JP2013014628A - 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
Abstract
【解決手段】式(I)の化合物、立体異性体または互変異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物;ならびに、式(I)の化合物を含む医薬組成物を開示する。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、特に循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原生動物の酵素を阻害する方法も開示する。また、式Iの化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤またはムスカリン性m1アゴニストまたはm2アンタゴニストと組合わせて使用して、認知性または神経変性疾患を治療する方法も開示する。
【選択図】なし
Description
本発明は、2007年2月27日に出願された、米国仮特許出願第11/710,582号に対する優先権を主張し、この出願の全開示は本明細書中で参考として援用される。
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、該化合物を含む医薬組成物、循環器疾患、認知性および神経変性疾患の治療におけるこれらの用途、およびヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン、カテプシンDおよび原生動物の酵素の阻害剤としてのこれらの用途に関する。
A1(ペプシン様)ファミリーの8種のヒトアスパラギン酸プロテアーゼは、今までに、病的状態におけるペプシンAおよびC、レニン、BACE、BACE2、ナプシンA、カテプシンDが知られている。
個人には、記憶および認識に重要であることが知られている脳内の領域に、特徴的なAβ堆積物が示される。Aβは、認知性および行動性減退に関連する、神経細胞欠損および機能障害の基本的な原因物質と考えられる。アミロイドプラークは、40〜42個のアミノ酸残基で構成されるAβペプチドで主として構築され、これらは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングから誘導される。APPは、複数の異なるプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Aβペプチドは、AβのN末端に対応する位置でβ−セクレターゼによって、およびC末端でγ−セクレターゼ活性によって、APPの開裂によって産生する。またAPPはα−セクレターゼ活性によっても開裂し、可溶性APPとして知られている、分泌された非アミロイド形成性フラグメントになる。
プラスメプシンは、マラリア病原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを阻害する化合物、特に、I、II、IVおよびHAPは、マラリアの治療において開発中である(非特許文献3)。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを標的とするために使用される化合物(たとえば、I、II、IVおよびHAP)は、マラリア病原虫を殺すために使用されてきており、したがって、マラリアにおかされた患者を治療するために使用されてきた。
(項目1)
からなる群から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目2) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目3) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目4) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目5) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目6) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目7) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目8) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目9) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目10) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目11) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目12) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目13) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目14) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目15) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目16) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目17) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目18) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目19) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しう
る塩、溶媒和物またはエステル。
(項目20) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目21) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目22) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目23) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目24) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目25) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目26) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目27) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目28) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目29) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目30) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目31) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目32) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目33) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目34) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目35) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目36) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目37) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目38) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目39) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目40) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目41) 式:
で表わされる項目1の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル。
(項目42) 単離され、精製された形態の項目1の化合物。
(項目43) 有効量の少なくとも1種の項目1の化合物と、医薬的に有効な担体とを含む医薬組成物。
(項目44) アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも1種の項目1の化合物を有効量投与することを含む方法。
(項目45) 循環器疾患、認知性および神経変性疾患を治療する方法であり、該方法は、ヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原生動物の酵素を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも1種の項目1の化合物を有効量投与することを含む方法。
(項目46) 認知性または神経変性疾患が治療される項目45の方法。
(項目47) アルツハイマー病が治療される項目46の方法。
(項目48) 医薬的に有効な担体中に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物と、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤、あるいはムスカリン性m1アゴニストまたはm2アンタゴニストとを含む医薬組成物。
(項目49) 認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ抑制剤と組合わせて投与することを含む方法。
(項目50) アルツハイマー病が治療される項目49の方法。
(項目51) 認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物を、有効量のN−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤と組合わせて投与することを含む方法。(項目52) アルツハイマー病が治療される項目51の方法。
(項目53) HMG−CoAリダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである項目51の方法。
(項目54) 非ステロイド系抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである項目51の方法。
(項目55) N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニストが、メマンチンである項目51の方法。
(項目56) 有効量の少なくとも1種の項目1の化合物と、有効量のN−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤または非ステロイド系抗炎症剤とを含む医薬組成物。
(項目57) 認知性または神経変性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の項目1の化合物を、コリンエステラーゼ抑制剤、ムスカリン性m1アゴニストまたはm2アンタゴニスト、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される1種以上の化合物の有効量と組合わせて投与することを含む方法。
(項目58) 式B:
の化合物を製造する方法であって、
(a)式A:
の化合物を、溶剤中、塩基の存在下、約−78〜0℃で、R3−X(式中、Xは、Cl、Br、IまたはOTfである)、および場合によってはZnCl2およびパラジウム/ホスフィン触媒と反応させるステップと、
(b)反応混合物の温度を約50〜100℃に上げるステップと、
(c)酸で処理し、式Bの化合物を得るステップとを含む方法であり、ここで、
式中、
Wは、−C(O)−または−S(O)2−であり、
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
R3は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され、
R6およびR7は、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、方法。
(項目59) 溶剤が、エーテル、炭化水素、アミドまたはスルホキシドである項目58の方法。
(項目60) パラジウム/ホスフィン触媒が、Pd2(dba)3、PdCl2、PdOAc2/Davephos、Q−Phos、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1−ジシクロヘキシルホスフィノ−2−ジ−tert−ブチルホスフィノエチルフェロセン(CyPF−tBu)、DPEphos、キサントホス、DPPF、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、トリ−tertブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン、1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、トリ−o−トリルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ジ−tert−ブチルフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、ファイバーキャット、またはX−Phosである項目58の方法。
(項目61) 酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される項目58の方法。
(項目62) Xが、臭素である項目58の方法。
(項目63) 塩基が、LIHMDS、LDA、BuLi、s−BuLiおよびtert−ブチルリチウムからなる群から選択される項目1の方法。
(発明の要旨)
本発明は、式I
(式中、
Wは、結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(=O)−、−O−、−C(R6)(R7)−、−N(R5)−または−C(=N(R5))−であり;
Xは、−O−、−N(R5)−または−C(R6)(R7)−であり;ただしXが−O−の場合、Uは−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(=O)−あるいは−C(=NR5)−ではなく;
Uは、結合、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR15)−、−C(=NR5)−、−(C(R6)(R7))b−または−N(R5)−であり;ここでbは1または2であり;ただしWが、−S(O)−、−S(O)2−、−O−または−N(R5)−の場合、Uは−S(O)−、−S(O)2−、−O−または−N(R5)−ではなく;Xが−N(R5)−であり、Wが−S(O)−、−S(O)2−、−O−または−N(R5)−の場合、Uは結合ではなく;
R1、R2およびR5は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR15、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−NO2、−N=C(R8)2および−N(R8)2からなる群から選択され、ただし、R1およびR5は、両方、−NO2、−N=C(R8)2および−N(R8)2から選択されることはなく;
R3、R4、R6およびR7は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH2−O−Si(
R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)OR9および−C(=NOH)R8からなる群から選択され;ただしUが−O−または−N(R5)−の場合、R3、R4、R6およびR7は、ハロ、−SH、−OR9、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)または−N(R11)C(O)OR9ではなく;Wが−O−または−N(R5)−の場合、R3およびR4は、ハロ、−SH、−OR9、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)または−N(R11)C(O)OR9ではなく;Xが−N(R5)−であり、Wが−C(O)−であり、およびUが結合の場合、R3およびR4は、ハロ、−CN、−SH、−OR9、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)または−S(O)2N(R11)(R12)ではなく;あるいはR3、R4、R6およびR7は、これらが結合する炭素と一緒になって、場合によってはR14で置換された3〜7員シクロアルキル基、または場合によってはR14で置換された3〜7員シクロアルキルエーテルを形成し;あるいは
R3およびR4、またはR6およびR7は、これらが結合する炭素と一緒になって結合し、
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(
O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
R9は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群から選択され;
R11、R12およびR13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)および−CNからなる群から選択され;
R14は、1〜5個の置換基であって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R15、R16およびR17は、
R18は、1〜5個の置換基であり、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)
R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から選択され;または
隣り合う炭素上の2個のR18部分は、一緒に結合し、
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールで置換されたハロ、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15、−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N3、−NO2および−S(O)2R15からなる群から独立して選択される1〜5個のR21基で置換され;および
R21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、
非置換、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群から独立して選択される1〜5個のR22基で置換され;あるいは
隣り合う炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し
R21またはR22は、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され、R15およびR16は、共に、C2〜C4鎖でもよく、該鎖中、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えられることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
R23は、1〜5個の基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択され;ここで、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、独立して、非置換、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)
、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択される1〜5個のR27基で置換され;
R24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、Wが−C(O)−でありかつUが結合の場合、R1は、場合によっては置換されたフェニルではなく、およびUが−C(O)−でありかつWが結合の場合、R5は、場合によっては置換されたフェニルではなく;
R1もR5も、−C(O)−アルキル−アゼチジノンおよび(−COOR15または−C(O)N(R15)(R16))と(−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−N(R15)C(O)OR16)とで2置換されたアルキルではなく;
R1がメチルであり、Xが−N(R5)−であり、R2がHであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R3,R4)は、(H,H)、(フェニル,フェニル)、(H,フェニル)、(ベンジル,H)、(ベンジル,フェニル)、(i−ブチル,H)、(i−ブチル,フェニル)、(OH−フェニル,フェニル)、(ハロ−フェニル,フ
ェニル)および(CH3O−フェニル,NO2−フェニル)ではなく;およびWが結合であり、かつUが−C(O)−の場合、(R3,R4)は、(H,H)、(フェニル,フェニル)、(H,フェニル)、(ベンジル,H)、(ベンジル,フェニル)、(i−ブチル,H)、(i−ブチル,フェニル)、(OH−フェニル,フェニル)、(ハロ−フェニル,フェニル)および(CH3O−フェニル,NO2−フェニル)ではなく;
Xが−N(R5)−であり、R1およびR5がそれぞれHであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R3,R4)は、(場合によっては置換されたフェニル,場合によっては置換されたベンジル)、(場合によっては置換されたフェニル,ヘテロアリールアルキル)または(ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル)ではなく;
Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、かつR3およびR4が、これらが結合する炭素とともに環を形成する場合、R1は2−CF3−3−CN−フェニルではなく;
Xが−N(R5)−であり、Uが−O−であり、かつWが結合または−C(R6)(R7)−である場合、(R3,R4)は、(H,−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)および(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)ではなく;およびXが−N(R5)−の場合、R1およびR5は、−アルキルアリール−アリール−SO2−N(R15)(R16)(式中、R15はHであり、R16はヘテロアリールである)ではなく;
R1が、R21−アリールまたはR21−アリールアルキル(式中、R21は、−OCF3、−S(O)CF3、−S(O)2CF3、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2CHF2、−S(O)2CF2CF3、−OCF2CHF2、−OCHF2、−OCH2CF3、−SF5または−S(O)2NR15R16であり、ここで、R15およびR16は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群から選択される)であり;Uが結合または−CH2であり;かつXが−N(R5)−の場合、R5はHであり;
Uが結合であり、R3およびR4は、アルキル、
式I(式中、X、WおよびUは、先に定義した通りである)の化合物として、独立して、以下の好ましい構造体が挙げられる。
Uは、結合または−C(O)−であり;
Wは、結合または−C(O)−であり;
Xは、−N(R5)−であり;
R1は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2はHであり;
R3は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R4は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R5は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R15、R16およびR17は、H、R18−アルキル、アルキルまたは
R21は、アルキル、アリール、ハロ、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;
nは1であり;
mは1であり;
R18は−OR20であり;
R20はアリールであり;および
R23はアルキルである。
R3、R4、R6およびR7は、
Uは、結合または−C(O)−であり;
Wは、結合または−C(O)−であり;
Xは、−N(R5)−であり;
R1は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2はHであり;
R3は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R4は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R5は、H、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R15、R16およびR17は、H、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル、
nは、1または2であり;
mは、0または1であり;
R18は、−OR20またはハロであり;
R20は、アリールまたはハロ置換アリールであり;
R21は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R22−アルキル、R22−アリール、R22−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R15)(R16)、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;R22は、−OR15またはハロであり;および
R23は、Hまたはアルキルである。
して存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合によっては、1個以上の環構造の置換基であって、先に規定した「環構造置換基」で置換されることがある。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によっては、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化されることがある。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の限定ではない例として、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルが挙げられる。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の限定ではない例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
リールはフェニルであり、ヘテロシクロアルキルは約5〜約6個の環原子で構成されるアリールシクロアルキルである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合によっては、1〜5個のR21置換基で置換されることがある。適切なアリールヘテロシクロアルキルの限定ではない例として、
されていない場合は、他に記載がない限り、該原子に結合する該結合を介して、メチル基が結合することを示す。たとえば、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、(ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然の対応するL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2またはグリコシルから選択され、該ラジカルは、炭水化物のヘミアセタール形態からの水酸基の脱離により得る)などと置き換えることによって形成することができる。
カルボン酸(これに限定されない)のような酸性部分の両方を含む場合、双性イオン(「分子内塩」)を形成する場合があり、これも本明細書で使用される用語「塩(類)」のなかに包含される。医薬的に許容しうる(すなわち、毒性がなく、生理学的に許容しうる)塩類が好ましいが、他の塩類も有用である。式Iの化合物の塩は、たとえば、式Iの化合物を、等量などのある量の酸または塩基と、塩が析出するような溶媒または水性溶媒中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成してもよい。塩基性(または酸性)医薬化合物から医薬的に有用な酸を形成するのに適切であると一般的に考えられている酸(および塩基)は、たとえば、S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould、International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217; Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996)、Academic Press、New York;in The Orange Book(Food & Drug Administration、Washington、D.C.on their website);およびP.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002) Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry、pp.330−331に検討されている。これらの開示は、参照により、本明細書に組み込まれる。
遊離の形態と等価であると考えられる。
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn;第三級
ブチルオキシカルボニル:BocまたはBOC
高圧液体クロマトグラフィ:HPLC
液体クロマトグラフィ質量分析法:LCMS
室温:RTまたはrt
日:d;
時間:h;
分:min
保持時間:Rt
マイクロ波:μW
飽和:sat.;無水:anhyd.
