JP2008523059A - 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、上記化合物を含む薬学的組成物、心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、そして、ヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンDおよび原虫酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
A1(ペプシン様)ファミリーの八種のヒトアスパルチルプロテアーゼが現在公知である:病理的状態におけるペプシンAおよびペプシンC、レニン、BACE、BACE2、NapsinA、カテプシンD。
Oparil,S,etal.N Engl J Med 1974年;291:381−401/446−57 Moore,et al. Purification of HTLV−I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV−I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society,Atlanta,GA,US November16−19,2003年(2003),1073.CODEN;69EUCH Conference,AN 2004:137641 CAPLUS. Freire,et al. WO 2002074719. Na Byoung−Kuk,et al.Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology(2004年 June),42(2)61−6.Journal code:9435800)
本発明は構造式I:
ここで、
Wは、結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(=O)−、−O−、−C(R6)(R7)−、−N(R5)−または−C(=N(R5))−である;
Xは、−O−、−N(R5)−、または−C(R6)(R7)−である;但し、Xが−O−である場合、Uは−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(=O)−、−C(=NR5)−のいずれでもない;
Uは、結合、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR15)−、−C(=NR5)−、−(C(R6)(R7))b−、または−N(R5)−である;ここで、bは1または2である;但し、Wが−S(O)−、−S(O)2−、−O−、または−N(R5)−である場合、Uは−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N(R5)−のいずれでもない;但し、Xが−N(R5)−であり、かつWが−S(O)−、−S(O)2−、−O−、または−N(R5)−である場合、Uは結合ではない;
R1、R2およびR5は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、
R3、R4、R6およびR7は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
またはR3およびR4、もしくはR6およびR7は、それらが結合している炭素とともに、合わされて
R8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
R9は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される;
R10は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群より独立して選択される;
R11、R12およびR13は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
R15、R16およびR17は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される;または
R15、R16およびR17は
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキオキシアルキル(alkyoxyalkyl)、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基である;
または隣接する炭素上の二つのR18部分は、ともに連結し
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロで置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである;
そして、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14における各アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、または1〜5個のR21基により置換されている。ここでR21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、
R24、R25およびR26は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基である;
R28はアルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである;そして、
R29はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである;
但し、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、R1は必要に応じて置換されたフェニルではなく、そして、Uが−C(O)−であり、かつWが結合である場合、R5は必要に応じて置換されたフェニルではない;
但し、R1およびR5の双方とも、−C(O)−アルキル−アゼチジノンではなく、また(−COOR15もしくは−C(O)N(R15)(R16))および
但しXが−N(R5)−であり、R1およびR5がそれぞれH、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R3、R4)は(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)、(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル)のいずれでもない;
但し、Uが結合、Wが−C(O)−であり、かつR3およびR4がそれらが結合している炭素とともに環を形成する場合、R1は2−CF3−3−CN−フェニルではない;
但し、Xが−N(R5)−であり、Uが−O−であり、かつWが結合または−C(R6)(R7)−である場合、(R3、R4)は(H、−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)、(H、アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)のいずれでもない;ならびに
但し、Xが−N(R5)−である場合、R1およびR5は−アルキルアリール−アリール−SO2−N(R15)(R16)(ここで、R15はHであり、およびR16はヘテロアリールである)ではない;
但し、R1がR21−アリールまたはR21−アリールアルキルである場合、R21は
ここで、R15およびR16はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される;Uは結合または−CH2である;かつXは−N(R5)−である;次にR5はHである;
但し、Uが結合である場合、
R3およびR4はアルキル、
次にR21aはH、−C(O)2R15ではなく、ここでR15はアルキル、シクロアルキルおよびフェニル、アルキルまたはアルキル−R22で置換されたアルキルからなる群より選択され、ここで、R22は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
X、WおよびUが上記に定義されるような式Iの化合物としては、以下の独立して好ましい構造が挙げられる。
Uは結合または−C(O)−である;
Wは結合または−C(O)−である;
Xは−N(R5)−である;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R2はHである;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルである;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルである;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルである;
R7はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルである;
R15、R16、およびR17はH、R18−アルキル、アルキル、または
R21は、アルキル、アリール、ハロ、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)である;
nは1である;
mは1である;
R18は−OR20である;
R20はアリールである;および
R23はアルキルである。
R3、R4、R6およびR7は
Uは結合または−C(O)−である;
Wは結合または−C(O)−である;
Xは−N(R5)−である;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R2はHである;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキル、またはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキル、またはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキル、またはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R7はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキル、またはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルである;
R15、R16、およびR17はH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル、
nは1または2である;
mは0または1である;
R18は−OR20またはハロである;
R20はアリールまたはアリールで置換されたハロである;
R21はアルキル、アリール、ヘテロアリール、R22−アルキル、R22−アリール、R22−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn;第三級ブチルオキシカルボニル:BocまたはBOC
高圧液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMS
室温:室温またはrt
日:d;時間:h;分:min
保持時間:Rt
マイクロ波:μW
飽和されている:sat.;無水物:anhyd.
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
酢酸エチル:EtOAc
ベンジルオキシカルボニル:CBZ
[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)]:Selectfluor
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク(undec)−7−エン:DBU
テトラヒドロフラン:THF;N,N−ジメチルホルムアルデヒド:DMF;メタノール:MeOH;ジエチルエーテル:Et2O;酢酸:AcOH;アセトニトリル:MeCN;トリフルオロ酢酸:TFA;ジクロロメタン:DCM;ジメトキシエタン:DME;ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf);
n−ブチルリチウム:n−BuLi;リチウムジイソプロピルアミン:LDA
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
4−N,N−ジメチルアミノピリジン:DMAP;ジイソプロピルエチルアミン:DIEA;N−メチルモルホリン:NMM
細孔トルエンスルホン酸樹脂(MP−TsOH樹脂)
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−trisamine)
メチルイソシアネートポリスチレン(PS−NCO)
飽和されている(sat.);無水物:(anhyd);室温(rt);時間(h);分(Min);保持時間(Rt);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g).ミリグラム(mg);当量(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL);
すべてのNMRのデータは、他に示されない限り400MHz NMRスペクトロメーターでにおいて収集された。C−18カラムおよび移動相としての5%〜95%MeCN水溶液によるLC−エレクトロスプレー質量分光法が、分子量および保持時間を決定するために、用いられた。表は、保持時間/実測されたMWおよび/またはNMRデータを有する化合物を含む。
30mLの無水CH2Cl2中のA1(R3=CH3&R4=CH2CH(CH3)2)(10mmol、1eq)の溶液に、チオカルボニルジピリドン(1.2eq)を加えた。一晩中撹拌した後、その溶液をCH2Cl2で希釈し、1N HCL、H2O(2×)、および飽和NaCl水溶液(2×)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、A2(R3=CH3&R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
THF(0.15mL)中の3,5−ジフルオロベンジルアミン(0.15mmol、1.5eq)の溶液に、無水CH2Cl2(1mL)中のA2(R3=CH3&R4=CH2CH(CH3)2)(0.1mmol、1eq)の溶液を加えた。その反応混合物を一晩中還流した。その反応溶液にMP−TsOH樹脂(2〜3eq)を加え、CH3CNで希釈した。懸濁液を一晩中撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、A3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3&R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
CH3OH(1mL)中のA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3&R4=CH2CH(CH3)2)(10mg)の溶液にNH4OH(0.44mL)およびt−ブチルヒドロゲンペルオキシド(0.1mL)を加え、その反応混合物を2日間にわたって撹拌した。その溶液を濃縮し、生じた残渣をCH3OH(1.2mL)に溶解させ、スルホン酸樹脂を用いて処理した。その懸濁液を一晩中撹拌し、そして樹脂をCH3OH(4×10分)で洗浄し、その後、CH3OH中の2N NH3で1時間にわたって処理した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、粗生成物を得た。それをCH3CN勾配を用いて溶出する分取HPLC/LCMSにより精製し、A4(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R2=H、R3=CH3&R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
無水CH3OH(15mL)中のB1(HCl塩、R1=3−クロロフェネチル)(1.1g、5.73mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(0.56g、5.73mmol)を加えた。その反応混合物を1時間にわたって60℃に加熱した。懸濁液を濾過し、濾液をB5(R3=Me、R4=iBu)(0.72mL、5.73mmol)およびベンジルイソシアニド(0.77mL、6.3mmol)に加えた。その混合物を一晩中撹拌した後、その溶液を濃縮し、そして残渣をヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.28gのB2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
CH3CH2OH中の40%濃塩酸溶液をB2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)に加え、そしてその溶液をマイクロ波で30分間にわたって160℃で加熱した。その溶液を濃縮し、そしてCH3CN/H2O(0.1%蟻酸とともに)勾配を用いて溶出する逆相分取HPLCにより精製し、B3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
化合物B4(R2=H、R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を、方法A、工程3と類似の手順にしたがって、B3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)から調製した。
C1(R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(50mg、0.25mmol)の溶液およびC4(R1=3−クロロフェネチル)(38μL、0.26mmol)の溶液を、一晩中還流した。トリスアミン(trisamine)樹脂(2eq)およびポリスチレンイソシアネート樹脂(2eq)を加え、そしてその混合物を撹拌した。3時間後、懸濁液を濾過し、そしてその樹脂をCH2Cl2(3×)およびCH3OH(3×)で洗浄した。濾液を濃縮し、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(160mg、68%)を得た。
化合物C3(R1=3−Cl−C6H4、R2=H、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)を、方法A、工程3と類似の手順にしたがって、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
エタノール(100mL)およびH2O(200mL)中のD1(R3=R4=CH2C6H5)(20g)、シアン化カリウム(40g)および炭酸アンモニウム(15g)の混合物を130℃で一晩中、密閉されたフラスコで加熱し、濾過し、続いて水を用いた洗浄の後、25gのD2(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
2N KOH(3eq)の溶液にD2(R3=R4=CH2C6H5)(1eq)を加え、マイクロ波により185℃で3時間にわたって照射した後、pH=2〜3が得られるまで濃塩酸をその溶液に加えた。その固形物を濾過し、そして水で洗浄し、D3(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
ヘキサン(2N)中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液(2eq)を無水CH3OH(30mL)中のD3(R3=R4=CH2C6H5)(1eq)溶液に滴下した。1時間後、さらにヘキサン(2N)中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液(2eq)を加え、その反応物を20分間にわたって撹拌した後、濃縮した。残渣を0.2N HCl溶液(25mL)に溶解させ、エーテル(3×)で洗浄した。飽和Na2CO3溶液を溶液のpHが塩基性になるまで水相に加えた。その溶液は酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、D4(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
塩化チオニル(0.47mL、6.38mmol)を無水THF中のE1(R3=CH2CH2C6H5)(2g、6.38mmol)およびベンズアルデヒドジメチルアセタール(0.96mL、6.38mmol)の溶液に0℃、N2下で滴下した。5分後、ZnCl2(0.87g、6.38mmol)を加え、そしてその反応混合物を0℃で撹拌した。3時間後、さらにZnCl2(0.18g、1.28mmol)および塩化チオニル(0.1mL、1.28mmol)を加え、0℃で一時間にわたって撹拌した。その反応混合物を氷/H2Oの撹拌した懸濁液に注いだ。その混合物を、氷が溶解するまで時々撹拌した。その有機溶液をエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(3×)、飽和NaHCO3水溶液(1×)、およびH2O(2×)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物E2(R3=CH2CH2C6H5)を得た。
ヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液(1.0M、1.65mL、1.64mmol)を、N2下で、−78℃に冷却したTHF(6.5mL)中のE2(R3=CH2CH2C6H5)(600mg、1.49mmol)およびHMPA(0.85mL)の溶液に滴下した。15分後、ヨウ化イソブチル(0.52mL、4.48mmol)を滴下し、そしてその反応混合物を−78℃で3時間にわたって撹拌した。その反応物を−65℃に温め、2時間にわたって撹拌し、一晩中室温まで温めた。その反応溶液を飽和NaHCO3(水溶液)/エーテル/氷の混合物に注いだ。水層を、エーテル(3×)で抽出した。その有機抽出物を合わせ、ブライン(2×)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
