CN101715442B - 杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂 - Google Patents

杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物以及包含式(I)化合物的药物组合物，式(I)化合物中，W为化学键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-； X为-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提条件是当X为-O-时，U不为-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-；U为化学键、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b为1或2；前提条件是当W为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-时，U不为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提条件是当X为-N(R5)-，且W为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-时，则U不为化学键；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书中定义。还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法以及人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、组织蛋白酶D和原虫酶的抑制方法。还公开了式(I)化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂联合用于认知疾病或神经变性疾病的治疗方法。

Description

杂环天冬氨酰蛋白酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年2月23日申请的美国专利申请第11/710,582号的优先权，其全部公开内容通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物在治疗心血管疾病、认知和神经变性性疾病中的用途以及其作为人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D及原虫酶抑制剂的用途。
发明背景
迄今为止，已知A1(胃蛋白酶样)家族的8种人类天冬氨酸蛋白酶涉及各种病理病症：胃蛋白酶A和C、肾素、BACE、BACE2、NapsinA、组织蛋白酶D。
肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压及体液电解质中的作用已得到充分证实(Oparil，S.等，N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II是一种强效血管收缩剂和刺激肾上腺醛固酮释放的物质，由前体十肽血管紧张素-I加工得到，而十肽血管紧张素-I又由血管紧张素原通过肾素酶加工产生。还发现血管紧张素-II参与血管平滑肌细胞生长、发炎、活性氧中间体的产生及血栓形成，并影响动脉粥样化形成及血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化而中断血管紧张素-II的产生，由此获得的益处是众所周知的，并且市场上也有许多ACE抑制剂药物。预计阻断血管紧张素原至血管紧张素-I的早期转化(即抑制肾素酶)，可产生类似但并不完全相同的效果。因为肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，其唯一的天然底物是血管紧张素原，所以一般认为，抑制肾素可能会较少出现由血管紧张素-II调节的调控高血压及相关症状的副作用。
另一种蛋白酶，即组织蛋白酶D涉及溶酶体生源及蛋白质寻靶，还可参与抗原加工及肽片段的呈递。组织蛋白酶D涉及许多疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、结缔组织病、肌营养不良及乳腺癌。
阿尔茨海默病(AD)是最终致命的进行性神经变性性疾病。疾病的进程伴随着与记忆、推理、定向以及判断相关的认知功能的逐渐丧失。行为变化(包括精神错乱、抑郁和攻击行为)也表明了疾病的进程。一般认为由于海马和大脑皮层中神经元功能改变和神经元损失导致了认知与行为功能障碍。现有的AD治疗是治标性治疗，虽然它们可以改善认知障碍和行为障碍，但是并不能阻止疾病的进程。因此，不符合中止疾病进程的AD治疗的医学要求。
AD的病理标志是胞外β淀粉状蛋白(Aβ)斑的沉积以及由异常磷酸化τ蛋白(protein tau)构成的胞内神经原纤维缠结。AD患者在已知对记忆和认知很重要的脑区出现了特征性Aβ沉积。相信Aβ是神经元细胞损伤以及与认知和行为衰退相关的功能障碍的主要致病因子。淀粉状蛋白斑主要包含由40-42个氨基酸残基构成的Aβ肽，Aβ肽由淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的加工产生。APP通过多种不同的蛋白酶活性加工。β分泌酶在对应于Aβ的N端位置切割APP，然后γ分泌酶在其C端位置切割APP，得到Aβ肽。APP还可被α分泌酶活性切割，产生分泌型非淀粉状蛋白生成片段(通常称为可溶性APP)。
一种称为BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鉴定为β分泌酶，负责在对应于Aβ肽的N端位置切割APP。
累积的生物化学证据及遗传学证据表明，Aβ在AD的病因中起主要作用。例如，已证实Aβ在体外及注入啮齿动物脑后对神经元细胞都具有毒性。而且，已知在遗传性早发性AD中存在已确认的APP突变或早老蛋白。这些突变增加了Aβ的生成，被认为是AD的病因。
因为Aβ肽的形成是β分泌酶活性的结果，所以抑制BACE-1应该可抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一种用于AD及其它由Aβ斑沉积引起的认知疾病和神经变性性疾病的治疗方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体。在临床上已经证实，作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物(例如茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir))使病毒负荷降低。因此，预期本发明的化合物可用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，HIV-1蛋白酶是一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。
此外，人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一种人反转录病毒，在临床上与成人T细胞白血病和其它慢性疾病有关。象其它反转录病毒一样，HTLV-1需要天冬氨酰蛋白酶来加工病毒前体蛋白，产生成熟病毒体。这使得天冬氨酰蛋白酶成为抑制剂设计的富有吸引力的靶标(Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitorsfor the treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的纯化及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成)，55th Southeast Regional Meeting ofthe American Chemical Society(第55届美国化学学会东南区会议)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCHConference，AN 2004：137641CAPLUS)。
疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)是疟原虫必需的天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酸蛋白酶-疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是I、II、IV及HAP)的化合物正被开发用于治疗疟疾(Freire等，WO 2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are Highlyconserved in wild isolates(间日疟原虫的天冬氨酸蛋白酶在野生分离株中高度保守)，Korean Journal of Prasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代码：9435800)。而且，用来靶向天冬氨酸蛋白酶即疟原虫天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)的化合物已被用于杀灭疟原虫，从而治疗受其困扰的患者。
发明概述
本发明涉及具有结构式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
其中
W为化学键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-；
X为-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提条件是当X为-O-时，U不为-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-；
U为化学键、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b为1或2；前提条件是当W为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-时，U不为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提条件是当X为-N(R5)-，且W为-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-时，则U不为化学键；
R1、R2及R5独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2，前提条件是R1和R5不同时选自-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3、R4、R6及R7独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；前提条件是当U为-O-或-N(R5)-时，则R3、R4、R6和R7不为卤素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提条件是当W为-O-或-N(R5)-时，则R3和R4不为卤素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；且前提条件是当X为-N(R5)-，W为-C(O)-，且U为化学键时，R3和R4不为卤素、-CN、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)；或者R3、R4、R6和R7与它们所连接的碳一起形成3-7元被R14任选取代的环烷基或3-7元被R14任选取代的环烷基醚；
或者R3和R4或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起构成多环基团，例如
Figure G2008800131000D00051
其中M为-CH2-、S、-N(R19)-或O，A与B独立地为芳基或杂芳基，且q为0、1或2，前提条件是当q为2时，一个M必须是碳原子，当q为2时，M任选为双键；且前提条件是当R3、R4、R6和R7形成所述多环基团时
Figure G2008800131000D00052
则相邻R3和R4或者R6和R7基团不能结合在一起构成所述多环基团；
R8独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
R10独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(R16)；
R11、R12及R13独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；
R14为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或
R15、R16及R17为
Figure G2008800131000D00061
其中R23为0-5个取代基，m为0-6，n为1-5；
R18为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者相邻碳原子上的两个R18部分可以连接在一起构成
Figure G2008800131000D00071
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R21基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)-S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中在R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)-C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳上的两个R21或两个R22部分可连接在一起构成
Figure G2008800131000D00081
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可为C2至C4链，其中1、2或3个环碳可被-C(O)-或-N(H)-任选置换，且R15和R16与它们所连接的原子一起构成被R23任选取代的5-7元环；
R23为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25及R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
前提条件是当W为-C(O)-，且U为化学键时，R1不是任选取代的苯基，当U为-C(O)-，且W为化学键时，R5不是任选取代的苯基；
前提条件是R1和R5都不为-C(O)-烷基-吖丁啶酮或者被(-COOR15或-C(O)N(R15)(R16))与(-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-N(R15)C(O)OR16)二取代的烷基；
前提条件是当R1为甲基，X为-N(R5)-，R2为H，W为-C(O)-，且U为化学键时，(R3，R4)不为(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(苄基，H)、(苄基，苯基)、(异丁基，H)、(异丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(卤素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；当W为化学键，且U为-C(O)-时，(R3，R4)不为(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(苄基，H)、(苄基，苯基)、(异丁基，H)、(异丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(卤素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；
前提条件是当X为-N(R5)-，R1和R5各自为H，W为-C(O)-，且U为化学键时，(R3，R4)不为(任选取代的苯基，任选取代的苄基)、(任选取代的苯基，杂芳基烷基)或(杂芳基，杂芳基烷基)；
前提条件是当U为化学键，W为-C(O)-，且R3和R4与它们所连接的碳构成环时，R1不为2-CF3-3-CN-苯基；
前提条件是当X为-N(R5)-，U为-O-，且W为化学键或-C(R6)(R7)-时，(R3，R4)不为(H，-NHC(O)-烷基-杂芳基)或(H，烷基-NHC(O)-烷基-杂芳基)；且
前提条件是当X为-N(R5)-时，R1和R5不为-烷基芳基-芳基-SO2-N(R15)(R16)，其中R15为H，且R16为杂芳基；
前提条件是当R1为R21-芳基或R21-芳基烷基，其中R21为-OCF3、-S(O)CF3、-S(O)2CF3、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2CHF2、-S(O)2CF2CF3、-OCF2CHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、-SF5或-S(O)2NR15R16；其中R15和R16独立选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-杂环烷基、R18-芳基及R18-杂芳基；U为化学键或-CH2；且X为-N(R5)-时；则R5为H；
前提条件是当U为化学键，
R3和R4为烷基、
Figure G2008800131000D00111
其中R21为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起构成3-7元环烷基，
R1为
其中当a为0-6，R22为烷基、烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NO2或卤代烷基；
则R21a不为H、-C(O)2R15，其中R15选自烷基、环烷基和被苯基、烷基或烷基-R22取代的烷基，其中R22选自
苯基，
被烷基取代的苯基，
Figure G2008800131000D00121
其中R22选自H、甲氧基、硝基、氧代、-OH、卤素及烷基，
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含至少一种式I化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物。
更具体地讲，本发明包括：心血管疾病(例如高血压)、肾衰竭或通过抑制肾素调节的疾病的治疗方法；人免疫缺陷病毒感染的治疗方法；认知疾病或神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病)的治疗方法；抑制疟原虫天冬氨酸蛋白酶I和II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿尔茨海默病、乳腺癌及卵巢癌的方法；以及抑制原虫酶(例如抑制恶性疟原虫(Plasmodium falciparnum))的方法；真菌感染的治疗方法。所述治疗方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物。本发明特别包括治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物。
另一方面，本发明包括治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物以及胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂的组合。
最后一方面，本发明涉及一种药盒，该药盒包括联用的药物组合物装在单一包装的独立容器中，其中第一个容器装有药学上可接受的载体中的式I化合物，第二个容器装有药学上可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂，联合用量是治疗认知疾病或神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病)的有效量。
发明详述：
其中X、W及U如上定义的式I化合物包括下列各优选的结构：
Figure G2008800131000D00131
在式IA-IF化合物中，U优选为化学键或-C(R6)(R7)-。在式IG和式IH化合物中，U优选为-C(O)-。
应当了解的是，由于R1的定义与R5的定义相同，所以当X为-N(R5)-时，其中W为化学键且U为化学键、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-的式I化合物，相当于其中U为化学键且W为化学键、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-的式I化合物。
更优选的本发明化合物为其中U为化学键的式IB化合物或其中U为-C(R6)(R7)-的式IB化合物。
另一组优选的式I化合物为其中R2为H的化合物。
R3、R4、R6和R7优选选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8。
R3、R4、R6和R7优选选自芳基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基和环烷基烷基。
在一组优选的化合物中，
U为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-C(O)-；
X为-N(R5)-；
R1为H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、环烷基烷基、R21-环烷基烷基、杂环烷基烷基或R21-杂环烷基烷基；
R2为H；
R3为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R4为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R5为H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、环烷基烷基、R21-环烷基烷基、杂环烷基烷基或R21-杂环烷基烷基；
R6为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R7为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R15、R16和R17为H、R18-烷基、烷基或
Figure G2008800131000D00151
R21为烷基、芳基、卤素、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；
n为1；
m为1；
R18为-OR20；
R20为芳基；
R23为烷基。
在一组优选的化合物中，
R3、R4、R6和R7为
Figure G2008800131000D00152
R1和R5为H、CH3、
在另一组优选的化合物中；
U为化学键或-C(O)-；
W为化学键或-C(O)-；
X为-N(R5)-；
R1为H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、环烷基烷基、R21-环烷基烷基、杂环烷基烷基或R21-杂环烷基烷基；
R2为H；
R3为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；
R4为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；
R5为H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、环烷基烷基、R21-环烷基烷基、杂环烷基烷基或R21-杂环烷基烷基；
R6为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；
R7为烷基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-环烷基烷基、R21-环烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、R21-杂芳基烷基、R21-杂芳基、R21-杂环烷基或R21-杂环烷基烷基；
R15、R16和R17为H、环烷基、环烷基烷基、R18-烷基、烷基、芳基、R18-芳基、R18-芳基烷基、芳基烷基、
Figure G2008800131000D00171
n为1或2；
m为0或1；
R18为-OR20或卤素；
R20为芳基或卤代芳基；
R21为烷基、芳基、杂芳基、R22-烷基、R22-芳基、R22-杂芳基、卤素、杂环烷基、-N(R15)(R16)、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)C(O)-N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；
R22为-OR15或卤素；
R23为H或烷基。
应注意的是，式I的碳可被1-3个硅原子置换，只要满足所有化合价的要求。
除非另有说明，否则上文中以及整个说明书所用的下列术语，都具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指在链中包含约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。“低级烷基”是指在链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。R21-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链。“低级烯基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。“低级炔基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包含约6个至约14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选包含约6个至约10个碳原子。芳基被一个或多个可相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)任选取代，或者在相邻碳原子上的两个取代基可连接在一起构成合适的芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。
“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子，优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中1-8个环原子是碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。优选的杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可被一个或多个可相同或不同的如本文定义的R21取代基任选取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“环烷基”是指包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可被一个或多个可相同或不同的如上定义的R21取代基任选取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基更多的非限制性实例包括下列基团：
Figure G2008800131000D00191
Figure G2008800131000D00201
“环烷基醚”是指含有1个氧原子和2-7个碳原子的3-7元非芳族环。环碳原子可被取代，前提条件是与环氧相邻的取代基不包括卤素或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。
“环烯基”是指包含至少一个碳碳双键并且包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。环烯基环可被一个或多个可相同或不同的如上定义的R21取代基任选取代。优选的环烯基环含有约5个至约7个环原子。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“杂环烯基”是指包含约3个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子以及含有至少一个碳碳双键或碳氮双键的非芳族单环或多环系统，在环系统中的一个或多个原子是碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可被一个或多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如上文中定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。合适的多环氧杂环烯基的非限制性实例包括7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基中，一个或多个氢原子被如上定义的卤素置换。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，该环系统中的1-3个(优选1-2个)原子是碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子优选的杂环基含有约5个至约6个环原子杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子杂环基可被一个或多个可相同或不同的如本文定义的R21取代基任选取代杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上文中定义。优选的芳基烷基包含低级烷基合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。由烷基与母体部分连接。
“芳基环烷基”是指由本文定义的芳基和环烷基稠合得到的基团在优选的芳基环烷基中，芳基为苯基，环烷基包含约5个至约6个环原子。芳基环烷基可被1-5个R21取代基任选取代。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基等。由非芳族碳原子与母体部分连接。
“芳基杂环烷基”是指由本文定义的芳基和杂环烷基稠合得到的基团。在优选的芳基杂环烷基中，芳基为苯基，杂环烷基包含约5个至约6个环原子。芳基杂环烷基可被1-5个R21取代基任选取代。合适的芳基杂环烷基的非限制性实例包括
由非芳族碳原子与母体部分连接。
同样，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”和“杂环烷基烷基”是指杂芳基-烷基、环烷基-烷基或杂环烷基-烷基，其中杂芳基、环烷基、杂环烷基和烷基如上文中定义。上述基团优选含有低级烷基。由烷基与母体部分连接。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中所述各基团如上文中定义。由羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。由醚氧与母体部分连接。
“烷氧基烷基”是指由本文定义的烷氧基和烷基衍生的基团。由烷基与母体部分连接。
“芳基烯基”是指由本文定义的芳基和烯基衍生的基团。在优选的芳基烯基中，芳基为苯基，烯基包含约3个至约6个原子。芳基烯基可被一个或多个R27取代基任选取代。由非芳族碳原子与母体部分连接。
“芳基炔基”是指由本文定义的芳基和炔基衍生的基团。在优选的芳基炔基中，芳基为苯基，炔基包含约3个至约6个原子。芳基炔基可被一个或多个R27取代基任选取代。由非芳族碳原子与母体部分连接。
在烷基、芳基、杂环烷基等加上前缀“亚”，则表示其为二价基团，例如-CH2CH2-是亚乙基，
Figure G2008800131000D00231
是1，4-亚苯基。
术语“任选取代的”是指在一个或多个有效位置被指定基团或部分任选取代。
在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基部分上的取代包括在环部分和/或烷基部分的取代。
当某个变量在基团中不止出现一次时，例如在-N(R8)2中的R8，或者某个变量在式I结构中不止出现一次时，例如R15可能同时出现在R1和R3中，则各处的变量可以是相同或不同的。
除非有其它定义，否则在涉及化合物某些部分(例如取代基、基团或环)的数量时，“一个或多个”和“至少一个”的表述是指该部分的数量可以达到化学上允许的数量，并且本领域技术人员能够判定这些部分的最大数量。在组合物和方法中提到“至少一种式I化合物”时，是指可以同时给予1-3种式I化合物，优选给予一种。
本文所用术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
表示化学键的波浪线
Figure G2008800131000D00232
通常是指任意一种可能的异构体或可能的异构体的混合物，例如含有(R)-和(S)-立体化学结构的异构体。例如，
Figure G2008800131000D00233
是指包括
Figure G2008800131000D00234
画入环系统内的线，例如：
表示所画的线(键)可以连接到任何可取代的环碳原子上。
正如本领域众所周知的那样，当键画在某个具体原子上并且在键的末端没有描绘任何基团时，除非另有说明，否则是指甲基通过该键连接到所述原子上。例如：
Figure G2008800131000D00241
还应当注意的是，在本说明书的正文、流程、实施例、结构式及任何表格中出现的未满足化合价的任何杂原子时，都假定该杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。
本领域技术人员应当了解的是，某些式I化合物有互变异构体，所有这样的互变异构体形式都属于本发明的一部分。例如，其中X为-N(R5)-且R1和R5均为H的化合物可以用下列结构中的任一个来表示：
Figure G2008800131000D00242
当R21和R22为例如-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，且R15和R16构成环时，所形成的部分为例如
Figure G2008800131000D00243
有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指所述化合物由合成过程(例如由反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指所述化合物通过纯化方法或本文所述的或本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法、重结晶等)获得后的物理状态，其纯度足以通过本文所述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术进行表征。
还应当注意的是，在本说明书的正文、流程、实施例及表格中若出现未满足化合价的任何碳原子以及杂原子时，则假定有足够数目的氢原子来满足化合价。
如果化合物中的官能团被称为“被保护(的)”，则这是指所述化合物在进行反应时，该官能团呈修饰形式从而免除受保护位置上进行不当副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所了解，也可参考标准教科书予以识别，例如T.W.Greene等，Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组分或在式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其它各次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及直接或间接地由规定量的规定成分组合而获得的任何产品。
本发明还包括本发明化合物的前药及溶剂化物。本文所用术语“前药”是指作为药物前体的化合物，它在给予接受者后，通过代谢过程或化学过程化学转化成式I化合物或者其盐和/或溶剂化物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)，两份文献都通过引用结合到本文。例如，如果式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团中的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基等等。
同样地，如果式(I)化合物含有醇官能团，则前药可通过醇基团中的氢原子被例如以下基团置换而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由从半缩醛形式的糖中去掉一个羟基得到的基团)等等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，则前药可通过胺基团中的氢原子被例如以下基团置换而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为一-N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明的一种或多种化合物可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起以非溶剂化以及溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化这两种形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂化物。“溶剂化物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂化物。
本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂化物。溶剂化物的制备法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑(fluconazole)的乙酸乙酯溶剂化物以及氟康唑水合物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备法可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12篇论文(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一个典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需含量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离出晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，作为溶剂化物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶和/或抑制BACE-1，从而在适当的患者产生所需治疗效果的剂量。
式I化合物形成的盐也属于本发明的范围。除非另有说明，否则在本文提及式I化合物时，应当理解为包括式I化合物的盐。本文所用术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分时(例如但不限于羧酸)，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文所用术语“盐”中。尽管其它盐也适用，但是优选药学上可接受的(即生理上可接受的无毒)盐。例如，式I化合物的盐可以如下形成：使式I化合物与一定量的酸或碱(例如1当量)在介质中(例如盐在其中沉淀的介质)反应，或者在水性介质中反应，然后冷冻干燥。文献中论述了通常认为适于与碱性(或酸性)药物化合物形成药用盐的酸(和碱)，例如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The OrangeBook(Food&Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)；以及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，第330-331页。以上文献的公开内容通过引用结合到本文。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺，例如苄星青霉素G、二乙胺、二环己胺、海巴胺(hydrabamine)(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇)的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸加成盐(酸式盐)和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，对于本发明而言，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列基团：(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中成酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可用例如C1-20醇或其反应衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式I化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以其互变异构体形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体形式都包括在本文中作为本发明的组成部分。
式(I)化合物可含有不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体形式。式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物都构成本发明的组成部分。另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物都包括在本发明范围内。
可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映体的理化差异，将非对映体混合物分离成各个非对映体。可按以下方法分离对映体：使对映体与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物后，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如取代二芳基类)，也被视为本发明的组成部分。还可使用手性HPLC柱分离对映体。
式(I)化合物还可以不同的互变异构体形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样，本发明还包括例如化合物所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明的范围包括本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体，还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物均包括在本发明范围内。同样，本发明还包括例如化合物的所有酮-烯醇形式和亚胺-烯胺形式)。
例如，本发明化合物的各个立体异构体可以基本上不含其它异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其它立体异构体的混合物或与所选的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备，具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代，由于代谢稳定性更高(例如体内半寿期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于下文中所公开的流程和/或实施例的方法，用合适的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式(I)化合物。
式I化合物的多晶型物，以及式I化合物的盐、溶剂化物、酯、前药，也都包括在本发明范围内。
本发明的化合物具有药理性质；具体地讲，式I化合物可为杂环天冬氨酰基蛋白酶抑制剂。
术语“药物组合物”还包括含一种以上(例如两种)的药用活性剂(例如本发明化合物和选自本文所述其它药物中的其它药物)以及任何药学上无活性的赋形剂的散装组合物和单独的剂量单位。散装组合物和各单独剂量单位可含有固定量的前述“一种以上的药用活性剂”。散装组合物是还没有制成单独剂量单位的材料。示例性的剂量单位是口服剂量单位(例如片剂、丸剂等)。同样地，本文所述通过给予本发明药物组合物以治疗患者的方法也包括给予前述散装组合物和单独剂量单位。
式I化合物可采用本领域已知方法制备。用于制备原料和式I化合物的制备方法参见下面的通用反应流程(方法A、方法B等)及随后的具体方法，然后本领域技术人员应当了解的是其它方法同样适用。在下面的流程和实施例中采用了下列缩写：
甲基：Me；乙基：Et；丙基：Pr；丁基：Bu；苄基：Bn；叔丁氧基羰基：Boc或BOC
高压液相色谱法：HPLC
液相色谱质谱联用法：LCMS
室温：RT或rt
天：d；小时：h；分钟：min
保留时间：Rt
微波：μW
饱和：sat.；无水：anhyd.