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
酢酸エチル:EtOAc
ベンジルオキシカルボニル:CBZ
[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)]:Selectfluor
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン:DBU
テトラヒドロフラン:THF;N,N−ジメチルホルムアミド:DMF;メタノール:MeOH;ジエチルエーテル:Et2O;酢酸:AcOH;アセトニトリル:MeCN;トリフルオロ酢酸:TFA;ジクロロメタン:DCM;ジメトキシエタン:DME;ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf);n−ブチルリチウム:n−BuLi;リチウムジイソプロピルアミド:LDA
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
4−N,N−ジメチルアミノピリジン:DMAP;ジイソプロピルエチルアミン:DIEA;N−メチルモルホリン:NMM
微多孔性トルエンスルホン酸樹脂(MP−TsOH樹脂)
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)
メチルイソシアネートポリスチレン(PS−NCO)
飽和(sat);無水(anhyd);室温(rt);時間(h);分(Min)、保持時間(Rt);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g);ミリグラム(mg);当量(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL)。
30mlの無水CH2Cl2中のA1(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(10mmol、1当量)の溶液に、チオカルボニルジピリドン(1.2当量)を加えた。一晩攪拌した後、該溶液を、CH2Cl2で希釈し、1NのHCl、H2O(2×)および飽和NaCl水溶液(2×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィで精製し、A2(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
3,5−ジフルオロベンジルアミン(0.15mmol,1.5当量)のTHF(0.15mL)溶液を、A2(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(0.1mmol,1当量)の無水CH2Cl2(1mL)溶液に加えた。反応混合物を一晩還流した。反応溶液を、MP−TsOH樹脂(2〜3当量)に加え、CH3CNで希釈した。懸濁液を一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、A3(R1=3,5−ジフルオロベンジル,R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
A3(R1=3,5−ジフルオロベンジル,R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(10mg)のCH3OH(1mL)溶液に、NH4OH(0.44mL)およびt−ブチル過酸化水素(0.1mL)を加え、反応混合物を2日間攪拌した。該溶液を濃縮し、得られた残渣をCH3OH(1.2mL)に溶解し、スルホン酸樹脂で処理した。懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をCH3OH(4×10分)で洗浄し、その後CH3OH中、2NのNH3で1時間処理した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗物質を得、これをCH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSで精製し、A4(R1=3,5−ジフルオロベンジル,R2=H,R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
B1(HCl塩,R1=3−クロロフェネチル)(1.1g,5.73mmol)の無水CH3OH(15mL)溶液に、カリウムチオシアネート(0.56g,5.73mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。懸濁液をろ過し、ろ液をB5(R3=Me,R4=iBu)(0.72mL,5.73mmol)およびベンジルイソシアニド(0.77mL,6.3mmol)に加えた。混合物を一晩攪拌し、その後溶液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、0.28gのB2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
40%濃HClのCH3CH2OH溶液を、B2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)に加え、該溶液をマイクロ波中、160℃で30分加熱した。溶液を濃縮し、CH3CN/H2O(0.1%ギ酸を含む)勾配で溶出する逆相分取HPLCで精製し、B3(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
化合物B4(R2=H,R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を、B3(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)から、方法A、ステップ3に類似する手順に倣って製造した。
C1(R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(50mg,0.25mmol)およびC4(R1=3−クロロフェニル)(38μL,0.26mmol)の溶液を一晩還流した。トリスアミン樹脂(2当量)およびポリスチレンイソシアネート樹脂(2当量)を加え、混合物を攪拌した。3時間後、懸濁液をろ過し、樹脂をCH2Cl2(3×)およびCH3OH(3×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、C2(R1=3−Cl−C6H4,R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(60mg,68%)を得た。
化合物C3(R1=3−Cl−C6H4,R2=H,R3=R4=CH2CH2CH2CH3)を、C2(R1=3−Cl−C6H4,R3=R4=CH2CH2CH2CH3)から、方法A、ステップ3に類似する手順にならって製造した。
エタノール(100mL)およびH2O(200mL)中のD1(R3=R4=CH2C6H5)(20g)、シアン化カリウム(40g)および炭酸アンモニウム(15g)の混合物を、密閉フラスコ中、130℃で一晩加熱し、ろ過し、次いで水洗の後、25gのD2(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
2NのKOH(3当量)の溶液を、D2(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)に加え、マイクロ波で185℃で3時間照射し、次いで濃HClを該溶液にpH=2〜3となるまで加えた。固体をろ過し、水洗し、D3(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2N)(2当量)を、D3(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)の無水CH3OH(30mL)溶液に滴下した。1時間後、さらにヘキサン中の2当量のトリメチルシリルジアゾメタン(2N)を加え、反応系を20分攪拌し、その後濃縮した。残渣を0.2NのHCl溶液(25mL)に溶解し、エーテル(3×)で洗浄した。Na2CO3の飽和溶液を、水相に溶液のpHが塩基性になるまで加えた。溶液を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、D4(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
塩化チオニル(0.47,6.38mmol)をE1(R3=CH2CH2C6H5)(2g,6.38mmol)およびベンズアルデヒドジメチルアセタール(0.96mL,6.38mmol)の無水THF溶液に、N2下、0℃で滴下した。5分後、ZnCl2(0.87g,6.38mmol)を加え、反応混合物を0℃で攪拌した。3時間後、追加量のZnCl2(0.18g,1.28mmol)および塩化チオニル(0.1mL,1.28mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を攪拌した氷/H2Oの懸濁液に注ぎいれた。混合物を、氷が解けるまで時々攪拌した。水溶液をエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O(3×)、NaHCO3の飽和水溶液(1×)およびH2O(2×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、化合物E2(R3=CH2CH2C6H5)を得た。
リチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液(1.0M,1.65mL,1.64mmol)を、−78℃に冷却したE2(R3=CH2CH2C6H5)(600mg,1.49mmol)およびHMPA(0.85mL)のTHF(6.5mL)溶液に、N2下、滴下した。15分後、ヨウ化イソブチル(0.52mL,4.48mmol)を滴下し、反応混合物を−78℃で3時間攪拌した。反応系を−65℃に加熱し、2時間攪拌し、一晩で室温に暖めた。反応溶液を飽和NaHCO3(水溶液)/エーテル/氷の混合物に注ぎ入れた。水層をエーテル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(2×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5,R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
リチウムメトキシド(CH3OH中1N)(0.36mL,0.36mmol)の溶液を、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5,R4=CH2CH(CH3)2)に加えた。反応混合物を室温で50分間振盪した。さらに0.55当量のリチウムメトキシドを加えた。2.5時間後、NaHSO3の飽和水溶液(0.75mL)および酢酸エチル(3mL)を、反応混合物に加え、15分間振盪した。懸濁液をろ過した。得られた白色固体を、NaHSO3の飽和水溶液(1×)および酢酸エチル(1×)で洗浄した。ろ液の水相を分離し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、NaHSO3の飽和水溶液(8×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、E4(R3=CH2CH2C6H5,R4=CH2CH(CH3)2)(109mg,87%)を得た。
E4(R3=CH2CH2C6H5,R4=CH2CH(CH3)2)(109mg,0.28mmol)のCH3OH(4mL)溶液に、1NのHCl(0.28mL,0.28mmol)および炭素上20%水酸化パラジウム(22mg)を加えた。反応混合物を40psiで水素化した。2.5時間後、反応系をろ過し、触媒をCH3OH(3×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、E5(R3=CH2CH2C6H5,R4=CH2CH(CH3)2)(78mg,96%)を得た。
G1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(400mg,1.23mmol,方法C、ステップ1に類似する手順に倣って生成)のエタノール(5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(100mg,2.45mmol)のH2O(0.5mL)溶液を加えた。2.5時間後、さらに、水酸化リチウム一水和物(100mg,2.45mmol)を加えた。5.5時間後、反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、エーテル(2×)で抽出した。30%HClの溶液を水相にそのpHが1〜2になるまで加えた。溶液をNaClで飽和し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、G2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(357mg,93%)を得た。
ベンジルアミン(1.2当量)の溶液を、1:1のTHF:CH3CN中(1mL)のG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(1当量)、HOBT(1.5当量)およびポリスチレンEDC樹脂(94mg,1.53mmol/g,3当量)に加えた。反応混合物を室温で一晩振盪した。トリスアミン樹脂(85mg,3.38mmol/g,6当量)およびイソシアネート樹脂(100mg,1.47mmol/g,3当量)を加えた。6時間後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、G3(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R15=CH2C6H5およびR16=H)を得た
。
化合物G4(R1=CH2(3−ClC6H4),R2=H,R3=CH3,R15=CH2C6H5およびR15=H)を、G3(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R15=CH2C6H5およびR16=H)から、方法A、ステップ3に類似する手順に倣って製造した。
H1(R3=CH3)(5g,39mmol)の0.5MのNaHCO3:CH3CH2OHの1:1混合物溶液に、R1−NCS(R1=3−クロロベンジル)(11.5mL,78mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応系を冷却し、水で希釈した。水相を酢酸エチル(5×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水洗(2×)し、Na2SO4で乾燥した。溶液をろ過し、溶剤を除去し、少量の溶液を得た。ヘキサンを加え、得られた懸濁液をろ過し、6.8gの固体H2(R3=CH3,R1=CH2(3−ClC6H4))(61%)を得た。
化合物H3(R3=CH3,R1=CH2(3−ClC6H4))を、H2(R3=C
H3,R1=CH2(3−ClC6H4))から、方法A、ステップ3に類似する手順に倣い合成した。
粗H3(R3=CH3,R1=CH2(3−ClC6H4))(14mmol)のCH3OH:THFの1:3混合物溶液に、H2O中の0.5MのNaHCO3(28mL,14mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.69g,16.9mmol)を加えた。反応系を室温で2.5時間攪拌し、次いで−10℃で一晩保存した。反応系をブラインで希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、1.5gのH4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(128μL,0.76mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を、H4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(200mg,0.55mmol)および2,6−ルチジン(176μL,2.18mmol)の溶液に、−30℃で滴下した。反応混合物を1.5時間攪拌した。水(10mL)を−20℃で加え、氷浴をはずした。反応系を0℃になるまで攪拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、310mgのH5(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
粗H5(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.11mmol)および7Nのアンモニアのメタノール溶液(R21−H=NH2−H)(10当量)を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮した。粗物質を、0.1%ギ酸を含むCH3CN/H2O勾配で溶出する逆相分取HPLCを使用して精製し、H6(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R21=NH2)を得た。
50%トリフルオロ酢酸のCH2Cl2(2mL)溶液を、H6(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R21=NH2)に加えた。40分後、溶剤を蒸発させ、残渣を、CH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSで精製し、H7(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R21=NH2)を得た。
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)を、I1(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR16=H)のギ酸塩のCH2Cl2溶液に加え、該懸濁液を攪拌した。15分後、混合物をろ過し、樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、遊離塩基I1(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR16=H)を得た。
I3(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R16=HおよびR15=CH2CH2C6H5)を、I2(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3,R16=HおよびR15=CH2CH2C6H5)から、方法H、ステップ6に類似する方法を使用して製造した。
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)を、J1(TFA塩,R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)のCH2Cl2溶液に加え、懸濁液を攪拌した。15分後、混合物をろ過し、樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。ろ液を濃縮し、遊離塩基を得た。R15NCO(R15=ブチル)(2当量)のCH2Cl2溶液を、1:1のCH3CN:THF中のJ1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.021mmol)の遊離塩基に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg,3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg,6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。混合物を6時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、J2(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR15=CH2CH2CH2CH3)を得た。
化合物J3(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR15=CH2CH2CH2CH3)を、J2(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR15=CH2CH2CH2CH3)から、方法H、ステップ2に記載の手順に倣って製造した。
R15SO2Cl(R15=プロピル)(1.5当量)の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(18mg,3.45mmol/g,3当量)および方法Hを使用して製造したK1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)の遊離塩基(0.021mmol)の1:1のCH3CN:THF中の懸濁液に加えた。懸濁液を一晩攪拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg,3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg,6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。混合物を6時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、K2(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR15=CH2CH2CH3)を得た。
化合物K3(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR15=CH2CH2CH3)を、K2(R1=CH2(3−ClC6H4),R3=CH3およびR15=CH2CH2CH3)から、方法H、ステップ6に記載する手順に倣って製造した。
方法L、ステップ1:
L1(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(1当量)およびZ=−パラ−メチレン−ベンジル)(1.05当量)のCH2Cl2溶液を室温で攪拌した。反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製した。該物質を、CH2Cl2中の50%トリフルオロ酢酸で30分間処理した。該溶液を濃縮した。残渣を1NのHCl(1
0mL)に溶解し、エーテル(2×)で洗浄した。H2O中のNa2CO3の飽和水溶液を、水相に溶液が塩基性になるまで加えた。溶液をCH2Cl2(3×)で抽出した。CH2Cl2抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、L2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
化合物L3(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R16=CH2CH2CH2CH3)を、L2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、方法I、ステップ1に記載する手順に倣って製造した。
化合物L4(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R1=CH2CH2CH2CH3)を、(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R16=CH2CH2CH2CH3)から、方法A、ステップ3に記載する手順に倣って製造した。
方法M、ステップ1:
化合物M2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R15=3,4−ジフルオロフェニル)を、M1(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、方法J、ステップ1に記載する手順に倣って製造した。
化合物M3(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R15=3,4−ジフルオロフェニル)を、M2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R15=3,4−ジフルオロフェニル)から、方法A、ステップ3に記載する手順に倣って製造した。
方法N、ステップ1:
化合物N2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R16=CH2CH(CH3)2)を、N1(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、方法K、ステップ1に記載する方法に倣って製造した。
化合物N3(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R16=CH2CH(CH3)2)を、N2(R3=CH3,R4=CH2CH(CH3)2,Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R16=CH2CH(CH3)2)から、方法A、ステップ3に記載する手順に倣って製造した。
インドール−6−メタノール(400mg,2.72mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(816mg,5.41mmol)およびイミダゾール(740mg,10.9mmol)のCH2Cl2溶液を室温で一晩攪拌し、その後、溶剤を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、生成物O2を得た。
O2(200mg,0.77mmol)のTHF(10mL)溶液に、−78℃で、ブチルリチウム(1.2当量)を加えた。該溶液を−78℃で5分間攪拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を−78℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリドを加えた。溶液を室温に温め、一晩攪拌した。反応系をK2CO3の飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。粗物質を酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製し、360mgのO3を得た。
ブチルリチウム(1.2当量)の溶液を、O3(340mg,0.829mmol)のTHF(20mL)溶液に加えた。反応混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで、二酸化硫黄を該溶液に15分間バブリングした。ヘキサン(100mL)を反応混合物に加えた。反応混合物を蒸発させ、O4を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
0℃に冷却したO4(0.829mmol)のCH2Cl2溶液に、N−クロロスクシンイミド(220mg,1.66mmol)を加えた。2時間攪拌した後、該溶液をセライトプラグでろ過した。ろ液を濃縮し、O5を得た。
O5の無水ピリジン溶液(3mL)に、ブチルアミン(100μL)を加えた。反応系を室温で4日間攪拌した。反応混合物を、1NのHClとCH2Cl2との間で分配した。有機層を分離し、1NのHCl(3×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製し、O6を得た。
O6(70mg)のTHF溶液にTBAFを加えた。反応系を室温で攪拌し、その後反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、50mgのO7(95%)を得た。
O7(50mg)のCH2Cl2(5mL)溶液に塩化チオニル(1mL)を加え、反応系を5分間攪拌し、次いで蒸発させ、O8を得た。
O8のCH3OH溶液(5mL)にアジ化ナトリウム(50mg)を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌し、溶剤を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、精製した後、O9を得た。
O9(70mg)のCH3OH懸濁液に、1当量のHCl(水溶液)および炭素上のパラジウムを加えた。反応混合物を、1気圧で20分間水素化し、90mgの粗生成物O10を得た。
水酸化リチウム(30mg)のH2O溶液を、O10(40mg)のCH3OH(3mL)溶液に加えた。反応系を室温で2時間攪拌し、追加のLiOH(40mg)を加え、該溶液をさらに2時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフに供し、O11を得た。
100gのP1(R23=n−Pr)の300mLのTHF溶液を、0℃で、38gのLAHの2Lの無水THF懸濁液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後30mlのH2O、90mlの15%NaOHを0℃で加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、その後Na2SO4(無水物)を加え、混合物をろ過し、該溶液を蒸発させ、生成物を得、これを一晩真空乾燥した。この生成物を、600mlのDCMに溶解し、該溶液を塩化オキサリル(37.3ml)およびDMSO(60.8ml)の1.4LのDCM溶液に−78℃で40分かけて加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(299ml)を−78℃で加えた。反応系を−10℃とした。反応系を−10℃で1LのH2Oを用いてクエンチし、混合物をDCMで抽出した。溶剤を除去した後、P2(R23=Pr,106g)を得た。粗物質を、精製することなく次のステップに使用した。
P2(R23=Pr,106g)の1.5LのDCM溶液に、p−Boc−アミノメチルベンジルアミン(1.1当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.1当量)を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系をH2Oでクエンチし、内容物をDCMで抽出した。溶剤を除去した後、残渣を、DCM中の3%MeOHで溶出するシリカゲルカラムを使用するクロマトグラフに供し、42.5gのP3(R23=Pr)を得た。
P3(R23=Pr,110mg)の10mlのMeOH溶液を、Pd/C(5%,11mg)を使用し、水素1気圧で水素化し、溶剤および触媒を除去した後、生成物P4(R23=Pr)を得た。
P4(R23=Pr)の10mlのDCM溶液に、0℃で、トリホスゲン(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.4当量)を加え、該溶液を0℃で2時間攪拌し、その後反応系をDCM/H2Oで抽出した。溶剤を除去した後、残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフに供し、白色固体を得、これをジオキサン中の2NのHClで2時間処理した。溶剤を除去した後、化合物P5(R23=Pr)を白色固体として得た(80mg)。
以下の化合物を、類似の方法を使用して合成した。
室温で、Q1(R3=Me;R4=iBu)(1.00g)およびQ8(n=1,p=2,m=1)(1.24g)を、ジクロロメタン(30mL)中で42時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、琥珀色の油状物を得、これを、酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル(200mL)のカラムで精製し、Q2(n=1,p=2,m=1,R3=Me;R4=iBu)を無色油状物(1.59g)として得た。
