶解度的任何适宜的有机溶剂。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐(sulfinate)、硝酸盐等盐；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、阿卓乳酸盐、葡糖酸盐、丙酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4等盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式获得的，则游离碱可以通过碱化该酸盐的溶液得到。反之，如果产物是游离碱，则加成盐、特别是药学上可接受的加成盐可以通过按照由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备。
术语式A化合物(包括本文所述的新形式)的“有效量”意指当施用于被认定需要的个体例如人或非人患者时对于减轻至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的症状或者阻止所述疾病进展有效的量。
本发明提供了式A的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(化合物A)和/或其药学上可接受的盐。
式A
本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和式A的化合物和/或其药学上可接受的盐。
式A的化合物可以按照下面描述的流程来合成。
流程1
步骤1：5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3)的合成
标题中的化合物3可以通过使5-羟基-2-甲基-吲哚(化合物1)与2,4-二氯嘧啶(化合物2)在碱存在下在溶剂中反应来制备，所述碱例如是但不限于NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、三乙胺(TEA)或三甲胺；所述溶剂例如是但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二烷、四氢呋喃(THF)。该反应可在合适的温度、例如0-60°C范围内的温度下进行。
步骤2：N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(式A化合物)的合成
标题中的式A化合物可以通过使化合物3与1-(3-氨基苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)甲磺酰胺(化合物4)在酸存在下在溶剂中反应而以式A化合物的粗产物的形式被制备，所述酸例如是但不限于乙酸、甲酸、HCl、H2SO4、甲苯磺酸、三氟乙酸或乙磺酸，所述溶剂例如是但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或甲苯。该反应可在合适的温度、例如40-100°C范围内的温度下进行。
式A化合物的粗产物可以通过硅胶色谱、高效液相色谱、结晶或其它合适的方法被进一步纯化。
式A化合物的粗产物也可以通过用溶剂重结晶被纯化，所述溶剂例如是但不限于N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺/甲苯混合物。
本发明还提供了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的新形式。
在一些实施方案中，本文所述的新形式可以通过一种或多种固态分析方法进行鉴定。例如，晶形I和/或晶形II可以通过以下任何一种或多种方法来表征：例如，X-射线衍射、由单晶获得的晶格常数、傅里叶转换红外光谱、差示扫描量热法曲线数据和热重曲线。并且如果用这些方法中的任意一种进行的表征与晶形I和/或晶形II的实物一致，则其它方法之一与晶形I和/或晶形II的实物不一致无关紧要。
在一些实施方案中，本文所述的新形式可以通过X-射线粉末衍射进行表征。然而，在本领域中已知的是，不同批次的新形式的X-射线粉末衍射图的强度和/或所测得的峰可能因为例如不同的实验条件和/或优选取向而不同。并且根据仪器精密度，2θ值的测量误差为±0.22θ。但是，尽管存在实验和仪器误差以及诸如优选取向等原理，本领域技术人员能从本文提供的XRPD数据中找到足够的信息来鉴定晶形I和晶形II，而无需依赖于所提供的所有XRPD数据。
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I
本发明提供了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
在一些实施方案中，本文所述的晶形I的X-射线粉末衍射图可具有选自约以下值的峰(2θ)：7.0、8.0和8.6，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形I的X-射线粉末衍射图可具有选自约以下值的峰(2θ)：7.0、8.0、8.6、11.0、11.8，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形I可具有基本与图1中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I可用傅里叶转换红外(FT-IR)光谱进行表征。例如，本发明还提供了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的一种实施方案，其所具有的FT-IR光谱在约2781.4、1218.2、1163.1、1124.5、1114.8、1085.7、984.9、705.0、500.7和434.8cm-1显示出峰。在一些实施方案中，本文所述的晶形I可具有基本与图3中所示的FT-IR光谱类似的FI-IR光谱。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I可用DSC差示热分析图进行表征。例如，本发明提供了本文所述的晶形I的一种实施方案，其具有基本与图2中所示的DSC差示热分析图类似的DSC差示热分析图。例如，本发明还提供了本文所述的晶形I的一种实施方案，其所具有的DSC在约167-169°C具有吸热峰。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I可用热解重量分析法(TGA)进行表征。例如，本发明提供了本文所述的晶形I的一种实施方案，其所具有的TGA显示本文所述的晶形I是无水的或纯净的形式。参见图4。
在一些实施方案中，晶形I基本不含有晶形II和式A化合物的无定形形式。例如，晶形I以重量计为至少99%、至少95%、至少90%或至少80%，不含有晶形II和式A化合物的无定形形式。另外，例如，晶形I以重量计为至少70%或至少60%，不含有晶形II和式A化合物的无定形形式。另外，例如，晶形I以重量计为至少50%，不含有晶形II和式A化合物的无定形形式。
