KR101612961B1 - 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제 - Google Patents
헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- 또는 -C(=N(R5))-이고;
X는 -O-, -N(R5)- 또는 -C(R6)(R7)-이고; 단 X가 -O-인 경우, U는 -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C(=NR5)-가 아니며;
U는 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- 또는 -N(R5)-이고, 여기서, b는 1 또는 2이며; 단 W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R5)-인 경우, U는 -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R5)-가 아니고; X가 -N(R5)-이고 W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R5)-인 경우, U는 결합이 아니며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한, 본원에는 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법, 특히 심혈관 질환, 인지 및 신경변성 질환을 치료하는 방법, 및 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신, 카텝신 D 및 원충 효소를 억제하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m1 효능제 또는 m2 길항제와 함께 사용하여 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
아스파르틸 프로테아제 억제제, 심혈관 질환, 인지 및 신경변성 질환, 사람 면역결핍 바이러스.
Description
관련 기술에 대한 참조
본 출원은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있고 2007년 2월 23일자로 출원된 미국 특허원 제11/710,582호에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 심혈관 질환, 인지 및 신경변성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도, 및 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신(plasmepsin), 카텝신 D 및 원충 효소(protozoal enzyme)의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
A1(펩신형) 계열의 8가지 사람 아스파르틱 프로테아제가 지금까지 공지되어 있다: 병리학적 상태에서 펩신 A 및 C, 레닌, BACE, BACE 2, 납신(Napsin) A 및 카텝신 D.
혈압 및 체액 전해질의 조절에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 역할은 잘 확립되어 있다(참조: Oparil, S, et al. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57). 아드레날 알도스테론의 방출을 위한 강력한 혈관수축제 및 자극제인, 옥타펩타이드 안지오텐신-II는 전구체 데카펩타이드 안지오텐신-I로부터 프로세싱되며, 다시 안지오텐시노겐으로부터 레닌 효소에 의해 프로세싱된다. 안지오텐신-II는 또한 혈관 평활근 세포 성장, 염증, 반응성 산소종(reactive oxygen species) 생성 및 혈전증에 있어 역할을 하며 아테롬경화발생(atherogenesis) 및 혈관 손상에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 임상적으로, 안지오텐신-I의 전환의 길항작용을 통한 안지오텐신-II의 생성 차단의 이점은 잘 알려져 있으며, 다수의 ACE 억제제 약물이 시판되고 있다. 안지오텐시노겐의 안지오텐신-I로의 조기 전환의 차단, 즉, 레닌 효소의 억제는 유사하지만 동일하지 않은 효과를 지닌 것으로 예측된다. 레닌은, 이의 유일한 천연 기질이 안지오텐시노겐인 아스파르틸 프로테아제이므로, 안지오텐신-II에 의한 이의 억제를 통해 조절된 고혈압 및 관련 증후군을 조절하는데 있어 빈번한 부작용이 거의 없는 것으로 여겨진다.
다른 프로테아제인 카텝신-D는 리소좀 생물발생 및 단백질 표적화에 관여하며, 또한 항원 프로세싱 및 펩타이드 단편의 발현에 관여할 수 있다. 이는 알츠하이머병, 결합조직 질환, 근육퇴행위축 및 유방암을 포함하는 다수의 질환과 연관되어 있다.
알츠하이머병(AD)은 궁극적으로는 사망하는 진행성 신경변성 질환이다. 질환 진행은 기억, 추론, 지남력 및 판단과 관련된 인지 기능의 점진적인 상실과 연 관되어 있다. 혼돈, 우울증 및 공격성을 포함하는 행동 변화가 또한 질환이 진행함에 따라서 나타난다. 인지 및 행동 장애는 변형된 신경 기능 및, 해마 및 대뇌 피질에서 신경 손상으로부터 초래되는 것으로 여겨진다. 현재 이용되는 AD 치료는 임시적이며, 이들이 인지 및 행동 장애를 완화시키기는 하지만, 질환 진행을 예방하지는 못한다. 따라서, 질환 진행을 정지시키는 AD 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있어왔다.
AD의 병리학적 특징은 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크(plaque)의 침착 및 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau로 이루어진 세포내 신경섬유 매듭이다. AD를 지닌 개개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에 특징적인 Aβ 침착을 나타낸다. Aβ는 신경 세포 손상 및 인지 및 행동 저하와 관련된 기능장애의 근본적인 유발제인 것으로 여겨진다. 아밀로이드 플라크는 주로 40 내지 42개의 아미노산 잔기로 구성된 Aβ 펩타이드로 이루어지며, 이는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한다. APP는 다수의 명백한 프로테아제 활성에 의해 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치에서 및 γ-세크레타제 활성에 의해 C-말단에서 β-세크레타제에 의한 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 가용성 APP로서 알려진 분비된 비-아밀로이드형성 단편을 생성하는 α-세크레타제 활성에 의해 분해된다.
BACE-1으로 공지된 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제 활성으로 확인되었다.
축적된 생화학적 및 유전적 증거는 AD의 병인에 있어서의 Aβ의 중추적 역할 을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내에서 및 설치류 뇌에 주입되는 경우, 뉴우런 세포에 독성인 것으로 나타났다. 더욱이, APP의 잘 정의된 돌연변이 또는 프레제닐린(presenilin)이 존재하는 초기-발병된 AD의 유전 형이 알려져 있다. 이러한 돌연변이는 Aβ의 생산을 증진시키며, AD의 원인이 되는 것으로 간주된다.
Aβ 펩타이드는 β-세크레타제 활성의 결과로서 형성되므로, BACE-1의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제하여야 한다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD의 치료 및 Aβ 플라크 침착에 의해 유발된 또는 관련된 다른 인지 및 신경변성 질환의 치료에 대한 치료학적 시도이다.
사람 면역결핍 바이러스(HIV)는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 유발제이다. HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제인 인디나비르(indinavir), 리토나비르(ritonavir) 및 사퀴나비르(saquinavir)와 같은 화합물은 바이러스 부하를 저하시키는 것으로 임상적으로 입증되었다. 이와 같이, 본원에 기술된 화합물은 AIDS의 치료에 유용한 것으로 예측된다. 통상적으로, 연구자들의 주요 표적은 레닌에 관련된 아스파르틸 프로테아제인 HIV-1 프로테아제였다.
또한, 사람 T-세포 백혈병 바이러스 제I형(HTLV-I)은 성인 T-세포 백혈병 및 기타 만성 질환과 임상적으로 관련된 사람 레트로바이러스이다. 다른 레트로바이러스와 같이, HTLV-1은 성숙한 비리온(virion)을 생산하는 바이러스성 전구체 단백질을 프로세싱하기 위한 아스파르틸 프로테아제를 필요로 한다. 이것은 프로테아제를 억제제 설계를 위한 매력적인 표적으로 만든다[참조: Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US Nov. 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS].
플라스멥신은 말라리아 기생충의 필수적인 아스파르틸 프로테아제 효소이다. 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신, 특히 I, II, IV 및 HAP 억제용 화합물이 말라리아 치료용으로 개발중에 있다[참조: Freire, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (2004 June), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800]. 또한, 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신(예: I, II, IV 및 HAP)을 표적화하는데 사용되는 화합물을 사용하여 말라리아 기생충을 사멸시킬 수 있고, 이에 따라, 고통받는 환자들을 치료할 수 있다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다:
위의 화학식 I에서,
W는 결합, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- 또는 -C(=N(R5))-이고;
X는 -O-, -N(R5)- 또는 -C(R6)(R7)-이고; 단 X가 -O-인 경우, U는 -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)- 또는 -C(=NR5)-가 아니며;
U는 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- 또는 -N(R5)-이고; 여기서, b는 1 또는 2이며; 단 W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R5)-인 경우, U는 -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R5)-가 아니고; X가 -N(R5)-이고, W가 -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R5)-인 경우, U는 결합이 아니며;
R1, R2 및 R5는 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R1 및 R5는 둘 다 -NO2, -N=C(R8)2 및 -N(R8)2로부터 선택되지 않으며;
R3, R4, R6 및 R7은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단 U가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3, R4, R6 및 R7은 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13) 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니며; 단 W가 -O- 또는 -N(R5)-인 경우, R3 및 R4는 할로, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13) 또는 -N(R11)C(O)OR9가 아니고; 단 X가 -N(R5)-이고, W가 -C(O)-이며, U가 결합인 경우, R3 및 R4는 할로, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12) 또는 -S(O)2N(R11)(R12)가 아니거나; 또는 R3, R4, R6 및 R7은, 이들이 부착되는 탄소와 함께, R14로 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬 그룹 또는 R14로 임의로 치환된 3원 내지 7원 사이클로알킬에테르를 형성하거나; 또는
R3과 R4 또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 조합하여, 멀티사이클릭 그룹, 예를 들면,
을 형성하고; 여기서, M은 -CH2-, S, -N(R19)- 또는 O이고, A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며, q는 0, 1 또는 2이고, 단 q가 2인 경우, 하나의 M은 탄소원자이어야 하며, q가 2인 경우, M은 임의로 이중결합이고; 단 R3, R4, R6 및 R7이 상기 멀티사이클릭 그룹
R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R15)(R16)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알 킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15, R16 및 R17은
이고, 여기서, R23은 O 내지 5개의 치환체이고, m은 O 내지 6이며, n은 1 내지 5이고;
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클 로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R18 잔기는 함께 결합하여
을 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R21 또는 두 개의 R22 잔기는 함께 결합하여
을 형성할 수 있고;
R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄일 수 있으며, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R15 및 R16은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, R23로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하며;
R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알 킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되며;
R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
단 W가 -C(O)-이고, U인 결합인 경우, R1은 임의로 치환된 페닐이 아니고, U가 -C(O)-이고, W가 결합인 경우, R5는 임의로 치환된 페닐이 아니며;
단 R1과 R5는 -C(O)-알킬-아제티디논 또는 (-COOR15 또는 -C(O)N(R15)(R16)) 및 (-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -N(R15)C(O)OR16)로 이치환된 알킬이 아니고;
단 R1이 메틸이고, X가 -N(R5)-이며, R2가 H이고, W가 -C(O)-이며, U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐) 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이 아니고; W가 결합이고, U가 -C(O)-인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, H), (벤질, 페닐), (i-부틸, H), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐) 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이 아니며;
단 X가 -N(R5)-이고, R1 및 R5가 각각 H이며, W가 -C(O)-이고, U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질), (임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴알킬) 또는 (헤테로아릴, 헤테로아릴알킬)이 아니고;
단 U가 결합이고, W가 -C(O)-이며, R3과 R4가 이들이 부착된 탄소와 함께 환을 형성하는 경우, R1은 2-CF3-3-CN-페닐이 아니고;
단 X가 -N(R5)-이고, U가 -O-이며, W가 결합 또는 -C(R6)(R7)-인 경우, (R3, R4)는 (H, -NHC(O)-알킬-헤테로아릴) 또는 (H, 알킬-NHC(O)-알킬-헤테로아릴)이 아니고;
단 X가 -N(R5)-인 경우, R1 및 R5는 -알킬아릴-아릴-SO2-N(R15)(R16)(여기서, R15는 H이며, R16은 헤테로아릴이다)이 아니고;
단 R1이 R21-아릴 또는 R21-아릴알킬(여기서, R21은 -OCF3, -S(O)CF3, -S(O)2CF3, -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2CHF2, -S(O)2CF2CF3, -OCF2CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -SF5 또는 -S(O)2NR15R16이고, R15 및 R16은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-헤테로사 이클로알킬, R18-아릴 및 R18-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)이고, U가 결합 또는 -CH2이며, X가 -N(R5)-인 경우, R5는 H이고;
단 U가 결합이고,
R3 및 R4가 알킬,
이고, 여기서, R21은 할로, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시이거나, 또는 R3 및 R4가, 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3원 내지 7원 사이클로알킬 그룹을 형성하고,
R1이
이고, 여기서, a가 O 내지 6이고, R22가 알킬, 알콕시, 할로, -CN, -OH, -NO2 또는 할로알킬인 경우, R21a는 H, -C(O)2R15가 아니며, 여기서, R15는 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐, 알킬 또는 알킬-R22로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R22는 페닐, 알킬로 치환된 페닐, 및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R22는 H, 메톡시, 니트로, 옥소, -OH, 할로 및 알킬,
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 고혈압, 신부전 또는 레닌 억제에 의해 조절되는 질환과 같은 심혈관 질환을 치료하는 방법; 사람 면역결핍 바이러스를 치료하는 방법; 알츠하이머병과 같은 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법; 말라리아를 치료하기 위해 플라스멥신 I 및 II를 억제하는 방법; 알츠하이머병, 유방암 및 난소암의 치료를 위해 카텝신 D를 억제하는 방법; 및 진균 감염을 치료하기 위해 원충 효소, 예를 들면, 플라스모듐 팔시파르눔(plasmodium falciparnum)을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 치료방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m1 효능제 또는 m2 길항제의 조합물을 알츠하이머병의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
마지막 양태에서, 본 발명은, 하나의 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하고, 제2 용기가 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린에스테라제 억제제 또는 무스카린성 m1 효능제 또는 m2 길항제를 포함하는, 단일 포장(single package) 속의 별도의 용기 속에, 조합해서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)에 관한 것이며, 여기서, 조합된 양은 알츠하이머 병과 같은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 효과적인 양이다.
X, W 및 U가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음의 독립적으로 바람직한 구조를 포함한다:
화학식 IA 내지 IF의 화합물에서, U는 바람직하게는 결합 또는 -C(R6)(R7)-이다. 화학식 IG 및 IH의 화합물에서, U는 바람직하게는 -C(O)-이다.
R1의 정의는 R5의 정의와 동일하기 때문에, X가 -N(R5)-인 경우, W가 결합이고 U가 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R5)-인 화학식 I의 화합물은 U가 결합이고 W가 결합, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R5)-인 화학식 I의 화합물과 동등한 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 U가 결합인 화학식 IB의 화합물 또는 U가 -C(R6)(R7)-인 화학식 IB의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또 다른 그룹은 R2가 H인 것이다.
R3, R4, R6 및 R7은 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 및 -C(=NOH)R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R3, R4, R6 및 R7은 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 화합물의 그룹에서,
U는 결합 또는 -C(O)-이고;
W는 결합 또는 -C(O)-이고;
X는 -N(R5)-이고;
R1은 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R2는 H이고;
R3은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;
R4는 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;
R5는 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R6은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;
R7은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴 또는 R21-아릴알킬이고;
R15, R16 및 R17은 H, R18-알킬, 알킬 또는 
이고;
R21은 알킬, 아릴, 할로, -OR15, -NO2, -C(O)R15, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -CH(R15)(R16)이고;
n은 1이고;
m은 1이고;
R18은 -OR20이고;
R20은 아릴이고;
R23은 알킬이다.
바람직한 화합물의 그룹에서,
R3, R4, R6 및 R7은
이고,
R1 및 R5는 H, CH3,
이다.