化合物Q3(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)を、Q2(n=1,p=2,m=1,R3=Me;R4=iBu)から、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して製造した。
無水ジクロロメタン(25mL)中の化合物Q3(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)(1.37g)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.68g,1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.66mL,1.1当量)で処理した。得られた溶液を室温で20時間攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈し、1N塩酸で洗浄した。乾燥したジクロロメタン溶液を真空濃縮し、無色のフィルム状物(1.32g)を得、これを、シリカゲル(125mL)のカラムで精製し、ヘキサン:酢酸エチルで溶出し、化合物Q4(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)を白色泡状物(0.74g)として得た。
化合物Q4(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)(0.540g)を無水EtOH(20mL)中で、10%Pd/C(0.400g)を用い、1気圧で2時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、Q5(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)を無色油状物(0.35g)として得た。
アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.25mL)に溶解した化合物Q5(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)(0.012g)およびHOBt(0.005g)を、マイクロタイター・プレート・ウェル中で、EDC樹脂(0.080g,3当量,1.53mmol/g)を用いて処理し、次いでR15−COOH(40uL,1.25当量)の1Mのジクロロエタン溶液を加えた。ウェルをキャップした後、18時間振盪し、混合物をろ過し、樹脂をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.050g,6当量,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g,3当量,1.53mmol/g)で18時間処理し、その後該溶液をろ過し、溶剤を真空除去し、Q6(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu,R15=Me)を得た。
Q6(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu,R16=Me)のジクロロメタン溶液(1.0mL)を、トリフルオロ酢酸(1.0mL)と混合し、該溶液を2時間振盪し、その後濃縮した。ジエチルエーテル(0.5mL)を加え、次いで真空濃縮し、残渣を得、これを分取LCMSユニットで精製し、Q7(=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu,R15=Me)を得た。
R1(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)(0.010g)のアセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)溶液を、マイクロタイター・プレート・ウェルに充填し、次いで0.12mlの0.5Mフェニルイソシアネートのジクロロエタン溶液を加えた。ウェルを密封し、プレートを20時間振盪し、その後混合物をろ過し、固体をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.050g,6当量,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g,3当量,1.53mmol/g)で処理し、混合物を18時間振盪した。混合物をろ過し、溶液を蒸発させ、R2(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)を得た。
方法Q、ステップ6に類似する手順を使用して、R2(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)をR3(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)に変換した。
S1(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)(0.010g)のアセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)溶液を、マイクロタイタープレートに充填し、次いでDIPEA−MP樹脂(0.030g,4当量)およびジオキサン中のフェニルスルホニルクロリド(1M,45μL,0.045mmol)を加えた。ウェルをキャップし、18時間振盪し、その後ろ過し、残渣をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.040g,6当量,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.060g,3当量,1.53mmol/g)で処理し、18時間振盪し、その後混合物をろ過し、溶剤を除去し、S2(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)を得た。
方法Q、ステップ6に類似する手順を使用して、S2をS3(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)に変換した。
1mlのT1(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBu)のDCM溶液(0.010g)およびR15C(O)R16(5当量,R15=H,R16=Ph)を含むマイクロタイタープレートウェルに、ジクロロエタン中のナトリウムシアノボロハイドライド(14.3mg/mL,2当量)を加えた。ウェルをキャップし、20時間振盪し、その後MP−TsOH樹脂(100mg,1.29mmol/g)をウェルに加え、次いで2時間後にMP−TsOH樹脂(50mg)を加えた。混合物をさらに1
時間振盪した後、混合物をろ過し、樹脂を、ジクロロエタン(1ml)(3×)、次いでMeOH(1mL)(2×)で洗浄した。樹脂をMeOH(1mL)中の7Nアンモニアで30分間処理(2×)し、次いで、ろ過し、溶剤を蒸発させ、T2(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)を得た。
方法Q、ステップ6に類似する手順を使用して、T2(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)をT3(n=1,p=2,m=1,R2=H,R3=Me;R4=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)に変換した。
化合物V1(R3=R4=Me)(14.76mmol)、EDCl(14.76mmol)、HOAt(14.76mmol)およびDIEA(14.76mmol)を36mlのDCMと混合した。この混合物を、室温で15分間攪拌し、その後3−クロロベンジルアミンを加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した後、炭酸ナトリウム(3×)、水、1NのHCl(4×)および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製し、アミド生成物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
化合物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)(8.33mmol)を、35mlの無水DCMに溶解し、0〜5℃に冷却した。10mlのDCM中のチオホス
ゲン(9.16mmol)をN2下で滴下し、次いでDIEA(11.96mmol)を加えた。溶液を氷浴中で0.5時間攪拌し、その後反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(3×)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュカラムで精製し、チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を、MeOH中のt−ブチルヒドロパーオキシドおよび水酸化アンモニウムを用い、室温で48時間処理し、化合物V4(R1=3−クロロベンジル;R2=H;R3=R4=Me)を得た。
方法X、ステップ1
DCM中の方法L(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(10mg)を使用して得たアミンX1および飽和NaHCO3(1:1体積)の混合物に、トリホスゲン(0.33当量)を室温で加えた。該溶液を激しく40分間攪拌し、その後有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥した。有機溶液を蒸発させ、化合物X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
化合物X3(R15=H;R16=シクロプロピルメチル;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を、X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、方法M、ステップ1に類似する方法を使用して製造した。
化合物X4(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R
4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を、X3(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して製造した。
テロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。)
方法Y、ステップ1
方法L(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(0.1639mmol)で得た化合物Y1、Y2(R23=H;R23=Pr)(0.1967mmol)、PS−EDC樹脂(0.4917mmol)およびHOBT(0.2459mmol)の反応混合物を、THF、MeCNおよびDMF(1:1:0.3)の3.5mlの混合物中、室温で一晩振盪し、その後、6当量のPS−トリスアミン樹脂、3当量のPS−イソシアネート樹脂を加えた。6時間後、反応混合物をろ過し、樹脂を、THF、DCMおよびMeOHで洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、粗生成物を、DCM中の40%TFAで40分間処理し、その後溶剤を蒸発させ、残渣をRP HPLC系で精製し、生成物Y3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R23=H;R23=Pr)を得た。
0.5mlのDCM中のY3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R23=H;R23=Pr)(0.030mmol)、カルボニルジイミダゾール(0.032mmol)およびDIEA(0.09mmol)の反応溶液を、室温で週末の間振盪した。次いで、粗生成物を逆相カラムで精製し、チオヒダントイン生成物を得、これをY4(R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−,R23=H;R23=Pr)に変換した。
方法Z、ステップ1
Phoxime(商標)樹脂(1.23mmol/g)のDCM溶液に、方法L(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(2当量)から得
られたアミンZ1を加えた。混合物を一晩振盪し、その後樹脂をろ過し、DCM、MeOH、THF(3回)、次いでDCM(×2)で洗浄し、真空乾燥し、樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
DCMで膨潤させた樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)にトルエン中で、N−メチルベンジルアミン(4当量)を加えた。混合物を80〜90℃で一晩加熱し、その後MP−TSOH樹脂(1.3mmol/g,12当量)を加えた。混合物を1.5時間振盪し、該溶液をろ過し、樹脂をDCMおよびMeOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空濃縮し、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を得た。
化合物Z4(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)から、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して生成した。
(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.0g,8.3mmol,1当量)およびAB1(R6=Ph,R7=n−Bu)(3mL,9.1mmol,1.1当量)の無水THF(30mL)溶液に、室温で、Ti(OEt)4(7mL,17mmol,2当量)を加えた。混合物を70℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、激しく攪拌しながら、30mLのブラインに注ぎ入れた。得られた懸濁液を、セライトのパッドでろ過し、固体をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。ろ液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン/Et2O(5:1)で溶出するシリカのクロマトグラフに供し、1.9g(85%)の(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。
酢酸メチル(0.6mL,6.9mmol,2当量)のTHF(5mL)溶液に、LDA(ヘプタン/THF中2M,3.4mL,6.9mmol,2当量)をシリンジを介して−78℃で滴下した。−78℃で30分間攪拌後、ClTi(Oi−Pr)3(1.8mL,7.6mmol,2.2当量)のTHF(5mL)溶液を滴下した。さらに30分間攪拌した後、(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(0.9g,3.4mmol,1当量)のTHF(2mL)溶液を、シリンジを介して滴下した。混合物を−78℃で3時間攪拌し、TLCが、出発物質が残っていないことを示した。NH4Clの飽和水溶液(10当量)を加え、懸濁液を室温に温めた。混合物をH2O(50mL)で希釈し、10分攪拌した。次いで、混合物をH2O(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、1.1gの茶色の油状物を得た。溶出液として50%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィにより、0.8g(76%)のメチル3−((R)−2−メチルプロパン−2−イルスルフィンアミド)−3−フェニルヘプタノエートを黄色の油状物として得た。
メチル3−((R)−2−メチルプロパン−2−イルスルフィンアミド)−3−フェニルヘプタノエート(0.4g,1.1mmol)の12mLのMeOH溶液に、16mLの4NのHCL/ジオキサンを加えた。30分間攪拌した後、揮発物を真空除去した。残渣をMeOH(6mL)に再び溶解し、5分間攪拌し、再び蒸発させ、0.30g(97%)のAB2(R6=Ph,R7=n−Bu)を黄色固体として得た。
化合物AB2(R6=Ph,R7=n−ブチル)を、CH2Cl2中で、NaHCO3水溶液の存在下、チオホスゲンを用い0℃で処理し、イソチオシアネートAB3(R6=Ph,R7=n−ブチル)を生成し、これを、方法A、ステップ2および方法A、ステップ3に類似する方法を使用して最終生成物に変換し、生成物AB5(R6=Ph,R7=n−ブチル,R1=Me)を得た。
合成は、Hussein,A.Q.ら、Chem.Ber.1979,112,1948−1955による手順を変更した。つまり、CCl4(25mL)中のAD2(R3=Ph,R4=tert−ブチル)(0.56g,2.7mmol)および沸騰石の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.49g,2.7mmol)を加えた。混合物を200ワットの光源で1時間照射した。反応系を冷却し、固体をろ取し、揮発物を真空除去した。5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにより、0.57g(73%)の1−(1−ブロモ−1−イソチオシアナト−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼンを、ベージュ色の粉末として得た。
AD3(R3=Ph,R4=tert−ブチル)(0.065g,0.26mmol)のCH3OH(5mL)溶液に、0℃で、アンモニア水溶液(2mL)、次いでt−ブチルヒドロパーオキシドの70%水溶液(2mL)を加えた。反応系を25℃に温め、16時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣を逆相HPLCで精製し、2.0mg(2.2%)のAD4(R3=Ph,R4=tert−ブチル)を無色油状物として得た。
TBDMS−Cl(5.3g,35.19mmol)およびイミダゾール(2.4g,35.19mmol)を、H2(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g,31.99mmol)の220mlのDCM懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を1200mlのEtOAcで希釈した。有機相を、飽和NaHCO3で3回およびブラインで3回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、12gのAE2(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
AE2(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル;12グラム粗生成物)を、方法A、ステップ3に類似する条件を使用して、イミノヒダントインに変換し、次いでこれをDCM中の75%TFAを用いて室温で24時間処理した。溶剤を真空蒸発させ、13.6gの生成物を得、これをBoc無水物と反応させ、カラム精製の後、5.8gのAE3(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
AE4(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g)を、AE3(5.8g)から、方法Hのステップ4に従って得た。
AE4(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)((3.95g,8.38mmol)の無水THF(98mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7mL,40mmol)を加えた。反応系をN2(ガス)下、室温で攪拌した。5.5時間後、反応系を濃縮し、粗物質を、ヘキサン中0〜75%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、AE5(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)(2.48g,92%)を得た。
R15OH(R15=シクロブチル)(10μl)およびHBF4(1当量)の無水塩化メチレン(0.5mL)溶液に、AE5(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)(20mg,0.062mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)を反応混合物に加え、該溶液を室温で1時間攪拌した。反応系を濃縮し、粗物質を、0.1%ギ酸を含むH2O中の5〜95
%CH3CNの7分勾配で溶出する逆相分取HPLC/MSで精製し、AE5(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル,R15=シクロブチル)を得た。
−クロロフェニル)を得た。
R21−H(R21=PhS−)(33μl,0.318mmol)を、0.5mlの無水THF中で、NaH(10.2mg,鉱物油中60%)を用いて処理した。AE4(R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)(20mg,0.0424mmol)の0.5ml無水THF溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、エーテルとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水相をエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで2回洗浄し、無水NaSO4で乾燥した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、9mgのAG1(R21=PhS−,R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)(49.2%の収率)を得た。
方法Hのステップ6に従って、AG1(R21=PhS−,R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)を50%TFAで処理し、AG2(R21=PhS−,R1=Me,R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
ベンゾフェノンイミン(3.27g,18.04mmol)を、AH1(R3=シクロヘキシルメチル)(4g,18.04mmol)の65mlのDCM懸濁液に加えた。反応混合物を、N2下、室温で一晩攪拌し、その後固体をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を100mlのエーテルに溶解し、2回水洗し、無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、フラッシュカラムで精製し、5.08g(80.57%の収率)のAH2(R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
AH2(R3=シクロヘキシルメチル)(1g,2.86mmol)の12ml無水THF溶液を、N2下、18−クラウン−6(0.76g,2.86mmol)および鉱物油中の30%KH(1.16g,8.58mmol)の4ml無水THF懸濁液に加えた。混合物を氷浴で冷却し、次いでR4Br(R4=3−ピリジルメチル,臭化水素塩として)を加えた。反応混合物を、氷浴中で30分間、室温でさらに2時間攪拌し、その後反応系を2mlのHOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1)でクエンチした。混合物を40mlのEtOAc/H2O(1:1)で希釈した。水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、0.44g(35.14%の収率)の生成物を得、これを、氷浴中で3mlエーテル中の1NのHCl(2.2ml,2.22mmol)を用いて処理し、次いで室温で一晩攪拌した。水相を蒸発させ、C−18逆相カラムで精製し、0.22g(66%の収率)のAH3(R4=3−ピリジルメチル;R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
化合物AL1(R3=n−Bu)(418mg,1.39mmol)のメタノール(8ml)溶液に、PtO2(40mg)および濃HCl(0.4ml)を加えた。混合物を、1日水素化した(50psi)。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮した。粗残渣を1NのNaOHによってpH=11〜12の塩基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物AL2(R3=n−Bu)(316mg,100%)を得た。
化合物AL2(R3=n−Bu)(300mg,1.32mmol)のジクロロメタン(6ml)溶液に、(BOC)2O(316mg,1.45mmol)を加えた。該混合物を室温で1.5時間攪拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物AL3(R3=n−Bu)(464mg,100%)を得た。
化合物AM1(R1=Me,R3=n−ブチル)を、ジオキサン中で、4NのHClを用いて2時間処理した。混合物を濃縮し、化合物AM2をHCl塩(R1=Me,R3=n−ブチル)として得た。観察されたMW(M+H)470.1;
化合物AM2(R1=Me,R3=n−ブチル)(32mg,0.068mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、塩化アセチル(5ul,0.072mmol)を加えた。該混合物を2時間攪拌した。次いでこれをCH2Cl2および水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、RP HPLCで精製し、化合物AM3(R1=Me,R3=n−ブチルおよびR15=Me)を得た。観察されたMW(M+H)512.3;
ol)を注入した。混合物を−60℃で15分間攪拌し、次いでドライアイス浴を取り去ることにより室温まで急激に温めた。反応系を水および飽和NaHCO3でクエンチした。ジエチルエーテルを添加した後、大量の析出物が形成され、ろ過した。2相になったろ液から有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ケトンAO3(R4=m−BrPh,R3=n−Bu)(3.93g,82%)を得た。観察されたMW(M+H)241.1;正確な質量240.01。
AP1(R4=3−ブロモフェニル)(5g,25mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.56g,26.25mmol)および4−メチルモルホリン(2.95ml,26.25mmol)を加えた。次いでEDCl(5.04g,26.25mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで1NのHCl(60ml)でクエンチした。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1NのHClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、ワインレブアミドAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g,98%)を得た。観察されたMW(M+H)244.1;正確な質量243.99。
削り屑状マグネシウム(1.19g,48.8mmol)の30mlのTHF懸濁液に、R3Br(R3=シクロヘキシルエチル)(5.73ml,36.6mmol)の24mlのTHF溶液を滴下した。該臭化物の溶液を半分添加した後、数種のヨウ素の結晶を加え、反応を開始させた。混合物はにごり始め、熱を発生した。臭化物溶液の残りを滴下した。混合物を室温で30分攪拌し、次いで0℃に冷却し、AP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g,24.4mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで残っているMg(0)がなくなるまで1NのHClでクエンチした。相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィ(15%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ケトンAP3(R4=m−ブロモフェニル,R3=シクロヘキシルエチル)(8.06g,100%)を得た。観察されたMW(M+H)295.2;正確な質量294.06。
化合物B2(R1=m−Cl−フェネチル,R3=Me,R4=i−ブチルおよびR5=ベンジル)を、方法A、ステップ3を使用して、AR2(R1=m−Cl−フェネチル,R3=Me,R4=i−ブチルおよびR5=ベンジル)に変換した。
トルエン(10ml)中のAS1(R3=Ph)(3.94g)混合物に、塩化チオニル(1.61ml)を加え、得られた混合物を還流下で6時間(HCl発生がなくなるまで)加熱した。反応混合物を、室温で一晩保持し、その後真空濃縮した。トルエン(10ml)を加え、混合物を再び真空濃縮した。反応混合物をCH2Cl2に溶解し、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、ろ過し、次いでCH2Cl2溶液を真空濃縮し、AS2(R3=Ph)を得た。
AS2(R3=Ph)(0.645g)およびAS5(R4=4−クロロフェニル)(0.464g)、および無水THF(20ml)中の1,3−ジメチルイミダゾリウムヨウ化物(0.225g)に、油中の60%水素化ナトリウム(0.132g)を加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、H2OとEt2Oとの間で分配した。乾燥Et2O溶液を真空濃縮し、黄色の残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、CH2Cl2で溶出し、AS3(R3=Ph,R4=p−ClPh)を得た。(Miyashita,A.,Matsuda,H.,Hiagaskino,T.,Chem.Pharm.Bull.,1992,40(10),2627−2631)。
塩酸(1N,1.5ml)をTHF(10ml)中のAS3(R3=Ph,R4=p−ClPh)に加え、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。乾燥したCH2Cl2を真空濃縮し、残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、CH2Cl2:ヘキサン1:1で溶出し、AS4(R3=Ph,R4=p−ClPh)を得た。
AS4(R3=Ph,R4=p−ClPh)(0.12g)およびメチルグアニジン、HCl(AS6,R1=Me)(0.055g)を、無水EtOH(5ml)中でトリエチルアミン(0.2ml)と共に混合し、次いで還流下20時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。乾燥したCH2Cl2を真空濃縮し、残渣を得、これを分取シリカゲルプレートに置き、CH2Cl2:MeOH9:1で溶出し、AS5(R3=Ph,R4=p−ClPhおよびR1=Me)を得た。