制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法
方法A
本发明还提供了一种制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括：
(1)将式A的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解有机溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得溶液；
(2)将溶液冷却至环境温度，例如缓慢冷却；和
(3)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
在一些实施方案中，所述至少一种适宜的溶解有机溶剂选自质子溶剂和非质子溶剂。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和包含小于6个碳原子的醇，进一步例如甲醇、乙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯。
在一些实施方案中，将所述溶液冷却至环境温度，例如缓慢冷却，同时进行搅拌，例如以中等速度搅拌，进一步例如以50-200rpm范围内的速度搅拌。
在一些实施方案中，所述至少一种溶解溶剂的量是10-60体积(ml)/1单位重量(g)的步骤(1)中所用的式A化合物。
方法B
本发明还提供了另一种制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解有机溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得第一溶液；
(2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解有机溶剂，从而获得第二溶液；
(3)使所述第二溶液冷却至环境温度，例如自行缓慢冷却至环境温度；和
(4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
在一些实施方案中，所述至少一种溶解溶剂如上文所述。在一些实施方案中，所述至少一种溶解溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，根据条件，适宜的反-溶解溶剂选自水、庚烷、己烷和具有小于9个碳原子的其它饱和烃溶剂；乙酸乙酯，和具有小于8个碳原子的其它有机酸酯；叔丁基甲基醚，和具有小于6个碳原子的其它醚；和甲苯。在一些实施方案中，所述至少一种反-溶解溶剂选自水、庚烷、己烷和乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述至少一种溶解溶剂与所述至少一种反-溶解溶剂的体积比是1:3至5:1。
在一些实施方案中，该另一种方法中所用的所述至少一种溶解溶剂的量也是10-60体积(ml)/1单位重量(g)的步骤(1)中所用的式A化合物。
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II
本发明还提供了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II可用X-射线粉末衍射进行表征。在一些实施方案中，本文所述的晶形II的X-射线粉末衍射图可具有选自约以下值的峰(2θ)：6.8、9.8、10.5和10.7，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形II的X-射线粉末衍射图可具有选自约以下值的峰(2θ)：6.8、9.8、10.5、10.7、13.6、15.0，各衍射角±0.2度(2θ)。在一些实施方案中，本文所述的晶形II可具有基本与图5中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图。但是，尽管存在实验和仪器误差以及诸如优选取向等原理，本领域技术人员能从本文提供的XRPD数据中找到足够的信息来鉴定晶形II，而无需依赖于所提供的所有XRPD数据。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II可用傅里叶转换红外(FT-IR)光谱进行表征。例如，本发明还提供了N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的一种实施方案，其所具有的FT-IR光谱在约2770.3、1216.3、1166.3、1115.8、1089.8、986.5、872.5、695.5、520.5、456.0cm-1显示出峰。在一些实施方案中，本文所述的晶形II可具有基本与图7中所示的FT-IR光谱类似的FT-IR光谱。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II可用DSC差示热分析图进行表征。例如，本发明提供了本文所述的晶形II的一个实施方案，其具有基本与图6中所示的DSC差示热分析图类似的DSC差示热分析图。例如，本发明还提供了本文所述的晶形II的一个实施方案，其所具有的DSC在约160-162°C具有吸热峰。参见图6。
在一些实施方案中，N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II可用热解重量分析法(TGA)进行表征。例如，本发明提供了本文所述的晶形II的一个实施方案，其所具有的TGA显示本文所述的晶形II是无水的或纯净的形式。参见图8。
在一些实施方案中，晶形II基本不含有晶形I和式A化合物的无定形形式。例如，晶形II以重量计为至少99%、至少95%、至少90%或至少80%，不含有晶形I和式A化合物的无定形形式。另外，例如，晶形II以重量计为至少70%或至少60%，不含有晶形I和式A化合物的无定形形式。另外，例如，晶形II以重量计为至少50%，不含有晶形I和式A化合物的无定形形式。
制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法
方法C
本发明还提供了一种制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得第一溶液；
(2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解溶剂，从而获得第二溶液；
(3)冷却所述第二溶液，例如，冷却至0-5°C，例如以1-40°C/分钟的冷却速度冷却；和
(4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
在一些实施方案中，将所述溶液在搅拌的同时以1-40°C/分钟的冷却速度冷却至0-5°C。
在一些实施方案中，所述至少一种适宜的溶解有机溶剂选自质子溶剂和非质子溶剂。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和包含小于6个碳原子的醇，进一步例如甲醇、乙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯。
