JP4968845B2 - 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents

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Description

（発明の背景）
本発明は複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、上記化合物を含む薬学的組成物、心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、そして、ヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原虫酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
（背景）
Ａ１（ペプシン様）ファミリーの八種のヒトアスパルチルプロテアーゼが現在公知である：病理的状態におけるペプシンＡおよびペプシンＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ＮａｐｓｉｎＡ、カテプシンＤ。
血圧および流体電解質の調節におけるレニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割が十分に証明された（非特許文献１）。強力な血管収縮物質かつ副腎アルドステロンの放出のための刺激物質であるオクタペプチドのアンギオテンシン−ＩＩは、前駆体であるデカペプチドのアンギオテンシン−Ｉから生成され、アンギオテンシン−Ｉはまたレニン酵素によりアンギオテンシノゲンから生成された。アンギオテンシン−ＩＩはまた、血管平滑筋細胞増殖、炎症、活性酸素種産生および血栓症において重要な役割を果たし、かつアテローム発生および血管損傷に影響を与えることが見出された。臨床的に、アンギオテンシン−Ｉ変換の拮抗作用によるアンギオテンシン−ＩＩの生成の妨害の利益は周知であった。そして、市場には多くのＡＣＥ阻害薬物がある。アンギオテンシノゲンからアンギオテンシン−Ｉへの初期の変換の阻害、すなわち、レニン酵素の阻害は、類似しているが同一ではない影響を与えると期待されている。レニンは、その唯一の天然基質がアンギオテンシノゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるため、その阻害によるアンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧および関連した症状を制御するための副作用の頻度は低下すると考えられる。
別のプロテアーゼである、カテプシンＤは、リソソーム生物発生およびタンパク質ターゲッティングに関与し、そして抗原プロセシングおよびペプチド断片の提示にも関与し得る。カテプシンＤは、アルツハイマー病、結合組織病、筋ジストロフィーおよび乳癌を含む、数多くの疾患と関連付けられた。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推論、順応および判断と関連する、認知機能の緩やかな喪失を伴う。混乱、落胆および怒りを含む行動の変化もまた、その疾患の進行として現れる。認知および行動の機能不全は、海馬および大脳皮質において、ニューロンの機能の改変およびニューロンの欠損を引き起こすと考えられている。現在利用可能なＡＤの処置は待機的であり、それらは認知および行動の障害を和らげるものの、疾患の進行は防がない。したがって、疾患の進行を止めるＡＤの処置に対する満たされていない医学的な必要性が存在する。
ＡＤの病理学的な特徴は、細胞外のβ−アミロイド（Ａβ）斑の沈着、および異常にリン酸化されたタウタンパク質を含む細胞内の神経原線維変化である。ＡＤを有する個体は、記憶および認知に対して重要であると知られている脳の部位において、特徴的なＡβ沈着を示す。Ａβは、認知および行動の減退と関連があるニューロン細胞の減少および機能不全の、基本的な原因物質であると考えられている。アミロイド斑は、主に４０〜４２個のアミノ酸残基を含むＡβペプチドからなり、それはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される。ＡＰＰは、多発性の独特なプロテアーゼ活性により生成される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端の対応する部位でβ−セレクターゼにより、そしてγ−セレクターゼ活性によりＣ末端の対応する部位で、ＡＰＰ切断を引き起こす。ＡＰＰはまた、α−セレクターゼ活性により切断され、それによって可溶性のＡＰＰとして公知である分泌型の非アミロイド性断片を生じる。
ＢＡＣＥ−１として公知であるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する部位におけるＡＰＰ切断を担うβ―セレクターゼ活性として同定された。
蓄積された生化学的かつ遺伝的な証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的な役割を支持している。例えば、Ａβペプチドは、インビトロで、およびげっ歯類の脳に注射されたとき、ニューロン細胞に対して毒性を持つことが示された。さらに、ＡＰＰまたはプレセニリンの十分に規定された変異が存在する、遺伝的形態のＡＤの早期発症が公知である。これらの変異は、Ａβの産生を高め、そしてＡＤの原因と考えられる。
Ａβペプチドはβセレクターゼ活性の結果として形成されるため、ＢＡＣＥ−１の阻害はＡβペプチドの形成を阻害する。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβ斑沈着により引き起こされるＡＤ、ならびに他の認知疾患および神経変性疾患の処置に対する治療手法である。
ヒト免疫不全ウイルスウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターである、インジナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物は、ウイルス量の低減をもたらすことが臨床的に証明された。したがって、本明細書中に記載された化合物は、ＡＩＤＳの治療に対して有効であると期待されている。慣習的に、研究者にとって主要な標的は、レニンに関連したアスパルチルプロテアーゼであるＨＩＶ−１プロテアーゼであった。
加えて、ヒトＴ細胞白血病ウイルス型Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連するヒトレトロウイルスである。他のレトロウイルスと同様、ＨＴＬＶ−Ｉは成熟したビリオンを産生するウイルス性の前駆体タンパク質を生成するためにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。このことが、このプロテアーゼを、インヒビター設計のための魅力的な標的にしている（非特許文献２）。
プラスメプシンは、マラリア寄生虫の重要なアスパルチル原虫酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン、特にプラスメプシンＩ、プラスメプシンＩＩ、プラスメプシンＩＶおよびＨＡＰの阻害のための化合物が、マラリアの治療のために開発中である（非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン（例えば、プラスメプシンＩ、プラスメプシンＩＩ、プラスメプシンＩＶおよびＨＡＰ）を標的にするために用いられる化合物は、マラリア原虫を殺傷するために用いられ、したがってそれに罹患した患者を処置してきた。
Ｏｐａｒｉｌ，Ｓ，ｅｔａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９７４年；２９１：３８１−４０１／４４６−５７ Ｍｏｏｒｅ，ｅｔ ａｌ． Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ５５ｔｈ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１６−１９，２００３年（２００３），１０７３．ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ＡＮ ２００４：１３７６４１ ＣＡＰＬＵＳ． Ｆｒｅｉｒｅ，ｅｔ ａｌ． ＷＯ ２００２０７４７１９． Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年 Ｊｕｎｅ），４２（２）６１−６．Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ：９４３５８００)
（発明の要旨）
本発明は構造式Ｉ：
を有する化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
ここで、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−である；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である；但し、Ｘが−Ｏ−である場合、Ｕは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−のいずれでもない；
Ｕは、結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｂ−、または−Ｎ（Ｒ５）−である；ここで、ｂは１または２である；但し、Ｗが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｕは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−のいずれでもない；但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＷが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｕは結合ではない；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、
からなる群より独立して選択され、但し、Ｒ１およびＲ５の双方が、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２から選択されることはない；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
からなる群より独立して選択される；但し、Ｕが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、ハロ、
のいずれでもない；但し、Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、
のいずれでもない；そして、但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）のいずれでもない；またはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素とともに、Ｒ１４により必要に応じて置換されている３〜７員のシクロアルキル基であるか、もしくはＲ１４により必要に応じて置換されている３〜７員のシクロアルキルエーテルである；
またはＲ３およびＲ４、もしくはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素とともに、合わされて
のような多環式基を形成する（ここでＭは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、かつｑは０、１または２である。但し、ｑが０である場合、一つのＭは炭素原子でなければならず、かつｑが２である場合、Ｍは必要に応じて二重結合である）；そして、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が上記多環式基
を形成する場合、隣接するＲ３基およびＲ４基、またはＲ６基およびＲ７基は、合わされて、上記多環式基を形成し得ない；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
からなる群より独立して選択される；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より独立して選択される；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
からなる群より独立して選択される。
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される；または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は
であり、ここで、Ｒ２３は０個〜５個の置換基であり、ｍは０〜６かつｎは１〜５である；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である；
または隣接する炭素上の二つのＲ１８部分は、ともに連結し
を形成し得る；
Ｒ１９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロで置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４における各アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、または１〜５個のＲ２１基により置換されている。ここでＲ２１基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
からなる群より独立して選択される；そして、ここでＲ２１におけるアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、独立して、非置換であるか、または１〜５個のＲ２２基により置換され、ここで、Ｒ２２基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、
からなる群より独立して選択される；
または、隣接する炭素上の二つのＲ２１部分もしくは二つのＲ２２部分は、ともに連結して、
を形成し得る；
そして、Ｒ２１またはＲ２２が、
からなる群より選択される場合、Ｒ１５およびＲ１６はともに、必要に応じて、１個、２個または３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−で置換され得るＣ２〜Ｃ４鎖であり得、ならびに、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子とともに、必要に応じてＲ２３で置換されている５〜７員環を形成する；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
からなる群より独立して選択される１〜５個の基である；そして、ここで、Ｒ２３におけるアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、独立して非置換であるか、または１〜５個のＲ２７基により置換され、ここで、Ｒ２７基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、
からなる群より独立して選択される；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ２８はアルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；そして、
Ｒ２９はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである；
但し、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、Ｒ１は必要に応じて置換されたフェニルではなく、そして、Ｕが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＷが結合である場合、Ｒ５は必要に応じて置換されたフェニルではない；
但し、Ｒ１およびＲ５の双方とも、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アゼチジノンではなく、また（−ＣＯＯＲ１５もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６））および
でニ置換されたアルキルでもない。
但し、Ｒ１がメチルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ２がＨ、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、（Ｒ３、Ｒ４）は（Ｈ、Ｈ）、（フェニル、フェニル）、（Ｈ、フェニル）、（ベンジル、Ｈ）、（ベンジル、フェニル）、（ｉ−ブチル、Ｈ）、（ｉ−ブチル、フェニル）、（ＯＨ−フェニル、フェニル）、（ハロ−フェニル、フェニル）、（ＣＨ３Ｏ−フェニル、ＮＯ２−フェニル）のいずれでもない；Ｗが結合であり、かつＵが−Ｃ（Ｏ）−である場合、（Ｒ３、Ｒ４）は（Ｈ、Ｈ）、（フェニル、フェニル）、（Ｈ、フェニル）、（ベンジル、Ｈ）、（ベンジル、フェニル）、（ｉ−ブチル、Ｈ）、（ｉ−ブチル、フェニル）、（ＯＨ−フェニル、フェニル）、（ハロ−フェニル、フェニル）、（ＣＨ３Ｏ−フェニル、ＮＯ２−フェニル）のいずれでもない；
但しＸが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ１およびＲ５がそれぞれＨ、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、（Ｒ３、Ｒ４）は（必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル）、（必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル）、（ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル）のいずれでもない；
但し、Ｕが結合、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ３およびＲ４がそれらが結合している炭素とともに環を形成する場合、Ｒ１は２−ＣＦ３−３−ＣＮ−フェニルではない；
但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｕが−Ｏ−であり、かつＷが結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である場合、（Ｒ３、Ｒ４）は（Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）、（Ｈ、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）のいずれでもない；ならびに
但し、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ１およびＲ５は−アルキルアリール−アリール−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）（ここで、Ｒ１５はＨであり、およびＲ１６はヘテロアリールである）ではない；
但し、Ｒ１がＲ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルである場合、Ｒ２１は
である；
ここで、Ｒ１５およびＲ１６はＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールおよびＲ１８−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される；Ｕは結合または−ＣＨ２である；かつＸは−Ｎ（Ｒ５）−である；次にＲ５はＨである；
但し、Ｕが結合である場合、
Ｒ３およびＲ４はアルキル、
（ここでＲ２１はハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである）であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、そしてＲ１は
である（ここで、ａは０〜６であり、そしてＲ２２はアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２またはハロアルキルである）；
次にＲ２１ａはＨ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１５ではなく、ここでＲ１５はアルキル、シクロアルキルおよびフェニル、アルキルまたはアルキル−Ｒ２２で置換されたアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２２は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
からなる群より選択される（ここで、Ｒ２２は、Ｈ、メトキシ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、ハロおよびアルキル、
からなる群より選択される）。
別の局面において、本発明は、式Ｉの少なくとも一種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
別の局面において、本発明は、アルパルチルプロテアーゼを阻害する方法を包含し、その方法は、式Ｉの少なくとも一種の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与する工程を包含する。
より具体的には、本発明は：高血圧、腎不全またはレニン阻害により調節される疾患のような心臓血管の疾患を処置する方法；アルツハイマー病のような認知疾患または神経変性疾患を処置する方法；マラリアの処置のためのプラスメプシンＩおよびプラスメプチンＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の処置のためのカテプシンＤを阻害する方法；真菌感染症の処置のための原虫酵素の阻害、例えば、熱帯熱マラリア原虫の阻害の方法：を包含する。上記処置方法は、少なくとも一種の式Ｉの化合物を、そのような処置が必要な患者に投与する工程を包含する。特に、本発明はアルツハイマー病を処置する方法を包含し、その方法は式Ｉの少なくとも一種の化合物を、そのような処置が必要な患者に投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を包含し、その方法はそのような処置が必要な患者に、式Ｉの少なくとも一種の化合物と、コリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン様のｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する。
最後の局面において、本発明は、単独の包装において別個の容器に、組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットに関する。このキットにおいて、第一の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中の式Ｉの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン様のｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを含み、合わせた量が、アルツハイマー病のような認知疾患または神経変性疾患を処置するために有効量である。
（詳細な説明）
Ｘ、ＷおよびＵが上記に定義されるような式Ｉの化合物としては、以下の独立して好ましい構造が挙げられる。
ＩＡ〜ＩＦの式の化合物において、Ｕは好ましくは結合であるか、または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。式ＩＧおよび式ＩＨの化合物において、Ｕは好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒ１の定義はＲ５の定義と同一であるので、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｗが結合であり、Ｕが結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉの化合物は、Ｕが結合であり、Ｗが結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉの化合物と同等であると理解される。
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｕが結合である式ＩＢの化合物であるか、またはＵが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である式ＩＢの化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の別の官能基は、Ｒ２がＨである化合物である。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
からなる群より選択される。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される。
好ましい化合物の基において
Ｕは結合または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｗは結合または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−である；
Ｒ１はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ２はＨである；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルである；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルである；
Ｒ５はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルである；
Ｒ７はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルである；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はＨ、Ｒ１８−アルキル、アルキル、または
である；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）である；
ｎは１である；
ｍは１である；
Ｒ１８は−ＯＲ２０である；
Ｒ２０はアリールである；および
Ｒ２３はアルキルである。
好ましい化合物の基において、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は
であり、Ｒ１およびＲ５は、Ｈ、ＣＨ３、
である。
好ましい化合物のさらなる基において、
Ｕは結合または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｗは結合または−Ｃ（Ｏ）−である；
Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−である；
Ｒ１はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ２はＨである；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ５はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ７はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はＨ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アルキル、アルキル、アリール、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、アリールアルキル、
である；
ｎは１または２である；
ｍは０または１である；
Ｒ１８は−ＯＲ２０またはハロである；
Ｒ２０はアリールまたはアリールで置換されたハロである；
Ｒ２１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２２−アルキル、Ｒ２２−アリール、Ｒ２２−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、
である；
Ｒ２２は−ＯＲ１５またはハロである；および
Ｒ２３はＨまたはアルキルである。
式Ｉの炭素は、すべての原子価の必要条件が満たされる限り、１〜３個のケイ素原子で置換され得ることに注意されたい。
上記で用いられる場合、そして本明細書すべてにわたって、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有することが理解される。
「患者」は、ヒトおよび動物の双方を含む。
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」は、鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基およびデシル基が挙げられる。置換されたＲ２１−アルキル基として、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基およびシクロプロピルメチル基が挙げられる。
「アルケニル」は、鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル基、プロペニル基、ｎ−ブテニル基、３−メチルブタ−２−エニル基、ｎ−ペンテニル基、オクテニル基およびデセニル基が挙げられる。
「アルキニル」は、鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり得る、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル基」は、直鎖または分枝鎖であり得る鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル基、プロピニル基、２−ブチニル基、３−メチルブチニル基、ｎ−ペンチニル基、およびデシニル基が挙げられる。
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は本明細書通で定義されるように、同じであってもよいし、異なっていてもよい一つ以上の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）、または
を形成するために、ともに結合され得る隣接する炭素上の二つの置換基で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または二環式の環系を意味する。ここで、１個〜８個の環原子は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独またはその組み合わせである。好ましいヘテロアリール基は、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、本明細書中に定義されているように、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子それぞれが環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チオゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノクサキリニル、フタラジニル、イミダゾ[１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、本明細書中に定義されているように、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらにシクロアルキルの非限定的な例としては、以下の
が挙げられる。
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２〜７個の炭素原子を含む３〜７員の非芳香族環を意味する。環炭素原子は置換され得るが、但し、環酸素に隣接する置換基は、ハロを含まず、酸素、窒素もしくは硫黄原子を通して環と結合される置換基も含まない。
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。シクロアルケニル環は、上記に定義されるように、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得る。好ましいシクロアルケニル基は、約５個〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノロボルニレニルである。
「ヘテロシクレニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。ここで、環系における一つ以上の原子は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独またはその組み合わせである。環系において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子それぞれが環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、一つ以上の環系置換基（ここで、「環系置換基」は上記で定義される通りである）で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式のアザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロニリル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式のオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ[２．２．１]ヘプテニルである。適切な単環式のチアヘテロシクレニル環の非限定的な例は、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましいハロは、クロロまたはブロモであり、そしてさらに好ましいハロはフルオロまたはクロロである。
「ハロアルキル」は、アルキル内の一つ以上の水素原子が上記で定義されるハロ基により置換される、上記で定義されるアルキルを意味する。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味する。ここで、環系における１〜３個、好ましくは１〜２個の原子は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独またはその組み合わせである。環系において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子それぞれが環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリルは上記で定義されるように、同じであってもよいし異なっていてもよい一つ以上のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述で定義されるようなアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキル基は、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分に対する結合は、アルキルを通した結合である。
「アリールシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるように、縮合されたアリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、かつシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるアリールシクロアルキルである。アリールシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得る。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。その親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を通した結合である。
「アリールへテロシクロアルキル」は、本明細書中で定義されるように、縮合されたアリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、かつヘテロシクロアルキルが約５個〜約６個の原子からなるアリールヘテロシクロアルキルである。アリールヘテロシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基で必要に応じて置換され得る。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
が挙げられる。その親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を通した結合である。
同様に、「ヘテロアリールアルキル」「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが前述で定義されるようなヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含む。その親部分に対する結合は、アルキルを通した結合である。
「アシル」はＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その種々の基は前述で定義される通りである。その親部分に対する結合は、カルボニルを通した結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、ブタノイル基およびシクロヘキサノイル基が挙げられる。
「アルコキシ」はアルキル基が前述に定義されるようなアルキル−Ｏ−基である。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基およびヘプトキシ基が挙げられる。その親部分に対する結合は、エーテル酸素を通した結合である。
「アルキオキシアルキル」は、本明細書中に定義されるように、アルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。その親部分に対する結合は、アルキルを通した結合である。
「アリールアルケニル」は、本明細書中に定義されるように、アリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニル基は、アリールがフェニルであり、かつアルケニルが約３個〜約６個の原子からなるアリールアルケニルである。アリールアルケニルは、１個以上のＲ２７置換基で必要に応じて置換され得る。その親部分に対する結合は、非芳香族の炭素原子を通した結合である。
「アリールアルキニル」は、本明細書中に定義されるように、アリールおよびアルキニルから誘導される官能基を意味する。好ましいアリールアルケニル基は、アリールがフェニルであり、およびアルキニルが約３個〜約６個の原子からなるアリールアルキニルである。アリールアルキニルは、１個以上のＲ２７置換基で必要に応じて置換され得る。その親部分に対する結合は、非芳香族の炭素原子を通した結合である。
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルの上の接尾辞「エン（ｅｎｅ）」は、二価の部分を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、そして
はパラ−フェニレンである。
「必要に応じて置換されている」という用語は、利用可能な位置における、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、基の環部分および／またはアルキル部分上の置換を含む。
可変因子が官能基の中に一度より多く現れる場合（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２におけるＲ８の場合）、または可変因子が式Ｉの構造に一度より多く現れる場合（例えば、Ｒ１５がＲ１およびＲ３の両方において現れる場合）、その可変因子は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、他に定義されない限り、「一つ以上の」および「少なくとも一つの」という用語は、化学的に許容されるような多くの部分が存在し得ることを意味し、そして、そのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の範囲内に十分にある。「式Ｉの少なくとも一つの化合物」の使用を包含する組成物および方法にしたがって、式Ｉの１〜３種の化合物が同時に投与され得、好ましくは１種である。
本明細書中で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含む生成物、および特定の量における特定の成分の組み合わせを直接的または非直接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
結合としての波線
は、一般的に、可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示し、例えば、（Ｒ）−構造異性体および（Ｓ）−構造異性体を含む。例えば、
は
の双方を含むことを意味する。
例えば
のような、環系に描かれる直線は、直線（結合）が任意の置換可能な環炭素原子と結合し得ることを示す。
当該分野において周知であるように、特定の分子から、結合の末端で何も描かれていない部分まで描かれる直線は、他に述べられない限り、原子へのその結合を通したメチル基の結合を示す。例えば、