MeOH(3ml)中で方法H、ステップ1、2および3(n=4,R3=R4=n−Bu)(0.146g)に類似する方法を使用して製造したAT1、および1NのNaOH(0.727ml)を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで水(pH約3、濃HClを使用して調整)とEtOAcとの間で分配した。乾燥したEtOAc層を真空濃縮し、AT2(n=4,R3=R4=n−Bu)を得た。
MeCN(1ml)中の化合物AT2(n=4,R3=R4=n−Bu)(0.012g)を、EDC樹脂(0.12g,1.44mmol/g)、THF(1ml)中のHOBT(0.004g)、およびn−ブチルアミン(R15=H,R16=n−ブチル)(0.007ml)で処理した。反応を室温で一晩行い、その後アルゴノートPS−NCO樹脂(0.150g)、PS−ポリアミン樹脂(0.120g)およびTHF(2ml)を加え、該混合物を4時間振盪した。反応混合物をろ過し、樹脂をTHF(2ml)で洗浄した。合わせた有機相を真空濃縮し、その後残渣を、MeOH(1ml)中で1NのHClで4時間処理し、次いで溶剤を蒸発させ、AT3(n=4,R3=R4=n−Bu,R15=HおよびR16=n−ブチル)を得た。
York,1989;pp1034−1035)に記載された手順に従って製造したAU1(R15=H,R16=H)(0.300g)、AU2(HCl塩,R1=Me)(0.237g)、50%KOH(0.305ml)、30%H2O2(0.115ml)およびEtOH(4.6ml)を、密閉した管の中で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2で抽出した。乾燥した有機溶液を真空濃縮し、残渣を得、これを、CH2Cl2:MeOH9:1で溶出する分取シリカゲルプレートに置き、AU3(R15=H,R16=H,R1=Me)を得た。
マイクロ波用管中で、イソプロパノール(2ml)中のAV1(R3=Me,R4=Bu−i)(0.0012g)およびAV2(R22=OPh)(0.0059ml)に、125℃で5分間マイクロ波を照射した。反応混合物を真空濃縮し、AV3(R3=Me,R4=i−Bu,R22=OPh)を得た。
CH2Cl2(1ml)およびTFA(1ml)中のAV3(R3=Me,R4=i−
Bu,R22=OPh)を、2時間振盪し、真空濃縮し、分取LCMSで精製し、AV4(R3=Me,R4=i−Bu,R22=OPh)を得た。
AX2(4.5g,n=1,R4=フェネチル)のMeOH(50ml)溶液を、0.4gのナトリウムボロハイドライドで処理し、反応系を30分間攪拌し、その後溶剤を除去し、残渣をクロマトグラフに供し、AX3(n=1,R4=フェネチル)およびAX4(n=1,R4=フェネチル)の混合物を得、これをヘキサン(0.05%DEA)中の8%IPAで溶出するASキラルパックカラムを使用して分離し、2.1gのAX3(n=1,R4=フェネチル)を最初の画分として、および2.2gのAX4(n=1,R4=フェネチル)を第二画分として得た。
AX4(n=1,R4=フェネチル)(2.2g)および1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩(0.4g,0.57mmol)の100mlメタノール性溶液を、55psiで一晩水素化した。反応系を濃縮し、茶色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、AX6(n=1,R4=フェネチル)(1.7g)を得た。
方法Cおよび方法H、ステップ3を使用してAY2から生成したAZ1(n=1,R1=Me,R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.441g,1.01mmol)のDCM溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(0.880g,2.07mmol)を加えた。反応系を室温で3時間攪拌した。反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を除去した後、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、AZ2(n=1,R1=Me,R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.408g,0.94mmol,93%の収率)を得た。MS m/e:434.1(M+H)。
AZ2(n=1,R1=Me,R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.011g,0.025mmol)およびAZ5(R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.0067mL,0.066mmol)のDCE(1.8mL)およびMeOH(0.2mL)溶液に、AcOH(4滴)およびMP−シアノボロハイドライド樹脂(0.095g,2.42mmol/g)を加えた。反応系を室温で40時間攪拌した。反応系を7NのNH3/MeOHで処理し、溶液をろ過した。濃縮した後、残渣を、シリカゲルHPLC(0−4%[(5%7NのNH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/ヘキサン)で精製し、溶剤を除去した後、画分1および画分2を得、これらを室温で3時間、DCM中の20%TFAを用いて処理し、それぞれ、AZ4(n=1,R1=Me,R3=2−シクロヘキシルエチル,R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.005g,0.009mmol)およびAZ3(n=1,R1=Me,R3=2−シクロヘキシルエチル,R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.012g,0.022mmol)を得た。
文献の手順(Terao,Y;Kotaki,H;Imai,NおよびAchiwa K.Chemical and Pharmaceutical Bulletin,33(7),1985,2762−2766)に従って製造したBA1を、Coldham,I;Crapnell,K.M;Fernandez,J−C;Moseley J.D.およびRabot,R.(Journal of Organic Chemistry,67(17),2002,6185−6187)に記載された手順を使用して、BA2に変換した。
Winkler J.D.;Axten J.;Hammach A.H.;Kwak,Y−S;Lengweiler,U.;Lucero,M.J.;Houk,K.N.(Tetrahedron,54 1998,7045−7056)に記載された文献の手順を使用して、BA3をBA2から生成した。化合物BA3に関する分析データ:MS
m/e:262.1,264.1(M+H)。
化合物BB1(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)を、BB2
(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)およびBB3(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)に変換し、これらを、ヘキサン中のEtOAc(0−15%)で溶出するシリカゲルカラムによって分離した。
化合物BB4(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)を、DCM中の20%TFAを使用して、BB2(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)から生成した。
化合物BC2(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を、方法L、ステップ2を使用してBC1(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチル)から得た。
化合物BC3(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を、方法L、ステップ3を使用して、BC2(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から得た。
化合物BD2(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を、方法N、ステップ1を使用して、BD1(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチル)から得た。
化合物BD3(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を、方法N、ステップ2を使用して、BD2(n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から得た。
方法L、ステップ3に類似する方法を適用して、この変換を行った。以下の化合物を類似の方法を使用して生成した。
BG1(n=1,R3=シクロヘキシルエチル)(0.136g,0.31mmol)のCH2Cl2溶液に、2,6−ルチジン、AgOTfおよびヨウ化ブチルを加えた。反応系を室温で96時間攪拌した。反応系をセライトのパッドでろ過し、溶液を濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、BG2(n=1,R3=シクロヘキシルエチル,R15=n−ブチル)(0.124g,0.25mmol,80%の収率)を得た。MS m/e:426.1(M−OBu)。
化合物BH1(n=1,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.060g,0.12mmol)および5%Pd(OH)2/C(0.040g)を、EtOAc(1mL)/MeOH(0.2mL)中で、H2の雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応系をセライトのパッドでろ過し、溶液を濃縮した。粗生成物混合物BH2(n=1,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)を、精製することなく次のステップで使用した。
BH2(n=1,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)の溶液を、方法C、ステップ1に類似する方法を使用して、BH4およびBH3の生成物混合物に変換した。該混合物を、EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、BH4(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.032g,0.078mmol,56%の収率)、およびBH3(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.008g,0.020mmol,14%の収率)を得た。BH4(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)に関して、MS m/e:409.1M+H)である。BH3(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)に関して、MS m/e:409.1(M+H)である。
化合物BH4(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.032g,0.078mmol)を、方法A、ステップ3に類似する方法を使用して、BH5(n=1,R2=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.016g,0.043mmol,57%の収率)に変換した。MS m/e:392.1(M+H)。
方法BK、ステップ1および2を使用して生成したBJ1(R1=Me,R3=Me)(140mg,0.5mmol)の2mlジオキサン溶液、インドール(1.2当量)、カリウムt−ブトキシド(1.4当量)、Pd2(dba)3(0.02当量)および2−ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル(0.04当量)の混合物を、マイクロ波中、密閉した管の中で、120℃で10分間照射し、混合物をシリカゲルカラムによって分離し、BJ2(R1=Me,R3=Me)(0.73mg)を得た。
BJ2(R1=Me,R3=Me)を、方法BK、ステップ3および4を使用して、BJ3(R1=Me,R3=Me)に変換した。BJ3(R1=Me,R3=Me)の観察された質量:319.2。
ヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)を、方法D、ステップ1に従って、対応するケトンBK1(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)から製造した。BK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)の分析データ:(M+H)=330.1。
ヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)(138mg,0.419mmol)のDMF(1.5ml)懸濁液に、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール(0.11ml,0.84mmol)を加えた。得られた混合物を、100℃の油浴で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィ(MeOH/DCM)で精製し、生成物BK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)(140mg,0.408mmol,97%)を得た。(M+H)=344.1。
BK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)(70mg,0.20mmol)のトルエン(1ml)溶液の一部に、ローソン試薬(107mg,0.26mmol)を加えた。得られた混合物を、油浴中に60℃で16時間、次いで100℃で24時間置いた。室温に冷却した後、1NのHClを数滴加えて反応をクエンチし、次いでEtOAcおよび1NのKOHで希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機相部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗残渣を、分取TLC(1000μmシリカ,15%EtOAc/DCM)で精製し、2つに分離したジアステレオマーBK4(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)(24mg,0.067mmol,33%,MS:(M+H)=360.2)およびBK5(R3=N−ベンジル−m−ピペリジル,R4=n−Bu)(22mg,0.062mmol,31%,MS:(M+H)=360.2)を得た。
ジアステレオマーBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)を、MeOH(4ml)中、NH4OH(2ml)およびt−ブチル過酸化水素(70%水溶液,2ml)を用いて、24時間処理した。濃縮した後、粗サンプルを、分取TLC(1000mmシリカ,DCM中7.5%7NのNH3/MeOH)で精製した。得られたサンプルをDCM(1ml)に溶解し、ジオキサン中で4NのHClを用い、5分間処理し、最後に濃縮して、ジアステレオマー性生成物BK7(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル,R4=n−Bu)(12mg,0.029mmol,43%)を得た。
BM1(n=1,R3=シクロヘキシルエチル,R2=Me)(0.050mg)のトルエン溶液(3ml)に、1.5当量のジフェニルホスホリルアジドおよび1.5当量のDBUを加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1%HOAc水溶液で洗浄し、その後有機層を乾燥し、溶剤を蒸発させた。残渣を、EtOAc/Hexを使用するクロマトグラフに供し、生成物を得、これをTHF(1%水)中、トリフェニルホスフィン(2当量)で一晩処理し、逆相精製の後、BM2(n=1,R3=シクロヘキシルエチル,R2=Me)を得た。
BM2(n=1,R3=シクロヘキシルエチル,R2=Me)のDCM溶液に、1当量のベンジルオキシオキシカルボニル−OSuを加え、反応系を一晩攪拌し、その後溶剤を蒸発させ、残渣をクロマトグラフに供し、BM3(n=1,R3=シクロヘキシルエチル,R2=Me)を得た。
以下の化合物を、DCM中の50%TFAを、室温で30分使用して、対応する出発物質の脱保護によって生成した。
BP1(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.012g,0.028mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、2,6−ルチジン(0.010mL,0.086mmol)、AgOTf(0.024g,0.093mmol)および臭化ベンジル(0.010mL,0.084mmol)を加えた。反応系を室温で16時間攪拌した。固体をろ過し、濃縮した後、残渣を逆相HPLCで精製し、BP2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.010g,0.019mmol)を得た。MS m/e:526.1(M+H)。
BP3(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)を、30%TFA/DCMを使用して、BP2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)から製造した。MS m/e:426.1(M+H)。
BQ2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.005mmol)を、PS−チオフェノール樹脂(0.030g,1.42mmol/g)の存在下、20%TFA/CH2Cl2(1mL)で3時間処理した。該溶液をろ過し、濃縮し、BQ3(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g,0.005mmol)を製造した。MS m/e:377.2(M+H)。
BR1(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.004g,0.007mmol)のピリジン(0.2ml)溶液に、DMAP(数個の結晶)および塩化メチルスルホニル(3滴)を加えた。反応系を室温で6日間攪拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で希釈した。有機層を除去し、水相をCH2Cl2(3×)で抽出した。濃縮後、茶色の残渣を逆相HPLCで精製し、BR2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.004mmol)を得た。MS m/e:663.2(M+H)。
BR3(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ
ステップ2に類似する手段に倣って、BR2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)から製造した。MS m/e:413.1(M+H)。
BS1(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g,0.006mmol)のCH2Cl2(0.3mL)溶液に、フェニルイソシアネート(2滴)を加えた。反応系を室温で16時間攪拌した。反応系を濃縮し、逆相HPLCで精製し、BS2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g,0.002mmol)を得た。MS m/e:823.5(M+H)。
化合物BS2(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、ステップ2と同じ条件に供した。先に製造した粗混合物を、MeOH(0.3mL)中のLiOH(0.006g,0.25mmol)で2時間処理した。反応系を濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、BS3(n=1,R1=Me,R2=H,R3=シクロヘキシルエチル)(0.0012g,0.002mmol)を得た。MS m/e:454.1(M+H)。
丸底フラスコに、化合物BT1(R1=Me,R3=Me)(100mg,0.29mmol)、無水トルエン(2ml)、3−アミノピリジン(55mg,0.58mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(17mg,0.058)を加えた。次いで、該溶液をN2によって2分間脱ガスし、その後、NaO−t−Bu(61mg,0.638mmol)およびPd2(dba)3(27mg,0.029mmol)を加えた。反応系を80℃で22時間攪拌した。室温に冷却した後、反応系を冷水に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。ろ過後、濃縮した残渣を、TLC(CH3OH:CH2Cl2=1:10)および逆相HPLC(水w/0.1%ギ酸中、10%〜100%アセトニトリル)によって分離し、目的とする化合物BT2(R1=Me,R3=MeおよびR21=m−ピリジル)をギ酸塩(23.6mg,白色固体,20%)として製造した。
5mlのDCM中のピロリジン誘導体のトルフルオロ酢酸塩のBU1(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(99mg,0.307mmol)を含む丸底フラスコに、(86μL,0.614mmol)のトリエチルアミンを加え、次いで(76mg,0.307mmol)のN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを加えた。室温で18時間攪拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽
和溶液、次いで水で抽出した。有機相部分を集め、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製し、BU2(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(130mg,0.284mmol,93%の収率)を得た。MS m/e:458.1(M+H)。
反応バイアル中のBU2(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(130mg)の1mlのMeOH溶液に、0.5mlの70%tBuOOHの水溶液および0.5mlのNH4OHを加えた。バイアルを密封し、室温で72時間振盪した。混合物を真空濃縮した。混合物を1mlのMeOHで希釈し、30mgのNaHCO3およびBoc2O(87mg,0.398mmol)の混合物を加えた。該溶液混合物を室温で18時間攪拌し、その後濃縮し、残渣を、EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、BU3(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(90mg,0.167mmol,58%の収率)を得た。MS m/e:541.1,441.1(M+H)。
BU3(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(90mg,0.167mmol)の5mlのMeOH溶液を、l00mgのPd(OH)2−C(20%w/w)を使用し、1気圧で1時間水素化した。反応混合物を珪藻土のパッドでろ過し、該パッドをMeOHで洗浄した。集めた有機相部分を真空濃縮し、BU4(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(47mg0.116mmol,70%の収率)を得た。MS m/e:407.1(M+H)。
10mgの粉末状44Åモレキュラーシーブを含むバイアルに、3−メトキシフェニルホウ酸(60mg,0.395mmol)、次いで3mlの無水MeOHを加えた。この混合物に、ピリジン(100ml,0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg,0.038mmol)およびBU4(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチル)(7.83mg,0.019mmol)を加え、混合物を室温で96時間攪拌し、その後0.25mlの7Nアンモニアのメタノール溶液でクエンチした。反応混合物を水およびDCMで抽出し、有機層を乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製し、生成物を得、これを、5mlのDCM中の40%のTFAで5時間処理した。揮発物を除去した後、残渣を、逆相HPLCシステムを使用して精製し、BU5(m=1,n=1,R1=Me,R3=シクロヘキシルエチルおよびR21=m−MeOPh)をギ酸塩(0.7mg,0.0015mmol,30.1%の収率)として得た。MS m/e:413.1(M+H)。
BV3(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(1.69g,4.23mmol)のアセトン(40mL)溶液を、添加ロートを介して、0℃のN−ブロモスクシンイミド(NBS,11.3g,63.3mmol)のアセトン(200mL)および水(7.5mL)溶液にゆっくり加えた。混合物を室温までゆっくり温め、60分後、10%のNa2SO3水溶液でクエンチした。CH2Cl2で希釈した後、層を分離し、有機層を、水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空濃縮し、油状物を得、これを5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィに供し、固体のBV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(690mg,2.24mmol,53%)を得た。
BV5(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニルおよびR1=MeおよびR2=H)を、方法AS、ステップ4を使用して、BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)から製造した。
BX1(R4=Meおよびn=1)(0.78g,3.63mmol)の10mLの無水DMFに、N−Boc−N’−メチルチオウレア(0.70g,3.70mmol)、EDCl・HCl(0.90g,4.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5mL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、その後水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフに供し、BX2(R1=R4=Meおよびn=1)(1.23g,100%)を得た。ES_LCMS(m/e):340.1。
BX2(R1=R4=Meおよびn=1)(1.23g,3.63mmol)の40mL無水THF溶液に、トリフェニルホスフィン(1.43g,5.44mmol)を加え、混合物を0℃に冷却し、次いでジイソプロピルカルボジイミド(1.07mL,5.44mmol)をゆっくり加えた。混合物を0℃で15分攪拌した後、ニコチノイルアジド(Synthesis,2004(17),2886)(0.66g,4.71mmol)を一度に加え、反応系を室温に温め、3時間攪拌した。反応系をEtOAc(200mL)で希釈し、水洗(3×100mL)した。有機層からの残渣を、シリカゲルカラムで精製し、アジド生成物を得、これを、MeOH中の20%Pd(OH)2/C(0.64mg)を使用して水素化し、BX3(R1=R4=Meおよびn=1)を得た。ES_LCMS(m/e):339.1。
以下の化合物を、方法AOまたはAPに類似する方法を使用して合成した。
以下の化合物を、方法Eおよび/またはAXに類似する方法を使用して合成した。
0℃に冷却したCC1(5g)のメタノール溶液(20mL)に、ナトリウムボロハイドライド(1当量)を加え、反応系を30分間攪拌し、その後反応混合物を蒸発乾固し、次いでDCM/水で抽出した。DCM画分を集め(pool)、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を20mLの無水DCMに溶解した。この溶液に、t−ブチルジメチルクロロシラン(2当量)およびイミダゾール(2当量)を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、その後DCMおよび飽和NaHCO3でクエンチした。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固し、粗生成物CC2を得た。
文献の手順を適用した(Aust.J.Chem.1990,43(7),1195)。80mLのTHF中の化合物CC2(50g)を、540mLのTHF/H2O(5:1)中の酸化水銀(1.5当量)およびボロントリフルオライドエーテレート(1.6当量)に加え、混合物を窒素下、2時間攪拌し、その後反応系を飽和NaHCO3(水溶液)およびエーテルでクエンチした。エーテル相を無水Na2SO4で乾燥し、シリカパッドでろ過し、濃縮し、粗CC3を得た。
200mLのMeOH中のCC3(10.4グラム)に、1.1当量のナトリウムボロハイドライドを加え、混合物を30分間攪拌し、その後反応混合物を濃縮し、残渣をDCM/H2Oで分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフに供し、生成物CC4を得た。
5mLの無水DCM中の化合物CC4(2.5)を、ビス(1,2−ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE;1.2当量)に加え、次いで四臭化炭素(1.1当量)を0℃で加え、反応系を30分間攪拌した。反応をヘキサンでクエンチし、シリカパッドに注いだ。有機溶液を蒸発させ、生成物CC5を油状物として得た。
化合物CC6を、方法Eに類似した手順を使用して、CC5から生成した。粗化合物CC6を、フラッシュクロマトグラフィ(勾配:ヘキサン中の0〜10%EtOAc)で精製した。2種の異性体を精製中に単離し、異性体Aが最初に溶出し、次いで異性体Bが溶出した。
化合物CC7を、CC6(異性体B)から、THF中の1NのTBAFで30分間処理し、次いでエーテル/水で抽出することにより得た。有機相を分離し、水で4回洗浄した。水相を集め、Et2O(pH約6〜7)で1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、生成物CC7を94%の収率で得た。
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(CD1;R4=Me)(1.5g,4.6mmol)のEtOAc(150mL)溶液に、還流温度で、IBX(3.82g,13.6mmol,3当量)を加えた。還流をさらに2時間続け、次いで混合物を室温に冷却した。白色析出物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、1.0g(66%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R4=Me)を無色油状物として得た。