在一些实施方案中，适宜的醇选自甲醇和乙醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，式A化合物的重量与所述至少一种溶解溶剂的体积的比是0.03:1至0.08:1(g/ml)。
方法D
本发明还提供了另一种制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得溶液；
(2)冷却所述溶液；然后向所述冷却的溶液中加入本文所述的晶形II的晶种；
(3)将所述加入晶种的溶液冷却至环境温度；和
(4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
在一些实施方案中，将步骤(2)中的溶液缓慢冷却至45-55°C，然后加入晶种。
在一些实施方案中，在搅拌的同时将晶形II的晶种加入所述溶液中。
在一些实施方案中，通过将加入晶种的溶液置于环境温度而将加入晶种的溶液冷却至环境温度。
在一些实施方案中，所述至少一种适宜的溶解有机溶剂选自质子溶剂和非质子溶剂。在一些实施方案中，所述质子溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和包含小于6个碳原子的醇，进一步例如甲醇、乙醇和异丙醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯。
在一些实施方案中，适宜的醇选自甲醇和乙醇。在一些实施方案中，所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，在搅拌的同时将晶形II的晶种加入所述溶液中。
在一些实施方案中，式A化合物的重量与所述至少一种溶解溶剂的体积的比(g/ml)是0.03:1至0.08:1。
在一些实施方案中，晶形II的晶种的量为相对于步骤(1)中所用的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的重量以重量计0.01-0.5%。在一些实施方案中，晶形II的晶种的量为相对于步骤(1)中所用的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的重量以重量计0.5%。
本文所述的制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I或晶形II的所有方法可以任选地进一步在步骤(1)和步骤(2)之间包括一个另外的步骤，其中将步骤(1)中所获得的溶液趁热过滤，从而除去不溶性颗粒。为了避免在任何趁热过滤期间发生沉淀，可以在过滤期间或过滤之前将过滤漏斗进行温热。可以通过将滤液加热而使趁热过滤期间所形成的沉淀物重新溶解，然后再进行下一个操作。
药物组合物和治疗方法
在一个实施方案中，至少一种选自式A化合物(化合物A)和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分可用于治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍。在一些实施方案中，所述与血管生成有关的障碍选自年龄相关性黄斑变性和癌症。本文所述的癌症包括但不限于肝癌、肺癌、头颈癌、乳癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和肉瘤。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种癌症和/或至少一种与血管生成有关的疾病并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括给所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分以治疗所述的至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括对所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I以治疗所述的至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括对所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II以治疗所述的至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括对所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的药物组合物以提供所述的治疗，所述药物组合物包含：至少一种药学上可接受的载体和式A化合物和/或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括对所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的药物组合物以提供所述的治疗，所述药物组合物包含：至少一种药学上可接受的载体和N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍并且被认定需要对其进行治疗的个体的方法包括对所述的被认定需要治疗的个体施用有效量的药物组合物以提供所述的治疗，所述药物组合物包含：至少一种药学上可接受的载体和N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II。
对于实现所需的生物学作用有效的所述至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分的量可取决于多种因素，例如预期的用途、施用模式和患者的临床情况。日剂量可以例如为0.1mg-3g/天(如0.5mg-2g/天，进一步例如100mg-1g/天)。可口服施用的单剂量制剂包括例如片剂或胶囊剂。
对于上文提到的各病症的治疗而言，所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分可以以化合物本身的形式使用，但是典型地它们各自将以含有一种或多种可接受的载体/赋形剂的药物组合物的形式使用。代表性的载体/赋形剂应当是与组合物中的其它成分相容的并且是对患者的健康无害的。载体/赋形剂可以是固体或液体或这二者，并且可以与式A化合物如本文所述的晶形I和/或晶形II一起被配制为单剂量，例如被配制为片剂，其可以由以重量计0.05%至95%的本文所述的式A化合物制成。本文所述的药物组合物可通过已知的制药方法、例如包括将所述成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂混合的制药方法来制备。
在一些实施方案中，代表性的载体/赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙、甘氨酸、崩解剂如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和具有高分子量的聚乙二醇、制粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)以及润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。