は
を表す。
また、本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式および任意の表における、不飽和の原子価を有する任意のヘテロ原子は、価数を満たすために、水素原子または水素原子群を有することが想定されることにもまた、注意されるべきである。
当業者は、式Ｉの特定の化合物は互変異性体であり、そしてそのような互変異性体の形態のすべてが、本発明の一部分として本明細書中に意図されることを認識する。例えば、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、そしてＲ１およびＲ５がそれぞれＨである化合物は、任意の以下の構造：
により表される。
例えば、Ｒ２１およびＲ２２が、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、そしてＲ１５およびＲ１６が環を形成する場合、形成される部分は、例えば、
である。
本発明のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中において意図される。「プロドラッグ」という用語は、本明細書中に用いられるように、式Ｉの化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生成させるために、被験体への投与の際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学的変換を受ける薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年） ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌｕｍｅ １４、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、双方とも、本明細書中にそれへの参考として援用される。
「溶媒和物」は、一種以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的関連を意味する。物理的関連は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、一個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール、メタノールなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」は、アスパルチルプロテアーゼを阻害し、そして／またはＢＡＣＥ−１を阻害し、それによって適切な患者において所望の治療効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を表すことが意味される。
式Ｉの化合物はまた、本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書中の式Ｉの化合物に対する参照は、他に示されない限り、その塩に対する参照を包含することが理解される。「塩」という用語は、本明細書中で用いられるように、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩および無機塩基および／または有機の塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、ピリジンまたはイミダゾールのような（それに限定されないものの）塩基性部分、ならびにカルボン酸のような（それに限定されないものの）酸性部分の双方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、そしてそれは本明細書中で用いられるように、「塩」という用語の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性で、生理学的に受容可能）塩が好まれるが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、塩がその中で沈殿するような媒体、または続いて凍結乾燥を引き起こす水性の媒体中で、例えば、式Ｉの化合物を、等量のような、酸または塩基の量と反応させることにより形成され得る。塩基性の（酸性の）薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に対して一般的に適切であると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ，ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２年）Ｉｎｔ’ｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により、考察される。これらの開示は、本明細書中にそれらへの参照によって援用される。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルチル酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシメタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ニトリン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（本明細書中に述べられるような）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸（またトシレートとして公知である）、アンデカン酸塩などが挙げられる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、ならびにアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）のような物質で四級化され得る。
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に受容可能な塩であると意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
鏡像異性体の形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態も含めて、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る化合物のような、本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、本発明の範囲内であることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体として混合され得る。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等に適用される。
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの多形体の形態は、本発明に含まれることが意図される。
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の手順を用いて作られ得る。式Ｉの出発物質および化合物を調製するための調製方法は、一般的な反応スキーム（方法Ａ、方法Ｂなど）およびそれに続く特定の手順として以下に示されるが、当業者は、他の手順もまた適切であり得ることを認識する。以下のスキームと実施例において、以下の略語が用いられる：
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ；第三級ブチルオキシカルボニル：ＢｏｃまたはＢＯＣ
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
室温：室温またはｒｔ
日：ｄ；時間：ｈ；分：ｍｉｎ
保持時間：Ｒｔ
マイクロ波：μＷ
飽和されている：ｓａｔ．；無水物：ａｎｈｙｄ．
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣｌ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
ベンジルオキシカルボニル：ＣＢＺ
[１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）]：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ
１，８−ジアザビシクロ[５，４，０］ウンデク（ｕｎｄｅｃ）−７−エン：ＤＢＵ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド：ＤＭＦ；メタノール：ＭｅＯＨ；ジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ；酢酸：ＡｃＯＨ；アセトニトリル：ＭｅＣＮ；トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ；ジクロロメタン：ＤＣＭ；ジメトキシエタン：ＤＭＥ；ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）；
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ；リチウムジイソプロピルアミン：ＬＤＡ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡｔ
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ；ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ；Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ
細孔トルエンスルホン酸樹脂（ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂）
トリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）
メチルイソシアネートポリスチレン（ＰＳ−ＮＣＯ）
飽和されている（ｓａｔ．）；無水物：（ａｎｈｙｄ）；室温（ｒｔ）；時間（ｈ）；分（Ｍｉｎ）；保持時間（Ｒｔ）；分子量（ＭＷ）；ミリリットル（ｍＬ）；グラム（ｇ）．ミリグラム（ｍｇ）；当量（ｅｑ）；日（ｄ）；マイクロ波（μＷ）；マイクロリットル（μＬ）；
すべてのＮＭＲのデータは、他に示されない限り４００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターでにおいて収集された。Ｃ−１８カラムおよび移動相としての５％〜９５％ＭｅＣＮ水溶液によるＬＣ−エレクトロスプレー質量分光法が、分子量および保持時間を決定するために、用いられた。表は、保持時間／実測されたＭＷおよび／またはＮＭＲデータを有する化合物を含む。
方法Ａから方法ＤＦにおいて示される反応スキームにおける内部の一貫性のため、各方法の生成物は構造Ａ４、Ｂ４、Ｃ３などとして示される。ここで、特定の可変因子は、その方法に対して定義される通りであるが、例えばＡ４はＣ３と同じ構造を有することが明らかである。すなわち、異なる方法が類似の化合物を調製するために用いられ得る。
本発明の化合物は、当業者に公知の方法により生成され得、以下の反応スキームおよび以下に記述される調製方法および実施例において示される通りである。表は、質量分光法および／またはＮＭＲデータからの実測されたｍ／ｅ値を有する化合物を含む。これらの化合物は、適切な試薬を使用して、最後の欄に列挙されたものに類似の合成方法で得られ得る。
方法Ａ
方法Ａ、工程１：
３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＡ１（Ｒ３＝ＣＨ３＆Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、チオカルボニルジピリドン（１．２ｅｑ）を加えた。一晩中撹拌した後、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣＬ、Ｈ２Ｏ（２×）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ａ２（Ｒ３＝ＣＨ３＆Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
方法Ａ、工程２：
ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＡ２（Ｒ３＝ＣＨ３＆Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を加えた。その反応混合物を一晩中還流した。その反応溶液にＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（２〜３ｅｑ）を加え、ＣＨ３ＣＮで希釈した。懸濁液を一晩中撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、Ａ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル、Ｒ３＝ＣＨ３＆Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
方法Ａ、工程３：
ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中のＡ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル、Ｒ３＝ＣＨ３＆Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０ｍｇ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（０．４４ｍＬ）およびｔ−ブチルヒドロゲンペルオキシド（０．１ｍＬ）を加え、その反応混合物を２日間にわたって撹拌した。その溶液を濃縮し、生じた残渣をＣＨ３ＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解させ、スルホン酸樹脂を用いて処理した。その懸濁液を一晩中撹拌し、そして樹脂をＣＨ３ＯＨ（４×１０分）で洗浄し、その後、ＣＨ３ＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で１時間にわたって処理した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、粗生成物を得た。それをＣＨ３ＣＮ勾配を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより精製し、Ａ４（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３＆Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
次の化合物を類似の方法を用いて合成した。
方法Ｂ
改変した文献の手順を用いた（Ｕｇｉ，Ｉ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６２年、７４ ９〜２２）。
方法Ｂ、工程１：
無水ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中のＢ１（ＨＣｌ塩、Ｒ１＝３−クロロフェネチル）（１．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸カリウム（０．５６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間にわたって６０℃に加熱した。懸濁液を濾過し、濾液をＢ５（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．７２ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアニド（０．７７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を一晩中撹拌した後、その溶液を濃縮し、そして残渣をヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２８ｇのＢ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を得た。
方法Ｂ、工程２：
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ中の４０％濃塩酸溶液をＢ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）に加え、そしてその溶液をマイクロ波で３０分間にわたって１６０℃で加熱した。その溶液を濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％蟻酸とともに）勾配を用いて溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｂ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を得た。
方法Ｂ、工程３：
化合物Ｂ４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を、方法Ａ、工程３と類似の手順にしたがって、Ｂ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）から調製した。
次の化合物を類似の方法を用いて調製した。
方法Ｃ
方法Ｃ、工程１：
Ｃ１（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液およびＣ４（Ｒ１＝３−クロロフェネチル）（３８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩中還流した。トリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂（２ｅｑ）およびポリスチレンイソシアネート樹脂（２ｅｑ）を加え、そしてその混合物を撹拌した。３時間後、懸濁液を濾過し、そしてその樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ３ＯＨ（３×）で洗浄した。濾液を濃縮し、Ｃ２（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（１６０ｍｇ、６８％）を得た。
方法Ｃ、工程２：
化合物Ｃ３（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ａ、工程３と類似の手順にしたがって、Ｃ２（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
次の化合物を類似の方法を用いて調製した。
方法Ｄ
方法Ｄ、工程１：
エタノール（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＤ１（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（２０ｇ）、シアン化カリウム（４０ｇ）および炭酸アンモニウム（１５ｇ）の混合物を１３０℃で一晩中、密閉されたフラスコで加熱し、濾過し、続いて水を用いた洗浄の後、２５ｇのＤ２（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
方法Ｄ、工程２；
２Ｎ ＫＯＨ（３ｅｑ）の溶液にＤ２（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（１ｅｑ）を加え、マイクロ波により１８５℃で３時間にわたって照射した後、ｐＨ＝２〜３が得られるまで濃塩酸をその溶液に加えた。その固形物を濾過し、そして水で洗浄し、Ｄ３（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
方法Ｄ、工程３：
ヘキサン（２Ｎ）中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２ｅｑ）を無水ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中のＤ３（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（１ｅｑ）溶液に滴下した。１時間後、さらにヘキサン（２Ｎ）中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２ｅｑ）を加え、その反応物を２０分間にわたって撹拌した後、濃縮した。残渣を０．２Ｎ ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、エーテル（３×）で洗浄した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を溶液のｐＨが塩基性になるまで水相に加えた。その溶液は酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、Ｄ４（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
以下のアミノエステルを類似の方法を用いて調製した。
方法Ｅ
方法Ｅ、工程１：
塩化チオニル（０．４７ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中のＥ１（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．９６ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、Ｎ２下で滴下した。５分後、ＺｎＣｌ２（０．８７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を０℃で撹拌した。３時間後、さらにＺｎＣｌ２（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で一時間にわたって撹拌した。その反応混合物を氷／Ｈ２Ｏの撹拌した懸濁液に注いだ。その混合物を、氷が溶解するまで時々撹拌した。その有機溶液をエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）、およびＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅ２（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
方法Ｅ、工程２：
ヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１．０Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃に冷却したＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のＥ２（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．８５ｍＬ）の溶液に滴下した。１５分後、ヨウ化イソブチル（０．５２ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌した。その反応物を−６５℃に温め、２時間にわたって撹拌し、一晩中室温まで温めた。その反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）／エーテル／氷の混合物に注いだ。水層を、エーテル（３×）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、ブライン（２×）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｅ３（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
方法Ｅ、工程３：
リチウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中１Ｎ）（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物Ｅ３（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）に加えた。その反応混合物を室温で５０分間にわたって撹拌した。さらに０．５５ｅｑのリチウムメトキシドを加えた。２．５時間後、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（０．７５ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）をその反応混合物に加え、１５分間にわたって撹拌した。その懸濁液を濾過した。生じた白色固形物を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（１×）および酢酸エチル（１×）で洗浄した。濾液の水相を分離し、酢酸エチル（２×）で洗浄した。その有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（８回）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、Ｅ４（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０９ｍｇ、８７％）を得た。
方法Ｅ、工程４：
ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中のＥ４（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭素中２０％水酸化パラジウム（２２ｍｇ）に加えた。その反応混合物を、４０ｐｓｉで水素化した。２．５時間後、その反応物を濾過し、触媒をＣＨ３ＯＨ（３×）で洗浄した。濾液を濃縮し、Ｅ５（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（７８ｍｇ、９６％）を得た。
以下のアミノエステルを、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｆ
２０ｇのＤ５（Ｒ３＝ベンジル、ｎ＝１）の５００ｍＬメタノール溶液を、１．５ｅｑのＨＣｌとともに、６０ｐｓｉで２日間にわたって１ｇのＲｈ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）および２ｇのＰｔ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）で水素化した。その固形物を濾過し、過剰のメタノールで洗浄した。合わせた溶液を蒸発させ、ＨＣｌ塩として２０ｇのＦ１（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル、ｎ＝１）を得た。
以下のアミノエステルは、類似の方法を用いて調製した例である。
方法Ｇ
方法Ｇ、工程１
エタノール（５ｍＬ）中のＧ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、方法Ｃ、工程１と類似の手順に従って生成される）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、別の量の水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、その反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×）で抽出した。３０％ＨＣｌ溶液をそのｐＨ＝１〜２となるまで水相に加えた。その溶液をＮａＣｌで飽和し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、Ｇ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（３５７ｍｇ、９３％）を得た。
方法Ｇ、工程２：
ベンジルアミン（１．２ｅｑ）の溶液に、１：１ ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のＧ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（１ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１．５ｅｑ）およびポリスチレンＥＤＣ樹脂（９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ、３ｅｑ）に加えた。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。トリスアミン樹脂（８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ／ｇ、６ｅｑ）およびイソシアネート樹脂（１００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ／ｇ、３ｅｑ）を加えた。６時間後、その懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、Ｇ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１６＝Ｈ）を得た。
方法Ｇ、工程３：
化合物Ｇ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１５＝Ｈ）を、方法Ａ，工程３と類似の手順にしたがって、Ｇ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１６＝Ｈ）から調製した。
次のアミノエステルを類似の方法を用いて調製した。
方法Ｈ
方法Ｈ、工程１：
０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３：ＣＨ３ＣＨ２ＯＨの１：１混合物中のＨ１（Ｒ３＝ＣＨ３）（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒ１−ＮＣＳ（Ｒ１＝３−クロロベンジル）（１１．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩中５０℃で熱した。その反応物を冷却し、そして水で希釈した。水相を酢酸エチル（５×）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水（２×）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を除去し、少量の容積の溶液を得た。ヘキサンを加え、そして生じた懸濁液を濾過し、６．８ｇの固形物Ｈ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））（６１％）を得た。
方法Ｈ、工程２：
化合物Ｈ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））を、方法Ａ、工程３と類似の手順にしたがって、Ｈ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））から合成した。
方法Ｈ、工程３：
ＣＨ３ＯＨ：ＴＨＦの１：３混合物中の粗製のＨ３（（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）（１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（２８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２．５時間にわたって撹拌し、次に一晩中−１０℃で保存した。その反応物をブラインで希釈し、そして酢酸エチル（４×）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブライン（１×）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．５ｇのＨ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）を得た。
方法Ｈ、工程４：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２８μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１７６μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で滴下した。その反応混合物を１．５時間にわたって撹拌した。水（１０ｍＬ）を−２０℃で加え、そして氷浴を除去した。その反応物を０℃に達するまで撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、３１０ｍｇのＨ５（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）を得た。
方法Ｈ、工程５：
メタノール（Ｒ２１−Ｈ＝ＮＨ２−Ｈ）中の粗製のＨ５（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（０．１１ｍｍｏｌ）および７Ｎ アンモニア（１０ｅｑ）の溶液を、室温で一晩中撹拌した。その反応溶液を濃縮した。粗生成物を０．１％蟻酸とともにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｈ６（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２１＝ＮＨ２）を得た。
方法Ｈ、工程６：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸溶液を、Ｈ６（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２１＝ＮＨ２）に加えた。４０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて溶出する分取ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより精製し、Ｈ７（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２１＝ＮＨ２）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｉ
方法Ｉ、工程１：
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（５ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＩ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）の蟻酸塩の溶液に加え、懸濁液を撹拌した。１５分後、その混合物を濾過し、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。濾液を濃縮し、遊離塩基Ｉ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）を得た。
Ｒ１５ＣＯＯＨ（Ｒ１５＝フェネチル）（１．３ｅｑ）の溶液を、１：１ ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中のＥＤＣ樹脂（４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ、３ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１．５ｅｑ）および遊離塩基Ｉ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）（０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。懸濁液を一晩中撹拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（４５ｍｇ、３ｅｑ）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ、６ｅｑ）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を６時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、Ｉ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１６＝ＨおよびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
方法Ｉ：工程２：
Ｉ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１６＝ＨおよびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を、方法Ｈ、工程６と類似の方法を用いてＩ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１６＝Ｈ、およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から調製した。
次の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｊ
方法Ｊ、工程１：
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（５ｅｑ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＪ１（ＴＦＡ塩、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）の溶液に加え、そして懸濁液を撹拌した。１５分後、その混合物を濾過し、そしてその樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。濾液を濃縮し、遊離塩基を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ１５ＮＣＯ（Ｒ１５＝ブチル）（２ｅｑ）の溶液を、１：１ ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中の遊離塩基Ｊ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（０．０２１ｍｍｏｌ）に加えた。懸濁液を一晩中撹拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（４５ｍｇ、３ｅｑ）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ、６ｅｑ）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を６時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、Ｊ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を得た。
方法Ｊ、工程２：
化合物Ｊ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ｈ、工程２において記述された手順にしたがって、Ｊ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｋ、工程１：
Ｒ１５ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ１５＝プロピル）（１．５ｅｑ）の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂（１８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ／ｇ、３ｅｑ）、および方法Ｈを用いて調製される１：１ ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中のＫ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（０．０２１ｍｍｏｌ）の遊離塩基の懸濁液に加えた。その懸濁液を一晩中撹拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂（４５ｍｇ、３ｅｑ）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ、６ｅｑ）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を６時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、Ｋ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を得た。
方法Ｋ、工程２：
化合物Ｋ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ｈ、工程６において記述された手順にしたがって、Ｋ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｌ
（スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６−はＲ２１により置換されているＲ１、またはアルキル−Ｒ２２により置換されているＲ１と同等であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１５はＨである。そして、Ｚはアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで必要に応じて置換されている）。