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R4=Me)(1.0g,3mmol)のジクロロエタン(50mL)溶液に、水(40%)中のメチルアミン(0.48g,6.1mmol,2当量)および1mLのAcOHを加えた。該溶液を、室温で1時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.8g,8.5mmol,2.8当量)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、MeOHでクエンチした。30分間攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣を、EtOAc/MeOHで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し、0.62g(60%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=Me,R4=Me)を無色油状物として得た。
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=Me,R4=Me)(0.62g,1.8mmol)を、DCM(25mL)中の25%TFAに溶解し、混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を真空濃縮し、残渣を、CHCl3(20mL)に再溶解した。該溶液を、15%NaOH(10mL)で洗浄し、水層をCHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空濃縮し、0.33g(76%)の粗2−(3−ブロモフェニル)−N1−メチルプロパン−1,2−ジアミンを無色油状物として得た。
4−(3−ブロモフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−イミン(0.027g,0.1mmol,1当量)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.020g,0.13mmol,1.3当量)、ファイバーキャット(20mg)、無水エタノール(2mL)および1NのK2CO3水溶液(0.12mL,0.12mmol,1.2当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)中、110℃で15分間加熱した。該混合物を、MeOH/DCM(1:1)で調整した、Si−カーボネート(2g,0.79mmol/g)を予め詰めたカラムに移した。該カラムを、1:1のMeO
H/DCM(3×3mL)で溶出し、溶出液を集め、濃縮し、0.019g(63%)の4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル)−1,4−ジメチルイミダゾリジン−2−イミン(CD5;R1=Me,R4=Me,R21=3,4−ジフルオロフェニル)を白色固体として得た。
化合物:R1=OR15に関する方法CDの代替例
方法CDの代替例、ステップ2:tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R4=Me)(2.7g,8.2mmol)のジクロロエタン(40mL)溶液に、メトキシルアミン塩酸塩(0.89g,10.7mmol,1.3当量)および1mLのAcOHを加えた。該溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、オキシム中間体を得た。該オキシムを、EtOH(20mL)に溶解し、ボラン−ピリジン複合体(0.74g,7.9mmol)を滴下した。室温で20分間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をDCM(50mL)に再溶解し、水洗(3×20mL)した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、1.6g(54%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=OMe,R4=Me)を得た。
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=OMe,R4=Me)(1.6g,4.4mmol)を、DCM(25mL)中の25%TFAに溶解し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、CHCl3(20mL)中に再溶解し、15%NaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残渣をEtOH(10mL)に溶解し、BrCN(0.096g,0.91mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣をCHCl3(20mL)に再溶解し、15%NaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濃縮し、0.2g(16%)の4−(3−ブロモフェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン(CD4;R1=OMe,R4=Me)を無色油状物として得た。
4−(3−ブロモフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−イミン(CD4;R1=OMe,R4=Me)(0.027g,0.1mmol,1当量)、3−クロロフェニルボロン酸(0.023g,0.13mmol,1.3当量)、ファイバーキャット(0.020g)、無水エタノール(2mL)および1NのK2CO3水溶液(0.12mL,0.12mmol,1.2当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)中、110℃で15分加熱した。混合物を、MeOH/DCM(1:1)で調整された、Si−カーボネート(2g,0.79mmol/g)を予め詰めたカラムに移した。カラムを1:1のMeOH/DCM(3×3mL)で溶出し、溶出液を集め、濃縮し、0.008g(25%)の4−(3−(3−クロロフェニル)フェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン(CD5;R1=OMe,R4=Me,R21=3−ClC6H4)を白色固体として得た。
CE2(R1=R4=Me,R21=BrおよびR4=Me)の合成を、Spanu,P.ら、Tet.Lett.,2003,44,671−675から適用した。つまり、(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE1;R1=R6=Me,R21=Br)(0.24g,0.6mmol,1当量)のTHF(4mL)、LDA(ヘプタン/THF中2M,0.6mL,0.12mmol,2当量)溶液を、シリンジを介して−78℃で滴下した。−78℃で30分間攪拌した後、ヨードメタン(0.080mL,0.12mmol,2当量)のTHF(4mL)溶液を滴下し、オレンジ色の
エノレート溶液を形成した。該混合物を−78℃で3時間攪拌した。水を加え反応をクエンチし、懸濁液を室温に温めた。次いで、混合物をH2OとEt2Oとの間で分配した。有機層を分離し、水層をEt2O(3×25mL)で抽出した。
(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE2;R1=R4=Me,R6=Me,R21=Br)(0.25g,0.6mmol)、5−シアノチエン−1−イルボロン酸(0.2g,1.3mmol,2当量)、ファイバーキャット(4.26%Pd,0.7g)および1NのK2CO3水溶液(0.5mL)の混合物を、20mLのスミスプロセスバイアル中、110℃で、Emrysマイクロ波合成機を使用して加熱した。冷却した後、反応混合物を、Si−カーボネートカラムを予め詰めたカラムに移し、MeOH/CH2Cl2(1:1)で溶出した。溶出液を濃縮し、0.32gの黄色の油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(20〜50%EtOAc/ヘキサンで精製し、0.13g(0.3mmol,48%の収率,シン:アンチ比:5:1)の(S)−tert−ブチル4−(3−(5−シアノチエン−1−イル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメートを、白色固体として得た。
−シアノチエン−1−イル)を白色固体として得た。
t−ブチルカルバメート(0.5g,4.3mmol,1当量)の無水THF(5.0mL)溶液に、室温で、NaH(0.17g,4.3mmol,1当量)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。メチルイソシアネート(0.3g,4.2mmol,1当量)の無水THF(5.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を25℃で15分間攪拌した。次いで、混合物を30mLの氷水に激しく攪拌しながら注ぎ入れた。反応溶液をEt2O(2×25mL)で抽出した。有機層をあわせ、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮し、0.42g(50%の収率)のtert−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートCF1(R1=Me)を、白色固体として得た。
AB2(R6=3−ブロモフェニルおよびR7=Me)(0.2g,0.7mmol)のHCl塩およびCF1(R1=Me)のDMF(2mL)溶液に、室温で、DIEA(0.5mL,2.8mmol,4当量)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドHCl(EDCl,0.2g,1.0mmol,1.4当量)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過した。ろ液を減圧下蒸発させ、0.34gの粗生成物を黄色の油状物として得、これを20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィを使用して精製し、0.17g(0.4mmol,60%)の(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF2;R1=R6=Me)を、白色固体として得た。
方法CF、ステップ3
ジメトキシエタン(DME,10mL)またはtert−ブタノール(10mL)中の(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF2;R1=R6=Me)(0.25g,0.6mmol)、5−クロロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸(R21=5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル;0.2g,1.2mmol,2当量)、ファイバーキャット(4.26%のPd,0.7g)および1NのK2CO3水溶液(0.5mL)の混合物を、攪拌棒を備える20mLのスミスプロセスバイアルに密封し、Emrysオプティマイザを用い、110℃で15分間加熱した。冷却した後、反応混合物を、Si−カーボネートが予め詰められたカラムに移し、MeOH/CH2Cl2(1:1)で溶出した。溶出液を集め、減圧濃縮し、0.32gの粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(20〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製し、0.13g(0.3mmol,48%)の(S)−tert−ブチル4−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF3;R1=R6=Me,R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)を白色固体として得た。
(S)−tert−ブチル4−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF3;R1=R6=Me,R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)(23mg,0.05mmol)を、1mLの30%TFA/CH2Cl2を用い、室温で30分間処理した。揮発物を真空除去した。残渣をアセトニトリル(5mL)に再溶解し、再び蒸発させ、17mgの粗生成物を黄色固体として得た。該粗生成物を、逆相HPLCで精製し、10mg(60%)の(S)−6−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)フェニル)−6−エチル−2−イミノ−3−メチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CF4;R1=R6=Me,R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)を、白色固体として得た。
CG1(R21=Br,12.29g,45mmol)およびNaOH(1.93g,49mmol)のMeOH(70mL)および水(10mL)溶液を3時間還流した。MeOHを真空下除去した後、水性残渣をpH3に調整し、得られた固体をろ取し、真空乾燥し、CG2(R21=Br,11.41g,98%)を得た。
CG2(R21=Br,11.41g,44mmol),EDCl(8.6g,45mmol)、ジプロピルアミン(6.2mL,44.8mmol)、HOBt(6.0g,44.4mmol)およびNEt3(10mL,72mmol)の混合物を、CH2Cl2(100mL)中、室温で48時間攪拌した。反応系を飽和NaHCO3、水(1×)、NH4Cl(1×)、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ(0%→40%EtOAc/ヘキサン)に供し、CG3(R21=Br,R15=R16=Pr,3.62g,24%)を得た。
CG3(R21=Br,R15=R16=Pr,3.6g,10.5mmol)、HN(Me)SO2Me(1.4mL,16.3mmol)、Pd(OAc)2(355mg,1.58mmol)、キサントホス(1.41g,2.44mmol)、Cs2CO3(5.17g,15.8mmol)の混合物をトルエン(40mL)中、N2気流下、10分間脱ガスし、次いで95℃で18時間加熱した。反応系を室温に冷却し、セライトでろ過し、ろ液をEtOAcと水との間で分配した。有機層を、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0%→3%MeOH/CH2Cl2)に2回供し、CG4(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,2.65g,68%)を得た。
LiBH4(2MのTHF,8mL,16mmol)を、CG4(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,2.65g,7.15mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で加えた。室温で18時間後、反応を1MのHClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0%→5%MeOH/CH2Cl2)に供し、CG5(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,1.77g,72%)を得た。
CG5(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,1.77g,5.17mmol)、アジ化ナトリウム(404mg,6.21mmol)およびPPh3(2.85g,10.87mmol)の混合物を、CCl4(5mL)およびDMF(20mL)中、90℃で5時間、次いで室温で18時間攪拌した。反応系を水(10mL)とともに10分間攪拌し、次いでEt2Oで希釈した。有機層を水で粉砕し、ろ過し、MgSO4で乾燥し、真空蒸発させた。得られた物質を、次のステップ(アジド還元)で直接使用した。
方法CG、ステップ5の生成物をEtOH(5mL)に溶解し、10%Pd/炭素の存在下、水素(50psi)の雰囲気下で18時間、室温で攪拌した。反応混合物をPTFE−フィルターを通し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた材料を、分取薄層クロマトグラフィ(5%MeOH/CH2Cl2)に供し、CG6(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,130mg,CG5から7.5%)を得た。
CG6(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,130mg,0.38mmol)、1,3−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルイソチオ尿素(110mg,0.38mmol)、NEt3(55μl,0.38mmol)の混合物を、DMF(1.5mL)中、室温で48時間攪拌した。揮発物を真空で除去した後、得られた物質を分取薄層クロマトグラフィ(溶出液として、5%MeOH/CH2Cl2)に供した。得られた中間体(140mg,0.24mmol)を、50%TFA/CH2Cl2を用い室温で3時間処理し、次いで全ての揮発物を真空下除去し、CG7(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,140mg,CG6から74%)を得た。
CG7(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,120mg,0.24mmol)、ベンジル(50mg,0.24mmol)およびNEt3(134μL,
0.96mmol)の混合物を、EtOH(5mL)中、100℃で18時間加熱した。全ての揮発物を蒸発させた後、残渣を水とCH2Cl2との間で分配した。有機層をブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた物質を、分取薄層クロマトグラフィ(溶出液として10%MeOH/CH2Cl2)に供し、CG8(R21=N(Me)SO2Me,R15=R16=Pr,R3=R4=Ph,69mg,50%)をギ酸塩として得た。
文献の手順(Moloneyら、J.Med.Chem.1997,2347−2362)に類似して、メチルブロモメチルベンゾエート(7.00g,30.5mmol)を、CK1(R3=R4=Ph,7.00g,27.8mmol)およびK2CO3(3.85g,27.8mmol)のDMF(50mL)懸濁液に、室温で加えた。18時間後、反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3(1×)、水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、化合物CK2(12.7g,100%)を得た。
化合物CK3を、方法BK、ステップ3を使用して、CK2から得た。
CK3(1.18g,2.83mmol)をTHF(15mL)および2NのLiOH(4mL,8mmol)中、室温で一晩攪拌した。混合物を6NのHCl(2mL,12mmol)でクエンチし、次いで水とEtOAcとの間で分配した。乾燥したEtOAc層を、真空濃縮し、残渣を逆相HPLC(勾配:10%→95%CH3CN/H2O、0.1%HCO2Hを含む,分取C18逆相カラムにおいて流速30mL/分)に供し、CK4を得た。
化合物CK5を、方法G、ステップ2を使用して、CK4から得た。
化合物CK6を、方法A、ステップ3を使用して、CK5から得た。
トリメチルシリルジアゾメタン(2M ヘキサン,2.5mL,5.0mmol)を、LDA(DIPAおよびnBuLiから新しく製造)のTHF溶液に、−78℃で加えた。−78℃で30分後、アルデヒドCL2(900mg,4.13mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、反応液をゆっくり3時間で室温に温めた。反応を水でクエンチし、次いでEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ(100%ヘキサン)に供し、CL3(752mg,86%)を得た。
CL3(202mg,0.95mmol)、臭化アリール(Ar=3,5−ピリミジニル,181mg,1.14mmol)、Pd(dba)2(27mg,47.5μmol)、PPh3(25mg,95μmol)、CuI(18mg,95μmol)およびDIPA(400μL,285μmol)の混合物を、DMF(2mL)中、N2の気流下で10分間脱ガスし、次いでスミス合成マイクロ波中で、100℃、30分間加熱した。反応系を室温に冷却し、ろ過し、EtOAcで希釈した。有機層を、水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィ(0→20%EtOAc/ヘキサン)に供し、CL4(R3=3,5−ピリミジニル,220mg,80%)を得た。
CL4(R3=3,5−ピリミジニル,210mg,0.72mmol)、KMnO4(297mg,1.88mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(TBAB,55mg,0.17mmol)の混合物を、AcOH(263μL)およびCH2Cl2
(5mL)中、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルのプラグでろ過し、MeOHで溶出し、ろ液を真空濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィ(5%MeOH/DCM)に供し、CL5(R3=3,5−ピリミジニル,154mg,66%)を得た。
ジケトンCL5を、方法CG、ステップ8に記載されているように、CL6に変換した。LCMS(CL6,R3=3,5−ピリミジニル):378.2(M+H)。
丸底フラスコに、CM1(R1=Me,R3=Ph;500mg,1.22mmol)、メタノール(20mL)および10%Pd/C(200mg)を加えた。該混合物を、攪拌しながら、3時間40分水素バルーンによって水素化した。ろ過後、濃縮した残渣を、Analogixフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)で精製し、CM2(R1=Me,R3=Ph;443mg,92%)を白色固体として製造した。観察されたMW(M+H)381.2。
。次いで、反応系を45分間攪拌しながら、120℃に加熱した。室温に冷却した後、反応系を冷水に注ぎ入れた。水層をDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。濃縮した残渣を先ず分取TLC(7MのNH3/MeOH:DCM=1:10)で、次いで分取HPLC(逆相,C−18カラム,0.1%HCOOH/CH3CN:0.1%HCOOH/H2O=10%〜100%)で精製し、目的とする生成物CN2(ギ酸塩;R3=フェニル;R1=Me;R21=3’−(5−ブロモピリジル;53.5mg,40%)を白色固体として得た。観察されたMW(M+H)421.1。
I.V.Konovalovaら、(Zhurnal Obshchei Khimii,50(7),1653−1654)に記載された方法に類似する方法を使用し、1.0当量のホスホルイソシアナチド酸(phosphorisocyanatidous
acid)ジメチルエステル(CP2)を、ベンゾフェノンイミン(CP1)のトルエン溶液に加え、混合物を還元温度に4時間で温める。溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィでの精製により、標題化合物(CP3)を得る。
CP3のトルエン(またはキシレン)溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、混合物を還流温度で2時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れた。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶剤を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(CP4)を得た。
方法A、ステップ3で記載した経路と類似する経路を使用し、CP4を使用して標題化合物(CP5)を製造した。
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969)]に記載された手法に類似する手段を使用し、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、ジメチル[1−アミノ−1−(4−クロロ)フェニル]エチルホスホネート(CQ1)のクロロホルム溶液に加え、混合物をゆっくり還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を得る。
方法A、ステップ3に記載の経路に類似する経路を使用し、CQ2を使用して標題化合物を製造する。
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969))が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソシアネート(1.2当量)を、ジメチル[1−アミノ−1−(4−ブロモ)フェニル]エチルホスホネート(CR1)のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(CR2)を製造する。
CR2のトルエンまたはキシレン溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、混合物を還流温度で2時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を製造する。
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CR3を使用して標題化合物を製造する。
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969))が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、ジメチル[1−(4−メトキシ)フェニルメチルアミノ−2−(4−ブロモ)フェニル]エチルホスホネート(CS1)のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得る。
−4−(4−メトキシ)フェニルメチル)−1−メチル−3−フェニルメチル−2−オキシド(CS3)
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CS2を使用して標題化合物を製造する。
CS3のメタノール溶液を、1気圧で、5mol%Pd/Cの存在下で水素化し、ろ過およびフラッシュクロマトグラフィによる精製の後、標題化合物を得る。
DCM中のCT1および0.1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0当量)の混合物に、チオホスゲン(1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。水を加え、有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮し、生成物CT2を得、これを精製することなく使用する。
CT2のアセトニトリル溶液に、エチルアミン(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加え、該溶液をゆっくり2時間で還流温度に温める。溶剤を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題生成物を得る。
方法A、ステップ3に記載の経路に類似する経路を使用し、CT3を使用して標題化合物を製造する。
チル−2−メトキシ−3−フェニル−2−オキシド(CU2)
R.Mertenら[(Chem.Ber.,102,2143(1969))が記載する手法に類似する手法を使用し、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、ジメチル(2−アミノ−1−フェニル)エチルホスホネート(CU1)のクロロホルム溶液に加え、混合物を徐々に還流温度に温める。還流温度で2時間後、混合物を冷却し、溶剤を蒸発により除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物を製造する。
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CU2を使用して標題化合物を製造する。
塩化メチレン中のCV1および0.1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0当量)の混合物に、チオホスゲン(1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。水を加え、有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮し生成物を得、これを精製することなく使用する。
CV2のアセトニトリル溶液に、シクロプロピルアミン(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を加え、該溶液を還流温度で2時間加熱する。溶剤を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題生成物を得る。
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、CV3を使用して標題化合物を製造する。
DMF中でEDClおよびDIEAを使用して、tert−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートをCW1(R6=Me)と反応させ、精製し、CW2(R6=Me)を得る。
Sauer,D.R.ら、Org.Lett.,2004,6,2793−2796の手順に倣い、ポリマーに支持されたPd触媒、たとえば、ファイバーキャットまたはPS−PPh3−Pdを使用し、マイクロ波で加熱する条件下で、CW2(R6=Me)をアリールボロン酸とスズキ反応させ、次いでBoc−脱保護を行い、本発明のCW3(R6=MeおよびR21=m−CN−Ph)を得る。
(S)−tert−ブチル−4−(フラン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメートCX1(R6=Me)(1.12g,3.64mmol,方法CFを使用して製造)のDCM(7mL)溶液に、MeCN(7mL)およびH2O(10.5mL)、次いでRuCl3・H2O(7.6mg,0.036mmol,1mol%)およびNalO4(11.6g,54.2mmol,15当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、0.90g(86%)の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸CX2(R6=Me)を、茶色の固体として得た。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸(CX2,R6=Me,0.035g,0.12mmol)のDMF(0.24mL)溶液に、TBTU(0.040mg,0.12mmol,1当量)、HOBt(0.0035mg,0.024mmol,0.2当量)およびDIEA(0.107mL,0.60mmol,5当量)を加えた。混合物を室温で10分攪拌し、次いでN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン(0.028mg,0.13mmol,1.1当量)を加えた。さらに2時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。粗残渣をTHF(0.4mL)に溶解し、次いでT