在一些实施方案中，所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分可与至少一种组分如载体和/或赋形剂和/稀释剂(选自甜味剂、清香的矫味剂、着色物质、染料和乳化剂)组合。
在一些实施方案中，本文所述的晶形I或晶形II可以不经用一种或多种药学上可接受的稀释剂进行配制而转化。在另一些实施方案中，本文所述的晶形I或晶形II可以经用一种或多种药学上可接受的载体/稀释剂/赋形剂进行配制而被整体或部分转化为一种或多种其它形式，包括非固体形式。举例性的载体/稀释剂/赋形剂包括但不限于水、乙醇、丙二醇、甘油和其混合物。在一些实施方案中，当被配制成药物组合物时，本文所述的晶形I或晶形II可被溶解。因此，在这类“溶解的”情况中，晶形I或晶形II在药物组合物中不再以它们各自的晶形存在。
在一些实施方案中，所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分可被配制成合适的形式。
本文所述的药物组合物可以是适于口服和经口(例如舌下)施用的那些，但是合适的施用模式在各个例情况下可取决于待治疗的病症的性质和严重性以及在各情况下用于制备药物组合物的所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分的品性。还提供了包衣的制剂和包衣的缓慢释放制剂。耐酸和耐胃液的制剂是可能的。合适的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
由所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分制备的用于口服施用的合适的药物组合物可以是分开的单元的形式，例如胶囊剂、扁囊剂和片剂(包括可吮吸的片剂)，它们各自可以用确定量的本文所述的至少一种活性药物成分来制备；以及选自散剂、颗粒剂、溶液、在水性或非水性液体中的混悬剂以及水包油型和油包水型乳剂的形式。如已经提到的那样，这些组合物可以通过合适的药物配制方法、例如包括其中使所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分与载体(其可由一种或多种另外的成分(包括稀释剂和赋形剂)组成)接触的步骤的那些药物配制方法来制备。组合物一般可通过将所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分与液体和/或精细分割的固体载体均匀地且均质地混合、然后将产物成型来制备。因此，例如，片剂可通过将所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分酌情与一种或多种另外的成分的粉末或颗粒进行压制或模塑来制备。压制片剂可通过将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒形式的所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分在合适的机器中进行压片来制备。模塑片剂可通过在合适的机器中将粉末形式的所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分进行模塑以及然后用惰性液体稀释剂润湿来制备。也可以通过湿法制粒法制备组合物。因此，例如，组合物可通过湿法制粒法如下制备：将所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分与一种或多种任选的另外的成分、合适的溶剂和粘合剂混合以制备湿颗粒，干燥所述湿颗粒，和将干燥的颗粒碾磨。所述方法可进一步包括向干燥的碾磨的颗粒中加入至少一种润滑剂和将干燥的碾磨的颗粒压制以形成片剂。所述任选的另外的成分可包括例如至少一种稀释剂和/或至少一种崩解剂。合适的溶剂可以是水。在一些实施方案中，稀释剂选自碳酸钙、钙磷酸盐(磷酸氢钙或/或正磷酸钙)、硫酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖和淀粉。在一些实施方案中，稀释剂可以以片剂的约35重量%至约90重量%的量存在。在一些实施方案中，粘合剂可以选自阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、甲基纤维素、聚环氧乙烷和聚维酮。在一些举例性的实施方案中，粘合剂可以以片剂的约0.5重量%至约5重量%存在。在另一些举例性的实施方案中，上文提到的制剂每毫升或每克制剂中含有约0.05-5g所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分。
本文所公开的组合物可局部施用或全身施用。
适于经口(舌下)施用的药物组合物可包括可吮吸的片剂，其可由所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分与矫味剂制备，所述矫味剂通常选自蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶和锭剂(pastille)。
本文所公开的药物组合物也可以是适于胃肠外施用、通过吸入喷雾剂施用或通过植入贮库施用的那些。固体载体例如淀粉、乳糖、微晶纤维素、硅酸铝，液体载体例如注射用水、聚乙烯醇、非离子表面活性剂和玉米油，以及适合于预期用途的任何成分。常用在药物制剂中的另一些赋形剂包括着色剂、防腐剂、味道矫正剂和抗氧化剂如维生素E、维生素A、BHT和BHA。
式A化合物例如本文所述的晶形I和II也可以腹膜内施用。并且这些化合物的溶液和混悬剂可通过将化合物溶解或混悬在含有合适的表面活性剂的水中来制备。分散的混悬剂可使用甘油、聚乙二醇(PEG)或它们与合适的油的混合物制备。可以向这些制剂中加入防腐剂以防止使用期间微生物的生长。
可注射的制剂包括在灭菌的水中的溶液或混悬液以及灭菌的粉末。在所有情况中，这些制剂必须是灭菌的，并且可容易地从注射器中取出，并且在生产和储藏条件下是稳定的，并且尽可能免于污染和微生物的作用。载体可以是溶剂或分散剂，包括水、醇以及一些合适的油。
所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分也可以与一种或多种其它活性成分组合施用。当以组合的形式施用时，活性成分被配制成分开的组合物，它们在相同的时间或在不同的时间相继被施用，或者活性成分可以在单个剂型、即单个组合物中被施用，条件是活性成分在单个剂型中与其它活性成分或制剂不是不相容的，或者在单个组合物中被组合时在其它方面不是不合乎需要的。
在一些实施方案中，所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分可以与一种或多种已知用于治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病如癌症和/或至少一种对KDR抑制有响应的疾病如与血管生成有关的障碍的其它物质一起施用。