1-羟基苯并三唑：HOBt
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：EDCI
乙酸乙酯：EtOAc
苄氧基羰基：CBZ
[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)]：Selectfluor
1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯：DBU
四氢呋喃：THF；N，N-二甲基甲酰胺：DMF；甲醇：MeOH；乙醚：Et2O；乙酸：AcOH；乙腈：MeCN；三氟乙酸：TFA；二氯甲烷：DCM；二甲氧基乙烷：DME；二苯膦基二茂铁(dppf)；
正丁基锂：n-BuLi；二异丙基氨基锂：LDA
1-羟基-7-氮杂苯并三唑：HOAt
4-N，N-二甲基氨基吡啶：DMAP；二异丙基乙胺：DIEA；N-甲基吗啉：NMM
多微孔的甲苯磺酸树脂(MP-TsOH树脂)
三-(2-氨基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(PS-trisamine)
异氰酸甲酯聚苯乙烯(PS-NCO)
饱和(sat.)；无水(anhyd)；室温(rt)；小时(h)；分钟(min)，保留时间(Rt)；分子量(MW)；毫升(mL)；克(g)，毫克(mg)；当量(eq)；天(d)；微波(μW)；微升(μL)；
除非另有说明，否则所有的NMR数据都用400MHz NMR光谱仪收集。用LC-电喷雾-质谱法(C-18柱，5％-95％MeCN/水作为流动相)测定分子量和保留时间。各表格包括化合物及其保留时间/测量的MW和/或NMR数据。
为了在方法A-DF所示的反应流程中保持内部连贯，将各种方法的产物标示为结构A4、B4、C3等(其中某些变量如该方法的定义)，但显而易见的是，例如A4与C3具有相同的结构。即可以使用不同的方法制备类似的化合物。
本发明化合物可通过本领域技术人员已知的以及如以下反应流程和下文所述制备法和实施例中所示方法来产生。表中包括化合物及其质谱法测量的m/e值和/或NMR数据。可以按照类似于表中最后一栏给出的合成方法并采用适当的试剂，获得这些化合物。
方法A
Figure G2008800131000D00331
方法A，步骤1：
向A1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(10mmol，1eq)的30ml无水CH2Cl2溶液中加入硫代羰基二吡啶酮(1.2eq)。在搅拌过夜后，该溶液用CH2Cl2稀释，用1N HCl、H2O(2次)和NaCl饱和水溶液(2次)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化，得到A2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法A，步骤2：
将3，5-二氟苄胺(0.15mmol，1.5eq)的THF(0.15ml)溶液加到A2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(0.1mmol，1eq)的无水CH2Cl2(1ml)溶液中。使反应混合物回流过夜。将反应溶液加到MP-TsOH树脂(2-3eq)中，用CH3CN稀释。将悬浮液搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到A3(R1＝3，5-二氟苄基，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法A，步骤3：
向A3(R1＝3，5-二氟苄基，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(10mg)的CH3OH(1ml)溶液中加入NH4OH(0.44ml)和叔丁基过氧化氢(0.1ml)，将反应混合物搅拌2天。浓缩溶液，使所得残余物溶于CH3OH(1.2ml)后，用磺酸树脂处理。将悬浮液搅拌过夜，树脂用CH3OH(4x10分钟)洗涤后，用2N NH3/CH3OH处理1小时。将悬浮液过滤，浓缩滤液，得到粗产物，再用制备型HPLC/LCMS对粗产物进行纯化(用CH3CN/H2O梯度洗脱)，得到A4(R1＝3，5-二氟苄基，R2＝H，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。NMR(CD3OD)：δ6.9，m，3H；δ4.8-4.9，m；δ1.75，d，2H；δ1.5，m，1H；δ1.42，s，3H；δ0.85，d，3H；δ0.65，d，3H。ES_LCMS(m/e)296.1。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D00341
Figure G2008800131000D00351
Figure G2008800131000D00361
Figure G2008800131000D00381
Figure G2008800131000D00401
Figure G2008800131000D00411
Figure G2008800131000D00421
Figure G2008800131000D00451
Figure G2008800131000D00461
Figure G2008800131000D00481
Figure G2008800131000D00491
Figure G2008800131000D00501
Figure G2008800131000D00541
Figure G2008800131000D00551
Figure G2008800131000D00561
Figure G2008800131000D00571
方法B
Figure G2008800131000D00581
采用改进的文献方法(Ugi，I.Angew.Chem.1962，74 9-22)。
方法B，步骤1：
向B1(HCl盐，R1＝3-氯基苯乙基)(1.1g，5.73mmol)的无水CH3OH(15ml)溶液中加入硫氰酸钾(0.56g，5.73mmol)。将反应混合物加热至60℃达1小时。将悬浮液过滤后，将滤液加到B5(R3＝Me，R4＝iBu)(0.72ml，5.73mmol)和苄胩(0.77ml，6.3mmol)中。将混合物搅拌过夜后，浓缩溶液，残余物用快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.28g B2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
方法B，步骤2：
将40％浓HCl的CH3CH2OH溶液加到B2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)中，将溶液在160℃下用微波加热30分钟。浓缩溶液后，用反相制备型HPLC纯化(用CH3CN/H2O(含0.1％甲酸)梯度洗脱)，得到B3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
方法B，步骤3：
化合物B4(R2＝H，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)按照类似于方法A步骤3的方法由B3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)制备。NMR(CD3OD)：δ8.1，br，1H；δ7.35，s，1H；δ7.25，m，3H；δ3.6，m，1H；δ3.4，m，1H；δ3.0，m，1H；δ2.8，m，1H；δ1.75，m，1H；δ1.6，m，1H；δ1.35，m，1H；δ1.2，s，3H；δ0.8，m，6H。ES_LCMS(m/e)：308.1。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00591
方法C
方法C，步骤1：
将C1(R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)(50mg，0.25mmol)和C4(R1＝3-氯苯基)(38μl，0.26mmol)的溶液回流过夜。加入Trisamine树脂(2eq)和聚苯乙烯异氰酸酯树脂(2eq)，搅拌混合物。3小时后，悬浮液经过滤后，树脂用CH2Cl2(3次)和CH3OH(3次)洗涤。浓缩滤液，得到C2(R1＝3-Cl-C6H4，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)(60mg，68％)。
方法C，步骤2：
化合物C3(R1＝3-Cl-C6H4，R2＝H，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)按照类似于方法A步骤3的方法由C2(R1＝3-Cl-C6H4，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)制备。NMR(CDCl3)：δ7.4，m，2H；δ7.2，m，2H；δ5.0，s，2H；δ1.7，m，4H；δ1.1，m，8H；δ0.7；m，6H。ES-LCMS(m/e)：336.1。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00611
Figure G2008800131000D00621
Figure G2008800131000D00631
方法D
Figure G2008800131000D00641
方法D，步骤1：
在密封烧瓶中，将D1(R3＝R4＝CH2C6H5)(20g)、氰化钾(40g)和碳酸铵(15g)与乙醇(100ml)和H2O(200ml)的混合物在130℃下加热过夜，过滤后用水洗涤，得到25g D2(R3＝R4＝CH2C6H5)。
方法D，步骤2：
将2N KOH溶液(3eq)加到D2(R3＝R4＝CH2C6H5)(1eq)中，经185℃的微波照射3小时后，将浓HCl加到溶液中，直到pH＝2-3为止。过滤固体后，用水洗涤，得到D3(R3＝R4＝CH2C6H5)。
方法D，步骤3：
将三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2N)(2eq)滴加到D3(R3＝R4＝CH2C6H5)(1eq)的无水CH3OH(30ml)溶液中。1小时后，再加入2eq三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2N)，将反应物搅拌20分钟后，使其浓缩。使残余物溶于0.2N HCl溶液(25ml)，用乙醚洗涤(3次)。将Na2CO3饱和溶液加到水相中，直到溶液的pH值呈碱性为止。溶液用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥后浓缩，得到D4(R3＝R4＝CH2C6H5)。
下列氨基酯类化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00651
方法E
Figure G2008800131000D00652
方法E，步骤1：
在0℃、氮气氛下，将亚硫酰氯(0.47g，6.38mmol)滴加到E1(R3＝CH2CH2C6H5)(2g，6.38mmol)和苯甲醛缩二甲醇(0.96ml，6.38mmol)的无水THF溶液中。5分钟后，加入ZnCl2(0.87g，6.38mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌。3小时后，再加入ZnCl2(0.18g，1.28mmol)和亚硫酰氯(0.1ml，1.28mmol)，并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰/H2O的搅拌悬浮液中。不时搅拌混合物，直到冰融化为止。水溶液用乙醚萃取(3次)。合并的有机萃取液用H2O(3次)、NaHCO3饱和水溶液(1次)和H2O(2次)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物E2(R3＝CH2CH2C6H5)。
方法E，步骤2：
在氮气氛下，将六甲基二硅烷基叠氮化锂的己烷溶液(1.0M，1.65ml，1.64mmol)滴加到冷却到-78℃的E2(R3＝CH2CH2C6H5)(600mg，1.49mmol)和HMPA(0.85ml)的THF(6.5ml)溶液中。15分钟后，滴加异丁基碘(0.52ml，4.48mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。使反应物升温至-65℃，搅拌2小时后，升至室温过夜。将反应溶液倒入饱和NaHCO3(水溶液)/乙醚/冰的混合物中。水层用乙醚萃取(3次)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2次)。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到化合物E3(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法E，步骤3：
将甲醇锂溶液(1N CH3OH溶液)(0.36ml，0.36mmol)加到化合物E3(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)中。使反应混合物在室温下振荡50分钟。再加入0.55eq甲醇锂。2.5小时后，将NaHSO3饱和水溶液(0.75ml)和乙酸乙酯(3ml)加到反应混合物中，并振荡15分钟。将悬浮液过滤。所得白色固体用NaHSO3饱和水溶液(1次)和乙酸乙酯(1次)洗涤。分离出滤液的水相，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机萃取液，用NaHSO3饱和水溶液洗涤(8次)。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到E4(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(109mg，87％)。
方法E，步骤4：
向E4(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(109mg，0.28mmol)的CH3OH(4ml)溶液中加入1N HCl(0.28ml，0.28mmol)和20％氢氧化钯/碳(22mg)。使反应混合物在40psi下氢化。2.5小时后，过滤反应物，催化剂用CH3OH洗涤(3次)。浓缩滤液，得到E5(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(78mg，96％)。
下列氨基酯类化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00671
方法F
Figure G2008800131000D00672
将20g D5(R3＝苄基，n＝1)的500ml甲醇溶液与1.5eq HCl用1gRh/C(5％w/w)和2g Pt/C(5％w/w)在60psi下氢化2天。过滤固体后，用过量甲醇洗涤。合并的溶液经蒸发后，得到20g F1(R3＝环己基甲基，n＝1)，为HCl盐。
下列氨基酯类实例采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00681
方法G
方法G，步骤1：
向G1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(400mg，1.23mmol，按照类似于方法C步骤1的方法制备)的乙醇(5ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(100mg，2.45mmol)的H2O溶液(0.5ml)。2.5小时后，加入另一份氢氧化锂一水合物(100mg，2.45mmol)。5.5小时后，反应混合物用H2O(15ml)稀释，用乙醚萃取(2次)。将30％HCl溶液加到水相中，直到其pH＝1-2为止。溶液用NaCl饱和，用乙酸乙酯萃取(3次)。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到G2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，且R3＝CH3)(357mg，93％)。
方法G，步骤2：
将苄胺溶液(1.2eq)加到G2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(1eq)、HOBT(1.5eq)和聚苯乙烯EDC树脂(94mg，1.53mmol/g，3eq)的1∶1THF∶CH3CN(1ml)溶液中。使反应混合物在室温下振荡过夜。加入Trisamine树脂(85mg，3.38mmol/g，6eq)和异氰酸酯树脂(100mg，1.47mmol/g，3eq)。6小时后，将悬浮液过滤，浓缩滤液，得到G3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3CH3，R15＝CH2C6H5，R16＝H)。
方法G，步骤3：
化合物G4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R2＝H，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R15＝H)按照类似于方法A步骤3的方法由G3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R16＝H)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00691
Figure G2008800131000D00701
Figure G2008800131000D00721
Figure G2008800131000D00731
方法H
Figure G2008800131000D00732
方法H，步骤1：
向H1(R3＝CH3)(5g，39mmol)与0.5M NaHCO3∶CH3CH2OH的1∶1混合物溶液中加入R1-NCS(R1＝3-氯苄基)(11.5ml，78mmol)。将反应混合物在50℃下加热过夜。使反应物冷却后，用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(5次)。合并有机萃取液，用水洗涤(2次)，经Na2SO4干燥。过滤溶液，除去溶剂，得到小体积溶液。加入己烷，过滤所得悬浮液，得到6.8g固体H2(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))(61％)。
方法H，步骤2：
化合物H3(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))按照类似于方法A步骤3的方法由H2(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))合成。
方法H，步骤3：
向粗制H3(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))(14mmol)的CH3OH∶THF 1∶3混合物溶液中加入0.5M NaHCO3的H2O溶液(28ml，14mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.69g，16.9mmol)。将反应物在室温下搅拌2.5小时后，在-10℃下贮存过夜。反应物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取(4次)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(1次)。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.5g H4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)。
方法H，步骤4：
在-30℃下，将三氟甲磺酸酐(128μl，0.76mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液滴加到H4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(200mg，0.55mmol)和2，6-二甲基吡啶(176μl，2.18mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌1.5小时。在-20℃下加入水(10ml)，撤掉冰浴。将反应物搅拌直到达到0℃为止。分离出有机层，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到310mg H5(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)。
方法H，步骤5：
将粗制H5(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.11mmol)和7N氨/甲醇(R21-H＝NH2-H)(10eq)的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液。粗产物使用反相制备型HPLC纯化(用含0.1％甲酸的CH3CN/H2O梯度洗脱)，得到H6(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)。
方法H，步骤6：
将50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(2ml)加到H6(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)中。40分钟后，蒸发溶剂，残余物用制备型HPLC/LCMS纯化(用CH3CN/H2O梯度洗脱)，得到H7(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)。NMR(CDCl3)，δ7.45，m，3H；δ7.35，m，1H；δ4.9，m，2H；δ3.5，m，2H；δ1.65，s，3H。ES_LCMS(m/e)267.07。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00751
Figure G2008800131000D00761
方法I
Figure G2008800131000D00772
方法I，步骤1：
将二乙氨基甲基聚苯乙烯树脂(5eq)加到I1的甲酸盐(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)的CH2Cl2溶液中，搅拌悬浮液。15分钟后，过滤混合物，树脂用CH2Cl2洗涤(4次)。浓缩滤液，得到游离碱I1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)。
将R15COOH(R15＝苯乙基)溶液(1.3eq)加到EDC树脂(41mg，1.53mmol/g，3eq)、HOBT(1.5eq)和I1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)游离碱(0.021mmol)与1∶1CH3CN∶THF的混合物中。将悬浮液搅拌过夜。加入聚苯乙烯异氰酸酯树脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯Trisamine树脂(40mg，6eq)和CH3CN∶THF的1∶1混合物(0.5ml)。将混合物搅拌6小时。将悬浮液过滤，浓缩滤液，得到I2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)。
方法I，步骤2：
I3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)采用类似于方法H步骤6的方法由I2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00781
Figure G2008800131000D00791
Figure G2008800131000D00801
方法J
方法J，步骤1：
将二乙氨基甲基聚苯乙烯树脂(5eq)加到J1(TFA盐，R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)的CH2Cl2溶液中，然后搅拌悬浮液。15分钟后，过滤混合物，树脂用CH2Cl2洗涤(4次)。浓缩滤液，得到游离碱。将R15NCO(R15＝丁基)(2eq)的CH2Cl2溶液加到J1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)游离碱(0.021mmol)的1∶1CH3CN∶THF溶液中。将悬浮液搅拌过夜。加入聚苯乙烯异氰酸酯树脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯Trisamine树脂(40mg，6eq)和CH3CN∶THF的1∶1混合物(0.5ml)。将混合物搅拌6小时。将悬浮液过滤，浓缩滤液，得到J2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3和R15＝CH2CH2CH2CH3)。
方法J，步骤2：
化合物J3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)按照方法H步骤2中所述的程序由J2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00811
Figure G2008800131000D00821
方法K
Figure G2008800131000D00822
方法K，步骤1：
将R15SO2Cl(R15＝丙基)溶液(1.5eq)加到聚苯乙烯二异丙基乙胺树脂(18mg，3.45mmol/g，3eq)和K1(使用方法H制备，R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)游离碱(0.021mmol)的1∶1CH3CN∶THF悬浮液中。将悬浮液搅拌过夜。加入聚苯乙烯异氰酸酯树脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯Trisamine树脂(40mg，6eq)和CH3CN∶THF的1∶1混合物(0.5ml)。将混合物搅拌6小时。将悬浮液过滤，浓缩滤液，得到K2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)。
方法K，步骤2：
化合物K3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)按照方法H步骤6中所述的程序由K2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00831
方法L
Figure G2008800131000D00841
(在本流程中，-Z-NH-C(O)R16-相当于R1被R21取代，或R1被烷基-R22取代，其中R21和R22为-N(R15)C(O)R16，R15为H，且其中Z为任选取代的亚烷基-亚芳基、亚烷基-亚芳基-亚烷基、亚烷基-亚杂芳基、亚烷基-亚杂芳基-亚烷基、亚烷基-亚环烷基、亚烷基-亚环烷基-亚烷基、亚烷基-亚杂环烷基、亚烷基-亚杂环烷基-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基)。
方法L，步骤1：
将L1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(1eq)和Z＝-对亚甲基-苄基(1.05eq)的CH2Cl2溶液在室温下搅拌。浓缩反应溶液，用快速色谱法纯化。产物用50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液处理30分钟。浓缩溶液，使残余物溶于1N HCl(10ml)后，用乙醚洗涤(2次)。将Na2CO3饱和水溶液加到水相中，直到溶液变成碱性为止。溶液用CH2Cl2萃取(3次)。合并CH2Cl2萃取液，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到L2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法L，步骤2：
化合物L3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH2CH2CH3)按照方法I步骤1中所述的方法由L2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)制备。
方法L，步骤3：
化合物L4(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R1＝CH2CH2CH2CH3)按照方法A步骤3中所述方法由(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH2CH2CH3)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00851
Figure G2008800131000D00861
Figure G2008800131000D00871
Figure G2008800131000D00881
Figure G2008800131000D00891
方法M
Figure G2008800131000D00892
(在本流程中，-Z-NH-C(O)-NHR15-相当于R1被R21取代，或R1被烷基-R22取代，其中R21和R22为-N(R16)-C(O)-NHR15，R16为H，且其中Z为任选取代的亚烷基-亚芳基、亚烷基-亚芳基-亚烷基、亚烷基-亚杂芳基、亚烷基-亚杂芳基-亚烷基、亚烷基-亚环烷基、亚烷基-亚环烷基-亚烷基、亚烷基-亚杂环烷基、亚烷基-亚杂环烷基-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基)。
方法M，步骤1：
化合物M2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)按照方法J步骤1中所述的方法由M1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)制备。
方法M，步骤2：
化合物M3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)按照方法A步骤3中所述方法由M2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)制备。NMR(CD3OD)δ7.45，m，1H；δ7.26，m，4H；7.24，m，1H；δ6.96，m，1H；δ4.8，m；δ4.3，s，2H；δ1.69，m，2H；δ1.44，m，1H；δ1，37，s，3H；δ0.8，m，3H；δ0.63，m，3H。ES_LCMS(m/e)430.27。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D00901
Figure G2008800131000D00911
Figure G2008800131000D00921
Figure G2008800131000D00931
Figure G2008800131000D00941
Figure G2008800131000D00951
Figure G2008800131000D00961
Figure G2008800131000D00981
Figure G2008800131000D00991
Figure G2008800131000D01001
Figure G2008800131000D01021
Figure G2008800131000D01031
Figure G2008800131000D01041
Figure G2008800131000D01051
Figure G2008800131000D01061
Figure G2008800131000D01071
Figure G2008800131000D01081
Figure G2008800131000D01091
Figure G2008800131000D01101
Figure G2008800131000D01111
Figure G2008800131000D01121
Figure G2008800131000D01141
Figure G2008800131000D01151
Figure G2008800131000D01201
方法N
Figure G2008800131000D01202
(在本流程中，-Z-NH-S(O)2R16-相当于R1被R21取代，或R1被烷基-R22取代，其中R21和R22为-N(R16)-C(O)-NHR15，R16为H，且其中Z为任选取代的亚烷基-亚芳基、亚烷基-亚芳基-亚烷基、亚烷基-亚杂芳基、亚烷基-亚杂芳基-亚烷基、亚烷基-亚环烷基、亚烷基-亚环烷基-亚烷基、亚烷基-亚杂环烷基、亚烷基-亚杂环烷基-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基)。
方法N，步骤1：
化合物N2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)按照方法K步骤1中所述的方法由N1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)制备。
方法N，步骤2：
化合物N3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)按照方法A步骤3中所述方法由N2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D01211
方法O
Figure G2008800131000D01231
方法O，步骤1：
将吲哚-6-甲醇(400mg，2.72mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(816mg，5.41mmol)和咪唑(740mg，10.9mmol)的CH2Cl2溶液在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，残余物用色谱法处理(采用乙酸乙酯/己烷)，得到产物O2。
方法O，步骤2：
在-78℃下，向O2(200mg，0.77mmol)的THF(10ml)溶液中加入丁基锂(1.2eq)。将溶液在-78℃下搅拌5分钟后，升温至室温。使反应混合物冷却至-78℃，加入对甲苯磺酰氯。使溶液升温至室温后，搅拌过夜。反应物用K2CO3饱和水溶液猝灭，用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取。粗产物用快速色谱法纯化(采用乙酸乙酯/己烷)，得到360mg O3。
方法O，步骤3：
将丁基锂溶液(1.2eq)加到O3(340mg，0.829mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟后，向该溶液中通入二氧化硫15分钟。将己烷(100ml)加到反应混合物中。蒸发反应混合物，得到O4，无需进一步纯化直接用于下一步骤。
方法O，步骤4：
向冷却至0℃的O4(0.829mmol)的CH2Cl2溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(220mg，1.66mmol)。搅拌2小时后，溶液经过硅藻土塞过滤。浓缩滤液，得到O5。
方法O，步骤5：
向O5的无水吡啶(3ml)溶液中加入丁胺(100μl)。将反应物在室温下搅拌4天。使反应混合物在1N HCl与CH2Cl2之间分配。分离出有机层，用1N HCl洗涤(3次)。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(采用乙酸乙酯/己烷)，得到O6。
方法O，步骤6：
向O6(70mg)的THF溶液中加入TBAF。将反应物在室温下搅拌后，反应混合物用色谱法处理(采用乙酸乙酯/己烷)，得到50mg O7(95％)。
方法O，步骤7：
向O7(50mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(1ml)。将反应物搅拌5分钟后蒸发，得到O8。
方法O，步骤8：
向O8的CH3OH(5ml)溶液中加入叠氮化钠(50mg)。将溶液在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(采用乙酸乙酯/己烷)，纯化后得到O9。
方法O，步骤9：
向O9(70mg)的CH3OH悬浮液中，加入1eq HCl(水溶液)和钯/碳。将反应混合物在1个大气压下氢化20分钟，得到90mg粗产物O10。
方法O，步骤10：
将氢氧化锂(30mg)的H2O溶液加到O10(40mg)的CH3OH(3ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时，再加入另一份LiOH(40mg)，再将溶液搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物用色谱法处理(采用乙酸乙酯/己烷)，得到O11。
方法P
Figure G2008800131000D01251
方法P，步骤1：
在0℃下，将100g P1(R23＝n-Pr)的300ml THF溶液加到38g LAH的2L无水THF悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下加入30ml H2O、90ml15％NaOH。将混合物在室温下搅拌一小时后，加入Na2SO4(无水)，过滤混合物，蒸发溶液，得到产物，真空干燥过夜。使该产物溶于600ml DCM，在-78℃下，将溶液在40分钟内加到草酰氯(37.3ml)和DMSO(60.8ml)的1.4L DCM溶液中，然后在-78℃下加入二异丙基乙胺(299ml)。使反应物达到-10℃。在-10℃下，反应物用1L H2O猝灭，混合物用DCM萃取。除去溶剂后，得到P2(R23＝Pr，106g)。粗产物无需纯化直接用于下一步骤。
方法P，步骤2：
向P2(R23＝Pr，106g)的1.5L DCM溶液中加入对叔丁氧基羰基氨基甲基苄胺(1.1eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.1eq)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应物用H2O猝灭，内容物用DCM萃取。除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱法处理(用3％MeOH/DCM洗脱)，得到42.5g P3(R23＝Pr)。
方法P，步骤3：
将P3(R23＝Pr，110mg)的10ml MeOH溶液，在1个大气压的氢气下使用Pd/C(5％，11mg)氢化，除去溶剂和催化剂后，得到产物P4(R23＝Pr)。
方法P，步骤4：
在0℃下，向P4(R23＝Pr)的10ml DCM溶液中加入三光气(1.2eq)和三乙胺(2.4eq)，将溶液在0℃下搅拌2小时后，反应物用DCM/H2O萃取。除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱法处理(用EtOAc/己烷洗脱)，得到白色固体，用2N HCl/二噁烷处理2小时。除去溶剂后，得到化合物P5(R23＝Pr)，为白色固体(80mg)。
下列化合物采用类似方法合成：
方法Q
Figure G2008800131000D01262
方法Q，步骤1
在室温下，将Q1(R3＝Me；R4＝iBu)(1.00g)和Q8(n＝1，p＝2，m＝1)(1.24g)的二氯甲烷(30ml)溶液搅拌42小时。该混合物经真空浓缩，得到琥珀色油状物，将其用硅胶(200ml)柱纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到Q2(n＝1，p＝2，m＝1，R3＝Me；R4＝iBu)，为无色油状物(1.59g)。
方法Q，步骤2
化合物Q3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me；R4＝iBu)采用类似于方法A步骤3的方法由Q2(n＝1，p＝2，m＝1，R3＝Me；R4＝iBu)制备。
方法Q，步骤3
化合物Q3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(1.37g)的无水二氯甲烷(25ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(0.68g，1.1eq)和二异丙基乙胺(0.66ml，1.1.eq)处理。将所得溶液在室温下搅拌20小时后，用二氯甲烷稀释，并用1N盐酸洗涤。无水二氯甲烷溶液经真空浓缩后，得到无色膜状物(1.32g)，将其用硅胶(125ml)柱纯化(用己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到化合物Q4(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝i-Bu)，为白色泡沫状物(0.74g)。
方法Q，步骤4
将化合物Q4(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.540g)的无水EtOH(20ml)溶液在1个大气压下用10％Pd/C(0.400g)氢化2小时。过滤反应混合物后，将滤液真空浓缩，得到Q5(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)，为无色油状物(0.35g)。
方法Q，步骤5
将溶于乙腈(0.8ml)和四氢呋喃(0.25ml)的化合物Q5(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.012g)和HOBt(0.005g)在微量滴定板孔中用EDC树脂(0.080g，3eq，1.53mmol/g)处理后，加入R15-COOH的1M二氯乙烷溶液(40μl，1.25eq)。把孔盖住并振荡18小时后，将混合物过滤，树脂用乙腈(0.5ml)洗涤。合并的溶液用Trisamine树脂(0.050g，6eq，4.23mmol/g)和异氰酸酯树脂(0.067g，3eq，1.53mmol/g)处理18小时，然后过滤溶液，真空除去溶剂，得到Q6(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Me)。
方法Q，步骤6
将Q6(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R16＝Me)的二氯甲烷溶液(1.0ml)与三氟乙酸(1.0ml)混合，使溶液振荡2小时后将其浓缩。加入乙醚(0.5ml)，然后真空浓缩，得到残余物，用制备型LCMS装置纯化，得到Q7(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Me)。NMR(CDCl3)：δ8.38，br，2H；δ4.56，m，1H；δ3.79，m，1H；δ3.57，m，2H；δ2.99，m，1H；δ2.48，m，1H；δ2.04，s，3H；δ1.95，m，1H；δ1.5-1.8，m，5H；δ1.5，s，3H；1.25，m，2H；δ0.95，m，3H；δ0.85，m，3H。ES_LCMS(m/e)309.17。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D01291
Figure G2008800131000D01301
Figure G2008800131000D01311
Figure G2008800131000D01321
Figure G2008800131000D01341
Figure G2008800131000D01361
Figure G2008800131000D01371
Figure G2008800131000D01381
Figure G2008800131000D01391
Figure G2008800131000D01401
Figure G2008800131000D01411
Figure G2008800131000D01421
Figure G2008800131000D01431
Figure G2008800131000D01441
Figure G2008800131000D01451
Figure G2008800131000D01461
Figure G2008800131000D01471
Figure G2008800131000D01481
Figure G2008800131000D01491
Figure G2008800131000D01511
Figure G2008800131000D01521
Figure G2008800131000D01531
Figure G2008800131000D01541
Figure G2008800131000D01551
Figure G2008800131000D01581
Figure G2008800131000D01601
方法R
Figure G2008800131000D01602
方法R，步骤1
将R1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)与乙腈(0.85ml)和二氯乙烷(0.15ml)的溶液加入微量滴定板孔中，再加入0.12ml 0.5M异氰酸苯酯的二氯乙烷溶液。把孔密封，使滴定板振荡20小时后，过滤混合物，固体用乙腈(0.5ml)洗涤。合并的溶液用Trisamine树脂(0.050g，6eq，4.23mmol/g)和异氰酸酯树脂(0.067g，3eq，1.53mmol/g)处理，将混合物振荡18小时。过滤混合物后蒸发溶液，得到R2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
方法R，步骤2
采用类似于方法Q步骤6的方法，将R2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)转化成R3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D01611
Figure G2008800131000D01621
Figure G2008800131000D01631
Figure G2008800131000D01641
Figure G2008800131000D01651
Figure G2008800131000D01661
Figure G2008800131000D01671
Figure G2008800131000D01681
Figure G2008800131000D01691
方法S
Figure G2008800131000D01692
方法S，步骤1
将S1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)与乙腈(0.85ml)和二氯乙烷(0.15ml)的溶液加到微量滴定板中，再加入DIPEA-MP树脂(0.030g，4eq)和苯基磺酰氯的二噁烷溶液(1M，45μl，0.045mmol)，把孔盖住并振荡18小时后，将其过滤，残余物用乙腈(0.5ml)洗涤。合并的溶液用Trisamine树脂(0.040g，6eq，4.23mmol/g)和异氰酸酯树脂(0.060g，3eq，1.53mmol/g)处理，振荡18小时后，过滤混合物，除去溶剂，得到S2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
方法S，步骤2
采用类似于方法Q步骤6的方法，将S2转化成S3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D01701
Figure G2008800131000D01721
Figure G2008800131000D01741
Figure G2008800131000D01751
Figure G2008800131000D01761