BAF(THF中1M,0.099mL,0.9当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。EtOAc(20mL)を反応混合物に加え、これをH2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、30%TFA/DCM(1mL)を用い、室温で1時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を、逆相HPLC(B)で精製し、0.015g(26%)の(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CX3;R6=Me,R7=3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル))を白色固体として得た。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸CX2(R6=Me)(0.357g,1.25mmol)の1:5MeOH/トルエン(3mL)溶液に、TMSCHN2(ヘキサン中2M,1.9mL,3.8mmol,3当量)を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、0.37g(100%)の(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボキシレートを、茶色の固体として得た。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1;R6=Me,0.037g,0.12mmol)のDCM(0.3mL)溶液に、0℃で、Et3N(0.035mL,0.24mmol,2当量)、次いで3−シアノベンゾイルクロリド(0.027g,0.16mmol,1.3当量)を加えた。該混合物を室温で6時間攪拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。次いで、残渣を、TsCl(0.035g,0.18mmol,1.5当量)、Et3N(0.046mL,0.31mmol,2.6当量)、およびDCM(0.25mL)中のDMAP(0.002g,0.016mmol,0.13当量)を用い、室温で16時間処理した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、30%TFA/DCM(1mL)を用い、室温で1時間処理した。混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相HPLC(B)で精製し、0.006g(12%)の3−(5−((S)−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾニトリルを、白色固体(CZ1;R6=Me)として得た。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1,R6=Me,0.030g,0.10mmol)のDCM(0.25mL)溶液に、3−クロロフェニルイソシアネート(0.015mL,0.20mmol,2当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで揮発物を真空除去した。残渣を、DCM(0.25mL)中のTsCl(0.020g,0.10mmol,1当量)、Et3N(0.083mL,0.60mmol,6当量)およびDMAP(0.002g,0.016mmol,0.16当量)を用い、室温で16時間処理した。該混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣を、30%TFA/DCM(1mL)を用い、室温で1時間処理した。混合物を真空濃縮し、残渣を、逆相HPLC(B)で精製し、0.006g(10%)の(S)−6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(DA1;R6=Me)を得た。
Cuccia,S.J.;Fleming,L.B.;France,D.J.Synth.Comm.2002,32(19),3011−3018の手順に倣う。3−ブロモアセトフェノン(2.0g,10mmol,1当量)を、20mLのDCMに溶解した。四塩化チタンのDCM(20mL,20mmol,2当量)1.0N溶液を15分かけて滴下し、得られた混合物を25℃で1時間攪拌した。5mLのDCM中のビス−トリメチルシリルカルボジイミド(5.0mL,22mmol,2.2当量)を15分で加え、反応系をアルゴン下、16時間攪拌した。反応系を200mLの氷/水混合物に注ぎ入れ、3×200mLのDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、2.3g(100%)の(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(DB1,R4=Me)を、白色固体として得た。
25℃のメチルヒドロキシルアミン(0.19g,2.2mmol,1当量)のHCl塩のエタノール(25mL)溶液に、NaOEtのエタノール(0.75mL,2.0mmol,0.9当量)の21%溶液、次いで(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(0.50g,2.2mmol,1当量)を加えた。25℃で10分攪拌した後、溶剤を真空除去した。残渣を、CH2Cl2(25mL)に再溶解し、混合物をろ過し、溶剤を真空除去し、0.5g(83%)の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB2,R1=Me,R4=Me)を、無色油状物として得た。
5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(25mg,0.093mmol)および3−クロロフェニルボロン酸(17mg,0.11mmol)のエタノール(1mL)溶液に、K2CO3(0.22mL,0.22mmol)の1M水溶液およびPS−PPh3−Pd(46mg,0.0046mmol)を加えた。サンプルを、Emrysオプティマイザマイクロ波中、110℃で10分間加熱した。樹脂をろ取し、CH2Cl2(5mL)およびCH3OH(5mL)で交互に3回濯いだ。合わせたろ液を濃縮し、残渣を、逆相分取−HPLCで精製し、12.3mg(44%)の5−(3−(3’−クロロフェニル)−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB3;R1=Me,R4=Me,R21=3−クロロフェニル)を、無色油状物として得た。
3−ブロモアセトフェノン(10g,50mmol)、KCN(8.16g,130mmol,2.5当量)および(NH4)2CO3(21.7g,225mmol,4.5当量)の混合物を、EtOH/H2O(1:1,110mL)中、60℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却した。得られた析出物をろ過し、水、ヘキサンで洗浄し、次いで乾燥し、12.6g(93%)の5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンをオフホワイトの固体(DC1;R6=Me)として得た。
5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(DC1;R6=Me)(1.5g,5.6mmol)を、15mLの1NのKOHに溶解し、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)中、2時間で185℃に加熱した。その後、混合物を、濃HClを使用し、注意深くpH約2の酸性とした。混合物をEt2O(20mL)で1回抽出した。水層を真空濃縮し、1.6g(100%)の2−アミノ−2−(
3−ブロモフェニル)−2−プロパン酸(DC2;R6=Me)をオフホワイトの固体として得た。
0℃の2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)−プロパン酸(DC2;R6=Me)(10.5g,43mmol)の1NのKOH(105mL)およびジオキサン(70mL)の溶液に、(Boc)2O(20.6g,95mmol,2.2当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を100mLに濃縮した。EtOAc(100mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。2NのKHSO4でpHを2〜3の酸性とした後、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、H2O(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、11.7g(79%)の2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパン酸を、白色固体として得た。
SOCl2(5.7mL,2.5当量)の乾燥CH3CN(37mL)溶液を、アルゴン下で−40℃に冷却し、tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(DC3;R4=Me)(10.3g,31mmol)の乾燥CH3CN(27mL)を滴下し、次いで乾燥ピリジン(12.4mL,160mmol,5当量)を加えた。次いで、該混合物を1時間で室温に温めた。該混合物を約30mLに濃縮した。EtOAc(30mL)を加え、析出物をろ取した。ろ液を真空濃縮し、10.4g(89%)の3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2−オキシドを、無色油状物として得た。
3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC4;R6=Me)(10.8g,28mmol)を、DCM(40mL,5当量)中の25%TFAに溶解し、該混合物を室温で3時間放置した。混合物を真空濃縮し、7.3g(91%)の4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシドを、黄色油状物として得た。
NaH(60%,0.14g,1.5当量)の0.5mLの無水DMF懸濁液に、1.5mLのDMF中のtert−ブチルヒドロキシ(メチル)カルバメート(0.52g,1.5当量)を加えた。室温で15分間攪拌した後、3−アリル−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC5;R6=Me)(0.78g,2.3mmol)の6mLの無水DMF溶液を滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、EtOAc(10mL)と1NのHCl(3mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、0.45g(41%)の生成物を得、これを精製することなく使用した。
N−(2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノ)プロパ−1−オキシ)−メチルアミン(DC6;R6=Me,R1=Me)(0.76g,2.9mmol)のEtOH(10mL)溶液に、BrCN(0.46g,4.4mmol,1.5当量)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、CHCl3(20mL)に再溶解し、2NのNaOH(10mL)で洗浄した。水層をCHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、0.82g(100%)の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC7;R6=Me,R1=Me)を、浅黄色油状物として得た。
マイクロ波用バイアル中の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC7;R6=Me,R1=Me)(0.025g,0.088mmol,1当量)、3−シアノフェニルボロン酸(0.019g,0.13mmol,1.5当量)、ファイバーキャット(40mg)、無水エタノール(1.5mL)および1NのK2CO3水溶液(0.12mL,0.12mmol,1.4当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Emrysオプティマイザ)により、110℃で15分間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、分取HPLC(B)で精製し、0.012g(44%)の5−(3−(3−シアノフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC8;R6=Me,R1=Me,R21=3−シアノフェニル)を、白色固体として得た。
DD1(R3=R6=H,R7=Me,1g)の10mLのMeOH溶液に、p−メトキシベンズアルデヒド(1当量)および4Aのモレキュラーシーブ(4g)を加えた。該溶液を一晩攪拌し、その後ナトリウムボロハイドライド(1当量)を加え、反応系を1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、MeOH/DCMを使用するクロマトグラフィに供し、化合物DD2(R3=R6=H,R7=Me)を得た。
方法CF、ステップ2に類似する手順を使用し、DD3(R1=Me,R3=R6=H,R7=Me,)を生成した。
方法CF、ステップ3に類似する手順を使用し、DD3から、DD4(R1=Me,R3=R6=H,R7=Me)を生成した。
メタノール中のPd(OH)2/Cを使用し、化合物DD4を水素化した。触媒および溶剤を除去した後、粗生成物を、DCM中の20%TFAで処理し、精製した後、生成物DD5(R1=Me,R3=R6=H,R7=Me)を得た。
2−(4−クロロフェニル)エテンスルホニルクロリドDE1を、1.2当量のS−メチルイソチオ尿素ヘミスルフェートおよびアセトン中のやや過剰の1NのNaOHで処理する。室温で12時間後、混合物を真空濃縮し、析出物を集め、標題化合物を得る。
K.HasegawaおよびS.Hirooka(Bull.Chem.Soc.Jap.,1972,45,1893)が記載する方法に類似する方法を使用し、DMF中のN−(2−(4−クロロフェニル)エチレン−1−スルホニル)チオウレアDE2を、1NのNaOH(2.4当量)およびジメチルスルフェート(1.2当量)を用い、0〜10℃で処理する。室温で3時間後、反応混合物を氷水に注ぎいれる。析出物を集め、水洗し、乾燥し、標題化合物DE3を得る。
K.HasegawaおよびS.Hirooka(Bull.Chem.Soc.Jap.,1972,45,1893)が記載する方法に類似する方法を用い、アセトン中の5−(4−クロロフェニル)−3−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]チアジアジン−1,1−ジオキシドDE2を、1NのNaOHで処理し、混合物を2時間還流する。アセトンを蒸発させ、混合物を濃HClで酸性にし、標題化合物DE3を得る。
A.Etienneら(Bull.Soc.Chim.Fr.,1974,1395)が記載する方法に類似する方法を用い、5−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ[1,2,4]チアジアジナン−3−オンDE3を、メタノール中のナトリウムメトキシド(1当量)で処理する。DMF中のヨウ化メチル(1.2当量)を加え、12時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、標題化合物DE4の析出物を集める。
DE4のトルエン(またはキシレン)溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、該混合物を還流温度で2時間攪拌する。該混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(DE5)を得る。
方法A、ステップ3に記載された経路に類似する経路を使用し、DE5を使用して標題化合物(DE6)を製造した。
S.PaikおよびE.H.White(Tetrahedron,1996,52,5303)が記載する方法に類似する方法を用い、エタノール中の2−シクロヘキシルスルファモイル−2−メチルプロピオン酸エチルエステルDF1(これは、A.De Blicら(Synthesis,1982,281)の方法により製造される)を、1.2当量の95%ヒドラジンを用いN2下で処理し、該混合物を室温で12時間放置する。反応混合物を濃縮し、標題化合物DF2を得、これをステップ2で直接使用する。
DF2のCH2Cl2溶液を、N2下で10時間還流する。溶剤を真空除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物DF3を得る。
DF3のトルエン(またはキシレン)溶液に、ローソン試薬(1.2当量)を加え、該混合物を還流温度で2時間攪拌する。混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れる。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶剤を除去する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物(DF4)を得る。
方法A、ステップ3に記載される経路に類似する経路を使用し、DF4を使用して標題化合物(DF5)を製造する。
窒素で保護された反応バイアル中の、−20℃のイミノピリミジノンDG1(R1=Me,W=−(CO)−,R7=Me,R6=4−(m−シアノフェニル)チエン−2−イル;200mg,0.47mmol,1当量)の攪拌した1mLのTHF溶液に、THF中の1MのLiHMDS(1mL,1.04mmol,2.2当量)をゆっくり加えた。−20℃で20分後、塩化亜鉛(142mg,1.04mmol,2.2当量)のTHF(0.71mL)溶液を加えた。−20℃で30分後、該溶液を、THF(0.5mL)中の2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2−(N,N−ジメチルアミノ)ジフェニル(Davephos)(14mg,35.3μmol,7.5mol%)、Pd2(dba)3(22mg,23.6μmol,5.0mol%)およびBr−R3(R3=Ph,50μL,0.47mmol,1当量)の混合物中に移した。反応混合物を、65℃で一晩加熱し、室温に冷却し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。粗生成物を、0〜50%のEtOAc/ヘキサンによるフラッシュカラムで25分間精製した。精製した物質を、DCM中の25%TFAで30分間処理した。TFAを真空蒸発した後、残渣をDCMに溶解し、NaHCO3水溶液で中性にした。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を真空蒸発させ、78mg(41.3%)のDG2(R1=Me,W=−(CO)−,R7=Me,R6=4−(m−シアノフェニル)チエン−2−イル,R3=Ph)を、遊離塩基として得た。
このアッセイは、連続フォーマットでもエンドポイントフォーマットでも行うことができる。以下で使用する基質は、(Y.Yasudaら、J.Biochem.,125,1137(1999))に記載されている。基質および酵素は市販されている。
酢酸Na pH5
10%ストックからの1%Brij−35(Calbiochem)
DMSO
精製(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research & Technology Cat#16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4uM)Mca−Gly−Lys−Pro−Ile−Leu−Phe−Phe−Arg−Leu−Lys(Dnp)−D−Arg−NH2 Bachem Cat#M−2455
ペプスタチンは、コントロール阻害剤(Ki約0.5nM)として使用し、これは、Sigmaから入手可能である。
Nunc384ウェルブラックプレート
最終アッセイ緩衝液条件
100mMの酢酸Na pH5.0
0.02%Brij−35
1%DMSO
化合物を、3%DMSOを含むアッセイ緩衝液中、最終濃度の3倍に希釈する。10ulの化合物を、DMSOを含まないアッセイ緩衝液に希釈された10ulの2.25nM酵素(3×)に加え、おおまかに混合し、回転し、37℃で30分間インキュベートする。3×基質(7.5uM)を、DMSOを含まない1×アッセイ緩衝液で製造する。10ulの基質を、各ウェルに加え、大まかに回転し、反応を開始する。アッセイプレートを、37℃で45分間インキュベートし、328nmのExおよび393nmのEmを使用して、384比較蛍光プレートリーダーを読む。
ヒトBACE1(sBACE1,アミノ酸1−454に対応)の予測される可溶型を、完全長BACE1cDNA(pCDNA4/mycHisA構築物中の完全長ヒトBACE1cDNA;University of Toronto)から、advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech,Palo Alto,CA)を使用するPCRによって産生した。pCDNA4−sBACE1myc/HisからのHindlll/Pmelフラグメントを、クレノウを使用して平滑末端化し、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStu Iサイトにサブクローニングした。sBACE1mycHis組換えバクミドを、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)における転位によって産生した。続いて、組換えバキュロウィルスを産生するために、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を使用して、sBACE1mycHisバクミド構築物をsf9細胞にトランスフェクトした。3%熱不活性化FBSおよび0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を添加したSF900−11培地(Invitrogen)で、Sf9細胞を成長させた。5ミリリットルの高力価プラーク精製sBACEmyc/Hisウィルスを使用して、1Lの対数的に成長しているsf9細胞を72時間感染させた。無傷細胞を、3000×gで15分間遠心操作することによって、小球化した。分泌sBACE1を含む上澄み液を集め、100mMのHEPES,pH8.0で50%v/vに希釈した。希釈培地をQ−セファロースカラムに充填した。該Q−セファロースカラムを緩衝液A(20mMのHEPES,pH8.0,50mMのNaCl)で洗浄した。
阻害剤、25nMのEuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK− KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μMの標識されていないAPPswペプチド(KTEEISEVNLDAEFRHDK;American Peptide社,Sunnyvale,CA)、7nMのスプロBACE1、20mMのPIPES,pH5.0、0.1%Brij−35(タンパク質グレード,Calbiochem,San Diego,CA)、および10%グリセロールを、30℃で30分間プレインキュベートした。5μlのアリコートで合計体積25μlの基質を加えることによって反応を開始した。30℃で3時間後、50mMのトリス−HCl,pH8.0、0.5MのKF、0.001%Brij−35、20μg/mlのSA−XL665(ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質;CIS−Bio International,France)(0.5μg/ウェル)を含む停止緩衝液の2倍の体積を添加することにより反応を停止させた。プレートを簡単に振盪し、1200×gで10秒回転させ、プレートの底に全ての液体を小球化し、その後インキュベートした。HTRF測定、および400μsでの620nmおよび665nmの両放出の同時測定を、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダーを用い、337nmレーザー光を用いサンプルを励起し、50μsまで遅延させることで行った。
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−
3−[5−[5−[(E)−3(4−フルオロフェニル)−2−プロペニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4−(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
3’−(4(R)−シクロプロピル−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)−4−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
3−シアノ−N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(ラセミ体)
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニ
ル)フェニル]シクロプロパンアセトアミド(ラセミ体)
5−[4−(3−クロロフェニル)−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,1−(3−アミノ−1−オキソプロピル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
2−イミノ−5−メチル−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−3−[[3−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−1,2−チアジン−2−イル)フェニル]メチル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
5(R)−[3−(5−クロロ−3−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]メタンスルホンアミド
5−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]ベンゾ[b]チエン−3−イル]−2−チオフェンカルボニトリル
2−イミノ−5−[3−(5−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−5−メチル−3−[[5−オキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]メチル]−4−イミダゾリジノン
ウレア,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N’−(4−クロロフェニル)−
5−(3−ブロモフェニル)−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−4−イミダゾリジノン
5(R)−エチルテトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−[3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[2−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−4−チアゾリル]ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−4(1H)−ピリミジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−4(1H)−ピリミジノン(異性体2)
1−ピペリジンカルボキサミド,N−(3−フルオロフェニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
3−[5−(テトラヒドロ−3−イミノ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−5−イル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[2−エチル−5−(5(R)−エチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3(S)−[[4−[3’−クロロ「1’,1−ビフェニル」−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(メチルスルホニル)ピロリジン
1−[3−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)フェニル]−3−ピロリジンカルボニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(R)−[(2−オキソ−3(S)−ピロリジニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5(R)−[3−(5−ブロモ−3−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−[3−(5−ベンゾチアゾリル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−N,N−ジプロピル−1−イミダゾリジンペンタンアミド
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−メチル−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−イミダゾリジノン
6(S)−[7−(3−フルオロフェニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(2−ナフタレニルスルホニル)−
ピペリジン,1−(エチルスルホニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
5(R)−[3−(4−ブロモ−2−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−2−メチルベンゾニトリル
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−1,3−ベンゼンジカルボニトリル
6(S)−[4−ブロモ−5−(5−ブロモ−3−ピリジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−5−[4−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