本文所用的短语“共同治疗”(或“组合治疗”)或“与…组合”定义了所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及本文所述的式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分与一种或多种其它活性成分例如抗肿瘤物质的使用。本文所用的术语“抗肿瘤物质”指以治疗癌症为目的被施用于患有癌症的个体的任何物质。抗肿瘤物质的非限制性实例包括：放射疗法；免疫疗法；损伤DNA的化疗物质；和破坏细胞复制的化疗物质。
损伤DNA的化疗物质的非限制性实例包括拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱及其类似物或代谢物和阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔红霉素)；烷化剂(例如，美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪(decarbazine)、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和环磷酰胺)；DNA嵌入剂(例如，顺铂，奥沙利铂和卡铂)；DNA嵌入剂及自由基产生剂如博来霉素；和核苷拟似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲)。
破坏细胞复制的化疗物质包括：紫杉醇、多西他赛和有关类似物；长春新碱、长春碱和有关类似物；沙立度胺和有关类似物(例如，CC-5013和CC-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼和吉非替尼)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；与癌症中过度表达的蛋白质结合并且因此下调细胞复制的抗体(例如，曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐单珠单抗)；和已知在癌症中被上调、过度表达或激活的蛋白质或酶(对其的抑制作用下调细胞复制)的其它抑制剂。
在共同治疗中，各活性成分的施用在治疗方案中可以以相继的方式出现，以提供药物组合的有益作用；和/或上述组分的共同施用可以以基本上同时的方式出现(例如，在具有固定比例的活性成分的单个剂型例如胶囊中或者各活性成分在多个分开的胶囊中等)。
因此，本文所述的方法在施用顺序上不受限制；所述的至少一种选自式A化合物和/或其药学上可接受的盐以及本文所述的式A化合物的晶形I和晶形II的活性药物成分可以在所述的一种或多种其它活性成分施用之前、同时或之后被施用。
提供了下面的非限制性的实施例。
实验
本发明中所用的所有试剂(除了中间体)均是可商购获得的。所有化合物名称(除了试剂)是由ChemBioDraw Ultra 12.0产生的。
除另有说明外，粉末X-射线衍射图是用Bruker D8 ADVANCE X-射线衍射仪(由CuKa源产生辐射，40mA，40kV)获得的，该仪器可在3-45°的2θ范围内操作，扫描步长为0.02°，扫描速度为4°/分钟。
DSC热分析是在PerkinElmer DSC 7上进行的，其中使用氮气作为吹扫气体，流速为50mL min-1。样品是在轧孔铝盘中进行测定的。该仪器的温度使用铟进行了校正。DSC实验的样品测试是以常规模式进行的，加热速度为5-10℃min-1，温度范围为25-200℃。
IR光谱是用MagnaTI-IR750(NICOLET)光谱仪记录的，每个样品均被压至KBr片中。
可用于测定作为温度的函数的物质重量变化的热重(TG)曲线是用Perkin-Elmer Thermal TGA7获得的，使用N2作为吹扫气体，流速为50mLmin-1，加热速度为10℃/min。
实施例1
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的合成
步骤1：5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基-1H-吲哚(化合物3)的合成：
向一个装有机械搅拌器、加料漏斗和温度计的50L的三颈圆底烧瓶中加入2-甲基-1H-吲哚-5-醇(化合物1，3kg)、无水乙腈(9L)和碳酸钾(4.2kg)。在N2下、在搅拌下将反应混合物冷却至0-5°C。向反应混合物中滴加2,4-二氯嘧啶(化合物2，3.05kg，在9L乙腈中)的溶液，同时将反应的内部温度保持在0-5°C。加入完成之后，历经4-8小时的时间使反应混合物温热至5-10°C的温度。当反应完成时，在搅拌下将反应混合物倒入在100L的反应器中的54L蒸馏水中，于室温再搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物，用纯水洗涤滤饼，得到化合物3(5.7kg)。
步骤2：N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(式A化合物)的合成
向一个装有机械搅拌器和温度计的10L三颈圆底烧瓶中加入化合物3(1.05kg)、1-(3-氨基苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲磺酰胺(化合物4，1.06kg)、对甲苯磺酸(0.86kg)和N,N-二甲基甲酰胺(5.25L)。将反应混合物小心地温热至55-65°C，于该温度搅拌16-20小时。反应完成之后，将反应混合物冷却室温，分批转移至5%碳酸钾水溶液中。当加入完成时，将所得的浆液再搅拌1-2小时。通过过滤收集粗产物，将湿滤饼转移至200L的反应器中。
向该反应器中加入甲苯(104Kg)，将混悬液加热至回流以用迪安-斯达克榻分水器除去水。除去水之后，将溶液减压浓缩至最终体积30-40L，冷却至15-20°C。收集产物并干燥，得到标题产物(式A的化合物，1.07Kg)。然后将该物质用于制备式A化合物的新形式，如晶形I和/或晶形II。
实施例2
KDR激酶抑制活性的体外研究
所测试的化合物：
-N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(式A的化合物)
式A
-N-甲基-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(式B的化合物)
式B
-N4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(式C的化合物)
式C
使用Z-lyte测定试剂盒测试了以上三个化合物的KDR酶抑制活性。材料和方法：