リチウムメトキシド(CH3OH中1N)(0.36mL、0.36mmol)の溶液を、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)に加えた。その反応混合物を室温で50分間にわたって撹拌した。さらに0.55eqのリチウムメトキシドを加えた。2.5時間後、飽和NaHSO3水溶液(0.75mL)および酢酸エチル(3mL)をその反応混合物に加え、15分間にわたって撹拌した。その懸濁液を濾過した。生じた白色固形物を、飽和NaHSO3水溶液(1×)および酢酸エチル(1×)で洗浄した。濾液の水相を分離し、酢酸エチル(2×)で洗浄した。その有機抽出物を合わせ、飽和NaHSO3水溶液(8回)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮し、E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、87%)を得た。
CH3OH(4mL)中のE4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、0.28mmol)の溶液を、1N HCl(0.28mL、0.28mmol)および炭素中20%水酸化パラジウム(22mg)に加えた。その反応混合物を、40psiで水素化した。2.5時間後、その反応物を濾過し、触媒をCH3OH(3×)で洗浄した。濾液を濃縮し、E5(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(78mg、96%)を得た。
エタノール(5mL)中のG1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(400mg、1.23mmol、方法C、工程1と類似の手順に従って生成される)の溶液に、H2O(0.5mL)中の水酸化リチウム一水和物(100mg、2.45mmol)を加えた。2.5時間後、別の量の水酸化リチウム一水和物(100mg、2.45mmol)を加えた。5.5時間後、その反応混合物をH2O(15mL)で希釈し、エーテル(2×)で抽出した。30%HCl溶液をそのpH=1〜2となるまで水相に加えた。その溶液をNaClで飽和し、そして酢酸エチル(3×)で抽出した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮し、G2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(357mg、93%)を得た。
ベンジルアミン(1.2eq)の溶液に、1:1 THF:CH3CN(1mL)中のG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(1eq)、HOBT(1.5eq)およびポリスチレンEDC樹脂(94mg、1.53mmol/g、3eq)に加えた。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。トリスアミン樹脂(85mg、3.38mmol/g、6eq)およびイソシアネート樹脂(100mg、1.47mmol/g、3eq)を加えた。6時間後、その懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5およびR16=H)を得た。
化合物G4(R1=CH2(3−ClC6H4)、R2=H、R3=CH3、R15=CH2C6H5およびR15=H)を、方法A,工程3と類似の手順にしたがって、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5およびR16=H)から調製した。
0.5M NaHCO3:CH3CH2OHの1:1混合物中のH1(R3=CH3)(5g、39mmol)の溶液に、R1−NCS(R1=3−クロロベンジル)(11.5mL、78mmol)を加えた。その反応混合物を一晩中50℃で熱した。その反応物を冷却し、そして水で希釈した。水相を酢酸エチル(5×)で抽出した。その有機抽出物を合わせ、水(2×)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。その溶液を濾過し、そして溶媒を除去し、少量の容積の溶液を得た。ヘキサンを加え、そして生じた懸濁液を濾過し、6.8gの固形物H2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))(61%)を得た。
化合物H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))を、方法A、工程3と類似の手順にしたがって、H2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))から合成した。
CH3OH:THFの1:3混合物中の粗製のH3((R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4)(14mmol)の溶液に、0.5M NaHCO3水溶液(28mL、14mmol)およびジ−tert−ブチル−ジカーボネート(3.69g、16.9mmol)を加えた。その反応物を室温で2.5時間にわたって撹拌し、次に一晩中−10℃で保存した。その反応物をブラインで希釈し、そして酢酸エチル(4×)で抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてブライン(1×)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.5gのH4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
CH2Cl2(5mL)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(128μL、0.76mmol)の溶液を、H4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(200mg、0.55mmol)および2,6−ルチジン(176μL、2.18mmol)の溶液に−30℃で滴下した。その反応混合物を1.5時間にわたって撹拌した。水(10mL)を−20℃で加え、そして氷浴を除去した。その反応物を0℃に達するまで撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮し、310mgのH5(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
メタノール(R21−H=NH2−H)中の粗製のH5(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.11mmol)および7N アンモニア(10eq)の溶液を、室温で一晩中撹拌した。その反応溶液を濃縮した。粗生成物を0.1%蟻酸とともにCH3CN/H2O勾配を用いて溶出する逆相分取HPLCにより精製し、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
CH2Cl2(2mL)中の50%トリフルオロ酢酸溶液を、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)に加えた。40分後、溶媒を蒸発させ、残渣をCH3CN/H2O勾配を用いて溶出する分取HPLC/LCMSにより精製し、H7(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5eq)を、CH2Cl2中のI1(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR16=H)の蟻酸塩の溶液に加え、懸濁液を撹拌した。15分後、その混合物を濾過し、その樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。濾液を濃縮し、遊離塩基I1(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR16=H)を得た。
I3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HおよびR15=CH2CH2C6H5)を、方法H、工程6と類似の方法を用いてI2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=H、およびR15=CH2CH2C6H5)から調製した。
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5eq)を、CH2Cl2中のJ1(TFA塩、R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)の溶液に加え、そして懸濁液を撹拌した。15分後、その混合物を濾過し、そしてその樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。濾液を濃縮し、遊離塩基を得た。CH2Cl2中のR15NCO(R15=ブチル)(2eq)の溶液を、1:1 CH3CN:THF中の遊離塩基J1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.021mmol)に加えた。懸濁液を一晩中撹拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg、3eq)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg、6eq)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。その混合物を6時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、J2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR15=CH2CH2CH2CH3)を得た。
化合物J3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR15=CH2CH2CH2CH3)を、方法H、工程2において記述された手順にしたがって、J2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR15=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
R15SO2Cl(R15=プロピル)(1.5eq)の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(18mg、3.45mmol/g、3eq)、および方法Hを用いて調製される1:1 CH3CN:THF中のK1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.021mmol)の遊離塩基の懸濁液に加えた。その懸濁液を一晩中撹拌した。ポリスチレンイソシアネート樹脂(45mg、3eq)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg、6eq)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を加えた。その混合物を6時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮し、K2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR15=CH2CH2CH3)を得た。
化合物K3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR15=CH2CH2CH3)を、方法H、工程6において記述された手順にしたがって、K2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR15=CH2CH2CH3)から調製した。
CH2Cl2中のL1(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(1eq)およびZ=−パラ−メチレン−ベンジル)(1.05eq)の溶液を、室温で撹拌した。その反応溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。その物質をCH2Cl2中の50%トリフルオロ酢酸で30分間にわたって処理した。その溶液を濃縮した。残渣を1N HCl(10mL)に溶解させ、そしてエーテル(2×)で洗浄した。飽和Na2CO3水溶液を、溶液が塩基性になるまで水相に加えた。その溶液をCH2Cl2(3×)で抽出した。そのCH2Cl2抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮し、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
化合物L3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)を、方法I、工程1において記述された手順にしたがって、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2C6H4(CH2)−)から調製した。
化合物L4(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2C6H4(CH2)−、R1=CH2CH2CH2CH3)を、方法A、工程3において記述された手順にしたがって、L3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
化合物M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を、方法J、工程1において記述された手順にしたがって、M1(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2C6H4(CH2)−)から調製した。
化合物M3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を、方法A、工程3において記述された手順にしたがって、M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=−パラ−(CH2C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)から調製した。
化合物N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を、方法K、工程1において記述された手順にしたがって、N1(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から調製した。
化合物N3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を、方法A、工程3において記述された手順にしたがって、N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)から調製した。
CH2Cl2中のインドール−6−メタノール(400mg、2.72mmol)、塩化tert-ブチルジメチルシリル(816mg、5.41mmol)およびイミダゾール(740mg、10.9mmol)の溶液を、一晩中室温で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣は酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを行い、O2を得た。
THF(10mL)中のO2(200mg、0.77mmol)の溶液に、ブチルリチウム(1.2eq)を−78℃で加えた。その溶液を、5分間にわたって−78℃で撹拌し、そして室温まで温めた。その反応混合物を−78℃に冷却し、そして塩化p−トルエンスルホニルを加えた。その溶液を室温まで温め、そして一晩中撹拌した。その反応を飽和K2CO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、360mgのO3を得た。
ブチルリチウム(1.2eq)の溶液を、THF(20mL)中のO3(340mg、0.829mmol)の溶液に加えた。その反応混合物を、15分間にわたって−78℃で撹拌し、次に二酸化硫黄で15分間にわたって溶液を泡立たせた。ヘキサン(100mL)をその反応混合物に加えた。その反応混合物を蒸発させ、O4を得た。それはさらなる精製をせずに次の工程において用いた。
0℃まで冷却したCH2Cl2中のO4(0.829mmol)の溶液に、N−クロロスクシニミド(220mg、1.66mmol)を加えた。2時間の撹拌の後、その溶液をセライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、O5を得た。
無水ピリジン(3mL)中のO5の溶液に、ブチルアミン(100μL)を加えた。その反応物を4日間にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を、1N HClおよびCH2Cl2の間で分配した。有機層を分離し、1N HCl(3×)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、O6を得た。
THF中のO6(70mg)の溶液にTBAFを加えた。その反応物を室温で撹拌した後、その反応混合物は、酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、50mgのO7(95%)を得た。
CH2Cl2(5mL)中のO7(50mg)の溶液に、塩化チオニル(1mL)を加えた。その反応物を、5分間にわたって撹拌し、次に蒸発させ、O8を得た。
CH3OH(5mL)中のO8の溶液に、アジ化ナトリウム(50mg)を加えた。その溶液を室温で一晩中撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣は酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、精製後にO9を得た。
CH3OH中のO9(70mg)の懸濁液に、1eqのHCl(水溶液)および炭素中のパラジウムを加えた。その反応混合物を20分間にわたって1atmで水素化し、90mgの粗生成物O10を得た。
H2O中の水酸化リチウム(30mg)溶液に、CH3OH(3mL)中のO10(4mg)の溶液を加えた。その反応物を、2時間にわたって室温で撹拌し、さらなる量のLiOH(40mg)を加え、そしてその溶液をさらに2時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣は酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行い、O11を得た。
100gのP1(R23=n−Pr)の300mLのTHF溶液を、2Lの無水THF中の38gのLAHの懸濁液に0℃で加えた。その反応混合物を1時間にわたって室温で撹拌し、その後30mlのH2O、90mLの15% NaOHを0℃で加えた。その混合物を室温で一時間にわたって撹拌し、その後Na2SO4(無水物)を加え、その混合物を濾過し、そしてその溶液を蒸発させ、一晩中真空下で乾燥させた生成物を得た。この生成物を、600mlのDCMに溶解させ、そして、その溶液を1.4LのDCM中の塩化オキサリル(37.3ml)およびDMSO(60.8ml)の溶液に−78℃で40分間にわたって加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(299ml)を−78℃で加えた。その反応物を−10℃に到達させた。反応を−10℃で1L H2Oでクエンチし、そしてその混合物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、P2(R23=Pr、106g)を得た。粗生成物は精製をせずに次の工程のために用いた。
P2(R23=Pr、106g)の1.5L DCM溶液に、p−Boc−アミノメチルベンジルアミン(1.1eq)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1.1eq)を加え、そしてその反応物を室温で一晩中撹拌した。反応をH2Oでクエンチし、そして内容物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、残渣はDCM中3%MeOHで溶出するシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーを行い、42.5gのP3(R23=Pr)を得た。
P3(R23=Pr、110g)の10mL MeOH溶液をPd/C(5%、11mg)を用いて1atmの水素で水素化し、溶媒および触媒を除去した後、P4(R23=Pr)を得た。
P4(R23=Pr)の10mL DCM溶液を、0℃でトリホスゲン(1.2eq)およびトリエチルアミン(2.4eq)に加え、そしてその溶液を0℃で2時間にわたって溶液を撹拌した後、反応物をDCM/H2Oで抽出した。溶媒を除去した後、残渣はEtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム(200mL)を用いてクロマトグラフィーを行い、白色固形物を得た。それを2時間にわたってジオキサン中の2N HClで処理した。その溶媒の除去後、白色固形物としての化合物P5(R23=Pr)(80mg)を得た。
室温で、ジクロロメタン(30mL)中のQ1(R3=Me、R4=iBu)(1.00g)およびQ8(n=1、p=2、m=1)(1.24g)を、42時間にわたって撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、琥珀色の油状物を得た。それを酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲル(200mL)のカラムで精製し、無色の油状物Q2(n=1、p=2、m=1)を得た。
化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を、方法A、工程3と類似の方法を用いて、Q2(n=1、p=2、m=1、R3=Me;R4=iBu)から調製した。
無水ジクロロメタン(25mL)中の化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me:R4=iBu)(1.37g)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.68g、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、1.1当量)で処理した。生じた溶液を20時間にわたって室温で撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、そして1N塩酸で洗浄した。乾燥させたジクロロメタン溶液を真空下で濃縮し、無色の膜(1.32g)を得た。それをシリカゲルのカラム(125mL)上で精製し、そしてヘキサン:酢酸エチルで溶出し、白色の泡沫としての化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.74g)を得た。