Figure G2008800131000D01771
Figure G2008800131000D01781
方法T
Figure G2008800131000D01782
方法T，步骤1
向装有1ml T1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)与DCM(0.010g)和R15C(O)R16(5eq，R15＝H，R16＝Ph)的溶液的微量滴定板各孔内加入氰基硼氢化钠的二氯乙烷溶液(14.3mg/ml，2eq)把孔盖住并振荡20小时后，将MP-TsOH树脂(100mg，1.29mmol/g)加到孔中，2小时后，再加入MP-TsOH树脂(50mg)。使混合物再振荡1小时后，过滤混合物，树脂依次用二氯乙烷(1ml)(3次)和MeOH(1ml)(2次)洗涤。树脂用7N氨/MeOH(1ml)处理30分钟(2次)后过滤，蒸发溶剂，得到T2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，和R16＝H)。
方法T，步骤2
采用类似于方法Q步骤6的方法，将T2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)转化成T3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D01791
Figure G2008800131000D01801
方法U
Figure G2008800131000D01802
或者，类似合成方法可用来制备其它类型的化合物。即
向微波小玻瓶装入U1(R2＝H；R3＝i-Bu，R4＝Me)(0.025g)的甲苯溶液(4ml)、碳酸钾(0.035g)、Pd(dppf)Cl2(0.020g)。加入水(0.02ml)和R21B(OH)2(R21＝间甲氧基苯基)(3eq)。将小瓶放入150℃的微波中10分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用2.5N NaOH萃取。真空浓缩经干燥(MgSO4)的二氯甲烷溶液，得到褐色残余物，将其用RP制备型LCMS系统纯化，得到产物U2(R2＝H，R3＝iBu，R4＝Me，R21＝间甲氧基苯基)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D01812
Figure G2008800131000D01821
Figure G2008800131000D01831
Figure G2008800131000D01841
Figure G2008800131000D01851
Figure G2008800131000D01861
Figure G2008800131000D01871
Figure G2008800131000D01881
Figure G2008800131000D01891
方法V
方法V，步骤1：
将化合物V1(R3＝R4＝Me)(14.76mmol)、EDCI(14.76mmol)、HOAt(14.76mmol)和DIEA(14.76mmol)与36ml DCM混合。将该混合物在室温下搅拌15分钟后，加入3-氯苄胺。将反应溶液在室温下搅拌过夜后，用碳酸钠(3次)、水、1N HCl(4次)和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用快速柱纯化，得到酰胺产物V2(R1＝3-氯苄基；R3＝R4＝Me)。
方法V，步骤2
使化合物V2(R1＝3-氯苄基；R3＝R4＝Me)(8.33mmol)溶于35ml无水DCM后冷却至0-5℃。在氮气氛下，滴加硫光气(9.16mmol)的10mlDCM溶液后，加入DIEA(11.96mmol)。将溶液在冰浴中搅拌0.5小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(3次)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥蒸发溶剂，残余物用快速柱纯化(采用乙酸乙酯/己烷)，得到乙内酰硫脲V3(R1＝3-氯苄基；R3＝R4＝Me)。
方法V，步骤3：
将乙内酰硫脲V3(R1＝3-氯苄基；R3＝R4＝Me)用叔丁基过氧化氢和氢氧化铵的MeOH溶液在室温下处理48小时，得到化合物V4(R1＝3-氯苄基；R2＝H，R3＝R4＝Me)。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D01901
Figure G2008800131000D01911
方法W
Figure G2008800131000D01912
将化合物W1(n＝1，R2＝m-Cl-Bn，R3＝Me，使用方法A得到)用2eq MeOH的LiOH溶液水解成W2(n＝1，R2＝m-Cl-Bn，R3＝Me)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D01913
Figure G2008800131000D01921
方法X
Figure G2008800131000D01922
(在本流程中，-Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-相当于R1被R21取代，或R1被烷基-R22取代，其中R21和R22为-NH-C(O)-N(R16)(R17)，R15为H，且其中Z为任选取代的亚烷基-亚芳基、亚烷基-亚芳基-亚烷基、亚烷基-亚杂芳基、亚烷基-亚杂芳基-亚烷基、亚烷基-亚环烷基、亚烷基-亚环烷基-亚烷基、亚烷基-亚杂环烷基、亚烷基-亚杂环烷基-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基)。
方法X，步骤1：
在室温下，向胺X1(R3＝Me，R4＝i-Bu；Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，使用方法L获得)(10mg)的DCM与饱和NaHCO3(1∶1体积比)的混合物中加入三光气(0.33eq)。将溶液剧烈搅拌40分钟后，分离出有机层，经无水Na2SO4干燥。蒸发有机溶液，得到化合物X2(R3＝Me，R4＝i-Bu；Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法X，步骤2：
化合物X3(R15＝H，R16＝环丙基甲基，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)采用类似于方法M步骤1的方法由X2(R3＝Me，R4＝i-Bu；Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)制备。
方法X，步骤3：
化合物X4(R16＝H，R17＝环丙基甲基，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)采用类似于方法A步骤3的方法由X3(R16＝H，R17＝环丙基甲基，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)制备。NMR(CD3OD)：δ7.25，s，4H；δ4.8，m，2H；δ4.25，s，2H；δ2.9，m，2H；δ1.68，m，2H；δ1.44，m，1H；δ1.36，s，3H；δ0.9，m，1H；δ0.82，m，3H；δ0.66，m，3H；δ0.4，m，2H；δ0.12，m，2H。ES_LCMS(m/e)386.1。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D01941
Figure G2008800131000D01951
Figure G2008800131000D01961
Figure G2008800131000D01971
方法Y
Figure G2008800131000D01972
(在本流程中，
Figure G2008800131000D01973
-相当于R1被R21取代，或R1被烷基-R22取代，其中R21和R22为-N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)，R15和R16构成如上文定义的环，且其中Z为任选取代的亚烷基-亚芳基、亚烷基-亚芳基-亚烷基、亚烷基-亚杂芳基、亚烷基-亚杂芳基-亚烷基、亚烷基-亚环烷基、亚烷基-亚环烷基-亚烷基、亚烷基-亚杂环烷基、亚烷基-亚杂环烷基-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基)。
方法Y，步骤1：
将化合物Y1(R3＝Me，R4＝i-Bu；Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，得自方法L)(0.1639mmol)、Y2(R23＝H，R23＝Pr)(0.1967mmol)、PS-EDC树脂(0.4917mmol)和HOBT(0.2459mmol)与3.5ml THF、MeCN和DMF(1∶1∶0.3)混合物的反应混合物在室温下振荡过夜后，加入6eqPS-Trisamine树脂、3eq PS-异氰酸酯树脂。6小时后，过滤反应混合物，树脂用THF、DCM和MeOH洗涤。蒸发合并的滤液，粗产物用40％TFA的DCM溶液处理40分钟后，蒸发溶剂，残余物用RP HPLC系统纯化，得到产物Y3(R3＝Me，R4＝i-Bu；Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)。
方法Y，步骤2：
将Y3(R3＝Me，R4＝i-Bu；Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)(0.030mmol)、羰基二咪唑(0.032mmol)和DIEA(0.09mmol)与0.5ml DCM的反应溶液在室温下振荡过周末。然后粗产物用反相柱纯化，得到乙内酰硫脲产物，将其转化成Y4(R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D01991
方法Z
Figure G2008800131000D01992
(在本流程中，-Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-相当于R1被R21取代，或R1被烷基-R22取代，其中R21和R22为-N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)，R15为H，且其中Z为任选取代的亚烷基-亚芳基、亚烷基-亚芳基-亚烷基、亚烷基-亚杂芳基、亚烷基-亚杂芳基-亚烷基、亚烷基-亚环烷基、亚烷基-亚环烷基-亚烷基、亚烷基-亚杂环烷基、亚烷基-亚杂环烷基-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基)。
方法Z，步骤1：
向PhoximeTM树脂(1.23mmol/g)的DCM溶液中加入胺Z1(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，得自方法L)(2eq)。将混合物振荡过夜后，将树脂过滤，用DCM、MeOH、THF洗涤(3次循环)，然后用DCM洗涤(2次)，真空干燥后，得到树脂Z2(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法Z，步骤2：
向DCM溶胀的树脂Z2(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-)的甲苯溶液中加入N-甲基苄胺(4eq)。将混合物在80-90℃下加热过夜后，加入MP-TSOH树脂(1.3mmol/g，12eq)。将混合物振荡1.5小时，过滤溶液，树脂用DCM与MeOH洗涤。真空浓缩合并的有机溶液，得到Z3(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-；R16＝Me，R17＝Bn)。
方法Z，步骤3：
化合物Z4(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)采用类似于方法A步骤3的方法由Z3(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝对-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)制备。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D02011
Figure G2008800131000D02021
Figure G2008800131000D02031
Figure G2008800131000D02051
方法AA
Figure G2008800131000D02052
使8，11-二氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶(AA2)(18mg)和得自方法Q的AA1与二异丙基乙胺(14μl)的乙腈(2.5ml)溶液反应。将所得混合物在65℃下加热18小时。将反应混合物加到制备型硅胶板上，用己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱，得到所需产物，将其用40％TFA处理。蒸发溶剂后纯化，得到化合物AA3。
下列化合物通过类似方法制备：
Figure G2008800131000D02061
方法AB
Figure G2008800131000D02062
方法AB，步骤1：
在室温下，向(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.0g，8.3mmol，1eq)和AB1(R6＝Ph，R7＝n-Bu)(3ml，9.1mmol，1.1eq)的无水THF(30ml)溶液中加入Ti(OEt)4(7ml，17mmol，2eq)。将混合物在70℃下加热24小时。冷却至室温后，在剧烈搅拌下将混合物倒入30ml盐水中。所得悬浮液经过硅藻土垫过滤，固体用EtOAc(2x20ml)洗涤。滤液用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法处理(采用己烷/Et2O(5∶1)洗脱)，得到1.9g(85％)(R)-2-甲基-N-(1-苯基亚戊基)丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.91(m，2H)，7.52-7.37(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.31(s，9H)，0.95(m，3H)。MS(ESI)：MH+＝265.9。HPLC tR＝7.24，7.58分钟(E/Z＝5.5∶1)。
在-78℃下，通过注射器向乙酸甲酯(0.6ml，6.9mmol，2eq)的THF(5ml)溶液中滴加LDA(2M的庚烷/THF溶液，3.4ml，6.9mmol，2eq)。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加ClTi(Oi-Pr)3(1.8ml，7.6mmol，2.2eq)的THF(5ml)溶液。再搅拌30分钟后，通过注射器滴加(R)-2-甲基-N-(1-苯基亚戊基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.9g，3.4mmol，1eq)的THF(2ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时，TLC显示没有原料残留。加入饱和NH4Cl水溶液(10eq)，使悬浮液升温至室温。混合物用H2O(50ml)稀释，并搅拌10分钟。然后使混合物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之间分配分离出有机层，水层用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后浓缩，得到1.1g褐色油状物。用硅胶色谱法处理(使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液)，得到0.8g(76％)3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰氨基)-3-苯基庚酸甲酯，为黄色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.15-7.07(m，5H)，3.35(s，1H)，3.19(dd，J＝16，5.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝15.8，5.5Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.71(m，2H)，1.35-1.26(m，4H)，1.17(s，9H)，0.89(m，3H)。MS(ESI)：MH+＝339.9。HPLC tR＝7.50，7.6分钟(E/Z＝1.5∶1)。
向3-((R)-2-甲基丙-2-基亚磺酰氨基)-3-苯基庚酸甲酯(0.4g，1.1mmol)的12ml MeOH溶液中加入16ml 4N HCl/二噁烷。搅拌30分钟后，真空除去挥发物。将残余物再溶于MeOH(6ml)，搅拌5分钟后再一次蒸发，得到0.30g(97％)AB2(R6＝Ph，R7＝n-Bu)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.01(br s，2H)，7.37-7.12(m，5H)，3.64(m，1H)，3.54(s，3H)，3.31(m，1H)，2.09(m，2H)，1.8(m，2H)，1.1(m，4H)，1.07(s，9H)，0.7(m，3H)。MS(ESI)：MH+＝235.9。HPLC tR＝4.72分钟。
方法AB，步骤2：
在0℃下，在NaHCO3水溶液存在下，化合物AB2(R6＝Ph，R7＝正丁基)用硫光气的CH2Cl2溶液处理，得到异硫氰酸酯AB3(R6＝Ph，R7＝正丁基)，采用类似于方法A步骤2及方法A步骤3的方法，将其转化成最终产物，得到产物AB5(R6＝Ph，R7＝正丁基，R1＝Me)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：10.4(br s，1H)，7.25-7.11(m，5H)，3.23(dd，J＝16，5.6Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.8(dd，J＝15.8，5.5Hz，1H)，2.49(s，1H)，1.78(m，2H)，1.1-1.0(m，4H)，0.99(m，3H)。MS(ESI)：MH+＝260.2。HPLC tR＝5.09分钟。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02081
Figure G2008800131000D02091
方法AC
Figure G2008800131000D02092
本合成法对文献方法作了一些改动(Hull.R.等，J。Chem.Soc.1963，6028-6033)。因此，向AC2(R1＝苄基)(0.72g，5.9mmol)的AC1(R4＝Me，R3＝Me)(1.4ml)溶液中加入50％氨腈水溶液(0.31ml，8.0mmol)。将反应物在回流(约40℃)下加热并搅拌0.5小时，然后冷却至25℃，再搅拌16小时。真空除去挥发物，使残余物在乙醚和H2O之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空除去挥发物。残余物依次用柱色谱法(使用5-10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液)和反相制备型HPLC纯化，得到0.15g(8.0％)AC3(R1＝苄基，R4＝Me，R3＝Me)，为白色固体。1H NMR(CH3OH，300MHz)：δ7.35-7.33(m，5H)，4.71(s，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ157.8，135.6，129.1，128.5，127.9，104.2，59.6，28.8。MS(ESI)m/e 206.1(M+H)+。
Figure G2008800131000D02101
方法AD
Figure G2008800131000D02102
方法AD，步骤1：
AD2(R3＝Ph，R4＝叔丁基)采用类似于方法AB步骤2的方法由AD1制备。
方法AD，步骤2：
本合成法改编自Hussein，A.Q.等，Chem.Ber.1979，112，1948-1955的方法。因此，向AD2(R3＝Ph，R4＝叔丁基)(0.56g，2.7mmol)和沸石的CCl4(25ml)混合物中加入N-溴丁二酰亚胺(0.49g，2.7mmol)。混合物用200瓦光源照射1小时。使反应物冷却，滤出固体，真空除去挥发物。用硅胶色谱法处理(用5％EtOAc/己烷洗脱)，得到0.57g(73％)1-(1-溴-1-异硫氰酸基-2，2-二甲基丙基)苯，为米黄色粉末。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.63-7.61(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，1.17(s，9H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ139.1，129.0，128.9，128.6，127.5，91.2，45.6，26.6。MS(ESI)m/e 284.9(M+H)+。
向1-(1-溴-1-异硫氰酸基-2，2-二甲基丙基)苯(0.13g，0.47mmol)和N-甲基羟胺盐酸盐(0.047g，0.57mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(0.18ml，1.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，过滤，真空除去挥发物。残余物用柱色谱法纯化(使用CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液)，得到0.050g(42％)AD3(R3＝Ph，R4＝叔丁基)，为玻璃状固体。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.35-7.26(m，5H)，3.38(s，3H)，1.0(s，9H)；MS(ESI)m/e 251.1(M+H)+。
方法AD，步骤3：
在0℃下，向AD3(R3＝Ph，R4＝叔丁基)(0.065g，0.26mmol)的CH3OH(5ml)溶液中依次加入氨水溶液(2ml)和70％叔丁基过氧化氢水溶液(2ml)。使反应物升温至25℃，并搅拌16小时。除去挥发物后，残余物用反相HPLC纯化，得到2.0mg(2.2％)AD4(R3＝Ph，R4＝叔丁基)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-7.43(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，3.23(s，3H)，1.0(s，9H)；MS(ESI)m/e 234.2(M+H)+。
下列化合物采用类似方法合成：
方法AE
Figure G2008800131000D02121
方法AE，步骤1：
将TBDMS-Cl(5.3g，35.19mmol)和咪唑(2.4g，35.19mmol)加到H2(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(8.2g，31.99mmol)的220ml DCM悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液用1200ml EtOAc稀释。有机相用饱和NaHCO3与盐水各洗涤3次后，经无水Na2SO4干燥，得到12g AE2(R1＝Me，R3＝环己基甲基)，无需进一步纯化直接用于下一步骤。
方法AE，步骤2：
采用类似于方法A步骤3的条件，使AE2(R1＝Me，R3＝环己基甲基；12克粗产物)转化成亚氨基乙内酰脲，其随后用75％TFA的DCM溶液在室温下处理24小时。真空蒸发溶剂，得到13.6g产物，使其与Boc酐反应，在柱纯化后得到5.8g AE3(R1＝Me，R3＝环己基甲基)。
方法AE，步骤3：
按照方法H的步骤4，AE4(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(8.2g)由AE3(5.8g)获得。
方法AE，步骤4：
向AE4(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(3.95g，8.38mmol)的无水THF(98ml)溶液中加入二异丙基乙胺(7ml，40mmol)。将反应物在N2(气体)和室温下搅拌。5.5小时后，浓缩反应物，粗产物用快速色谱法纯化(用0-75％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到AE5(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(2.48g，92％)。
方法AE，步骤4：
向R15OH(R15＝环丁基)(10μl)和HBF4(1eq)的无水二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入AE5(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(20mg，0.062mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将三氟乙酸(1ml)加到反应混合物中，并将溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应物，粗产物用反相制备型HPLC/MS纯化(用含0.1％甲酸的5-95％CH3CN/H2O梯度洗脱7分钟)，得到AE5(R1＝Me，R3＝环己基甲基，R15＝环丁基)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02131
Figure G2008800131000D02141
Figure G2008800131000D02151
Figure G2008800131000D02161
Figure G2008800131000D02171
方法AF
Figure G2008800131000D02172
向tBuOK(9.5mg，0.0848mmol)的0.5ml无水THF溶液中加入ArOH溶液(Ar＝间氯苯基)(13μl，0.1273mmol)的0.5ml无水THF，再加入AE4(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(20mg，0.0424mmol)的0.5ml无水THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天后，用1ml MeCN稀释，用100mg MP-TsOH树脂和100mg Amberlyst A26树脂处理。经过滤除去树脂，蒸发滤液，得到产物，将产物用50％TFA处理1小时。真空蒸发TFA后，使残余物溶于2ml MeCN中，用100mg MP-TsOH树脂处理。树脂用THF、MeCN和MeOH充分洗涤后，用2MNH3/MeOH处理，得到AF2(R1＝Me，R3＝环己基甲基，R15＝3-氯苯基)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02181
Figure G2008800131000D02191
Figure G2008800131000D02201
Figure G2008800131000D02211
Figure G2008800131000D02221
Figure G2008800131000D02251
Figure G2008800131000D02261
Figure G2008800131000D02271
Figure G2008800131000D02281
Figure G2008800131000D02291
Figure G2008800131000D02301
Figure G2008800131000D02311
方法AG
方法AG，步骤1：
R21-H(R21＝PhS-)(33μl，0.318mmol)用NaH(10.2mg，60％的矿物油溶液)的0.5ml无水THF处理。加入AE4(R1＝Me，R3＝环己基甲基)(20mg，0.0424mmol)的0.5ml无水THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，使其在乙醚和NaHCO3饱和水溶液之间分配。水相用乙醚萃取2次。合并的有机相用盐水洗涤2次，经无水NaSO4干燥。粗产物用快速柱纯化(EtOAc/己烷)，得到9mg AG1(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝环己基甲基)(收率49.2％)。
方法AG，步骤2：
根据方法H步骤6，将AG1(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝环己基甲基)用50％TFA处理，得到AG2(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝环己基甲基)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02321
方法AH
Figure G2008800131000D02322
方法AH，步骤1：
将二苯甲酮亚胺(3.27g，18.04mmol)加到AH1(R3＝环己基甲基)(4g，18.04mmol)的65ml DCM悬浮液中。将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜后，过滤固体，使溶剂蒸发。将残余物溶于100ml乙醚中，用水洗涤2次，经无水MgSO4干燥。粗产物用快速柱纯化，得到5.08g(收率80.57％)AH2(R3＝环己基甲基)。
方法AH，步骤2：
在氮气氛下，将AH2(R3＝环己基甲基)(1g，2.86mmol)的12ml无水THF溶液加到18-冠-6醚(0.76g，2.86mmol)和30％KH/矿物油(1.16g，8.58mmol)的4ml无水THF悬浮液中。将混合物在冰浴中冷却，然后加入R4Br(R4＝3-吡啶基甲基，为氢溴酸盐)。将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，再在室温下搅拌2小时后，反应物用2mlHOAc/THF/H2O(0.25∶0.75∶1)猝灭。将混合物用40ml EtOAc/H2O(1∶1)稀释。水相用EtOAc萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤3次，经无水MgSO4干燥。粗产物用快速柱纯化，得到0.44g(收率35.14％)产物，将其用1N HCl(2.2ml，2.22mmol)的3ml乙醚在冰浴中处理后，在室温下搅拌过夜。蒸发水相，并用C-18反相柱纯化，得到0.22g(收率66％)AH3(R4＝3-吡啶基甲基，R3＝环己基甲基)。
方法AI
向化合物AI1(R1＝Me，R3＝n-Bu)(34mg，0.105mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入10％Pd/C(5mg)。将混合物在H2气罐下保持1小时。过滤催化剂后，使滤液浓缩，得到粗产物。该残余物用RP HPLC纯化，得到化合物AI2(R1＝Me，R3＝n-Bu)(25mg，100％)。实测MW(M+H)246.1；精确质量245.15。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.59(m，2H)，7.36(m，3H)，3.17(s，3H)，2.17(m，2H)，1.27(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02341
Figure G2008800131000D02351
方法AJ
向化合物AJ1(R1＝Me，R3＝n-Bu)(70mg，0.165mmol)和丁基溴化锌(1.32ml，0.6mmol)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2。使混合物脱气，密封后在55℃下加热1天。混合物用CH2Cl2与NH3/H2O稀释。分离出有机层，干燥，浓缩后，用RP HPLC纯化，得到产物，然后将其用4N HCl/二噁烷处理30分钟，得到化合物AJ2(R1＝Me，R3＝n-Bu)(12mg，25％)。实测MW(M+H)302.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.32(m，3H)，7.22(m，1H)，3.19(s，3H)，2.65(m，2H)，2.20(m，2H)，1.60(m，2H)，1.38(m，4H)，1.24(m，2H)，0.92(m，6H)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02361
方法AK
Figure G2008800131000D02362
向AK1(R1＝Me，R3＝正丁基，R21＝n-Bu)(9mg，0.03mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入5％Pt/C(5mg)、Rh/C(5mg)和浓HCl(0.05ml)。使混合物在H2(50psi)下保持2天。将催化剂过滤后，使滤液浓缩，得到化合物AK2(R1＝Me，R3＝正丁基，R21＝n-Bu)。实测MW(M+H)308.1。1H NMR(CD3OD)：δ＝3.16(s，3H)，1.80(m，6H)，1.26(m，16H)，0.88(m，6H)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02371
方法AL
Figure G2008800131000D02381
方法AL，步骤1：
向化合物AL1(R3＝n-Bu)(418mg，1.39mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入PtO2(40mg)和浓HCl(0.4ml)。将混合物氢化(50psi)1天。过滤出催化剂后，使滤液浓缩。粗制残余物用1N NaOH碱化至pH＝11-12。该混合物用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，干燥后浓缩，得到化合物AL2(R3＝n-Bu)(316mg，100％)。
方法AL，步骤2：
向化合物AL2(R3＝n-Bu)(300mg，1.32mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入(BOC)2O(316mg，1.45mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时后，将其用水与二氯甲烷稀释。分离出有机层，干燥后浓缩，得到化合物AL3(R3＝n-Bu)(464mg，100％)。
方法AM
Figure G2008800131000D02382
方法AM，步骤1：
化合物AM1(R1＝Me，R3＝正丁基)用4N HCl的二噁烷溶液处理2小时。浓缩混合物，得到化合物AM2，为HCl盐(R1＝Me，R3＝正丁基)。实测MW(M+H)470.1；1H NMR(CD3OD)：δ＝7.28(m，2H)，6.96(m，3H)，4.80(m，2H)，4.56(m，1H)，4.00(m，1H)，3.64(m，4H)，3.37(m，2H)，3.12(m，1H)，3.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.38(m，1H)，2.12-1.62(m，8H)，1.35(m，6H)，1.12(m，1H)，0.91(m，3H)。
方法AM，步骤2：
向化合物AM2(R1＝Me，R3＝正丁基)(32mg，0.068mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入乙酰氯(5μl，0.072mmol)。将混合物搅拌2小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离出有机层，干燥后浓缩，用RP HPLC纯化，得到化合物AM3(R1＝Me，R3＝正丁基，R15＝Me)。实测MW(M+H)512.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.27(m，2H)，6.98(m，1H)，6.92(m，2H)，4.65(s，2H)，4.50(m，2H)，3.98(m，1H)，3.70(m，1H)，3.41(m，2H)，2.98(m，2H)，2.62(m，1H)，2.50(m，1H)，2.47(m，1H)，2.02(m，5H)，1.75(m，6H)，1.26(m，7H)，0.84(m，3H)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02401
方法AN
向化合物AN2(R1＝4-N-(α-苯氧基乙酰基)哌啶基甲基，R3＝正丁基)(28mg，0.06mmol)的二氯乙烷(2ml)溶液中加入丁醛(5.3μl，0.06mmol)、三乙胺(8.4μl，0.06mmol)和NaBH(OAc)3(18mg，0.084mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用二氯甲烷和水稀释。分离出有机层，干燥后浓缩，用RP HLC纯化，得到AN2(R1＝4-N-(a-苯氧基乙酰基)哌啶基甲基，R3＝正丁基，R15＝丙基，R16＝H)(5.4mg，17％)。实测MW(M+H)526.1；精确质量525.37。1H NMR(CD3OD)：δ＝7.28(m，2H)，6.96(m，3H)，4.76(m，2H)，4.55(m，1H)，4.05(m，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，3H)，3.50(m，1H)，3.11(m，4H)，2.85(m，1H)，2.68(m，1H)，2.38(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.73(m，5H)，1.39(m，8H)，1.10(m，1H)，0.99(m，3H)，0.92(m，3H)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02411
方法AO
使氯化铜(2.06g，20.8mmol)和氯化锂(1.76g，41.6mmol)的100mlTHF混合物冷却至-78℃。向混合物中逐渐加入2.0M AO1(R3＝正丁基)溶液(10ml，20mmol)。使反应物升温至-60℃，注入AO2(R4＝m-Br-Ph)(2.9ml，22mmol)。将混合物在-60℃下搅拌15分钟后，撤掉干冰浴后快速升温至室温。反应物用水和饱和NaHCO3猝灭。加入乙醚后，形成大量沉淀物，过滤。从两相滤液中分离出有机层，干燥后浓缩，用硅胶色谱法纯化(10％EtOAc/己烷)，得到酮AO3(R4＝m-Br-Ph，R3＝n-Bu)(3.93g，82％)。实测MW(M+H)241.1；精确质量240.01。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.07(m，1H)，7.88(m，1H)，7.64(m，1H)，7.34(m，1H)，2.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.71(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.6Hz)。
下列酮类化合物根据方法9制备：
Figure G2008800131000D02421
方法AP
方法AP，步骤1：
向AP1(R4＝3-溴苯基)(5g，25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.56g，26.25mmol)和4-甲基吗啉(2.95ml，26.25mmol)。接着分批加入EDCI(5.04g，26.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，反应物用1N HCl(60ml)猝灭。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到Weinreb酰胺AP2(R4＝间-溴苯基)(5.96g，98％)。实测MW(M+H)244.1；精确质量243.99。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.78(m，1H)，7.58(m，2H)，7.24(m，1H)，3.51(s，3H)，3.32(s，3H)。该产物无需纯化直接用于下一步骤。
方法AP，步骤2：
向镁屑(1.19g，48.8mmol)的30ml THF悬浮液中滴加R3Br(R3＝环己基乙基)(5.73ml，36.6mmol)的24ml THF溶液。加入一半溴化物溶液后，加入数颗碘晶体引发反应。混合物变得混浊并放热。滴加其余的溴化物溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃后，加入AP2(R4＝间溴苯基)(5.96g，24.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时后，反应物用1N HCl猝灭，直到未留下残留Mg(0)为止。分离各相，水层用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥后浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到酮AP3(R4＝间溴苯基，R3＝环己基乙基)(8.06g，100％)。实测MW(M+H)295.2；精确质量294.06。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.18(m，1H)，7.85(m，1H)，7.64(m，1H)，7.33(m，1H)，2.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.70(m，9H)，1.63(m，4H)。
方法AQ
Figure G2008800131000D02431
向AQ1(R4＝环丙基)(2.55g，38.0mmol)与乙醚(100ml)的-78℃溶液中加入AQ3(R3＝n-Bu)(38ml，1.5M的己烷溶液，57mmol)。45分钟后，撤掉冷却浴。在室温下3小时后，反应物通过滴加水来猝灭，然后用EtOAc和水进一步稀释。分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)。合并有机部分，用盐水洗涤，经MgSO4干燥后浓缩。对该粗制残余物进行柱色谱法处理(硅胶，0％→100％CH2Cl2/己烷)，得到所需要的酮AQ4(R4＝环丙基，R3＝正丁基)(2.57g，20.4mmol，54％)。1H NMR(CDCl3)δ2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.57(m，2H)，1.30(m，2H)，0.98(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.83(m，2H)。
方法AR
Figure G2008800131000D02441
方法AR：
采用方法A步骤3，使化合物B2(R1＝间-Cl-苯乙基，R3＝Me，R4＝异丁基，R5＝苄基)转化成AR2(R1＝间-Cl-苯乙基，R3＝Me，R4＝异丁基，R5＝苄基)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02442
Figure G2008800131000D02451
方法AS
方法AS，步骤1：
向AS1(R3＝Ph)(3.94g)的甲苯(10ml)混合物中加入亚硫酰氯(1.61ml)，将所得混合物在回流下加热6小时(直到停止释放HCl)。使反应混合物在室温下保持过夜后，将其真空浓缩。加入甲苯(10ml)，将混合物再次真空浓缩。使反应混合物溶于CH2Cl2，加入固态碳酸氢钠，过滤后，将CH2Cl2溶液真空浓缩，得到AS2(R3＝Ph)。
方法AS，步骤2：
向AS2(R3＝Ph)(0.645g)和AS5(R4＝4-氯苯基)(0.464g)与碘化1，3-二甲基咪唑鎓(0.225g)的无水THF溶液(20ml)中加入60％氢化钠/油(0.132g)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物经浓缩后，在H2O和Et2O之间分配。真空浓缩经干燥的Et2O溶液，得到黄色残余物，将其置于制备型硅胶板上，用CH2Cl2洗脱，得到AS3(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)(Miyashita，A.，Matsuda，H.，Hiagaskino，T.，Chem.Pharm.Bull.，1992，40(10)，2627-2631)。
方法AS，步骤3：
将盐酸(1N，1.5ml)加到AS3(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)的THF溶液(10ml)中，将所得溶液在室温下搅拌20小时。反应混合物经真空浓缩后，在CH2Cl2和H2O之间分配。经干燥的CH2Cl2真空浓缩后，得到残余物，将其置于制备型硅胶板上，用CH2Cl2∶己烷1∶1洗脱，得到AS4(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)。
方法AS，步骤4：
将AS4(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)(0.12g)和盐酸甲胍(AS6，R1＝Me)(0.055g)在无水EtOH(5ml)与三乙胺(0.2ml)中混合，然后在回流下加热20小时。所得混合物经浓缩后，在CH2Cl2和H2O之间分配。真空浓缩经干燥的CH2Cl2，得到残余物，将其置于制备型硅胶板上，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱，得到AS5(R3＝Ph，R4＝p-ClPh，R1＝Me)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02461
Figure G2008800131000D02471
Figure G2008800131000D02481
方法AT
Figure G2008800131000D02482
方法AT，步骤1：
将AT1(n＝4，R3＝R4＝n-Bu，采用类似于方法H步骤1、2和3的方法制备)(0.146g)的MeOH(3ml)和1N NaOH(0.727ml)溶液在室温下搅拌过夜。混合物经浓缩后，在水(pH～3，使用浓HCl调节)和EtOAc之间分配。真空浓缩经干燥的EtOAc层，得到AT2(n＝4，R3＝R4＝n-Bu)。
方法AT，步骤2：
将化合物AT2(n＝4，R3＝R4＝n-Bu)(0.012g)的MeCN(1ml)溶液用EDC树脂(0.12g，1.44mmol/g)、HOBT(0.004g)的THF溶液(1ml)和正丁胺(R15＝H，R16＝正丁基)(0.007ml)处理。在室温下进行反应过夜后，加入Argonaut PS-NCO树脂(0.150g)、PS-聚胺树脂(0.120g)和THF(2ml)，将混合物振荡4小时。将反应混合物过滤，树脂用THF(2ml)洗涤。合并的有机相经真空浓缩后，残余物用1N HCl的MeOH溶液(1ml)处理4小时后，蒸发溶剂，得到AT3(n＝4，R3＝R4＝n-Bu，R15＝H，R16＝正丁基)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02491