方法Ｌ、工程１：
ＣＨ２Ｃｌ２中のＬ１（Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１ｅｑ）およびＺ＝−パラ−メチレン−ベンジル）（１．０５ｅｑ）の溶液を、室温で撹拌した。その反応溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。その物質をＣＨ２Ｃｌ２中の５０％トリフルオロ酢酸で３０分間にわたって処理した。その溶液を濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてエーテル（２×）で洗浄した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を、溶液が塩基性になるまで水相に加えた。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮し、Ｌ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
方法Ｌ、工程２：
化合物Ｌ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ｉ、工程１において記述された手順にしたがって、Ｌ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から調製した。
方法Ｌ、工程３：
化合物Ｌ４（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ａ、工程３において記述された手順にしたがって、Ｌ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｍ
（スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５−はＲ２１により置換されているＲ１、またはアルキル−Ｒ２２により置換されているＲ１と同等であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５であり、Ｒ１６はＨである。そして、Ｚはアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで必要に応じて置換されている）。
方法Ｍ、工程１：
化合物Ｍ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）を、方法Ｊ、工程１において記述された手順にしたがって、Ｍ１（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から調製した。
方法Ｍ、工程２
化合物Ｍ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）を、方法Ａ、工程３において記述された手順にしたがって、Ｍ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）から調製した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｎ
（スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６−はＲ２１により置換されているＲ１、またはアルキル−Ｒ２２により置換されているＲ１と同等であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５であり、Ｒ１６はＨである。そして、Ｚはアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで必要に応じて置換されている）。
方法Ｎ、工程１：
化合物Ｎ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を、方法Ｋ、工程１において記述された手順にしたがって、Ｎ１（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から調製した。
方法Ｎ、工程２：
化合物Ｎ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を、方法Ａ、工程３において記述された手順にしたがって、Ｎ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）から調製した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｏ
方法Ｏ、工程１：
ＣＨ２Ｃｌ２中のインドール−６−メタノール（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（８１６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７４０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩中室温で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣は酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行い、Ｏ２を得た。
方法Ｏ、工程２：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＯ２（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１．２ｅｑ）を−７８℃で加えた。その溶液を、５分間にわたって−７８℃で撹拌し、そして室温まで温めた。その反応混合物を−７８℃に冷却し、そして塩化ｐ−トルエンスルホニルを加えた。その溶液を室温まで温め、そして一晩中撹拌した。その反応を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３６０ｍｇのＯ３を得た。
方法Ｏ、工程３：
ブチルリチウム（１．２ｅｑ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＯ３（３４０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を、１５分間にわたって−７８℃で撹拌し、次に二酸化硫黄で１５分間にわたって溶液を泡立たせた。ヘキサン（１００ｍＬ）をその反応混合物に加えた。その反応混合物を蒸発させ、Ｏ４を得た。それはさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
方法Ｏ、工程４：
０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２中のＯ４（０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（２２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間の撹拌の後、その溶液をセライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、Ｏ５を得た。
方法Ｏ、工程５：
無水ピリジン（３ｍＬ）中のＯ５の溶液に、ブチルアミン（１００μＬ）を加えた。その反応物を４日間にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（３×）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｏ６を得た。
方法Ｏ、工程６：
ＴＨＦ中のＯ６（７０ｍｇ）の溶液にＴＢＡＦを加えた。その反応物を室温で撹拌した後、その反応混合物は、酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、５０ｍｇのＯ７（９５％）を得た。
方法Ｏ、工程７：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＯ７（５０ｍｇ）の溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ）を加えた。その反応物を、５分間にわたって撹拌し、次に蒸発させ、Ｏ８を得た。
方法Ｏ、工程８：
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中のＯ８の溶液に、アジ化ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。その溶液を室温で一晩中撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、精製後にＯ９を得た。
方法Ｏ、工程９：
ＣＨ３ＯＨ中のＯ９（７０ｍｇ）の懸濁液に、１ｅｑのＨＣｌ（水溶液）および炭素中のパラジウムを加えた。その反応混合物を２０分間にわたって１ａｔｍで水素化し、９０ｍｇの粗生成物Ｏ１０を得た。
方法Ｏ、工程１０：
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウム（３０ｍｇ）溶液に、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中のＯ１０（４ｍｇ）の溶液を加えた。その反応物を、２時間にわたって室温で撹拌し、さらなる量のＬｉＯＨ（４０ｍｇ）を加え、そしてその溶液をさらに２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣は酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、Ｏ１１を得た。
方法Ｐ
方法Ｐ、工程１：
１００ｇのＰ１（Ｒ２３＝ｎ−Ｐｒ）の３００ｍＬのＴＨＦ溶液を、２Ｌの無水ＴＨＦ中の３８ｇのＬＡＨの懸濁液に０℃で加えた。その反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、その後３０ｍｌのＨ２Ｏ、９０ｍＬの１５％ ＮａＯＨを０℃で加えた。その混合物を室温で一時間にわたって撹拌し、その後Ｎａ２ＳＯ４（無水物）を加え、その混合物を濾過し、そしてその溶液を蒸発させ、一晩中真空下で乾燥させた生成物を得た。この生成物を、６００ｍｌのＤＣＭに溶解させ、そして、その溶液を１．４ＬのＤＣＭ中の塩化オキサリル（３７．３ｍｌ）およびＤＭＳＯ（６０．８ｍｌ）の溶液に−７８℃で４０分間にわたって加え、その後ジイソプロピルエチルアミン（２９９ｍｌ）を−７８℃で加えた。その反応物を−１０℃に到達させた。反応を−１０℃で１Ｌ Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてその混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒の除去後、Ｐ２（Ｒ２３＝Ｐｒ、１０６ｇ）を得た。粗生成物は精製をせずに次の工程のために用いた。
方法Ｐ、工程２：
Ｐ２（Ｒ２３＝Ｐｒ、１０６ｇ）の１．５Ｌ ＤＣＭ溶液に、ｐ−Ｂｏｃ−アミノメチルベンジルアミン（１．１ｅｑ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．１ｅｑ）を加え、そしてその反応物を室温で一晩中撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、そして内容物をＤＣＭで抽出した。溶媒の除去後、残渣はＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、４２．５ｇのＰ３（Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
方法Ｐ、工程３：
Ｐ３（Ｒ２３＝Ｐｒ、１１０ｇ）の１０ｍＬ ＭｅＯＨ溶液をＰｄ／Ｃ（５％、１１ｍｇ）を用いて１ａｔｍの水素で水素化し、溶媒および触媒を除去した後、Ｐ４（Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
方法Ｐ、工程４：
Ｐ４（Ｒ２３＝Ｐｒ）の１０ｍＬ ＤＣＭ溶液を、０℃でトリホスゲン（１．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（２．４ｅｑ）に加え、そしてその溶液を０℃で２時間にわたって溶液を撹拌した後、反応物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出した。溶媒を除去した後、残渣はＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム（２００ｍＬ）を用いてクロマトグラフィーを行い、白色固形物を得た。それを２時間にわたってジオキサン中の２Ｎ ＨＣｌで処理した。その溶媒の除去後、白色固形物としての化合物Ｐ５（Ｒ２３＝Ｐｒ）（８０ｍｇ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した：
方法Ｑ
方法Ｑ、工程１
室温で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＱ１（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ）（１．００ｇ）およびＱ８（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１）（１．２４ｇ）を、４２時間にわたって撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、琥珀色の油状物を得た。それを酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル（２００ｍＬ）のカラムで精製し、無色の油状物Ｑ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１）を得た。
方法Ｑ、工程２
化合物Ｑ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を、方法Ａ、工程３と類似の方法を用いて、Ｑ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）から調製した。
方法Ｑ、工程３
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の化合物Ｑ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ：Ｒ４＝ｉＢｕ）（１．３７ｇ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６８ｇ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、１．１当量）で処理した。生じた溶液を２０時間にわたって室温で撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ塩酸で洗浄した。乾燥させたジクロロメタン溶液を真空下で濃縮し、無色の膜（１．３２ｇ）を得た。それをシリカゲルのカラム（１２５ｍＬ）上で精製し、そしてヘキサン：酢酸エチルで溶出し、白色の泡沫としての化合物Ｑ４（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．７４ｇ）を得た。
方法Ｑ、工程４
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｑ４（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．５４０ｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ）を用いて、１ａｔｍで２時間にわたって水素化した。その反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、無色の油状物としてのＱ５（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．３５ｇ）を得た。
方法Ｑ、工程５
アセトニトリル（０．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中に溶解させた、化合物Ｑ５（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ：Ｒ４＝ｉＢｕ）(０．０１２ｇ)およびＨＯＢｔ（０．００５ｇ）を、マイクロタイター（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）プレートウェル中のＥＤＣ樹脂（０．０８０ｇ、３ｅｑ.,１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、続いてＲ１５−ＣＯＯＨの１Ｍ ジクロロエタン溶液（４０μＬ、１．２５ｅｑ）を加えた。ウェルをキャップし、そして１８時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そして樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ、６ｅｑ.,４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６７ｇ、３ｅｑ.,１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で１８時間にわたって処理した後、その溶液を濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、Ｑ６（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｒ１５＝Ｍｅ）を得た。
方法Ｑ、工程６：
Ｑ６（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｒ１６＝Ｍｅ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合し、そしてその溶液を２時間にわたって撹拌した後に、濃縮した。ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）を加え、そして真空下で濃縮し、残渣を得た。それを分取ＬＣＭＳユニットで精製し、Ｑ７を濃縮した後に、（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｒ１５＝Ｍｅ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｒ
方法Ｒ、工程１．
アセトニトリル（０．８５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．１５ｍＬ）中のＲ１（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）(０．０１０ｇ)の溶液を、マイクロタイターウェルに注ぎ、続いてジクロロエタン中の０．１２ｍｌの０．５Ｍ フェニルイソシアネート溶液を加えた。ウェルを密閉し、そしてプレートを２０時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そしてその固形物をアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂（０．０５０ｇ、６ｅｑ．，４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６７ｇ、３ｅｑ．，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し。そしてその混合物を１８時間にわたって撹拌した。その混合物を濾過し、そしてその溶液を蒸発させ、Ｒ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
方法Ｒ、工程２．
Ｒ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）からＲ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）への変換のために、方法Ｑ、工程６と類似の手順を用いた。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した：
方法Ｓ
方法Ｓ、工程１．
アセトニトリル（０、８５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．１５ｍＬ）中のＳ１（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１０ｇ）の溶液をマイクロタイタープレートに注ぎ、続いてジオキサン（１Ｍ、４５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）中のＤＩＰＥＡ−ＭＰ樹脂（０．０３０ｇ、４ｅｑ）および塩化フェニルスルホニルを加えた。ウェルをキャップし、そして１８時間にわたって撹拌した後、それを濾過し、そして残渣をアセトニトリル(０．５ｍＬ)で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂（０．０４０ｇ、６ｅｑ．，４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６０ｇ、３当量，１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、そして、１８時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を除去しＳ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
方法Ｓ、工程２．
Ｓ２からＳ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝Ｐｈ）への変換のために、方法Ｑ、工程６と類似の手順を用いた。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｔ
方法Ｔ、工程１．
ＤＣＭ中（０．０１０ｇ）の１ｍｌのＴ１（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）およびＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６（５当量、Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｐｈ）の溶液を含むマイクロタイタープレートウェルに、ジクロロエタン中のシアノボロヒドリドナトリウム（１４．３ｍｇ／Ｌ、２当量）を加えた。ウェルをキャップし、そして２０時間にわたって撹拌した後、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（１００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ／ｇ）をウェルに加え、続いてさらにＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（５０ｍｇ）を２時間後に加えた。その混合物をさらに１時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そして樹脂をジクロロエタン（１ｍＬ）（３×）、次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）（２×）で洗浄した。樹脂を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７Ｎ アンモニア（２×）で３０分にわたって処理し、続いて濾過し、そして溶媒を蒸発させ、Ｔ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）を得た。
方法Ｔ、工程２．
Ｔ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）からＴ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕおよびＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）への変換のために、方法Ｑ、工程６と類似の手順を用いた。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｕ
あるいは、類似の合成方法が、他のタイプの化合物の生成のために用いられ得る。すなわち、
マイクロ波バイアルにトルエン（４ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０３５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２０ｇ）中のＵ１（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｉ−Ｂｕ、Ｒ４＝Ｍｅ）（０．０２５ｇ）を注いだ。水（０．０２ｍＬ）およびＲ２１Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ２１＝ｍ−メトキシフェニル）（３ｅｑ）を入れた。このバイアルを、マイクロ波中に１５０℃で１０分間にわたって置いた。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして２．５Ｎ ＮａＯＨで抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）ジクロロメタン溶液を真空下で濃縮し、茶色の残渣を得た。それはＲＰ分取ＬＣＭＳ系により精製し、生成物Ｕ２（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ｉＢｕ；Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ２１＝ｍ−メトキシフェニル）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した：
方法Ｖ
方法Ｖ、工程１：
化合物Ｖ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）（１４．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１４．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．７６ｍｍｏｌ）を、３６ｍｌ ＤＣＭと混合した。この混合物を、１５分間にわたって室温で撹拌した後、３−クロロベンジルアミンを加えた。その反応溶液を一晩中室温で撹拌した後、炭酸ナトリウム（３×）、水、１Ｎ ＨＣｌ（４×）および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムで精製し、アミド生成物Ｖ２（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
方法Ｖ、工程２
化合物Ｖ２（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）（８．３３ｍｍｏｌ）を３５ｍｌの無水ＤＣＭに溶解させ、０〜５℃に冷却した。１０ｍｌ ＤＣＭ中のチオホスゲン（９．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下し、続いてＤＩＥＡ（１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴中で０．５時間撹拌した後、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、チオヒダントインＶ３（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
方法Ｖ、工程３：
チオヒダントインＶ３（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、室温で４８時間にわたってＭｅＯＨ中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムで処理し、化合物Ｖ４（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｗ
方法Ａを用いて得た化合物Ｗ１（ｎ＝１、Ｒ２＝ｍ−Ｃｌ−Ｂｎ、Ｒ３＝Ｍｅ）を、ＭｅＯＨ中の２当量のＬｉＯＨを用いて、Ｗ２（ｎ＝１、Ｒ２＝ｍ−Ｃｌ−Ｂｎ、Ｒ３＝Ｍｅ）に加水分解した。
以下の化合物を、類似の方法で合成した：
方法Ｘ
（スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−はＲ２１により置換されているＲ１、またはアルキル−Ｒ２２により置換されているＲ１と同等であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５はＨである。そして、Ｚはアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで必要に応じて置換されている）。
方法Ｘ、工程１：
方法Ｌを用いて得たＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３（容積で１：１）中のアミンＸ１（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（１０ｍｇ）の混合物に、トリホスゲン（０．３３ｅｑ）を室温で加えた。その溶液を激しく４０分間にわたって撹拌した後、有機層を分離し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機溶液を蒸発させ、化合物Ｘ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
方法Ｘ、工程２：
方法Ｍ、工程１と類似の方法を用いて、化合物Ｘ３（Ｒ１５＝Ｈ；Ｒ１６＝シクロプロピルメチル；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）をＸ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から調製した。
方法Ｘ、工程３：
方法Ａ、工程３と類似の方法を用いて、化合物Ｘ４（Ｒ１６＝Ｈ；Ｒ１７＝シクロプロピルメチル；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）をＸ３（Ｒ１６＝Ｈ；Ｒ１７＝シクロプロピルメチル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から調製した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｙ
（スキームにおいて、
はＲ２１により置換されているＲ１、またはアルキル−Ｒ２２により置換されているＲ１と同等であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５およびＲ１６は上記に定義されるような環を形成する。そして、Ｚはアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで必要に応じて置換されている）。
方法Ｙ、工程１：
３．５ｍｌのＴＨＦ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＦ（１：１：０．３）の混合物中の、方法Ｌから得た化合物Ｙ１（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（０．１６３９ｍｍｏｌ）、Ｙ２（Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）（０．１９６７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（０．４９１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２４５９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、一晩中室温で撹拌した後、６ｅｑのＰＳ−トリスアミンおよび３ｅｑのＰＳ−イソシアネート樹脂を加えた。６時間後、その反応混合物を濾過し、そして樹脂をＴＨＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして粗生成物をＤＣＭ中の４０％ＴＦＡで４０分間にわたって処理し、その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をＲＰ ＨＰＬＣ系で精製し、生成物Ｙ３（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
方法Ｙ、工程２：
０．５ｍｌ ＤＣＭ中のＹ３（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）（０．０３０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０９ｍｍｏｌ）の反応溶液を室温で一週間の間撹拌した。次に粗生成物を逆カラムで精製し、チオヒダントイン生成物を得た。それをＹ４（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）に変換した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法Ｚ
（スキームにおいて、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−はＲ２１により置換されているＲ１、またはアルキル−Ｒ２２により置換されているＲ１と同等であり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５はＨである。そして、Ｚはアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで必要に応じて置換されている。）
方法Ｚ、工程１：
ＤＣＭ中ＰｈｏｘｉｍｅＴＭ樹脂（１．２３ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液に、方法Ｌから得たアミンＺ１（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（２ｅｑ）を加えた。その混合物を一晩中撹拌した後、その樹脂を濾過し、そしてＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（３サイクル）、次にＤＣＭ（２×）で洗浄し、真空下で乾燥させ、樹脂Ｚ２（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
方法Ｚ、工程２：
ＤＣＭ中で膨張した、トルエン中の樹脂Ｚ２（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）に、Ｎ−メチルベンジルアミン（４ｅｑ）を加えた。その混合物を一晩中８０℃〜９０℃に加熱した後、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（１．３ｍｍｏｌ／ｇ、１２ｅｑ）を加えた。その混合物を１．５時間にわたって撹拌し、その溶液を濾過し、そして樹脂をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空下で濃縮し、Ｚ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）を得た。
方法Ｚ、工程３：
方法Ａ、工程３と類似の方法を用いて、化合物Ｚ４（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）を化合物Ｚ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝−パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）から生成した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法ＡＡ
８，１１−ジククロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリジン（ＡＡ２）（１８ｍｇ）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の方法Ｑから得られたＡＡ１およびジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ）と反応させた。生じた混合物を、１８時間にわたって６５℃で熱した。その反応混合物を、分取シリカゲルプレート上に置き、３：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて溶出し、所望の生成物を得た。それを４０％ＴＦＡで処理した。溶媒を蒸発させ、続いて精製し、化合物ＡＡ３を得た。
次の化合物を類似の方法により調製した：
方法ＡＢ
方法ＡＢ、工程１：
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＡＢ１（Ｒ６＝Ｐｈ；Ｒ７＝ｎ−Ｂｎ）（３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液に、室温でＴｉ（ＯＥｔ）４（７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。その混合物を２４時間にわたって７０℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を激しい撹拌下で３０ｍＬのブラインに注いだ。生じた懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、そしてその固形物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）を用いて洗浄した。濾液はブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（５：１）で溶出することによりシリカでクロマトグラフィーを行い、１．９ｇ（８５％）の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチルイデン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸メチル（０．６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中２Ｍ、３．４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を−７８℃で注射器により滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ののＣｌＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を滴下した。さらに３０分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチルイデン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を注射器により滴下した。その混合物を−７８℃で３時間にわたって撹拌し、そしてＴＬＣにより出発物質が全く残っていないことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｅｑ）水溶液を加え、そして懸濁液を室温まで温めた。その混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間にわたって撹拌した。次にその混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、１．１ｇの茶色の油状物を得た。溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、０．８ｇ（７６％）のメチル３−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３−フェニルヘプタノネートを、黄色の油状物として得た。
１２ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル３−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィンアミド）−３−フェニルヘプタノネート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１６ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに加えた。３０分間にわたって撹拌した後、揮発物質を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に再溶解させ、５分間にわたって撹拌し、そして蒸発させ、０．３０ｇ（９７％）のＡＢ２（Ｒ６＝Ｐｈ；Ｒ７＝ｎ−ブチル）を黄色の油状物として得た。
方法ＡＢ、工程２：
ＮａＨＣＯ３水溶液の存在下で０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のチオホスゲンを用いた化合物ＡＢ２（Ｒ６＝Ｐｈ；Ｒ７＝ｎ−ブチル）の処理により、イソチオシアネートＡＢ３（Ｒ６＝Ｐｈ；Ｒ７＝ｎ−ブチル）を生成した。それを方法Ａ、工程２および方法Ａ、工程３と類似の方法を用いて最終生成物に変換させ、生成物Ａ５（Ｒ６＝Ｐｈ；Ｒ７＝ｎ−ブチル、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＣ
合成は、Ｈｕｌｌ，Ｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，６０２８−６０３３による手順を適用した。つまり、ＡＣ１（Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（１．４ｍＬ）中のＡＣ２（Ｒ１＝ベンジル）（０．７２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）溶液に、５０％シアンアミド水溶液（０．３１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０．５時間にわたって還流で撹拌しながら熱し（約４０℃）、次に２５℃に冷却し、そしてさらに１６時間にわたって撹拌した。揮発物質を真空下で除去し、そして残渣をエーテルと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発物質を真空下で除去した。残渣を、溶離液として５〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィー、続く逆相分取ＨＰＬＣにより精製しおよび白色の固形物としての０．１５ｇ（８．０％）のＡＣ３（Ｒ１＝ベンジル、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）を得た。
方法ＡＤ
方法ＡＤ、工程１：
方法ＡＢ、工程２と類似の方法を用いて、ＡＤ２（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝tブチル）をＡＤ１から調製した。
方法ＡＤ、工程２：
合成は、Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ａ．Ｑら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９，１１２，１９４８−１９５５による手順を適用した。つまり、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中のＡＤ２（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ-ブチル）（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および沸騰石の混合物に、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．４９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２００ワット光源で１時間にわたって照射した。その反応物を冷却し、固形物を濾過し、そして揮発物質を真空下で除去した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ベージュ色の粉末としての０．５７ｇ（７３％）の１−（１−ブロモ−１−イソチオシアネート−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼンを得た。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（１−ブロモ−１−イソチオシアネート−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．０４７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、濾過し、そして揮発物質を真空下で除去した。残渣をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガラス状の固形物としての０．０５０ｇ（４２％）のＡＤ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ-ブチル）を得た。
方法ＡＤ、工程３：
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中のＡＤ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ-ブチル）（０．０６５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア水溶液（２ｍＬ）、続いて７０％ｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（２ｍＬ）を加えた。その反応物を２５℃に温め、そして１６時間にわたって撹拌した。揮発物質を除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２．０ｍｇ（２．２％）のＡＤ４（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ-ブチル）を、無色の油状物として得た。
次の化合物を類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＥ
方法ＡＥ、工程１：
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．３ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．４ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）を、２２０ｍＬ ＤＣＭ中のＨ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（８．２ｇ、３１．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濾液を１２００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３×）およびブライン（３×）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１２ｇのＡＥ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。これを、さらなる精製はせずに次の工程で用いた。
方法ＡＥ、工程２：
ＡＥ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル；粗製の１２グラム）を、方法Ａ、工程３と類似の方法（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を用いて、イミノヒダントインに変換した。それを続いて、室温で２４時間にわたってＤＣＭ中の７５％ＴＦＡを用いて処理した。その溶媒を真空下で蒸発させ、１３．６ｇの生成物を得た。それを無水Ｂｏｃと反応させ、カラム精製の後、５．８ｇのＡＥ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
方法ＡＥ、工程３：
方法Ｈの工程４にしたがって、ＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（８．２ｇ）をＡＥ３（５．８ｇ）から得た。
方法ＡＥ、工程４：
無水ＴＨＦ（９８ｍＬ）中のＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（３．９５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温でＮ２（気体）下で撹拌した。５．５時間後、その反応物を濃縮し、そして粗生成物を、ヘキサン中の０〜７５％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製し、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２．４８ｇ、９２％）を得た。
方法ＡＥ、工程５：
無水塩化メチレン中のＲ１５ＯＨ（Ｒ１５＝シクロブチル）（１０μｌ）およびＨＢＦ４（１当量）の溶液に、塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を室温で一晩中撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をその反応混合物に加えて、その溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。その反応物を濃縮し、そして粗生成物を、５〜９５％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮの７分の勾配を用いて溶出する逆相分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製し、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル、Ｒ１５＝シクロブチル）を得た。
次の化合物を類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＦ
０．５ｍｌの無水ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫ（９．５ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＡｒＯＨ（Ａｒ＝ｍ−クロロフェニル）（１３μｌ、０．１２７３ｍｍｏｌ）、続いて０．５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２日間にわたって室温で撹拌した後、１ｍｌ ＭｅＣＮで希釈した、１００ｍｇ ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂および１００ｍｇ Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２６樹脂で処理した。その樹脂を、濾過により除去し、そして濾液を蒸発させ、生成物を得た。それを５０％ＴＦＡを用いて１時間にわたって処理した。ＴＦＡを真空下で蒸発させた後、残渣を２ｍｌ ＭｅＣＮに溶解させ、そして１００ｍｇ ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂を用いて処理した。その樹脂をＴＨＦ、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨで完全に洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３を用いて処理し、ＡＦ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチルおよびＲ１５＝３−クロロフェニル）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した：
方法ＡＧ
方法ＡＧ、工程１：
Ｒ２１−Ｈ（Ｒ２１＝ＰｈＳ−）（３３μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌ無水ＴＨＦ中のＮａＨ（１０．２ｍｇ、鉱油中６０％）を用いて処理した。０．５ｍｌ無水ＴＨＦ中のＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で一晩中撹拌した後、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水相をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、９ｍｇのＡＧ１（Ｒ２１＝ＰｈＳ−、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（収率４９．２％）を得た。
方法ＡＧ、工程２：
ＡＧ１（Ｒ２１＝ＰｈＳ−、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を、方法Ｈの工程６にしたがって、５０％ＴＦＡで処理し、ＡＧ２（Ｒ２１＝ＰｈＳ−、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＨ
方法ＡＨ、工程１：
ベンゾフェノンイミン（３．２７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を、６５ｍｌ ＤＣＭ中のＡＨ１（Ｒ３＝シクロヘキシルフェニル）（４ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応混合物をＮ２下で室温で一晩中撹拌した後、その固形物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を１００ｍＬエーテル中に溶解させ、水で２回洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、５．０８ｇのＡＨ２（Ｒ３＝シクロヘキシルフェニル）を得た（収率８０．５７％）。
方法ＡＨ、工程２：
１２ｍｌ 無水ＴＨＦ中のＡＨ２（Ｒ３＝シクロヘキシルフェニル）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で４ｍｌの無水ＴＨＦ中の鉱油（１．１６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）中の１８−クラウン−６（０．７６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および３０％ＫＨの懸濁液に加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、そして次にＲ４Ｂｒ（Ｒ４＝３−ピリジルメチル、臭化水素塩として）を加えた。その反応混合物を、氷浴中で３０分間にわたって撹拌し、さらに２時間にわたって室温で撹拌し、その後、反応を２ｍｌのＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．２５：０．７５：１）でクエンチした。その混合物を４０ｍｌ ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃを用いて３回希釈した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、０．４４ｇの生成物（収率３５．１４％）を得た。それを、氷浴中の３ｍｌエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で一晩中撹拌した。水相を蒸発させ、そしてＣ−１８逆相カラムにより精製し、０．２２ｇ（収率６６％）のＡＨ３（Ｒ４＝３−ピリジルメチル；Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
方法ＡＩ
メタノール（１ｍｌ）中の化合物ＡＩ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。その混合物を１時間にわたってＨ２バルーン下で保った。触媒を濾過した後、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。この残渣をＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＩ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（２５ｍｇ、１００％）を得た。測定されたＭＷ（Ｍ＋ｈ）２４６．１；正確な質量２４５．１５．
次の化合物を類似の方法を用いて調製した：
方法ＡＪ
ＡＪ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびブチルジンクブロミド（１．３２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２に加えた。その混合物を脱ガスし、密閉し、そして５５℃で一日にわたって加熱した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ３／Ｈ２Ｏで希釈した。有機層を分離、乾燥、濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。その生成物を、次に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで３０分間にわたって処理し、ＡＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（１２ｍｇ、２５％）を得た。測定されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３０２．１；
以下の化合物を、類似の方法で合成した：
方法ＡＫ
メタノール（１ｍｌ）中のＡＫ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ２１＝ｎ−Ｂｕ）（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（５ｍｇ）、Ｒｈ／Ｃ（５ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を加えた。その混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２日間にわたって保った。触媒を濾過した後、濾液を濃縮し、化合物ＡＫ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ２１＝ｎ−Ｂｕ）を得た。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３０８．１
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＬ
方法ＡＬ、工程１：
メタノール（８ｍｌ）中の化合物ＡＬ１（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（４１８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を加えた。その混合物を一日にわたって水素化（５０ｐｓｉ）した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ＝１１〜１２まで塩基化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮し、化合物ＡＬ２（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３１６ｍｇ、１００％）を得た。
方法ＡＬ、工程２：
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の化合物ＡＬ２（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（３１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間にわたって室温で撹拌した。それを水およびジクロロエタンで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮し、化合物ＡＬ３（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（４６４ｍｇ、１００％）を得た。
方法ＡＭ
方法ＡＭ、工程１：
化合物ＡＭ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで２時間にわたって処理した。その混合物を濃縮し、ＨＣｌ塩として化合物ＡＭ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル）を得た。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４７０．１；
方法ＡＭ、工程２：
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物ＡＭ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル）（０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２時間にわたって撹拌した。それを次にＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。有機層を分離、乾燥、濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＭ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチルおよびＲ１５＝Ｍｅ）を得た；
次の化合物を類似の方法を用いて合成した：
方法ＡＮ
ジクロロエタン（２ｍｌ）中のＡＮ２（Ｒ１＝４−Ｎ−（α−フェノキシアセチル）ピペリジニルメチル、Ｒ３＝ｎ−ブチル）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルアルデヒド（５．３μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩中撹拌した。それを次にジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離、乾燥、濃縮し、そしてＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、化合物ＡＮ２（Ｒ１＝４−Ｎ−（α−フェノキシアセチル）ピペリジニルメチル、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ１５＝プロピルおよびＲ１６＝Ｈ）を得た；実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）５２６．１、正確な質量 ５２５．３７．
次の化合物を類似の方法を用いて合成した；
方法ＡＯ
１００ｍｌのＴＨＦ中の塩化銅（２．０６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．７６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃まで冷却した。この混合物に、ＡＯ１（Ｒ３＝ｎ−ブチル）（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を、徐々に加えた。その反応物を−６０℃まで温め、そしてＡＯ２（Ｒ４＝ｍ−Ｂｒ−Ｐｈ）（２．９ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を注入した。その混合物を１５分間にわたって−６０℃で撹拌し、そしてドライアイス浴を除去することで、速やかに室温まで温めた。その反応を、水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ジエチルエーテルを加えた後、多量の沈殿物が形成され、そして濾過した。二相性の濾液から、有機層を分離、乾燥、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ケトンＡＯ３（Ｒ４＝ｍ−ＢｒＰｈ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３．９３ｇ、８２％）を得た。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４１．１；正確な質量２４０．０１。
以下のケトンを、方法９にしたがって作製した：
方法ＡＰ
方法ＡＰ、工程１：
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＡＰ１（Ｒ４＝３−ブロモフェネチル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２．５６ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２．９５ｍｌ、２６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次にＥＤＣｌ（５．０４ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で一晩中撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＡＰ２（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル）（５．９６ｇ、９８％）を得た。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４４．１；正確な質量２４３．９９。
この物質を、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
方法ＡＰ、工程２：
３０ｍｌのＴＨＦ中のマグネシウム削り屑（１．１９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２４ｍｌのＴＨＦ中のＲ３Ｂｒ（Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（５．７３ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。臭化物の溶液を半分加えた後、ヨウ化物のいくつかの結晶を、反応を開始させるために加えた。その混合物は混濁し、そして熱を発生した。残りの臭化物の溶液を滴下した。その混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次に０℃まで冷却し、そしてＡＰ２（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル）（５．９６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、そして次に残留Ｍｇ（０）が何も残らなくなるまで、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。相を分離し、そして水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ケトンＡＰ３（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（８．０６ｇ、１００％）を得た。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２５９．２；正確な質量２９４．０６。
方法ＡＱ
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のＡＱ１（Ｒ４＝シクロプロピル）（２．５５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＡＱ３（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３８ｍｌ、ヘキサン中１．５Ｍ、５７ｍｍｏｌ）に加えた。４５分後、冷却槽を除去した。室温で３時間後、その反応を水を滴下することでクエンチし、次にさらにＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→１００％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）にかけ、所望のケトンＡＱ４（Ｒ４＝シクロプロピル、Ｒ３＝ｎ−ブチル）（２．５７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
方法ＡＲ
化合物Ｂ２（Ｒ１＝ｍ−Ｃｌ−フェネチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−ブチルおよびＲ５＝ベンジル）を、方法Ａ、工程３を用いてＡＲ２（Ｒ１＝ｍ−Ｃｌ−フェネチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−ブチルおよびＲ５＝ベンジル）に変換した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＳ
方法ＡＳ、工程１：
トルエン（１０ｍｌ）中のＡＳ１（Ｒ３＝Ｐｈ）の混合物に、塩化チオニル（１．６１ｍｌ）を加え、そして生じた混合物を、還流下で、６時間にわたって加熱した（ＨＣｌの発生が止むまで）。その反応混合物を、室温で一晩中保ち、その後、真空下で濃縮した。トルエン（１０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を真空下で再び濃縮した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、濾過し、次にＣＨ２Ｃｌ２溶液を真空下で濃縮し、ＡＳ２（Ｒ３＝Ｐｈ）を得た。
方法ＡＳ、工程２：
ＡＳ２（Ｒ３＝Ｐｈ）（０．６４５ｇ）およびＡＳ５（Ｒ４＝４−クロロフェニル）（０．４６４ｇ）、ならびに無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム（０．２２５ｇ）に、油中６０％水素化ナトリウム（０．１３２ｇ）を加えた。生じた混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。乾燥Ｅｔ２Ｏ溶液を真空下で濃縮し、黄色の残渣を得た。それを分取シリカゲルプレート上に置き、そしてＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、ＡＳ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）を得た（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ａ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｈ．，Ｈｉｇａｓｋｉｎｏ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９２，４０（１０），２６２７−２６３１）。
方法ＡＳ、工程３：
塩酸（１Ｎ、１．５ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＡ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）に加えて、そして生じた溶液を２０時間にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分配した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を真空下で濃縮し、残渣を得た。それを分取シリカゲルプレート上に置き、そして１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンで溶出し、ＡＳ４（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）を得た。
方法ＡＳ、工程４：
ＡＳ４（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）（０．１２ｇ）およびメチルグアニジン、ＨＣｌ（ＡＳ６、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．０５５ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）ならびにトリエチルアミン（０．２ｍｌ）中で混合させ、次に、２０時間にわたって還流下で熱した。生じた混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間で分配した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を真空下で濃縮し、残渣を得た。それを分取シリカゲルプレート上に置き、そして９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出し、ＡＳ５（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈおよびＲ１＝Ｍｅ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した：
方法ＡＴ
方法ＡＴ、工程１：
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の、方法Ｈ、工程１、２および３と類似の方法を用いて調製されるＡＴ１（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２７ｍｌ）を一晩中室温で撹拌した。その混合物を濃縮し、次に水（ｐＨ約３、濃ＨＣｌを用いて調整）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。乾燥ＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、ＡＴ２（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を得た。
方法ＡＴ、工程２：
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の化合物ＡＴ２（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（０．０１２ｇ）をＥＤＣ樹脂（０．１２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＨＯＢＴ（０．００４ｇ）、およびｎ−ブチルアミン（Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝ｎ−ブチル）（０．００７ｍｌ）で処理した。その反応を、室温で一晩中行い、その後ＡｒｇｏｎａｕｔＰＳ−ＮＣＯ樹脂（０．１５０ｇ）、ＰＳ−ポリアミン樹脂（０．１２０ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、そしてその混合物を４時間にわたって撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した後、残渣を４時間にわたってＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の１Ｎ ＨＣｌで処理した。続いて溶媒を蒸発させ、ＡＴ３（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｎ−ブチル）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＵ
公開された手順を適用した（Ｖａｒｇａ，Ｉ．；Ｎａｇｙ，Ｔ．；Ｋｏｖｅｓｄｉ，Ｉ．；Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，Ｊ．；Ｄｏｒｍａｂ，Ｇ．；Ｕｒｇｅ，Ｌ．；Ｄａｒｖａｓ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３年，（５９）６５５−６６２)。
Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｂ．Ｓ．；Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ａ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．；Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ａ．Ｒ．，（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ５ｔｈｅｄ． Ｌｏｎｇｍａｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９年；ｐｐ１０３４−１０３５）により記述された手順にしたがって調製されるＡＵ１（Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｈ）（０．３００ｇ）、ＡＵ２（ＨＣｌ塩、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．２３７ｇ）、５０％ＫＯＨ（０．３０５ｍｌ）、３０％Ｈ２Ｏ２（０．１１５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．６ｍｌ）を、密封されたチューブ内で、２時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥有機溶液を真空下で濃縮し、残渣を得た。それを９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いて溶出する分取シリカゲルプレート上に置き、ＡＵ３（Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＡＶ
方法ＡＶ、工程１：
マイクロ波チューブ内で、イソプロパノール（２ｍｌ）中のＡＶ１（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｂｕ−ｉ）（０．００１２ｇ）およびＡＶ２（Ｒ２２＝ＯＰｈ）を、５分間にわたって１２５℃でマイクロ波中に置いた。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＡＶ３（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｂｕ−ｉ、Ｒ２２＝ＯＰｈ）を得た。
方法ＡＶ、工程２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中のＡＶ３（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｂｕ−ｉ、Ｒ２２＝ＯＰｈ）を２時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮し、そして分取ＬＣＭＳで精製し、ＡＶ４（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｂｕ−ｉ、Ｒ２２＝ＯＰｈ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法で合成した。
方法ＡＷ
この変換のために、方法Ｕと類似の方法を用いた。以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した。
以下の化合物を、類似の方法で合成した。
方法ＡＸ
方法ＡＸ、工程１．
文献の手順を適用した（Ｊ−Ｑ ＹｕおよびＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４，２７２７−２７３０）。
氷浴中のＡＸ１（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）（５２ｇ）の４００ｍｌ ＤＣＭ溶液に、５ｇのＰｄ／Ｃ（５％ ｗ／ｗ）、５０ｇの炭酸カリウムおよび１００ｍｌの無水ｔ−ＢｕＯＯＨを加えた。その混合物を大気中で一晩中撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機溶媒を除去し、乾燥させた後、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーを行い、２５ｇのＡＸ２（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）を得た。
方法ＡＸ、工程２．
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のＡＸ２（４．５ｇ、ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）の溶液を、０．４ｇのナトリウムボロヒドリドで処理し、そしてその反応物を３０分間にわたって撹拌し、その後、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーを行い、ＡＸ３（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）およびＡＸ４（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）の混合物を得た。それをヘキサン（０．０５％ ＤＥＡ）中８％ＩＰＡを用いて溶出するＡＳキラルパックカラムを用いて分離し、２．１ｇのＡＸ３（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）を、第一の画分として得、そして２．２ｇのＡＸ４（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）を、第二の画分として得た。
方法ＡＸ、工程３．
ＡＸ４（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）（２．２ｇ）および１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１００ｍｌメタノール溶液を、５５ｐｓｉで一晩中水素化した。その反応物を濃縮し、そして茶色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＡＸ６（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）（１．７ｇ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した。
方法ＡＹ
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のＡＹ１（ｎ＝１；１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ｃ（１．５ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の溶液を、１８時間にわたって５５ｐｓｉでＰａｒｒ装置で撹拌した。その容器にＮ２を流し、そしてその反応物をセライトパッドで濾過した。濃縮した後、ＡＹ２を得、それは精製せずに行った。ＭＳ ｍ／ｅ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＡＹ３を、以下の方法を用いて生成した。
方法ＡＺ
方法ＡＺ、工程１