6(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−3−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−[5’−メトキシ−2’−[(フェニルアミノ)メチル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[7−(4−ピリジニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(1−オキソブチル)−,(3S)−
6(S)−[3−(2−シクロプロピルエチル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,1−アセチル−3[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−,(3S)−
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−4−ピリダジンカルボキサミド
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4−(3−ピリジニル)−2−チエニル]−4−イミダゾリジノン
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]−2−チオフェンスルホンアミド(ラセミ体)
6(S)−[3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]
テトラヒドロ−2−イミノ−3,5,5,6−テトラメチル−4(1H)−ピリミジノン6(S)−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[4−(3−クロロフェニル)−2−ピリジニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−5,5−ジフェニル−4−イミダゾリジノン
6(S)−[4−(3−エトキシ−5−フルオロフェニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−5−メトキシ−1,4−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル(エナンチオマーC)
5(R)−[[3(R)−シクロヘキシルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[4−(5−ピリミジニル)−2−チエニル]−4−イミダゾリジノン
6(S)−[3−(3−ブロモフェニル)−5−イソチアゾリル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−(3−ピリジニル)−2−チアゾリル]−4(1H)−ピリミジノン
4−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]ベンゾイル]モルホリン
5−[5−フルオロ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−ピリジニル]−4(1H)−ピリミジノン
1−アセチル−4−[[4−(3’−ヒドロキシ[1,1’−ビフェニル−]−3−イル)−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン
2−イミノ−3−メチル−5(R)−(2−フェニルエチル)−5−[[3(S)−(3−ピリジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−1,3−ベンゼンジカルボニトリル
シクロペンタンカルボキサミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(メチルスルホニル)−
3−クロロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]−3−フランカルボキサミド(ラセミ体)
3−[4−(4−シクロプロピル−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
6−(5−ブロモ−2−チエニル)−6−シクロプロピルテトラヒドロ−2−イミノ−3−メチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[5−[5(R)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−2−フルオロ−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
3−フルオロ−5−[2−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−5−チアゾリル]ベンゾニトリル
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−(3−ピリジニルメチル)−4−イミダゾリジノン
3−[[4−(3−ブロモフェニル)−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−N,N−ジプロピルベンズアミド(ラセミ体)
1−[[5−[[4−(3−ブロモフェニル)−4−シクロプロピル−2−イミノ−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−3−ピリジニル]カルボニル]−2(R)−(メトキシメチル)ピロリジン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]ベンゼンスルホンアミド
5[4−フルオロ−3−(3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(R)−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−(S)−シクロヘキシル]−N’−フェニルウレア
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル]−
4−フルオロ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チオフェンカルボニトリル
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−メチル−2−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−5(R)−[1−(4−メチルフェニル)−4−ピペリジニル]−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5(S)−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5[[3(R)−(2−キノリニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
N−エチル−N−[2−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]エチル]アセトアミド(ラセミ体)
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−4−メチル−3−チエニル]ベンゾニトリル
1−ブタンスルホンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−(3−ピリジニル)−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−,(3R)−
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−メチル−3−チエニル]−5−メトキシベンゾニトリル6(S)−(3−ブロモ−1H−インダゾール−6−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[4−(5−クロロ−3−ピリジニル)−2−チエニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−2−イミノ−
N−[3(S)−[[2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4(R)−(2−フェニル
エチル)−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−4−ピリジンカルボキサミド
2−イミノ−3,5−ジメチル−5−[3−(5−メチル−3−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
6(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)−5(R)−[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−プロパンスルホンアミド,N−[4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
2−イミノ−3−メチル−5(R)−(2−フェニルエチル)−5−[[3(R)−(3−ピリジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
ベンゼンアセトアミド,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−4(S)−[4−(3−シアノフェニル)−2−チエニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−5(R/S)−ピリミジンアセトニトリル
ピペリジン,1−(シクロプロピルカルボニル)−3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−,(3S)−
2−イミノ−5−[3−(5−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]−5−メチル−3−[(5−オキソ−1−フェニル−3−ピロリジニル)メチル]−4−イミダゾリジノン3(R)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−N−フェニル−1−ピロリジンカルボキサミド
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−5(R)−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(1−メチルエチル)−
5(R)−シクロプロピル−6(S)−[4−(2−フルオロ−3−ピリジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5−[3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−5−メチル−3−[[3−(テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−1,2−チアジン−2−イル)フェニル]メチル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−シクロペンチル−5−シクロプロピル−2−イミノ−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
1−アセチル−4−[[4−[2’−ホルミル−5’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−N−メチルメタンスルホンアミド
5−[3−(3−クロロピラジニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
シクロヘキサンカルボキサミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
2,6−ジクロロ−N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2
−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−4−ピリジンカルボキサミド
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)シクロヘキシル]−2−ピリジンカルボキサミド
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
ウレア,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−N’−フェニル−6(S)−(7−ブロモベンゾ[b]チエン−2−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−(1−エチルヘキサヒドロ−2−イミノー4(S)−メチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
1−[3−[(2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−4−フェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]ベンゾイル]−2(R)−(メトキシメチル)ピロリジン
6(S)−(ベンゾ[b]チエン−2−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,5(R),6−トリメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−シクロプロピル−5−[4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−シクロプロピル−5−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル(異性体2)
2−フルオロ−5−[5−(テトラヒドロ−3−イミノ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−5−イル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−[(E)−3−フェニル−2−プロペニル]−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3(S)−[[2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4(R)−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド
5(R)−シクロプロピル−5−(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−(4(S)−エチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1−メチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
2−イミノ−3,5(R)−ジメチル−5−[[3(R)−(ピラジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5−[2−(3,5−ジクロロフェニル)−4−ピリジニル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−5−シクロヘキシル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]シクロペンタンカルボキサミド
5−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−4−ヒドロキシベンゾニトリル
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピ
リミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[7−(3−チエニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル]−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(3−ピリジニルアセチル)−
N−[[[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]アミノ]カルボニル]ベンズアミド
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−2−ナフタレンアセトアミド
5−[5−(3,4−ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−2−チオフェンカルボニトリル
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]エタンスルホンアミド
N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−1−プロパンスルホンアミド
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−ジヒドロ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
6(S)−エチルテトラヒドロ−2−イミノ−3−メチル−6−[4−(3−ピリジニル)−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−[3−(2−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
4−クロロ−3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)ベンゾ[b]チエン−7−イル]ベンゾニトリル
1−ピペリジンカルボキサミド,N−(3−クロロフェニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
3’−(テトラヒドロ−3−イミノ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
6(S)−[5−(3−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(1−オキソブチル)−,(3R)−
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−[3−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
1−アセチル−4−[[4(R)−[3−(5−ブロモ−3−ピリジニル)フェニル]−4−シクロプロピル−2−イミノ−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
5−(3−ブロモフェニル)−5−シクロヘキシル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−[5−(3−ブロモフェニル)−2−チアゾリル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,1−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
5−[4−クロロ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(R)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−メチル−2−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル6(S)−[4−(6−クロロピラジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ
−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−5−メトキシベンゾニトリル
3−クロロ−5−[5−(5(R)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]ベンゾニトリル
3−[2−(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)エチル]−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(ラセミ体)
3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(シクロヘキシルカルボニル)ピロリジン
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−メチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
2−チオフェンアセトアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(S)−(3(S)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(プロピルスルホニル)−,(3R)−
3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(シクロヘキシルアセチル)ピロリジン
5−[3’,5’−ジクロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−ジヒドロ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
6(S)−[1−(シクロペンチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
1−ベンゾイル−3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピロリジン
シクロプロパンスルホンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5−(3−ブロモフェニル)−5−シクロブチル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[3−(2−メチル−4−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−3,5(R)−ジメチル−5−[[3(R)−(2−キノキサリニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]ベンズアミド(ラセミ体)
ブタンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−3,3−ジメチル−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[1−メチル−3−(2−チエニル)−1H−インドール−5−イル]−4(1H)−ピリミジノン
3−[3−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)ベンゾ[b]チエン−7−イル]ベンゾニトリル
3−[5−[(1R)−1’,2,3,3’,4’,6’−ヘキサヒドロ−2’−イミノ−5−メトキシ−1’,4’(S)−ジメチル−6’−オキソスピロ[1H−インデン−1,5’(2’Η)−ピリミジン]−4’−イル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
ベンズアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミ
ダゾリジニル)メチル]フェニル]−
テトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−[5−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−2−チエニル]−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−3−ピリジンカルボキサミド
5−[3’−(ヒドロキシメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
5−[3−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル(ラセミ体)
6(S)−[5−クロロ[2,3’−ビチオフェン]−5’−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
1−アセチル−4−[[4−[3−(3−フラニル)フェニル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
6(S)−(2,6−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−5(R)−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
5−[5(R)−(4−シクロプロピルフェニル)ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チオフェンカルボニトリル
5−(3−ブロモフェニル)−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルエチル)−4−イミダゾリジノン
6(S)−[4−[3−クロロ−5−(1−メチルエトキシ)フェニル]−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[5−(5(S)−シクロブチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−3−ピリジンカルボニトリル
5−[5−(5−ブロモヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(R)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]メタンスルホンアミド(ラセミ体)
2−イミノ−3−[(4−メチルフェニル)メチル]−5,5−ジフェニル−4−イミダゾリジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5(R)−プロピル−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
5(R)−シクロプロピルテトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−4−イミダゾリジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チアゾリル]ベンゾニトリル
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−2−キノリンカルボキサミド
N−[3(S)−[[2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4(R)−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]アセトアミドN−エチル−N−[2−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]エチル]メタンスルホンアミド(ラセミ体)
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(2−ピリジニル)フェニル)−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
6(S)−(3−クロロ−2−チエニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3’−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(R)−ジメチル−5−メチレン−6−オキソ−4−ピリミジニル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(1−メチルプロピル)−
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−4−メチル−3−チエニル]ベンゾニトリル
2−イミノ−3−メチル−5(R)−(2−フェニルエチル)−5−[[3−(2−ピリジニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
6(S)−[5−(3−クロロフェニル)−2−チアゾリル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−チアゾリル)−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
6(S)−[7−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−シクロプロピル−5−[3−(2−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−(3−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−5−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
ベンゼンスルホンアミド,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−イミノ−3,5(R)−ジメチル−5−[[3(R)−(2−キノリニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
1−アセチル−4−[[4−[3−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]フェニル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン(ラセミ体)
6(S)−[2−(シクロヘキシルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−(ベンゾ[b]チエン−5−イル)テトラヒドロ−2−イミノ−3−(2−メトキシエチル)−6−メチル−4(1H)−ピリミジノン
5(S)−[[3(R)−[(8−クロロ−2−キノリニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−5−(2−シクロヘキシルエチル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
6(S)−ベンゾ[b]チエン−5−イルテトラヒドロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミノ−6−メチル−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(フェニルスルホニル)−
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(R)−(3(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−ブロモ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オ
キソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[2−ブロモ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
6(S)−(2,4−ジフルオロフェニル)−5(R)−[4−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)フェニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−3−メチル−5(R)−[[3(R)−(フェニルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−5−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジノン
1−アセチル−4−[[2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−イミダゾリジニル]メチル]ピペリジン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−6(S)−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−4(1H)−ピリミジノン
シクロペンタンアセトアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−(3−チエニルメチル)−4−イミダゾリジノンジヒドロ−5−[3’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(S)−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
5−[5−(5(S)−シクロブチルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
ベンズアミド,N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−2−メトキシ−
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3−シクロブチル−5−シクロプロピル−2−イミノ−
3−クロロ−5−[5−(5(S)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−(3−フェニルプロピル)−5−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]メチル]−1(R)−シクロヘキシル]−2−メトキシベンズアミド
5−[3−(5−ブロモ−3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−4−イミダゾリジノン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−5−[[3(S)−[(2−オキソ−3(S)−ピロリジニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−4−イミダゾリジノン
3−[5−[5−[(E)−3−(3−フルオロフェニル)−2−プロペニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[3−ブロモ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]−3−ピリジンカルボニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[7−(3−ピリジニル)ベンゾ[b]チエン−5−イル]−4(1H)−ピリミジノン
5−[5’−クロロ−2’−(2−ヒドロキシエチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
5−[5’−クロロ−2’−[2−(ホルミルオキシ)エチル][1,1’−ビフェニル
]−3−イル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
ブタンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−3−メチル−
5−シクロプロピル−2−イミノ−5−[4−(5−メトキシ−3−ピリジニル)−2−チエニル]−3−メチル−4−イミダゾリジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−ピリミジニル)−4−イミダゾリジノン
エタンスルホンアミド,N−[4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5−[3’−ブロモ−5’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−4−ピリダジンカルボキサミド
6(S)−(4−エチル−2−チエニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
4−クロロ−5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チオフェンカルボニトリル
5−[5−(4−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1−メチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル
テトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−[1−(3−ヨードフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3’−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5(R)−プロピル−4−ピリミジニル)[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル
5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]−1,3−ベンゼンジカルボニトリル
1−[3−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]ベンゾイル]−2(R)(メトキシメチル)ピロリジン
テトラヒドロ−2−イミノ−5(R)−(4−メトキシフェニル)−3,6(S)−ジメチル−6−(5−チアゾリル)−4(1H)−ピリミジノン
1−[[5−[(4−シクロプロピル−2−イミノ−5−オキソ−4−フェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−3−ピリジニル]カルボニル]−2(R)−(メトキシメチル)ピロリジン
5−(3−ブロモフェニル)−5−シクロペンチル−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−2−イミノ−
5(R)−(4−シクロプロピルフェニル)−6(S)−[2’−フルオロ[2,3’−ビピリジン]−4−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[3−(6−メチル−2−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン
N−[3(S)−[[4(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]エチル]−1(R)−シクロヘキシル][1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−4(S)−メチル−6−オキソ−1−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5(R)−シクロプロピル−5−[3’−(ヒドロキシメチル)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−6(S)−(3−ヨードフェニル)−3,6−ジメチル−5(R)−プロピル−4(1H)−ピリミジノン
2−イミノ−5−フェニル−3−(4−ピペリジニルメチル)−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン
5−[5−[5(R)−シクロプロピルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]−2−フルオロベンゾニトリル5(R)−[[3(R)−(シクロペンチルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−5−(2−フェニルエチル)−4−イミダゾリジノン
6(S)−[4−(2,6−ジフルオロ−3−ピリジニル)−2−チエニル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(S)−3(R)−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(1−プロピル−1H−インダゾール−6−イル)−4(1H)−ピリミジノン
6(S)−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−(7−フェニルベンゾ[b]チエン−3−イル)−4(1H)−ピリミジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−(プロピルスルホニル)−
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−5−(シクロプロピルメチル)−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[4−(5−ピリミジニル)−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]−2−イミノ−
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−[3−(4−ピリジニル)プロピル]−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−3−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−4−イミダゾリジノン
5−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−5−メチル−3−[(1−メチル−3(S)−ピロリジニル)メチル]−4−イミダゾリジノン
6(S)−(4−ブロモ−2−フラニル)テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
3(S)−[[4−[3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−1−イミダゾリジニル]メチル]−1−(フェニルアセチル)ピロリジン
3−(3−フラニルメチル)−2−イミノ−5,5−ジフェニル−4−イミダゾリジノン5(R)−(2−シクロヘキシルエチル)−5−[[3(R)−(ジメチルアミノ)−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−5(R)−[3−(1−メチルエトキシ)フェニル]−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
ピペリジン,□4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−1−[(1−フェニルシクロプロピル)カルボニル]−
ブタンアミド,N−[3−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
3−[5−[ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−5−(3−フェニルプロピル)−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル
5−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−N,N−ジプロピル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
N−[[5−クロロ−3’−(2−イミノ−1,4−ジメチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]メチル]−4−ピリジンカルボキサミド
6(S)−[2’−フルオロ[2,3’−ビピリジン]−4−イル]テトラヒドロ−2−イミノ−3,6−ジメチル−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゾニトリル
3−クロロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S),5(R)−トリメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
N−[3−(2−イミノ−1−メチル−5−オキソ−4−フェニル−4−イミダゾリジニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(ラセミ体)
2−フルオロ−5−[(4S)−2’,3’,5’,6,6’,7−ヘキサヒドロ−2’−イミノ−1’−メチル−6’−オキソスピロ[ベンゾ[b]チオフェン−4(5H),4’(1’H)−ピリミジン]−2−イル]ベンゾニトリル
5−[3−(5−フルオロ−3−ピリジニル)フェニル]−2−イミノ−3,5−ジメチル−4−イミダゾリジノン
5−[2’−フルオロ−5’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−ジヒドロ−2,5−ジメチル−2H−1,2,4−オキサジアジン−3(4H)−イミン
5−[3−(3−フラニル)フェニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン(ラセミ体)
ピペリジン,1−(ブチルスルホニル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−5−[3−(3−ピリジニル)フェニル]−4−イミダゾリジノン(エナンチオマーB)
5(S)−[[3(R)−[(6−クロロ−2−キノキサリニル)アミノ]−1(S)−シクロヘキシル]メチル]−5−(2−シクロヘキシルエチル)−2−イミノ−3−メチル−4−イミダゾリジノン
3−[5−[5(R)−ベンゾ[b]チエン−3−イルヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−3−チエニル]ベンゾニトリル5−[5(R)−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−1H−イミダゾール5−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[4−メチル[2,3’−ビチオフェン]−5’−イル]−4−イミダゾリジノン
1−ブタンスルホンアミド,N−[4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]フェニル]−
5−[4−(3−フルオロフェニル)−2−チエニル]−2−イミノ−3−メチル−5−フェニル−4−イミダゾリジノン
2−イミノ−5,5−ジフェニル−3−[[1−(2−キノリニル)−4−ピペリジニル]メチル]−4−イミダゾリジノン
ピペリジン,1−(アミノアセチル)−4−[(2−イミノ−5−オキソ−4,4’−ジフェニル−1−イミダゾリジニル)メチル]−
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−2−イミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−
3’−[1−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−イミノ−4−メチル−5−オキソ−4−イミダゾリジニル]−N−(2−フラニルメチル)[1,1’−ビフェニル−]−3−カルボキサミド
5(R)−シクロプロピル−2−イミノ−3−メチル−5−[3’−(メチルチオ)[1,1’−ビフェニル]−3−イル]−4−イミダゾリジノン
4−イミダゾリジノン,5−(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−シクロプロピル−3−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−イミノ−
2−フルオロ−5−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−5−メトキシ−1,4−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル(エナンチオマーB)
5−[5(R)−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル]−2−チオフェンカルボニトリル
4−[4(S)−[4−(3−シアノフェニル)−2−チエニル]ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−5(R)−ピリミジニル]−N,N−ジメチル−1−ピペリジンカルボキサミド
テトラヒドロ−2−イミノ−3,6(S)−ジメチル−6−[3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−チエニル]−4(1H)−ピリミジノン
3−[5−(ヘキサヒドロ−2−イミノ−1,4(S)−ジメチル−6−オキソ−4−ピリミジニル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロ−1−フェニル−4−ピリジニル)−3−チエニル]ベンゾニトリル
ヒト成熟レニン酵素アッセイ:
ヒトレニンを、ヒト腎臓cDNAライブラリーおよびpCDNA3.1中のV5−6His配列で標識されたC−末端エピトープから、クローン化した。pCDNA3.1−レニン−V5−6Hisを、HEK293細胞中で安定に発現させ、標準Ni−アフィニティークロマトグラフィを使用し、>80%に精製した。組換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定化TPCK−トリプシンを用いるタンパク質限定分解によって除去し、成熟−ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、50mMトリス−HCl,pH8.0、100mMのNaCl、0.1%Brij−35および5%DMSO緩衝液中、30℃で40分間、異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、市販の蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)ペプチド基質,RS−1(Molecular Probes,Eugene,OR)を使用して、モニターした。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在した。阻害活性は、40分インキュベートした最後のレニン誘発蛍光を、ビヒクルコントロールおよび酵素のないサンプルと比較した、減少率(%)として規定した。
Wは、−C(=O)−であり;
Xは、−N(R5)−であり;
Uは結合であり;
R1、R2およびR5は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R1
8−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R18は、1〜5個の置換基であって、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から選択され;あるいは
隣接する炭素上の2個のR18部分は、互いに結合し、
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R1、R2、R3、R4およびR5中のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R1
5)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N3、−NO2および−S(O)2R15からなる群から独立して選択され;
R21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群から独立して選択され;あるいは
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、互いに結合し、
R21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は一緒になって、C2〜C4鎖であってもよく、ここで場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり、ここで、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択され;
R24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、R1がメチルである、Xが−N(R5)−であり、R2がHであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R3,R4)は、(H,H)、(ベンジル,H)および(i−ブチル,H)ではない。
Wは、−C(=O)−であり;
Xは、−N(R5)−であり;
Uは、結合であり;
R1、R2およびR5は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3は、独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;または隣接する炭素上の2個のR18部分は、互いに結合し、
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R1、R2、R3、R4およびR5中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N3、−NO2および−S(O)2R15からなる群から独立して選択され;R21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群から独立して選択され;または
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し、
R21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は、一緒になって、C2〜C4鎖であってもよく、ここで、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置換することができ、R15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり;R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25,−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択され;
R24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、
−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ただし
R1がメチルであり、Xが−N(R5)−であり、R2がHであり、Wが−C(O)−であり、およびUが結合である場合、(R3,R4)は、(フェニル,フェニル)、(H,フェニル)、(ベンジル,フェニル)、(i−ブチル,フェニル)、(OH−フェニル,フェニル)、(ハロ−フェニル,フェニル)、および(CH3O−フェニル,NO2−フェニル)ではなく;
Xが−N(R5)−であり、R1およびR5がそれぞれHであり、Wが−C(O)−であり、およびUが結合である場合、(R3,R4)は、(場合によっては置換されたフェニル,場合によっては置換されたベンジル)、(場合によっては置換されたフェニル,ヘテロアリールアルキル)および(ヘテロアリール,ヘテロアリールアルキル)ではない。
Wは−C(=O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
Uは−(C(R6)(R7))−であり;
R1、R2およびR5は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−SH、−SR19、−CN、−OR9、−N(R11)(R12)およびハロからなる群から選択され;
R6およびR7は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
R9は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群から選択され;
R11およびR12は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)および−CNからなる群から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;または
隣接する炭素上の2個のR18部分は、一緒に結合し、
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ここで、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7中のアルキル、アリール、ヘテロアリール.シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N3、−NO2および−S(O)2R15からなる群から独立して選択され;およびR21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群から独立して選択され;または
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し、
R21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は、一緒になってC2〜C4鎖となり得、ここで、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25,
−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり;ここで、R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換、または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から選択され;
R24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキ
ルからなる群から選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
Wは−O−であり;
Xは−N(R5)−であり;
Uは−(C(R6)(R7))−であり;
R1、R2およびR5は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルおよび−CNからなる群から選択され;
R6およびR7は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
R8は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択され;
R10は、独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群から選択され;
R15、R16およびR17は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;または
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルコキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH1,−C(O)
OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;または
隣接する炭素上の2個のR18部分は、互いに結合して、
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7中のアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR21基で置換され、該R21基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N3、−NO2および−S(O)2R15からなる群から選択され;およびR21中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR22基で置換され、該R22基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群から選択され;または
隣接する炭素上の2個のR21または2個のR22部分は、一緒に結合し、
R21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群から選択される場合、R15およびR16は、一緒になって、C2〜C4鎖であってもよく、ここで、場合によっては、1、2または3個の環炭素は、−C(O)−または−N(H)−で置き換えることができ、およびR15およびR16は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によってはR23で置換された5〜7員環を形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から独立して選択される1〜5個の基であり;ここで
R23中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換または1〜5個のR27基で置換され、該R27基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群から選択され;
R24、R25およびR26は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;および
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
(b)反応混合物の温度を、約50〜100℃に上げるステップと、
(c)酸で処理して、式Bの化合物を得るステップと、
を含み、ここで、前記式中、
Wは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、アリール、ヘテロアリールおよびアルケニルからなる群から選択され;および
R6およびR7は、H、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
チン(simvistatin)、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン;コレステロール吸収阻害剤、たとえば、エゼチミブ;非ステロイド系抗炎症剤、たとえば、イブプロフェン、レラフェン(relafen)またはナプロキセン(必ずしもこれらに限定されない);N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、たとえば、メマンチン;ヒト化モノクローン抗体を含む抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆作用薬またはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質、たとえば、ドキシサイクリン;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆作用薬;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼβ−阻害剤;α―セクレターゼ活性の促進剤がある。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療に関係するのが好ましい。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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