方法AU
Figure G2008800131000D02502
将文献公开的方法作一些改动(Varga，I.；Nagy，T.；Kovesdi，I.；Benet-Buchholz，J.；Dormab，G；Urge，L.；Darvas，F.Tetrahedron，2003，(59)655-662)。
将AU1(R15＝H，R16＝H)(0.300g)、AU2(HCl盐，R1＝Me)(0.237g)、50％KOH(0.305ml)、30％H2O2(0.115ml)和EtOH(4.6ml)在密封管中加热2小时，其中AU1根据文献方法制备：Furniss，B.S.；Hannaford，A.J.；Smith，P.W.G；Tatchell，A.R.，(Vogel′s Textbook ofPractical Organic Chemistry.，第5版，Longman：New York，1989；第1034-1035页)。反应混合物经浓缩后，用CH2Cl2萃取。真空浓缩经干燥的有机溶液，得到残余物，将其置于制备型硅胶板上，用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱，得到AU3(R15＝H，R16＝H，R1＝Me)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02511
方法AV
Figure G2008800131000D02512
方法AV，步骤1：
在微波管中，将AV1(R3＝Me，R4＝Bu-i)(0.0012g)和AV2(R22＝OPh)(0.0059ml)的异丙醇溶液(2ml)放入125℃微波中5分钟。反应混合物经真空浓缩后，得到AV3(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)。
方法AV，步骤2：
将AV3(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)的CH2Cl2(1ml)和TFA(1ml)溶液振荡2小时后，真空浓缩，用制备型LCMS纯化，得到AV4(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)。
下列化合物采用类似方法合成。
Figure G2008800131000D02521
方法AW
Figure G2008800131000D02522
此转化采用类似于方法U的方法。下列化合物采用类似方法制备。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02531
方法AX
Figure G2008800131000D02541
方法AX，步骤1
将文献方法作一些改动(J-Q Yu与E.J.Corey，Organic Letters，2002，4，2727-2730)。
向冰浴中的AX1(n＝1，R4＝苯乙基)(52g)的400ml DCM溶液中加入5g Pd/C(5％w/w)、50g碳酸钾和100ml无水t-BuOOH。将混合物在空气下搅拌过夜后，将其用DCM稀释，用水洗涤。在除去有机溶剂并干燥后，残余物用色谱法处理(采用乙酸乙酯/己烷)，得到25gAX2(n＝1，R4＝苯乙基)。
方法AX，步骤2
将AX2(4.5g，n＝1，R4＝苯乙基)的MeOH(50ml)溶液用0.4g硼氢化钠处理，将反应物搅拌30分钟后，除去溶剂，残余物用色谱法处理，得到AX3(n＝1，R4＝苯乙基)和AX4(n＝1，R4＝苯乙基)的混合物，使用AS chiralpak柱将其分离(用8％IPA/己烷(0.05％DEA)溶液洗脱，得到2.1g AX3(n＝1，R4＝苯乙基)，为第一流分，与2.2gAX4(n＝1，R4＝苯乙基)，为第二流份。
方法AX，步骤3
使AX4(n＝1，R4＝苯乙基)(2.2g)和四氟硼酸1，1′-双(二异丙基膦基)二茂铁(1，5-环辛二烯)合铑(I)(0.4g，0.57mmol)的100ml甲醇溶液在55psi下氢化过夜。浓缩反应物，褐色油状物用硅胶色谱法纯化，得到AX6(n＝1，R4＝苯乙基)(1.7g)。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D02551
方法AY
Figure G2008800131000D02552
使AY1(n＝1；1.5g，3.4mmol)、5％Rh/C(1.5g)、5％Pd/C(0.5g)的AcOH(30ml)溶液在帕尔装置中于55psi振荡18小时。容器用氮气吹扫，反应物经硅藻土垫过滤。浓缩后得到AY2，无需纯化即继续进行反应。MS m/e：312.0(M+H)。
AY3采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D02561
方法AZ
Figure G2008800131000D02562
方法AZ，步骤1
向AZ1(n＝1，R1＝Me，R3＝2-环己基乙基，采用方法C与方法H步骤3由AY2制备)(0.441g，1.01mmol)的DCM溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂戊环-3(1H)-酮(Dess-MartinPeriodinane)(0.880g，2.07mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。反应物用H2O猝灭后，用EtOAc稀释。除去有机相后，水层用EtOAc萃取(3次)。合并的有机物质经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到AZ2(n＝1，R1＝Me，R3＝2-环己基乙基)(0.408g，0.94mmol，收率93％)。MS m/e：434.1(M+H)。
方法AZ，步骤2：
向AZ2(n＝1，R1＝Me，R3＝2-环己基乙基)(0.011g，0.025mmol)和AZ5(R15＝H，R16＝间吡啶基甲基)(0.0067ml，0.066mmol)的DCE(1.8ml)和MeOH(0.2ml)溶液中加入AcOH(4滴)和MP-氰基硼氢化物树脂(0.095g，2.42mmol/g)。将反应物在室温下搅拌40小时。反应物用7N NH3/MeOH处理，过滤溶液。浓缩后，残余物用硅胶HPLC纯化(0-4％[(5％7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50％DCM/己烷)，除去溶剂后，得到流分1和流分2，在室温下，将其用20％TFA的DCM溶液处理3小时，分别得到AZ4(n＝1，R1＝Me，R3＝2-环己基乙基，R15＝H，R16＝间吡啶基甲基)(0.005g，0.009mmol)和AZ3(n＝1，R1＝Me，R3＝2-环己基乙基，R15＝H，R16＝间吡啶基甲基)(0.012g，0.022mmol)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D02571
Figure G2008800131000D02581
Figure G2008800131000D02601
Figure G2008800131000D02611
Figure G2008800131000D02621
Figure G2008800131000D02631
Figure G2008800131000D02651
Figure G2008800131000D02661
方法BA
Figure G2008800131000D02662
方法BA，步骤1：
按照Coldham，I；Crapnell，K.M；Fernandez，J-C；Moseley J.D.和Rabot，R.(Journal of Organic Chemistry，67(17)，2002，6185-6187)介绍的方法，将BA1(根据文献方法制备，Terao，Y；Kotaki，H；Imai，N，Achiwa K.，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，33(7)，1985，2762-2766)转化成BA2。
对于BA2，1H NMR(CDCl3)：1.42(s，9H)，4.06(d，4H)，4.09(s，1H)，4.18(s，2H)，5.62(d，1H)。
方法BA，步骤2：
按照Winkler J.D.；Axten J.；Hammach A.H.；Kwak，Y-S；Lengweiler，U.；Lucero，M.J.；Houk，K.N.(Tetrahedron，54，1998，7045-7056)介绍的文献方法，由BA2制备BA3。化合物BA3的分析数据：MS m/e：262.1，264.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，3.98(s，2H)，4.11(d，4H)，5.78(d，1H)。
方法BB
方法BB，步骤1；
将化合物BB1(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)转化成BB2(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)和BB3(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)，经由硅胶柱进行分离(用EtOAc/己烷(0-15％)洗脱)。
方法BB，步骤2；
利用20％TFA的DCM溶液，化合物BB4(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)用BB2(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)制备。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D02681
方法BC
Figure G2008800131000D02682
方法BC，步骤1；
化合物BC2(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝间吡啶基)采用方法L步骤2由BC1(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基)制备。
方法BC，步骤2；
化合物BC3(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝间吡啶基)采用方法L步骤3由BC2(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝间吡啶基)制备。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D02691
Figure G2008800131000D02701
Figure G2008800131000D02711
Figure G2008800131000D02721
方法BD
Figure G2008800131000D02742
方法BD，步骤1；
化合物BD2(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝Ph)采用方法N步骤1由BD1(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基)制备。
方法BD，步骤2；
化合物BD3(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝Ph)采用方法N步骤2由BD2(n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝间吡啶基)制备。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D02751
方法BE
Figure G2008800131000D02752
将类似于方法M的方法作一些改动，用于这些转化反应。下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D02753
方法BF
Figure G2008800131000D02754
方法BF，步骤1：
采用类似于方法T步骤1的方法合成BF2(n＝1，R1＝Me，R3＝苯乙基，R15＝H，R16＝正丙基)。
方法BF，步骤2：
将类似于方法L步骤3的方法作一些改动，用于此转化反应。
下列化合物采用类似方法制备。
Figure G2008800131000D02761
Figure G2008800131000D02771
方法BG
Figure G2008800131000D02772
方法BG：
向BG1(n＝1，R3＝环己基乙基)(0.136g，0.31mmol)的CH2Cl2溶液中加入2，6-二甲基吡啶、AgOTf和丁基碘。将反应物在室温下搅拌96小时。反应物经过硅藻土垫过滤，浓缩溶液。残余物用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到BG2(n＝1，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)(0.124g，0.25mmol，收率80％)。MS m/e：426.1(M-OBu)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D02773
方法BH
Figure G2008800131000D02781
方法BH，步骤1
将化合物BH1(n＝1，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)(0.060g，0.12mmol)和5％Pd(OH)2/C(0.040g)的EtOAc(1ml)/MeOH(0.2ml)溶液在氢气氛、室温下搅拌20小时。反应物经过硅藻土垫过滤后，浓缩溶液。粗产物混合物BH2(n＝1，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)无需纯化即可继续进行下一步骤。
方法BH，步骤2
采用类似于方法C步骤1的方法，使BH2溶液(n＝1，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)转化成BH4与BH3的产物混合物。混合物用硅胶色谱法纯化(使用EtOAc/己烷)，得到BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)(0.032g，0.078mmol，收率56％)和BH3(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)(0.008g，0.020mmol，收率14％)。对于BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)，MS m/e：409.1(M+H)。对于BH3(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)，MS m/e：409.1(M+H)。
方法BH，步骤3
采用类似于方法A步骤3的方法，使化合物BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)(0.032g，0.078mmol)转化成BH5(n＝1，R2＝Me，R3＝环己基乙基，R15＝正丁基)(0.016g，0.043mmol，收率57％)。MS m/e：392.1(M+H)。
下列化合物采用类似方法制备：
Figure G2008800131000D02791
方法BI
Figure G2008800131000D02792
使用冷冻/泵抽/解冻(4次)方法，使BI1(0.020g，0.040mmol)的DCM(1ml)溶液脱气。第四次循环结束时，加入Crabtree催化剂，将系统抽真空。解冻时，向系统中充入氢气，将反应物在室温、氢气氛下搅拌16小时。浓缩反应物，褐色油状物用反相HPLC纯化，得到BI2(0.011g，0.022mmol，收率55％)。MS m/e：368.2(M+H)。
方法BJ
方法BJ，步骤1
在密封管中，BJ1(R1＝Me，R3＝Me，采用方法BK步骤1与2制备)(140mg，0.5mmol)的2ml二噁烷溶液、吲哚(1.2eq)、叔丁醇钾(1.4eq)、Pd2(dba)3(0.02eq)和2-二叔丁基膦基联苯(0.04eq)的混合物在微波炉中于120℃照射10分钟，混合物用硅胶柱分离，得到BJ2(R1＝Me，R3＝Me)(0.73mg)。
方法BJ，步骤2
采用方法BK步骤3与4，将BJ2(R1＝Me，R3＝Me)转化成BJ3(R1＝Me，R3＝Me)。对于BJ3(R1＝Me，R3＝Me)，实测质量：319.2。
Figure G2008800131000D02802
方法BK
方法BK，步骤1：
根据方法D步骤1，乙内酰脲BK2(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)由相应的酮BKI(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)制备。对于BK2(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)的分析数据：(M+H)＝330.1。
方法BK，步骤2：
向乙内酰脲BK2(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(138mg，0.419mmol)的DMF(1.5ml)悬浮液中，加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.11ml，0.84mmol)。将所得混合物在100℃油浴中加热16小时，然后冷却至室温，真空浓缩。粗制残余物用柱色谱法纯化(MeOH/DCM)，得到产物BK3(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(140mg，0.408mmol，97％)，(M+H)＝344.1。
方法BK，步骤3：
向一部分BK3(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(70mg，0.20mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入劳氏试剂(Lawesson′s reagent)(107mg，0.26mmol)。将所得混合物在60℃油浴中放置16小时，然后在100℃下放置24小时。冷却至室温后，反应物通过加入数滴1N HCl猝灭，然后用EtOAc和1N KOH稀释。分离各相，水层用EtOAc萃取(2次)。合并有机部分，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。该粗制残余物用制备型TLC纯化(1000μm硅胶，15％EtOAc/DCM)，得到两种单独的非对映异构体BK4(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(24mg，0.067mmol，33％，MS：(M+H)＝360.2)和BK5(R3＝N-苄基-间-哌啶基，R4＝n-Bu)(22mg，0.062mmol，31％，MS：(M+H)＝360.2)。
方法BK，步骤4：
将非对映异构体BK5(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)用NH4OH(2ml)和叔丁基过氧化氢(70％水溶液，2ml)的MeOH溶液(4ml)处理24小时。浓缩后，粗制样品用制备型TLC纯化(1000mm硅胶，7.5％7N NH3/MeOH的DCM溶液)。将所得样品溶于DCM(1ml)，用4N HCl的二噁烷溶液处理5分钟，最后浓缩，得到非对映异构产物BK7(R3＝N-苄基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(12mg，0.029mmol，43％)。1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.49(m，3H)，4.39(ABq，JAB＝12.8Hz，ΔvAB＝42.1Hz，2H)，3.69(m，1H)，3.39(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.96(m，2H)，2.45(m，1H)，1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，3H)，1.68(br d，J＝12.4Hz，1H)，1.50(dq，Jd＝3.6Hz，Jq＝12.8Hz，1H)，1.36-1.22(m，4H)，1.03(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS：tR(双重质子化)＝0.52分钟，(单质子化)＝2.79分钟；对于两个吸收峰的(M+H)＝343.2。
下列化合物采用类似方法合成：
方法BL
Figure G2008800131000D02831
向BL1(n＝1，R3＝环己基乙基，R1＝Me)(10mg)的2ml甲醇溶液加入BL3(HCl盐，R15＝H，2eq)和NaOAc(2eq)，将混合物加热至60℃达16小时。除去溶剂后，残余物用20％TFA的DCM溶液处理30分钟，然后蒸发溶剂，残余物使用反相HPLC纯化，得到BL2(n＝1，R3＝环己基乙基，R1＝Me，R15＝H)。
下列化合物采用类似方法合成。
方法BM
方法BM，步骤1：
向BM1(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)(0.050mg)的甲苯溶液(3ml)中加入1.5eq二苯氧基磷酰叠氮和1.5eq DBU，将溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用1％HOAc水溶液洗涤后，使有机层干燥，蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(使用EtOAc/己烷)，得到产物，该产物用三苯膦(2eq)的THF(1％水)溶液处理过夜，反相纯化后，得到BM2(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)。
方法BM，步骤2：
向BM2(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)的DCM溶液中加入1eq苄氧基羰基-OSu，将反应物搅拌过夜后，蒸发溶剂，残余物用色谱法处理，得到BM3(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)。
BM2(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)和BM3(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)脱去Boc保护，得到化合物BM4(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)和BM5(n＝1，R3＝环己基乙基，R2＝Me)。
下列化合物采用类似方法合成：
Figure G2008800131000D02851
方法BN
Figure G2008800131000D02852
将Pd(OAc)2(9mg)、三乙胺(17微升)、三乙基甲硅烷(11微升)和BN1(20mg)的DCM混合物在1个大气压、室温下氢化1.5小时后，反应物经硅藻土垫过滤，除去溶剂后，得到BN2。
方法BO
使用50％TFA的DCM溶液，将相应的原料在室温下经30分钟脱去boc保护，得到下列化合物。
方法BP
Figure G2008800131000D02871
方法BP，步骤1
向BP1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.012g，0.028mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.010ml，0.086mmol)、AgOTf(0.024g，0.093mmol)和苄基溴(0.010ml，0.084mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。过滤固体，在浓缩后，残余物用反相HPLC纯化，得到BP2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.010g，0.019mmol)。MS m/e：526.1(M+H)。
方法BP，步骤2
利用30％TFA/DCM，BP3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)由BP2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)制备。MSm/e：426.1(M+H)。
Figure G2008800131000D02872
方法BQ
方法BQ，步骤1：
BQ1根据方法AZ制备。
向BQ1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.004g，0.007mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中加入DIEA(0.007ml，0.040mmol)、乙酸(0.001ml，0.017mmol)、HOBt(0.003g，0.019mmol)和EDCI(0.003g，0.016mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。浓缩反应物，用反相HPLC纯化，得到BQ2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.003g，0.005mmol)。MS m/e：627.1(M+H)。
方法BQ，步骤2：
在PS-苯硫酚树脂(0.030g，1.42mmol/g)存在下，BQ2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.003g，0.005mmol)用20％TFA/CH2Cl2(1ml)处理3小时。将溶液过滤后浓缩，得到BQ3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.002g，0.005mmol)。MS m/e：377.2(M+H)。
Figure G2008800131000D02882
方法BR
Figure G2008800131000D02891
方法BR，步骤1：
向BR1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.004g，0.007mmol)的吡啶(0.2ml)溶液中加入DMAP(少量晶体)和甲磺酰氯(3滴)。将反应物在室温下搅拌6天。反应物用水猝灭，用CH2Cl2稀释。除去有机层，水相用CH2Cl2萃取(3次)。浓缩后，褐色残余物用反相HLC纯化，得到BR2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.003g，0.004mmol)。MS m/e：663.2(M+H)。
方法BR，步骤2：
BR3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)按照类似于方法BQ步骤2的方法由BR2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)制备。MS m/e：413.1(M+H)。
方法BS
Figure G2008800131000D02901
方法BS，步骤1：
向BS1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.003g，0.006mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中加入异氰酸苯酯(2滴)。将反应物在室温下搅拌16小时。浓缩反应物后，用反相HPLC纯化，得到BS2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.002g，0.002mmol)。MS m/e：823.5(M+H)。
方法BS，步骤2：
使化合物BS2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)置于与方法BQ步骤2相同的条件下。将上述制备的粗制混合物用LiOH(0.006g，0.25mmol)的MeOH(0.3ml)溶液处理2小时。浓缩反应物，残余物用反相HPLC纯化，得到BS3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝环己基乙基)(0.0012g，0.002mmol)。MS m/e：454.1(M+H)。
Figure G2008800131000D02902
方法BT
Figure G2008800131000D02911
方法BT：
向圆底烧瓶中加入化合物BT1(R1＝Me，R3＝Me)(100mg，0.29mmol)、无水甲苯(2ml)、3-氨基吡啶(55mg，0.58mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(17mg，0.058mmol)。然后溶液用N2脱气2分钟后，加入NaO-t-Bu(61mg，0.638mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)。将反应物在80℃下搅拌22小时。冷却至室温后，将反应物倒入冷水中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层然后经Na2SO4干燥。过滤后，将浓缩的残余物用TLC(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶10)和反相HPLC(10％-100％乙腈/含0.1％甲酸的水)分离，得到所需化合物BT2(R1＝Me，R3＝Me，R21＝间吡啶基)，为甲酸盐(23.6mg，白色固体，20％)。1H NMR(CDCl3)δ7.50-6.90(m，13H)，3.14(s，3H)。MS m/e358(M+H)。
Figure G2008800131000D02912
Figure G2008800131000D02921
方法BU
Figure G2008800131000D02922
方法BU，步骤1
向装有BU1(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(99mg，0.307mmol)即吡咯烷衍生物三氟乙酸盐的5ml DCM溶液的圆底烧瓶中，加入三乙胺(86μl，0.614mmol)，然后加入N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(76mg，0.307mmol)。在室温下搅拌18小时。混合物用DCM稀释，依次用NaHCO3饱和溶液和水萃取。收集有机部分，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。用硅胶色谱法纯化(用0-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到BU2(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(130mg，0.284mmol，收率93％)。MS m/e：458.1(M+H)。
方法BU，步骤2
在反应小瓶中，向BU2(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(130mg)的1ml MeOH溶液中加入0.5ml 70％tBuOOH的水溶液和0.5ml NH4OH。将小瓶密封，在室温下振荡72小时。真空浓缩混合物。混合物用1ml MeOH稀释后，加入30mg NaHCO3与Boc2O(87mg，0.398mmol)的混合物。将溶液混合物在室温下搅拌18小时后浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(使用EtOAc/己烷)，得到BU3(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(90mg，0.167mmol，收率58％)。MS m/e：541.1，441.1(M+H)。
方法BU，步骤3
在1个大气压下，将BU3(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(90mg，0.167mmol)的5ml MeOH溶液用100mg Pd(OH)2-C(20％w/w)氢化1小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，硅藻土垫用MeOH洗涤。将所收集的有机部分真空浓缩，得到BU4(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(47mg，0.116mmol，收率70％)。MS m/e：407.1(M+H)。
方法BU，步骤4
向装有10mg粉状
Figure G2008800131000D02931
分子筛的小瓶中，依次加入3-甲氧基苯基硼酸(60mg，0.395mmol)和3ml无水MeOH。向该混合物中加入吡啶(100ml，0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg，0.038mmol)和BU4(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基)(7.83mg，0.019mmol)后，将混合物在室温下搅拌96小时后，用0.25ml 7N氨的甲醇溶液将其猝灭。反应混合物用水和DCM萃取，将有机层干燥后，真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，得到产物，该产物用5ml 40％TFA的DCM溶液处理5小时。除去挥发物后，残余物使用反相HPLC系统纯化，得到BU5(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝环己基乙基，R21＝m-MeOPh)，为甲酸盐(0.7mg，0.0015mmol，收率30.1％)。MS m/e：413.1(M+H)。
Figure G2008800131000D02941
方法BV
Figure G2008800131000D02942
方法BV，步骤1：
本方法根据文献方法作了一些改动(Page等人，Tetrahedron 1992，35，7265-7274)。
将nBuLi的己烷溶液(4.4ml，11mmol)加到BV2(R4＝苯基)(2.0g，10mmol)与THF(47ml)的-78℃溶液中。在-78℃下60分钟后，加入BV1(R3＝3-溴-4-氟苯基)(2.24g，11mmol)溶液，使反应物慢慢升温至室温达18小时。反应混合物用氯化铵饱和溶液猝灭，用CH2Cl2萃取(2次)，经MgSO4干燥后真空浓缩。将所得油状物进行硅胶色谱法处理(使用4-10％EtOAc/己烷)，得到白色固体BV3(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(1.69g，4.23mmol，42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.61(m，2H)，7.27(m，3H)，6.94(m，1H)，6.92(m，1H)，6.68(m，1H)，3.15(bs，1H)，2.57-2.73(m，4H)，1.89(m，2H)。
方法BV，步骤2：
将BV3(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(1.69g，4.23mmol)的丙酮(40ml)溶液，经加液漏斗慢慢加到N-溴丁二酰亚胺(NBS，11.3g，63.3mmol)与丙酮(200ml)和水(7.5ml)的0℃溶液中。使混合物慢慢升温至室温，60分钟后，反应物用10％Na2SO3水溶液猝灭。用CH2Cl2稀释后，分离各层，有机层用水(2次)、盐水(1次)洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩后，得到油状物，将其进行硅胶色谱法处理(使用5％EtOAc/己烷)，得到固体BV4(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(690mg，2.24mmol，53％)。1H NMR(CDCl3)δ8.19(m，1H)，7.93(m，3H)，7.66(m，1H)，7.50(m，2H)，7.20(m，1H)。
方法BV，步骤3：
BV5(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基，及R1＝Me，及R2＝H)采用方法AS步骤4由BV4(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)制备。
Figure G2008800131000D02951
方法BW
Figure G2008800131000D02952
向烘干的小瓶中加入Pd2(dba)3(15.4mg，0.0168mmol)和2-(二叔丁基膦基)联苯(10.0mg，0.0336mmol)，再加入BW1(R4＝Me；R1＝Me，n＝1)(56.8mg，0.168mmol)的2ml无水THF溶液。依次加入2-溴吡啶(17.0ml，0.178mmol)和0.80ml 1.0N LHMDS的THF溶液。将反应混合物在35℃下搅拌90分钟后，加入MeOH，并经硅胶垫过滤。用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到产物，将其用5ml 30％TFA的DCM溶液处理，浓缩后用反相柱纯化，得到BW2(R4＝Me；R1＝Me；R22＝2-吡啶基，n＝1)(69.3mg，99％)。ES_LCMS(m/e)：416.2。
方法BX
Figure G2008800131000D02961
方法BX，步骤1
向BX1(R4＝Me，n＝1)(0.78g，3.63mmol)的10ml无水DMF溶液中加入N-Boc-N′-甲基硫脲(0.70g，3.70mmol)、EDCI·HCl(0.90g，4.71mmol)和二异丙基乙胺(2.5ml)。将混合物在室温下搅拌16小时后，用水猝灭，用EtOAc(3x50ml)萃取。将有机溶液干燥后浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法处理，得到BX2(R1＝R4＝Me，n＝1)(1.23g，100％)。ES_LCMS(m/e)：340.1。
方法BX，步骤2
向BX2(R1＝R4＝Me，n＝1)(1.23g，3.63mmol)的40ml无水THF溶液中加入三苯基膦(1.43g，5.44mmol)后，使混合物冷却至0℃，接着缓慢加入二异丙基碳二亚胺(1.07ml，5.44mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟后，一次性加入烟酰叠氮(Synthesis，2004(17)，2886)(0.66g，4.71mmol)，使反应物升温至室温，并搅拌3小时。反应物用EtOAc(200ml)稀释，用水(3x100ml)洗涤。得自有机层的残余物经过硅胶柱纯化，得到产物叠氮化物，该产物使用20％Pd(OH)2/C(0.64mg)的MeOH溶液氢化，得到BX3(R1＝R4＝Me，n＝1)。ES_LCMS(m/e)：339.1。
方法BY
下列化合物采用类似于方法AO或AP的方法合成。
Figure G2008800131000D02971
方法BZ
下列氨基酸类化合物采用类似于方法D的方法制备。
Figure G2008800131000D02972
方法CA
Figure G2008800131000D02973
化合物CA2(R3＝R4＝Ph；Z＝间亚苯基，R15＝H，R16＝环戊基)采用类似方法G的方法由CA1(R3＝R4＝Ph；Z＝间亚苯基，R15＝H，R16＝环戊基)制备。
方法CB
下列化合物采用类似于方法E和/或AX的方法合成。
Figure G2008800131000D02974
方法CC
Figure G2008800131000D02981
方法CC，步骤1
向冷却至0℃的CC1(5g)的甲醇溶液(20ml)中加入硼氢化钠(1eq)，将反应物搅拌30分钟后，使反应混合物蒸发至干，接着用DCM/水萃取。合并DCM部分，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩至干。将粗产物溶于20ml无水DCM。向该溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2eq)和咪唑(2eq)。将反应物在室温下搅拌过夜后，用DCM与饱和NaHCO3猝灭。将有机相干燥(MgSO4)，过滤后蒸发至干，得到粗产物CC2。
方法CC，步骤2
对文献方法作了一些改动(Aust.J.Chem.1990，43(7)，1195)。将化合物CC2(50g)的80ml THF溶液加到氧化汞(1.5eq)和醚合三氟化硼(1.6eq)的540ml THF/H2O(5∶1)中，将混合物在氮气下搅拌2小时后，反应物用饱和NaHCO3(水溶液)和乙醚猝灭。乙醚相经无水Na2SO4干燥，经过硅胶垫过滤后浓缩，得到粗制CC3。
方法CC，步骤3
在CC3(10.4g)的200ml MeOH溶液中加入1.1eq硼氢化钠，将混合物搅拌30分钟后，浓缩反应混合物，使残余物在DCM/H2O中进行分配。有机相经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物用色谱法处理，得到产物CC4。
方法CC，步骤4
在0℃下，向化合物CC4(2.5g)的5ml无水DCM溶液中依次加入双(1，2-二苯膦基)乙烷(DPPE；1.2eq)和四溴化碳(1.1eq)，将反应物搅拌30分钟。反应物用己烷猝灭后，倒在硅胶垫上。蒸发有机溶液，得到产物CC5，为油状物。1H-NMR(CDCl3)δ5.72，br s，1H；4.18，t，1H；3.83，q，2H；2.00-2.10，m，2H；1.76-1.81，m，2H；1.43-1.56，m，2H；0.84，s，9H；0.03，s，6H。
方法CC，步骤5
采用方法E中的类似方法，由CC5制备化合物CC6。粗制化合物CC6用快速色谱法纯化(梯度0-10％EtOAc/己烷)。纯化时分离出两种异构体，异构体A先于异构体B洗脱出来。
异构体A：1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.37，m，5H；5.57，s，1H；5.38，s，1H；5.02，q，2H；4.08，br s，1H；3.67，s，3H；3.08，d，1H；2.58，d，1H；1.80-1.92，m，1H；1.60-1.75，m，3H；1.32-1.44，m，3H；0.83，s，9H；0.35-0.45，m，4H；0.01，s，6H。
异构体B：1H-NMR(CDCl3)δ7.286-7.36，m，5H；5.56，s，1H；5.39，s，1H；5.06，q，2H；4.15，br s，1H；3.71，s，3H；3.06，d，1H；2.70，d，1H，1.60-1.90，m，4H；1.33-1.48，m，3H；0.87，s，9H；0.37-0.51，m，4H；0.03，s，6H。收率：异构体A 26％，异构体B 22％。
方法CC，步骤6
CC6(异构体B)用1N TBAF的THF溶液处理30分钟后用乙醚/水萃取，得到化合物CC7。分离出有机相，用水洗涤四次。合并水相，用Et2O(pH～6至7)洗涤一次。有机相经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到产物CC7，收率94％。1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.39，m，5H；5.58，brs，1H；5.49，br s，1H；5.10，d，1H；5.02，d，1H；4.09，br s，1H；3.72，s，3H；3.14，d，1H；2.70，s，1H；1.79-1.87，m，2H；1.67-1.79，m，1H；1.53-1.67，m，2H；1.44-1.53，m，2H.；1.31-1.39，m，1H；0.35-0.54，m，4H。
方法CD
Figure G2008800131000D03001
步骤1：2-(3-溴苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在回流下，向2-(3-溴苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD1；R4＝Me)(1.5g，4.6mmol)的EtOAc(150ml)溶液中加入IBX(3.82g，13.6mmol，3eq)。再继续回流2小时后，使混合物冷却至室温。过滤白色沉淀物，浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法纯化(用EtOAc/己烷洗脱)，得到1.0g(66％)2-(3-溴苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD2；R4＝Me)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ9.42(s，1H)，7.69(m，1H)，7.60(m，1H)，7.55-7.40(m，2H)，5.85(bs，1H)，1.96(s，3H)，1.56(s，9H)。
步骤2：2-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向2-(3-溴苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD2；R4＝Me)(1.0g，3mmol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入甲胺(0.48g，6.1mmol，2eq)水(40％)溶液和1ml AcOH。将溶液在室温下搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.5mmol，2.8eq)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，反应物用MeOH猝灭。搅拌30分钟后，真空浓缩混合物。残余物用硅胶色谱法纯化(用EtOAc/MeOH洗脱)，得到0.62g(60％)2-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD3；R1＝Me，R4＝Me)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(bs，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，7.23(m，1H)，5.97(bs，1H)，3.18-2.82(m，2H)，2.45(s，3H)，1.74(s，3H)，1.40(s，9H)。MS(ESI)m/e 342.9(M+H)+。
步骤3：4-(3-溴苯基)-1，4-二甲基咪唑烷-2-亚胺
将2-(3-溴苯基)-1-(甲氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD3；R1＝Me，R4＝Me)(0.62g，1.8mmol)溶于25％TFA的DCM溶液(25ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物，将残余物再溶于CHCl3(20ml)。该溶液用15％NaOH(10ml)洗涤，水层用CHCl3(3x10ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥后真空浓缩，得到0.33g(76％)粗制的2-(3-溴苯基)-N′-甲基丙-1，2-二胺，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.65(t，J＝1.7Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，2.86(dd，J＝11.7，0.6Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.7，0.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.54(bs，3H)，1.43(s，9H)。MS(ESI)m/e 242.9(M+H)+。化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