用Z′-LYTETM Tyr1肽(Invitrogen,Cat.PV3190)检测上述三个化合物的KDR激酶抑制活性。在384-孔板(Thermo Labsystems,Cat.7805)中，测试系统含有300ng/mL重组人KDR催化域、10μM ATP、1μM底物肽和一系列不同浓度的测试化合物；总体积是10μL。在摇床上于室温(25°C)进行酶抑制1小时，然后加入5μL增强剂(enhancer)，在摇床上于室温再孵育1小时。加入5μL停止溶液以停止反应。根据生产商推荐的方法计算测试化合物的KDR激酶抑制活性。使用XLfit软件计算KDR激酶抑制活性的IC50值。
测定方法：
(1)测试化合物的稀释：将上述三种化合物各自溶解在DMSO中以制备10μM的储备液并贮存在-20°C的冰箱中。在使用前，将储备液用8%DMSO稀释至所需测试化合物的4倍浓度。
(2)1.33×测定缓冲液：用蒸馏水将5×测定缓冲液稀释到1.33×测定缓冲液。
(3)KDR激酶催化域(KDR CD)的稀释：用1.33×测定缓冲液将KDRCD原始储备液稀释10倍。等分试样为5μL/小瓶并贮存在-80°C。应当避免反复冻融。
(4)激酶/底物混合物：将KDR CD储备液和Tyr1肽加入1.33×测定缓冲液中，从而得到含有0.6ng/μL KDR CD和250倍稀释的Tyr1肽的混合物。将该混合物保存在冰上直至使用。
(5)用于对照孔C3的混合物：将磷酸-肽底物在1.33×测定缓冲液中稀释250倍。小心地进行混合并保存在冰上。
(6)ATP溶液：将10mM ATP储备液在水中稀释250倍。得到40μM的ATP溶液，等分试样为100μL/小瓶并贮存在-20°C。
(7)激酶抑制：在384孔板中依次加入下面的组分。对于每一个测试化合物的每一个浓度一式两孔地进行测试，使用平均值进行计算。
a)向所有孔中加入2.5μL由步骤(1)获得的稀释的测试化合物溶液，对照孔C1、C2和C3除外。在对照孔C1、C2和C3中加入2.5μL 8%DMSO，而非测试化合物溶液。
b)向所有孔中加入5μL由步骤(4)获得的激酶-底物混合物，包括对照孔C1和C2，但是不包括对照孔C3。向对照孔C3中加入5μL由步骤(5)获得的C3混合物。
c)向所有孔中加入2.5μL由步骤(6)获得的40μM ATP溶液，包括对照孔C2，但是不包括对照孔C1和C3。在对照孔C1和C3中加入2.5μL1.33×测定缓冲液，而非ATP溶液。
d)将板以1000rpm短暂离心，以使所有反应组分沉积到孔中。用铝箔将板密封，使反应在摇床上(250rpm)于室温(25°C)反应1小时。
e)增强剂溶液的稀释(使用前现配)：根据生产商的推荐，将增强剂储备液用显像稀释缓冲液(development dilution buffer)稀释128倍。
f)荧光增强：在所有孔中加入5μL/孔稀释的增强剂溶液，以1000rpm短暂旋转，再次密封板，使反应在摇床上于室温再进行1小时。
g)向所有孔中加入5μL/孔停止溶液，以1000rpm短暂旋转。在摇床上于室温混合2分钟，在Victor3(Perkin Elmer)上于400nm激发波长、445nm/520nm发射波长读取荧光信号。
KDR激酶抑制活性的计算：
(1)ER(发射比)的计算：
(2)磷酸化率(%)的计算：
其中：
发射比=样品孔的香豆素/荧光素比
C100%=100%磷酸化对照(C3，445nm)的香豆素发射信号的平均值
C0%=0%磷酸化对照(C1，445nm)的香豆素发射信号的平均值
F100%=100%磷酸化对照(C3，520nm)的荧光素发射信号的平均值
F0%=0%磷酸化对照(C1，520nm)的荧光素发射信号的平均值
基于上述测定条件，测定了式A、B和C的化合物的KDR激酶抑制活性。
结果：式A、B和C的化合物的KDR激酶抑制活性IC50分别是0.021μM、0.038μM和0.111μM。
实施例3
FGFR1激酶抑制活性的体外研究
Bellbrook Labs的Transcreener FP技术被用在该FGFR1激酶活性测定法中。激酶反应在一半面积为黑色的96孔板(Greiner,Cat.675076)中进行。在每个孔中加入5μL在5%DMSO中的测试化合物、10μL 0.3ng/μL稀释在测定缓冲液中的FGFR1激酶(Invitrogen,PV3146)。通过加入10μL62.5ng/μL聚(Glu:Tyr,4:1)底物(Sigma，P0275)和25μmol/L ATP混合物启动反应，于室温孵育60分钟。激酶测定的最终条件是：10μM ATP、0.12ng/μL FGFR1激酶、25ng/μL底物、53.6mmol/L HEPES(pH 7.5)、21.6mmol/L MgCl2、0.536mmol/L MnCl2、1mmol/L DTT和0.01% TritonX-100、1% DMSO。
同时，完成ADP标准曲线。该标准曲线模拟了在不存在测试化合物、激酶和脂质底物的情况下的激酶反应。该标准曲线含有12个浓度点，总[ATP+ADP]在10μM至0.01μM之间。加入5μL 5%DMSO和10μL测定缓冲液，分别代替非测试化合物和FGFR1激酶。其它条件与上文所述的条件相同。
于室温反应60分钟后，加入25μL Transcreener激酶试剂盒试剂–ADP检测混合物(ADP Detection Mix)-(Bellbrook Labs)并且再反应1.0小时。然后在Tecan Infinite F500中于610nm的激发波长和670nm的发射波长对板进行读数。使用Origin 8.0软件产生标准曲线。基于由标准曲线计算出的ADP浓度计算了测试化合物对ADP生成的抑制作用。使用XLfit2.0软件获得了IC50。
结果
  化合物   IC50(μM)
  式A的化合物   0.053
实施例4：hERG测定法
4.1细胞培养
使用用hERG cDNA稳定转染的表达hERG通道的CHO细胞系进行该研究。将细胞在培养基中进行培养，所述培养基包含：
达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM/F12)
10%(v/v)热灭活的胎牛血清(FBS)
1%(v/v)青霉素/链霉素
500μg/ml
试剂(G418)
测试前，使用Accumax(Innovative Cell Technologies)收获细胞。
为了进行电生理学记录，使用了下面的溶液。
4.2溶液
表：hERG膜片钳研究中使用的内液和外液的组成
4.3记录系统
全细胞记录使用700B(Axon Instrucments)进行。将细胞于-80mV的保持电位进行电压钳制。通过于+20mV去极化2秒激活hERG电流，然后使电流回到-50mV达2秒以除去失活并观察去激活尾电流。于-50mV的第一个步骤被用作基线以测量尾电流峰幅度。
4.4化合物的处理和稀释
在玻璃小瓶中将测试化合物制备成10mM DMSO储备液。将储备液于室温剧烈混合10分钟。将储备液在玻璃小瓶中用外液稀释；在使用前不超过30分钟制备稀释液。在最后稀释时存在等量的DMSO(0.1%)。
4.5电生理学操作
在完成全细胞模式后，对细胞监测90秒以评估稳定性，并且用外液洗涤66秒。然后，在整个操作中每20秒对细胞应用上文所述的电压方案。仅允许记录参数高于阈值的稳定细胞进入化合物测试操作。