바람직한 화합물의 추가의 그룹에서,
U는 결합 또는 -C(O)-이고;
W는 결합 또는 -C(O)-이고;
X는 -N(R5)-이고;
R1은 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고,
R2는 H이고;
R3은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21- 헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R4는 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R5는 H, 알킬, R21-알킬, 아릴알킬, R21-아릴알킬, 사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R6은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R7은 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R21-알킬, R21-사이클로알킬알킬, R21-사이클로알킬, R21-아릴, R21-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R21-헤테로아릴알킬, R21-헤테로아릴, R21-헤테로사이클로알킬 또는 R21-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R15, R16 및 R17은 H, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R18-알킬, 알킬, 아릴, R18-아릴, R18-아릴알킬, 아릴알킬, 
이고,
n은 1 또는 2이고;
m은 O 또는 1이고;
R18은 -OR20 또는 할로이고;
R20은 아릴 또는 할로 치환된 아릴이고;
R21은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, R22-알킬, R22-아릴, R22-헤테로아릴, 할로, 헤테로사이클로알킬, -N(R15)(R16), -OR15, -NO2, -C(O)R15, -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 또는 -CH(R15)(R16)이고;
R22는 -OR15 또는 할로이고;
R23은 H 또는 알킬이다.
화학식 I의 탄소는 모든 원자가 요건이 충족되는 한, 1 내지 3개의 규소원자로 대체될 수 있음을 주지해야 한다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐 및 데실을 포함한다. R21-치환된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다.
"아릴"은 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의되어 있는 하나 이상의 치환체(예: R18, R21, R22 등)로 임의 치환될 수 있거나, 또는 인접한 탄소상의 2개의 치환체는 함께 결합하여 구조식 
을 형성할 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 원자중 1개 내지 4개는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명(root name) 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬의 추가의 비제한적인 예는 다음 구조식의 화합물을 포함한다:
"사이클로알킬에테르"는 산소원자와 2 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 3개 내지 7개 원자의 비-방향족 환을 의미한다. 환 탄소원자는 치환될 수 있으며, 단 환 산소에 인접한 치환체는 할로를 포함하지 않거나 치환체는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 환에 결합된다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 환은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클레닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-질소 이중결합을 함유하는 약 3 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비제한적인 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의한 할로 그룹으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
"헤테로사이클릴(또는 헤테로사이클로알킬)"은 약 3 내지 약 14개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 R21 치환체에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 위에서 기재한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"아릴사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴사이클로알킬은 1 내지 5개의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비제한적인 예는 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해 이루어진다.
"아릴헤테로사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴헤테로사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 헤테로사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 R21 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음 구조식의 화합물을 포함한다:
모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해 이루어진다.
유사하게, "헤테로아릴알킬", "사이클로알킬알킬" 및 "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 알킬이 위에서 기재한 바와 같은 헤테로아릴-, 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"아실"은, 각종 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메톡시프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 위에서 기재한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"아릴알케닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은, 아릴이 페닐이고 알케닐이 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알케닐은 하나 이상의 R27 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해 이루어진다.
"아릴알키닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알키닐은, 아릴이 페닐이고 알키닐이 약 3 내지 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알키닐은 하나 이상의 R27 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통해 이루어진다.
알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 등에서 접미사 "엔"은 2가 잔기를 나타내며, 예를 들면, -CH2CH2-은 에틸렌이고, 구조식 
은 파라-페닐렌이다.
용어 "임의 치환된"은 이용 가능한 위치 또는 위치들에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 잔기 상의 치환은 환 부위 및/또는 그룹의 알킬 부위상의 치환을 포함한다.
변수가 그룹내 1회 이상 존재하는 경우, 예를 들면, -N(R8)2에서 R8, 또는 변수가 화학식 I의 구조내에 1회 이상 존재하는 경우, 예를 들면, R15가 R1 및 R3 둘다에 존재할 수 있는 경우, 변수들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물에서 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수를 참조하는 경우, 달리 제시하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 만큼 많은 잔기가 존재할 수 있음을 의미하며, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다. "적어도 하나의 화학식 I의 화합물"의 사용을 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여서는, 1개 내지 3개의 화학식 I의 화합물을 동시에, 바람직하게는 한번에 투여할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파선 
은 일반적으로, 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 구조식 
은 구조식 
을 둘 다 함유함을 의미한다.
예를 들어, 구조식 
와 같은 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환 가능한 환 탄소 원자의 어느 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단에 도시된 잔기가 없는 특정 원자로부터 그려진 결합은, 달리 제시하지 않는 한, 그 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 구조식 
는 구조식
또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 가지는 것으로 추정됨에 주목하여야 한다.
당해 기술분야의 숙련가들은 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성체이며, 이러한 모든 호변이성체 형체가 본원에서 본 발명의 일부로서 고려됨을 인지할 것이다. 예를 들면, X가 -N(R5)-이고 R1 및 R5가 각각 H인 화합물은 다음의 구조 중의 어느 하나로 나타낼 수 있다:
R21 및 R22가, 예를 들면, -N(R15)C(O)N(R16)(R17)이고, R15 및 R16이 환을 형성하는 경우, 형성된 잔기는, 예를 들면, 
이다.
화합물에 대해 사용되는 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 이의 합성 방법(예를 들면, 반응 혼합물로부터) 또는 이의 천연 상태 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 확인하기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 방법 또는 방법들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본문, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족하기에 충분한 수의 수소원자를 갖는 것으로 추정됨을 또한 주지해야 한다.
화합물 중의 관능 그룹이 "보호"되었다고 할때, 이것은 당해 그룹이 화합물 반응시 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 일어나지 않게 하기 위해 개질된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해서 뿐만 아니라 문헌[참조; T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지될 것이다.
변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 구조식 또는 화학식에서 1회 이상 출현하는 경우, 각 출현시의 이의 정의는 모든 다른 출현시의 이의 정의와는 무관하다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 모든 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 공정에 의한 화학적 전환을 거쳐 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참고로 인용된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소원자를 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-(C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다) 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구 약물은 아민 그룹의 수소원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4)알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다) 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하는 것으로 고려된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온결합 및 공유결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 도입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 및 물로부터 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 대표적인 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해하고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 자기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 아스파르틸 프로테아제를 억제하고/하거나 BACE-1을 억제하고 이에 따라 적당한 환자에서 목적하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는 데 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 산(및 염기)은, 예를 들면, 문헌[참조; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이러한 기재내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 비설페이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들 포함), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로도 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 벤즈아틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타의 것들과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택되고; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들면, C1-20알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 호변이성체 형태로(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태가 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.)
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정의 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적합한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 하기 반응식 및/또는 실시예에 기술된 것들과 유사한 과정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성을 갖는다; 특히, 화학식 I의 화합물은 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제일 수 있다.
"약제학적 조성물"은 또한 하나 이상(예를 들면, 두 개)의 약제학적 활성 제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 추가의 제제의 목록으로부터 선택된 추가의 제제를 약제학적으로 불활성인 부형제와 함께 포함하는 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기한 "하나 이상의 약제학적 활성 제제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다. 개별 투여 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 투여 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하여 환자를 치료하는 본원에 기재된 방법은 또한 상기한 벌크 조성물 및 개별 투여 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 출발 물질 및 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 제조방법은 일반적인 반응식(방법 A, 방법 B 등)에 이은 구체적인 과정으로서 아래에 나타나 있지만, 당해 기술분야의 숙련가들은 다른 과정이 또한 적합할 수 있음을 인지할 것이다. 하기 반응식 및 실시예에서, 다음의 약어가 사용된다:
메틸: Me; 에틸: Et; 프로필: Pr; 부틸: Bu; 벤질: Bn; 3급 부틸옥시카보닐: Boc 또는 BOC
고압 액체 크로마토그래피: HPLC
액체 크로마토그래피 질량 분광법: LCMS
실온: RT 또는 rt
일수: d; 시간: h; 분: min
체류 시간: Rt
마이크로파: μW
포화: sat.; 무수: anhyd.
1-하이드록시벤조트리아졸: HOBt
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드: EDCI
에틸 아세테이트: EtOAc
벤질옥시카보닐: CBZ
[1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로-보레이트)]: Selectfluor
1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔: DBU
테트라하이드로푸란: THF; N,N-디메틸포름아미드: DMF; 메탄올: MeOH; 디에틸 에테르: Et2O; 아세트산: AcOH; 아세토니트릴: MeCN; 트리플루오로아세트산: TFA; 디클로로메탄: DCM; 디메톡시에탄: DME; 디페닐포스피노페로센(dppf);
n-부틸리튬: n-BuLi; 리튬 디이소프로필아미드: LDA
1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸: HOAt
4-N,N-디메틸아미노피리딘: DMAP; 디이소프로필에틸아민: DIEA; N-메틸모르폴린: NMM
미세다공성 톨루엔 설폰산 수지(MP-TsOH resin)
트리스-(2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌(PS-trisamine)
메틸이소시아네이트 폴리스티렌(PS-NCO)
포화(sat); 무수 (anhyd); 실온(rt); 시간(h); 분(Min), 체류 시간(Rt); 분자량(MW); 밀리리터(ml); 그램(g). 밀리그램(mg); 당량(eq); 일(d); 마이크로파(μW); 마이크로리터(㎕);
모든 NMR 데이타는, 달리 언급하지 않는 한, 400 MHz NMR 분광분석계에서 수집하였다. C-18 컬럼 및 이동상으로서의 물 중의 5% 내지 95% MeCN을 사용한 LC-전기분무-질량 분광법을 사용하여 분자량 및 체류 시간을 측정하였다. 표는 체류 시간/관찰된 MW 및/또는 NMR 데이타를 갖는 화합물을 담고 있다.
방법 A 내지 DF에 나타난 반응식에서의 내부 일관성을 위해, 각 방법의 생성물을 구조 A4, B4, C3 등으로 나타내며, 여기서, 특정 변수는 해당 방법에 대해 정의된 바와 같지만, 예를 들면, A4는 C3과 동일한 구조를 갖는 것이 자명할 것이다. 즉, 상이한 방법을 사용하여 유사한 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법 및 하기 반응식 및 하기의 제조 및 실시예에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 표는 질량 분광법으로부터 관측된 m/e 값 및/또는 NMR 데이타를 갖는 화합물을 담고 있다. 이러한 화합물은 적합한 시약을 사용하여 마지막 컬럼에 열거된 것과 유사한 합성 방법으로 수득할 수 있다.
방법 A
방법 A, 단계 1:
무수 CH2Cl2 30ml 중의 A1(R3 = CH3 & R4 = CH2CH(CH3)2)(10mmol, 1eq)의 용액에 티오카보닐 디피리딘(1.2eq)을 가하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N HCl, H2O(2x) 및 포화 수성 NaCl 용액(2x)으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 A2(R3 = CH3 & R4 = CH2CH(CH3)2)를 수득하였다.
방법 A, 단계 2:
THF(0.15ml) 중의 3,5-디플루오로벤질 아민(0.15mmol, 1.5eq)의 용액을 무수 CH2Cl2(1ml) 중의 A2(R3 = CH3 & R4 = CH2CH(CH3)2)(0.1mmol, 1eq)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 용액을 MP-TsOH 수지(2-3eq)에 가하고, CH3CN으로 희석시켰다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 A3(R1 = 3,5-디플루오로벤질, R3 = CH3, & R4 = CH2CH(CH3)2)을 수득하였 다.
방법 A, 단계 3:
CH3OH(1mL) 중의 A3(R1 = 3,5-디플루오로벤질, R3 = CH3, & R4 = CH2CH(CH3)2)(10mg)의 용액에 NH4OH(0.44ml) 및 t-부틸 과산화수소(0.1mL)를 가하고, 반응 혼합물을 2일간 교반하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH3OH(1.2mL)에 용해시키며, 설폰산 수지로 처리하였다. 현탁액을 밤새 교반하고, 수지를 CH3OH(4 x 10분)로 세척한 다음, 이를 CH3OH 중의 2N NH3으로 1시간 동안 처리하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 CH3CN/H2O 구배로 용출시키면서 예비 HPLC/LCMS로 정제하여 A4(R1 = 3,5-디플루오로벤질, R2 = H, R3 = CH3, & R4 = CH2CH(CH3)2)를 수득하였다. NMR (CD3OD): δ 6.9, m, 3H; δ 4.8-4.9, m; δ 1.75, d, 2H; δ 1.5, m, 1H; δ 1.42, s, 3H; δ 0.85, d, 3H; δ 0.65, d, 3H. ES_LCMS (m/e) 296.1.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 B
개질된 문헌 과정이 사용되었다(참조; Ugi, I. Angew. Chem. 1962, 74 9-22).
방법 B, 단계 1:
무수 CH3OH(15ml) 중의 B1(HCl 염, R1 = 3-클로로펜에틸)(1.1g, 5.73mmol)의 용액에 칼륨 티오시아네이트(0.56g, 5.73mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 B5(R3=Me, R4=iBu)(0.72ml, 5.73mmol) 및 벤질 이소시아나이드(0.77ml, 6.3mmol)에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용액을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 B2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, 및 R1 = 3-클로로펜에틸) 0.28g을 수득하였다.
방법 B, 단계 2:
CH3CH2OH 중의 40% 진한 HCl의 용액을 B2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2 및 R1 =3-클로로펜에틸)에 가하고, 용액을 마이크로파 속에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, CH3CN/H2O(0.1% 포름산 포함) 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC를 통해 정제하여 B3(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, 및 R1 = 3-클로로펜에틸)을 수득하였다.
방법 B, 단계 3:
화합물 B4(R2 = H, R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, 및 R1 = 3-클로로펜에틸)는 방법 A, 단계 3과 유사한 과정에 따라 B3(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, 및 R1 = 3-클로로펜에틸)으로부터 제조하였다.
NMR(CD3OD): δ 8.1, br, 1H; δ 7.35, s, 1H; δ 7.25, m, 3H; δ 3.6, m, 1H; δ 3.4, m, 1H; δ 3.0, m, 1H; δ 2.8, m, 1H; δ 1.75, m, 1H; δ 1.6, m, 1H; δ 1.35, m, 1H; δ 1.2 s, 3H; δ 0.8, m, 6H. ES_LCMS (m/e): 308.1
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 C
방법 C, 단계 1:
C1(R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3)(50mg, 0.25mmol) 및 C4(R1=3-클로로페닐)(38㎕, 0.26mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 트리스아민 수지(2eq) 및 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(2eq)를 가하고, 혼합물을 교반하였다. 3시간 후, 현탁액을 여과하고, 수지를 CH2Cl2(3x) 및 CH3OH(3x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 C2(R1 = 3-Cl-C6H4, R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3)(60mg, 68%)를 수득하였다.
방법 C, 단계 2:
화합물 C3(R1 = 3-Cl-C6H4, R2 = H, R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3)은 방법 A, 단계 3과 유사한 과정에 따라 C2(R1 = 3-Cl-C6H4, R3 = R4 = CH2CH2CH2CH3)로부터 제조하였다. NMR(CDCl3): δ 7.4, m, 2H; δ 7.2, m, 2H; δ 5.0, s, 2H; δ 1.7, m, 4H; δ 1.1, m, 8H; δ 0.7; m, 6H. ES-LCMS (m/e): 336.1.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 D
방법 D, 단계 1:
에탄올(100mL) 및 H2O(200ml) 중의 D1(R3 = R4 = CH2C6H5)(20g), 시안화칼륨(40g) 및 탄산암모늄(15g)의 혼합물을 밀봉된 플라스크 속에서 130℃에서 밤새 가열하여, 여과한 다음 물로 세척하여 D2(R3 = R4 = CH2C6H5) 25g을 수득하였다.