向2-(3-溴苯基)-N′-甲基丙-1，2-二胺(0.12g，0.50mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入BrCN(0.073g，0.70mmol，1.4eq)。将混合物在室温下搅拌16小时后，真空浓缩。将残余物再溶于CHCl3(20ml)中，该溶液用15％NaOH(10ml)洗涤。水层用CHCl3(3x10ml)萃取，合并的有机层经干燥(MgSO4)后浓缩，得到0.14g(100％)4-(3-溴苯基)-1，4-二甲基咪唑烷-2-亚胺(CD4；R1＝Me，R4＝Me)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.42(t，J＝1.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.7Hz，2H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，3.62(d，J＝9.3Hz，1H)，3.53(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(s，3H)，1.56(bs，3H)。MS(ESI)m/e268.1，270.1(M+H)+。
步骤4：4-(3-(3，4-二氟苯基)苯基)-1，4-二甲基咪唑烷-2-亚胺
将4-(3-溴苯基)-4-甲基噁唑烷-2-亚胺(0.027g，0.1mmol，1eq)、3，4-二氟苯基硼酸(0.020g，0.13mmol，1.3eq)、FibreCat(20mg)、无水乙醇(2ml)和1N K2CO3水溶液(0.12ml，0.12mmol，1.2eq)的混合物在微波反应器(Emrys Optimizer)中于110℃加热15分钟。将混合物转移到用MeOH/DCM(1∶1)处理过的Si-碳酸盐(2g，0.79mmol/g)预填充柱中。柱用1∶1MeOH/DCM(3x3ml)洗脱，收集洗出液后浓缩，得到0.019g(63％)4-(3-(3，4-二氟苯基)苯基)-1，4-二甲基咪唑烷-2-亚胺(CD5；R1＝Me，R4＝Me，R21＝3，4-二氟苯基)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.50-7.20(m，6H)，3.48(m，2H)，2.79(s，3H)，1.66(s，3H)。MS(ESI)m/e 302.2(M+H)+，HPLC(A)Rt＝5.48分钟。
对于化合物：R1＝OR15，方法CD的替代方法
替代方法CD，步骤2：2-(3-溴苯基)-1-(甲氧基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向2-(3-溴苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD2；R4＝Me)(2.7g，8.2mmol)的二氯乙烷(40ml)溶液中加入甲氧胺盐酸盐(0.89g，10.7mmol，1.3eq)和1ml AcOH。将溶液在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到肟中间体。使肟溶于EtOH(20ml)，滴加硼烷-吡啶络合物(0.74g，7.9mmol)。在室温下搅拌20分钟后，真空浓缩反应混合物。将残余物再溶于DCM(50ml)，用水(3x20ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)后浓缩，得到1.6g(54％)2-(3-溴苯基)-1-(甲氧基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD3；R1＝OMe，R4＝Me)。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.10(m，4H)，5.82(s，1H)，3.90(s，3H)，3.70(m，2H)，1.80(s，3H)，1.40(s，9H)。粗制化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
替代方法CD，步骤3：4-(3-溴苯基)-1-甲氧基-4-甲基咪唑烷-2-亚胺
将2-(3-溴苯基)-1-(甲氧基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(CD3；R1＝OMe，R4＝Me)(1.6g，4.4mmol)溶于25％TFA的DCM溶液(25ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。将残余物再溶于CHCl3(20ml)，用15％NaOH(10ml)洗涤。水层用CHCl3(3x10ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥后，真空浓缩。将残余物溶于EtOH(10ml)后，加入BrCN(0.096g，0.91mmol)。在室温下搅拌16小时后，真空浓缩混合物。将残余物再溶于CHCl3(20ml)，用15％NaOH(10ml)洗涤。水层用CHCl3(3x10ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥后浓缩，得到0.2g(16％)4-(3-溴苯基)-1-甲氧基-4-甲基咪唑烷-2-亚胺(CD4；R1＝OMe，R4＝Me)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.35(m，4H)，4.02(s，3H)，3.98(d，1H)，3.91(d，1H)，1.94(s，3H)。
替代方法CD，步骤4：4-(3-(3-氯苯基)苯基)-1-甲氧基-4-甲基咪唑烷-2-亚胺
将4-(3-溴苯基)-4-甲基噁唑烷-2-亚胺(CD4；R1＝OMe，R4＝Me)(0.027g，0.1mmol，1eq)、3-氯苯基硼酸(0.023g，0.13mmol，1.3eq)、FibreCat(0.020g)、无水乙醇(2ml)和1N K2CO3水溶液(0.12ml，0.12mmol，1.2eq)的混合物在微波反应器(Emrys Optimizer)中于110℃加热15分钟。将混合物转移至用MeOH/DCM(1∶1)处理的Si-碳酸盐(2g，0.79mmol/g)预填充柱中。柱用1∶1MeOH/DCM(3x3ml)洗脱，收集洗出液后浓缩，得到0.008g(25％)4-(3-(3-氯苯基)苯基)-1-甲氧基-4-甲基咪唑烷-2-亚胺(CD5；R1＝OMe，R4＝Me，R21＝3-ClC6H4)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.60(m，5H)，7.58-7.42(m，3H)，4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，1.97(s，3H)。MS(ESI)m/e 316.0，318.0(M+H)+，HPLC(A)Rt＝5.64分钟。
方法CE
Figure G2008800131000D03041
方法CE，步骤1
对文献方法作一些改动来合成CE2(R1＝R4＝Me，R21＝Br，R4＝Me)(Spanu P.等，Tet.Lett.，2003，44，671-675)。因此，在-78℃下，通过注射器向(S)-4-(3-溴苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CE1；R1＝R6＝Me，R21＝Br)(0.24g，0.6mmol，1eq)的THF(4ml)溶液中滴加LDA(2M的庚烷/THF溶液，0.6ml，0.12mmol，2eq)。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(0.080ml，0.12mmol，2eq)的THF(4ml)溶液，形成橙色烯醇化物溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时。加入水猝灭反应物后，使悬浮液升温至室温。然后，使混合物在H2O和Et2O之间分配。分离有机层，水层用Et2O(3x25ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后浓缩，得到0.38g褐色油状物。用硅胶色谱法处理(使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液)，得到0.14g(54％)(4S，5R)-4-(3-溴苯基)-1，4，5-三甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CE2；R1＝R4＝Me，R21＝Br，R6＝Me)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.16(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(m，2H)，3.21(s，1H)，3.01(m，3H)，3.02(m，1H)，1.51(s，12H)，1.17(d，J＝7.1Hz，3H)。MS(ESI)：MH+＝441.7，HPLC(A)Rt＝7.20分钟。
方法CE，步骤2
使用Emrys微波合成仪，将20ml Smith处理小瓶中的(S)-4-(3-溴苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CE2；R1＝R4＝Me，R6＝Me，R21＝Br)(0.25g，0.6mmol)、5-氰基噻吩-1-基硼酸(0.2g，1.3mmol，2eq)、Fibrecat(4.26％Pd，0.7g)和1N K2CO3水溶液(0.5ml)的混合物在110℃下加热。冷却后，将反应混合物转移到Si-碳酸盐柱的预填充柱中，用McOH/CH2Cl2(1∶1)洗脱。浓缩洗脱液，得到0.32g黄色油状物，将其用硅胶色谱法纯化(20-50％EtOAc/己烷)，得到0.13g(0.3mmol，收率48％，顺式与反式之比为5∶1)(S)-4-(3-(5-氰基噻吩-1-基)苯基)-1，4-二甲基-6-氧代四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.15(s，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.53-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，3.32(s，3H)，3.16(m，1H)，1.57(s，9H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)。MS(ESI)：MH+＝438.7；M+-56＝383.1。HPLC Rt＝7.28分钟(顺式异构体)。
在室温下，将(S)-4-(3-(5-氰基噻吩-1-基)苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.05mmol)用1ml 30％TFA/CH2Cl2处理30分钟。真空除去挥发物后，将残余物再溶于乙腈(5ml)，再一次蒸发，得到17mg粗制亚氨基嘧啶酮，为黄色固体。粗产物用反相HPLC(B)纯化，得到10mg(60％)(S)-6-(3-(5-氰基噻吩-1-基)苯基)-6-乙基-2-亚氨基-3-甲基-四氢嘧啶-4(1H)-酮(CE3；R1＝R4＝Me，R6＝Me，R21＝5-氰基噻吩-1-基)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.1(br s，1H)，10.0(s，1H)，7.58-7.53(m，3H)，7.44(m，1H)，7.40-7.26(m，2H)，3.30(m，1H)，3.16(s，3H)，1.60(s，3H)，1.27(d，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)：MH+＝438.7；M+-56＝339.1。HPLC Rt＝7.24分钟(顺式异构体)。
方法CF
Figure G2008800131000D03061
方法CF，步骤1
在室温下，向氨基甲酸叔丁酯(0.5g，4.3mmol，1eq)的无水THF(5.0ml)溶液中加入NaH(0.17g，4.3mmol，1eq)。将混合物在室温下搅拌15分钟。接着，滴加异氰酸甲酯(0.3g，4.2mmol，1eq)的无水THF(5.0ml)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌15分钟。然后将混合物在剧烈搅拌下倒入30ml冰水中。反应溶液用Et2O(2x25ml)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩，得到0.42g(收率50％)甲基硫代氨基甲酰基氨基甲酸叔丁酯CF1(R1＝Me)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.3(br s，1H)，3.19(d，3H，J＝4.8Hz)，1.8(br s，1H)，1.5(s，9H)。
方法CF，步骤2
在室温下，向AB2(R6＝3-溴苯基，R7＝Me)(0.2g，0.7mmol)HCl盐和CF1(R1＝Me)的DMF(2ml)溶液中加入DIEA(0.5ml，2.8mmol，4eq)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺HCl(EDCI，0.2g，1.0mmol，1.4eq)。在室温下搅拌16小时后，混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)后过滤。减压蒸发滤液，得到0.34g粗产物，为黄色油状物，将其用硅胶色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到0.17g(0.4mmol，60％)(S)-4-(3-溴苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CF2；R1＝R6＝Me)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.63(s，1H)，7.42(m，2H)，7.24(m，2H)，3.21(s，3H)，3.2(d，1H，J＝16.3Hz)，2.87(d，1H，J＝16.1Hz)，1.65(s，3H)，1.55(s，9H)。MS(ESI)：MH+＝395.7，398.7。HPLC Rt＝7.11分钟。
方法CF，步骤3
将(S)-4-(3-溴苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CF2；R1＝R6＝Me)(0.25g，0.6mmol)、5-氯-2-羟基苯基硼酸(R21＝5-氯-2-羟基苯基；0.2g，1.2mmol，2eq)、Fibrecat(4.26％Pd，0.7g)和1N K2CO3水溶液(0.5ml)与二甲氧基乙烷(DME，10ml)或叔丁醇(10ml)的混合物在装有搅拌棒的20ml Smith处理小瓶中密封，在Emrys Optimizer中于110℃加热15分钟。冷却后，将反应混合物转移到预填充的Si-碳酸盐柱中，用MeOH/CH2Cl2(1∶1)洗脱。收集洗出液后，减压浓缩，得到0.32g粗产物，为油状物。粗产物用硅胶色谱法纯化(梯度20-50％EtOAc/己烷)，得到0.13g(0.3mmol，48％)(S)-4-(3-(3-氯-6-羟基苯基)-苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CF3；R1＝R6＝Me，R21＝3-氯-6-羟基苯基)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48-4.32(m，2H)，7.20(m，3H)，6.84(m，2H)，5.68(br s，1H)，3.28(d，J＝15.7Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.96(d，J＝15.3Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.53(s，9H)。MS(ESI)：MH+＝443.7，445.7；M+-56＝388.0。HPLC Rt(A)＝6.99分钟。
方法CF，步骤4
在室温下，将(S)-4-(3-(3-氯-6-羟基苯基)苯基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯(CF3；R1＝R6＝Me，R21＝3-氯-6-羟基苯基)(23mg，0.05mmol)用1ml 30％TFA/CH2Cl2处理30分钟。真空除去挥发物。将残余物再溶于乙腈(5ml)后，再一次蒸发，得到17mg粗产物，为黄色固体。粗产物通过反相HPLC纯化，得到10mg(60％)(S)-6-(3-(3-氯-6-羟基-苯基)苯基)-6-乙基-2-亚氨基-3-甲基-四氢嘧啶-4(1H)-酮(CF4；R1＝R6＝Me，R21＝3-氯-6-羟基苯基)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.4(br s，1H)，7.6-4.25(m，3H)，7.24-6.84(m，3H)，3.68(br s，1H)，5.18(br s，1H)，3.39(d，J＝16.1Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.95(d，J＝15.8Hz，1H)，1.74(s，3H)。MS(ESI)：MH+＝344.1。HPLC(A)Rt＝5.07分钟。
方法CG
Figure G2008800131000D03081
方法CG，步骤1；
使CG1(R21＝Br，12.29g，45mmol)和NaOH(1.93g，49mmol)的MeOH(70ml)和水(10ml)溶液回流3小时。真空除去MeOH后，调节含水残余物至pH 3，滤出所得固体后，真空干燥，得到CG2(R21＝Br，11.41g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(m，1H)，8.27(m，1H)，3.90(s，3H)。
方法CG，步骤2；
将CG2(R21＝Br，11.41g，44mmol)、EDCI(8.6g，45mmol)、二丙胺(6.2ml，44.8mmol)、HOBt(6.0g，44.4mmol)和NEt3(10ml，72mmol)与CH2Cl2(100ml)的混合物在室温下搅拌48小时。反应物用饱和NaHCO3、水(1次)、NH4Cl(1次)、水(1次)、盐水(1次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空浓缩。将所得产物进行硅胶色谱法处理(0％→40％EtOAc/己烷)，得到CG3(R21＝Br，R15＝R16＝Pr，3.62g，24％)。
方法CG，步骤3；
使CG3(R21＝Br，R15＝R16＝Pr，3.6g，10.5mmol)、HN(Me)SO2Me(1.4ml，16.3mmol)、Pd(OAc)2(355mg，1.58mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(1.41g，2.44mmol)、Cs2CO3(5.17g，15.8mmol)与甲苯(40ml)的混合物在氮气流下脱气10分钟后，在95℃下加热18小时。使反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，使滤液在EtOAc和水之间分配。有机层用水(1次)、盐水(1次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空蒸发。将所得残余物进行两次硅胶色谱法处理(0％→3％MeOH/CH2Cl2)，得到CG4(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，2.65g，68％)。
方法CG，步骤4；
在0℃下，将LiBH4(2M THF，8ml，16mmol)加到CG4(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，2.65g，7.15mmol)的THF(40ml)溶液中。在室温下18小时后，反应物用1M HCl猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水(1次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空蒸发。将所得残余物进行硅胶色谱法处理(0％→5％MeOH/CH2Cl2)，得到CG5(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，11.77g，72％)。
方法CG，步骤5；
将CG5(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，1.77g，5.17mmol)、叠氮化钠(404mg，6.21mmol)和PPh3(2.85g，10.87mmol)与CCl4(5ml)和DMF(20ml)的混合物在90℃下搅拌5小时后，在室温下搅拌18小时。反应物用水(10ml)搅拌10分钟后，用Et2O稀释。有机层用水研磨，过滤，经MgSO4干燥后真空蒸发。将所得产物直接用于下一步骤(叠氮化物还原)。
方法CG，步骤6；
将得自方法CG步骤5的产物溶于EtOH(5ml)后，在10％Pd/碳存在下，在氢气氛(50psi)、室温下搅拌18小时。反应混合物通过PTFE滤器后，滤液减压蒸发。将所得产物进行制备型薄层色谱法处理(5％MeOH/CH2Cl2)，得到CG6(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，130mg，7.5％，得自CG5)。
方法CG，步骤7；
将CG6(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，130mg，0.38mmol)、1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基异硫脲(110mg，0.38mmol)、NEt3(55μl，0.38mmol)与DMF(1.5ml)的混合物在室温下搅拌48小时。真空除去挥发物后，将所得产物进行制备型薄层色谱法处理(5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液)。在室温下，将所得中间体(140mg，0.24mmol)用50％TFA/CH2Cl2处理3小时后，真空除去所有挥发物，得到CG7(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，140mg，74％，得自CG6)。
方法CG，步骤8；
将CG7(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，120mg，0.24mmol)、苯偶酰(50mg，0.24mmol)和NEt3(134μl，0.96mmol)与EtOH(5ml)的混合物在100℃下加热18小时。蒸发所有挥发物后，使残余物在水和CH2Cl2之间分配。有机层用盐水洗涤(1次)，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。将所得产物进行制备型薄层色谱法处理(10％McOH/CH2Cl2作为洗脱液)，得到CG8(R21＝N(Me)SO2Me，R15＝R16＝Pr，R3＝R4＝Ph，69mg，50％)，为甲酸盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.40(m，13H)，4.72(m，2H)，3.34(m，2H)，3.08(s，3H)，3.00(m，2H)，2.60(s，3H)，1.59(m，2H)，1.39(m，2H)，0.92(m，3H)，0.64(m，3H)；LCMS：576.3(M+H)。
方法CH
Figure G2008800131000D03111
在冰浴中，将0.35ml 1M BBr3的DCM溶液(0.35mmol)滴加到CH1(52mg，0.11摩尔)的1.5ml无水DCM溶液中。将反应溶液在冰浴中搅拌10分钟后，在室温下搅拌2小时。在冰浴中，反应物用5ml MeOH猝灭。浓缩后，粗产物用C18反相柱纯化，得到CH2(37.3mg，收率67.％)，为甲酸酯。
方法CI
Figure G2008800131000D03112
将CI1(20mg，为甲酸酯；0.042mmol)的4ml DCM溶液在室温下用mCPBA(0.42mmol)处理2小时。粗制混合物用C18反相柱纯化，得到化合物CI2。
方法CJ
Figure G2008800131000D03121
在冰浴中，向CJ1(R1＝R6＝Me；324mg，0.87mmol)的2.5mlCHCl3和2.5ml HOAc溶液中加入NBS(312mg，1.75mmol)，在室温下搅拌反应混合物。反应完成时，粗制混合物用DCM稀释，用Na2S2O3饱和水溶液、NaHCO3水溶液及盐水洗涤。粗产物用快速柱纯化，得到产物，将其用50％TFA的DCM溶液处理，蒸发后，得到CJ2(R1＝R6＝Me，220mg，收率56.％)。
方法CK
方法CK，步骤1；
按类似于文献所述方法(Moloney等，J.Med.Chem.1997，2347-2362)，在室温下，将溴甲基苯甲酸甲酯(7.00g，30.5mmol)加到CK1(R3＝R4＝Ph，7.00g，27.8mmol)和K2CO3(3.85g，27.8mmol)的DMF (50ml)悬浮液中。18小时后，反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3次)。合并的有机层用NaHCO3(1次)、水(3次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，得到化合物CK2(12.7g，100％)。
方法CK，步骤2；
采用方法BK步骤3，由CK2得到化合物CK3。
方法CK，步骤3；
将CK3(1.18g，2.83mmol)的THF(15ml)和2N LiOH溶液(4ml，8mmol)在室温下搅拌过夜。混合物用6N HCl(2ml，12mmol)猝灭后，在水和EtOAc之间分配。真空浓缩经干燥的EtOAc层，将残余物进行反相HPLC处理(梯度10％→95％CH3CN/H2O(含0.1％HCO2H)，流速30ml/分钟，制备型C18反相柱)，得到CK4。
方法CK，步骤4；
采用方法G步骤2由CK4获得化合物CK5。
方法CK，步骤5；
采用方法A步骤3由CK5获得化合物CK6。
方法CL
Figure G2008800131000D03131
方法CL，步骤1；
按照方法AW由CL1(3-氯苯基硼酸)获得CL2。
方法CL，步骤2；
在-78℃下，将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液，2.5ml，5.0mmol)加到LDA(由DIPA和nBuLi新鲜制备)的THF溶液中。在-78℃下30分钟后，加入醛CL2(900mg，4.13mmol)的THF(5ml)溶液，使反应物慢慢升温至室温达3小时。反应物用水猝灭后，用Et2O(2x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(1次)，经MgSO4干燥，过滤后真空蒸发。将所得产物进行硅胶色谱法处理(100％己烷)，得到CL3(752mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.65(m，8H)，3.08(s，1H)。
方法CL，步骤3；
在N2气流下，使CL3(202mg，0.95mmol)、芳基溴(Ar＝3，5-嘧啶基，181mg，1.14mmol)、Pd(dba)2(27mg，47.5μmol)、PPh3(25mg，95μmol)、CuI(18mg，95μmol)和DIPA(400μl，285μmol)与DMF(2ml)的混合物脱气10分钟后，在Smith合成仪微波中于100℃加热30分钟。使反应物冷却至室温，过滤，用EtOAc稀释。有机层用水(1次)、盐水(1次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空蒸发。将所得产物进行硅胶色谱法处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到CL4(R3＝3，5-嘧啶基，220mg，80％)。
方法CL，步骤4；
将CL4(R3＝3，5-嘧啶基，210mg，0.72mmol)、KMnO4(297mg，1.88mmol)、四丁基溴化铵(TBAB，55mg，0.17mmol)与AcOH(263μl)和CH2Cl2(5ml)的混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物经硅胶塞过滤，用MeOH洗脱，真空浓缩滤液。将残余物进行制备型薄层色谱法处理(5％MeOH/DCM)，得到CL5(R3＝3，5-嘧啶基，154mg，66％)。
方法CL，步骤5；
按方法CG步骤8中所述，使二酮CL5转化成CL6。LCMS(CL6，R3＝3，5-嘧啶基)：378.2(M+H)。
方法CM
Figure G2008800131000D03151
方法CM，步骤1
向圆底烧瓶中加入CM1(R1＝Me，R3＝Ph；500mg，1.22mmol)、甲醇(20ml)和10％Pd/C(200mg)。将混合物用氢气气囊搅拌氢化3小时40分钟。过滤后，浓缩的残余物用Analogix快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷＝0％-50％)，得到CM2(R1＝Me，R3＝Ph；443mg，92％)，为白色固体。实测MW(M+H)381.2。(400MHz，CD3OD)：δ＝9.13(s，br，1H)，7.36-7.26(m，5H)，7.09(m，1H)，6.68-6.57(m，3H)，3.13(s，3H)，1.49(s，9H)。
方法CN
Figure G2008800131000D03152
向Ace压力管中加入CN1(R3＝苯基；R1＝Me；100mg，0.290mmol)、二硼酸二频哪醇酯(81.0mg，0.319mmol)、KOAc(85.0mg，0.87mmol)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(24mg，0.029mmol)和无水DMSO(1.0ml)。然后，将反应物搅拌加热至120℃(油浴温度)达2小时15分钟。冷却至室温后，向反应物中加入3，5-二溴吡啶(206mg，0.87mmol)、无水DMSO(1.0ml)和1M K2CO3水溶液(1.45ml，1.45mmol)。然后将反应物搅拌加热至120℃达45分钟。冷却至室温后，将反应物倒入冷水中。水层用DCM(3x50ml)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥。经浓缩的残余物依次用制备型TLC(7M NH3/MeOH∶DCM＝1∶10)和制备型HPLC(反相，C-18柱，0.1％HCOOH/CH3CN：0.1％HCOOH/H2O＝10％-100％)纯化，得到所需产物CN2(甲酸盐；R3＝苯基；R1＝Me；R21＝3′-(5-溴吡啶基；53.5mg，40％)，为白色固体。实测MW(M+H)421.1。(400MHz，CD3OD)：δ＝8.83-8.50(m，br.2H)，8.21(s，1H)，7.65(m，2H)，7.50(m，2H)，7.37(m，5H)，3.22(s，3H)。
方法CO
Figure G2008800131000D03161
向微波管中加入CO1(R1＝Me，R2＝H，R3＝环丙基，n＝0)(30mg，0.097mmol)、PS-Ph3P-Pd(49mg，0.12mmol)和R21SnBu3(R21＝2-吡嗪基)(43mg，0.12mmol)的1ml PhCF3溶液。将微波管密封后抽真空，回充入N2(5次)。然后，使混合物暴露于微波辐射(110℃，30分钟)。用大量MeOH洗液过滤所得混合物。浓缩滤液，得到粗产物，进行RP-HPLC处理，得到CO2(R1＝Me，R2＝H，R3＝c-Pr，n＝0，R21＝2-吡嗪基)，为甲酸盐(12mg，0.063mmol，35％)。LCMS Rt＝3.58分钟，m/e＝308.2(M+H)。
方法CP
Figure G2008800131000D03162
方法CP，步骤1：2-甲氧基-1-甲基-3，3-二苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-酮(CP3)
采用类似于文献所述方法(I.V.Konovalova等，Zhumal ObshcheiKhimii，50(7)，1653-1654)，将1.0eq异氰酸基亚膦酸二甲酯(CP2)加到二苯甲酮亚胺(CP1)的甲苯溶液中，然后使混合物升温至回流达4小时。除去溶剂，用快速色谱法纯化，得到标题化合物(CP3)。
方法CP，步骤2：2-甲氧基-1-甲基-3，3-二苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-硫酮(CP4)
向CP3的甲苯(或二甲苯)溶液中加入劳氏试剂(1.2eq)，将混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却后，倒入冷水中。有机相经干燥(MgSO4)，过滤后除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物(CP4)。
方法P1，步骤3：2-甲氧基-1-甲基-3，3-二苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CP5)
采用类似于方法A步骤3中所述的路线，利用CP4制备标题化合物(CP5)。
按方法CP的变通方法，将二苯甲酮亚胺(CP1)用1.0eq异氰酸基亚膦酸二甲酯(phosphorisocyanatidous acid dimethyl ester)[(CH3O)2P-N＝C＝S]处理，直接得到CP4，按方法CP步骤3中所述，将其转化成CP5。
方法CQ
Figure G2008800131000D03171
方法CQ，步骤1：2-甲氧基-1-甲基-3-甲基-3-(4-氯)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-硫酮(CQ2)
使用类似于R.Merten等人所述的路线[(Chem.Ber.，102，2143(1969)]，将异硫氰酸甲酯(1.2eq)加到[1-氨基-1-(4-氯)苯基]乙基膦酸二甲酯(CQ1)的氯仿溶液中，使混合物逐渐升温至回流。在回流下2小时后，使混合物冷却，蒸发除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
方法CQ，步骤2：2-甲氧基-1-甲基-3-甲基-3-(4-氯)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CQ3)
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用CQ2制备标题化合物。
方法CR
Figure G2008800131000D03181
方法CR，步骤1：2-甲氧基-1-甲基-3-甲基-3-(4-溴)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-酮(CR2)
采用类似于R.Merten等人所述路线[(Chem.Ber.，102，2143(1969))，将异氰酸甲酯(1.2eq)加到[1-氨基-1-(4-溴)苯基]乙基膦酸二甲酯(CR1)的氯仿溶液中，使混合物逐渐升温至回流。在回流下2小时后，使混合物冷却，蒸发除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物(CR2)。
方法CR，步骤2：2-甲氧基-1-甲基-3-甲基-3-(4-溴)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-硫酮(CR3)
向CR2的甲苯或二甲苯溶液中加入劳氏试剂(1.2eq)，将混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却后，倒入冷水中。有机相经干燥(MgSO4)，过滤后除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
方法CR，步骤3：2-甲氧基-1-甲基-3-甲基-3-(4-溴)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CR4)
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用CR3制备标题化合物。
方法CS
Figure G2008800131000D03191
方法CS，步骤1：2-甲氧基-4-(4-甲氧基)苯基甲基)-1-甲基-3-苯基甲基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-硫酮(CS2)
采用类似于R.Merten等人所述路线[(Chem.Ber.，102，2143(1969))，将异硫氰酸甲酯(1.2eq)加到[1-(4-甲氧基)苯基甲氨基-2-(4-溴)苯基]乙基膦酸二甲酯(CS1)的氯仿溶液中，使混合物逐渐升温至回流。在回流下2小时后，使混合物冷却，蒸发除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
方法CS，步骤2：2-甲氧基-4-(4-甲氧基)苯基甲基)-1-甲基-3-苯基甲基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CS3)
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用CS2制备标题化合物。
方法CS，步骤3：2-甲氧基-1-甲基-3-苯基甲基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CS4)
在1大气压下，使CS3的甲醇溶液在5mol％Pd/C存在下氢化，过滤后，用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
方法CT
方法CT，步骤1：[(4-溴苯基)-1-异硫氰酸基]乙基膦酸二甲酯
向CT1的DCM与0.1N碳酸氢钠水溶液(1.0eq)的混合物中加入硫光气(1.5eq)，将混合物在室温下搅拌4小时。加入水，将有机相干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到产物CT2，无需纯化即可使用。
方法CT，步骤2：2-甲氧基-1-乙基-3-(4-溴)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-硫酮(CT3)
向CT2的乙腈溶液中加入乙胺(2eq)和二异丙基乙胺(2eq)，使溶液慢慢升温至回流达2小时。除去溶剂后，产物用快速色谱法纯化，得到标题产物。
方法CT，步骤3：2-甲氧基-1-乙基-3-(4-溴)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CT4)
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用CT3制备标题化合物。
方法CU
Figure G2008800131000D03211
方法CU，步骤1：1-甲基-2-甲氧基-3-苯基-2-氧化-1，5，2-二氮杂磷杂环己烷-6(1H)-硫酮(CU2)
采用类似于R.Merten等人所述路线[(Chem.Ber.，102，2143(1969))，将异硫氰酸甲酯(1.2eq)加到(2-氨基-1-苯基)乙基膦酸二甲酯(CU1)的氯仿溶液中，然后使混合物逐渐升温至回流。在回流下2小时后，使混合物冷却，蒸发除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物。
方法CU，步骤2：1-甲基-2-甲氧基-3-苯基-2-氧化-1，5，2-二氮杂磷杂环己烷-6(1H)-亚胺(CU3)
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用CU2制备标题化合物。
方法CV
Figure G2008800131000D03212
方法CV，步骤1：(2-异硫氰酸基-1-苯基)乙基膦酸二甲酯(CV2)
向CV1的二氯甲烷与0.1N碳酸氢钠水溶液(1.0eq)的混合物中加入硫光气(1.5eq)，将混合物在室温下搅拌4小时。加入水，使有机相干燥(MgSO4)，过滤后浓缩，得到产物，无需纯化即可使用。
方法CV，步骤2：1-环丙基-2-甲氧基-3-苯基-2-氧化-1，5，2-二氮杂磷杂环己烷-6(1H)-硫酮(CV3)
向CV2的乙腈溶液中加入环丙胺(2eq)和二异丙基乙胺(2eq)，将溶液在回流下加热2小时。除去溶剂后，产物用快速色谱法纯化，得到标题产物。
方法CV，步骤3：2-甲氧基-1-环丙基-3-(4-溴)苯基-2-氧化-1，4，2-二氮杂磷杂环戊烷-5-亚胺(CV4)
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用CV3制备标题化合物。
方法CW
方法CW，步骤1：2-甲氧基-1-甲基-4-(3-芳基苯基)-2-氧化-叔丁氧基羰基-1，5，2-二氮杂磷杂环己烷-5-亚胺(CW2)
使用EDCI与DIEA的DMF溶液，使甲基硫代氨基甲酰基氨基甲酸叔丁酯与CW1(R6＝Me)反应，纯化后，得到CW2(R6＝Me)。
方法CW，步骤2：2-甲氧基-1-甲基-4-(3-(间氰基苯基)苯基)-2-氧化-1，5，2-二氮杂磷杂环己烷-5-亚胺(CW3)
按照文献方法(Sauer，D.R.等，Org.Lett.，2004，6，2793-2796)，在微波加热条件下，使用聚合物支持体Pd催化剂(例如Fibre Cat或PS-PPh3-Pd)，使CW2(R6＝Me)与芳基硼酸进行Suzuki反应，随后脱去Boc保护后，得到本发明的CW3(R6＝Me，R21＝m-CN-Ph)。
方法CX
方法CX，步骤1，(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-甲酸
向(S)-4-(呋喃-2-基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基氨基甲酸叔丁酯CX1(R6＝Me)(1.12g，3.64mmol，采用方法CF制备)的DCM(7ml)溶液中加入MeCN(7ml)和H2O(10.5ml)，接着加入RuCl3·H2O(7.6mg，0.036mmol，1mol％)和NaIO4(11.6g，54.2mmol，15eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用DCM(100ml)稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)后浓缩，得到0.90g(86％)(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-甲酸CX2(R6＝Me)，为褐色固体。1H NMR(CD3OD)：δ3.17(s，3H)，3.02(m，2H)，1.63(s，9H)，1.57(s，3H)。
方法CX，步骤2，(6S)-2-亚氨基-3，6-二甲基-6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-四氢嘧啶-4(1H)-酮(CX3)
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-甲酸(CX2，R6＝Me，0.035g，0.12mmol)的DMF(0.24ml)溶液中加入TBTU(0.040mg，0.12mmol，1eq)、HOBt(0.0035mg，0.024mmol，0.2eq)和DIEA (0.107ml，0.60mmol，5eq)。将混合物在室温下搅拌10分钟后，加入N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(0.028mg，0.13mmol，1.1eq)。再搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc(20ml)稀释，用H2O(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤后，真空浓缩。使粗制残余物溶于THF(0.4ml)，然后加入TBAF(1M的THF溶液，0.099ml，0.9eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。将EtOAc(20ml)加到反应混合物中，用H2O(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤后，真空浓缩。将残余物在室温下用30％TFA/DCM(1ml)处理1小时。真空浓缩反应混合物，粗产物用反相HPLC(B)纯化，得到0.015g(26％)(6S)-2-亚氨基-3，6-二甲基-6-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-四氢嘧啶-4(1H)-酮(CX3；R6＝Me，R7＝3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基))，为白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ8.40(m，2H)，8.04(d，1H，J＝6.9Hz)，7.90(t，1H，J＝8.1Hz)，3.81(m，2H)，3.39(s，3H)，1.82(s，3H)。MS(ESI)：MH+＝354.2，HPLC(A)Rt＝6.234分钟。
方法CY
(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-碳酰肼
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-甲酸CX2(R6＝Me)(0.357g，1.25mmol)的1∶5MeOH/甲苯(3ml)溶液中加入TMSCHN2(2M的己烷溶液，1.9ml，3.8mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到0.37g(100％)(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-甲酸甲酯，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.80(s，1H)，3.70(s，3H)，3.14(s，1H)，2.79(s，2H)，1.53(s，9H)，1.50(s，3H)。
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-甲酸甲酯(0.074g，0.25mmol)的EtOH(0.5ml)溶液中加入NH2NH2(0.023ml，0.75mmol，3eq)，并将混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩混合物，得到0.074g(100％)(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-碳酰肼(CY1，R6＝Me)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，3.11(s，3H)，2.28(m，2H)，1.50(s，9H)，1.47(s，3H)。