無水EtOH(20mL)中の化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.540g)を、10%Pd/C(0.400g)を用いて、1atmで2時間にわたって水素化した。その反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、無色の油状物としてのQ5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.35g)を得た。
アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.25mL)中に溶解させた、化合物Q5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me:R4=iBu)(0.012g)およびHOBt(0.005g)を、マイクロタイター(microtiter)プレートウェル中のEDC樹脂(0.080g、3eq.,1.53mmol/g)で処理し、続いてR15−COOHの1M ジクロロエタン溶液(40μL、1.25eq)を加えた。ウェルをキャップし、そして18時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そして樹脂をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液を、トリスアミン樹脂(0.050g、6eq.,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g、3eq.,1.53mmol/g)で18時間にわたって処理した後、その溶液を濾過し、そして溶媒を真空下で除去し、Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R16=Me)のジクロロメタン溶液(1.0mL)を、トリフルオロ酢酸(1.0mL)と混合し、そしてその溶液を2時間にわたって撹拌した後に、濃縮した。ジエチルエーテル(0.5mL)を加え、そして真空下で濃縮し、残渣を得た。それを分取LCMSユニットで精製し、Q7を濃縮した後に、(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me、R4=iBu、R15=Me)を得た。
アセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)中のR1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.010g)の溶液を、マイクロタイターウェルに注ぎ、続いてジクロロエタン中の0.12mlの0.5M フェニルイソシアネート溶液を加えた。ウェルを密閉し、そしてプレートを20時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そしてその固形物をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0.050g、6eq.,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g、3eq.,1.53mmol/g)で処理し。そしてその混合物を18時間にわたって撹拌した。その混合物を濾過し、そしてその溶液を蒸発させ、R2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)を得た。
R2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)からR3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)への変換のために、方法Q、工程6と類似の手順を用いた。
アセトニトリル(0、85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)中のS1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.010g)の溶液をマイクロタイタープレートに注ぎ、続いてジオキサン(1M、45μL、0.045mmol)中のDIPEA−MP樹脂(0.030g、4eq)および塩化フェニルスルホニルを加えた。ウェルをキャップし、そして18時間にわたって撹拌した後、それを濾過し、そして残渣をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0.040g、6eq.,4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.060g、3当量,1.53mmol/g)で処理し、そして、18時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を除去しS2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)を得た。
S2からS3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=Ph)への変換のために、方法Q、工程6と類似の手順を用いた。
DCM中(0.010g)の1mlのT1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)およびR15C(O)R16(5当量、R15=H、R16=Ph)の溶液を含むマイクロタイタープレートウェルに、ジクロロエタン中のシアノボロヒドリドナトリウム(14.3mg/L、2当量)を加えた。ウェルをキャップし、そして20時間にわたって撹拌した後、MP−TsOH樹脂(100mg、1.29mmol/g)をウェルに加え、続いてさらにMP−TsOH樹脂(50mg)を2時間後に加えた。その混合物をさらに1時間にわたって撹拌した後、その混合物を濾過し、そして樹脂をジクロロエタン(1mL)(3×)、次にMeOH(1mL)(2×)で洗浄した。樹脂を、MeOH(1mL)中の7N アンモニア(2×)で30分にわたって処理し、続いて濾過し、そして溶媒を蒸発させ、T2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)を得た。
T2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)からT3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuおよびR15=PhおよびR16=H)への変換のために、方法Q、工程6と類似の手順を用いた。
化合物V1(R3=R4=Me)(14.76mmol)、EDCl(14.76mmol)、HOAt(14.76mmol)およびDIEA(14.76mmol)を、36ml DCMと混合した。この混合物を、15分間にわたって室温で撹拌した後、3−クロロベンジルアミンを加えた。その反応溶液を一晩中室温で撹拌した後、炭酸ナトリウム(3×)、水、1N HCl(4×)および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムで精製し、アミド生成物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
化合物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)(8.33mmol)を35mlの無水DCMに溶解させ、0〜5℃に冷却した。10ml DCM中のチオホスゲン(9.16mmol)をN2下で滴下し、続いてDIEA(11.96mmol)を加えた。その溶液を氷浴中で0.5時間撹拌した後、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(3×)、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を、室温で48時間にわたってMeOH中のt−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムで処理し、化合物V4(R1=3−クロロベンジル;R2=H;R3=R4=Me)を得た。
方法Lを用いて得たDCMおよび飽和NaHCO3(容積で1:1)中のアミンX1(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(10mg)の混合物に、トリホスゲン(0.33eq)を室温で加えた。その溶液を激しく40分間にわたって撹拌した後、有機層を分離し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。その有機溶液を蒸発させ、化合物X2(R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
方法M、工程1と類似の方法を用いて、化合物X3(R15=H;R16=シクロプロピルメチル;R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)をX2(R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から調製した。
方法A、工程3と類似の方法を用いて、化合物X4(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)をX3(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から調製した。
3.5mlのTHF、MeCN、およびDMF(1:1:0.3)の混合物中の、方法Lから得た化合物Y1(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(0.1639mmol)、Y2(R23=H;R23=Pr)(0.1967mmol)、PS−EDC樹脂(0.4917mmol)およびHOBT(0.2459mmol)の反応混合物を、一晩中室温で撹拌した後、6eqのPS−トリスアミンおよび3eqのPS−イソシアネート樹脂を加えた。6時間後、その反応混合物を濾過し、そして樹脂をTHF、DCMおよびMeOHで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして粗生成物をDCM中の40%TFAで40分間にわたって処理し、その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をRP HPLC系で精製し、生成物Y3(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)を得た。
0.5ml DCM中のY3(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)(0.030mmol)、カルボニルジイミダゾール(0.032mmol)、およびDIEA(0.09mmol)の反応溶液を室温で一週間の間撹拌した。次に粗生成物を逆カラムで精製し、チオヒダントイン生成物を得た。それをY4(R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)に変換した。
方法Z、工程1:
DCM中PhoximeTM樹脂(1.23mmol/g)の溶液に、方法Lから得たアミンZ1(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(2eq)を加えた。その混合物を一晩中撹拌した後、その樹脂を濾過し、そしてDCM、MeOH、THF(3サイクル)、次にDCM(2×)で洗浄し、真空下で乾燥させ、樹脂Z2(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
DCM中で膨張した、トルエン中の樹脂Z2(R3=Me、R4=iBu、Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)に、N−メチルベンジルアミン(4eq)を加えた。その混合物を一晩中80℃〜90℃に加熱した後、MP−TsOH樹脂(1.3mmol/g、12eq)を加えた。その混合物を1.5時間にわたって撹拌し、その溶液を濾過し、そして樹脂をDCMおよびMeOHで洗浄した。合わせた有機溶液を真空下で濃縮し、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を得た。
方法A、工程3と類似の方法を用いて、化合物Z4(R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を化合物Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=−パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)から生成した。
無水THF(30mL)中の(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(1.0g、8.3mmol、1eq)およびAB1(R6=Ph;R7=n−Bn)(3mL、9.1mmol、1.1eq)の溶液に、室温でTi(OEt)4(7mL、17mmol、2eq)を加えた。その混合物を24時間にわたって70℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を激しい撹拌下で30mLのブラインに注いだ。生じた懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、そしてその固形物をEtOAc(2×20ml)を用いて洗浄した。濾液はブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン/Et2O(5:1)で溶出することによりシリカでクロマトグラフィーを行い、1.9g(85%)の(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチルイデン)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。
NaHCO3水溶液の存在下で0℃で、CH2Cl2中のチオホスゲンを用いた化合物AB2(R6=Ph;R7=n−ブチル)の処理により、イソチオシアネートAB3(R6=Ph;R7=n−ブチル)を生成した。それを方法A、工程2および方法A、工程3と類似の方法を用いて最終生成物に変換させ、生成物A5(R6=Ph;R7=n−ブチル、R1=Me)を得た。
合成は、Hussein,A.Qら,Chem.Ber.1979,112,1948−1955による手順を適用した。つまり、CCl4(25mL)中のAD2(R3=Ph、R4=tert-ブチル)(0.56g、2.7mmol)および沸騰石の混合物に、N−ブロモスクシニミド(0.49g、2.7mmol)を加えた。その混合物を200ワット光源で1時間にわたって照射した。その反応物を冷却し、固形物を濾過し、そして揮発物質を真空下で除去した。5%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、ベージュ色の粉末としての0.57g(73%)の1−(1−ブロモ−1−イソチオシアネート−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼンを得た。
CH3OH(5mL)中のAD3(R3=Ph、R4=tert-ブチル)(0.065g、0.26mmol)の溶液に、アンモニア水溶液(2mL)、続いて70%t−ブチルヒドロペルオキシド水溶液(2mL)を加えた。その反応物を25℃に温め、そして16時間にわたって撹拌した。揮発物質を除去し、そして残渣を逆相HPLCにより精製し、2.0mg(2.2%)のAD4(R3=Ph、R4=tert-ブチル)を、無色の油状物として得た。
TBDMS−Cl(5.3g、35.19mmol)およびイミダゾール(2.4g、35.19mmol)を、220mL DCM中のH2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g、31.99mmol)の懸濁液に加えた。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濾液を1200mlのEtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3(3×)およびブライン(3×)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、12gのAE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。これを、さらなる精製はせずに次の工程で用いた。
AE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル;粗製の12グラム)を、方法A、工程3と類似の方法(condition)を用いて、イミノヒダントインに変換した。それを続いて、室温で24時間にわたってDCM中の75%TFAを用いて処理した。その溶媒を真空下で蒸発させ、13.6gの生成物を得た。それを無水Bocと反応させ、カラム精製の後、5.8gのAE3(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
方法Hの工程4にしたがって、AE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g)をAE3(5.8g)から得た。
無水THF(98mL)中のAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(3.95g、8.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7mL、40mmol)を加えた。その反応物を室温でN2(気体)下で撹拌した。5.5時間後、その反応物を濃縮し、そして粗生成物を、ヘキサン中の0〜75%酢酸エチルの勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製し、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(2.48g、92%)を得た。
無水塩化メチレン中のR15OH(R15=シクロブチル)(10μl)およびHBF4(1当量)の溶液に、塩化メチレン(0.5mL)中のAE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.062mmol)の溶液を加えた。その反応物を室温で一晩中撹拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)をその反応混合物に加えて、その溶液を1時間にわたって室温で撹拌した。その反応物を濃縮し、そして粗生成物を、5〜95%のH2O中のCH3CNの7分の勾配を用いて溶出する逆相分取HPLC/MSにより精製し、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル、R15=シクロブチル)を得た。
R21−H(R21=PhS−)(33μL、0.318mmol)を、0.5ml無水THF中のNaH(10.2mg、鉱油中60%)を用いて処理した。0.5ml無水THF中のAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.0424mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で一晩中撹拌した後、エーテルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水相をエーテルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製し、9mgのAG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(収率49.2%)を得た。
AG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を、方法Hの工程6にしたがって、50%TFAで処理し、AG2(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
ベンゾフェノンイミン(3.27g、18.04mmol)を、65ml DCM中のAH1(R3=シクロヘキシルフェニル)(4g、18.04mmol)の懸濁液に加えた。その反応混合物をN2下で室温で一晩中撹拌した後、その固形物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を100mLエーテル中に溶解させ、水で2回洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、5.08gのAH2(R3=シクロヘキシルフェニル)を得た(収率80.57%)。
12ml 無水THF中のAH2(R3=シクロヘキシルフェニル)(1g、2.86mmol)の溶液を、N2下で4mlの無水THF中の鉱油(1.16g、8.58mmol)中の18−クラウン−6(0.76g、2.86mmol)および30%KHの懸濁液に加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、そして次にR4Br(R4=3−ピリジルメチル、臭化水素塩として)を加えた。その反応混合物を、氷浴中で30分間にわたって撹拌し、さらに2時間にわたって室温で撹拌し、その後、反応を2mlのHOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1)でクエンチした。その混合物を40ml EtOAc/H2O(1:1)で希釈した。水相をEtOAcを用いて3回希釈した。合わせた有機相をブラインで3回洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製し、0.44gの生成物(収率35.14%)を得た。それを、氷浴中の3mlエーテル中の1N HCl(2.2ml、2.22mmol)で処理し、続いて室温で一晩中撹拌した。水相を蒸発させ、そしてC−18逆相カラムにより精製し、0.22g(収率66%)のAH3(R4=3−ピリジルメチル;R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
メタノール(8ml)中の化合物AL1(R3=n−Bu)(418mg、1.39mmol)の溶液に、PtO2(40mg)および濃HCl(0.4ml)を加えた。その混合物を一日にわたって水素化(50psi)した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、1N NaOHによりpH=11〜12まで塩基化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮し、化合物AL2(R3=n−Bu)(316mg、100%)を得た。