방법 D, 단계 2:
2N KOH(3eq)의 용액을 D2(R3 = R4 = CH2C6H5)(1eq)에 가하고, 마이크로파를 통해 185℃에서 3시간 동안 조사한 다음 진한 HCl을 pH = 2-3이 수득될 때까지 용액에 가하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 D3(R3 = R4 = CH2C6H5)을 수득하였다.
방법 D, 단계 3:
헥산(2N) 중의 트리메틸실릴디아조메탄(2eq)의 용액을 무수 CH3OH(30mL) 중의 D3(R3 = R4 = CH2C6H5)(1eq)의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 헥산(2N) 중의 추가의 2당량의 트리메틸실릴디아조메탄을 가하고, 반응물을 20분 동안 교반한 다음, 이를 농축시켰다. 잔류물을 0.2N HCl 용액(25mL)에 용해시키고, 에테르(3x)로 세 척하였다. Na2CO3의 포화 용액을 용액의 pH가 염기성으로 될 때까지 수성 상에 가하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 D4(R3 = R4 = CH2C6H5)를 수득하였다.
다음의 아미노 에스테르를 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 E
방법 E, 단계 1:
티오닐 클로라이드(0.47, 6.38mmol)를 0℃에서 N2 하에 무수 THF 중의 E1(R3 = CH2CH2C6H5)(2g, 6.38mmol) 및 벤즈알데히드 디메틸 아세탈(0.96ml, 6.38mmol)의 용액에 적가하였다. 5분 후, ZnCl2(0.87g, 6.38mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 3시간 후, 추가량의 ZnCl2(0.18g, 1.28mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.1ml, 1.28mmol)를 가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/H2O의 교반 현탁액에 부었다. 얼음이 용융될 때까지 혼합물을 가끔씩 교반하였다. 수용액을 에테르(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(3x), NaHCO3의 포화 수용액(1x) 및 H2O(2x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 E2(R3 = CH2CH2C6H5)를 수득하였다.
방법 E, 단계 2:
헥산 중의 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액(1.0M, 1.65ml, 1.64mmol)을 N2 하에 -78℃로 냉각된 THF(6.5mL) 중의 E2(R3 = CH2CH2C6H5)(600mg, 1.49mmol) 및 HMPA(0.85ml)의 용액에 적가하였다. 15분 후, 이소부틸 요오다이드(0.52mL, 4.48mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -65℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하며, 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 포화 NaHCO3(aq)/에테르/얼음의 혼합물에 부었다. 수성 층을 에테르(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수(2x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 E3(R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2)을 수득하였다.
방법 E, 단계 3:
리튬 메톡사이드(CH3OH 중의 1N)(0.36ml, 0.36mmol)의 용액을 화합물 E3(R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 진 탕시켰다. 추가의 0.55당량의 리튬 메톡사이드를 가하였다. 2.5시간 후, NaHSO3의 포화 수용액(0.75ml) 및 에틸 아세테이트(3ml)를 반응 혼합물에 가하고, 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 생성된 백색 고체를 NaHSO3의 포화 수용액(1x) 및 에틸 아세테이트(1x)로 세척하였다. 여액의 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, NaHSO3의 포화 수용액(8x)으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 E4(R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2)(109mg, 87%)를 수득하였다.
방법 E, 단계 4:
CH3OH(4mL) 중의 E4(R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2)(109mg, 0.28mmol)의 용액에 1N HCl(0.28mL, 0.28mmol) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐(22mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 40psi에서 수소화시켰다. 2.5시간 후, 반응물을 여과하고, 촉매를 CH3OH(3x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 E5(R3 = CH2CH2C6H5, R4 = CH2CH(CH3)2)(78mg, 96%)를 수득하였다.
다음의 아미노에스테르를 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 F
HCl 1.5당량을 갖는 D5(R3 = 벤질, n = 1) 20g의 500mL 메탄올 용액을 60psi에서 2일 동안 Rh/C(5% w/w) 1g 및 Pt/C(5% w/w) 2g으로 수소화시켰다. 고체를 여과하고, 과량의 메탄올로 세척하였다. 배합한 용액을 증발시켜 F1(R3 = 사이클로헥실메틸, n = 1) 20g을 HCl 염으로서 수득하였다.
다음의 아미노에스테르를 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 G
방법 G, 단계 1:
에탄올(5mL) 중의 G1(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)(400mg, 1.23mmol, 방법 C, 단계 1과 유사한 과정에 따라 생성함)의 용액에 H2O(0.5mL) 중의 수산화리튬 일수화물(100mg, 2.45mmol)을 가하였다. 2.5시간 후, 또 다른 분획의 수산화리튬 일수화물(100mg, 2.45mmol)을 가하였다. 5.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O(15ml)로 희석시키고, 에테르(2x)로 추출하였다. 30% HCl의 용액을 이의 pH가 1 내지 2로 될 때까지 수성 상에 가하였다. 용액을 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 G2(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3= CH3)(357mg, 93%)를 수득하였다.
방법 G, 단계 2:
벤질 아민(1.2eq)의 용액을 1:1 THF:CH3CN(1ml) 중의 G2(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)(1eq), HOBT(1.5eq) 및 폴리스티렌 EDC 수지(94mg, 1.53mmol/g, 3eq)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 트리스아민 수지(85mg, 3.38mmol/g, 6eq) 및 이소시아네이트 수지(100mg, 1.47mmol/g, 3eq)를 가하였다. 6시간 후, 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켜 G3(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R15 = CH2C6H5 및 R16 = H)을 수득하였다.
방법 G, 단계 3:
화합물 G4(R1 = CH2(3-ClC6H4), R2 = H, R3 = CH3, R15 = CH2C6H5 및 R15 = H)는 방법 A, 단계 3과 유사한 과정에 따라 G3(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R15 = CH2C6H5 및 R16 = H)으로부터 제조하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 H
방법 H, 단계 1:
0.5M NaHCO3:CH3CH2OH의 1:1 혼합물 중의 H1(R3 = CH3)(5g, 39mmol)의 용액에 R1-NCS(R1=3-클로로벤질)(11.5ml, 78mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(5x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물(2x)로 세척하며, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하여 소용적의 용액을 수득하였다. 헥산을 가하고, 생성된 현탁액을 여과하여 고체 H2(R3 = CH3, R1 = CH2(3-ClC6H4))(61%) 6.8g을 수득하였다.
방법 H, 단계 2:
화합물 H3(R3 = CH3, R1 = CH2(3-ClC6H4))은 방법 A, 단계 3과 유사한 과정에 따라 H2(R3 = CH3, R1 = CH2(3-ClC6H4))로부터 합성하였다.
방법 H, 단계 3:
CH3OH:THF의 1:3 혼합물 중의 조 H3(R3 = CH3, R1 = CH2(3-ClC6H4))(14mmol)의 용액에 H2O 중의 0.5M NaHCO3(28mL, 14mmol) 및 디-3급 부틸 디카보네이트(3.69g, 16.9mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, -10℃에서 밤새 저장하였다. 반응물을 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(1x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출시키면 서 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 H4(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3) 1.5g을 수득하였다.
방법 H, 단계 4:
CH2Cl2(5mL) 중의 트리플산 무수물(128㎕, 0.76mmol)의 용액을 -30℃에서 H4(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)(200mg, 0.55mmol) 및 2,6-루티딘(176㎕, 2.18mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 -20℃에서 가하고, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 이것이 0℃에 도달할 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 H5(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3) 310mg을 수득하였다.
방법 H, 단계 5:
메탄올(R21-H = NH2-H)(10eq) 중의 조 H5(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)(0.11mmol) 및 7N 암모니아의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 조 물질을 0.1 % 포름산을 갖는 CH3CN/H20 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC를 사용하여 정제하여 H6(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R21 = NH2)을 수득하였다.
방법 H, 단계 6:
CH2Cl2(2mL) 중의 50% 트리플루오로아세트산의 용액을 H6(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R21 = NH2)에 가하였다. 40분 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN/H2O 구배로 용출시키면서 예비 HPLC/LCMS로 정제하여 H7(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R21 = NH2)을 수득하였다. NMR (CDCl3), δ 7.45, m, 3H; δ 7.35, m, 1H; δ 4.9, m, 2H; δ 3.5, m, 2H; δ 1.65, s, 3H. ES_LCMS (m/e) 267.07.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 I
방법 I, 단계 1:
CH2Cl2 중의 I1(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3 및 R16=H)의 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 수지(5eq)를 포르메이트 염의 용액에 가하고, 현탁액을 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 CH2Cl2(4x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 유리 염기 I1(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3 및 R16=H)을 수득하였다.
R15COOH(R15=펜에틸)(1.3eq)의 용액을 1:1 CH3CN:THF 중의 EDC 수지(41mg, 1.53mmol/g, 3eq), HOBT(1.5eq) 및 I1(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3 및 R16=H)(0.021mmol)의 유리 염기의 혼합물에 가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(45mg, 3eq), 폴리스티렌 트리스아민 수지(40mg, 6eq) 및 CH3CN:THF의 1:1 혼합물(0.5mL)을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켜 I2(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R16=H 및 R15 = CH2CH2C6H5)를 수득하였다.
방법 I, 단계 2:
I3(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R16=H 및 R15 = CH2CH2C6H5)은 방법 H, 단계 6과 유사한 방법을 사용하여 I2(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, R16=H 및 R15 = CH2CH2C6H5)로부터 제조하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 J
방법 J, 단계 1:
디에틸아미노메틸 폴리스티렌 수지(5eq)를 CH2Cl2 중의 J1(TFA 염, R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)의 용액에 가하고, 현탁액을 교반하였다. 15분 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 CH2Cl2(4x)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 유리 염기를 수득하였다. CH2Cl2 중의 R15NCO(R15= 부틸)(2eq)의 용액을 1:1 CH3CN:THF 중의 J1(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)(0.021mmol)의 유리 염기에 가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(45mg, 3eq), 폴리스티렌 트리스아민 수지(40mg, 6eq) 및 CH3CN:THF(0.5ml)의 1:1 혼합물을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 영액을 농축시켜 J2(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, 및 R15 = CH2CH2CH2CH3)를 수득하였다.
방법 J, 단계 2:
화합물 J3(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, 및 R15 = CH2CH2CH2CH3)은 방법 H, 단계 2에 기재된 과정에 따라 J2(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, 및 R15 = CH2CH2CH2CH3)로부터 제조하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 K
방법 K, 단계 1:
R15SO2Cl(R15=프로필)(1.5eq)의 용액을 1:1 CH3CN:THF 중의 폴리스티렌 디이소프로필에틸아민 수지(18mg, 3.45mmol/g, 3eq) 및 방법 H를 사용하여 제조한 K1의 유리 염기(R1 = CH2(3-ClC6H4) 및 R3 = CH3)(0.021mmol)의 현탁액에 가하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 폴리스티렌 이소시아네이트 수지(45mg, 3eq), 폴리스티렌 트리스아민 수지(40mg, 6eq) 및 CH3CN:THF의 1:1 혼합물(0.5ml)을 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켜 K2(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, 및 R15 =CH2CH2CH3)를 수득하였다.
방법 K, 단계 2:
화합물 K3(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, 및 R15 = CH2CH2CH3)은 방법 H, 단계 6에 기재된 과정에 따라 K2(R1 = CH2(3-ClC6H4), R3 = CH3, 및 R15 = CH2CH2CH3)로부터 제조하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 L
(반응식에서, -Z-NH-C(O)R16-은 R21로 치환된 R1 또는 알킬-R22로 치환된 R1과 동등하고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R15)C(O)R16이고, R15는 H이며, Z는 임의로 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌 -알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 L, 단계 1:
CH2Cl2 중의 L1(R3 = CH3 및 R4 = CH2CH(CH3)2)(1eq) 및 Z = -파라-메틸렌-벤질)(1.05eq)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 물질을 CH2Cl2 중의 50% 트리플루오로아세트산으로 30분 동안 처리하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl(1OmL)에 용해시키고, 에테르(2x)로 세척하였다. H2O 중의 Na2CO3의 포화 용액을 용액이 염기성으로 될 때까지 수성 상에 가하였다. 용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 L2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 수득하였다.
방법 L, 단계 2:
화합물 L3(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH2CH2CH3)은 방법 I, 단계 1에 기재된 과정에 따라 L2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)로부터 제조하였다.
방법 L, 단계 3:
화합물 L4(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R1 = CH2CH2CH2CH3)는 방법 A, 단계 3에 기재된 과정에 따라 (R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH2CH2CH3)으로부터 제조하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 M
(반응식에서, -Z-NH-C(O)-NHR15-는 R21로 치환된 R1 또는 알킬-R22로 치환된 R1과 동등하고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R16)-C(O)-NHR15이고, R16은 H이며, Z는 임의로 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌- 헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 M, 단계 1:
화합물 M2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R15 = 3,4-디플루오로페닐)는 방법 J, 단계 1에 기재된 과정에 따라 M1(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)으로부터 제조하였다.
방법 M, 단계 2:
화합물 M3(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R15 = 3,4-디플루오로페닐)은 방법 A, 단계 3에 기재된 과정에 따라 M2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R15 = 3,4-디플루오로페닐)로부터 제조하였다. NMR(CD3OD) δ 7.45, m, 1H; δ 7.26, m, 4H; 7.24, m, 1H; δ 6.96, m, 1H; δ 4.8, m; δ 4.3, s, 2H; δ 1.69, m, 2H; δ 1.44, m, 1H; δ 1 ,37, s, 3H; δ 0.8, m, 3H; δ 0.63, m, 3H. ES-LCMS (m/e) 430.27
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 N
(반응식에서, -Z-NH-S(O)2R16-은 R21로 치환된 R1 또는 알킬-R22로 치환된 R1과 동등하고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R16)-C(O)-NHR15이고, R16은 H이며, Z는 임의로 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌- 헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 N, 단계 1:
화합물 N2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH(CH3)2)는 방법 K, 단계 1에 기재된 과정에 따라 N1(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)으로부터 제조하였다.
방법 N, 단계 2:
화합물 N3(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH(CH3)2)은 방법 A, 단계 3에 기재된 과정에 따라 N2(R3 = CH3, R4 = CH2CH(CH3)2, Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R16 = CH2CH(CH3)2)로부터 제조하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
방법 O
방법 O, 단계 1:
CH2Cl2 중의 인돌-6-메탄올(400mg, 2.72mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이 드(816mg, 5.41mmol) 및 이미다졸(740mg, 10.9mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 생성물 O2를 수득하였다.
방법 O, 단계 2:
-78℃에서 THF(10ml) 중의 O2(200mg, 0.77mmol)의 용액에 부틸 리튬(1.2eq)을 가하였다. 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드를 가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 K2CO3 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 및 CH2Cl2로 추출하였다. 조 물질을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 03 360mg을 수득하였다.