方法Ｃおよび方法Ｈ、工程３を用いてＡＹ２から生成した、ＤＣＭ中のＡＺ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．４４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．８８０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３時間にわたって室温で撹拌した。その反応をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を除去した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＡＺ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．４０８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＡＺ 工程２：
ＤＣＥ（１．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中のＡＺ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．０１１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＡＺ５（Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．００６７ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４滴）およびＭＰ−シアノボロヒドリド樹脂（０．０９５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。その反応物を室温で４０時間にわたって撹拌した。その反応物を、７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理し、そして溶液を濾過した。濃縮後、残渣をシリカゲルＨＰＬＣ（０〜４％[（５％ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＭｅＯＨ]／（５０％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製し、溶媒を除去した後、画分１および画分２を得た。それを、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡで３時間にわたって室温で処理し、それぞれＡＺ４（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＡＺ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．０１２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した。
方法ＢＡ
方法ＢＡ、工程１：
文献の手順（Ｔｅｒａｏ，Ｙ；Ｋｏｔａｋｉ，Ｈ；Ｉｍａｉ，Ｎ およびＡｃｈｉｗａ Ｋ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， ３３（７），１９８５年，２７６２−２７６６）に従って調製されるＢＡ１を、Ｃｏｌｄｈａｍ，Ｉ；Ｃｒａｐｎｅｌｌ，Ｋ．Ｍ；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ−Ｃ；Ｍｏｓｅｌｅｙ Ｊ．Ｄ．およびＲａｂｏｔ，Ｒ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６７（１７），２００２年，６１８５−６１８７）により記述される手順を用いてＢＡ２に変換した。
方法ＢＡ、工程２：
ＢＡ３を、Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｊ．Ｄ．；Ａｘｔｅｎ Ｊ．；Ｈａｍｍａｃｈ Ａ．Ｈ．；Ｋｗａｋ，Ｙ−Ｓ；Ｌｅｎｇｗｅｉｌｅｒ，Ｕ．；Ｌｕｃｅｒｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４ １９９８年，７０４５−７０５６）により記述される手順を用いてＢＡ２から生成した。化合物ＢＡ３に対する分析データ：
方法ＢＢ
方法ＢＢ、工程１；
化合物ＢＢ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）をＢＢ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）およびＢＢ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）に変換させた。それらを、ヘキサン（０〜１５％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより分離した。
方法ＢＢ、工程２；
化合物ＢＢ４（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡを用いて、ＢＢ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から生成した。
以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した。
方法ＢＣ、工程１；
化合物ＢＣ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）を、方法Ｌ、工程２を用いて、ＢＣ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から得た。
方法ＢＣ、工程２
化合物ＢＣ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）を、方法Ｌ、工程３を用いて、ＢＣ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）から得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した。
方法ＢＤ
方法ＢＤ、工程１；
化合物ＢＤ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝Ｐｈ）を、方法Ｎ、工程１を用いて、ＢＤ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）から得た。
化合物ＢＤ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝Ｐｈ）を、方法Ｎ、工程２を用いて、ＢＤ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）から得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した。
方法ＢＥ
これらの変換のために、方法Ｍと類似の方法を適用した。次の化合物を類似の方法を用いて生成した。
方法ＢＦ
方法ＢＦ、工程１：
方法Ｔ、工程１と類似の方法を、ＢＦ２（ｎ＝１、Ｒ１＝ＭｅおよびＲ３＝フェネチル、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｎ−プロピル）の合成のために用いた。
方法ＢＦ、工程２：
方法Ｌ、工程３と類似の方法を、この変換のために適用した。
次の化合物を類似の方法を用いて生成した。
方法ＢＧ
ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＧ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．１３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン、ＡｇＯＴｆ、およびヨウ化ブチルを加えた。その反応物を９６時間にわたって、室温で撹拌した。その反応物をセライトパッドで濾過し、そしてその溶液を濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＢＧ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ１５＝ｎ−ブチル）（０．１２４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２６．１（Ｍ−ＯＢｕ）。
以下の化合物を、類似の方法を用いて調製した。
方法ＢＨ
方法ＢＨ、工程１．
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の化合物ＢＨ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４０ｇ）を、Ｈ２雰囲気下で２０時間にわたって室温で撹拌した。その反応物をセライトパッドで濾過し、そしてその溶液を濃縮した。粗生成混合物ＢＨ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）を、精製せずに次の工程で用いた。
方法ＢＨ、工程２．
ＢＨ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）の溶液を、方法Ｃ、工程１と類似の方法を用いて、ＢＨ４およびＢＨ３の生成混合物に変換した。その混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＢＨ４（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０３２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率５６％）およびＢＨ３（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．００８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＢＨ４（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）に対して、ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｂ３（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）に対して、ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＨ、工程３．
化合物Ｂ４（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０３２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、方法Ａ、工程３と類似の方法を用いて、ＢＨ５（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０１６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５７％）に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、類似の方法を用いて生成した：
方法ＢＩ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＢＩ１（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を凍結／膨張／解凍（４×）方法を用いることで脱ガスした。４回目のサイクルの最後に、Ｃｒａｂｔｒｅｅ’ｓ触媒を加え、そして系を排気した。解凍中に、系を水素ガスで満たし、そしてその反応物を室温で、１６時間にわたってＨ２雰囲気下で撹拌した。その反応物を濃縮し、そして茶色の油状物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＢＩ２（０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＪ
方法ＢＪ、工程１
密閉されたチューブ中の、方法ＢＫ、工程１および２を用いて生成したＢＪ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の２ｍｌジオキサン溶液、ｔ−ブトキシドカリウム（１．４ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｅｑ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィニルフェニル（０．０４ｅｑ）の混合物を、１２０℃で１０分間にわたってマイクロ波オーブン中で照射した。そして、その混合物をシリカゲルカラムで分離し、ＢＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（０．７３ｍｇ）を得た。
方法ＢＪ、工程２
ＢＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）を、方法ＢＫ、工程３＆４を用いて、ＢＪ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）に転換した。ＢＪ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）に対する質量：３１９．２。
方法ＢＫ
方法ＢＫ、工程１：
ヒダントインＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を、方法Ｄ、工程１にしたがって、対応するケトンＢＫ１（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）から調製した。ＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）に対する分析データ：（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．１
方法ＢＫ、工程２：
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のヒダントインＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１３８ｍｇ、０４１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（０．１１ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、１６時間にわたって油浴で１００℃に熱し、次に室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物ＢＫ３（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１４０ｍｇ、０４０８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．１．
方法ＢＫ、工程３：
トルエン（１ｍｌ）中のＢＫ３（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（７０ｍｇ、０２０ｍｍｏｌ）の部分の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で１６時間にわたって、油浴中に置き、次に１００℃で２４時間にわたって置いた。室温まで冷却した後、その反応を１Ｎ ＨＣｌを数滴加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＫＯＨで希釈した。相を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の残渣を分取ＴＬＣ（１０００μｍシリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製し、二つに分離したジアステレオマーＢＫ４（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３３％、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２）およびＢＫ５（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３１％、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２）を得た。
方法ＢＫ、工程４：
ジアステレオマーＢＫ５（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ）およびｔ−ブチルヒドロゲンペルオキシド（７０％水溶液、２ｍｌ）で２４時間にわたって処理した。濃縮後、粗製の試料を、分取ＴＬＣ（１０００ｍｍシリカ、７．５％ ＤＣＭ中７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製した。生じた試料を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に再溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで５分間にわたって処理し、そして最後に濃縮し、ジアステレオマー生成物ＢＫ７（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔＲ（二重にプロトン化）＝０．５２分、（単プロトン化）＝２．７９分；両ピークに対する（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．２．
次の化合物を類似の方法を用いて合成した：
方法ＢＬ
ＢＬ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ１＝Ｍｅ）の２ｍｌメタノール溶液に、ＢＬ３（ＨＣｌ塩、Ｒ１５＝Ｈ、２ｅｑ）およびＮａＯＡｃ（２ｅｑ）を加え、そして、その混合物を６０℃で１６時間にわたって加熱した。溶媒の除去後、残渣をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで３０分間にわたって処理し、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、ＢＬ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ１＝ＭｅおよびＲ１５＝Ｈ）を得た。
以下の化合物を、類似の方法を用いて合成した。
方法ＢＭ
方法ＢＭ、工程１：
ＢＭ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）（０．０５０ｍｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）、１．５ｅｑのジフェニルホスホリルアジドおよび１．５ｅｑのＤＢＵを加え、そしてその溶液を一晩中撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１％のＨＯＡｃ水溶液で洗浄した後、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーを行い、生成物を得た。それをＴＨＦ（１％水溶液）中のトリフェニルホスフィン（２ｅｑ）で一晩中処理し、逆相精製の後、ＢＭ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
方法ＢＭ、工程２：
ＢＭ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）のＤＣＭ溶液に、１ｅｑのベンジルオキシカルボニル−ＯＳｕを加え、そしてその反応物を一晩中撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィーを行い、ＢＭ３（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
化合物ＢＭ４（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）およびＢＭ５（Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）を、ＢＭ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）およびＢＭ３（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）から脱Ｂｏｃ保護により生成した。
以下の化合物を、類似の化合物を用いて合成した：
方法ＢＮ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ）、トリエチルアミン（１７マイクロリットル）、トリエチルシラン（１１マイクロリットル）およびＢＮ１（２０ｍｇ）の混合物を、１ａｔｍで１．５時間にわたって室温で水素化し、その後、その反応物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させた後、ＢＮ２を得た。
方法ＢＯ
次の化合物を、ＤＣＭ中の５０％ＴＦＡを用いて、対応する出発物質のｂｏｃ脱保護により、３０分間にわたって室温で生成した。
方法ＢＰ
方法ＢＰ、工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中のＢＰ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０１０ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（０．０１０ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。固形物を濾過し、そして濃縮した後、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＢＰ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）．
方法ＢＰ、工程２
ＢＰ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて、ＢＰ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から調製した。
方法ＢＱ
方法ＢＱ 工程１：
ＢＱ１を方法ＡＺにしたがって調製した。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中のＢＱ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．００７ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００１ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣｌ（０．００３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。その反応物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＢＱ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６２７．１（Ｍ＋Ｈ）．
方法ＢＱ 工程２：
ＢＱ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＰＳ−チオフェノール樹脂（０．０３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ／ｇ）の存在下で、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で、３時間にわたって処理した。その溶液を濾過および濃縮し、生成物ＢＱ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
方法ＢＲ
方法ＢＲ、工程１：
ピリジン（０．２ｍｌ）中のＢＲ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（少量の結晶）および塩化メチルスルホニル（３滴）を加えた。その反応物を室温で６日間にわたって撹拌した。その反応を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を除去し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。濃縮後、茶色の残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＢＲ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＲ、工程２：
ＢＲ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、方法ＢＱ、工程２と類似の手順にしたがって、ＢＲ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から調製した。
方法ＢＳ
方法ＢＳ、工程１：
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍｌ）中のＢＳ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（２滴）を加えた。その反応物を室温で１６時間にわたって撹拌した。その反応物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＢＳ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：８２３．５（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＳ、工程２：
化合物ＢＳ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、方法ＢＱ、工程２と同じ条件にさらした。上記で調製された粗製の混合物を、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．００６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＢＳ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００１２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＴ
方法ＢＴ：
丸底フラスコに、化合物ＢＴ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２ｍｌ）、３−アミノピリジン（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ、０．５８）を加えた。次にその溶液をＮ２で２分間にわたって脱ガスした後、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（６１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で２２時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、その反応物を冷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過をした後、濃縮した残渣をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）および逆相ＨＰＬＣ（水中１０％〜１００％ アセトニトリル、０．１％蟻酸とともに）で精製し、所望の化合物ＢＴ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＭｅおよびＲ２１＝ｍ−ピリジル）（２３．６ｍｇ、白色固形物、２０％）を、蟻酸塩として得た。
方法ＢＵ
方法ＢＵ、工程１、
５ｍｌのＤＣＭ中のピロリジン誘導体のトリフルオロ酢酸塩ＢＵ１（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、トリエチルアミン（８６μＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシニミド（７６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１８時間にわたって撹拌した。ＤＣＭでその混合部を希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、次に水で抽出した。有機部分を収集し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過をし、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）により精製し、ＢＵ２（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（１３０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率９３％）ＭＳ ｍ／ｅ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＵ、工程２：
反応バイアル中の１ｍｌのＭｅＯＨ中のＢＵ２（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（１３０ｍｇ）の溶液を、水および０．５ｍｌのＮＨ４ＯＨ中の７０％ｔＢｕＯＯＨの０．５ｍｌの溶液に加えた。バイアルを密封し、そして室温で７２時間にわたって撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その混合物を１ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、３０ｍｇのＮａＨＣＯ３およびＢｏｃ２Ｏ（８７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。その溶液混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、その後、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＢＵ３（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．１．４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＵ、工程３、
５ｍｌのＭｅＯＨ中のＢＵ３（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を、１ａｔｍで１時間にわたって、１００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（２０％ ｗ／ｗ）を用いて水素化した。その反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてパッドはＭｅＯＨで洗浄した。収集した有機部分を濃縮し、ＢＵ４（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（４７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＵ、工程４、
１０ｍｇの粉末化された４ ４’分子ふるいを含むバイアルに、３−メトキシフェニルホウ素酸（６０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、次に３ｍｌの無水ＭｅＯＨを加えた。この混合物に、ピリジン（１００ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＢＵ４（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（７．８３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。そして、その混合物を室温で９６時間にわたって撹拌し、その後、メタノール溶液中の０．２５ｍｌの７Ｎ アンモニアでクエンチした。その反応混合物を、水およびＤＣＭで抽出し、そして有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。それをＤＣＭ中の５ｍｌの４０％ＴＦＡで、５時間にわたって処理した。揮発物質を除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ系により精製し、ＢＵ５（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ２１＝ｍ−ＭｅＯＰｈ）（０．７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＢＶ 工程１：
方法は、文献の手順（Ｐａｇｅら．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２年、３５、７２６５−７２７４）を適用した。
ｎＢｕＬｉ（４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のヘキサンの溶液を、ＴＨＦ（４７ｍＬ）中のＢＶ２（Ｒ４＝フェニル）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。６０分後、−７８℃でＢＶ１（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を１８時間にわたって室温まで温めた。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。生じた油状物を、４％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムにかけ、白色の固体ＢＶ３（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（１．６９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
方法ＢＶ 工程２：
アセトン（４０ｍＬ）中のＢＶ３（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（１．６９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で漏斗によりゆっくりとアセトン（２００ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ、１１．３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物をゆっくりと室温まで温め、そして６０分後に、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、層を分離し、そして有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮し、油状物を得た。それを、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、固形物ＢＶ４（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（６９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
方法ＢＶ 工程３：
ＢＶ５（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニルおよびＲ１＝ＭｅおよびＲ２＝Ｈ）を、方法ＡＳ、工程４を用いて、ＢＶ４（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）から調製した。
方法ＢＷ
オーブンで乾燥したバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．４ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０．０ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２ｍＬの無水ＴＨＦ中のＢＷ１（Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ１＝Ｍｅおよびｎ＝１）（５６．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液の添加を行った。２−ブロモピリジン（１７．０ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ中の０．８０ｍＬの１．０Ｎ ＬＨＭＤＳ溶液の添加を行った。その反応混合物を、３５℃にて９０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨの添加を行い、そしてシリカゲルのパッドを通した濾過を行なった。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）による精製によって生成物を得、その生成物をＤＣＭ溶液中の５ｍＬの３０％ ＴＦＡによって処理して、濃縮および逆相カラムによる精製後にＢＷ２（Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２２＝２−ピリジルおよびｎ＝１）（６９．３ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳ＿ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２。
方法ＢＸ
方法ＢＸ、工程１
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＢＸ１（Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）（０．７８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオ尿素（０．７０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．９０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌し、その後にその混合物を、水を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。その有機溶液を、乾燥し、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて、ＢＸ２（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）（１．２３ｇ、１００％）を得た。ＥＳ＿ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０．１。
方法ＢＸ、工程２
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＢＸ２（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）（１．２３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、０℃に冷却し、次いでジイソプロピルカルボジイミド（１．０７ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を０℃にて１５分間撹拌した後、アジ化ニコチノイル（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ａｚｉｄｅ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４（１７）、２８８６）（０．６６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、１重量部で添加し、そしてその反応を、室温まで暖め、そして３時間撹拌した。その反応を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）によって希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）によって洗浄した。有機層からの残渣をシリカゲルカラムによって精製して、生成物アジドを生じ、その生成物を、ＭｅＯＨ中の２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．６４ｍｇ）を使用して水素添加して、ＢＸ３（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅおよびｎ＝１）を得た。ＥＳ＿ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１。
方法ＢＹ
以下の化合物を、方法ＡＯまたはＡＰと同様の方法を使用して合成した。
方法ＢＺ
以下のアミノ酸を、方法Ｄと同様の方法を使用して生成した。
方法ＣＡ
化合物ＣＡ２（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ；Ｚ＝ｍ−フェニレン、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝シクロペンチル）を、方法Ｇと同様の方法を使用して、ＣＡ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ；Ｚ＝ｍ−フェニレン、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝シクロペンチル）から得た。
方法ＣＢ
以下の化合物を、方法Ｅおよび／または方法ＡＸと同様の方法を使用して合成した。
方法ＣＣ
方法ＣＣ、工程１