方法CZ
Figure G2008800131000D03251
3-(5-((S)-2-亚氨基-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲腈
在0℃下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-碳酰肼(CY1；R6＝Me，0.037g，0.12mmol)的DCM(0.3ml)溶液中加入Et3N(0.035ml，0.24mmol，2eq)，接着加入3-氰基苯甲酰氯(0.027g，0.16mmol，1.3eq)。将混合物在室温下搅拌6小时。混合物用DCM(20ml)稀释，用H2O(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤后，真空浓缩。然后，将残余物在室温下用TsCl(0.035g，0.18mmol，1.5eq)、Et3N(0.046ml，0.31mmol，2.6eq)和DMAP(0.002g，0.016mmol，0.13eq)的DCM(0.25ml)溶液处理16小时。混合物用DCM(20ml)稀释，用H2O(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤后，真空浓缩。将残余物在室温下用30％TFA/DCM(1ml)处理1小时。真空浓缩混合物，残余物用反相HPLC(B)纯化，得到0.006g(12％)3-(5-((S)-2-亚氨基-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲腈，为白色固体(CZ1；R6＝Me)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.49(m，2H)，8.12(d，1H)，7.92(t，1H)，3.75(m，2H)，3.36(s，3H)，1.82(s，3H)。MS(ESI)：MH+＝311.2，HPLC(A)Rt＝4.175分钟。
方法DA
Figure G2008800131000D03261
(S)-6-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-亚氨基-3，6-二甲基-四氢嘧啶-4(1H)-酮
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，4-二甲基-6-氧代-六氢嘧啶-4-碳酰肼(CY1，R6＝Me，0.030g，0.10mmol)的DCM(0.25ml)溶液中加入异氰酸3-氯苯酯(0.015ml，0.20mmol，2eq)。将混合物在室温下搅拌3小时，接着真空除去挥发物。将残余物在室温下用TsCl(0.020g，0.10mmol，1eq)、Et3N(0.083ml，0.60mmol，6eq)和DMAP(0.002g，0.016mmol，0.16eq)的DCM(0.25ml)溶液处理16小时。混合物用DCM(20ml)稀释，用H2O(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤后，真空浓缩。将残余物在室温下用30％TFA/DCM(1ml)处理1小时。真空浓缩混合物，残余物用反相HPLC(B)纯化，得到0.006g(10％)(S)-6-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-亚氨基-3，6-二甲基-四氢嘧啶-4(1H)-酮(DA1；R6＝Me)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.78(t，1H)，7.47(m，2H)，7.17(dt，1H)，3.53(m，2H)，3.36(s，3H)，1.78(s，3H)。MS(ESI)：MH+＝335.3，HPLC(A)Rt＝5.710分钟。
方法DB
Figure G2008800131000D03271
方法DB，步骤1；(1-(3-溴苯基)亚乙基)氨腈(DB1，R4＝Me)
按照文献方法(Cuccia，S.J.；Fleming，L.B.；France，D.J.Synth.Comm.2002，32(19)，3011-3018)，将3-溴苯乙酮(2.0g，10mmol，1eq)溶于20ml DCM。在15分钟内，滴加1.0N四氯化钛的DCM溶液(20ml，20mmol，2eq)，将所得混合物在25℃下搅拌1小时。在15分钟内，加入5ml DCM中的双-三甲基硅烷基碳二亚胺(5.0ml，22mmol，2.2eq)，将反应物在氩气氛下搅拌16小时。将反应物倒入200ml冰/水混合物中，用3x200ml DCM萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到2.3g(100％)(1-(3-溴苯基)亚乙基)氨腈(DB1，R4＝Me)，为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.7，1.1Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.7，1.1Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，2.82(s，3H)。
方法DB，步骤2；5-(3-溴苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺(DB2，R4＝Me)
在25℃下，向甲基羟胺HCl盐(0.19g，2.2mmol，1eq)的乙醇(25ml)溶液中依次加入21％NaOEt的乙醇溶液(0.75ml，2.0mmol，0.9eq)和(1-(3-溴苯基)亚乙基)氨腈(0.50g，2.2mmol，1eq)。在25℃下搅拌10分钟后，真空除去溶剂。将残余物再溶于CH2Cl2(25ml)后，过滤混合物，真空除去溶剂，得到0.5g(83％)5-(3-溴苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺(DB2，R1＝Me，R4＝Me)，为无色油状物：1HNMR(CDCl3)δ7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，1.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.0，1.1Hz，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，3.28(s，3H)，1.88(s，3H)。MS(ESI)m/e 270.0，272.0(M+H)+。
方法DB，步骤3；5-(3-(3-氯苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
向5-(3-溴苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺(25mg，0.093mmol)和3-氯苯基硼酸(17mg，0.11mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入1M K2CO3水溶液(0.22ml，0.22mmol)和PS-PPh3-Pd(46mg，0.0046mmol)。将样品在Emrys Optimizer微波中于110℃下加热10分钟。滤出树脂，用CH2Cl2(5ml)和CH3OH(5ml)交替漂洗三次。浓缩合并的滤液，残余物用反相制备型HPLC纯化，得到12.3mg(44％)5-(3-(3′-氯苯基)-苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺(DB3；R1＝Me，R4＝Me，R21＝3-氯苯基)，为无色油状物：1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.58(m，2H)，7.49(m，3H)，7.37(m，2H)，3.29(s，3H)，1.94(s，3H)。MS(ESI)m/e 302.0，304.0(M+H)+。
采用类似方法制备下列化合物。
5-(3-(3-甲氧基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03281
1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.62(dt，1H)，7.49(m，2H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.14(t，1H)，6.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.27(s，3H)，1.95(s，3H)。MS m/e 298.1(M+H)。
5-(3-(2，5-二甲氧基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03291
1H NMR(CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.57(m，1H)，7.45(m，2H)，6.92(m，3H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.27(s，3H)，1.95(s，3H)。MS m/e328.1(M+H)。
5-(3-(3-氟苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03292
1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，2H)，7.31(m，1H)，7.08(m，1H)，3.29(s，3H)，1.94(s，3H)。MS m/e286.0(M+H)。
5-(3-(3-三氟甲氧基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.59(m，1H)，7.55(m，1H)，7.50(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.26(m，1H)，3.29(s，3H)，1.95(s，3H)。MSm/e 352.1(M+H)。
5-(3-(3-吡啶基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03294
1H NMR(CD3OD)δ9.17(s，1H)，8.84(m，2H)，8.08(m，1H)，7.99(s，1H)，7.88(m，1H)，7.72(m，2H)，3.37(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/e269.1(M+H)。
5-(3-(3，5-二氯苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.54(m，1H)，7.52(m，2H)，7.47(m，2H)，7.38(m，1H)，3.30(s，3H)，1.94(s，3H)。MS m/e 336.1(M+H)。
5-(3-(2-氯苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03302
1H NMR(CDCl3)δ7.59(m，1H)，7.50(m，4H)，7.34(m，3H)，3.28(s，3H)，1.95(s，3H)。MS m/e 302.1(M+H)。
5-(3-(3-氯-4-氟苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环戊烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03303
1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.22(m，1H)，3.30(s，3H)，1.94(s，3H)。MS m/e 320.1(M+H)。
Figure G2008800131000D03311
方法DC，步骤1，5-(3-溴苯基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮
将3-溴苯乙酮(10g，50mmol)、KCN(8.16g，130mmol，2.5eq)和(NH4)2CO3(21.7g，225mmol，4.5eq)与EtOH/H2O(1∶1，110ml)的混合物在60℃下加热16小时。使反应混合物冷却至0℃。过滤所得沉淀物，用水、己烷洗涤后干燥，得到12.6g(93％)5-(3-溴苯基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮，为灰白色固体(DC1；R6＝Me)。1H NMR(CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.45(t，J＝9.7Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，1.68(s，3H)。
方法DC，步骤2，2-氨基-2-(3-溴苯基)丙酸
使5-(3-溴苯基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(DC1；R6＝Me)(1.5g，5.6mmol)溶于15ml 1N KOH，在微波反应器(Emrys Optimizer)中加热至185℃达2小时。然后，使用浓HCl小心地使混合物酸化至pH～2。混合物用Et2O(20ml)萃取一次。真空浓缩水层，得到1.6g(100％)2-氨基-2-(3-溴苯基)-2-丙酸(DC2；R6＝Me)，为灰白色固体。1H NMR(CD3OD)δ7.75(t，J＝2.0，1H)，7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，1.99(s，3H)。
方法DC，步骤3，2-(3-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸
在0℃下，向2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙酸(DC2；R6＝Me)(10.5g，43mmol)的1N KOH(105ml)和二噁烷(70ml)溶液中加入(Boc)2O(20.6g，95mmol，2.2eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。使反应混合物浓缩至100ml。加入EtOAc(100ml)后，使混合物冷却至0℃。用2N KHSO4酸化至pH 2-3后，水层用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的EtOAc层用H2O(2x50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)后浓缩，得到11.7g(79％)2-(3-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.41(m，2H)，7.24(m，1H)，1.98(s，3H)，1.44(s，9H)。
向2-(3-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸(11.3g，32.8mmol)的MeOH(35ml)溶液中依次加入甲苯(175ml)和TMSCHN2(2M的己烷溶液，44ml，98mmol，3eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法处理(用EtOAc/己烷洗脱)，得到11.8g(100％)2-(3-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸甲酯，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.70(s，3H)，1.97(s，3H)，1.36(br s，9H)。
在-78℃下，向2-(3-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基)丙酸甲酯(11.8g，33mmol)的THF(150ml)溶液中加入LAH粉末(3.1g，82.0mmol，2.5eq)。将混合物在-78℃下搅拌后，在16小时内使之升至室温。使混合物冷却至0℃，慢慢加入3ml H2O猝灭反应物。混合物用DCM(500ml)稀释后，加入1N NaOH(6ml)和H2O(9ml)。在0℃下搅拌30分钟后，过滤混合物，浓缩滤液，得到10g(95％)2-(3-溴苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(DC3；R6＝Me)，为无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ7.49(t，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，3.72(m，2H)，1.57(s，3H)，1.41(br s，9H)。
方法DC，步骤4；3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物
在氩气氛下，向冷却至-40℃的SOCl2(5.7ml，2.5eq)的无水CH3CN(37ml)溶液中滴加2-(3-溴苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(DC3；R4＝Me)(10.3g，31mmol)的无水CH3CN(27ml)溶液，接着加入无水吡啶(12.4ml，160mmol，5eq)。然后，使混合物在1小时内升温至室温。将混合物浓缩至约30ml，加入EtOAc(30ml)后，滤出沉淀物。真空浓缩滤液，得到10.4g(89％)3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2-氧化物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.64(t，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.53(m，2H)，7.24(m，1H)，4.52(q，J＝9.5Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.42(br s，9H)。
在0℃下，向3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2-氧化物(10.4g，28mmol)的CH3CN(50ml)溶液中加入RuO4(0.5％的稳定水溶液，50mg，0.1％(重量))的H2O(10ml)溶液和NaIO4(8.9g，41.5mmol，1.5eq)的H2O(35ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。使混合物在Et2O(200ml)和H2O(50ml)之间分配。分离有机层，水层用Et2O(3x50ml)萃取。使合并的有机层干燥(Na2SO4)后浓缩，得到10.8g(100％)3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物(DC4；R6＝Me)，为白色固体(～10.8g，收率：100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.56(t，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，4.41(dd，J1＝9.3Hz，J2＝20.4Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.39(s，9H)。
方法DC，步骤5；3-烯丙基-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物
将3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物(DC4；R6＝Me)(10.8g，28mmol)溶于25％TFA的DCM溶液(40ml，5eq)，使混合物在室温下静置3小时。真空浓缩混合物，得到7.3g(91％)4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.59(t，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，4.59(m，2H)，1.82(s，3H)。
向4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物(7.3g，25mmol)的DCM(77ml)溶液中依次加入3-碘丙烯(9.1ml，100mmol，4eq)和BnBu3NCl(0.39g，1.3mmol)和40％NaOH(28ml)。将混合物在室温下搅拌16小时。分离有机层后，蒸发溶剂。用硅胶色谱法处理(使用5-20％EtOAc/己烷)，得到8.3g(100％)3-烯丙基-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物(DC5；R6＝Me)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，5.77-5.89(m，1H)，5.19-5.33(m，2H)，4.38(dd，J1＝8.7Hz，J2＝23.7Hz，2H)，3.46-3.68(m，2H)，1.83(s，3H)。
方法DC，步骤6；N-(2-(3-溴苯基)-2-氨基)丙-1-氧基)-甲胺
向NaH(60％，0.14g，1.5eq)的0.5ml无水DMF悬浮液中，加入羟基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.52g，1.5eq)的1.5ml DMF溶液。在室温下搅拌15分钟后，滴加3-烯丙基-4-(3-溴苯基)-4-甲基-[1，2，3]-氧杂硫杂氮杂环戊烷-2，2-二氧化物(DC5；R6＝Me)(0.78g，2.3mmol)的6ml无水DMF溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。使混合物在EtOAc(10ml)和1N HCl(3ml)之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(3x5ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥后浓缩，得到0.45g(41％)产物，无需纯化即可使用。
向上述产物(3.86g，8.1mmol)的THF(30ml)溶液中依次加入Pd2(dba)3(0.51g，0.41mmol)和1，4-双(二苯膦基)丁烷(0.25g，0.41mmol)与THF(5ml)的预搅拌(15分钟)混合物和硫代水杨酸(2.2g，1.2eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法处理(用50％EtOAc/己烷洗脱)，得到1.3g(37％)产物，为油状物，将其溶于4M HCl/二噁烷(11ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残余物用CHCl3(10ml)稀释后，用1N NaOH处理至pH～12。分离有机层，水层用CHCl3(3x10ml)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)后浓缩，得到0.56g(76％)N-(2-(3-溴苯基)-2-氨基)丙-1-氧基)-甲胺(DC6；R6＝Me，R1＝Me)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.74(t，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，3.85(dd，J1＝9.6Hz，J2＝28.8Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.48(s，3H)。
方法DC，步骤7；5-(3-溴苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
向N-(2-(3-溴苯基)-2-氨基)丙-1-氧基)-甲胺(DC6；R6＝Me，R1＝Me)(0.76g，2.9mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入BrCN(0.46g，4.4mmol，1.5eq)。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物。将残余物再溶于CHCl3(20ml)，用2N NaOH(10ml)洗涤。水层用CHCl3(3x10ml)萃取。使合并的有机层经Na2SO4干燥后浓缩，得到0.82g(100％)5-(3-溴苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺(DC7；R6＝Me，R1＝Me)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ10.59(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.46(m，2H)，7.29(m，2H)，4.14(dd，J1＝11.5Hz，J2＝57.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，1.69(s，3H)。
方法DC，步骤8；5-(3-(3-氰基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
将微波小瓶中的5-(3-溴苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺(DC7；R6＝Me，R1＝Me)(0.025g，0.088mmol，1eq)、3-氰基苯基硼酸(0.019g，0.13mmol，1.5eq)、FibreCat(40mg)、无水乙醇(1.5ml)和1N K2CO3水溶液(0.12ml，0.12mmol，1.4eq)的混合物在微波反应器(Emrys Optimizer)中于110℃加热15分钟。过滤混合物，浓缩，用制备型HPLC(B)纯化，得到0.012g(44％)5-(3-(3-氰基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺(DC8；R6＝Me，R1＝Me，R21＝3-氰基苯基)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.67(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.85(m，2H)，7.50-7.66(m，5H)，7.35(m，1H)，4.22(dd，J1＝11.8Hz，J2＝48.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e 307.3(M+H)。
采用类似方法制备下列化合物：
5-(3-(3-吡啶基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03361
1H NMR(CDCl3)δ10.85(s，1H)，9.13(s，1H)，8.76(m，1H)，8.65(m，1H)，7.92(m，2H)，7.81(s，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，1H)，4.26(dd，J1＝11.8Hz，J2＝37.4Hz，2H)，3.41(s，3H)，1.77(s，3H)。MS m/e 283.2(M+H)。
5-(3-(5-嘧啶基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03362
1H NMR(CDCl3)δ10.77(br s，1H)，10.42(s，1H)，9.26(s，1H)，9.07(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.46(m，1H)，4.23(dd，J1＝11.5Hz，J2＝45.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，1.77(s，3H)。MS m/e 284.2(M+H)。
5-(3-(3-氯苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03363
1H NMR(CDCl3)δ10.63(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.46-7.55(m，5H)，7.31-7.7.40(m，3H)，4.20(dd，J1＝11.5Hz，J2＝54.4Hz，2H)，3.39(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e 316.2(M+H)。
5-(3-(3-三氟甲氧基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03371
1H NMR(CDCl3)δ10.72(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.55(m，1H)，7.51(m，2H)，7.46(m，2H)，7.41(m，1H)，7.32-7.34(dt，J1＝1.6Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，4.21(dd，J1＝11.8Hz，J2＝53.0Hz，2H)，3.39(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e 366.2(M+H)。
5-(3-(3-甲苯基(Toluyl))苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03372
1H NMR(CDCl3)δ10.61(s，1H)，8.07(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.45(m，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.28-7.32(m，1H)，7.17-7.19(m，1H)，4.20(dd，J1＝11.8Hz，J2＝58.2Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.42(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e296.4(M+H)。
5-(3-(3，5-二氯苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03373
1H NMR(CDCl3)δ10.71(s，1H)，8.06(br s，1H)，7.47(m，3H)，7.43(m，2H)，7.35(m，2H)，4.20(dd，J1＝11.7Hz，J2＝54.9Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e 350.2(M+H)。
5-(3-(2-氟-5-氰基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03381
1H NMR(CDCl3)δ10.50(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.77(dd，J1＝2.1Hz，J2＝6.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27(t，J＝5.0Hz，2H)，4.20(dd，J1＝12.0Hz，J2＝50.4Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e 325.1(M+H)。
5-(3-(2-氟-5-甲氧基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03382
1H NMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，7.94(br s，1H)，7.47(m，3H)，7.37(m，1H)，7.07(t，J＝9.5Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.86(m，1H)，4.19(dd，J1＝11.7Hz，J2＝58.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38(s，3H)，1.75(s，3H)。MSm/e 330.1(M+H)。
5-(3-(3-二甲基氨基羰基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
1H NMR(CDCl3)δ10.58(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.26-7.65(m，8H)，4.20(dd，J1＝11.5Hz，J2＝54.7Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.14(s，3H)，3.02(s，3H)，1.75(s，3H)。MS m/e 353.2(M+H)。
5-(3-(2，5-二甲氧基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03391
1H NMR(CDCl3)δ10.50(s，1H)，7.99(br s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，6.84-6.94(m，3H)，4.18(dd，J1＝11.5Hz，J2＝65.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)，3.37(s，3H)，1.74(s，3H)。MS m/e342.2(M+H)。
5-(3-(3-羟基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03392
1H NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.39-7.54(m，3H)，7.21-7.30(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，6.82-6.84(m，1H)，5.83(br s，2H)，4.15(dd，J1＝11.5Hz，J2＝35.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.74(s，3H)。MS m/e 298.3(M+H)。
5-(3-(3-氟苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03393
1H NMR(CDCl3)δ10.77(s，1H)，8.15(s，1H)，7.25-7.56(m，7H)，7.01-7.08(m，1H)，4.20(dd，J1＝11.5Hz，J2＝53.0Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e 300.2(M+H)。
5-(3-(4-氰基苯基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03401
1H NMR(CDCl3)δ10.67(s，1H)，8.01(br s，1H)，7.74(s，4H)，7.63(s，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，4.23(dd，J1＝11.5Hz，J2＝47.2Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.76(s，3H)。MS m/e307.2(M+H)。
5-(3-(4-甲氧基-3-吡啶基)苯基)-2，5-二甲基-1，2，4-氧杂二氮杂环己烷-3-亚胺
Figure G2008800131000D03402
1H NMR(CDCl3)δ10.55(s，1H)，8.74(d，J＝6.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.49-7.53(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，4.20(dd，J1＝11.5Hz，J2＝49.4Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.39(s，3H)，1.76(s，3H)。MSm/e313.2(M+H)。
方法DD
Figure G2008800131000D03411
方法DD，步骤1；
向DD1(R3＝R6＝H，R7＝Me，1g)的10ml MeOH溶液中加入对甲氧基苯甲醛(1eq)和
Figure G2008800131000D03412
分子筛(4g)。将溶液搅拌过夜后加入硼氢化钠(1eq)，将反应物搅拌1小时。过滤反应混合物后，蒸发溶剂。残余物用色谱法处理(使用MeOH/DCM)，得到化合物DD2(R3＝R6＝H，R7＝Me)。
方法DD步骤2；
采用类似于方法CF步骤2的方法制备DD3(R1＝Me，R3＝R6＝H，R7＝Me)。
方法DD步骤3；
采用类似于方法CF步骤3的方法由DD3制备DD4(R1＝Me，R3＝R6＝H，R7＝Me)。
方法DD步骤4；
使用Pd(OH)2/C的甲醇溶液使化合物DD4氢化。除去催化剂和溶剂后，粗产物用20％TFA的DCM溶液处理，纯化后，得到产物DD5(R1＝Me，R3＝R6＝H，R7＝Me)。
方法DE
方法DE，步骤1：5-(4-氯苯基)-3-甲硫基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物
将2-(4-氯苯基)乙烯磺酰氯DE1用1.2当量的S-甲基异硫脲半硫酸盐与稍微过量的1N NaOH的丙酮溶液处理。在室温下12小时后，真空浓缩混合物后，收集沉淀物，得到标题化合物。
方法DE，步骤2：N-(2-(4-氯苯基)乙烯-1-磺酰基)-S-甲基异硫脲
采用类似于文献所述的方法(K.Hasegawa和S.Hirooka，Bull.Chem.Soc.Jap.，1972，45，1893)，在0-10℃下，将N-(2-(4-氯苯基)亚乙基-1-磺酰基)硫脲DE2的DMF溶液用1N NaOH(2.4当量)和硫酸二甲酯(1.2当量)处理。在室温下3小时后，将反应混合物倒入冰水中。收集沉淀物，用水洗涤后干燥，得到标题化合物DE3。
方法DE，步骤2：5-(4-氯苯基)-1，1-二氧代-[1，2，4]硫杂二氮杂环己烷-3-酮
采用类似于文献所述的方法(K.Hasegawa和S.Hirooka，Bull.Chem.Soc.Jap.，1972，45，1893)，将5-(4-氯苯基)-3-甲硫基-5，6-二氢-4H-[1，2，4]硫杂二氮杂环己烷-1，1-二氧化物DE2的丙酮溶液用1NNaOH处理，使混合物回流2小时。蒸发丙酮，用浓HCl使混合物酸化，得到标题化合物DE3。
方法DE，步骤3：5-(4-氯苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-[1，2，4]硫杂二氮杂环己烷-3-酮
采用类似于文献所述的方法(A.Etienne等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1974，1395)，将5-(4-氯苯基)-1，1-二氧代-[1，2，4]硫杂二氮杂环己烷-3-酮DE3用甲醇钠(1当量)的甲醇溶液处理。加入甲基碘(1.2当量)的DMF溶液，将其搅拌12小时。将混合物倒入冰水中，收集沉淀物，为标题化合物DE4。
方法DE，步骤4：5-(4-氯苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-[1，2，4]硫杂二氮杂环己烷-3-硫酮
向DE4的甲苯(或二甲苯)溶液中加入劳氏试剂(1.2当量)，将混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却后，倒入冷水中。使有机相干燥(MgSO4)，过滤后除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物(DE5)。
方法DE，步骤5：5-(4-氯苯基)-2-甲基-1，1-二氧代-[1，2，4]硫杂二氮杂环己烷-3-亚胺
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用DE5制备标题化合物(DE6)。
按此方法的变通方法，将DE2用氨处理，将所得产物用氢化钠和甲基碘的DMF溶液处理，得到产物DE6。
方法DF
Figure G2008800131000D03441
方法DF，步骤1：N-环己基-2-肼基羰基丙烷-2-磺酰胺
采用类似于文献所述方法(S.Paik与E.H.White，Tetrahedron，1996，52，5303)，在氮气氛下，将2-环己基氨基磺酰基-2-甲基丙酸乙酯DF1(用文献方法制备(A.De Blic等(Synthesis，1982，281))的乙醇溶液用1.2当量的95％肼处理，使混合物在室温下静置12小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物DF2，可直接用于步骤2。
方法DF，步骤2：2-环己基-5，5-二甲基-1，2，4-硫杂二氮杂环戊烷-3-酮-1，1-二氧化物
在氮气氛下，使DF2的CH2Cl2溶液回流10小时。真空除去溶剂，粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物DF3。
方法DF，步骤3：2-环己基-5，5-二甲基-1，2，4-硫杂二氮杂环戊烷-3-硫酮-1，1-二氧化物
向DF3的甲苯(或二甲苯)溶液中加入劳氏试剂(1.2当量)，将混合物在回流下搅拌2小时。使混合物冷却后，倒入冷水中。使有机相干燥(MgSO4)，过滤后除去溶剂。粗产物用快速色谱法纯化，得到标题化合物(DF4)。
方法DF，步骤4：2-环己基-5，5-二甲基-1，2，4-硫杂二氮杂环戊烷-3-亚胺-1，1-二氧化物
采用类似于方法A步骤3中所述路线，利用DF4制备标题化合物(DF5)。
方法DG
Figure G2008800131000D03451
方法DG，步骤1
在-20℃下，在用氮气保护的反应小瓶中，向亚氨基嘧啶酮DG1(R1＝Me，W＝-(CO)-，R7＝Me，R6＝4-(间氰基苯基)噻吩-2-基；200mg，0.47mmol，1eq)的1ml THF搅拌溶液中，慢慢加入1M LiHMDS的THF溶液(1ml，1.04mmol，2.2eq)。在-20℃下20分钟后，加入氯化锌(142mg，1.04mmol，2.2eq)的THF(0.71ml)溶液。在-20℃下30分钟后，使溶液转移到2-(二环己基膦基)-2-(N，N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)(14mg，35.3μmol，7.5mol％)、Pd2(dba)3(22mg，23.6μmol，5.0mol％)和Br-R3(R3＝Ph，50μl，0.47mmol，1eq)与THF(0.5ml)的混合物中。将反应混合物加热至65℃过夜，冷却至室温后，反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。粗产物用快速柱纯化(用0-50％EtOAc/己烷，25分钟内)。将纯产物用25％TFA的DCM溶液处理30分钟。真空蒸发TFA后，使残余物溶于DCM，用NaHCO3水溶液中和。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到78mg(41.3％)DG2(R1＝Me，W＝-(CO)-，R7＝Me，R6＝4-(间氰基苯基)噻吩-2-基，R3＝Ph)，为游离碱。1H NMR(CDCl3)δ：7.74(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.18-7.16(m，2H)，6.93(m，1H)，4.10(s，1H)，3.30(s，3H)，1.45(s，3H)。MS(LCMS)：对于C23H21N4OS(M+H+)的计算值：401.14。实测值：401.2。
下表包括采用相应栏中所列举方法的类似方法合成的实施例化合物，表中还列出了化合物的LCMS数据(实测质量)(M+1)。
Figure G2008800131000D03461
Figure G2008800131000D03471
Figure G2008800131000D03481
Figure G2008800131000D03491
Figure G2008800131000D03501
Figure G2008800131000D03511
Figure G2008800131000D03521
Figure G2008800131000D03531
Figure G2008800131000D03541
Figure G2008800131000D03551
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Figure G2008800131000D03571
Figure G2008800131000D03581
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Figure G2008800131000D03601
Figure G2008800131000D03611
下表中列出了下列化合物及其实测分子量(M+1)。
Figure G2008800131000D03621
Figure G2008800131000D03631
Figure G2008800131000D03641
Figure G2008800131000D03651
Figure G2008800131000D03661
Figure G2008800131000D03671
Figure G2008800131000D03681
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Figure G2008800131000D03701
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Figure G2008800131000D03771
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Figure G2008800131000D03831
Figure G2008800131000D03841
Figure G2008800131000D03851
Figure G2008800131000D03861
Figure G2008800131000D03881
Figure G2008800131000D03901
Figure G2008800131000D03911
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Figure G2008800131000D04001
Figure G2008800131000D04011
Figure G2008800131000D04021
Figure G2008800131000D04031
Figure G2008800131000D04041
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Figure G2008800131000D04631
Figure G2008800131000D04641
Figure G2008800131000D04651
Figure G2008800131000D04661
Figure G2008800131000D04681