방법 O, 단계 3:
부틸 리튬 용액(1.2eq)을 THF(20mL) 중의 O3(340mg, 0.829mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 이산화황을 15분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 헥산(100mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 O4를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
방법 O, 단계 4:
0℃로 냉각된 CH2Cl2 중의 O4(0.829mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(220mg, 1.66mmol)를 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 O5를 수득하였다.
방법 O, 단계 5:
무수 피리딘(3mL) 중의 O5의 용액에 부틸 아민(100㎕)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl(3x)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 O6을 수득하였다.
방법 O, 단계 6:
THF 중의 O6(70mg)의 용액에 TBAF를 가하였다. 반응을 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 07(95%) 50mg을 수득하였다.
방법 O, 단계 7:
CH2Cl2(5mL) 중의 O7(50mg)의 용액에 티오닐 클로라이드(1mL)를 가하고, 반응물을 5분 동안 교반한 다음 증발시켜 O8을 수득하였다.
방법 O, 단계 8:
CH3OH(5mL) 중의 O8의 용액에 나트륨 아지드(50mg)를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여, 정제 후 09를 수득하였다.
방법 O, 단계 9:
CH3OH 중의 O9(70mg)의 현탁액에 1당량의 HCl(aq) 및 탄소상 팔라듐을 가하였다. 반응 혼합물을 1atm에서 20분 동안 수소화시켜 조 생성물 O10 90mg을 수득하였다.
방법 O, 단계 10:
H2O 중의 수산화리튬(30mg)의 용액을 CH3OH(3mL) 중의 O10(40mg)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가 분획의 LiOH(40mg)를 가하며, 용액을 2시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 O11을 수득하였다.
방법 P
방법 P, 단계 1:
P1(R23=n-Pr) 100g의 THF 용액 300mL를 0℃에서 무수 THF 2L 중의 LAH 38g의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O 30ml, 15% NaOH 90ml를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 Na2SO4(anh)를 가하고, 혼합물을 여과시키고, 용액을 증발시켜 생성물을 수득하고, 이를 진공하에 밤새 건조시켰다. 이들 생성물을 DCM 600ml에 용해시키고, 용액을 -78℃에서 40분에 걸쳐 DCM 1.4L 중의 옥살릴 클로라이드(37.3mL) 및 DMSO(60.8mL)의 용액에 가한 다음, 디이소프로필에틸아민(299mL)을 -78℃에서 가하였다. 반응물이 -10℃에 이르도록 하였다. 반응물을 -10℃에서 H2O 1L로 켄칭시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거한 후, P2(R23=Pr, 106g)를 수득하였다. 조 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
방법 P, 단계 2:
P2(R23=Pr, 106g)의 1.5L DCM 용액에 p-Boc-아미노메틸벤질아민(1.1eq) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.1eq)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, 내용물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DCM 중의 3% MeOH로 용출된 실리카겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피하여 P3(R23=Pr) 42.5g을 수득하였다.
방법 P, 단계 3:
P3(R23=Pr, 110mg)의 1Oml MeOH 용액을 수소 1atm에서 Pd/C(5%, 11mg)를 사용하여 수소화시키고, 용매 및 촉매를 제거한 후 생성물 P4(R23=Pr)를 수득하였다.
방법 P, 단계 4:
0℃에서 P4(R23=Pr)의 10ml DCM 용액에 트리포스겐(1.2eq) 및 트리에틸아민(2.4eq)을 가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 DCM/H2O로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥산로 용출되는 실리카겔 컬럼을 사용하여 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디옥산 중의 2N HCl로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후, 화합물 P5(R23=Pr)를 백색 고체로서 수득하였다(80mg).
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
방법 Q
방법 Q, 단계 1
실온에서, 디클로로메탄(30mL) 중의 Q1(R3=Me; R4= iBu)(1.00g) 및 Q8(n=1, p=2, m=1)(1.24g)을 42시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 호박색 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트/헥산으로 용출되는 실리카겔 컬럼(200mL) 상에서 정제하여 Q2(n=1, p=2, m=1, R3=Me; R4= iBu)를 무색 오일(1.59g)로서 수득하였다.
방법 Q, 단계 2
화합물 Q3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)은 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 Q2(n=1, p=2, m=1, R3=Me; R4= iBu)로부터 제조하였다.
방법 Q, 단계 3
무수 디클로로메탄(25ml) 중의 화합물 Q3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)(1.37g)을 디-3급-부틸 디카보네이트(0.68g, 1.1당량) 및 디이소프로필에틸아민(0.66ml, 1.1당량)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N 염산으로 세척하였다. 건조된 디클로로메탄 용액을 진공에서 농축시켜 무색 필름(1.32g)을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼(125ml) 상에서 정제하고 헥산:에틸 아세테이트로 용출시켜 화합물 Q4(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= i-Bu)를 백색 포말(0.74g)로서 수득하였다.
방법 Q, 단계 4
무수 EtOH(20mL) 중의 화합물 Q4(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= 1Bu)(0.540g)를 1atm에서 2시간 동안 10% Pd/C(0.400g)로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 Q5(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= jBu)를 무색 오일(0.35g)로서 수득하였다.
방법 Q, 단계 5
아세토니트릴(0.8mL) 및 테트라하이드로푸란(0.25mL)에 용해된 화합물 Q5(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)(0.012g) 및 HOBt(0.005g)를 미세역가 플 레이트 웰에서 EDC 수지(0.080g, 3eq., 1.53mmol/g)로 처리한 다음, R15-COOH의 1M 디클로로에탄 용액(4OuL, 1.25eq.)을 가하였다. 웰을 캡핑시키고 18시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 아세토니트릴(0.5mL)로 세척하였다. 합한 용액을 트리스아민 수지(0.050g, 6eq., 4.23mmol/g) 및 이소시아네이트 수지(0.067g, 3eq., 1.53mmol/g)로 18시간 동안 처리한 다음, 용액을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 Q6(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= jBu, R15 = Me)을 수득하였다.
방법 Q, 단계 6.
Q6(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu, R16=Me)의 디클로로메탄 용액(1.0mL)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)과 혼합하고, 용액을 2시간 동안 진탕시킨 다음, 이를 농축시켰다. 디에틸 에테르(0.5mL)를 가한 다음, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Prep LCMS 유니트에서 정제하여 Q7(=1 , p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu, R15 = Me)을 수득하였다. NMR (CDCl3): δ 8.38, br, 2H; δ 4.56, m, 1H; δ 3.79, m, 1H; δ 3.57, m, 2H; δ 2.99, m, 1H; δ 2.48, m, 1H; δ 2.04, s, 3H; δ 1.95, m, 1H; δ 1.5-1.8, m, 5H; δ 1.5, s, 3H; 1.25, m, 2H; δ 0.95, m, 3H; δ 0.85, m, 3H. ES_LCMS (m/e) 309.17.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 R
방법 R, 단계 1.
아세토니트릴(0.85mL) 및 디클로로에탄(0.15ml) 중의 R1(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)(0.010g)의 용액을 미세역가 플레이트 웰에 넣은 다음, 디클로로에탄 중의 0.5M 페닐이소시아네이트 용액 0.12ml를 가하였다. 웰을 밀봉하고, 플레이트를 20시간 동안 진탕시킨 다음, 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴(0.5ml)로 세척하였다. 합한 용액을 트리스아민 수지(0.050g, 6eq., 4.23mmol/g) 및 이소시아네이트 수지(0.067g, 3eq., 1.53mmol/g)로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 용액을 증발시켜 R2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)를 수득하였다.
방법 R, 단계 2.
R2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)에서 R3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)으로의 변형을 위해 방법 Q, 단계 6과 유사한 과정을 사용하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 S
방법 S, 단계 1.
아세토니트릴(0.85mL) 및 디클로로에탄(0.15ml) 중의 S1(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)(0.010g)의 용액을 미세역가 플레이트에 넣은 다음, DIPEA-MP 수지(0.030g, 4eq) 및 디옥산 중의 페닐설포닐 클로라이드(1M, 45㎕, 0.045mmol)를 가하였다. 웰을 캡핑시키고 18시간 동안 진탕시킨 다음, 이를 여과하고 잔류물을 아세토니트릴(0.5mL)로 세척하였다. 합한 용액울 트리스아민 수지(0.040g, 6eq., 4.23mmol/g) 및 이소시아네이트 수지(0.060g, 3당량, 1.53mmol/g)로 처리하고 18시간 동안 진탕시킨 다음 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 S2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)를 수득하였다.
방법 S, 단계 2.
S2에서 S3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu 및 R15=Ph)으로의 변형을 위해 방법 Q, 단계 6과 유사한 과정을 사용하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 T
방법 T, 단계 1.
DCM(0.010g) 중의 T1(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4= iBu)의 1ml 용액 및 R15C(O)R16(5당량, R15=H, R16=Ph)을 함유하는 미세역가 플레이트 웰에 디클로로에탄 중의 수소화시아노붕소나트륨(14.3mg/ml, 2당량)을 가하였다. 웰을 캡핑시키고, 20시간 동안 진탕시킨 다음, MP-TsOH 수지(100mg, 1.29mmol/g)를 웰에 가하고, 이어서 2시간 후 추가의 MP-TsOH 수지(50mg)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨 후, 혼합물을 여고하고, 수지를 디클로로에탄(1ml)(3X)으로 세척한 다음, MeOH(1ml)(2X)로 세척하였다. 수지를 MeOH(1ml) 중의 7N 암모니아(2X)로 30분 동안 처리한 다음 여과하고 용매를 증발시켜 T2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu 및 R15=Ph 및 R16=H)를 수득하였다.
방법 T, 단계 2.
T2(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu 및 R15=Ph 및 R16=H)에서 T3(n=1, p=2, m=1, R2=H, R3=Me; R4=iBu 및 R15=Ph 및 R16=H)으로의 변형을 위해 방법 Q, 단계 6과 유사한 과정을 사용하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 U
대안적으로, 다른 유형의 화합물의 생성을 위해 유사한 합성 방법을 사용할 수 있다.
마이크로파 바이알에 톨루엔(4mL), 탄산칼륨(0.035g), Pd(dppf)Cl2(0.020g) 중의 U1(R2=H; R3=i-Bu, R4=Me)(0.025g)을 충전하였다. 물(0.02mL) 및 R21B(OH)2(R21 = m-메톡시페닐)(3eq.)을 넣었다. 바이알을 150℃에서 10분 동안 마이크로파에 두었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2.5N NaOH로 추출하였다. 건조된(MgSO4) 디클로로메탄 용액을 진공에서 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 RP Prep LCMS 시스템을 통해 정제하여 생성물 U2(R2= H; R3= iBu: R4 = Me; R21= m-메톡시페닐)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 V
방법 V, 단계 1:
화합물 V1(R3=R4=Me)(14.76mmole), EDCI(14.76mmole), HOAt(14.76mmole) 및 DIEA(14.76mmole)를 DCM 36ml와 혼합하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 3-클로로벤질아민을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 탄산나트륨(3X), 물, 1N HCl(4X) 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 섬광 컬럼 상에서 정제하여 아미드 생성물 V2(R1 = 3-클로로벤질; R3 = R4 = Me)를 수득하였다.
방법 V, 단계 2
화합물 V2(R1 = 3-클로로벤질; R3 = R4 = Me)(8.33mmole)를 무수 DCM 35ml에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 10ml DCM 중의 티오포스겐(9.16mmole)을 N2 하에 적가한 다음 DIEA(11.96mmole)를 가하였다. 용액을 빙욕에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(3X), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 섬광 컬럼 상에서 정제하여 티오하이단토인 V3(R1 = 3-클로로벤질; R3 = R4 = Me)을 수득하였다.
방법 V, 단계 3:
티오하이단토인 V3(R1 = 3-클로로벤질; R3 = R4 = Me)을 실온에서 48시간 동안 MeOH 중의 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 수산화암모늄으로 처리하여 화합물 V4(R1 = 3-클로로벤질; R2 = H; R3 = R4 = Me)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 W
방법 A를 사용하여 수득된 화합물 W1(n=1, R2=m-Cl-Bn, R3=Me)을 MeOH 중의 2당량의 LiOH를 사용하여 가수분해시켜 W2(n=1, R2=m-Cl-Bn, R3=Me)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
방법 X
(반응식에서, -Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-은 R21로 치환된 R1 또는 알킬-R22로 치 환된 R1과 동등하고, 여기서, R21 및 R22는 -NH-C(O)-N(R16)(R17)이고, R15는 H이며, Z는 임의로 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 X, 단계 1:
DCM 중의 방법 L을 사용하여 수득된 아민 X1(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)(10mg) 및 포화 NaHCO3의 혼합물(1:1 용적)에 트리포스겐(0.33eq)을 실온에서 가하였다. 용액을 40분 동안 격렬하게 교반한 다음, 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 증발시켜 화합물 X2(R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 수득하였다.
방법 X, 단계2:
화합물 X3(R15 = H; R16 = 사이클로프로필메틸; R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)은 방법 M, 단계 1과 유사한 방법을 사용하여 X2(R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = 파라-(CH2)CeH4(CH2)-)로부터 제조하였다.
방법 X, 단계3:
화합물 X4(R16 = H; R17 = 사이클로프로필메틸; R2 = H; R3 = Me; R4 = iBu; Z= 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)는 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 X3(R16 = H; R17 = 사이클로프로필메틸; R2 = H; R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)으로부터 제조하였다. NMR (CD3OD): δ 7.25, s, 4H; δ 4.8, m, 2H; δ 4.25, s, 2H; δ 2.9, m, 2H; δ 1.68, m, 2H; δ 1.44, m, 1H; δ 1.36, s, 3H; δ 0.9, m, 1H; δ 0.82, m, 3H; δ 0.66, m, 3H; δ 0.4, m, 2H; δ 0.12, m, 2H. ES_LCMS (m/e) 386.1.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 Y
(반응식에서, 
는 R21로 치환된 R1 또는 알킬-R22로 치환된 R1과 동등하고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)이고, R15 및 R16은 앞서 정의한 바와 같은 환을 형성하며, Z는 임의로 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 Y, 단계 1:
THF, MeCN 및 DMF의 혼합물(1:1:0.3) 3.5ml 중의 방법 L로부터 수득된 화합물 Y1(R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)(0.1639mmole), Y2(R23 = H; R23 = Pr)(0.1967mmole), PS-EDC 수지(0.4917mmole) 및 HOBT(0.2459mmole)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시킨 다음, 6당량의 PS-트리스아민 수지, 3당량의 PS-이소시아네이트 수지를 가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 THF, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 합한 여액을 증발시키고, 조 물질을 DCM 중의 40% TFA로 40분간 처리한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP HPLC 시스템 상에서 정제하여 생성물 Y3(R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R23 = Pr)을 수득하였다.