０℃に冷却したＣＣ１（５ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１ｅｑ）を添加し、そしてその反応を、３０分間撹拌し、その後、その反応混合物を、乾燥状態まで蒸発し、次いでＤＣＭ／水によって抽出した。そのＤＣＭ画分を、プールし、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、２０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。この溶液に、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２ｅｑ．）およびイミダゾール（２ｅｑ．）を添加した。その反応を、室温にて一晩撹拌し、その後、その反応を、ＤＣＭを用いてクエンチし、そしてＮａＨＣＯ３で飽和した。その有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、粗生成物ＣＣ２を得た。
方法ＣＣ、工程２
文献の手順を、適応した（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９０，４３（７），１１９５）。８０ｍＬ中の化合物ＣＣ２（５０ｇ）。ＴＨＦを、５４０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）中の酸化第二水銀（１．５ｅｑ．）および三フッ化ホウ素エチルエーテル（１．６ｅｑ．）に添加し、そしてその混合物を、窒素下で２時間撹拌し、その後、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）およびエーテルを用いてクエンチした。そのエーテル相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、粗ＣＣ３を得た。
方法ＣＣ、工程３
２００ｍＬ ＭｅＯＨ中のＣＣ３（１０．４グラム）に、１．１ｅｑ．の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を３０分間撹拌し、その後、その反応混合物を、濃縮し、そしてその残渣を、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ中に分配した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィーにかけて、生成物ＣＣ４を得た。
方法ＣＣ、工程４
５ｍＬ中の化合物ＣＣ４（２．５）。無水ＤＣＭに、ビス（１，２−ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ；１．２ｅｑ．）を添加し、次いで四臭化炭素（１．１ｅｑ．）を０℃にて添加し、そしてその反応を、３０分間撹拌した。その反応を、ヘキサンを用いてクエンチし、そしてシリカのパッド上に注いだ。その有機溶液を蒸発して、油状物として生成物ＣＣ５を得た。
方法ＣＣ、工程５
化合物ＣＣ６を、方法Ｅにおいて類似する手順を使用してＣＣ５から生成した。粗化合物ＣＣ６を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。２種の異性体を、精製の間に単離した。異性体Ａが、最初に溶出し、次いで異性体Ｂが、溶出した。
収率２６％の異性体Ａおよび収率２２％の異性体Ｂ。
方法ＣＣ、工程６
化合物ＣＣ７を、ＴＨＦ中の１Ｎ ＴＢＡＦによって３０分間処理し、次いでエーテル／水を用いて抽出することによってＣＣ６（異性体Ｂ）から得た。その有機相を、分離し、そして水によって４回洗浄した。その水相を、プールし、そしてＥｔ２Ｏ（ｐＨ約６〜７）によって１回洗浄した。その有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、収率９４％で生成物ＣＣ７を得た。
方法ＣＤ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ１；Ｒ４＝Ｍｅ）（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の還流下にある溶液に、ＩＢＸ（３．８２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。還流を、さらに２時間続け、次いでその混合物を、室温に冷却した。白色沈殿を、濾過し、そしてその濾液を、濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することによって、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として１．０ｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ２；Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ２；Ｒ４＝Ｍｅ）（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０％）中のメチルアミン（０．４８ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、および１ｍＬのＡｃＯＨを添加した。その溶液を、室温にて１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１６時間撹拌し、ＭｅＯＨを用いてクエンチした。３０分間撹拌した後、その混合物を真空下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いて溶出することによって、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として０．６２ｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
工程３：４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２５％ ＴＦＡに溶解し、そしてその混合物を、室温にて１時間撹拌し続けた。その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再度溶解した。その溶液を、１５％ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によって洗浄し、そしてその水層を、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して、無色の油状物として０．３３ｇ（７６％）の粗２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，２−ジアミンを得た。
その化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ１−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（０．０７３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再度溶解し、そしてその溶液を、１５％ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によって洗浄した。その水層を、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）によって抽出し、そして合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、無色の油状物として０．１４ｇ（１００％）の４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ４；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
工程４：４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン
４−（３−ブロモフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−イミン（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）と、ＦｉｂｒｅＣａｔ（２０ｍｇ）と、無水エタノール（２ｍＬ）と、１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）との混合物を、マイクロ波リアクター（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）において１１０℃にて１５分間加熱した。その混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）によって調整されているＳｉ−カルボネート（２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）のパッケージ化カラムに移した。そのカラムを、１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３ｍＬ）によって溶出させ、そしてその溶出物を、回収し、そして濃縮して、白色の固形物として０．０１９ｇ（６３％）の４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル）−１，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ５；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３，４−ジフルオロフェニル）を得た。
化合物についての方法ＣＤに代わるもの：Ｒ１＝ＯＲ１５
代替方法ＣＤ、工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メトキシアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−オキシプロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ２；Ｒ４＝Ｍｅ）（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸メトキシルアミン（０．８９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）および１ｍＬのＡｃＯＨを添加した。その溶液を、室温にて１６時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、オキシム中間体を得た。そのオキシムを、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてボラン−ピリミジン錯体（０．７４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて２０分間撹拌した後、その反応混合物を、真空下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再度溶解し、そして水（３ｘ２０ｍＬ）によって洗浄した。その有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、１．６ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メトキシアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
その粗化合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
代替方法ＣＤ、工程３：４−（３−ブロモフェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−（メトキシアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（ＣＤ３；Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２５％ ＴＦＡに溶解し、そしてその混合物を、室温にて１時間撹拌し続けた。その混合物を、真空下で濃縮した。その残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再度溶解し、そして１５％ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によって洗浄した。その水層を、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＢｒＣＮ（０．０９６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、添加した。室温にて１６時間撹拌した後、その混合物を、真空下で濃縮した。その残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再度溶解し、そして１５％ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によって洗浄した。その水層を、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、無色の油状物として０．２ｇ（１６％）の４−（３−ブロモフェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ４；Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
代替方法ＣＤ、工程４：４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン
４−（３−ブロモフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−イミン（ＣＤ４；Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、３−クロロフェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）と、ＦｉｂｒｅＣａｔ（０．０２０ｇ）と、無水エタノール（２ｍＬ）と、１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）との混合物を、マイクロ波リアクター（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）において１１０℃にて１５分間加熱した。その混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）によって調整されているＳｉ−カルボネート（２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）のパッケージ化カラムに移した。そのカラムを、１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３ｍＬ）によって溶出させ、そしてその溶出物を、回収し、そして濃縮して、白色の固形物として０．００８ｇ（２５％）の４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−１−メトキシ−４−メチルイミダゾリジン−２−イミン（ＣＤ５；Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３−ＣｌＣ６Ｈ４）を得た。
方法ＣＥ
方法ＣＥ、工程１
ＣＥ２（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ＢｒおよびＲ４＝Ｍｅ）の合成を、Ｓｐａｎｕ，Ｐ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，６７１−６７５の手順から適応した。したがって、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＥ１；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ２１＝Ｂｒ）（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中の２Ｍ、０．６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、−７８℃にて注射器によって滴下した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のインドメタン（０．０８０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を、滴下して、橙色のエノラート溶液を形成した。その混合物を、−７８℃にて３時間撹拌した。水を添加して、その反応をクエンチし、そしてその懸濁液を、室温まで温めた。次いでその混合物を、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏとの間に分配した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）によって抽出した。
合わせた有機層を、ブラインによって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、０．３８ｇの茶色の油状物を得た。溶出剤として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーは、白色の固形物として０．１４ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１，４，５−トリメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＥ２；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ＢｒおよびＲ６＝Ｍｅ）を与えた。
方法ＣＥ、工程２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＥ２；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ２１＝Ｂｒ）（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、５−シアノチエン−１−イルボロン酸（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）と、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（４．２６％ Ｐｄ、０．７ｇ）と、１Ｎ ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）との混合物を、Ｅｍｒｙｓマイクロ波合成機を使用して、２０ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアル中で１１０℃にて加熱した。冷却した後、その反応混合物を、Ｓｉ−カルボネートカラムのプレパックカラムに移し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）によって溶出させた。その溶出剤を、濃縮して、０．３２ｇの黄色の油状物を得、その黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固形物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−シアノチエン−１−イル）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（０．１３ｇ（０．３ｍｍｏｌ、収率４８％、シン：アンチの比：５：１）を与える。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−シアノチエン−１−イル）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２によって室温にて３０分間処理した。その揮発物質を、真空下で除去し、そしてその残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ）に再度溶解し、そして再び蒸発して、黄色の固形物として１７ｍｇの粗イミノピリミジノンをもたらした。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）によって精製して、白色の固形物として１０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−６−（３−（５−シアノチエン−１−イル）フェニル）−６−エチル−２−イミノ−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＥ３；Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ２１＝５−シアノチエン−１−イル）を提供した。
方法ＣＦ
方法ＣＦ、工程１
室温において、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔ−ブチルカルバメート（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて１５分間撹拌した。次いで無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のメチルイソシアネート（０．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液を、滴下した。その反応混合物を、２５℃にて１５分間撹拌した。次いでその混合物を、激しい撹拌の下で３０ｍＬの氷水に注いだ。その反応溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）によって抽出した。その有機層を、合わせ、そしてブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空下で濃縮して、白色の固形物として０．４２ｇ（収率５０％）のｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートＣＦ１（Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
方法ＣＦ、工程２
室温において、ＡＢ２（Ｒ６＝３−ブロモフェニルおよびＲ７＝Ｍｅ）（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩の溶液およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣＦ１（Ｒ１＝Ｍｅ）に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣＩ、０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加した。室温にて１６時間撹拌した後、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって希釈し、ブラインによって洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。その濾液を減圧下で蒸発して、黄色の油状物として０．３４ｇの粗生成物をもたらし、その黄色の油状物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させることによってシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として０．１７ｇ（０．４ｍｍｏｌ、６０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ２；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＣＦ、工程３
ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１０ｍＬ）またはｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ２；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ）（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（Ｒ２１＝５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル；０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）と、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（４．２６％のＰｄ、０．７ｇ）と、１Ｎ ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）との混合物を、撹拌子を備えた２０ｍＬのＳｍｉｔｈプロセスバイアル中にシールし、そしてＥｍｒｙｓオプティマイザーにおいて１１０℃にて１５分間加熱した。冷却した後、その反応混合物を、プレパックＳｉ−カルボネートカラムに移し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）によって溶出させた。その溶出物を、回収し、そして減圧下で濃縮して、油状物として０．３２ｇの粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、白色の固形物として０．１３ｇ（０．３ｍｍｏｌ、４８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ３；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）を生成した。
方法ＣＦ、工程４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメート（ＣＦ３；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２によって室温にて３０分間処理した。その揮発物質を、真空下で除去した。その残渣を、アセトニトリル（５ｍＬ）に再度溶解し、そして再び蒸発して、黄色の固形物として１７ｍｇの粗生成物をもたらした。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色の固形物として１０ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−６−（３−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−フェニル）フェニル）−６−エチル−２−イミノ−３−メチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＦ４；Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）を提供した。
方法ＣＧ
方法ＣＧ、工程１；
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、ＣＧ１（Ｒ２１＝Ｂｒ、１２．２９ｇ、４５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．９３ｇ、４９ｍｍｏｌ）との溶液を、３時間還流した。真空下でＭｅＯＨを除去した後、その水性残渣を、ｐＨ３に調整し、そして得られた固形物を、濾取し、真空下で乾燥して、ＣＧ２（Ｒ２１＝Ｂｒ、１１．４１ｇ、９８％）を得た。
方法ＣＧ、工程２；
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、ＣＧ２（Ｒ２１＝Ｂｒ、１１．４１ｇ、４４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（８．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）と、ジプロピルアミン（６．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（６．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて４８時間撹拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３、水（１回）、ＮＨ４Ｃｌ（１回）、水（１回）、ブライン（１回）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、ＣＧ３（Ｒ２１＝Ｂｒ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、３．６２ｇ、２４％）を得た。
方法ＣＧ、工程３；
トルエン（４０ｍＬ）中のＣＧ３（Ｒ２１＝Ｂｒ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、３．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、ＨＮ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ（１．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２の流れの下で１０分間脱ガスし、次いで９５℃にて１８時間加熱した。その反応を、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、そしてその濾液を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。その有機層を、水（１回）、ブライン（１回）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に２回供して、ＣＧ４（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、２．６５ｇ、６８％）を得た。
方法ＣＧ、工程４；
ＬｉＢＨ４（２Ｍ ＴＨＦ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＣＧ４（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、２．６５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて添加した。室温にて１８時間後、その反応を、１Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃによって抽出した。その有機層を、ブライン（１回）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、ＣＧ５（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、１．７７ｇ、７２％）を得た。
方法ＣＧ、工程５；
ＣＣｌ４（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ＣＧ５（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、１．７７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）と、アジ化ナトリウム（４０４ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（２．８５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃にて５時間撹拌し、次いで室温にて１８時間撹拌した。その反応を、水（１０ｍＬ）と一緒に１０分間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏによって希釈した。その有機層を、水によって倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で蒸発した。得られた材料を、次の工程（アジド還元）に直接使用した。
方法ＣＧ、工程６；
方法ＣＧ、工程５から得た生成物を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして水素の雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、１０％ Ｐｄ／炭素の存在下において、室温にて１８時間撹拌した。その反応混合物を、ＰＴＦＥ−フィルターに通し、そしてその濾液を、減圧下で蒸発した。得られた材料を分取用薄層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、ＣＧ６（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、１３０ｍｇ、ＣＧ５から７．５％）を得た。
方法ＣＧ、工程７；
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、ＣＧ６（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、１，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルイソチオ尿素（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（５５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて４８時間撹拌した。真空中でその揮発物質を除去した後、得られた材料を、分取用薄層クロマトグラフィー（溶出剤として５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供した。得られた中間体（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２によって室温にて３時間処理し、次いで真空中で全ての揮発物質を除去して、ＣＧ７（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、１４０ｍｇ、ＣＧ６から７４％）を得た。
方法ＣＧ、工程８；
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、ＣＧ７（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、ベンジル（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（１３４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃にて１８時間加熱した。全ての揮発物質を蒸発した後、その残渣を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配した。その有機層を、ブライン（１回）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。得られた材料を分取用薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供して、蟻酸塩としてＣＧ８（Ｒ２１＝Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｒ１５＝Ｒ１６＝Ｐｒ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ、６９ｍｇ、５０％）を得た。
方法ＣＨ
ＤＣＭ（０．３５ミリモル）中の０．３５ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ３の溶液を、１．５ｍＬ無水ＤＣＭ中のＣＨ１（５２ｍｇ、０．１１モル）の溶液に、氷浴において滴下した。その反応溶液を、氷浴において１０分間撹拌し、そして室温にて２時間撹拌した。その反応を、氷浴において５ｍＬ ＭｅＯＨを用いてクエンチした。濃縮後に、その粗物質をＣ１８逆相カラム上で精製して、蟻酸塩としてＣＨ２（３７．３ｍｇ、収率６７％）として得た。
方法ＣＩ
４ｍＬのＤＣＭ中のＣＩ１（蟻酸塩として２０ｍｇ；０．０４２ミリモル）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（０．４２ミリモル）によって室温にて２時間処理した。その粗混合物を、Ｃ１８逆相カラム上で精製して、化合物ＣＩ２を得た。
方法ＣＪ
２．５ｍＬ ＣＨＣｌ３および２．５ｍＬ ＨＯＡｃ中のＣＪ１（Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ；３２４ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液に、氷浴においてＮＢＳ（３１２ｍｇ、１．７５ミリモル）を添加し、そしてその反応混合物を、室温にて撹拌した。反応完了の際、その粗混合物を、ＤＣＭによって希釈し、そして飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインによって洗浄した。その粗物質をフラッシュカラム上で精製して、生成物を得、その生成物をＤＣＭ中の５０％ ＴＦＡによって処理して、蒸発した後にＣＪ２（Ｒ１＝Ｒ６＝Ｍｅ ２２０ｍｇ、収率５６．％）を得た。
方法ＣＫ
方法ＣＫ、工程１
文献の手順（Ｍｏｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２３４７−２３６２）と同様に、メチルブロモメチルベンゾエート（７．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＣＫ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｐｈ、７．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．８５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）との懸濁液に添加した。１８時間後、その反応混合物を、水によって希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）によって抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１回）、水（３回）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、化合物ＣＫ２（１２．７ｇ、１００％）を得た。
方法ＣＫ、工程２；
化合物ＣＫ３を、方法ＢＫ、工程３を使用してＣＫ２から得た。
方法ＣＫ、工程３；
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および２Ｎ ＬｉＯＨ（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の、ＣＫ３（１．１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、室温にて一晩撹拌した。その混合物を、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を用いてクエンチし、次いで水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。乾燥したＥｔＯＡｃ層を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含む１０％→９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、分取用Ｃ１８逆相カラムにおいて３０ｍＬ／分の流速）に供して、ＣＫ４をもたらした。
方法ＣＫ、工程４；
化合物ＣＫ５を、方法Ｇ、工程２を使用してＣＫ４から得た。
方法ＣＫ、工程５；
化合物ＣＫ６を、方法Ａ、工程３を使用してＣＫ５から得た。
方法ＣＬ
方法ＣＬ、工程１；
ＣＬ２を、方法ＡＷに従ってＣＬ１（３−クロロフェニルボロン酸）から得た。
方法ＣＬ、工程２；
トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＬＤＡ（ＤＩＰＡおよびｎＢｕＬｉから新たに調製した）の溶液に、−７８℃にて添加した。−７８℃にて３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルデヒドＣＬ２（９００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液、を添加し、そしてその反応を、室温まで３時間にわたってゆっくりと温めた。その反応を、水を用いてクエンチし、次いでＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１回）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に供して、ＣＬ３（７５２ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．６５（ｍ，８Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ）。
方法ＣＬ、工程３；