ジクロロメタン(6ml)中の化合物AL2(R3=n−Bu)(300mg、1.32mmol)の溶液に、(BOC)2O(316mg、1.45mmol)を加えた。その混合物を1.5時間にわたって室温で撹拌した。それを水およびジクロロエタンで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、そして濃縮し、化合物AL3(R3=n−Bu)(464mg、100%)を得た。
化合物AM1(R1=Me、R3=n−ブチル)を、ジオキサン中の4N HClで2時間にわたって処理した。その混合物を濃縮し、HCl塩として化合物AM2(R1=Me、R3=n−ブチル)を得た。実測されたMW(M+H)470.1;
ジクロロメタン(1ml)中の化合物AM2(R1=Me、R3=n−ブチル)(0.068mmol)の溶液に、塩化アセチル(5μl、0.072mmol)を加えた。その混合物を、2時間にわたって撹拌した。それを次にCH2Cl2および水で希釈した。有機層を分離、乾燥、濃縮し、そしてRP HPLCにより精製し、化合物AM3(R1=Me、R3=n−ブチルおよびR15=Me)を得た;
ジクロロメタン(10ml)中のAP1(R4=3−ブロモフェネチル)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(2.56g、26.25mmol)および4−メチルモルホリン(2.95ml、26.25mmol)を加えた。次にEDCl(5.04g、26.25mmol)を滴下した。その反応混合物を室温で一晩中撹拌し、次に1N HCl(60ml)でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、WeinrebアミドAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、98%)を得た。実測されたMW(M+H)244.1;正確な質量243.99。
30mlのTHF中のマグネシウム削り屑(1.19g、48.8mmol)の懸濁液に、24mlのTHF中のR3Br(R3=シクロヘキシルエチル)(5.73ml、36.6mmol)の溶液を滴下した。臭化物の溶液を半分加えた後、ヨウ化物のいくつかの結晶を、反応を開始させるために加えた。その混合物は混濁し、そして熱を発生した。残りの臭化物の溶液を滴下した。その混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、次に0℃まで冷却し、そしてAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、24.4mmol)を加えた。その混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、そして次に残留Mg(0)が何も残らなくなるまで、1N HClでクエンチした。相を分離し、そして水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(15%、EtOAc/ヘキサン)により精製し、ケトンAP3(R4=m−ブロモフェニル、R3=シクロヘキシルエチル)(8.06g、100%)を得た。実測されたMW(M+H)259.2;正確な質量294.06。
トルエン(10ml)中のAS1(R3=Ph)の混合物に、塩化チオニル(1.61ml)を加え、そして生じた混合物を、還流下で、6時間にわたって加熱した(HClの発生が止むまで)。その反応混合物を、室温で一晩中保ち、その後、真空下で濃縮した。トルエン(10ml)を加え、そしてその混合物を真空下で再び濃縮した。その反応混合物をCH2Cl2に再溶解させ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、濾過し、次にCH2Cl2溶液を真空下で濃縮し、AS2(R3=Ph)を得た。
AS2(R3=Ph)(0.645g)およびAS5(R4=4−クロロフェニル)(0.464g)、ならびに無水THF(20ml)中のヨウ化1,3−ジメチルイミダゾリウム(0.225g)に、油中60%水素化ナトリウム(0.132g)を加えた。生じた混合物を、室温で18時間にわたって撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてH2OとEt2Oとの間で分配した。乾燥Et2O溶液を真空下で濃縮し、黄色の残渣を得た。それを分取シリカゲルプレート上に置き、そしてCH2Cl2で溶出し、AS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)を得た(Miyashita,A.,Matsuda,H.,Higaskino,T.,Chem.Pharm.Bull.,1992,40(10),2627−2631)。
塩酸(1N、1.5ml)をTHF(10ml)中のA3(R3=Ph、R4=p−ClPh)に加えて、そして生じた溶液を20時間にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、次に、CH2Cl2およびH2Oの間で分配した。乾燥CH2Cl2を真空下で濃縮し、残渣を得た。それを分取シリカゲルプレート上に置き、そして1:1のCH2Cl2:ヘキサンで溶出し、AS4(R3=Ph、R4=p−ClPh)を得た。
AS4(R3=Ph、R4=p−ClPh)(0.12g)およびメチルグアニジン、HCl(AS6、R1=Me)(0.055g)を、無水EtOH(5ml)ならびにトリエチルアミン(0.2ml)中で混合させ、次に、20時間にわたって還流下で熱した。生じた混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2およびH2Oの間で分配した。乾燥CH2Cl2を真空下で濃縮し、残渣を得た。それを分取シリカゲルプレート上に置き、そして9:1のCH2Cl2:MeOHで溶出し、AS5(R3=Ph、R4=p−ClPhおよびR1=Me)を得た。
MeOH(3ml)中の、方法H、工程1、2および3と類似の方法を用いて調製されるAT1(n=4、R3=R4=n−Bu)および1N NaOH(0.727ml)を一晩中室温で撹拌した。その混合物を濃縮し、次に水(pH約3、濃HClを用いて調整)とEtOAcとの間で分配した。乾燥EtOAc層を真空下で濃縮し、AT2(n=4、R3=R4=n−Bu)を得た。
MeCN(1ml)中の化合物AT2(n=4、R3=R4=n−Bu)(0.012g)をEDC樹脂(0.12g、1.44mmol/g)、THF(1ml)中のHOBT(0.004g)、およびn−ブチルアミン(R15=H、R16=n−ブチル)(0.007ml)で処理した。その反応を、室温で一晩中行い、その後ArgonautPS−NCO樹脂(0.150g)、PS−ポリアミン樹脂(0.120g)およびTHF(2ml)を加え、そしてその混合物を4時間にわたって撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして樹脂をTHF(2ml)で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した後、残渣を4時間にわたってMeOH(1ml)中の1N HClで処理した。続いて溶媒を蒸発させ、AT3(n=4、R3=R4=n−Bu、R15=HおよびR16=n−ブチル)を得た。
マイクロ波チューブ内で、イソプロパノール(2ml)中のAV1(R3=Me、R4=Bu−i)(0.0012g)およびAV2(R22=OPh)を、5分間にわたって125℃でマイクロ波中に置いた。その反応混合物を真空下で濃縮し、AV3(R3=Me、R4=Bu−i、R22=OPh)を得た。
CH2Cl2(1ml)およびTFA(1ml)中のAV3(R3=Me、R4=Bu−i、R22=OPh)を2時間にわたって撹拌し、次に真空下で濃縮し、そして分取LCMSで精製し、AV4(R3=Me、R4=Bu−i、R22=OPh)を得た。
MeOH(50ml)中のAX2(4.5g、n=1、R4=フェネチル)の溶液を、0.4gのナトリウムボロヒドリドで処理し、そしてその反応物を30分間にわたって撹拌し、その後、溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーを行い、AX3(n=1、R4=フェネチル)およびAX4(n=1、R4=フェネチル)の混合物を得た。それをヘキサン(0.05% DEA)中8%IPAを用いて溶出するASキラルパックカラムを用いて分離し、2.1gのAX3(n=1、R4=フェネチル)を、第一の画分として得、そして2.2gのAX4(n=1、R4=フェネチル)を、第二の画分として得た。
AX4(n=1、R4=フェネチル)(2.2g)および1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.4g、0.57mmol)の100mlメタノール溶液を、55psiで一晩中水素化した。その反応物を濃縮し、そして茶色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、AX6(n=1、R4=フェネチル)(1.7g)を得た。
方法Cおよび方法H、工程3を用いてAY2から生成した、DCM中のAZ1(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.441g、1.01mmol)の溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(0.880g、2.07mmol)を加えた。その反応物を3時間にわたって室温で撹拌した。その反応をH2Oでクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。有機相を除去した後、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、AZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.408g、0.94mmol、収率93%)を得た。MS m/e:434.1(M+H)。
DCE(1.8mL)およびMeOH(0.2mL)中のAZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.011g、0.025mmol)およびAZ5(R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.0067mL、0.066mmol)の溶液に、AcOH(4滴)およびMP−シアノボロヒドリド樹脂(0.095g、2.42mmol/g)を加えた。その反応物を室温で40時間にわたって撹拌した。その反応物を、7N NH3/MeOHで処理し、そして溶液を濾過した。濃縮後、残渣をシリカゲルHPLC(0〜4%[(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/ヘキサン)により精製し、溶媒を除去した後、画分1および画分2を得た。それを、DCM中20%TFAで3時間にわたって室温で処理し、それぞれAZ4(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.005g、0.009mmol)およびAZ3(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.012g、0.022mmol)を得た。
文献の手順(Terao,Y;Kotaki,H;Imai,N およびAchiwa K.Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(7),1985年,2762−2766)に従って調製されるBA1を、Coldham,I;Crapnell,K.M;Fernandez,J−C;Moseley J.D.およびRabot,R.(Journal of Organic Chemistry,67(17),2002年,6185−6187)により記述される手順を用いてBA2に変換した。
BA3を、Winkler J.D.;Axten J.;Hammach A.H.;Kwak,Y−S;Lengweiler,U.;Lucero,M.J.;Houk,K.N.(Tetrahedron,54 1998年,7045−7056)により記述される手順を用いてBA2から生成した。化合物BA3に対する分析データ:
化合物BB1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)をBB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)およびBB3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)に変換させた。それらを、ヘキサン(0〜15%)中のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムにより分離した。
化合物BB4(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)をDCM中の20%TFAを用いて、BB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から生成した。
化合物BC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を、方法L、工程2を用いて、BC1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から得た。
化合物BC3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を、方法L、工程3を用いて、BC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から得た。
方法L、工程3と類似の方法を、この変換のために適用した。
EtOAc(1mL)/MeOH(0.2mL)中の化合物BH1(n=1、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.060g、0.12mmol)および5%Pd(OH)2/C(0.040g)を、H2雰囲気下で20時間にわたって室温で撹拌した。その反応物をセライトパッドで濾過し、そしてその溶液を濃縮した。粗生成混合物BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)を、精製せずに次の工程で用いた。
BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)の溶液を、方法C、工程1と類似の方法を用いて、BH4およびBH3の生成混合物に変換した。その混合物をEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol、収率56%)およびBH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.008g、0.020mmol、収率14%)を得た。BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)に対して、MS m/e:409.1(M+H)。B3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)に対して、MS m/e:409.1(M+H)。
化合物B4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol)を、方法A、工程3と類似の方法を用いて、BH5(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=n−ブチル)(0.016g、0.043mmol、収率57%)に変換した。MS m/e:392.1(M+H)。
密閉されたチューブ中の、方法BK、工程1および2を用いて生成したBJ1(R1=Me、R3=Me)(140mg、0.5mmol)の2mlジオキサン溶液、t−ブトキシドカリウム(1.4eq)、Pd2(dba)3(0.02eq)および2−ジ−t−ブチルホスフィニルフェニル(0.04eq)の混合物を、120℃で10分間にわたってマイクロ波オーブン中で照射した。そして、その混合物をシリカゲルカラムで分離し、BJ2(R1=Me、R3=Me)(0.73mg)を得た。
BJ2(R1=Me、R3=Me)を、方法BK、工程3&4を用いて、BJ3(R1=Me、R3=Me)に転換した。BJ3(R1=Me、R3=Me)に対する質量:319.2。
ヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、方法D、工程1にしたがって、対応するケトンBK1(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)から調製した。BK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)に対する分析データ:(M+H)=330.1
方法BK、工程2:
DMF(1.5ml)中のヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(138mg、0419mmol)の懸濁液に、ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール(0.11ml、0.84mmol)を加えた。生じた混合物を、16時間にわたって油浴で100℃に熱し、次に室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製し、生成物BK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(140mg、0408mmol、97%)を得た。(M+H)=344.1.
方法BK、工程3:
トルエン(1ml)中のBK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(70mg、020mmol)の部分の溶液に、Lawesson’s試薬(107mg、0.26mmol)を加えた。生じた混合物を60℃で16時間にわたって、油浴中に置き、次に100℃で24時間にわたって置いた。室温まで冷却した後、その反応を1N HClを数滴加えることによりクエンチし、EtOAcおよび1N KOHで希釈した。相を分離し、そして水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の残渣を分取TLC(1000μmシリカ、15%EtOAc/DCM)により精製し、二つに分離したジアステレオマーBK4(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(24mg、0.067mmol、33%、MS:(M+H)=360.2)およびBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(22mg、0.062mmol、31%、MS:(M+H)=360.2)を得た。
ジアステレオマーBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、MeOH(4ml)中のNH4OH(2ml)およびt−ブチルヒドロゲンペルオキシド(70%水溶液、2ml)で24時間にわたって処理した。濃縮後、粗製の試料を、分取TLC(1000mmシリカ、7.5% DCM中7N NH3/MeOH)により精製した。生じた試料を、DCM(1ml)に再溶解させ、ジオキサン中の4N HClで5分間にわたって処理し、そして最後に濃縮し、ジアステレオマー生成物BK7(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(12mg、0.029mmol、43%)を得た。
BM1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)(0.050mg)のトルエン溶液(3ml)、1.5eqのジフェニルホスホリルアジドおよび1.5eqのDBUを加え、そしてその溶液を一晩中撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、1%のHOAc水溶液で洗浄した後、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc/ヘキサンを用いて、クロマトグラフィーを行い、生成物を得た。それをTHF(1%水溶液)中のトリフェニルホスフィン(2eq)で一晩中処理し、逆相精製の後、BM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
BM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)のDCM溶液に、1eqのベンジルオキシカルボニル−OSuを加え、そしてその反応物を一晩中撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィーを行い、BM3(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
次の化合物を、DCM中の50%TFAを用いて、対応する出発物質のboc脱保護により、30分間にわたって室温で生成した。
CH2Cl2(0.5ml)中のBP1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.012g、0.028mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.010mL、0.086mmol)、AgOTf(0.024g、0.093mmol)、および臭化ベンジル(0.010mL、0.084mmol)を加えた。その反応物を室温で16時間にわたって撹拌した。固形物を濾過し、そして濃縮した後、残渣を逆相HPLCにより精製し、BP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.010g、0.019mmol)を得た。MS m/e:526.1(M+H).
方法BP、工程2
BP3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を、30%TFA/DCMを用いて、BP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から調製した。
方法BQ 工程2:
BQ2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.005mmol)を、PS−チオフェノール樹脂(0.030g、1.42mmol/g)の存在下で、20%TFA/CH2Cl2(1mL)で、3時間にわたって処理した。その溶液を濾過および濃縮し、生成物BQ3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.005mmol)を得た。MS m/e:377.2(M+H).