방법 Y, 단계 2:
DCM 0.5ml 중의 Y3(R3 = Me; R4 = i-Bu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R23 = Pr)(0.030mmole), 카보닐 디이미다졸(0.032mmole) 및 DIEA(0.09mmole)의 반응 용액을 실온에서 주말내내 진탕시켰다. 이어서, 조 물질을 역 컬럼 상에서 정제하여 티오하이단토인 생성물을 수득하고, 이를 Y4(R2 = H; R3 = Me; R4 = 1Bu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-, R23 = H; R23 = Pr)로 전환시켰다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 Z
(반응식에서, -Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-은 R21로 치환된 R1 또는 알킬-R22로 치환된 R1과 동등하고, 여기서, R21 및 R22는 -N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)이고, R15는 H이며, Z는 임의로 치환된 알킬렌-아릴렌, 알킬렌-아릴렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로아릴렌, 알킬렌-헤테로아릴렌-알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌, 알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌, 알킬렌-헤테로사이클로알킬렌-알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다)
방법 Z, 단계 1:
DCM 중의 PhoximeTM 수지(1.23mmol/g)의 용액에 방법 L로부터 수득된 아민 Z1(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)(2eq)을 가하였다. 혼합물을 밤새 진탕시킨 다음, 수지를 여과하고, DCM, MeOH, THF(3회 사이클)에 이어 DCM(x2)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 수지 Z2(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)를 수득하였다.
방법 Z, 단계 2:
톨루엔 중의, DCM 속에서 팽윤된 수지 Z2(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-)에 N-메틸벤질아민(4eq)을 가하였다. 혼합물을 80 내지 90℃에서 밤새 가열한 다음, MP-TSOH 수지(1.3mmol/g, 12eq)를 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과하고, 수지를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기 용액을 진공에서 농축시켜 Z3(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-; R16 = Me; R17 = Bn)을 수득하였다.
방법 Z, 단계 3:
화합물 Z4(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-; R16 = Me; R17 = Bn)는 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 Z3(R3 = Me; R4 = iBu; Z = 파라-(CH2)C6H4(CH2)-; R16 = Me; R17 = Bn)으로부터 생성하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 AA
8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(AA2)(18mg)을 아세토니트릴(2.5ml) 중의 방법 Q로부터 수득된 AA1 및 디이소프로필에 틸아민(14uL)과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 예비 실리카겔 플레이트 위에 놓고 헥산:에틸 아세테이트 3:1로 용출시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 40% TFA로 처리하였다. 용매를 증발시킨 다음 정제하여 화합물 AA3을 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
방법 AB
방법 AB, 단계 1:
실온에서 무수 THF(30mL) 중의 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판 설핀아미드(1.0g, 8.3mmol, 1eq) 및 AB1(R6=Ph, R7= n-Bu)(3ml, 9.1mmol, 1.1eq)의 용액에 Ti(OEt)4(7ml, 17mmol, 2eq)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 격렬한 교반하에 염수 30mL에 부었다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc(2 x 20mL)로 세척하였다. 여액을 염수(30mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/Et2O(5:1)로 용출시킴으로써 실리카겔 상에서 정제하여 (R)-2-메틸-N-(1-페닐펜틸리덴)프로판-2-설핀아미드 1.9g(85%)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.91 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.95 (m, 3H). MS(ESI): MH+ = 265.9. HPLC tR =7.24, 7.58 min (E/Z = 5.5:1).
THF(5mL) 중의 메틸 아세테이트(0.6mL, 6.9mmol, 2eq)의 용액에 LDA(헵탄/THF 중의 2M, 3.4mL, 6.9mmol, 2eq)를 -78℃에서 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(5mL) 중의 CITi(Oi-Pr)3(1.8mL, 7.6mmol, 2.2eq)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(2mL) 중의 (R)-2-메틸-N-(1-페닐펜틸리덴)프로판-2-설핀아미드(0.9g, 3.4mmol, 1eq)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하며, TLC에서는 어떠한 출발 물질도 잔류하지 않은 것으로 나타났다. NH4Cl(10eq)의 포화 수용액을 가하고, 현탁액 을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 H2O(50mL)로 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O(50mL) 및 EtOAc(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 농축시켜 갈색 오일 1.1g을 수득하였다. 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 3-((R)-2-메틸프로판-2-일설핀아미도)-3-페닐헵타노에이트 0.8g(76%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.15-7.07 (m, 5H), 3.35 (s, 1H), 3.19 (dd, J=16, 5.6Hz, 1H), 3.01 (dd, J=15.8, 5.5Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.35- 1.26 (m,4H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (m, 3H). MS(ESI): MH+ = 339.9. HPLC tR = 7.50, 7.6 min (E/Z = 1.5:1 )
MeOH 12mL 중의 메틸 3-((R)-2-메틸프로판-2-일설핀아미도)-3-페닐헵타노에이트(0.4g, 1.1mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 16mL를 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(6mL)에 재용해시키고, 5분 동안 교반하며, 다시 증발시켜 AB2(R6=Ph, R7= n-Bu) 0.30g(97%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.01 (br s, 2H), 7.37-7.12 (m, 5H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.1 (m,4H), 1.07 (s, 9H), 0.7 (m, 3H). MS(ESI): MH+ = 235.9. HPLC tR = 4.72 min.
방법 AB, 단계 2:
0℃에서 수성 NaHCO3의 존재하에서 화합물 AB2(R6=Ph, R7=n-부틸)를 CH2Cl2 중의 티오포스겐으로 처리하여 이소티오시아네이트 AB3(R6=Ph, R7=n-부틸)을 수득하고, 이를 방법 A, 단계 2 및 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 최종 생성물로 전환시켜 생성물 AB5(R6=Ph, R7=n-부틸, R1=Me)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.4 (br s, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 3.23 (dd, J = 16, 5.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.8 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 4H), 0.99 (m, 3H). MS(ESI): MH+ = 260.2. HPLC tR = 5.09 min.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AC
당해 합성은 문헌[참조; Hull, R. et al, J. Chem. Soc. 1963, 6028-6033]의 과정으로부터 채택하였다. 따라서, AC1(R4=Me, R3=Me)(1.4ml) 중의 AC2(R1=벤질)(0.72g, 5.9mmol)의 용액에 시안아미드의 50% 수성 용액(0.31ml, 8.0mmol)을 가하였다. 반응물을 환류(-40℃)하에 0.5시간 동안 교반하면서 가열한 다음, 25℃로 냉각시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에테르와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 5-10% CH3OH/CH2Cl2를 사용 하여 컬럼 크로마토그래피한 다음 역상 예비 HPLC로 정제하여 AC3(R1=벤질, R4=Me 및 R3=Me) 0.15g(8.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CH3OH, 300 MHz): δ 7.35-7.33 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 1.46 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.8, 135.6, 129.1, 128.5, 127.9, 104.2, 59.6, 28.8. MS (ESI) m/e 206.1 (M+H)+.
방법 AD
방법 AD, 단계 1:
AD2(R3=Ph, R4=t부틸)는 방법 AB, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여 AD1으로부터 제조하였다.
방법 AD, 단계 2:
당해 합성은 문헌[참조; Hussein, A. Q. et al, Chem. Ber. 1979, 112, 1948-1955]의 과정으로부터 채택하였다. 따라서, AD2(R3=Ph, R4=3급-부틸)(0.56g, 2.7mmol) 및 CCl4 중의 비등 칩(boiling chip)(25mL)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(0.49g, 2.7mmol)를 가하였다. 혼합물을 200watt 광원으로 1시간 동안 조사하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과 제거하며, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 5% EtOAc/헥산으로 용출시킴으로써 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1-(1-브로모-1-이소티오시아네이토-2,2-디메틸프로필)벤젠 0.57g(73%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 1.17 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3, 75 MHz): δ 139.1 , 129.0, 128.9, 128.6, 127.5, 91.2, 45.6, 26.6. MS (ESI) m/e 284.9 (M+H)+.
THF(3mL) 중의 1-(1-브로모-1-이소티오시아네이토-2,2-디메틸프로필)벤젠(0.13g, 0.47mmol) 및 N-메틸하이드록실아민의 하이드로클로라이드 염(0.047g, 0.57mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.18mL, 1.32mmol)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 여과하며, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 CH3OH/CH2Cl2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 AD3(R3=Ph, R4=3급-부틸) 0.050g(42%)을 유리질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7.35-7.26 (m, 5H), 3.38 (s, 3H)1 1.0 (s, 9H); MS (ESI) m/e 251.1 (M+H)+.
방법 AD, 단계 3:
0℃에서 CH3OH(5ml) 중의 AD3(R3=Ph, R4=3급-부틸)(0.065g, 0.26mmol)의 용액에 수성 암모니아 용액(2ml)에 이어 t-부틸하이드로퍼옥사이드의 70% 수성 용액(2ml)을 가하였다. 반응물을 25℃로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 AD4(R3=Ph, R4=3급-부틸) 2.0mg(2.2%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.0 (s, 9H); MS (ESI) m/e 234.2 (M+H)+.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AE
방법 AE, 단계 1:
TBDMS-Cl(5.3g, 35.19mmole) 및 이미다졸(2.4g, 35.19mmole)을 DCM 220ml 중의 H2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(8.2g, 31.99mmole)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc 1200ml로 희석시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3 3X 및 염수 3X로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜 AE2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸) 12g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
방법 AE, 단계 2:
AE2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸; 12g 조 물질)를 방법 A, 단계 3과 유사한 조건을 사용하여 이미노하이단토인으로 전환시킨 다음, 이를 실온에서 24시간 동안 DCM 중의 75% TFA로 처리하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물 13.6g을 수득하고, 이를 Boc 무수물과 반응시켜 컬럼 정제 후 AE3(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸) 5.8g을 수득하였다.
방법 AE, 단계 3:
AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(8.2g)는 방법 H의 단계 4에 따라 AE3(5.8g)으로부터 수득하였다.
방법 AE, 단계 4:
무수 THF(98ml) 중의 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)((3.95g, 8.38mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(7ml, 40mmol)을 가하였다. 반응물을 N2(가스) 하에 실온에서 교반하였다. 5.5시간 후, 반응물을 농축시키고, 조 물질을 헥산 중의 0 내지 75% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 AE5(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(2.48g, 92%)를 수득하였다.
방법 AE, 단계 4:
무수 메틸렌 클로라이드(0.5ml) 중의 R15OH(R15=사이클로부틸)(10㎕) 및 HBF4(1당량)의 용액에 메틸렌 클로라이드(0.5ml) 중의 AE5(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(20mg, 0.062mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산(1ml)을 반응 혼합물에 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 물질을 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중의 5 내지 95% CH3CN의 7분 구배로 용출시키면서 역상 예비 HPLC/MS를 통해 정제하여 AE5(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸, R15=사이클로부틸)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AF
무수 THF 0.5ml 중의 tBuOK(9.5mg, 0.0848mmole)의 용액에 무수 THF 0.5ml 중의 ArOH(Ar=m-클로로페닐)(13㎕, 0.1273mmole)을 가한 다음, 무수 THF 0.5ml 중의 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(20mg, 0.0424mmole)를 가하였다. 반응 혼합물 을 실온에서 2일 동안 교반한 다음 이를 MeCN 1ml로 희석시키고, MP-TsOH 수지 100mg 및 앰버리스트 A26 수지 100mg으로 처리하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 생성물을 수득하고, 이를 50% TFA로 1시간 동안 처리하였다. 진공에서 TFA를 증발시킨 후, 잔류물을 MeCN 2ml에 용해시키고, MP-TsOH 수지 100mg으로 처리하였다. 수지를 THF, MeCN 및 MeOH로 철저하게 세척한 다음, MeoH 중의 2M NH3로 처리하여 AF2(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸 및 R15=3-클로로페닐)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AG
방법 AG, 단계 1:
R21-H(R21=PhS-)(33㎕, 0.318mmole)를 무수 THF 0.5ml 중의 NaH(10.2mg, 광유 중의 60%)로 처리하였다. 무수 THF 0.5ml 중의 AE4(R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(20mg, 0.0424mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 에테르와 포화 NaHCO3 물 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시켰다. 조 물질을 EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 컬럼 상에서 정제하여 AG1(R21=PhS-, R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)(49.2% 수율) 9mg을 수득하였다.
방법 AG, 단계 2:
AG1(R21=PhS-, R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)을 방법 H의 단계 6에 따라 50% TFA로 처리하여 AG2(R21=PhS-, R1=Me, R3=사이클로헥실메틸)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AH
방법 AH, 단계 1:
벤조페논 이민(3.27g, 18.04mmole)을 DCM 65ml 중의 AH1(R3=사이클로헥실메틸)(4g, 18.04mmole)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르 100ml에 용해시키고, 물 2X로 세척하며, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 상에서 정제하여 AH2(R3=사이클로헥실메틸) 5.08g(80.57% 수율)을 수득하였다.
방법 AH, 단계 2:
무수 THF 12ml 중의 AH2(R3=사이클로헥실메틸)(1g, 2.86mmole)의 용액을 N2 하에 무수 THF 4ml 중의 18-크라운-6(0.76g, 2.86mmole) 및 광유 중의 30% KH(1.16g, 8.58mmole)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음, R4Br(R4=3-피리딜메틸, 하이드로브로마이드 염으로서)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 30분 동안 그리고 실온에서 2시간 더 교반한 다음, 반응물을 HOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1) 2ml로 켄칭시켰다. 혼합물을 40ml EtOAc/H2O(1:1)로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 조 물질을 섬광 컬럼 상에서 정제하여 생성물 0.44g(35.14% 수율)을 수득하고, 이를 빙욕에서 에테르 3ml 중의 1N HCl(2.2ml, 2.22mmole)로 처리한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 상을 증발시키고 C-18 역상 컬럼에서 정제하여 AH3(R4=3-피리딜메틸; R3=사이클로헥실메틸) 0.22g(66% 수 율)을 수득하였다.
방법 AI
메탄올(1mL) 중의 화합물 AI1(R1=Me, R3=n-Bu)(34mg, 0.105mmol)의 용액에 10% Pd/C(5mg)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 H2 벌룬하에 유지시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이러한 잔류물을 RP HPLC로 정제하여 화합물 AI2(R1=Me, R3=n-Bu)(25mg, 100%)를 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 246.1; 정확한 질량 245.15. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.86 (t, 3H, J=7.2Hz).
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AJ
화합물 AJ1(R1=Me, R3=n-Bu)(70mg, 0.165mmol) 및 부틸아연브로마이드(1.32ml, O.6mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2를 가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 밀봉하며, 55℃에서 1일간 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 NH3/H2O로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며, 농축시키고, RP HPLC로 정제하여 생성물을 수득 한 다음, 이를 4N HCl/디옥산으로 30분 동안 처리하여 화합물 AJ2(R1=Me, R3=n-Bu)(12mg, 25%)를 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 302.1 ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.32 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.92 (m, 6H).
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
방법 AK
메탄올(1mL) 중의 AK1(R1=Me, R3=n-부틸, R21=n-Bu)(9mg, 0.03mmol)의 용액에 5% Pt/C(5mg), Rh/C(5mg) 및 진한 HCl(0.05ml)을 가하였다. 혼합물을 H2(50psi) 하 에 2일 동안 유지시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켜 화합물 AK2(R1=Me, R3=n-부틸, R21=n-Bu)를 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 308.1. 1H NMR (CD3OD): δ = 3.16 (s, 3H), 1.80 (m, 6H), 1.26 (m, 16H), 0.88 (m, 6H).