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ＣＬ３（２０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、臭化アリール（Ａｒ＝３，５−ピリミジニル、１８１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２７ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（２５ｍｇ、９５μｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１８ｍｇ、９５ μｍｏｌ）と、ＤＩＰＡ（４００μＬ、２８５μｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２の流れの下で１０分間脱ガスし、次いでＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロ波において１００℃にて３０分間加熱した。その反応を、室温まで冷却し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃによって希釈した。その有機層を、に水（１回）、ブライン（１回）よって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、ＣＬ４（Ｒ３＝３，５−ピリミジニル、２２０ｍｇ、８０％）を得た。
方法ＣＬ、工程４；
ＡｃＯＨ（２６３μＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、ＣＬ４（Ｒ３＝３，５−ピリミジニル、２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ＫＭｎＯ４（２９７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて３時間撹拌した。その反応混合物を、ＭｅＯＨによって溶出するシリカゲルのプラグを通して濾過し、そしてその濾液を、真空下で濃縮した。その残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して、ＣＬ５（Ｒ３＝３，５−ピリミジニル、１５４ｍｇ、６６％）を得た。
方法ＣＬ、工程５；
ジケトンＣＬ５を、方法ＣＧ、工程８に記載するように、ＣＬ６に変換した。ＬＣＭＳ（ＣＬ６、Ｒ３＝３，５−ピリミジニル）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
方法ＣＭ
方法ＣＭ、工程１
丸底フラスコに、ＣＭ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ；５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。その混合物を、撹拌しながら、水素バルーンによって３時間４０分にわたって水素化した。濾過後、その濃縮した残渣をＡｎａｌｏｇｉｘフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％〜５０％）によって精製して、白色の固形物としてＣＭ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｐｈ；４４３ｍｇ、９２％）を生成した。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３８１．２。
方法ＣＮ
Ａｃｅ圧力管に、ＣＮ１（Ｒ３＝フェニル；Ｒ１＝Ｍｅ；１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（８１．０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８５．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を添加した。次いでその反応を、撹拌しながら２時間１５分間にわたって、１２０℃（油浴の温度）まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応に、３，５−ジブロモピリジン（２０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）および１Ｍ ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いでその反応を、撹拌しながら４５分間にわたって、１２０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応を、冷水に注いだ。その水層を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）によって抽出し、そして合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その濃縮した残渣を、最初に分取用ＴＬＣ（７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）、次いで分取用ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ−１８カラム、０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０％〜１００％）によって精製して、白色の固形物として所望の生成物ＣＮ２（蟻酸塩；Ｒ３＝フェニル；Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２１＝３’−（５−ブロモピリジル；５３．５ｍｇ、４０％）をもたらした。実測されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４２１．１。
方法ＣＯ
マイクロ波チューブを、１ｍＬ ＰｈＣＦ３中の溶液としての、ＣＯ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝シクロプロピル、ｎ＝０）（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ−Ｐｄ（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＲ２１ＳｎＢｕ３（Ｒ２１＝２−ピラジニル）（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）によって充填した。そのチューブを、シールし、そして排出し、そしてＮ２（５×）によって埋め戻した（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌ）。次いでその混合物を、マイクロ波照射（１１０℃、３０分間）に曝した。得られた混合物を、大量のＭｅＯＨ洗浄液と一緒に濾過した。その濾液の濃縮は、粗生成物を与え、その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣに供して、蟻酸塩としてＣＯ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝ｃ−Ｐｒ、ｎ＝０、Ｒ２１＝２−ピラジニル）（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．５８分、ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）
方法ＣＰ
方法ＣＰ；工程１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−オン，２−メトキシ−１−メチル−３，３−ジフェニル−２−オキシド（ＣＰ３）
Ｉ．Ｖ．Ｋｏｎｏｖａｌｏｖａら（Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍｉｉ、５０（７）、１６５３−１６５４）によって記載されるものと同様の方法を使用して、１．０当量のホスホルイソシアナチドの酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｏｕｓ ａｃｉｄ）のジメチルエステル（ＣＰ２）を、トルエン中のベンゾフェノンイミン（ＣＰ１）の溶液に添加し、そしてその混合物を、４時間還流して温める。溶媒の除去およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（ＣＰ３）を得る。
方法ＣＰ、工程２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−メチル−３，３−ジフェニル−２−オキシド（ＣＰ４）
トルエン（またはキシレン）中のＣＰ３溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２当量）を添加し、そしてその混合物を、還流にて２時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水中に注ぐ。その有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過し、そして溶媒を除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ＣＰ４）を得る。
方法Ｐ１、工程３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３，３−ジフェニル−２−オキシド（ＣＰ５）
方法Ａ１、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＰ４を、表題化合物（ＣＰ５）を調製するために使用する。
方法ＣＰの改変体として、ベンゾフェノンイミン（ＣＰ１）を、１．０当量のホスホルイソシアナチドの酸のジメチルエステル［（ＣＨ３Ｏ）２Ｐ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ］によって処理し、直接ＣＰ４を得、そのＣＰ４を、方法ＣＰ、工程３に記載するようにＣＰ５に変換する。
方法ＣＱ
方法ＣＱ、工程１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−クロロ）フェニル−２−オキシド（ＣＱ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２、２１４３（１９６９）］によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソチオシアネート（１．２当量）を、クロロホルム中のジメチル［１−アミノ−１−（４−クロロ）フェニル］エチルホスホネート（ＣＱ１）の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における２時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得る。
方法ＣＱ、工程２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−クロロ）フェニル−２−オキシド（ＣＱ３）
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＱ２を、表題化合物を調製するために使用する。
方法ＣＲ
方法ＣＲ、工程１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−オン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＲ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２、２１４３（１９６９）］によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソシアネート（１．２当量）を、クロロホルム中のジメチル［１−アミノ−１−（４−ブロモ）フェニル］エチルホスホネート（ＣＲ１）の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における２時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物（ＣＲ２）を得る。
方法ＣＲ、工程２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＲ３）
トルエンまたはキシレン中のＣＲ２の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２当量）を添加し、そしてその混合物を、還流にて２時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水中に注ぐ。その有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過し、そして溶媒を除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
方法ＣＲ、工程３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３−メチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＲ４）
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＲ３を、表題化合物を調製するために使用する。
方法ＣＳ
方法ＣＳ、工程１：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−４−（４−メトキシ）フェニルメチル）−１−メチル−３−フェニルメチル−２−オキシド（ＣＳ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２、２１４３（１９６９）］によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソチオシアネート（１．２当量）を、クロロホルム中のジメチル［１−（４−メトキシ）フェニルメチルアミノ−２−（４−ブロモ）フェニル］エチルホスホネート（ＣＳ１）の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における２時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得る。
方法ＣＳ、工程２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−４−（４−メトキシ）フェニルメチル）−１−メチル−３−フェニルメチル−２−オキシド（ＣＳ３）
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＳ２を、表題化合物を調製するために使用する。
方法ＣＳ、工程３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−３−フェニルメチル−２−オキシド（ＣＳ４）
メタノール中のＣＳ３の溶液を、５ｍｏｌ％ Ｐｄ／Ｃの存在下において１ａｔｍにて水素して、濾過およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を生成する。
方法ＣＴ
方法ＣＴ、工程１：ジメチル−［（４−ブロモフェニル）−１−イソチオシアナト］エチルホスホネート
ＤＣＭ中のＣＴ１と、０．１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０当量）との混合物を、チオホスゲン（１．５当量）に添加し、そしてその混合物を、室温にて４時間撹拌する。水を添加し、そしてその有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、精製せずに使用される生成物ＣＴ２を得る。
方法ＣＴ、工程２：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−チオン，２−メトキシ−１−エチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＴ３）
アセトニトリル中のＣＴ２の溶液に、エチルアミン（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加し、そしてその溶液を、２時間にわたって還流してゆっくりと温める。溶媒を除去した後、その生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得る。
方法ＣＴ、工程３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン、２−メトキシ−１−エチル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＴ４）
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＴ３を、表題化合物を調製するために使用する。
方法ＣＵ
方法ＣＵ、工程１：１，５，２−ジアザホスホリン−６（１Ｈ）−チオン，１−メチル−２−メトキシ−３−フェニル−２−オキシド（ＣＵ２）
Ｒ．Ｍｅｒｔｅｎら［（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０２、２１４３（１９６９）］によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソチオシアネート（１．２当量）を、クロロホルム中のジメチル（２−アミノ−１−フェニル）エチルホスホネート（ＣＵ１）の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における２時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、表題化合物（ＣＲ２）を提供する。
方法ＣＵ、工程２：１，５，２−ジアザホスホリン−６（１Ｈ）−イミン，１−メチル−２−メトキシ−３−フェニル−２−オキシド（ＣＵ３）
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＵ２を、表題化合物を調製するために使用する。
方法ＣＶ
方法ＣＶ、工程１：ジメチル（２−イソチオシアナト−１−フェニル）エチルホスホネート（ＣＶ２）
塩化メチレン中のＣＶ１と、０．１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０当量）との混合物に、チオホスゲン（１．５当量）を添加し、そしてその混合物を、室温にて４時間撹拌する。水を添加し、そしてその有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、精製せずに使用される生成物を得る。
方法ＣＶ、工程２：１，５，２−ジアザホスホリン−６（１Ｈ）−チオン，１−シクロプロピル−２−メトキシ−３−フェニル−２−オキシド（ＣＶ３）
アセトニトリル中のＣＶ２の溶液に、シクロプロピルアミン（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加し、そしてその溶液を、還流にて２時間にわたって加熱する。溶媒を除去した後、その生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得る。
方法ＣＶ、工程３：１，４，２−ジアザホスホリジン−５−イミン，２−メトキシ−１−シクロプロピル−３−（４−ブロモ）フェニル−２−オキシド（ＣＶ４）
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＣＶ３を、表題化合物を調製するために使用する。
方法ＣＷ
方法ＣＷ；工程１：Ｂｏｃ−１，５，２−ジアザホスホリン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−４−（３−アリールフェニル）−２−オキシド（ＣＷ２）
ＤＭＦ中のＥＤＣＩおよびＤＩＥＡを使用する、ｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートとＣＷ１（Ｒ６＝Ｍｅ）は、精製後にＣＷ２（Ｒ６＝Ｍｅ）をもたらす。
方法ＣＷ；工程２：１，５，２−ジアザホスホリン−５−イミン，２−メトキシ−１−メチル−４−（３−（ｍ−シアノフェニル）フェニル）−２−オキシド（ＣＷ３）
Ｓａｕｅｒ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００４、６、２７９３−２７９６の手順に従って、マイクロ波加熱条件下においてポリマー支持体Ｐｄ触媒（例えば、Ｆｉｂｒｅ ＣａｔまたはＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ）を使用する、ＣＷ２（Ｒ６＝Ｍｅ）と、アリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応は、その後のＢｏｃ−脱保護の後に、本発明のＣＷ３（Ｒ６＝ＭｅおよびＲ２１＝ｍ−ＣＮ−Ｐｈ）を提供する。
方法ＣＸ、工程１，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フラン−２−イル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデンカルバメートＣＸ１（Ｒ６＝Ｍｅ）（１．１２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、方法ＣＦを使用して調製した）の溶液に、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を添加し、次いでＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（７．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、およびＮａＩＯ４（１１．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて２時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）によって希釈し、そしてその有機層を、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、茶色の固形物として０．９０ｇ（８６％）の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸ＣＸ２（Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
方法ＣＸ、工程２，（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＸ３）
ＤＭＦ（０．２４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸（ＣＸ２、Ｒ６＝Ｍｅ、０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．０４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．００３５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて１０分間撹拌し、次いでＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン（０．０２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、添加した。さらに２時間撹拌した後、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．０９９ｍＬ、０．９ｅｑ）を、添加した。その混合物を、室温にて２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、その反応混合物に添加し、その反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）により、室温にて１にわたって処理した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてその粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）上で精製して、白色の固形物として０．０１５ｇ（２６％）の（６Ｓ）−２−イミノ−３，６−ジメチル−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＸ３；Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ７＝３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）を得た。
方法ＣＹ
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド
１：５ ＭｅＯＨ／トルエン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボン酸ＣＸ２（Ｒ６＝Ｍｅ）（０．３５７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中の２Ｍ、１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて２時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、茶色の固形物として０．３７ｇ（１００％）の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．０７４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０．０２３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、そしてその混合物を、室温にて４時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、黄色の固形物として０．０７４ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（ＣＹ１、Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＣＺ
３−（５−（（Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
０℃におけるＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（ＣＹ１；Ｒ６＝Ｍｅ、０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、次いで塩化３−シアノベンゾイル（０．０２７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて６時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）によって希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。次いでその残渣を、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の、ＴｓＣｌ（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）によって、室温にて１６時間処理した。その混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）によって希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）によって、室温にて１時間処理した。その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）上で精製して、白色の固形物として０．００６ｇ（１２％）の３−（５−（（Ｓ）−２−イミノ−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（ＣＺ１；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＡ
（Ｓ）−６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−４−カルボヒドラジド（ＣＹ１、Ｒ６＝Ｍｅ、０．０３０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（０．０１５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて３時間撹拌し、次いで揮発物質を、真空下で除去した。その残渣を、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の、ＴｓＣｌ（０．０２０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、６ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１６ｅｑ）によって、室温にて１６時間処理した。その混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）によって希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）によって、室温にて１時間処理した。その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｂ）上で精製して、０．００６ｇ（１０％）の（Ｓ）−６−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−イミノ−３，６−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＤＡ１；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＢ
方法ＤＢ、工程１；（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）シアナミド（ＤＢ１、Ｒ４＝Ｍｅ）
Ｃｕｃｃｉａ，Ｓ．Ｊ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，ＬＢ．；Ｆｒａｎｃｅ，ＤＪ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００２、３２（１９）、３０１１−３０１８の手順に従って、３−ブロモアセトフェノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、２０ｍＬ ＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）中の四塩化チタンの１．０Ｎ溶液を、１５分間にわたって滴下した、そして得られた混合物を、２５℃にて１時間撹拌した。５ｍＬのＤＣＭ中のビス−トリメチルシリルカルボジイミド（５．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、１５分間にわたってを添加し、そしてその反応を、アルゴン下で１６時間撹拌した。その反応を、２００ｍＬの氷／水混合物上に注ぎ、そして３×２００ｍＬのＤＣＭによって抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色の固形物として２．３ｇ（１００％）の（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）シアナミド（ＤＢ１、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＢ、工程２；５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（ＤＢ２、Ｒ４＝Ｍｅ）
２５℃におけるエタノール（２５ｍＬ）中のメチルヒドロキシルアミン（０．１９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＨＣｌ塩の溶液に、エタノール（０．７５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）中のＮａＯＥｔの２１％溶液を添加し、次いで（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）シアナミド（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。２５℃にて１０分間撹拌した後、その溶媒を、真空下で除去した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に再度溶解し、その混合物を、濾過し、そしてその溶媒を、真空下で除去して、無色の油状物として０．５ｇ（８３％）の５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（ＤＢ２、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＢ、工程３；５−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
エタノール（１ｍＬ）中の、５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と３−クロロフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液およびＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（４６ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した。そのサンプルを、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅにおいて１１０℃にて１０分間加熱した。その樹脂を、濾取し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）によって交互に３回リンスした。合わせた濾液を、濃縮し、そしてその残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の油状物として１２．３ｍｇ（４４％）の５−（３−（３’−クロロフェニル）−フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン（ＤＢ３；Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３−クロロフェニル）を得た。
同様の手順を使用して、以下の化合物をまた、調製した。
５−（３−（３−メトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（３−フルオロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（３−ピリジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（２−クロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾリジン−３−イミン
方法ＤＣ
方法ＤＣ、工程１、５−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１１０ｍＬ）中の、３−ブロモアセトフェノン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、ＫＣＮ（８．１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）と、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２１．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）との混合物を、６０℃にて１６時間加熱した。その反応混合物を、０℃に冷却した。得られた沈殿を、濾過し、水、ヘキサンによって洗浄し、次いで乾燥して、くすんだ白色の固形物として１２．６ｇ（９３％）の５−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（ＤＣ１；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＣ、工程２、２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）プロパン酸
５−（３−ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（ＤＣ１；Ｒ６＝Ｍｅ）（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＫＯＨの１５ｍＬに溶解し、マイクロ波リアクター（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）において１８５℃に２時間加熱した。その後、その混合物を、慎重に、濃ＨＣｌを使用してｐＨ約２まで酸性化した。その混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）によって１回抽出した。その水層を、真空下で濃縮して、くすんだ白色の固形物として１．６ｇ（１００％）の２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）−２−プロパン酸（ＤＣ２；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＣ５、工程３、２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸
１Ｎ ＫＯＨ（１０５ｍＬ）およびジオキサン（７０ｍＬ）中の、２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）−プロパン酸（ＤＣ２；Ｒ６＝Ｍｅ）（１０．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．６ｇ、９５ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌した。その反応混合物を、１００ｍＬまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した、そしてその混合物を０℃に冷却した。２Ｎ ＫＨＳＯ４によってｐＨ２〜３に酸性化した後、その水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、白色の固形物として１１．７ｇ（７９％）の２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸を得た。
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸（１１．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１７５ｍＬ）を添加し、次いでＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中の２Ｍ、４４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を、蒸発し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することによって、シリカ上のクロマトグラフィーにかけて、黄色の油状物として１１．８ｇ（１００％）のメチル２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパノエートを得た。
−７８℃におけるＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル２−（３−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパノエート（１１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ粉末（３．１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。その混合物を、−７８℃にて撹拌し、そして室温まで１６時間にわたって温めた。その混合物を、０℃に冷却し、そしてその反応を、３ｍＬのＨ２Ｏをゆっくり添加してクエンチした。その混合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）によって希釈し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）を添加した。０℃にて３０分間撹拌した後、その混合物を、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、無色の油状物として１０ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（ＤＣ３；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＣ、工程４；３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド
−４０℃に冷却した乾燥ＣＨ３ＣＮ（３７ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（５．７ｍＬ、２．５ｅｑ）のアルゴン下にある溶液に、乾燥ＣＨ３ＣＮ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（ＤＣ３；Ｒ４＝Ｍｅ）（１０．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで乾燥ピリジン（１２．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。次いでその混合物を、室温に１時間温めた。その混合物を、約３０ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、そしてその沈殿を濾取した。その濾液を真空下で濃縮して、無色の油状物として１０．４ｇ（８９％）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシドを得た。