Figure G2008800131000D04691
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Figure G2008800131000D04731
Figure G2008800131000D04741
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Figure G2008800131000D04781
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Figure G2008800131000D04801
Figure G2008800131000D04811
Figure G2008800131000D04821
Figure G2008800131000D04841
Figure G2008800131000D04851
人组织蛋白酶D FRET测定法
该测定法可采用连续模式或者终点模式。文献中介绍了用于下文中的底物(Y.Yasuda等，J.Biochem.，125，1137(1999))。
底物和酶均是市售商品。
使用384孔Nunc黑色板以30μl终体积进行测定。将8种浓度的化合物与酶在37℃下预温育30分钟，然后加入底物，在37℃下继续温育45分钟。荧光增加速率在1小时内是线性的，温育期结束时用Molecular Devices FLEX station读板仪测量。采用Km值为4μM且底物浓度为2.5μM，根据IC50内推出Ki。
试剂
乙酸钠，pH 5
用10％母液(Calbiochem)得到的1％Brij-35
DMSO
纯的(＞95％)人肝组织蛋白酶D(Athens Research&Technology目录号16-12-030104)
肽底物(Km＝4μM)
Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2
Bachem目录号M-2455
抑胃酶肽用作对照抑制剂(Ki～0.5nM)，可得自Sigma公司。
Nunc 384孔黑色板
最终测定缓冲液条件
100mM乙酸钠(pH 5.0)
0.02％Brij-35
1％DMSO
将化合物用含3％DMSO的测定缓冲液稀释至3倍终浓度。将10μl化合物加到用不含DMSO的测定缓冲液稀释的10μl 2.25nM酶(3x)中，短暂混合，离心，在37℃下温育30分钟。用不含DMSO的1x测定缓冲液制备3x底物(7.5μM)。向各孔中加入10μl底物，混合后短暂离心以引发反应。测定板在37℃下温育45分钟，使用在328nm激发、在393nm发射的384兼容荧光读板仪上读取数据。
本发明化合物人组织蛋白酶D(hCathD)Ki数据的范围从约0.1nM至约500nM，优选约0.1nM至约100nM，更优选约0.1nM至约75nM。
下面是hCathD Ki数据为75nM以下的化合物的实例。
  结构                   结构
Figure G2008800131000D04891
下列化合物的hCath D Ki值为0.45nM
Figure G2008800131000D04892
BACE-1的克隆、蛋白质表达与纯化
采用advantage-GC cDNA PCR试剂盒(Clontech，Palo Alto，CA)，用全长BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA构建体中的全长人BACE1cDNA，University of Toronto)通过PCR产生预测可溶形式的人BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)。pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/Pmel片段用Klenow制成平端，亚克隆到pFASTBACI(A)(Invitrogen))的Stu I位点。在DH10Bac细胞(GIBCO/BRL)中通过转座产生sBACE1mycHis重组杆粒(bacmid)。随后，为了产生重组杆状病毒，将sBACE1mycHis杆粒构建体用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)转染到sf9细胞中。让sf9细胞在补充了3％热灭活FBS和0.5X青霉素/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培养基(Invitrogen)中生长。用5ml高滴度噬斑纯化的sBACEmyc/His病毒感染1L对数期生长的sf9细胞72小时。以3000xg离心15分钟使完整细胞沉淀。收集包含分泌的sBACE1的上清液，用100mM HEPES(pH 8.0)按50％v/v稀释。将经稀释的培养基加到Q琼脂糖凝胶(Q-sepharose)柱上。Q琼脂糖凝胶柱用缓冲液A(20mM HEPES(pH 8.0)、50mM NaCl)洗涤。
用缓冲液B(20mM HEPES(pH 8.0)、500mM NaCl)洗脱Q琼脂糖凝胶柱上的蛋白质。合并Q琼脂糖凝胶柱的蛋白质峰，加到Ni-NTA琼脂糖(agarose)柱上。然后，Ni-NTA柱用缓冲液C(20mM HEPES(pH8.0)、50mM NaCl)洗涤。然后，结合的蛋白质用缓冲液D(缓冲液C+250mM咪唑)洗脱。Bradford测定法(Biorad，CA)测定的峰蛋白质部分用Centricon 30浓缩器(Millipore)浓缩。根据SDS-PAGE和考马斯蓝(Commassie Blue)染色法评价，估计sBACE1纯度为～90％。N端测序显示90％以上的纯化sBACE1包括前域(prodomain)，因此将此蛋白称为sproBACE1。
肽水解测定法
将抑制剂、25nM EuK-生物素标记的APPsw底物(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未标记的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mMPIPES(pH 5.0)、0.1％Brij-35(蛋白质级，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油在30℃下预温育30分钟。加入5μl等分量底物(由此使得总体积为25μl)引发反应。30℃3小时后，加入等体积的2x终止缓冲液(含有50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μg/mlSA-XL665(与链霉抗生物素蛋白偶联的交联别藻蓝蛋白，CIS-BioInternational，France)(0.5μg/孔))终止反应。将板短暂振荡，以1200xg离心10秒钟，使液体中的所有沉淀都集中到板的底部，然后温育。在PackardHTRF读板仪上进行HTRF测量，采用337nm激光激发样品并延迟50微秒，同时在620nm和665nm两种发射光下测量400微秒。
在不同浓度的抑制剂I、固定浓度的酶和底物存在下，通过测量在665nm下的相对荧光除以在620nm下的相对荧光(665/620比率)的变化百分数，确定抑制剂(I)的IC50。用GraphPad Prism 3.0软件对该数据进行非线性回归分析，选择允许使用不同斜率的4参数逻辑斯谛方程。Y＝底部值+(顶端值-底部值)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔(Hill)斜率))；X为I浓度的对数，Y为比率变化百分数，Y从底部开始到达顶端，呈S形。
本发明化合物的IC50范围从约0.001μM至约500μM，优选约0.001μM至约100μM，更优选约0.001μM至约20μM。
下面列出的是人BACE 1 IC50＜1μM的化合物的实例：
Figure G2008800131000D04911
Figure G2008800131000D04961
下列化合物用CAS名称生成程序ACD/Labs 6.0版(AdvancedChemistry Development，Inc./110 Yonge Street/14th floor/Toronto，Ontario，Canada M5C 1T4)命名。BACE-1Ki小于5微摩尔(μM)的化合物的实例如下：
(1)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-(2，2，2-三氟乙基)-4-咪唑烷酮
(2)3-[5-[5-[(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯基]六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(3)3′-(4(R)-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)-4-氟[1，1′-联苯]-3-甲腈
(4)3-氰基-N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]苯磺酰胺(外消旋)
(5)N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]环丙烷乙酰胺(外消旋)
(6)5-[4-(3-氯苯基)-2-噻吩基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮
(7)1-(3-氨基-1-氧代丙基)-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(8)2-亚氨基-5-甲基-5-[3-(3-吡啶基)苯基]-3-[[3-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-4-咪唑烷酮(外消旋)
(9)5(R)-[3-(5-氯-3-吡啶基)苯基]-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(10)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]甲烷磺酰胺
(11)5-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]苯并[b]噻吩-3-基]-2-噻吩甲腈
(12)2-亚氨基-5-[3-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-5-甲基-3-[[5-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]甲基]-4-咪唑烷酮
(13)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-N′-(4-氯苯基)-脲
(14)5-(3-溴苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-甲基环丙基)-4-咪唑烷酮
(15)5(R)-乙基四氢-2-亚氨基-6(S)-[3′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基]-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(16)3-[2-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-4-噻唑基]苯甲腈
(17)2-氟-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)，5(R)-三甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(18)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4(1H)-嘧啶酮
(19)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4(1H)-嘧啶酮(异构体2)
(20)N-(3-氟苯基)-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-哌啶甲酰胺
(21)3-[5-(四氢-3-亚氨基-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-5-基)-3-噻吩基]苯甲腈
(22)3-[2-乙基-5-(5(R)-乙基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(23)3(S)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-1-(甲基磺酰基)吡咯烷
(24)1-[3-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)苯基]-3-吡咯烷甲腈
(25)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[3-(1-哌啶基)苯基]-4(1H)-嘧啶酮
(26)5(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-3-甲基-5-[[3(R)-[(2-氧代-3(S)-吡咯烷基)氨基]-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(27)5(R)-[3-(5-溴-3-吡啶基)苯基]-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(28)6(S)-[3-(5-苯并噻唑基)苯基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(29)2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-N，N-二丙基-1-四氢咪唑戊酰胺
(30)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(31)6(S)-[7-(6-氟-3-吡啶基)苯并[b]噻吩-5-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(32)5-[′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-咪唑烷酮
(33)6(S)-[7-(3-氟苯基)苯并[b]噻吩-5-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(34)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(2-萘基磺酰基)-哌啶
(35)1-(乙基磺酰基)-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(36)5(R)-[3-(4-溴-2-吡啶基)苯基]-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(37)5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-甲基苯甲腈
(38)5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1，3-苯二甲腈
(39)6(S)-[4-溴-5-(5-溴-3-吡啶基)-2-噻吩基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(40)2-氟-5-[4-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-噻吩基]苯甲腈
(41)6(S)-(2，4-二氟苯基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(42)5-[3-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]苯基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮
(43)1-乙酰基-4-[[2-亚氨基-4-[5′-甲氧基-2′-[(苯基氨基)甲基][1，1′-联苯]-3-基]-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(44)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[7-(4-吡啶基)苯并[b]噻吩-5-基]-4(1H)-嘧啶酮
(45)(3S)-3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(1-氧代丁基)-哌啶
(46)6(S)-[3-(2-环丙基乙基)苯并[b]噻吩-5-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(47)(3S)-1-乙酰基-3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(48)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-4-哒嗪甲酰胺
(49)2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-4-咪唑烷酮
(50)N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]-2-噻吩磺酰胺(外消旋)
(51)6(S)-[3-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]四氢-2-亚氨基-3，5，5，6-四甲基-4(1H)-嘧啶酮
(52)6(S)-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(53)6(S)-[4-(3-氯苯基)-2-吡啶基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(54)2-亚氨基-3-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5，5-二苯基-4-咪唑烷酮
(55)6(S)-[4-(3-乙氧基-5-氟苯基)-2-噻吩基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(56)2-氟-5-[5-(六氢-2-亚氨基-5-甲氧基-1，4-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈(对映异构体C)
(57)5(R)-[[3(R)-(环己基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(2-苯乙基)-4-咪唑烷酮
(58)2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-5-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-4-咪唑烷酮
(59)6(S)-[3-(3-溴苯基)-5-异噻唑基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(60)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基]-4(1H)-嘧啶酮
(61)4-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯甲酰基]吗啉
(62)5-[5-氟-3′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮(外消旋)
(63)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-4(1H)-嘧啶酮
(64)1-乙酰基-4-[[4-(3′-羟基[1，1′-联苯]-3-基)-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(65)3(S)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-1-(苯磺酰基)吡咯烷
(66)2-亚氨基-3-甲基-5(R)-(2-苯乙基)-5-[[3(S)-(3-吡啶基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(67)5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)，5(R)-三甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-1，3-苯二甲腈
(68)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-环戊烷甲酰胺
(69)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(甲基磺酰基)-哌啶
(70)3-氯-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(71)N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]-3-呋喃甲酰胺(外消旋)
(72)3-[4-(4-环丙基-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)-2-噻吩基]苯甲腈
(73)6-(5-溴-2-噻吩基)-6-环丙基四氢-2-亚氨基-3-甲基-4(1H)-嘧啶酮
(74)5-[5-[5(R)-环丙基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-2-氟-3-噻吩基]-2-氟苯甲腈
(75)3-氟-5-[2-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-5-噻唑基]苯甲腈
(76)2-亚氨基-5，5-二苯基-3-(3-吡啶基甲基)-4-咪唑烷酮
(77)3-[[4-(3-溴苯基)-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-N，N-二丙基苯甲酰胺(外消旋)
(78)1-[[5-[[4-(3-溴苯基)-4-环丙基-2-亚氨基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-3-吡啶基]羰基]-2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷
(79)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]苯磺酰胺
(80)5-[4-氟-3-(3-吡啶基)苯基]-2-亚氨基-3，5-二甲基-4-咪唑烷酮(外消旋)
(81)5(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-3-甲基-5-[[3(R)-[(2-苯乙基)氨基]-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(82)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-(S)-环己基]-N′-苯基脲
(83)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-[[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基]-哌啶
(84)4-氟-5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩甲腈
(85)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-甲基-2-噻吩基]苯甲腈
(86)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-5(R)-[1-(4-甲基苯基)-4-哌啶基]-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(87)5(S)-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-[[3(R)-(2-喹啉基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(88)N-乙基-N-[2-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]乙基]乙酰胺(外消旋)
(89)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-4-甲基-3-噻吩基]苯甲腈
(90)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-1-丁烷磺酰胺
(91)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(92)(3R)-1-(环丙基磺酰基)-3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(93)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)，5(R)-三甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-甲基-3-噻吩基]-5-甲氧基苯甲腈
(94)6(S)-(3-溴-1H-吲唑-6-基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(95)5-[4-(5-氯-3-吡啶基)-2-噻吩基]-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(96)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-3-[1-(羟甲基)丙基]-2-亚氨基-4-咪唑烷酮
(97)N-[3(S)-[[2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4(R)-(2-苯乙基)-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-4-吡啶甲酰胺
(98)2-亚氨基-3，5-二甲基-5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)苯基]-4-咪唑烷酮(外消旋)
(99)6(S)-(2，4-二氟苯基)-5(R)-[1-(4-氟苯基)-4-哌啶基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(100)N-[4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-2-丙烷磺酰胺
(101)2-亚氨基-3-甲基-5(R)-(2-苯乙基)-5-[[3(R)-(3-吡啶基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(102)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-苯乙酰胺
(103)4(S)-[4-(3-氰基苯基)-2-噻吩基]六氢-2-亚氨基-1，4-二甲基-6-氧代-5(R/S)-嘧啶乙腈
(104)(3S)-1-(环丙基羰基)-3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(105)2-亚氨基-5-[3-(5-甲氧基-3-吡啶基)苯基]-5-甲基-3-[(5-氧代-1-苯基-3-吡咯烷基)甲基]-4-咪唑烷酮
(106)3(R)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-N-苯基-1-吡咯烷甲酰胺
(107)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-5(R)-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(108)3-[5-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)-3-噻吩基]苯甲腈
(109)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-(1-甲基乙基)-4-咪唑烷酮
(110)5(R)-环丙基-6(S)-[4-(2-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(111)6(S)-[1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(112)2-亚氨基-5-[3′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基]-5-甲基-3-[[3-(四氢-1，1-二氧化-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-4-咪唑烷酮(外消旋)
(113)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-3-环戊基-5-环丙基-2-亚氨基-4-咪唑烷酮
(114)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-[3-(甲硫基)苯基]-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(115)1-乙酰基-4-[[4-[2′-甲酰基-5′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(116)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺
(117)5-[3-(3-氯吡嗪基)苯基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮(外消旋)
(118)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-环己烷甲酰胺
(119)2，6-二氯-N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-4-吡啶甲酰胺
(120)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)环己基]-2-吡啶甲酰胺
(121)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(122)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-N′-苯基-脲
(123)6(S)-(7-溴苯并[b]噻吩-2-基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(124)3-[5-(1-乙基六氢-2-亚氨基-4(S)-甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(125)1-[3-[(2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-4-苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯甲酰基]-2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷
(126)6(S)-(苯并[b]噻吩-2-基)四氢-2-亚氨基-3，5(R)，6-三甲基-4(1H)-嘧啶酮
(127)5-环丙基-5-[4-[3-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(128)5-环丙基-5-[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(129)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈(异构体2)
(130)2-氟-5-[5-(四氢-3-亚氨基-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-5-基)-3-噻吩基]苯甲腈
(131)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5-[(E)-3-苯基-2-丙烯基]-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(132)N-[3(S)-[[2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4(R)-(2-苯乙基)-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-3-吡啶甲酰胺
(133)5(R)-环丙基-5-(4′-羟基-3′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基)-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(134)3-[5-(4(S)-乙基六氢-2-亚氨基-1-甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-噻吩基]苯甲腈
(135)2-亚氨基-3，5(R)-二甲基-5-[[3(R)-(吡嗪基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(136)5-[2-(3，5-二氯苯基)-4-吡啶基]-2-亚氨基-3，5-二甲基-4-咪唑烷酮
(137)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(138)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]环戊烷甲酰胺
(139)5-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-噻吩基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮
(140)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-4-羟基苯甲腈
(141)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
(142)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[7-(3-噻吩基)苯并[b]噻吩-3-基]-4(1H)-嘧啶酮
(143)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(3-吡啶基乙酰基)-哌啶
(144)N-[[[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]氨基]羰基]苯甲酰胺
(145)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-2-萘乙酰胺
(146)5-[5-(3，4-二氯苯基)六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-2-噻吩甲腈
(147)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]乙烷磺酰胺
(148)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-1-丙烷磺酰胺
(149)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-二氢-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-3(4H)-亚胺
(150)6(S)-乙基四氢-2-亚氨基-3-甲基-6-[4-(3-吡啶基)-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(151)6(S)-[3-(2-氟-3-吡啶基)苯基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(152)4-氯-3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)苯并[b]噻吩-7-基]苯甲腈
(153)N-(3-氯苯基)-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶甲酰胺
(154)3′-(四氢-3-亚氨基-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-5-基)[1，1′-联苯]-3-甲腈
(155)6(S)-[5-(3-乙基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(156)(3R)-3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(1-氧代丁基)-哌啶
(157)1-乙酰基-4-[[2-亚氨基-4-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(158)1-乙酰基-4-[[4(R)-[3-(5-溴-3-吡啶基)苯基]-4-环丙基-2-亚氨基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(159)5-(3-溴苯基)-5-环己基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(160)6(S)-[5-(3-溴苯基)-2-噻唑基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(161)5(R)-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-(2，4，6-三氟苯基)-4(1H)-嘧啶酮
(162)1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(163)5-[4-氯-5-(六氢-2-亚氨基-1，4(R)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-甲基-2-噻吩基]-2-氟苯甲腈
(164)6(S)-[4-(6-氯吡嗪基)-2-噻吩基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(165)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-5-甲氧基苯甲腈
(166)3-氯-5-[5-(5(R)-环丙基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-噻吩基]苯甲腈
(167)3-[2-(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙基]-1-(甲基磺酰基)哌啶(外消旋)
(168)3(S)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-1-(环己基羰基)吡咯烷
(169)1-乙酰基-4-[[2-亚氨基-4-甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(170)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-2-噻吩乙酰胺
(171)5(R)-(2-环己基乙基)-5-[[3(S)-(3(S)-羟基-1-吡咯烷基)-1(S)-环己基]甲基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(172)(3R)-3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(丙基磺酰基)-哌啶
(173)3(S)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-1-(环己基乙酰基)吡咯烷
(174)5-[3′，5′-二氯[1，1′-联苯]-3-基]-二氢-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-3(4H)-亚胺
(175)6(S)-[1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-5-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(176)1-苯甲酰基-3(S)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]吡咯烷
(177)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-环丙烷磺酰胺
(178)5-(3-溴苯基)-5-环丁基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(179)5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-4-咪唑烷酮
(180)2-亚氨基-3，5(R)-二甲基-5-[[3(R)-(2-喹喔啉基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(181)N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]苯甲酰胺(外消旋)
(182)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-3，3-二甲基-丁酰胺
(183)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[1-甲基-3-(2-噻吩基)-1H-吲哚-5-基]-4(1H)-嘧啶酮
(184)3-[3-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)苯并[b]噻吩-7-基]苯甲腈
(185)3-[5-[(1R)-1′，2，3，3′，4′，6′-六氢-2′-亚氨基-5-甲氧基-1′，4′(S)-二甲基-6′-氧代螺[1H-茚-1，5′(2′H)-嘧啶]-4′-基]-3-噻吩基]苯甲腈
(186)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-苯甲酰胺
(187)四氢-2-亚氨基-6(S)-[5-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩基]-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(188)5(R)-[3-(5-氯-2-氟-3-吡啶基)苯基]-5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(189)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-3-吡啶甲酰胺
(190)5-[3′-(羟甲基)[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮
(191)5-[3-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)苯基]-3-吡啶甲腈(外消旋)
(192)6(S)-[5-氯[2，3′-并噻吩]-5′-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(193)3-氟-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
(194)1-乙酰基-4-[[4-[3-(3-呋喃基)苯基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(195)6(S)-(2，6-二氟苯基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-5(R)-[4-(三氟甲基)苯基]-4(1H)-嘧啶酮
(196)5-[5(R)-(4-环丙基苯基)六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩甲腈
(197)5-(3-溴苯基)-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-甲基乙基)-4-咪唑烷酮
(198)6(S)-[4-[3-氯-5-(1-甲基乙氧基)苯基]-2-噻吩基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(199)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5-[2-(1-哌啶基)乙基]-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(200)5-[5-(5(S)-环丁基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-3-吡啶甲腈
(201)5-[5-(5-溴六氢-2-亚氨基-1，4(R)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-氟苯甲腈
(202)N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]甲烷磺酰胺(外消旋)
(203)2-亚氨基-3-[(4-甲基苯基)甲基]-5，5-二苯基-4-咪唑烷酮
(204)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5(R)-丙基-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(205)5(R)-环丙基四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(206)2-亚氨基-5，5-二苯基-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-咪唑烷酮
(207)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-噻唑基]苯甲腈
(208)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-2-喹啉甲酰胺
(209)N-[3(S)-[[2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4(R)-(2-苯乙基)-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]乙酰胺
(210)N-乙基-N-[2-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]乙基]甲烷磺酰胺(外消旋)