ピリジン(0.2ml)中のBR1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.004g、0.007mmol)の溶液に、DMAP(少量の結晶)および塩化メチルスルホニル(3滴)を加えた。その反応物を室温で6日間にわたって撹拌した。その反応を水でクエンチし、そしてCH2Cl2で希釈した。有機層を除去し、そして水相をCH2Cl2(3×)で抽出した。濃縮後、茶色の残渣を逆相HPLCにより精製し、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.004mmol)を得た。MS m/e:633.2(M+H)。
BR3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、工程2と類似の手順にしたがって、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から調製した。
CH2Cl2(0.3ml)中のBS1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.006mmol)の溶液に、フェニルイソシアネート(2滴)を加えた。その反応物を室温で16時間にわたって撹拌した。その反応物を濃縮し、そして逆相HPLCにより精製し、BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.002mmol)を得た。MS m/e:823.5(M+H)。
化合物BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、工程2と同じ条件にさらした。上記で調製された粗製の混合物を、MeOH(0.3mL)中のLiOH(0.006g、0.25mmol)で処理した。その反応物を濃縮し、そして残渣を逆相HPLCにより精製し、BS3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.0012g、0.002mmol)を得た。MS m/e:454.1(M+H)。
丸底フラスコに、化合物BT1(R1=Me、R3=Me)(100mg、0.29mmol)、無水トルエン(2ml)、3−アミノピリジン(55mg、0.58mmol)および2−(ジ−tert−ブチル ホスフィノ)ビフェニル(17mg、0.58)を加えた。次にその溶液をN2で2分間にわたって脱ガスした後、NaO−t−Bu(61mg、0.638mmol)およびPd2(dba)3(27mg、0.029mmol)を加えた。その反応物を80℃で22時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、その反応物を冷水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。次に合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過をした後、濃縮した残渣をTLC(CH3OH:CH2Cl2=1:10)および逆相HPLC(水中10%〜100% アセトニトリル、0.1%蟻酸とともに)で精製し、所望の化合物BT2(R1=Me、R3=MeおよびR21=m−ピリジル)(23.6mg、白色固形物、20%)を、蟻酸塩として得た。
5mlのDCM中のピロリジン誘導体のトリフルオロ酢酸塩BU1(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(99mg、0.307mmol)を含む丸底フラスコに、トリエチルアミン(86μL、0.614mmol)、続いてN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシニミド(76mg、0.307mmol)を加えた。それを室温で18時間にわたって撹拌した。DCMでその混合部を希釈し、そして飽和NaHCO3、次に水で抽出した。有機部分を収集し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過をし、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜60%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)により精製し、BU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg、0.284mmol、収率93%)MS m/e:458.1(M+H)。
反応バイアル中の1mlのMeOH中のBU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg)の溶液を、水および0.5mlのNH4OH中の70%tBuOOHの0.5mlの溶液に加えた。バイアルを密封し、そして室温で72時間にわたって撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その混合物を1mlのMeOHで希釈し、30mgのNaHCO3およびBoc2O(87mg、0.398mmol)の混合物を加えた。その溶液混合物を室温で18時間にわたって撹拌し、その後、濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、BU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol、収率58%)を得た。MS m/e:544.1.441.1(M+H)。
5mlのMeOH中のBU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol)の溶液を、1atmで1時間にわたって、100mgのPd(OH)2−C(20% w/w)を用いて水素化した。その反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてパッドはMeOHで洗浄した。収集した有機部分を濃縮し、BU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(47mg、0.116mmol、収率70%)を得た。MS m/e:407.1(M+H)。
10mgの粉末化された4 4’分子ふるいを含むバイアルに、3−メトキシフェニルホウ素酸(60mg、0.395mmol)、次に3mlの無水MeOHを加えた。この混合物に、ピリジン(100ml、0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg、0.038mmol)およびBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(7.83mg、0.019mmol)を加えた。そして、その混合物を室温で96時間にわたって撹拌し、その後、メタノール溶液中の0.25mlの7N アンモニアでクエンチした。その反応混合物を、水およびDCMで抽出し、そして有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製し、生成物を得た。それをDCM中の5mlの40%TFAで、5時間にわたって処理した。揮発物質を除去した後、残渣を逆相HPLC系により精製し、BU5(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR21=m−MeOPh)(0.7mg、0.0015mmol、収率30%)を得た。MS m/e:413.1(M+H)。
アセトン(40mL)中のBV3(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(1.69g、4.23mmol)の溶液を、0℃で漏斗によりゆっくりとアセトン(200mL)および水(7.5mL)中のN−ブロモスクシニミド(NBS、11.3g、63.3mmol)の溶液に加えた。その混合物をゆっくりと室温まで温め、そして60分後に、10%Na2SO3水溶液でクエンチした。CH2Cl2で希釈した後、層を分離し、そして有機層を水(2×)、ブライン(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、油状物を得た。それを、5% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、固形物BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(690mg、2.24mmol、53%)を得た。
BV5(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニルおよびR1=MeおよびR2=H)を、方法AS、工程4を用いて、BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)から調製した。
10mLの無水DMF中のBX1(R4=Meおよびn=1)(0.78g、3.63mmol)の溶液に、N−Boc−N’−メチルチオ尿素(0.70g、3.70mmol)、EDCI.HCl(0.90g、4.71mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(2.5mL)を添加した。その混合物を、室温にて16時間撹拌し、その後にその混合物を、水を用いてクエンチし、そしてEtOAc(3×50mL)によって抽出した。その有機溶液を、乾燥し、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて、BX2(R1=R4=Meおよびn=1)(1.23g、100%)を得た。ES_LCMS(m/e):340.1。
40mLの無水THF中のBX2(R1=R4=Meおよびn=1)(1.23g、3.63mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.43g、5.44mmol)を添加し、そしてその混合物を、0℃に冷却し、次いでジイソプロピルカルボジイミド(1.07mL、5.44mmol)をゆっくりと添加した。その混合物を0℃にて15分間撹拌した後、アジ化ニコチノイル(nicotinoyl azide)(Synthesis、2004(17)、2886)(0.66g、4.71mmol)を、1重量部で添加し、そしてその反応を、室温まで暖め、そして3時間撹拌した。その反応を、EtOAc(200mL)によって希釈し、そして水(3×100mL)によって洗浄した。有機層からの残渣をシリカゲルカラムによって精製して、生成物アジドを生じ、その生成物を、MeOH中の20% Pd(OH)2/C(0.64mg)を使用して水素添加して、BX3(R1=R4=Meおよびn=1)を得た。ES_LCMS(m/e):339.1。
以下の化合物を、方法AOまたはAPと同様の方法を使用して合成した。
以下の化合物を、方法Eおよび/または方法AXと同様の方法を使用して合成した。
0℃に冷却したCC1(5g)のメタノール溶液(20mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(1eq)を添加し、そしてその反応を、30分間撹拌し、その後、その反応混合物を、乾燥状態まで蒸発し、次いでDCM/水によって抽出した。そのDCM画分を、プールし、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、20mLの無水DCMに溶解した。この溶液に、t−ブチルジメチルクロロシラン(2eq.)およびイミダゾール(2eq.)を添加した。その反応を、室温にて一晩撹拌し、その後、その反応を、DCMを用いてクエンチし、そしてNaHCO3で飽和した。その有機相を、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発して、粗生成物CC2を得た。
文献の手順を、適応した(Aust.J.Chem.1990,43(7),1195)。80mL中の化合物CC2(50g)。THFを、540mLのTHF/H2O(5:1)中の酸化第二水銀(1.5eq.)および三フッ化ホウ素エチルエーテル(1.6eq.)に添加し、そしてその混合物を、窒素下で2時間撹拌し、その後、その反応を、飽和NaHCO3(aq.)およびエーテルを用いてクエンチした。そのエーテル相を、無水Na2SO4で乾燥し、シリカのパッドを通して濾過し、そして濃縮して、粗CC3を得た。
200mL MeOH中のCC3(10.4グラム)に、1.1eq.の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を30分間撹拌し、その後、その反応混合物を、濃縮し、そしてその残渣を、DCM/H2O中に分配した。その有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィーにかけて、生成物CC4を得た。
5mL中の化合物CC4(2.5)。無水DCMに、ビス(1,2−ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE;1.2eq.)を添加し、次いで四臭化炭素(1.1eq.)を0℃にて添加し、そしてその反応を、30分間撹拌した。その反応を、ヘキサンを用いてクエンチし、そしてシリカのパッド上に注いだ。その有機溶液を蒸発して、油状物として生成物CC5を得た。
化合物CC6を、方法Eにおいて類似する手順を使用してCC5から生成した。粗化合物CC6を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜10% EtOAcの勾配)によって精製した。2種の異性体を、精製の間に単離した。異性体Aが、最初に溶出し、次いで異性体Bが、溶出した。
化合物CC7を、THF中の1N TBAFによって30分間処理し、次いでエーテル/水を用いて抽出することによってCC6(異性体B)から得た。その有機相を、分離し、そして水によって4回洗浄した。その水相を、プールし、そしてEt2O(pH約6〜7)によって1回洗浄した。その有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、収率94%で生成物CC7を得た。
EtOAc(150mL)中のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(CD1;R4=Me)(1.5g、4.6mmol)の還流下にある溶液に、IBX(3.82g、13.6mmol、3eq)を添加した。還流を、さらに2時間続け、次いでその混合物を、室温に冷却した。白色沈殿を、濾過し、そしてその濾液を、濃縮した。その残渣を、EtOAc/ヘキサンを用いて溶出することによって、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として1.0g(66%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R4=Me)を得た。
ジクロロエタン(50mL)中のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R4=Me)(1.0g、3mmol)の溶液に、水(40%)中のメチルアミン(0.48g、6.1mmol、2eq)、および1mLのAcOHを添加した。その溶液を、室温にて1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.8g、8.5mmol、2.8eq)を添加した。得られた混合物を、室温にて16時間撹拌し、MeOHを用いてクエンチした。30分間撹拌した後、その混合物を真空下で濃縮した。その残渣を、EtOAc/MeOHを用いて溶出することによって、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として0.62g(60%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=Me、R4=Me)を得た。
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=Me、R4=Me)(0.62g、1.8mmol)を、DCM(25mL)中の25% TFAに溶解し、そしてその混合物を、室温にて1時間撹拌し続けた。その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を、CHCl3(20mL)に再度溶解した。その溶液を、15% NaOH(10mL)によって洗浄し、そしてその水層を、CHCl3(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して、無色の油状物として0.33g(76%)の粗2−(3−ブロモフェニル)−N1−メチルプロパン−1,2−ジアミンを得た。
4−(3−ブロモフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−イミン(0.027g、0.1mmol、1eq)と、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.020g、0.13mmol、1.3eq)と、FibreCat(20mg)と、無水エタノール(2mL)と、1N K2CO3水溶液(0.12mL、0.12mmol、1.2eq)との混合物を、マイクロ波リアクター(Emrys Optimizer)において110℃にて15分間加熱した。その混合物を、MeOH/DCM(1:1)によって調整されているSi−カルボネート(2g、0.79mmol/g)のパッケージ化カラムに移した。そのカラムを、1:1 MeOH/DCM(3×3mL)によって溶出させ、そしてその溶出物を、回収し、そして濃縮して、白色の固形物として0.019g(63%)の4−(3−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル)−1,4−ジメチルイミダゾリジン−2−イミン(CD5;R1=Me、R4=Me、R21=3,4−ジフルオロフェニル)を得た。
代替方法CD、工程2:tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート
ジクロロエタン(40mL)中のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−オキシプロパン−2−イルカルバメート(CD2;R4=Me)(2.7g、8.2mmol)の溶液に、塩酸メトキシルアミン(0.89g、10.7mmol、1.3eq)および1mLのAcOHを添加した。その溶液を、室温にて16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、オキシム中間体を得た。そのオキシムを、EtOH(20mL)に溶解し、そしてボラン−ピリミジン錯体(0.74g、7.9mmol)を滴下した。室温にて20分間撹拌した後、その反応混合物を、真空下で濃縮した。その残渣を、DCM(50mL)に再度溶解し、そして水(3x20mL)によって洗浄した。その有機層を、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、1.6g(54%)のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=OMe、R4=Me)を得た。