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AL
방법 AL, 단계 1:
메탄올(8ml) 중의 화합물 AL1(R3=n-Bu)(418mg, 1.39mmol)의 용액에 PtO2(40mg) 및 진한 HCl(0.4ml)을 가하였다. 혼합물을 1일 동안 수소화(50psi)시켰다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 조 잔류물을 1N NaOH에 의해 pH=11-12로 염기성화시켰다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 화합물 AL2(R3=n-Bu)(316mg, 100%)를 수득하였다.
방법 AL, 단계 2:
디클로로메탄(6ml) 중의 화합물 AL2(R3=n-Bu)(300mg, 1.32mmol)의 용액에 (BOC)2O(316mg, 1.45mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 화합물 AL3(R3=n-Bu)(464mg, 100%)를 수득하였다.
방법 AM
방법 AM, 단계 1:
화합물 AM1(R1=Me, R3=n-부틸)을 디옥산 중의 4N HCl로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 AM2를 HCl 염(R1=Me, R3=n-부틸)으로서 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 470.1 ; 1H NMR (CD3OD): δ = 7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.80 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.12-1.62 (m, 8H), 1.35 (m, 6H), 1.12 (m, 1H), 0.91 (m, 3H).
방법 AM, 단계 2:
디클로로메탄(1ml) 중의 화합물 AM2(R1=Me, R3=n-부틸)(32mg, 0.068mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(5ul, 0.072mmol)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 CH2Cl2 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시키며, RP HPLC로 정제하여 화합물 AM3(R1=Me, R3=n-부틸 및 R15=Me)을 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 512.3; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.27 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.02 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.26 (m, 7H), 0.84 (m, 3H).
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AN
디클로로에탄(2ml) 중의 화합물 AN2(R1=4-N-(α-페녹시아세틸)피페리디닐메틸, R3=n-부틸)(28mg, O.O6mmol)의 용액에 부티르알데히드(5.3ul, O.O6mmol), 트리에틸아민(8.4ul, O.O6mmol) 및 NaBH(OAc)3(18mg, 0.084mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며, 농축시키고, RP HPLC로 정제하여 AN2(R1=4-N-(a-페녹시아세틸)피페리디닐메틸, R3=n-부틸, R15=프로필 및 R16=H)(5.4mg, 17%)를 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 526.1; 정확한 질량 525.37. 1H NMR (CD3OD): δ = 7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.39 (m, 8H), 1.10 (m, 1H), 0.99 (m, 3H), 0.92 (m, 3H).
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AO
THF 100ml 중의 염화구리(2.06g, 20.8mmol) 및 염화리튬(1.76g, 41.6mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 AO1(R3=n-부틸)의 2.0M 용액(10ml, 20mmol)을 서서히 가하였다. 반응물을 -60℃까지 가온시키고, AO2(R4=m-Br-Ph)(2.9ml, 22mmol)를 주입하였다. 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반한 다음, 드라이아이스 욕을 제거함으로써 신속하게 실온까지 가온시켰다. 반응물을 물 및 포화 NaHCO3로 켄칭시켰다. 디에틸 에테르를 가한 후, 다량의 침전물이 형성되며, 이를 여과하였다. 2상 여액으로부터, 유기 층을 분리하고, 건조시키며, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 케톤 AO3(R4=m-BrPh, R3=n-Bu)(3.93g, 82%)을 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 241.1; 정확한 질량 240.01. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.94 (t, 3H, J=I.2Hz), 1.71 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J=7.6Hz).
다음의 케톤을 방법 9에 따라 제조하였다:
방법 AP
방법 AP, 단계 1:
디클로로메탄(10ml) 중의 AP1(R4=3-브로모페닐)(5g, 25mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.56g, 26.25mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.95ml, 26.25mmol)을 가하였다. 이어서, EDCI(5.04g, 26.25mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1N HCl(60ml)롤 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 와인랩(Weinreb) 아미드 AP2(R4=m-브로모페닐)(5.96g, 98%)를 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 244.1; 정확한 질량 243.99. 1H NMR (CDCI3): δ = 7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). 이 물질을 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
방법 AP, 단계 2:
THF 30ml 중의 마그네슘 터닝(1.19g, 48.8mmol)의 현탁액에 THF 24ml 중의 R3Br(R3=사이클로헥실에틸)(5.73ml, 36.6mmol)의 용액을 적가하였다. 브로마이드의 용액 절반을 가한 후, 요오드의 몇 개의 결정을 가하여 반응을 개시하였다. 혼합물이 혼탁해지며 열이 방출되었다. 브로마이드의 용액의 절반을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, AP2(R4=m-브로모페닐)(5.96g, 24.4mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 잔류성 Mg(O)가 남지않을 때까지 1N HCl로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 케톤 AP3(R4=m-브로모페닐, R3=사이클로헥실에틸)(8.06g, 100%)을 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 295.2; 정확한 질량 294.06. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8.18 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 2.94 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.70 (m, 9H), 1.63 (m, 4H).
방법 AQ
디에틸 에테르(100mL) 중의 AQ1(R4 = 사이클로프로필)(2.55g, 38.0mmol)의 -78℃ 용액에 AQ3(R3=n-Bu)(38ml, 헥산 중의 1.5M, 57mmol)을 가하였다. 45분 후, 냉욕을 제거하였다. 실온에서 3시간 후, 반응물을 물을 적가하여 켄칭시킨 다음, EtOAc 및 물로 추가로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 이러한 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% → 100% CH2Cl2/헥산)하여 목적하는 케톤 AQ4(R4=사이클로프로필, R3=n-부틸)(2.57g, 20.4mmol, 54%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 2 H), 1.30 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.83 (m, 2 H).
방법 AR
방법 AR:
화합물 B2(R1=m-Cl-펜에틸, R3=Me, R4=i-부틸 및 R5=벤질)를 방법 A, 단계 3을 사용하여 AR2(R1=m-Cl-펜에틸, R3=Me, R4=i-부틸 및 R5=벤질)로 전환시켰다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AS
방법 AS, 단계 1:
톨루엔(10mL) 중의 AS1(R3=Ph)(3.94g)의 혼합물에 티오닐 클로라이드(1.61mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 6시간 동안(HCl 방출이 중단될 때까지) 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 유지시킨 다음, 이를 진공에서 농축시켰다. 톨루엔(10mL)을 가하고, 혼합물을 다시 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨을 가하며, 여과한 다음, CH2Cl2 용액을 진공에서 농축시켜 AS2(R3=Ph)를 수득하였다.
방법 AS, 단계 2:
AS2(R3=Ph)(0.645g) 및 AS5(R4=4-클로로페닐)(0.464g), 및 무수 THF(20mL) 중의 1,3-디메틸이미다졸륨 요오다이드(0.225g)에 오일 중의 60% 수소화나트륨(0.132g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 농축시키고, H2O와 Et2O 사이에 분배하였다. 건조된 Et2O 용액을 진공에서 농축시켜 황색 잔류물을 수득하고, 이를 예비 실리카겔 플레이트에 위치시키고 CH2Cl2로 용출시켜 AS3(R3=Ph, R4=p-ClPh)을 수득하였다. (문헌 참조; Miyashita, A., Matsuda, H., Hiagaskino, T., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40 (10), 2627-2631).
방법 AS, 단계 3:
염산(1N, 1.5mL)을 THF(10mL) 중의 AS3(R3=Ph, R4=p-ClPh)에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, CH2Cl2 및 H2O 사이에 분배하였다. 건조된 CH2Cl2를 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 예비 실리카겔 플레이트에 위치시키고 CH2Cl2:헥산 1:1로 용출시켜 AS4(R3=Ph, R4=p-ClPh)를 수득하였다.
방법 AS, 단계 4:
AS4(R3=Ph, R4=p-ClPh)(0.12g) 및 메틸구아니딘, HCl(AS6, R1= Me)(0.055g)을 무수 EtOH(5mL) 속에서 트리에틸아민(0.2mL)와 혼합한 다음, 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시킨 다음, CH2Cl2 및 H2O 사이에 분배하였다. 건조된 CH2Cl2를 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 예비 실리카겔 플레이 트에 위치시키고 CH2Cl2:MeOH 9:1로 용출시켜 AS5(R3=Ph, R4=p-ClPh 및 R1=Me)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AT
방법 AT, 단계 1:
MeOH(3mL) 및 1N NaOH(0.727mL) 중의 방법 H, 단계 1, 2 및 3과 유사한 방법을 사용하여 제조한 AT1(n=4, R3=R4=n-Bu)(0.146g)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음 물(pH ~3, 진한 HCl을 사용하여 조절함) 및 EtOAc에 분배하였다. 건조된 EtOAc 층을 진공에서 농축시켜 AT2(n=4, R3=R4=n-Bu)를 수득하였다.
방법 AT, 단계 2:
MeCN(1mL) 중의 화합물 AT2(n=4, R3=R4=n-Bu)(0.012g)를 EDC 수지(0.12g, 1.44mmol/g), THF(1mL) 중의 HOBT(0.004g) 및 n-부틸아민(R15=H, R16=n-부틸)(0.007mL)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 수행한 다음, Argonaut PS-NCO 수지(0.150g), PS-폴리아민 수지(0.12Og) 및 THF(2mL)를 가하고, 혼합물을 4시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 THF(2mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물을 MeOH(1mL) 중의 1N HCl로 처리하고, 이어서 용매를 증발시켜 AT3(n=4, R3=R4=n-Bu, R15=H 및 R16=n-부틸)을 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AU
공개된 과정을 채택하였다(문헌 참조; Varga, I.; Nagy, T.; Kovesdi, I.; Benet-Buchholz, J.; Dormab, G.; Urge, L.; Darvas, F. Tetrahedron, 2003, (59) 655-662).
문헌[참조; B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R., (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. 5th ed. Longman: new York, 1989; pp1034-1035)]에 기재된 과정에 따라 제조한 AU1(R15=H, R16=H)(0.300g), AU2(HCl 염, R1=Me)(0.237g), 50% KOH(0.305mL), 30% H2O2(0.115mL) 및 EtOH(4.6mL)를 밀봉 튜브 속에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 건조된 유기 용액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2:MeOH 9:1로 용출시키면서 예비 실리카겔 플레이트에 위치시켜 AU3(R15=H, R16=H, R1=Me)을 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 AV
방법 AV, 단계 1:
마이크로파 튜브 속에서, 이소프로판올(2mL) 중의 AV1(R3=Me, R4=Bu- i)(0.0012g) 및 AV2(R22=OPh)(0.0059mL)을 125℃에서 5분 동안 마이크로파에 두었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 AV3(R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh)을 수득하였다.
방법 AV, 단계 2:
CH2Cl2(1mL) 및 TFA(1mL) 중의 AV3(R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh)을 2시간 동안 진탕시키고 진공에서 농축시키며, Prep LCMS 상에서 정제하여 AV4(R3=Me, R4=i-Bu, R22=OPh)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
방법 AW
당해 변형을 위해 방법 U와 유사한 방법을 사용하였다. 다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 합성하였다:
방법 AX
방법 AX, 단계 1.
문헌 과정을 채택하였다(문헌 참조; J-Q Yu and E.J. Corey, Organic Letters, 2002, 4, 2727-2730).
빙욕에서 AX1(n=1, R4=펜에틸)(52g)의 400ml DCM 용액에 Pd/C(5% w/w) 5g, 탄산칼륨 50g 및 무수 t-BuOOH 100ml를 가하였다. 혼합물을 공기 중에서 밤새 교반한 다음, 이를 DCM로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 용매를 제거하고 건조 시킨 후의 잔류물을 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 AX2(n=1, R4=펜에틸) 25g을 수득하였다.
방법 AX, 단계 2.
MeOH(50mL) 중의 AX2(4.5g, n=1, R4=펜에틸)의 용액을 수소화붕소나트륨 0.4g으로 처리하고, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 AX3(n=1, R4=펜에틸) 및 AX4(n=1, R4=펜에틸)의 혼합물을 수득하고, 이를 헥산(0.05% DEA) 중의 8% IPA로 용출되는 AS 키랄팩 컬럼을 사용하여 분리하여 AX3(n=1, R4=펜에틸) 2.1g을 제1 분획으로서 수득하고 AX4(n=1, R4=펜에틸) 2.2g을 제2 분획으로서 수득하였다.
방법 AX, 단계 3.
AX4(n=1, R4=펜에틸)(2.2g) 및 1,1'-비스(디-i-프로필포스피노)페로센(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트(0.4g, 0.57mmol)의 100ml 메탄올성 용액을 55psi에서 밤새 수소화시켰다. 반응물을 농축시키고, 갈색 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 AX6(n=1, R4=펜에틸)(1.7g)을 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 AY
AcOH(30ml) 중의 AY1(n = 1; 1.5g, 3.4mmol), 5% Rh/C(1.5g), 5% Pd/C(0.5g)의 용액을 55psi에서 18시간 동안 파르 장치 속에서 진탕시켰다. 용기를 N2로 수세하고, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 농축시킨 후, AY2를 수득하고, 이를 정제하지 않고서 사용하였다. MS m/e: 312.0 (M+H).
AY3은 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 AZ
방법 AZ, 단계 1
DCM 중의 방법 C 및 방법 H, 단계 3을 사용하여 AY2로부터 생성된 AZ1(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸)(0.441g, 1.01mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(0.880g, 2.07mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 상을 제거한 후, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 AZ2(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸)(0.408g, 0.94mmol, 93% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 434.1 (M+H).
방법 AZ 단계 2:
DCE(1.8ml) 및 MeOH(0.2ml) 중의 AZ2(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸)(0.011g, 0.025mmol) 및 AZ5(R15=H 및 R16=m-피리딜메틸)(0.0067ml, 0.066mmol)의 용액에 AcOH(4방울) 및 MP-사이카노보로하이드라이드 수지(.095g, 2.42mmol/g)를 가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 7N NH3/MeOH로 처리하고, 용액을 여과하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 HPLC(0-4% [(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/헥산)로 정제하여 분획 1 및 분획 2를 제공하고, 용매를 제거한 후, 이를 DCM 중의 20% TFA로 실온에서 3시간 동안 처리하여 AZ4(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸, R15=H 및 R16=m-피리딜메틸)(0.005g, 0.009mmol) 및 AZ3(n=1, R1=Me, R3=2-사이클로헥실에틸, R15=H 및 R16=m-피리딜메틸)(0.012g, 0.022mmol)을 각각 수득하였다.
다음의 화합물을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 BA
방법 BA, 단계 1:
문헌 과정(Terao, Y; Kotaki, H; Imai, N and Achiwa K. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (7), 1985, 2762-2766)에 따라 제조한 BA1을 문헌[참조; Coldham, I; Crapnell, K.M; Fernandez, J-C; Moseley J. D. and Rabot, R. (Journal of Organic Chemistry, 67 (17), 2002, 6185-6187)]에 기재된 과정을 사 용하여 BA2로 전환시켰다.
BA2에 대한 1H NMR(CDCl3): 1.42 (s, 9H), 4.06 (d, 4H), 4.09 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 5.62 (d, 1H).