对细胞应用含有0.1%DMSO(溶媒)的外液以建立基线。使电流稳定3分钟后，应用测试化合物。分4步加入测试化合物溶液，将细胞保持在测试溶液中，直至化合物的作用达到稳态或者化合物的作用达最大值6分钟。随后，加入阳性对照(10nM西沙必利(Cisapride))。用外液进行洗脱，直至电流恢复至稳态。
4.6数据分析
使用Clampfit(二者均来自Axon Instruments)和Origin 7(OriginlabCorporation)对数据进行了分析。
式C的化合物以0.547uM的IC50抑制hERG电流，而式A的化合物以6.8uM的IC50抑制hERG。
实施例5：药动学(PK)研究
实验方法：在分别以2.5和10mg/kg单次静脉内(i.v.)和口服(p.o.)给药后用雄性ICR小鼠(每组n=6，重量20-30g)研究了测试化合物的药动学。对于静脉内给药配制物而言，将测试化合物以0.25mg/mL的浓度溶解在DMSO(0.25%)-solutol(10%)-乙醇(10%)-生理盐水(79.75%)中。口服给药配制物(1mg/mL)是用0.5%CMC-Na制备的。在静脉内或口服给药后，在0(给药前)、5、15、30分钟和1、1.5、2、4、8和24小时经眼静脉采集血液样品，用肝素钠进行抗凝。离心后，分出血浆样品，用乙腈(含有内标)沉淀出蛋白质。然后用LC/MS/MS测定这些血浆样品中测试化合物的浓度。
结果：口服给药10mg/kg后，化合物B的AUC和Cmax分别为26ng/mL.h和20ng/mL。在相同的口服剂量(10mg/kg)下，化合物A的AUC和Cmax分别为397ng/mL.h和138ng/mL。可以看出，在小鼠中口服施用后，式A的化合物比化合物B表现出高得多的血浆暴露，例如更高的AUC和Cmax。
下面的实施例6-10给出了制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的不同方法。
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的制备
实施例6
将式A化合物(151mg)在加热和搅拌下溶解于3mL乙醇中。将溶液趁热过滤以除去不溶颗粒。将滤液再加热5分钟，从而得到澄清溶液，然后在搅拌下缓慢冷却至室温。在室温下，将混合物以中等搅拌速度(100rpm)再搅拌4小时。通过过滤收集沉淀物，在真空下于60°C干燥2小时，得到白色结晶性粉末(晶形I,136mg)，熔点(DSC)：166.6-168.2°C。
所获得的晶形I的粉末X-射线衍射图如表1中所示。其具有选自具有约以下值的峰(2θ)：7.1、8.0、8.7、11.1、11.8，各衍射角±0.2度(2θ)，其中特征峰(2θ)被鉴定为7.1、8.0和8.7。
DSC测试显示，所获得的晶形I的熔程为166.6-168.2°C。
实施例7
将式A化合物(152mg)在加热和搅拌下溶解于3mL乙腈中。继续搅拌和加热，直至完全溶解。通过趁热过滤除去不溶颗粒。将滤液回流5分钟，从而得到澄清溶液，然后在中等搅拌速度(100rpm)的搅拌下使其自行冷却至室温。
将混悬液再搅拌2小时之后，通过过滤收集沉淀物，在真空干燥箱中于60°C干燥4小时，得到产物晶形I(113mg，收率74.3%)。
其粉末X-射线衍射图与实施例6中所获得的晶形I的粉末X-射线衍射图基本相同。
实施例8
将式A化合物(141.8mg)在加热和搅拌下溶解于8mL甲苯中。继续搅拌和加热，直至完全溶解。然后在中等搅拌速度(100rpm)的搅拌下使其自行冷却至室温。将混悬液再搅拌2小时之后，通过过滤收集沉淀物，在真空干燥箱中于60°C干燥4小时，得到产物晶形I(86mg)。
其粉末X-射线衍射图与实施例6中所获得的产物晶形I的粉末X-射线衍射图基本相同。
实施例9
将化合物A(150mg)在加热和搅拌下溶解于2.5mL丙酮中。通过趁热过滤除去不溶颗粒。将滤液回流5分钟，从而得到澄清溶液。然后向溶液中加入2.5mL水。加入之后，使溶液在中等搅拌速度(100rpm)的搅拌下自行冷却至室温。
将混悬液再搅拌4小时。通过过滤收集沉淀物，在真空干燥箱中于60°C干燥，得到产物晶形I(123mg)。熔点(用DSC测量的)：165.6-167.5°C。
该产物的粉末X-射线衍射图与实施例6中所获得的产物晶形I的粉末X-射线衍射图基本相同。
实施例10
将化合物A(180.3mg)在加热和搅拌下溶解于6mL甲醇中。继续搅拌和加热，直至完全溶解。通过趁热过滤除去不溶颗粒。将滤液回流5分钟，从而得到澄清溶液。向溶液中缓慢加入庚烷(6.0mL)。加入之后，将混合物浓缩至最终体积为10mL，然后使其自行冷却至室温。
通过过滤收集沉淀物，在真空干燥箱中于60°C干燥，得到产物晶形I(118mg)。
其粉末X-射线衍射图与实施例6中所获得的晶形I的粉末X-射线衍射图基本相同。
下面的实施例11-12给出了制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的的不同方法。
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的制备
实施例11
将化合物A(2.4g)在加热和搅拌下溶解于35mL丙酮中。继续搅拌和加热，直至完全溶解。通过趁热过滤除去不溶颗粒。将滤液回流5分钟，从而得到澄清溶液。然后搅拌下向溶液中加入庚烷(20mL)。加入完成之后，在搅拌下将其快速冷却至0-5°C。在该温度下，将混合物再搅拌4小时。
通过过滤收集沉淀物，在真空干燥箱于60°C干燥2小时，得到产物晶形II(2.0g，收率83.3%)，熔点(DSC)：160.3-161.6°C。
所获得的晶形II的粉末X-射线衍射图如图5中所示。其具有选自约以下值的峰(2θ)：6.8、9.8、10.5、10.7、13.6、15.0，各衍射角±0.2度(2θ)，其中特征峰(2θ)被鉴定为6.8、9.8、10.5和10.7。
实施例12
将化合物A(17g)在加热和搅拌下溶解于425mL乙醇中。继续搅拌和加热，直至实现完全溶解。通过趁热过滤除去不溶颗粒。将滤液回流5分钟，从而得到澄清溶液。将溶液冷却至50°C，加入0.34g(2%w/w)晶形II的晶种。加入之后，使溶液自行冷却至室温。将混合物在室温下再搅拌4小时，通过过滤收集沉淀物，在真空干燥箱中于60°C干燥，得到15g产物晶形II，收率88%。
其粉末X-射线衍射图与实施例11中所获得的晶形II的粉末X-射线衍射图基本相同。
DSC测量显示，所获得的晶形II的起始温度为160.3°C，峰出现在161.6°C。
实施例13
N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I和晶形II的吸湿性研究
用饱和盐溶液方法测试了产物晶形I和晶形II的吸湿性。
分别精确称量约1g晶形I和晶形II样品，将样品放入含有饱和NaCl溶液的干燥器中。将干燥器闭合，在25°C下放置10天。然后将样品取出并且再次称量，计算重量的增加。
发现晶形I样品是非吸湿性的，在92.5%RH下它的重量增加小于0.1%。发现晶形II样品是轻微吸湿性的，具有小于1%的重量增加。将测试之后的晶形I和晶形II样品用X-射线粉末衍射仪进行分析，发现衍射图分别相当于图1和图5中的衍射图。