tert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−(メトキシアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(CD3;R1=OMe、R4=Me)(1.6g、4.4mmol)を、DCM(25mL)中の25% TFAに溶解し、そしてその混合物を、室温にて1時間撹拌し続けた。その混合物を、真空下で濃縮した。その残渣を、CHCl3(20mL)に再度溶解し、そして15% NaOH(10mL)によって洗浄した。その水層を、CHCl3(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、EtOH(10mL)に溶解し、そしてBrCN(0.096g、0.91mmol)を、添加した。室温にて16時間撹拌した後、その混合物を、真空下で濃縮した。その残渣を、CHCl3(20mL)に再度溶解し、そして15% NaOH(10mL)によって洗浄した。その水層を、CHCl3(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、無色の油状物として0.2g(16%)の4−(3−ブロモフェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン(CD4;R1=OMe、R4=Me)を得た。
4−(3−ブロモフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−イミン(CD4;R1=OMe、R4=Me)(0.027g、0.1mmol、1eq)と、3−クロロフェニルボロン酸(0.023g、0.13mmol、1.3eq)と、FibreCat(0.020g)と、無水エタノール(2mL)と、1N K2CO3水溶液(0.12mL、0.12mmol、1.2eq)との混合物を、マイクロ波リアクター(Emrys Optimizer)において110℃にて15分間加熱した。その混合物を、MeOH/DCM(1:1)によって調整されているSi−カルボネート(2g、0.79mmol/g)のパッケージ化カラムに移した。そのカラムを、1:1 MeOH/DCM(3×3mL)によって溶出させ、そしてその溶出物を、回収し、そして濃縮して、白色の固形物として0.008g(25%)の4−(3−(3−クロロフェニル)フェニル)−1−メトキシ−4−メチルイミダゾリジン−2−イミン(CD5;R1=OMe、R4=Me、R21=3−ClC6H4)を得た。
CE2(R1=R4=Me、R21=BrおよびR4=Me)の合成を、Spanu,P.ら、Tet.Lett.,2003,44,671−675の手順から適応した。したがって、THF(4mL)中の(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE1;R1=R6=Me、R21=Br)(0.24g、0.6mmol、1eq)の溶液に、LDA(ヘプタン/THF中の2M、0.6mL、0.12mmol、2eq)を、−78℃にて注射器によって滴下した。−78℃にて30分間撹拌した後、THF(4mL)中のインドメタン(0.080mL、0.12mmol、2eq)の溶液を、滴下して、橙色のエノラート溶液を形成した。その混合物を、−78℃にて3時間撹拌した。水を添加して、その反応をクエンチし、そしてその懸濁液を、室温まで温めた。次いでその混合物を、H2OとEt2Oとの間に分配した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、Et2O(3×25mL)によって抽出した。
(S)−tert−ブチル 4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CE2;R1=R4=Me、R6=Me、R21=Br)(0.25g、0.6mmol)と、5−シアノチエン−1−イルボロン酸(0.2g、1.3mmol、2eq)と、Fibrecat(4.26% Pd、0.7g)と、1N aq.K2CO3(0.5mL)との混合物を、Emrysマイクロ波合成機を使用して、20mLのSmithプロセスバイアル中で110℃にて加熱した。冷却した後、その反応混合物を、Si−カルボネートカラムのプレパックカラムに移し、そしてMeOH/CH2Cl2(1:1)によって溶出させた。その溶出剤を、濃縮して、0.32gの黄色の油状物を得、その黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、白色の固形物として(S)−tert−ブチル4−(3−(5−シアノチエン−1−イル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソテトラヒドロ−ピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(0.13g(0.3mmol、収率48%、シン:アンチの比:5:1)を与える。
室温において、無水THF(5.0mL)中のt−ブチルカルバメート(0.5g、4.3mmol、1eq)の溶液に、NaH(0.17g、4.3mmol、1eq)を添加した。その混合物を、室温にて15分間撹拌した。次いで無水THF(5.0mL)中のメチルイソシアネート(0.3g、4.2mmol、1eq.)の溶液を、滴下した。その反応混合物を、25℃にて15分間撹拌した。次いでその混合物を、激しい撹拌の下で30mLの氷水に注いだ。その反応溶液を、Et2O(2×25mL)によって抽出した。その有機層を、合わせ、そしてブライン(30mL)によって洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空下で濃縮して、白色の固形物として0.42g(収率50%)のtert−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートCF1(R1=Me)を得た。
室温において、AB2(R6=3−ブロモフェニルおよびR7=Me)(0.2g、0.7mmol)のHCl塩の溶液およびDMF(2mL)中のCF1(R1=Me)に、DIEA(0.5mL、2.8mmol、4eq)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミドHCl(EDCI、0.2g、1.0mmol、1.4eq)を添加した。室温にて16時間撹拌した後、その混合物を、EtOAc(10mL)によって希釈し、ブラインによって洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。その濾液を減圧下で蒸発して、黄色の油状物として0.34gの粗生成物をもたらし、その黄色の油状物を、20% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出させることによってシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として0.17g(0.4mmol、60%)の(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF2;R1=R6=Me)を得た。
ジメトキシエタン(DME、10mL)またはtert−ブタノール(10mL)中の、(S)−tert−ブチル4−(3−ブロモフェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF2;R1=R6=Me)(0.25g、0.6mmol)と、5−クロロ−2−ヒドロキシフェニルボロン酸(R21=5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル;0.2g、1.2mmol、2eq)と、Fibrecat(4.26%のPd、0.7g)と、1N aq.K2CO3(0.5mL)との混合物を、撹拌子を備えた20mLのSmithプロセスバイアル中にシールし、そしてEmrysオプティマイザーにおいて110℃にて15分間加熱した。冷却した後、その反応混合物を、プレパックSi−カルボネートカラムに移し、そしてMeOH/CH2Cl2(1:1)によって溶出させた。その溶出物を、回収し、そして減圧下で濃縮して、油状物として0.32gの粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、白色の固形物として0.13g(0.3mmol、48%)の(S)−tert−ブチル4−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF3;R1=R6=Me、R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)を生成した。
(S)−tert−ブチル4−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)フェニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメート(CF3;R1=R6=Me、R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)(23mg、0.05mmol)を、1mLの30%TFA/CH2Cl2によって室温にて30分間処理した。その揮発物質を、真空下で除去した。その残渣を、アセトニトリル(5mL)に再度溶解し、そして再び蒸発して、黄色の固形物として17mgの粗生成物をもたらした。その粗生成物を逆相HPLCによって精製して、白色の固形物として10mg(60%)の(S)−6−(3−(3−クロロ−6−ヒドロキシ−フェニル)フェニル)−6−エチル−2−イミノ−3−メチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CF4;R1=R6=Me、R21=3−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)を提供した。
MeOH(70mL)および水(10mL)中の、CG1(R21=Br、12.29g、45mmol)とNaOH(1.93g、49mmol)との溶液を、3時間還流した。真空下でMeOHを除去した後、その水性残渣を、pH3に調整し、そして得られた固形物を、濾取し、真空下で乾燥して、CG2(R21=Br、11.41g、98%)を得た。
CH2Cl2(100mL)中の、CG2(R21=Br、11.41g、44mmol)と、EDCI(8.6g、45mmol)と、ジプロピルアミン(6.2mL、44.8mmol)と、HOBt(6.0g、44.4mmol)と、NEt3(10mL、72mmol)との混合物を、室温にて48時間撹拌した。その反応を、飽和NaHCO3、水(1回)、NH4Cl(1回)、水(1回)、ブライン(1回)によって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→40% EtOAc/ヘキサン)に供して、CG3(R21=Br、R15=R16=Pr、3.62g、24%)を得た。
トルエン(40mL)中のCG3(R21=Br、R15=R16=Pr、3.6g、10.5mmol)と、HN(Me)SO2Me(1.4mL、16.3mmol)と、Pd(OAc)2(355mg、1.58mmol)と、Xantphos(1.41g、2.44mmol)と、Cs2CO3(5.17g、15.8mmol)との混合物を、N2の流れの下で10分間脱ガスし、次いで95℃にて18時間加熱した。その反応を、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、そしてその濾液を、EtOAcと水との間に分配した。その有機層を、水(1回)、ブライン(1回)によって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→3% MeOH/CH2Cl2)に2回供して、CG4(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、2.65g、68%)を得た。
LiBH4(2M THF、8mL、16mmol)を、THF(40mL)中のCG4(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、2.65g、7.15mmol)の溶液に0℃にて添加した。室温にて18時間後、その反応を、1M HClを用いてクエンチし、そしてEtOAcによって抽出した。その有機層を、ブライン(1回)によって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→5% MeOH/CH2Cl2)に供して、CG5(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、1.77g、72%)を得た。
CCl4(5mL)およびDMF(20mL)中の、CG5(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、1.77g、5.17mmol)と、アジ化ナトリウム(404mg、6.21mmol)と、PPh3(2.85g、10.87mmol)との混合物を、90℃にて5時間撹拌し、次いで室温にて18時間撹拌した。その反応を、水(10mL)と一緒に10分間撹拌し、次いでEt2Oによって希釈した。その有機層を、水によって倍散(triturate)し、濾過し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で蒸発した。得られた材料を、次の工程(アジド還元)に直接使用した。
方法CG、工程5から得た生成物を、EtOH(5mL)に溶解し、そして水素の雰囲気下(50psi)で、10% Pd/炭素の存在下において、室温にて18時間撹拌した。その反応混合物を、PTFE−フィルターに通し、そしてその濾液を、減圧下で蒸発した。得られた材料を分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)に供して、CG6(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、130mg、CG5から7.5%)を得た。
DMF(1.5mL)中の、CG6(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、130mg、0.38mmol)と、1,3−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルイソチオ尿素(110mg、0.38mmol)と、NEt3(55μL、0.38mmol)との混合物を、室温にて48時間撹拌した。真空中でその揮発物質を除去した後、得られた材料を、分取用薄層クロマトグラフィー(溶出剤として5% MeOH/CH2Cl2)に供した。得られた中間体(140mg、0.24mmol)を、50% TFA/CH2Cl2によって室温にて3時間処理し、次いで真空中で全ての揮発物質を除去して、CG7(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、140mg、CG6から74%)を得た。
EtOH(5mL)中の、CG7(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、120mg、0.24mmol)と、ベンジル(50mg、0.24mmol)と、NEt3(134μL、0.96mmol)との混合物を、100℃にて18時間加熱した。全ての揮発物質を蒸発した後、その残渣を、水とCH2Cl2との間に分配した。その有機層を、ブライン(1回)によって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。得られた材料を分取用薄層クロマトグラフィー(溶出剤として10% MeOH/CH2Cl2)に供して、蟻酸塩としてCG8(R21=N(Me)SO2Me、R15=R16=Pr、R3=R4=Ph、69mg、50%)を得た。
文献の手順(Moloneyら、J.Med.Chem.1997、2347−2362)と同様に、メチルブロモメチルベンゾエート(7.00g、30.5mmol)を、室温にてDMF(50mL)中のCK1(R3=R4=Ph、7.00g、27.8mmol)とK2CO3(3.85g、27.8mmol)との懸濁液に添加した。18時間後、その反応混合物を、水によって希釈し、CH2Cl2(3回)によって抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3(1回)、水(3回)によって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、化合物CK2(12.7g、100%)を得た。
化合物CK3を、方法BK、工程3を使用してCK2から得た。
THF(15mL)および2N LiOH(4mL、8mmol)中の、CK3(1.18g、2.83mmol)を、室温にて一晩撹拌した。その混合物を、6N HCl(2mL、12mmol)を用いてクエンチし、次いで水とEtOAcとの間に分配した。乾燥したEtOAc層を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を逆相HPLC(0.1% HCO2Hを含む10%→95% CH3CN/H2Oの勾配、分取用C18逆相カラムにおいて30mL/分の流速)に供して、CK4をもたらした。
化合物CK5を、方法G、工程2を使用してCK4から得た。
化合物CK6を、方法A、工程3を使用してCK5から得た。
トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン、2.5mL、5.0mmol)を、THF中のLDA(DIPAおよびnBuLiから新たに調製した)の溶液に、−78℃にて添加した。−78℃にて30分後、THF(5mL)中のアルデヒドCL2(900mg、4.13mmol)の溶液、を添加し、そしてその反応を、室温まで3時間にわたってゆっくりと温めた。その反応を、水を用いてクエンチし、次いでEt2O(2×100mL)によって抽出した。合わせた有機層を、ブライン(1回)によって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン)に供して、CL3(752mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21−7.65(m,8H),3.08(s,1H)。
DMF(2mL)中の、CL3(202mg、0.95mmol)と、臭化アリール(Ar=3,5−ピリミジニル、181mg、1.14mmol)と、Pd(dba)2(27mg、47.5μmol)と、PPh3(25mg、95μmol)と、CuI(18mg、95 μmol)と、DIPA(400μL、285μmol)との混合物を、N2の流れの下で10分間脱ガスし、次いでSmith Synthesizerマイクロ波において100℃にて30分間加熱した。その反応を、室温まで冷却し、濾過し、そしてEtOAcによって希釈した。その有機層を、に水(1回)、ブライン(1回)よって洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー(0→20% EtOAc/ヘキサン)に供して、CL4(R3=3,5−ピリミジニル、220mg、80%)を得た。
AcOH(263μL)およびCH2Cl2(5mL)中の、CL4(R3=3,5−ピリミジニル、210mg、0.72mmol)と、KMnO4(297mg、1.88mmol)と、臭化テトラブチルアンモニウム(TBAB、55mg、0.17mmol)との混合物を、室温にて3時間撹拌した。その反応混合物を、MeOHによって溶出するシリカゲルのプラグを通して濾過し、そしてその濾液を、真空下で濃縮した。その残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)に供して、CL5(R3=3,5−ピリミジニル、154mg、66%)を得た。
ジケトンCL5を、方法CG、工程8に記載するように、CL6に変換した。LCMS(CL6、R3=3,5−ピリミジニル):378.2(M+H)。