방법 BA, 단계 2:
BA3은 문헌[참조; Winkler J. D.; Axten J.; Hammach A. H.; Kwak, Y-S; Lengweiler, U.; Lucero, M. J.; Houk, K. N. (Tetrahedron, 54 1998, 7045-7056)]에 기재된 문헌 과정을 사용하여 BA2로부터 생성하였다. 화합물 BA3에 대한 분석 데이타: MS m/e: 262.1, 264.1 (M+H). 1H NMR(CDCl3) 1.43 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.11 (d, 4H), 5.78 (d, 1H).
방법 BB
방법 BB, 단계 1;
화합물 BB1(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)을 BB2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸) 및 BB3(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)으로 전환시키고, 이를 헥산 중의 EtOAc(0-15%)로 용출되는 실리카겔 컬럼을 통해 분리하였다.
방법 BB, 단계 2;
화합물 BB4(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)는 DCM 중의 20% TFA를 사용하여 BB2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)로부터 생성하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 BC
방법 BC, 단계 1;
화합물 BC2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)는 방법 L, 단계 2를 사용하여 BC1(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸)로부터 수득하였다.
방법 BC, 단계 2;
화합물 BC3(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)은 방법 L, 단계 3을 사용하여 BC2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)로부터 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 BD
방법 BD, 단계 1;
화합물 BD2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=Ph)는 방법 N, 단계 1을 사용하여 BD1(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸)로부터 수득하였다.
방법 BD, 단계 2;
화합물 BD3(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=Ph)은 방법 N, 단계 2를 사용하여 BD2(n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=m-피리딜)로부터 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 생성하였다:
방법 BE
이러한 변형을 위해 방법 M과 유사한 방법을 채택하였다. 다음의 화합물들을 유사한 방법으로 생성하였다:
방법 BF
방법 BF, 단계 1:
BF2(n=1, R1=Me 및 R3=펜에틸, R15=H 및 R16=n-프로필)의 합성을 위해 방법 T, 단계 1과 유사한 방법을 사용하였다.
방법 BF, 단계 2:
이러한 변형을 위해 방법 L, 단계 3과 유사한 방법을 채택하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 BG
방법 BG:
CH2Cl2 중의 BG1(n=1, R3=사이클로헥실에틸)(0.136g, 0.31mmol)의 용액에 2,6-루티딘, AgOTf 및 부틸 요오다이드를 가하였다. 반응물을 실온에서 96시간 동 안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 BG2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R15=n-부틸)(0.124g, 0.25mmol, 80% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 426.1 (M-OBu).
다음의 화합물을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
방법 BH
방법 BH, 단계 1.
EtOAc(1ml)/MeOH(0.2ml) 중의 화합물 BH1(n=1, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.060g, 0.12mmol) 및 5% Pd(OH)2/C(0.040g)을 H2의 대기하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용액을 농축시켰다. 조 생성물 혼합물 BH2(n=1, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)를 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
방법 BH, 단계 2.
BH2(n=1, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)의 용액을 방법 C, 단계 1과 유사한 방법을 사용하여 BH4와 BH3의 생성물 혼합물로 전환시켰다. 혼합물을 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 BH4(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.032g, 0.078mmol, 56% 수율) 및 BH3(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.008g, 0.020mmol, 14% 수율)을 수득하였다. BH4(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)의 경우, MS m/e: 409.1 M+H)이다. BH3(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)의 경우, MS m/e: 409.1 (M+H)이다.
방법 BH, 단계 3.
화합물 BH4(n=1, R2=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.032g, 0.078mmol)를 방법 A, 단계 3과 유사한 방법을 사용하여 BH5(n=1, R2=Me, R3=사이클 로헥실에틸 및 R15=n-부틸)(0.016g, 0.043mmol, 57% 수율)로 전환시켰다. MS m/e: 392.1 (M+H).
다음의 화합물을 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 BI
DCM(1ml) 중의 BI1(0.020g, 0.040mmol)의 용액을 동결/펌프/해동(4x) 방법을 사용하여 탈기시켰다. 4회 사이클 말기에, 크랩트리 촉매(Crabtree's catalyst)를 가하고, 시스템을 배기시켰다. 해동시키면서, 시스템을 수소 가스로 충전하고, 반응물을 H2 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 갈색 오일을 역상 HPLC로 정제하여 BI2(0.011g, 0.022mmol, 55% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 368.2 (M+H).
방법 BJ
방법 BJ, 단계 1
밀봉된 튜브 속의 방법 BK, 단계 1 & 2를 사용하여 생성된 BJ1(R1=Me, R3=Me)(140mg, 0.5mmol), 인돌(1.2eq), 칼륨 t-부톡사이드(1.4eq), Pd2(dba)3(0.02eq) 및 2-디-t-부틸포스피노비페닐(0.04eq)의 2ml 디옥산 용액의 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 120℃에서 10분 동안 조사하고, 혼합물을 실리카겔 컬럼을 통해 분리하여 BJ2(R1=Me, R3=Me)(0.73mg)를 수득하였다.
방법 BJ, 단계 2
방법 BK, 단계 3 & 4를 사용하여 BJ2(R1=Me, R3=Me)를 BJ3(R1=Me, R3=Me)으로 전환시켰다. BJ3(R1=Me, R3=Me)에 대한 질량 관측치: 319.2.
방법 BK
방법 BK, 단계 1:
하이단토인 BK2(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)는 상응하는 케톤 BK1(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)으로부터 방법 D, 단계 1에 따라 제조하였다. BK2(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)에 대한 분석 데이타: (M+H) = 330.1.
방법 BK, 단계 2:
DMF(1.5mL) 중의 하이단토인 BK2(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(138mg, 0.419mmol)의 현탁액에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(0.11ml, 0.84mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃ 오일욕 속에서 16시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 이러한 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 생성물 BK3(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(140mg, 0.408mmol, 97%)을 수득하였다, (M+H) = 344.1.
방법 BK, 단계 3:
톨루엔(1mL) 중의 BK3(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(70mg, 0.20mmol)의 일부의 용액에 로슨의 시약(Lawesson's reagent)(107mg, 0.26mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 오일욕에 둔 다음 100℃에서 24시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 몇 방울의 1N HCl을 가하여 켄칭시킨 다음, EtOAc 및 1N KOH로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 조 잔류물을 예비 TLC(1000㎛, 실리카, 15% EtOAc/DCM)로 정제하여 두 개의 분리된 부분입체이성체 BK4(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(24mg, 0.067mmol, 33%, MS: (M+H) = 360.2) 및 BK5(R3=N-벤질-m-피페리딜, R4=n-Bu)(22mg, 0.062mmol, 31%, MS: (M+H) = 360.2)를 수득하였다.
방법 BK, 단계 4:
부분입체이성체 BK5(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)를 MeOH(4mL) 중의 NH4OH(2mL) 및 t-부틸 하이드로겐 퍼옥사이드(70% 수성, 2mL)로 24시간 동안 처리하였다. 농축시킨 후, 조 샘플을 예비 TLC(1000mm 실리카, DCM 중의 7.5% 7N NH3/MeOH)로 정제하였다. 생성된 샘플을 DCM(1mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl로 5분 동안 처리하며, 최종적으로 농축시켜 부분입체이성체성 생성물 BK7(R3=N-벤질-3-피페리딜, R4=n-Bu)(12mg, 0.029mmol, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.60 (m, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 4.39 (ABq, JAB = 12.8 Hz, △νAB = 42.1Hz, 2 H)1 3.69 (m, 1H), 3.39 (br d, J = 13.6 Hz1 1H), 3.20 (s, 3 H), 2.96 (m, 2 H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3 H), 1.68 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 (dq, Jd = 3.6 Hz, Jq = 12.8 Hz, 1H), 1.36-1.22 (m, 4 H)1 1.03 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: tR (이중 양성자화) = 0.52 min, (단일 양성자화) = 2.79 min; 피크 둘 다에 대한 (M+H) = 343.2.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 BL
BL1(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R1=Me)(10mg)의 2ml 메탄올성 용액에 BL3(HCl 염, R15=H, 2eq) 및 NaOAc(2eq)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DCM 중의 20% TFA로 30분 동안 처리한 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 BL2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R1 = Me 및 R15 = H)를 수득하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 BM
방법 BM, 단계 1:
BM1(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)(0.050mg)의 톨루엔 용액(3ml)에 디페닐포스포릴아지드 1.5당량 및 DBU 1.5당량을 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1% 수성 HOAc로 세척한 다음, 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/Hex를 사용하여 크로마토그래피하여 생성물을 수득하고, 이를 THF(1% 물) 중의 트리페닐포스핀(2eq)으로 밤새 처리하여 역상 정제 후 BM2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)를 수득하였다.
방법 BM, 단계 2:
BM2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)의 DCM 용액에 벤질옥시카보닐-OSu 1당량을 가하고, 반응물을 밤새 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 BM3(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)을 수득하였다.
화합물 BM4(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me) 및 BM5(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)는 Boc-탈보호를 통해 BM2(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me) 및 BM3(n=1, R3=사이클로헥실에틸, R2=Me)으로부터 생성하였다.
다음의 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 BN
DCM 중의 Pd(OAc)2(9mg), 트리에틸아민(17㎕), 트리에틸실란(11㎕) 및 BN1(20mg)의 혼합물을 1atm에서 실온에서 1.5시간 동안 수소화시킨 다음 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 용매 제거 후 BN2를 수득하였다.
방법 BO
다음의 화합물들은 실온에서 30분 동안 DCM 중의 50% TFA를 사용하여 상응하는 출발 물질의 boc-탈보호를 통해 생성하였다.
방법 BP
방법 BP, 단계 1
CH2Cl2(0.5ml) 중의 BP1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.012g, 0.028mmol)의 용액에 2,6-루티딘(0.010mL, 0.086mmol), AgOTf(0.024g, 0.093mmol) 및 벤질 브로마이드(0.010mL, 0.084mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 농축시킨 후, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 BP2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.010g, 0.019mmol)를 수득하였다. MS m/e: 526.1 (M+H).
방법 BP, 단계 2
BP3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)은 30% TFA/DCM을 사용하여 BP2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)로부터 제조하였다. MS m/e: 426.1 (M+H).
방법 BQ
방법 BQ, 단계 1:
BQ1은 방법 AZ에 따라 제조하였다.
CH2Cl2(0.3ml) 중의 BQ1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.004g, 0.007mmol)의 용액에 DIEA(0.007mL, 0.040mmol), 아세트산(0.001mL, 0.017mmol), HOBt(0.003g, 0.019mmol) 및 EDCI(0.003g, 0.016mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 BQ2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003g, 0.005mmol)를 수득하였다. MS m/e: 627.1 (M+H).
방법 BQ 단계 2:
BQ2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003g, 0.005mmol)를 PS-티오페놀 수지(0.030g, 1.42mmol/g)의 존재하에 3시간 동안 20% TFA/CH2Cl2(1mL)로 처리하였다. 용액을 여과하고 농축시켜 BQ3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.002g, 0.005mmol)을 제조하였다. MS m/e: 377.2 (M+H).
방법 BR
방법 BR, 단계 1:
피리딘(0.2mL) 중의 BR1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.004g, 0.007mmol)의 용액에 DMAP(몇 개의 결정) 및 메틸설포닐 클로라이드(3방울)를 가하였다. 반응물을 실온에서 6일간 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기 층을 제거하고, 수성 상을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 농축시킨 후, 갈색 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 BR2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003g, 0.004mmol)를 수득하였다. MS m/e: 663.2 (M+H).
방법 BR, 단계 2:
BR3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)은 방법 BQ, 단계 2와 유사한 과정에 따라 BR2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)로부터 제조하였다. MS m/e: 413.1 (M+H).
방법 BS
방법 BS, 단계 1:
CH2Cl2(0.3mL) 중의 BS1(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.003g, 0.006mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트(2 drops)를 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 BS2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.002g, 0.002mmol)를 수득하였다. MS m/e: 823.5 (M+H).
방법 BS 단계 2:
화합물 BS2(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)를 방법 BQ, 단계 2와 동일한 조건에 적용하였다. 상기 제조된 조 혼합물을 MeOH(0.3mL) 중의 LiOH(0.006g, 0.25mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 BS3(n=1, R1=Me, R2=H, R3=사이클로헥실에틸)(0.0012g, 0.002mmol)을 수득하였다. MS m/e: 454.1 (M+H).
방법 BT
방법 BT:
환저 플라스크에 화합물 BT1(R1=Me, R3=Me)(100mg, 0.29mmol), 무수 톨루엔(2mL), 3-아미노피리딘(55mg, 0.58mmol) 및 2-(디-3급-부틸 포스피노)비페닐(17mg, 0.058)을 가하였다. 이어서, 용액을 N2로 2분간 탈기시킨 다음, NaO-t-Bu(61mg, 0.638mmol) 및 Pd2(dba)3(27mg, 0.029mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 냉수에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 농축된 잔류물을 TLC(CH3OH:CH2Cl2=1:10) 및 역상 HPLC(물 w/0.1% 포름산 중의 10%-100% 아세토니트릴)로 분리하여 목적하는 화합물 BT2(R1=Me, R3=Me 및 R21= m-피리딜)를 포르메이트 염(23.6mg, 백색 고체, 20%)으로서 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 7.50-6.90 (m, 13 H), 3.14 (s, 3H) MS m/e 358 (M+H).
방법 BU
방법 BU, 단계 1,
DCM 5ml 중의 피롤리딘 유도체의 트리플루오로아세트산 염의 BU1(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(99mg, 0.307mmol)을 함유하는 환저 플라스크에 트리에틸아민(86㎕, 0.614mmol)을 가한 다음 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(76mg, 0.307mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 추출한 다음 물로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헥산로 용출시킴)로 정제하여 BU2(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(130mg, 0.284mmol, 93% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 458.1 (M+H).
방법 BU, 단계 2,
반응 바이알 속에서 MeOH 1ml 중의 BU2(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(130mg)의 용액에 물 중의 70% tBuOOH의 용액 0.5ml 및 NH4OH 0.5ml를 가하였다. 바이알을 밀봉하고 실온에서 72시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 MeOH 1ml로 희석시키고, NaHCO3 30mg과 Boc2O(87mg, 0.398mmol)의 혼합물을 가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 BU3(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(90mg, 0.167mmol, 58% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 541.1 , 441.1 (M+H).
방법 BU, 단계 3,
MeOH 5ml 중의 BU3(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(90mg, 0.167mmol)의 용액을 Pd(OH)2-C(20% w/w) 100mg을 사용하여 1atm에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 수집된 유기 분획을 진공에서 농축시켜 BU4(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(47mg, 0.116mmol, 70% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 407.1 (M+H).