吸湿性试验结果显示，晶形I和晶形II在测试湿度条件下都是稳定的，轻微的表面潮气吸收不改变晶形。因此晶形I和晶形II都可用在用于本文所述的应用的药物产品中。
实施例14
热力学稳定性比较
在60°C下将晶形I和晶形II的混合物在甲醇中的混悬液搅拌20小时。然后，将混悬液用瓷漏斗和滤纸过滤，在真空干燥箱中干燥。然后，将干燥的样品用粉末X-射线衍射进行分析，发现衍射图相当于图1的衍射图。
在所获得的X-射线衍射图中没有发现晶形II的特征性衍射峰，这表明混悬液中的晶形II在浆液过程中转变成了晶形I，在转变条件下晶形I比晶形II在物理学和/或热力学上更稳定。
因此，晶形I也可以通过晶形II在合适的溶剂中转变来制备。
结果：
–晶形I在高湿度条件下和在重结晶溶剂中都是稳定的，可以工业规模制备。
–晶形II可用作制备晶形I的中间体，所述晶形I可作为合适的固态晶形用在药物用药中。由于其良好的稳定性，晶形II也可用在药物用药中。

Claims (17)

1.N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
的药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
的药学上可接受的盐。
3.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解有机溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得溶液；
(2)将溶液冷却至环境温度；和
(3)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I，
所述的晶形I具有基本与图1中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图，
其中所述至少一种溶解有机溶剂选自醇和非质子溶剂。
4.权利要求3的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。
5.权利要求3的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺。
6.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，然后将混合物加热至回流，从而获得第一溶液；
(2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解有机溶剂，从而获得第二溶液；
(3)使所述第二溶液在环境温度下冷却；和
(4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I，
所述的晶形I具有基本与图1中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图，
其中所述至少一种溶解溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺，
其中所述至少一种反-溶解溶剂选自水、庚烷、己烷和乙酸乙酯。
7.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得第一溶液；
(2)在回流温度下，向所述第一溶液中加入至少一种反-溶解溶剂，从而获得第二溶液；
(3)以1-40℃/分钟的冷却速度将所述第二溶液冷却至0-5℃；和
(4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II，
所述的晶形II具有基本与图5中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图，
其中所述至少一种溶解溶剂选自醇和非质子溶剂，
其中所述，所述至少一种反-溶解溶剂选自水、庚烷、己烷和乙酸乙酯。
8.权利要求7的方法，其中所述醇选自甲醇和乙醇。
9.权利要求7的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺。
10.制备N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II的方法，其包括：
(1)将N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺与至少一种溶解溶剂混合，将混合物加热至回流，从而获得溶液；
(2)冷却所述溶液；然后向所述冷却的溶液中加入晶形II的晶种；
(3)将所述加入晶种的溶液冷却至环境温度；和
(4)分离N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II，
所述的晶形II具有基本与图5中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图，
其中所述至少一种溶解溶剂选自醇和非质子溶剂。
11.权利要求10的方法，其中所述溶液被缓慢冷却至45-55oC。
12.权利要求10的方法，其中所述加入晶种的溶液被缓慢冷却至环境温度。
13.权利要求10的方法，其中所述醇选自甲醇和乙醇。
14.权利要求10的方法，其中所述非质子溶剂选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺。
15.N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺和/或其药学上可接受的盐、N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I或晶形II在制备药物中的用途，所述药物用于治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病，其中所述的晶形I具有基本与图1中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图，所述的晶形II具有基本与图5中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图。
16.N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形I在制备药物中的用途，所述药物用于治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病，所述的晶形I具有基本与图1中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图。
17.N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的晶形II在制备药物中的用途，所述药物用于治疗至少一种对FGFR1抑制有响应的疾病，所述的晶形II具有基本与图5中所示的X-射线粉末衍射图类似的X-射线粉末衍射图。
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