０℃におけるＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシド（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＲｕＯ４（安定化したａｑ．中の０．５％、５０ｍｇ、０．１重量％）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＮａＩＯ４（８．９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて２時間撹拌した。その混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、白色の固形物として１０．８ｇ（１００％）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ４；Ｒ６＝Ｍｅ）を得た（約１０．８ｇ、収率：１００％）。
方法ＤＣ、工程５；３−アリル−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ４；Ｒ６＝Ｍｅ）（１０．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ、５ｅｑ）中の２５％ ＴＦＡに溶解し、そしてその混合物を、室温にて３時間静置したままにした。その混合物を、真空下で濃縮して、黄色の油状物として７．３ｇ（９１％）の４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドを得た。
ＤＣＭ（７７ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化アリル（９．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加し、次いでＢｎＢｕ３ＮＣｌ（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４０％ ＮａＯＨ（２８ｍＬ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌した。その有機層を、分離し、そしてその溶媒を、蒸発した。５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーは、無色の油状物として８．３ｇ（１００％）の３−アリル−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ５；Ｒ６＝Ｍｅ）を与えた。
方法ＤＣ、工程６；Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノ）プロプ−１−オキシ）−メチルアミン
０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（６０％、０．１４ｇ、１．５ｅｑ）の懸濁液に、１．５ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシ（メチル）カルバメート（０．５２ｇ、１．５ｅｑ）を添加した。室温にて１５分間撹拌した後、６ｍＬの無水ＤＭＦ中の３−アリル−４−（３−ブロモフェニル）−４−メチル−［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（ＤＣ５；Ｒ６＝Ｍｅ）（０．７８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）との間に分配した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した、そして濃縮して、０．４５ｇ（４１％）の精製せずに使用される生成物を得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記生成物（３．８６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｐｈｉｏ））ブタン（０．２５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）との予め撹拌（１５分間）した混合物を添加し、次いでチオサリチル酸（２．２ｇ、１．２ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そしてその残渣を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することによって、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、油状物として４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１１ｍＬ）に溶解した１．３ｇ（３７％）の生成物を得た、その混合物を、室温にて２時間撹拌した。溶媒を、真空中で蒸発し、そしてその残渣を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）によって希釈し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ ｔｏｌ（ｐＨ約１２）を用いて処理した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、無色の油状物として０．５６ｇ（７６％）のＮ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノ）プロプ−１−オキシ）−メチルアミン（ＤＣ６；Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＣ、工程７；５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−ブロモフェニル）−２−アミノ）プロプ−１−オキシ）−メチルアミン（ＤＣ６；Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．７６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（０．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。室温にて１６時間撹拌した後、その混合物を、濃縮した。その残渣を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に再度溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）によって洗浄した。その水層を、ＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色の油状物として０．８２ｇ（１００％）の５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン（ＤＣ７；Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＣ、工程８；５−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
マイクロ波バイアル中の、５−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン（ＤＣ７；Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．０２５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と、３−シアノフェニルボロン酸（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と、ＦｉｂｒｅＣａｔ（４０ｍｇ）と、無水エタノール（１．５ｍＬ）と、１Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）との混合物を、マイクロ波リアクター（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）において１１０℃にて１５分間加熱した。その混合物を、濾過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｂ）によって精製して、白色の固形物として０．０１２ｇ（４４％）の５−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン（ＤＣ８；Ｒ６＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝３−シアノフェニル）を得た。
同様の手順を使用して、以下の化合物もまた、調製した。
５−（３−（３−ピリジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（５ピリミジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３−トルイル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３，５−ジクロロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（２−フルオロ−５−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３−ジメチルアミノカルボニルフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（３−フルオロフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（４−シアノフェニル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
５−（３−（４−メトキシ−３−ピリジル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，２，４−オキサジアジナン−３−イミン
方法ＤＤ
方法ＤＤ、工程１；
ＤＤ１（Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ、１ｇ）の１０ｍＬ ＭｅＯＨ溶液 に、ｐ−メトキシベンズアルデヒド（１ｅｑ）および４Ａ分子ふるい（４ｇ）を添加した。その溶液を、一晩撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１ｅｑ）を添加し、そして反応を、１時間撹拌した。その反応混合物を、濾過し、そして溶媒を、蒸発した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してクロマトグラフィーにかけて、化合物ＤＤ２（Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ）をもたらした。
方法ＤＤ、工程２；
方法ＣＦ、工程２と同様の手順を、ＤＤ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ）の生成のために使用した。
方法ＤＤ、工程３；
方法ＣＦ、工程３と同様の手順を、ＤＤ３からのＤＤ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ）の生成のために使用した。
方法ＤＤ、工程４；
化合物ＤＤ４を、メタノール中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを使用して水素化した。触媒および溶媒を除去した後、その粗生成物をＤＣＭ中の２０％ ＴＦＡによって処理して、精製後に生成物ＤＤ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得た。
方法ＤＥ
方法ＤＥ、工程１：５−（４−クロロフェニル）−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシド
塩化２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニルＤＥ１を、１．２当量のＳ−メチルイソチオ尿素ヘミサルフェートおよびアセトン中の僅かに過剰な１Ｎ ＮａＯＨによって処理する。室温において１２時間後に、その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその沈殿を回収して、表題化合物を得る。
方法ＤＥ、工程２：Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エテン−１−スルホニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素
Ｋ．ＨａｓｅｇａｗａおよびＳ．Ｈｉｒｏｏｋａ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．、１９７２、４５、１８９３）によって記載されるものと同様の方法を使用して、ＤＭＦ中のＮ−（２−（４−クロロフェニル）エチレン−１−スルホニル）チオ尿素ＤＥ２を、１Ｎ ＮａＯＨ（２．４当量）および硫酸ジメチル（１．２当量）によって、０〜１０℃にて処理する。室温において３時間後に、その反応混合物を、氷水に注ぐ。その沈殿を、回収し、水によって洗浄し、そして乾燥して、表題化合物ＤＥ３を得る。
方法ＤＥ、工程２：５−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−オン
Ｋ．ＨａｓｅｇａｗａおよびＳ．Ｈｉｒｏｏｋａ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．、１９７２、４５、１８９３）によって記載されるものと同様の方法を使用して、アセトン中の５−（４−クロロフェニル）−３−メチルスルファニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキシドＤＥ２を、１Ｎ ＮａＯＨによって処理し、そしてその混合物を、２時間還流する。そのアセトンを、蒸発し、そしてその混合物を、濃ＨＣｌによって酸性化して、表題化合物ＤＥ３をもたらす。
方法ＤＥ、工程３：５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−オン
Ａ．Ｅｔｉｅｎｎｅら（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９７４、１３９５）によって記載されるもとの同様の方法を使用して、５−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−オンＤＥ３を、メタノール中のナトリウムメトキシド（１当量）によって処理した。ＤＭＦ中のヨウ化メチル（１．２当量）を添加し、そして１２時間撹拌する。その混合物を氷水に注ぎ、そして表題化合物ＤＥ４の沈殿を回収する。
方法ＤＥ、工程４：５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−チオン
トルエン（またはキシレン）中のＤＥ４の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２当量）を添加し、そしてその混合物を、還流にて２時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水に注ぐ。その有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過し、そして溶媒を、除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ＤＥ５）を提供する。
方法ＤＥ、工程５：５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−［１，２，４］チアジアジナン−３−イリデンアミン
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＤＥ５を、表題化合物（ＤＥ６）を調製するために使用する。
この方法の改変体として、ＤＥ２を、アンモニアによって処理し、そして得られる生成物を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルによって処理して、生成物ＤＥ６を得る。
方法ＤＦ
方法ＤＦ、工程１：２−ヒドラジノカルボニルプロパン−２−スルホン酸シクロヘキシルアミド
Ｓ．ＰａｉｋおよびＥ．Ｈ．Ｗｈｉｔｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、５３０３）によって記載されるものと同様の方法を使用して、エタノール中の２−シクロヘキシルスルファモイル−２−メチルプロピオン酸エチルエステルＤＦ１（これは、Ａ．Ｄｅ Ｂｌｉｃら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２、２８１）の方法によって調製される）を、Ｎ２下において１．２当量の９５％ヒドラジンによって処理し、そしてその混合物を、室温にて１２時間静置する。その反応混合物を濃縮して、工程２に直接使用する表題化合物ＤＦ２を得る。
方法ＤＦ、工程２：２−シクロヘキシル−５，５−ジメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド
ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＦ２の溶液を、Ｎ２下において１０時間還流する。その溶媒を、真空下で除去し、そしてその粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物ＤＦ３を提供する。
方法ＤＦ、工程３：２−シクロヘキシル−５，５−ジメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−チオン−１，１−ジオキシド
トルエン（またはキシレン）中のＤＦ３の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２当量）を添加し、そしてその混合物を、還流にて２時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水に注ぐ。その有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過し、そして溶媒を、除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（ＤＦ４）を提供する。
方法ＤＦ、工程４：２−シクロヘキシル−５，５−ジメチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３−イミン−１，１−ジオキシド
方法Ａ、工程３に記載するものと同様の経路を使用して、ＤＦ４を、表題化合物（ＤＦ５）を調製するために使用する。
以下の表は、対応する欄に記載する方法と同様の手順によって合成した実施例の化合物を含み、そしてそれらのＬＣＭＳデータ（ｏｂｓ．ｍａｓｓ）もまた、記載される
（ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴアッセイ）
このアッセイは、連続形式またはエンドポイント形式のいずれで行なってもよい。以下に用いられる基質が記載されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５，１１３７（１９９９））。基質および酵素は市販されている。
このアッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを用いて３０μｌの最終容積で行なう。８濃度の化合物を酵素を用いて３７℃で３０分間プレインキュベートし、続いて３７℃で４５分間、継続してインキュベーションしながら基質を添加する。蛍光の増大の速度は、１時間にわたって線形であり、これはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いてインキュベーション期間の終わりに測定する。Ｋｉｓは、４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を用いてＩＣ５０から補間する。
（試薬）
酢酸Ｎａ ｐＨ５
１０％のストック（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）由来の１％ Ｂｒｉｊ−３５
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ） Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２ Ｂａｃｈｅｍ カタログ番号Ｍ−２４５５
ペプスタインを、コントロールインヒビター（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として用い、これは、Ｓｉｇｍａから入手可能である。
Ｎｕｎｃ ３８４ウェルブラックプレート
（最終アッセイ緩衝条件）
１００ｍＭ 酢酸Ｎａ ｐＨ５．０
０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５
１％ ＤＭＳＯ
３％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、化合物を３×最終濃度まで希釈する。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中で希釈された１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に添加して、短時間混合し、スピンして、３７℃で３０分間インキュベートした。３×基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝液中で調製する。１０μｌの基質を各ウェルに添加して混合し、短時間スピンして、反応を開始する。アッセイプレートを３７Ｃで４５分間インキュベートして、３２８ｎｍ Ｅｘおよび３９３ｎｍ Ｅｍを用いて３８４互換性蛍光プレートリーダーで読み取る。
本発明の化合物は、約０．１〜約５００ｎＭ、好ましくは約０．１〜約１００ｎＭ、より好ましくは約０．１〜約７５ｎＭの範囲のｈＣａｔｈＤ Ｋｉデータを示す。
以下は、７５ｎＭ未満のｈＣａｔｈＤ Ｋｉデータを示す化合物の例である。
以下の化合物：
は、０．４５ｎＭのｈＣａｔｈ Ｄ Ｋｉ値を有する。
（ＢＡＣＥ−１のクローニング、タンパク質発現および精製）
ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に相当する）の予想される可溶性形態を、ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いるＰＣＲによって、全長ＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から生成した。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ−Ｈｉｓ由来のＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端化して、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕＩ部位にサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組み換え体バクミド（ｂａｃｍｉｄ）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中のトランスポジションによって生成した。次いで、組み換えバキュロウイルスを生成するために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物を、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、ｓｆ９細胞中にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳ、および０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。５ミリリットルの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを用いて、１Ｌの対数増殖中のｓｆ９細胞を７２時間感染させた。インタクトな細胞を、３０００×ｇで１５分間遠心分離によってペレットにした。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含有する上清を収集して、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０を用いて５０容積％に希釈した。この希釈された培地をＱ−セファロースカラムにロードした。このＱ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。
タンパク質を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いてＱ−セファロースカラムから溶出した。Ｑ−セファロースカラム由来のこのタンパク質ピークをプールして、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムにロードした。次いで、このＮｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで結合したタンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）で溶出した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）によって決定されたとおりのピークタンパク質画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮した。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマーシーブルー染色によって評価したとおり約９０％であると見積もられた。Ｎ末端配列決定によって、精製されたｓＢＡＣＥ１の９０％より多くがプロドメイン（ｐｒｏｄｏｍａｉｎ）を含むことが示された；従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と称される。
（ペプチド加水分解アッセイ）
インヒビターである２５ｎＭ ＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ未標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＩＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭ ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質等級、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、プレインキュベートした。反応を、５μｌのアリコートに含まれる基質の添加によって開始して、総容積２５μｌとした。３時間後、３０℃の反応物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５Ｍ ＫＦ、０．００１％ Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンにカップリングされた交差結合アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）を含有する等容積の２×停止緩衝液の添加によって停止した（０．５μｇ／ウェル）。プレートを短時間振盪して、１２００×ｇで１０秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化して、その後にインキュベートした。ＨＴＲＦ測定を、サンプルを励起させる３３７ｎｍのレーザー光を用いて、続いて５０μｓ遅延そして４００μｓについて６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの両方の発光の同時の測定によって、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダー上で行なった。
インヒビター（Ｉ）のＩＣ５０決定は、種々の濃度のＩならびに固定された濃度の酵素および基質の存在下で、相対蛍光６２０ｎｍで除算した６６５ｎｍでの相対蛍光（６６５／６２０比）の変化の割合を測定することによって決定した。このデータの非線形回帰分析は、可変勾配を可能にする、４パラメーターロジスティック方程式を選択する ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェアを用いて行なった。Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは比のパーセント変化であり、そしてＹは、ボトムから開始して、Ｓ字形でトップに達する。
本発明の化合物は、約０．００１〜約５００μＭの範囲、好ましくは約０．００１〜約１００μＭの範囲、より好ましくは約０．００１〜約２０μＭの範囲のＩＣ５０を有する。
１μＭ未満のヒトＢＡＣＥ １ ＩＣ５０を有する化合物の例を、下に列挙する：
（ヒト成熟レニン酵素アッセイ：）
ヒトレニンを、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローニングし、そしてｐＣＤＮＳ３．１中にＶ５−６Ｈｉｓ配列を用いてＣ末端でエピトープタグ化した。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞中で安定に発現され、そして標準的なＮｉ−アフィニティークロマトグラフィーを用いて８０％を超えるまで精製された。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定されたＴＰＣＫ−トリプシンを用いる制限タンパク質分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、市販の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）含有５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Ｂｒｉｊ−３５および５％ ＤＭＳＯ緩衝液を用いて、異なる濃度の試験化合物の有無において３０℃で４０分間モニタリングした。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在した。阻害活性は、ビヒクルコントロールおよび酵素を欠くサンプルに比較して、４０分のインキュベーションの終わりにおけるレニン誘導性蛍光のパーセントの減少として規定された。
少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種のコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせに関する本発明の局面において、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼインヒビターが、用いられ得る。コリンエステラーゼインヒビターの例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタマインが好ましい。好ましくは、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の処置に関する。
式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のムスカリン性との組み合わせに関する本発明の局面において、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストが用いられ得る。ｍ１アゴニストの例は、当該分野で公知である。ｍ２アンタゴニストの例もまた、当該分野で公知であり；特に、ｍ２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第６，０４３，２５５号；同第５，９５２，３４９号；同第５，９３５，９５８号；同第６，０６６，６３６号；同第５，９７７，１３８号；同第６，２９４，５５４号；同第６，０４３，２５５号；および同第６，４５８，８１２号；ならびにＷＯ０３／０３１４１２（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）に開示される。
本発明の他の局面において、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の他の因子との組み合わせに関し、他の因子としては、例えば、βセクレターゼインヒビター；γセクレターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖｉｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、フラバスタチンおよびロスバスタチン；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）またはナプロキセンであるが、これらに限定されない）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト；ＣＢ１レセプターインバースアゴニストまたはＣＢ１レセプターアンタゴニスト；抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４インヒビター；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集のインヒビター；グリコーゲン合成酵素キナーゼβインヒビター；αセクレターゼ活性のプロモーターが挙げられる。好ましくは、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の処置に関する。
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体型調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
液体型調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注射については水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンについては甘味料および乳白剤の添加を言及することができる。液体型調製物は、経鼻投与のための溶液を含み得る。
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含んでもよく、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされてもよい。
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体型調製物に変換されることが意図される固体型調製物も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとってもよく、そして、この目的について当該分野で従来のとおり、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれてもよい。
好ましくはこの化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
１単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変えられるか、または調節され得る。
使用される正確な投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況について適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、１日の総投薬量は、必要に応じて１日の間に部分に分割されて投与されてもよい。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮する主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
認知障害を処置するために式Ｉの化合物がコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて用いられる場合、これらの２つの活性成分は、同時かもしくは連続して投与されてもよいし、または式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。この組み合わせの成分は、任意の都合のよい経口または非経口の投薬形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻フプレーなどで、個別かまたは一緒に投与され得る。コリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、公開された物質から決定され得、そして体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇの範囲であり得る。
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターの別々の薬学的組成物が投与される場合、それらは、薬学的に受容可能なキャリアに式Ｉの化合物を含む１つの容器と、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼインヒビターを含む別の容器とを単独の包装中に備えるキットで提供されてもよく、ここで式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、その成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらの成分が異なる投薬形態である場合、組み合わせて投与するのに有利である。
本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、その多くの代替、改変およびバリエーションが当業者には明白である。このような代替、改変およびバリエーションの全てが、本発明の精神および範囲内におさまるものとする。

Claims (15)

  1. からなる群より選択される化合物。
  2. 有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
  3. アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
  4. 心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置するための組成物、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原虫酵素を阻害するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１の化合物を含む、組成物。
  5. 認知疾患および神経変性疾患が処置される、請求項４に記載の組成物。
  6. アルツハイマー病が処置される、請求項５に記載の組成物。
  7. 薬学的に効果的なキャリア中に、有効量の請求項１の化合物と、有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン様のｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとを含む、薬学的組成物。
  8. 認知疾患および神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量のコリンスエステラーゼインヒビターと組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
  9. アルツハイマー病が処置される、請求項８に記載の組成物。
  10. 認知疾患および神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量のγセレクターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターまたは非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の化合物含む、組成物。
  11. アルツハイマー病が処置される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項１０に記載の組成物。
  13. 前記非ステロイド性抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項１０に記載の組成物。
  14. 有効量の請求項１の化合物と、有効量のγセレクターゼインヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターまたは非ステロイド性抗炎症剤とを含む、薬学的組成物。
  15. 認知疾患および神経変性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量のコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン様のｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセレクターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される一つ以上の化合物と組み合わせて、有効量の請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を含む、組成物。
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