丸底フラスコに、CM1(R1=Me、R3=Ph;500mg、1.22mmol)、メタノール(20mL)および10% Pd/C(200mg)を添加した。その混合物を、撹拌しながら、水素バルーンによって3時間40分にわたって水素化した。濾過後、その濃縮した残渣をAnalogixフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0%〜50%)によって精製して、白色の固形物としてCM2(R1=Me、R3=Ph;443mg、92%)を生成した。実測されたMW(M+H)381.2。
方法CP
I.V.Konovalovaら(Zhurnal Obshchei Khimii、50(7)、1653−1654)によって記載されるものと同様の方法を使用して、1.0当量のホスホルイソシアナチドの酸(phosphorisocyanatidous acid)のジメチルエステル(CP2)を、トルエン中のベンゾフェノンイミン(CP1)の溶液に添加し、そしてその混合物を、4時間還流して温める。溶媒の除去およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(CP3)を得る。
トルエン(またはキシレン)中のCP3溶液に、Lawesson試薬(1.2当量)を添加し、そしてその混合物を、還流にて2時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水中に注ぐ。その有機相を、乾燥(MgSO4)し、そして濾過し、そして溶媒を除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(CP4)を得る。
方法A1、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CP4を、表題化合物(CP5)を調製するために使用する。
R.Mertenら[(Chem.Ber.、102、2143(1969)]によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、クロロホルム中のジメチル[1−アミノ−1−(4−クロロ)フェニル]エチルホスホネート(CQ1)の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における2時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得る。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CQ2を、表題化合物を調製するために使用する。
R.Mertenら[(Chem.Ber.、102、2143(1969)]によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソシアネート(1.2当量)を、クロロホルム中のジメチル[1−アミノ−1−(4−ブロモ)フェニル]エチルホスホネート(CR1)の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における2時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物(CR2)を得る。
トルエンまたはキシレン中のCR2の溶液に、Lawesson試薬(1.2当量)を添加し、そしてその混合物を、還流にて2時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水中に注ぐ。その有機相を、乾燥(MgSO4)し、そして濾過し、そして溶媒を除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CR3を、表題化合物を調製するために使用する。
R.Mertenら[(Chem.Ber.、102、2143(1969)]によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、クロロホルム中のジメチル[1−(4−メトキシ)フェニルメチルアミノ−2−(4−ブロモ)フェニル]エチルホスホネート(CS1)の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における2時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物を得る。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CS2を、表題化合物を調製するために使用する。
メタノール中のCS3の溶液を、5mol% Pd/Cの存在下において1atmにて水素して、濾過およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を生成する。
DCM中のCT1と、0.1N炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0当量)との混合物を、チオホスゲン(1.5当量)に添加し、そしてその混合物を、室温にて4時間撹拌する。水を添加し、そしてその有機相を、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮して、精製せずに使用される生成物CT2を得る。
アセトニトリル中のCT2の溶液に、エチルアミン(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を添加し、そしてその溶液を、2時間にわたって還流してゆっくりと温める。溶媒を除去した後、その生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得る。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CT3を、表題化合物を調製するために使用する。
R.Mertenら[(Chem.Ber.、102、2143(1969)]によって記載されるものと同様のアプローチを使用して、メチルイソチオシアネート(1.2当量)を、クロロホルム中のジメチル(2−アミノ−1−フェニル)エチルホスホネート(CU1)の溶液に添加し、そしてその混合物を、還流して徐々に温める。還流における2時間後に、その混合物を、冷却し、そして溶媒を、エバポレーションによって除去する。フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製は、表題化合物(CR2)を提供する。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CU2を、表題化合物を調製するために使用する。
塩化メチレン中のCV1と、0.1N炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0当量)との混合物に、チオホスゲン(1.5当量)を添加し、そしてその混合物を、室温にて4時間撹拌する。水を添加し、そしてその有機相を、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして濃縮して、精製せずに使用される生成物を得る。
アセトニトリル中のCV2の溶液に、シクロプロピルアミン(2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)を添加し、そしてその溶液を、還流にて2時間にわたって加熱する。溶媒を除去した後、その生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得る。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、CV3を、表題化合物を調製するために使用する。
DMF中のEDCIおよびDIEAを使用する、tert−ブチルメチルカルバモチオイルカルバメートとCW1(R6=Me)は、精製後にCW2(R6=Me)をもたらす。
Sauer,D.R.ら、Org.Lett、2004、6、2793−2796の手順に従って、マイクロ波加熱条件下においてポリマー支持体Pd触媒(例えば、Fibre CatまたはPS−PPh3−Pd)を使用する、CW2(R6=Me)と、アリールボロン酸とのSuzuki反応は、その後のBoc−脱保護の後に、本発明のCW3(R6=MeおよびR21=m−CN−Ph)を提供する。
DCM(7mL)中の(S)−tert−ブチル4−(フラン−2−イル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−テトラヒドロピリミジン−2(1H)−イリデンカルバメートCX1(R6=Me)(1.12g、3.64mmol、方法CFを使用して調製した)の溶液に、MeCN(7mL)およびH2O(10.5mL)を添加し、次いでRuCl3・H2O(7.6mg、0.036mmol、1mol%)、およびNaIO4(11.6g、54.2mmol、15eq)を添加した。その混合物を、室温にて2時間撹拌した。その混合物を、DCM(100mL)によって希釈し、そしてその有機層を、分離し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、茶色の固形物として0.90g(86%)の(S)−2−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸CX2(R6=Me)を得た。1H NMR(CD3OD):δ3.17(s,3H),3.02(m,2H),1.63(s,9H),1.57(s,3H)。
DMF(0.24mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸(CX2、R6=Me、0.035g、0.12mmol)の溶液に、TBTU(0.040mg、0.12mmol、1eq)、HOBt(0.0035mg、0.024mmol、0.2eq)、およびDIEA(0.107mL、0.60mmol、5eq)を添加した。その混合物を、室温にて10分間撹拌し、次いでN’−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミジン(0.028mg、0.13mmol、1.1eq)を、添加した。さらに2時間撹拌した後、その反応混合物を、EtOAc(20mL)によって希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を、THF(0.4mL)に溶解し、次いでTBAF(THF中の1M、0.099mL、0.9eq)を、添加した。その混合物を、室温にて2時間撹拌した。EtOAc(20mL)を、その反応混合物に添加し、その反応混合物を、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、30% TFA/DCM(1mL)により、室温にて1にわたって処理した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてその粗生成物を逆相HPLC(B)上で精製して、白色の固形物として0.015g(26%)の(6S)−2−イミノ−3,6−ジメチル−6−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(CX3;R6=Me、R7=3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)を得た。
1:5 MeOH/トルエン(3mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボン酸CX2(R6=Me)(0.357g、1.25mmol)に、TMSCHN2(ヘキサン中の2M、1.9mL、3.8mmol、3eq)を添加した。その混合物を、室温にて2時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、茶色の固形物として0.37g(100%)の(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボキシレートを得た。1H NMR(CDCl3):δ8.80(s,1H),3.70(s,3H),3.14(s,1H),2.79(s,2H),1.53(s,9H),1.50(s,3H)。
0℃におけるDCM(0.3mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1;R6=Me、0.037g、0.12mmol)の溶液に、Et3N(0.035mL、0.24mmol、2eq)を添加し、次いで塩化3−シアノベンゾイル(0.027g、0.16mmol、1.3eq)を添加した。その混合物を、室温にて6時間撹拌した。その混合物を、DCM(20mL)によって希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。次いでその残渣を、DCM(0.25mL)中の、TsCl(0.035g、0.18mmol、1.5eq)、Et3N(0.046mL、0.31mmol、2.6eq)、およびDMAP(0.002g、0.016mmol、0.13eq)によって、室温にて16時間処理した。その混合物を、DCM(20mL)によって希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、30% TFA/DCM(1mL)によって、室温にて1時間処理した。その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を逆相HPLC(B)上で精製して、白色の固形物として0.006g(12%)の3−(5−((S)−2−イミノ−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾニトリル(CZ1;R6=Me)を得た。
DCM(0.25mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジメチル−6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−4−カルボヒドラジド(CY1、R6=Me、0.030g、0.10mmol)の溶液に、3−クロロフェニルイソシアネート(0.015mL、0.20mmol、2eq)を添加した。その混合物を、室温にて3時間撹拌し、次いで揮発物質を、真空下で除去した。その残渣を、DCM(0.25mL)中の、TsCl(0.020g、0.10mmol、1eq)、Et3N(0.083mL、0.60mmol、6eq)、およびDMAP(0.002g、0.016mmol、0.16eq)によって、室温にて16時間処理した。その混合物を、DCM(20mL)によって希釈し、H2O(10mL)および飽和ブライン(10mL)によって洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、30% TFA/DCM(1mL)によって、室温にて1時間処理した。その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその残渣を逆相HPLC(B)上で精製して、0.006g(10%)の(S)−6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−イミノ−3,6−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−4(1H)−オン(DA1;R6=Me)を得た。
Cuccia,S.J.;Fleming,LB.;France,DJ.Synth.Comm.2002、32(19)、3011−3018の手順に従って、3−ブロモアセトフェノン(2.0g、10mmol、1eq)を、20mL DCMに溶解した。DCM(20mL、20mmol、2eq)中の四塩化チタンの1.0N溶液を、15分間にわたって滴下した、そして得られた混合物を、25℃にて1時間撹拌した。5mLのDCM中のビス−トリメチルシリルカルボジイミド(5.0mL、22mmol、2.2eq)、15分間にわたってを添加し、そしてその反応を、アルゴン下で16時間撹拌した。その反応を、200mLの氷/水混合物上に注ぎ、そして3×200mLのDCMによって抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色の固形物として2.3g(100%)の(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(DB1、R4=Me)を得た。
25℃におけるエタノール(25mL)中のメチルヒドロキシルアミン(0.19g、2.2mmol、1eq)のHCl塩の溶液に、エタノール(0.75mL、2.0mmol、0.9eq)中のNaOEtの21%溶液を添加し、次いで(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)シアナミド(0.50g、2.2mmol、1eq)を添加した。25℃にて10分間撹拌した後、その溶媒を、真空下で除去した。その残渣を、CH2Cl2(25mL)に再度溶解し、その混合物を、濾過し、そしてその溶媒を、真空下で除去して、無色の油状物として0.5g(83%)の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB2、R1=Me、R4=Me)を得た。
エタノール(1mL)中の、5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(25mg、0.093mmol)と3−クロロフェニルボロン酸(17mg、0.11mmol)との溶液に、K2CO3(0.22mL、0.22mmol)の1M水溶液およびPS−PPh3−Pd(46mg、0.0046mmol)を添加した。そのサンプルを、Emrys Optimizer Microwaveにおいて110℃にて10分間加熱した。その樹脂を、濾取し、そしてCH2Cl2(5mL)およびCH3OH(5mL)によって交互に3回リンスした。合わせた濾液を、濃縮し、そしてその残渣を逆相分取HPLCによって精製して、無色の油状物として12.3mg(44%)の5−(3−(3’−クロロフェニル)−フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾリジン−3−イミン(DB3;R1=Me、R4=Me、R21=3−クロロフェニル)を得た。
EtOH/H2O(1:1、110mL)中の、3−ブロモアセトフェノン(10g、50mmol)と、KCN(8.16g、130mmol、2.5eq)と、(NH4)2CO3(21.7g、225mmol、4.5eq)との混合物を、60℃にて16時間加熱した。その反応混合物を、0℃に冷却した。得られた沈殿を、濾過し、水、ヘキサンによって洗浄し、次いで乾燥して、くすんだ白色の固形物として12.6g(93%)の5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(DC1;R6=Me)を得た。
5−(3−ブロモフェニル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(DC1;R6=Me)(1.5g、5.6mmol)を、1N KOHの15mLに溶解し、マイクロ波リアクター(Emrys Optimizer)において185℃に2時間加熱した。その後、その混合物を、慎重に、濃HClを使用してpH約2まで酸性化した。その混合物を、Et2O(20mL)によって1回抽出した。その水層を、真空下で濃縮して、くすんだ白色の固形物として1.6g(100%)の2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)−2−プロパン酸(DC2;R6=Me)を得た。