(211)2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-(2-吡啶基)苯基]-4-咪唑烷酮(外消旋)
(212)6(S)-(3-氯-2-噻吩基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(213)3′-(六氢-2-亚氨基-1，4(R)-二甲基-5-亚甲基-6-氧代-4-嘧啶基)[1，1′-联苯]-3-甲腈
(214)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-(1-甲基丙基)-4-咪唑烷酮
(215)2-氟-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-4-甲基-3-噻吩基]苯甲腈
(216)2-亚氨基-3-甲基-5(R)-(2-苯乙基)-5-[[3-(2-吡啶基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(217)6(S)-[5-(3-氯苯基)-2-噻唑基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(218)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(2-噻唑基)-4-咪唑烷酮
(219)2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-4-咪唑烷酮(外消旋)
(220)6(S)-[7-(2-氯-5-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-5-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(221)5(R)-环丙基-5-[3-(2-氟-3-吡啶基)苯基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(222)6(S)-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(223)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-苯磺酰胺
(224)2-亚氨基-3，5(R)-二甲基-5-[[3(R)-(2-喹啉基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(225)1-乙酰基-4-[[4-[3-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]苯基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]哌啶(外消旋)
(226)6(S)-[2-(环己基甲基)-2H-吲唑-5-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(227)6(S)-(苯并[b]噻吩-5-基)四氢-2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4(1H)-嘧啶酮
(228)5(S)-[[3(R)-[(8-氯-2-喹啉基)氨基]-1(S)-环己基]甲基]-5-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(229)6(S)-苯并[b]噻吩-5-基四氢-3-(2-羟乙基)-2-亚氨基-6-甲基-4(1H)-嘧啶酮
(230)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(苯磺酰基)-哌啶
(231)5(R)-(2-环己基乙基)-5-[[3(R)-(3(R)-羟基-1-吡咯烷基)-1(S)-环己基]甲基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(232)3-溴-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(233)3-[2-溴-5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(234)6(S)-(2，4-二氟苯基)-5(R)-[4-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)苯基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(235)2-亚氨基-3-甲基-5(R)-[[3(R)-(苯基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-5-(2-苯乙基)-4-咪唑烷酮
(236)1-乙酰基-4-[[2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-咪唑烷基]甲基]哌啶
(237)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-6(S)-[3-(1-吡咯烷基)苯基]-4(1H)-嘧啶酮
(238)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-环戊烷乙酰胺
(239)2-亚氨基-5，5-二苯基-3-(3-噻吩基甲基)-4-咪唑烷酮
(240)二氢-5-[3′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基]-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-3(4H)-亚胺
(241)5(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-3-甲基-5-[[3(S)-[(2-苯乙基)氨基]-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(242)5-[5-(5(S)-环丁基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-2-氟苯甲腈
(243)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
(244)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-3-环丁基-5-环丙基-2-亚氨基-4-咪唑烷酮
(245)3-氯-5-[5-(5(S)-环丙基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(246)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5-(3-苯基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(247)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]甲基]-1(R)-环己基]-2-甲氧基苯甲酰胺
(248)5-[3-(5-溴-3-吡啶基)苯基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-甲基环丙基)-4-咪唑烷酮
(249)5(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-3-甲基-5-[[3(S)-[(2-氧代-3(S)-吡咯烷基)氨基]-1(S)-环己基]甲基]-4-咪唑烷酮
(250)3-[5-[5-[(E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯基]六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(251)5-[3-溴-5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-噻吩基]-3-吡啶甲腈
(252)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[7-(3-吡啶基)苯并[b]噻吩-5-基]-4(1H)-嘧啶酮
(253)5-[5′-氯-2′-(2-羟乙基)[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3，5-二甲基-4-咪唑烷酮
(254)5-[5′-氯-2′-[2-(甲酰氧基)乙基][1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3，5-二甲基-4-咪唑烷酮
(255)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-3-甲基-丁酰胺
(256)5-环丙基-2-亚氨基-5-[4-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-噻吩基]-3-甲基-4-咪唑烷酮
(257)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(2-嘧啶基)-4-咪唑烷酮
(258)N-[4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-乙烷磺酰胺
(259)5-[3′-溴-5′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮(外消旋)
(260)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-4-哒嗪甲酰胺
(261)6(S)-(4-乙基-2-噻吩基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(262)4-氯-5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩甲腈
(263)5-[5-(4-环丙基六氢-2-亚氨基-1-甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-氟苯甲腈
(264)四氢-2-亚氨基-6(S)-[1-(3-碘苯基)-1H-吡唑-4-基]-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(265)3′-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5(R)-丙基-4-嘧啶基)[1，1′-联苯]-3-甲腈
(266)5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]-1，3-苯二甲腈
(267)1-[3-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]苯甲酰基]-2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷
(268)四氢-2-亚氨基-5(R)-(4-甲氧基苯基)-3，6(S)-二甲基-6-(5-噻唑基)-4(1H)-嘧啶酮
(269)1-[[5-[(4-环丙基-2-亚氨基-5-氧代-4-苯基-1-咪唑烷基)甲基]-3-吡啶基]羰基]-2(R)-(甲氧基甲基)吡咯烷
(270)5-(3-溴苯基)-5-环戊基-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(271)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-3-[3-(二乙氨基)丙基]-2-亚氨基-4-咪唑烷酮
(272)5(R)-(4-环丙基苯基)-6(S)-[2′-氟[2，3′-联吡啶]-4-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(273)5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)苯基]-4-咪唑烷酮
(274)N-[3(S)-[[4(R)-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]乙基]-1(R)-环己基][1，1′-联苯]-2-甲酰胺
(275)3-[5-[六氢-2-亚氨基-4(S)-甲基-6-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(276)5(R)-环丙基-5-[3′-(羟甲基)[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(277)四氢-2-亚氨基-6(S)-(3-碘苯基)-3，6-二甲基-5(R)-丙基-4(1H)-嘧啶酮
(278)2-亚氨基-5-苯基-3-(4-哌啶基甲基)-5-[3-(3-吡啶基)苯基]-4-咪唑烷酮
(279)5-[5-[5(R)-环丙基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]-2-氟苯甲腈
(280)5(R)-[[3(R)-(环戊基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(2-苯乙基)-4-咪唑烷酮
(281)6(S)-[4-(2，6-二氟-3-吡啶基)-2-噻吩基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(282)5(R)-(2-环己基乙基)-5-[[3(S)-(3(R)-羟基-1-吡咯烷基)-1(S)-环己基]甲基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(283)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-(1-丙基-1H-吲唑-6-基)-4(1H)-嘧啶酮
(284)6(S)-(4-氟-2-甲基苯基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(285)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-(7-苯基苯并[b]噻吩-3-基)-4(1H)-嘧啶酮
(286)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-(丙基磺酰基)-哌啶
(287)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-5-(环丙基甲基)-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(288)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-哌啶
(289)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[4-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(290)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-3-[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]-2-亚氨基-4-咪唑烷酮
(291)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5-[3-(4-吡啶基)丙基]-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(292)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-3-甲基-5-(1-甲基环丙基)-4-咪唑烷酮
(293)5-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-5-甲基-3-[(1-甲基-3(S)-吡咯烷基)甲基]-4-咪唑烷酮
(294)6(S)-(4-溴-2-呋喃基)四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(295)3(S)-[[4-[3′-氯[1，1′-联苯]-3-基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-1-咪唑烷基]甲基]-1-(苯乙酰基)吡咯烷
(296)3-(3-呋喃基甲基)-2-亚氨基-5，5-二苯基-4-咪唑烷酮
(297)5(R)-(2-环己基乙基)-5-[[3(R)-(二甲基氨基)-1(S)-环己基]甲基]-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(298)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-5(R)-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(299)4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-1-[(1-苯基环丙基)羰基]-哌啶
(300)N-[3-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-丁酰胺
(301)3-[5-[六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-5-(3-苯基丙基)-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(302)5-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-N，N-二丙基-1H-咪唑-2-甲酰胺
(303)N-[[5-氯-3′-(2-亚氨基-1，4-二甲基-5-氧代-4-咪唑烷基)[1，1′-联苯]-2-基]甲基]-4-吡啶甲酰胺
(304)6(S)-[2′-氟[2，3′-联吡啶]-4-基]四氢-2-亚氨基-3，6-二甲基-4(1H)-嘧啶酮
(305)2-氟-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
(306)3-氯-5-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)，5(R)-三甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
(307)N-[3-(2-亚氨基-1-甲基-5-氧代-4-苯基-4-咪唑烷基)苯基]苯磺酰胺(外消旋)
(308)2-氟-5-[(4S)-2′，3′，5′，6，6′，7-六氢-2′-亚氨基-1′-甲基-6′-氧代螺[苯并[b]噻吩-4(5H)，4′(1′H)-嘧啶]-2-基]苯甲腈
(309)5-[3-(5-氟-3-吡啶基)苯基]-2-亚氨基-3，5-二甲基-4-咪唑烷酮
(310)5-[2′-氟-5′-甲氧基[1，1′-联苯]-3-基]-二氢-2，5-二甲基-2H-1，2，4-噁二嗪-3(4H)-亚胺
(311)5-[3-(3-呋喃基)苯基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮(外消旋)
(312)1-(丁基磺酰基)-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(313)2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-5-[3-(3-吡啶基)苯基]-4-咪唑烷酮(对映异构体B)
(314)5(S)-[[3(R)-[(6-氯-2-喹喔啉基)氨基]-1(S)-环己基]甲基]-5-(2-环己基乙基)-2-亚氨基-3-甲基-4-咪唑烷酮
(315)3-[5-[5(R)-苯并[b]噻吩-3-基六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-3-噻吩基]苯甲腈
(316)5-[5(R)-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-1H-咪唑
(317)5-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-[4-甲基[2，3′-并噻吩]-5′-基]-4-咪唑烷酮
(318)N-[4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-1-丁烷磺酰胺
(319)5-[4-(3-氟苯基)-2-噻吩基]-2-亚氨基-3-甲基-5-苯基-4-咪唑烷酮
(320)2-亚氨基-5，5-二苯基-3-[[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]甲基]-4-咪唑烷酮
(321)1-(氨基乙酰基)-4-[(2-亚氨基-5-氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)甲基]-哌啶
(322)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-2-亚氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-咪唑烷酮
(323)3′-[1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-亚氨基-4-甲基-5-氧代-4-咪唑烷基]-N-(2-呋喃基甲基)[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
(324)5(R)-环丙基-2-亚氨基-3-甲基-5-[3′-(甲硫基)[1，1′-联苯]-3-基]-4-咪唑烷酮
(325)5-(3′-氯[1，1′-联苯]-3-基)-5-环丙基-3-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2-亚氨基-4-咪唑烷酮
(326)2-氟-5-[5-(六氢-2-亚氨基-5-甲氧基-1，4-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-3-噻吩基]苯甲腈(对映异构体B)
(327)5-[5(R)-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基]-2-噻吩甲腈
(328)4-[4(S)-[4-(3-氰基苯基)-2-噻吩基]六氢-2-亚氨基-1，4-二甲基-6-氧代-5(R)-嘧啶基]-N，N-二甲基-1-哌啶甲酰胺
(329)四氢-2-亚氨基-3，6(S)-二甲基-6-[3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-噻吩基]-4(1H)-嘧啶酮
(330)3-[5-(六氢-2-亚氨基-1，4(S)-二甲基-6-氧代-4-嘧啶基)-2-(1，2，3，6-四氢-1-苯基-4-吡啶基)-3-噻吩基]苯甲腈
人成熟肾素酶测定法：
将得自人肾cDNA文库的人肾素和用V5-6His序列标记的C端表位克隆到pCDNA3.1上。使pCDNA3.1-肾素-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达，用标准Ni-亲和层析法纯化至＞80％。用固定化TPCK-胰蛋白酶进行有限蛋白水解，从而除去重组人肾素-V5-6His的前域，得到人成熟肾素。在30℃下，在不同浓度的试验化合物存在或不存在的情况下，用50mM Tris-HCl(pH 8.0)、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO缓冲液中的市售荧光共振能量转移(FRET)肽底物RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)监测肾素酶活性40分钟。人成熟肾素的含量约为200nM。抑制活性定义为在40分钟温育结束时，与溶媒对照和无酶样品相比较，肾素诱导的荧光减少的百分数。
1％的人肾素，在100μM
化合物
Figure G2008800131000D05201
在式I化合物的另一个具体实施方案中，该化合物为具有下列结构式的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
Figure G2008800131000D05211
其中
W为-C(＝O)-；
X为-N(R5)-；
U为化学键；
R1、R2和R5独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R3和R4独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基；
R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或
R18为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者相邻碳原子上的两个R18部分可以连接在一起构成
Figure G2008800131000D05221
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
且其中R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R21基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳上的两个R21或两个R22部分可连接在一起构成
Figure G2008800131000D05231
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可为C2至C4链，其中任选1、2或3个环碳可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15和R16与它们所连接的原子一起构成被R23任选取代的5-7元环；
R23为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中R23中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
前提条件是当R1为甲基，X为-N(R5)-，R2为H，W为-C(O)-，且U为化学键时，(R3，R4)不为(H，H)、(苄基，H)或(异丁基，H)。
在式I化合物的另一个具体实施方案中，该化合物为具有下列结构式的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
Figure G2008800131000D05251
其中
W为-C(＝O)-；
X为-N(R5)-；
U为化学键；
R1、R2和R5独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R3独立选自芳基和杂芳基；
R4独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基；
R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或
R18为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者相邻碳原子上的两个R18部分可以连接在一起构成
Figure G2008800131000D05261
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R21基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳上的两个R21或两个R22部分可连接在一起构成
Figure G2008800131000D05271
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可为C2至C4链，其中任选1、2或3个环碳可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15和R16与它们所连接的原子一起构成被R23任选取代的5-7元环；
R23为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)-N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中R23中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N-(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
前提条件是当R1为甲基，X为-N(R5)-，R2为H，W为-C(O)-，且U为化学键时，(R3，R4)不为(苯基，苯基)、(H，苯基)、(苄基，苯基)、(异丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(卤素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；
前提条件是当X为-N(R5)-，R1和R5各自为H，W为-C(O)-，且U为化学键时，(R3，R4)不为(任选取代的苯基，任选取代的苄基)、(任选取代的苯基，杂芳基烷基)或(杂芳基，杂芳基烷基)。
在式I化合物的另一个具体实施方案中，该化合物为具有下列结构式的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
其中
W为-C(＝O)-；
X为-N(R5)-；
U为-(C(R6)(R7))-；
R1、R2和R5独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R3和R4独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、-SH、-SR19、-CN、-OR9、-N(R11)(R12)和卤素；
R6和R7独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基；
R8独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R10独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(R16)；
R11和R12独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；
R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或者
R18为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH (烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者相邻碳原子上的两个R18部分可以连接在一起构成
Figure G2008800131000D05311
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R21基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR 15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳上的两个R21或两个R22部分可连接在一起构成
Figure G2008800131000D05321
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可为C2至C4链，其中任选1、2或3个环碳可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15和R16与它们所连接的原子一起构成被R23任选取代的5-7元环；
R23为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中R23中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在式I化合物的另一个具体实施方案中，该化合物为具有下列结构式的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
Figure G2008800131000D05341
其中
W为-O-；
X为-N(R5)-；
U为-(C(R6)(R7))-；
R1、R2和R5独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R3和R4独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基和-CN；
R6和R7独立选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和芳基烷基；
R8独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R10独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(R16)；
R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或者
R18为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者相邻碳原子上的两个R18部分可以连接在一起构成
Figure G2008800131000D05351
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R21基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R22基团取代：烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳上的两个R21或两个R22部分可连接在一起构成
Figure G2008800131000D05361
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可为C2至C4链，其中任选1、2或3个环碳可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15和R16与它们所连接的原子一起构成被R23任选取代的5-7元环；
R23为1-5个独立选自以下的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中R23中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未取代的或各自独立地被1-5个独立选自以下的R27基团取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自以下的取代基：烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
本发明的另一个实施方案为下式B化合物的制备方法：
Figure G2008800131000D05381
该方法包括以下步骤：
(a)在碱存在下，在溶剂中，任选用ZnCl2及钯/膦催化剂，使下式A化合物与R3-X在约-78℃至0℃下反应：
Figure G2008800131000D05391
R3-X中，X为Cl、Br、I或OTf；
(b)使反应混合物的温度升至约50-100℃；
(c)用酸处理，得到式B化合物，其中
W为-C(O)-或-S(O)2-；
R1选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；
R3选自芳基、杂芳基和烯基；
R6和R7选自H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在式B化合物制备方法的另一个具体实施方案中，溶剂为醚(例如THF、乙醚)、烃(例如甲苯)、酰胺(例如DMF)或亚砜(例如DMSO)。
在式B化合物制备方法的另一个具体实施方案中，钯/膦催化剂为Pd2(dba)3、PdCl2、PdOAc2/Davephos、1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-phos)、双(2-二苯膦基苯基)醚、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁、1，4-双(二苯膦基)丁烷、1-二环己基膦基-2-二叔丁基膦基乙基二茂铁(CyPF-tBu)、双(2-二苯膦基苯基)醚(DPEphos)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨(Xantphos)或1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(DPPF)、三苯基膦、1，3-双(二苯膦基)丙烷、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，4-双(二苯膦基)丁烷、三叔丁基膦、三环己基膦、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1，1′-双(二异丙基膦基)二茂铁、三邻甲苯基膦、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁、二叔丁基苯基膦、2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘、FibreCat(例如Fibrecat锚定均质催化剂(Fibrecat Anchored Homogenous Catalyst)，FibreCat 1001、1007、1026、1032，得自Johnson Matthey Catalysts)或2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)。
在式B化合物制备方法的另一个具体实施方案中，酸选自三氟乙酸、盐酸和氢溴酸。
在式B化合物制备方法的另一个具体实施方案中，X为溴化物。
在式B化合物制备方法的另一个具体实施方案中，碱选自LIHMDS、LDA、BuLi、s-BuLi和叔丁基锂。
在有关至少一种式I化合物与至少一种胆碱酯酶抑制剂组合的本发明的一个方面，可以使用乙酰基胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例有他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)和新斯的明(neostigmine)，优选他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。优选这些组合旨在治疗阿尔茨海默病。
在有关至少一种式I化合物与至少一种毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂组合的本发明的一个方面，可以使用毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂。m1激动剂的实例为本领域所知。m2拮抗剂的实例也为本领域所知，特别是美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255和6,458,812以及WO 03/031412中公开的m2拮抗剂，所有这些文献均通过引用结合到本文。
在有关至少一种式I化合物与至少一种其它药物组合的本发明的其它方面，所述其它药物例如β分泌酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；HMG辅酶A还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和罗苏伐他汀(rosuvastatin)；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽麦布(ezetimibe)；非甾体抗炎药，例如但未必限于布洛芬(ibuprofen)、瑞力芬(Relafen)或奈普生(naproxen)；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，例如美金刚(memantine)；抗淀粉状蛋白抗体，包括人源化单克隆抗体；维生素E；烟酸乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素，例如多西环素(doxycycline)；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉状蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂。优选这些组合旨在治疗阿尔茨海默病。
对于用本发明所述的化合物来制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物的制备方法的实例可参见A.Gennaro(主编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可能提及的实例是用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液，或者是用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂而添加的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂型，可与药学上可接受的载体(例如氮气等惰性压缩气体)联用。
所包括的还有在临用前转化成适于口服或胃肠外给药的液体制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递药。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包入骨架型或贮库型的透皮贴剂中，正如本领域为此目的的常规做法一样。
优选本发明的化合物可以口服给予。
优选药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，制剂被再分成大小适宜的单位剂量，其中含有合适剂量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分。
制剂的单位剂量中，活性化合物的含量可根据具体应用在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选在约1mg至约25mg间变动或调整。
所采用的实际剂量可根据患者需求和待治疗疾病的严重程度而变化。特殊情况下合适剂量方案的确定法为本领域技术人员所掌握。为方便起见，总日剂量可拆分并按需要在一天内分次给予。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率，将根据主治临床医生对患者的年龄、状况和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断进行调整。对于口服给药，一般推荐的日剂量方案可介于约1mg/天至约300mg/天，优选1mg/天至约50mg/天，按2-4次分剂量给药。
当式I化合物与胆碱酯酶抑制剂联合用于治疗认知障碍时，这两种活性组分可以同时或序贯给药，或者作为包含式I化合物和胆碱酯酶抑制剂以及药学上可接受的载体的单一药物组合物给药。联合药物的各组分可以单独或者一起以任何常规的口服或胃肠外剂型(例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻腔喷雾剂等)给药。胆碱酯酶抑制剂的剂量可以根据公开的资料确定，可以为0.001mg/kg体重至100mg/kg体重。
当式I化合物和胆碱酯酶抑制剂以单独的药物组合物给药时，可以药盒形式提供，药盒包括单一包装，其中一个容器装有药学上可接受的载体中的式I化合物，另一个容器装有药学上可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂，式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的剂量是两者合用时在治疗上有效的剂量。例如，在各组分必须以不同的时间间隔给药或者为不同的剂型时，药盒有利于联合药物的给药。
尽管结合上述具体的实施方案对本发明进行了说明，但是本发明的许多替代、改进和变化方案对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。所有这些替代、改进和变化方案都落入本发明的精神和范围内。

Claims (22)

1.一种化合物，或其互变异构体，其中所述化合物具有以下结构：
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物或其互变异构体，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物或其互变异构体在制备用于抑制BACE-1的药物中的应用。
4.一种化合物的药学上可接受的盐或所述化合物的互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
5.权利要求4的药学上可接受的盐，其中所述盐选自：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐和己酸盐。
6.权利要求4的药学上可接受的盐，其中所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
7.权利要求4的药学上可接受的盐，其中所述盐为甲苯磺酸盐。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求4的药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求7的药学上可接受的盐。
10.权利要求4的药学上可接受的盐在制备用于抑制BACE-1的药物中的应用。
11.权利要求7的药学上可接受的盐在制备用于抑制BACE-1的药物中的应用。
12.一种化合物，或其互变异构体，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FSB0000117906920000021
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求12的化合物或其互变异构体，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求12的化合物或其互变异构体在制备用于抑制BACE-1的药物中的应用。
15.一种化合物的药学上可接受的盐或所述化合物的互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FSB0000117906920000031
16.权利要求15的药学上可接受的盐，其中所述盐选自：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐和己酸盐。
17.权利要求15的药学上可接受的盐，其中所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
18.权利要求15的药学上可接受的盐，其中所述盐为甲苯磺酸盐。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求15的药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求18的药学上可接受的盐。
21.权利要求15的药学上可接受的盐在制备用于抑制BACE-1的药物中的应用。
22.权利要求18的药学上可接受的盐在制备用于抑制BACE-1的药物中的应用。
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