1N KOH(105mL)およびジオキサン(70mL)中の、2−アミノ−2−(3−ブロモフェニル)−プロパン酸(DC2;R6=Me)(10.5g、43mmol)の0℃の溶液に、(Boc)2O(20.6g、95mmol、2.2eq)を添加した。その混合物を、室温にて16時間撹拌した。その反応混合物を、100mLまで濃縮した。EtOAc(100mL)を添加した、そしてその混合物を0℃に冷却した。2N KHSO4によってpH2〜3に酸性化した後、その水層を、EtOAc(3×50mL)によって抽出した。合わせたEtOAc層を、H2O(2×50mL)によって洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、白色の固形物として11.7g(79%)の2−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニル)プロパン酸を得た。
−40℃に冷却した乾燥CH3CN(37mL)中のSOCl2(5.7mL、2.5eq)のアルゴン下にある溶液に、乾燥CH3CN(27mL)中のtert−ブチル2−(3−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバメート(DC3;R4=Me)(10.3g、31mmol)を滴下し、次いで乾燥ピリジン(12.4mL、160mmol、5eq)を添加した。次いでその混合物を、室温に1時間温めた。その混合物を、約30mLに濃縮した。EtOAc(30mL)を添加し、そしてその沈殿を濾取した。その濾液を真空下で濃縮して、無色の油状物として10.4g(89%)の3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2−オキシドを得た。
3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC4;R6=Me)(10.8g、28mmol)を、DCM(40mL、5eq)中の25% TFAに溶解し、そしてその混合物を、室温にて3時間静置したままにした。その混合物を、真空下で濃縮して、黄色の油状物として7.3g(91%)の4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシドを得た。
0.5mLの無水DMF中のNaH(60%、0.14g、1.5eq)の懸濁液に、1.5mLのDMF中のtert−ブチルヒドロキシ(メチル)カルバメート(0.52g、1.5eq)を添加した。室温にて15分間撹拌した後、6mLの無水DMF中の3−アリル−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−[1,2,3]−オキサチアゾリジン−2,2−ジオキシド(DC5;R6=Me)(0.78g、2.3mmol)の溶液を、滴下した。その混合物を、室温にて16時間撹拌した。その混合物を、EtOAc(10mL)と1N HCl(3mL)との間に分配した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、EtOAc(3×5mL)によって抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥した、そして濃縮して、0.45g(41%)の精製せずに使用される生成物を得た。
EtOH(10mL)中のN−(2−(3−ブロモフェニル)−2−アミノ)プロプ−1−オキシ)−メチルアミン(DC6;R6=Me、R1=Me)(0.76g、2.9mmol)の溶液に、BrCN(0.46g、4.4mmol、1.5eq)を添加した。室温にて16時間撹拌した後、その混合物を、濃縮した。その残渣を、CHCl3(20mL)に再度溶解し、そして2N NaOH(10mL)によって洗浄した。その水層を、CHCl3(3×10mL)によって抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色の油状物として0.82g(100%)の5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC7;R6=Me、R1=Me)を得た。
マイクロ波バイアル中の、5−(3−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC7;R6=Me、R1=Me)(0.025g、0.088mmol、1eq)と、3−シアノフェニルボロン酸(0.019g、0.13mmol、1.5eq)と、FibreCat(40mg)と、無水エタノール(1.5mL)と、1N K2CO3水溶液(0.12mL、0.12mmol、1.4eq)との混合物を、マイクロ波リアクター(Emrys Optimizer)において110℃にて15分間加熱した。その混合物を、濾過し、濃縮し、そして分取HPLC(B)によって精製して、白色の固形物として0.012g(44%)の5−(3−(3−シアノフェニル)フェニル)−2,5−ジメチル−1,2,4−オキサジアジナン−3−イミン(DC8;R6=Me、R1=Me、R21=3−シアノフェニル)を得た。
DD1(R3=R6=H、R7=Me、1g)の10mL MeOH溶液 に、p−メトキシベンズアルデヒド(1eq)および4A分子ふるい(4g)を添加した。その溶液を、一晩撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム(1eq)を添加し、そして反応を、1時間撹拌した。その反応混合物を、濾過し、そして溶媒を、蒸発した。その残渣を、MeOH/DCMを使用してクロマトグラフィーにかけて、化合物DD2(R3=R6=H、R7=Me)をもたらした。
方法CF、工程2と同様の手順を、DD3(R1=Me、R3=R6=H、R7=Me)の生成のために使用した。
方法CF、工程3と同様の手順を、DD3からのDD4(R1=Me、R3=R6=H、R7=Me)の生成のために使用した。
化合物DD4を、メタノール中のPd(OH)2/Cを使用して水素化した。触媒および溶媒を除去した後、その粗生成物をDCM中の20% TFAによって処理して、精製後に生成物DD5(R1=Me、R3=R6=H、R7=Me)を得た。
塩化2−(4−クロロフェニル)エテンスルホニルDE1を、1.2当量のS−メチルイソチオ尿素ヘミサルフェートおよびアセトン中の僅かに過剰な1N NaOHによって処理する。室温において12時間後に、その混合物を、真空下で濃縮し、そしてその沈殿を回収して、表題化合物を得る。
K.HasegawaおよびS.Hirooka(Bull.Chem.Soc.Jap.、1972、45、1893)によって記載されるものと同様の方法を使用して、DMF中のN−(2−(4−クロロフェニル)エチレン−1−スルホニル)チオ尿素DE2を、1N NaOH(2.4当量)および硫酸ジメチル(1.2当量)によって、0〜10℃にて処理する。室温において3時間後に、その反応混合物を、氷水に注ぐ。その沈殿を、回収し、水によって洗浄し、そして乾燥して、表題化合物DE3を得る。
K.HasegawaおよびS.Hirooka(Bull.Chem.Soc.Jap.、1972、45、1893)によって記載されるものと同様の方法を使用して、アセトン中の5−(4−クロロフェニル)−3−メチルスルファニル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]チアジアジン1,1−ジオキシドDE2を、1N NaOHによって処理し、そしてその混合物を、2時間還流する。そのアセトンを、蒸発し、そしてその混合物を、濃HClによって酸性化して、表題化合物DE3をもたらす。
A.Etienneら(Bull.Soc.Chim.Fr.、1974、1395)によって記載されるもとの同様の方法を使用して、5−(4−クロロフェニル)−1,1−ジオキソ−[1,2,4]チアジアジナン−3−オンDE3を、メタノール中のナトリウムメトキシド(1当量)によって処理した。DMF中のヨウ化メチル(1.2当量)を添加し、そして12時間撹拌する。その混合物を氷水に注ぎ、そして表題化合物DE4の沈殿を回収する。
トルエン(またはキシレン)中のDE4の溶液に、Lawesson試薬(1.2当量)を添加し、そしてその混合物を、還流にて2時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水に注ぐ。その有機相を、乾燥(MgSO4)し、そして濾過し、そして溶媒を、除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(DE5)を提供する。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、DE5を、表題化合物(DE6)を調製するために使用する。
S.PaikおよびE.H.White(Tetrahedron、1996、52、5303)によって記載されるものと同様の方法を使用して、エタノール中の2−シクロヘキシルスルファモイル−2−メチルプロピオン酸エチルエステルDF1(これは、A.De Blicら(Synthesis、1982、281)の方法によって調製される)を、N2下において1.2当量の95%ヒドラジンによって処理し、そしてその混合物を、室温にて12時間静置する。その反応混合物を濃縮して、工程2に直接使用する表題化合物DF2を得る。
CH2Cl2中のDF2の溶液を、N2下において10時間還流する。その溶媒を、真空下で除去し、そしてその粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物DF3を提供する。
トルエン(またはキシレン)中のDF3の溶液に、Lawesson試薬(1.2当量)を添加し、そしてその混合物を、還流にて2時間撹拌する。その混合物を、冷却し、そして冷水に注ぐ。その有機相を、乾燥(MgSO4)し、そして濾過し、そして溶媒を、除去する。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(DF4)を提供する。
方法A、工程3に記載するものと同様の経路を使用して、DF4を、表題化合物(DF5)を調製するために使用する。
このアッセイは、連続形式またはエンドポイント形式のいずれで行なってもよい。以下に用いられる基質が記載されている(Y.Yasudaら、J.Biochem.,125,1137(1999))。基質および酵素は市販されている。
酢酸Na pH5
10%のストック(Calbiochem)由来の1% Brij−35
DMSO
精製された(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research & Technology カタログ番号16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4μM) Mca−Gly−Lys−Pro−Ile−Leu−Phe−Phe−Arg−Leu−Lys(Dnp)−D−Arg−NH2 Bachem カタログ番号M−2455
ペプスタインを、コントロールインヒビター(Ki約0.5nM)として用い、これは、Sigmaから入手可能である。
Nunc 384ウェルブラックプレート
(最終アッセイ緩衝条件)
100mM 酢酸Na pH5.0
0.02% Brij−35
1% DMSO
3% DMSOを含有するアッセイ緩衝液において、化合物を3×最終濃度まで希釈する。10μlの化合物を、DMSOを含まないアッセイ緩衝液中で希釈された10μlの2.25nM酵素(3×)に添加して、短時間混合し、スピンして、37℃で30分間インキュベートした。3×基質(7.5μM)を、DMSOを含まない1×アッセイ緩衝液中で調製する。10μlの基質を各ウェルに添加して混合し、短時間スピンして、反応を開始する。アッセイプレートを37Cで45分間インキュベートして、328nm Exおよび393nm Emを用いて384互換性蛍光プレートリーダーで読み取る。
ヒトBACE1(sBACE1、アミノ酸1〜454に相当する)の予想される可溶性形態を、advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech、Palo Alto,CA)を用いるPCRによって、全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構築物中の全長ヒトBACE1 cDNA;University of Toronto)から生成した。pCDNA4−sBACE1myc−His由来のHindIII/PmeIフラグメントを、Klenowを用いて平滑末端化して、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStuI部位にサブクローニングした。sBACE1mycHis組み換え体バクミド(bacmid)を、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中のトランスポジションによって生成した。次いで、組み換えバキュロウイルスを生成するために、sBACE1mycHisバクミド構築物を、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を用いて、sf9細胞中にトランスフェクトした。Sf9細胞を、3%熱不活性化FBS、および0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を補充したSF 900−II培地(Invitrogen)中で増殖させた。5ミリリットルの高力価プラーク精製sBACEmyc/Hisウイルスを用いて、1Lの対数増殖中のsf9細胞を72時間感染させた。インタクトな細胞を、3000×gで15分間遠心分離によってペレットにした。分泌されたsBACE1を含有する上清を収集して、100mM HEPES、pH8.0を用いて50容積%に希釈した。この希釈された培地をQ−セファロースカラムにロードした。このQ−セファロースカラムを緩衝液A(20mM HEPES、pH8.0、50mM NaCl)で洗浄した。
インヒビターである25nM EuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK−KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μM未標識APPswペプチド(KTEEISEVINLDAEFRHDK;American Peptide Company,Sunnyvale,CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1%Brij−35(タンパク質等級、Calbiochem,San Diego,CA)、および10%グリセロールを、30℃で30分間、プレインキュベートした。反応を、5μlのアリコートに含まれる基質の添加によって開始して、総容積25μlとした。3時間後、30℃の反応物を、50mM Tris−HCl pH8.0、0.5M KF、0.001% Brij−35、20μg/ml SA−XL665(ストレプトアビジンにカップリングされた交差結合アロフィコシアニンタンパク質;CIS−Bio International、France)を含有する等容積の2×停止緩衝液の添加によって停止した(0.5μg/ウェル)。プレートを短時間振盪して、1200×gで10秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化して、その後にインキュベートした。HTRF測定を、サンプルを励起させる337nmのレーザー光を用いて、続いて50μs遅延そして400μsについて620nmおよび665nmの両方の発光の同時の測定によって、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダー上で行なった。
ヒトレニンを、ヒト腎臓cDNAライブラリーからクローニングし、そしてpCDNS3.1中にV5−6His配列を用いてC末端でエピトープタグ化した。pCDNA3.1−レニン−V5−6Hisは、HEK293細胞中で安定に発現され、そして標準的なNi−アフィニティークロマトグラフィーを用いて80%を超えるまで精製された。組み換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定されたTPCK−トリプシンを用いる制限タンパク質分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、市販の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ペプチド基質、RS−1(Molecular Probes,Eugene,OR)含有50mM Tris−HCl pH8.0、100mM NaCl、0.1% Brij−35および5% DMSO緩衝液を用いて、異なる濃度の試験化合物の有無において30℃で40分間モニタリングした。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在した。阻害活性は、ビヒクルコントロールおよび酵素を欠くサンプルに比較して、40分のインキュベーションの終わりにおけるレニン誘導性蛍光のパーセントの減少として規定された。
Claims (15)
- 有効量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 心臓血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンDおよび原虫酵素を阻害する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 認知疾患および神経変性疾患が処置される、請求項4に記載の方法。
- アルツハイマー病が処置される、請求項5に記載の方法。
- 薬学的に効果的なキャリア中に、有効量の請求項1に記載の化合物と、有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリン様のm1アゴニストもしくはm2アンタゴニストとを含む、薬学的組成物。
- 認知疾患および神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な患者に、有効量のコリンスエステラーゼインヒビターと組み合わせて、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- アルツハイマー病が処置される、請求項8に記載の方法。
- 認知疾患および神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な患者に、有効量のγセレクターゼインヒビター、HMG−CoAレダクターゼインヒビターまたは非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- アルツハイマー病が処置される、請求項10に記載の方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼインヒビターが、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項10に記載の方法。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項10に記載の方法。
- 有効量の請求項1の化合物と、有効量のγセレクターゼインヒビター;HMG−CoAレダクターゼインヒビターまたは非ステロイド性抗炎症剤とを含む、薬学的組成物。
- 認知疾患および神経変性疾患を処置する方法であって、該方法は、そのような処置が必要な患者に、有効量のコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン様のm1アゴニストもしくはm2アンタゴニスト、γセレクターゼインヒビター、HMG−CoAレダクターゼインヒビターおよび非ステロイド性抗炎症剤からなる群より選択される一つ以上の化合物と組み合わせて、有効量の請求項1に記載の少なくとも一つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
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