방법 BU, 단계 4,
분말상 4 4Å 분자체 10mg을 함유하는 바이알에 3-메톡시페닐 보론산(60mg, 0.395mmol)에 이어 무수 MeOH 3ml를 가하였다. 이들 혼합물에 피리딘(100ml, 0.650mmol), Cu(OAc)2(7mg, 0.038mmol) 및 BU4(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸)(7.83mg, 0.019mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반한 다음, 이를 메탄올 용액 중의 7N 암모니아 0.25ml로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 물 및 DCM로 추출하고, 유기 층을 건조시키며, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 DCM 중의 40% TFA 5ml로 5시간 동안 처리하였다. 휘발물질을 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 BU5(m=1, n=1, R1=Me, R3=사이클로헥실에틸 및 R21=m-MeOPh)를 포름산 염(0.7mg, 0.0015mmol, 30.1% 수율)으로서 수득하였다. MS m/e: 413.1 (M+H).
방법 BV
방법 BV, 단계 1:
방법은 문헌 과정(참조; Page et al., Tetrahedron 1992, 35, 7265-7274)으로부터 채택하였다
nBuLi(4.4ml, 11mmol)의 헥산 용액을 THF(47mL) 중의 BV2(R4 = 페닐)(2.0g, 10mmol)의 -78℃ 용액에 가하였다. -78℃에서 60분 후, BV1(R3 = 3-브로모-4-플루오로페닐)(2.24g, 11mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 18시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2(2 x)로 추출하며, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 4-10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 백색 고체 BV3(R3 = 3-브로모- 4-플루오로페닐 및 R4 = 페닐)(1.69g, 4.23mmol, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (m, 2 H), 7.27 (m, 3 H), 6.94 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.57-2.73 (m, 4 H), 1.89 (m, 2 H).
방법 BV, 단계 2:
아세톤(40ml) 중의 BV3(R3 = 3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4 = 페닐)(1.69g, 4.23mmol)의 용액을 아세톤(200ml) 및 물(7.5ml) 중의 N-브로모석신이미드(NBS, 11.3g, 63.3mmol)의 0℃ 용액에 첨가 깔대기를 통해 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 60분 후 10% 수성 Na2SO3로 켄칭시켰다. CH2Cl2로 희석시킨 후, 층을 분리하고, 유기 층을 물(2x), 염수(1x)로 세척하며, MgSO4로 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 고체 BV4(R3 = 3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4 = 페닐)(690mg, 2.24mmol, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (m, 1H), 7.93 (m, 3 H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (m, 2 H), 7.20 (m, 1H).
방법 BV, 단계 3:
BV5(R3 = 3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4 = 페닐 및 R1=Me 및 R2 = H)는 방법 AS, 단계 4를 사용하여 BV4(R3 = 3-브로모-4-플루오로페닐 및 R4 = 페닐)로부터 제 조하였다.
방법 BW
오븐-건조된 바이알에 Pd2(dba)3(15.4mg, 0.0168mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(10.0mg, 0.0336mmol)을 가한 다음 무수 THF 2ml 중의 BW1(R4 = Me; R1 = Me 및 n=1)(56.8mg, 0.168mmol)의 용액을 가하였다. 2-브로모피리딘(17.0ml, 0.178mmol)을 가한 다음, THF 중의 1.0N LHMDS 용액 0.80ml를 가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 90분 동안 교반한 다음, MeOH를 가하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 DCM 용액 중의 30% TFA 5ml로 처리하여 역상 컬럼을 통해 정제한 후 BW2(R4 = Me; R1 = Me; R22 = 2-피리딜 및 n=1)(69.3mg, 99%)를 수득하였다. ES_LCMS (m/e): 416.2
방법 BX
방법 BX, 단계 1
무수 DMF 10ml 중의 BX1(R4 = Me 및 n = 1)(0.78g, 3.63mmol)의 용액에 N-Boc-N'-메틸 티오우레아(0.7Og, 3.70mmol), EDCI.HCl(0.9Og, 4.71mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.5ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이를 물로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 50ml)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고, 농축시키며, 잔류물을 실리카겔 컬럼을 통해 크로마토그래피하여 BX2(R1 = R4 = Me 및 n = 1)(1.23g, 100%)를 수득하였다. ES_LCMS (m/e): 340.1
방법 BX, 단계 2
무수 THF 40ml 중의 BX2(R1 = R4 = Me 및 n = 1)(1.23g, 3.63mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(1.43g, 5.44mmol)을 가하고, 혼합물을 O℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필카보디이미드(1.07ml, 5.44mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 O℃에서 15분 동안 교반한 후, 니코티노일 아지드(문헌 참조; Synthesis, 2004 (17), 2886)(0.66g, 4.71mmol)를 한번에 가하고, 반응물을 실온으로 가온시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고, 물(3 x 100ml)로 세척하였다. 유기 층으로부터의 잔류물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 생성물 아지드를 수득하고, 이를 MeOH 중의 20% Pd(OH)2/C(0.64mg)를 사용하여 수소화시켜 BX3(R1 = R4 = Me 및 n = 1)을 수득하였다. ES_LCMS (m/e): 339.1.
방법 BY
다음의 화합물들을 방법 AO 또는 AP와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 BZ
다음의 아미노산은 방법 D와 유사한 방법을 사용하여 생성하였다:
방법 CA
화합물 CA2(R3 = R4 = Ph; Z = m-페닐렌, R15 = H 및 R16 = 사이클로펜틸)는 방법 G와 유사한 방법을 사용하여 CA1(R3 = R4 = Ph; Z= m-페닐렌, R15 = H 및 R1 = 사이클로펜틸)으로부터 수득하였다.
방법 CB
다음의 화합물들을 방법 E 및/또는 AX와 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
방법 CC
방법 CC, 단계 1.
0℃로 냉각된 CC1(5g)의 메탄올 용액(20ml)에 수소화붕소나트륨(1eq)을 가하고, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 이어서, DCM/물로 추출하였다. DCM 분획을 모으고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 무수 DCM 20ml에 용해시켰다. 이 용액에 t-부틸디메틸클로로실란(2eq.) 및 이미다졸(2eq.)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 DCM 및 포화 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 조 생성물 CC2를 수득하였다.
방법 CC, 단계 2.
문헌 과정을 채택하였다(참조; Aust. J. Chem. 1990, 43(7), 1195). THF 80ml 중의 화합물 CC2(50g)를 THF/H2O(5:1) 540ml 중의 산화수은(1.5eq.) 및 삼불화붕소 에테레이트(1.6eq.)에 가하고, 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 포화 NaHCO3(aq.) 및 에테르로 켄칭시켰다. 에테르 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과하며, 농축시켜 조 CC3을 수득하였다.
방법 CC, 단계 3.
MeOH 200ml 중의 CC3(10.4 grams)에 수소화붕소나트륨 1.1eq을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/H2O에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 생성물 CC4를 수득하였다.
방법 CC, 단계 4.
무수 DCM 5ml 중의 화합물 CC4(2.5)에 0℃에서 비스(1,2-디페닐포스피노)에탄(DPPE; 1.2eq.)을 가한 다음 사브롬화탄소(1.1eq.)를 가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 헥산으로 켄칭시키고, 실리카 패드에 부었다. 유기 용액을 증발시켜 생성물 CC5를 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 5.72, br s, 1H; 4.18, t, 1H; 3.83, q, 2H; 2.00-2.10, m, 2H; 1.76-1.81 , m, 2H; 1.43-1.56, m, 2H; 0.84, s, 9H; 0.03, s, 6H.
방법 CC, 단계 5.
화합물 CC6은 방법 E와 유사한 과정을 사용하여 CC5로부터 생성하였다. 조 화합물 CC6을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0-10% EtOAc 구배)로 정제하였다. 정제 동안 2개의 이성체가 분리되며, 이성체 A가 먼저 용출된 다음 이성체 B가 용출된다.
이성체 A: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.26-7.37, m, 5H; 5.57, s, 1H; 5.38, s, 1H; 5.02, q, 2H; 4.08, br s, 1H; 3.67, s, 3H; 3.08, d, 1H; 2.58, d, 1H; 1.80- 1.92, m, 1H; 1.60-1.75, m, 3H; 1.32-1.44, m, 3H; 0.83, s, 9H; 0.35-0.45, m, 4H; 0.01, s, 6H.
이성체 B: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.286-7.36, m, 5H; 5.56, s, 1H; 5.39, s, 1H; 5.06, q, 2H; 4.15, br s, 1H; 3.71, s, 3H; 3.06, d, 1H; 2.70, d, 1H, 1.60-1.90, m, 4H; 1.33-1.48, m, 3H; 0.87, s, 9H; 0.37-0.51, m, 4H; 0.03, s, 6H. 수율 26% 이성체 A 및 22% 이성체 B.
방법 CC, 단계 6.
화합물 CC7은 THF 중의 1N TBAF로 30분 동안 처리한 다음 에테르/물로 추출하여 CC6(이성체 B)로부터 수득하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 4회 세척하였다. 수성 상을 모으고 Et2O(pH ~6 내지 7)로 1회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물 CC7을 94% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.28-7.39, m, 5H; 5.58, br s, 1H; 5.49, br s, 1H; 5.10, d, 1H; 5.02, d, 1H; 4.09, br s, 1H; 3.72, s, 3H; 3.14, d, 1H; 2.70, s, 1H; 1.79-1.87, m, 2H; 1.67-1.79, m, 1H; 1.53-1.67, m, 2H; 1.44-1.53, m, 2H. ; 1.31-1.39, m, 1H; 0.35-0.54, m, 4H.
방법 CD
단계 1: 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일카바네이트
환류하에 EtOAc(150ml) 중의 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-일카바네이트(CD1; R4 = Me)(1.5g, 4.6mmol)의 용액에 IBX(3.82g, 13.6mmol, 3eq)를 가하였다. 2시간 동안 계속 환류시킨 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산로 용출시킴으로써 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일 카바메이트(CD2; R4 = Me) 1.Og(66%)을 백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 9.42 (S, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 5.85 (bs, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
단계 2: 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-(메틸아미노)프로판-2-일카바네이트
디클로로에탄(50mL) 중의 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일카바 네이트(CD2; R4 = Me)(1.0g, 3mmol)의 용액에 물(40%) 및 1ml의 AcOH 중의 메틸아민(0.48g, 6.1mmol, 2eq)을 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.8g, 8.5mmol, 2.8eq)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭시켰다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/MeOH로 용출시킴으로써 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-(메틸아미노)프로판-2-일카바네이트(CD3; R1 = Me, R4 = Me) 0.62g(60%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.47( bs, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 1H)1 7.23 (m, 1H), 5.97 (bs, 1H), 3.18-2.82 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (ESI) m/e 342.9 (M+H)+.
단계 3: 4-(3-브로모페닐)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-이민
3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-(메틸아미노)프로판-2-일카바메이트(CD3; R1 = Me, R4 = Me)(0.62g, 1.8mmol)를 DCM 중의 25% TFA(25ml)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CHCl3(20mL)에 재용해시켰다. 용액을 15% NaOH(10mL)로 세척하고, 수성 층을 CHCl3(3 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농 축시켜 조 2-(3-브로모페닐)-N1-메틸프로판-1,2-디아민 0.33g(76%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.65(t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.7, 0.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.7, 0.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (bs, 3H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/e 242.9 (M+H)+. 화합물을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
EtOH(10mL) 중의 2-(3-브로모페닐)-N1-메틸프로판-1,2-디아민(0.12g, 0.50mmol)의 용액에 BrCN(0.073g, 0.70mmol, 1.4eq)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(20mL)에 재용해시키고, 용액을 15% NaOH(10mL)로 세척하였다. 수성 층을 CHCl3(3 x 10mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 4-(3-브로모페닐)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-이민(CD4; R1 = Me, R4 = Me) 0.14g(100%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.1Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H)1 3.08 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H). MS (ESI) m/e 268.1 , 270.1 (M+H)+.
단계 4: 4-(3-(3,4-디플루오로페닐)페닐)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-이민
4-(3-브로모페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-이민(0.027g, 0.1mmol, 1eq), 3,4-디플루오로페닐 보론산(0.020g, 0.13mmol, 1.3eq), FibreCat(20mg), 무수 에탄올(2mL) 및 1N K2CO3 수용액(0.12 mL, 0.12mmol, 1.2eq)의 혼합물을 마이크로파 반응기(Emrys Optimizer) 속에서 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 Si-카보네이트(2g, 0.79mmol/g)의 예비충전된 컬럼으로 옮기며, 당해 컬럼을 MeOH/DCM(1:1)로 컨디셔닝시켰다. 컬럼을 1:1 MeOH/DCM(3 x 3mL)으로 용출시키고, 용출물을 수집하고 농축시켜 4-(3-(3,4-디플루오로페닐)페닐)-1,4-디메틸이미다졸리딘-2-이민(CD5; R1 = Me, R4 = Me, R21 = 3,4-디플루오로페닐) 0.019g(63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.60 (s, 1H), 7.50-7.20 (m, 6H), 3.48 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.66 (s, 3H). MS(ESI) m/e 302.2 (M+H)+, HPLC (A) Rt = 5.48 min.
화합물 : R1 = OR15에 대한 방법 CD의 대안
대안적인 방법 CD, 단계 2: 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-(메톡시아미노)프로판-2-일카바메이트
디클로로에탄(40ml) 중의 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(CD2; R4 = Me)(2.7g, 8.2mmol)의 용액에 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.89g, 10.7mmol, 1.3eq) 및 1ml의 AcOH를 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 옥심 중간체를 수득하였다. 옥심을 EtOH(20ml)에 용해시키고, 보란-피리딘 착물(0.74g, 7.9mmol)을 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50ml)에 재용해시키고 물(3x20ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-(메톡시아미노)프로판-2-일카바메이트(CD3; R1 = OMe, R4 = Me) 1.6g(54%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.60-7.10 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). 조 화합물을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
대안적인 방법 CD, 단계 3: 4-(3-브로모페닐)-1-메톡시-4-메틸이미다졸리딘-2-이민
3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-(메톡시아미노)프로판-2-일 카바메이트(CD3; R1 = OMe, R4 = Me)(1.6g, 4.4mmol)를 DCM 중의 25% TFA(25mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(20mL)에 재용해시키고, 15% NaOH(10mL)로 세척하였다. 수성 층을 CHCl3(3 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(10mL)에 용해시키고 BrCN(0.096g, 0.91mmol)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(20mL)에 재용해시키고, 15% NaOH(10mL)로 세척하였다. 수성 층을 CHCl3(3 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 4-(3-브로모페닐)-1-메톡시-4-메틸이미다졸리딘-2-이민(CD4; R1 = OMe, R4 = Me) 0.2g(16%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.65-7.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.94 (s, 3H).
대안적인 방법 CD, 단계 4: 4-(3-(3-클로로페닐)페닐)-1-메톡시-4-메틸이미다졸리딘-2-이민
4-(3-브로모페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-이민(CD4; R1 = OMe, R4 = Me)(0.027g, 0.1mmol, 1eq), 3-클로로 페닐보론산(0.023g, 0.13mmol, 1.3eq), FibreCat(0.020g), 무수 에탄올(2mL) 및 1N K2CO3 수용액(0.12 mL, 0.12mmol, 1.2eq)의 혼합물을 마이크로파 반응기(Emrys Optimizer) 속에서 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 Si-카보네이트(2g, 0.79mmol/g)의 예비충전된 컬럼으로 옮기고, 당해 컬럼을 MeOH/DCM(1:1)으로 컨디셔닝시켰다. 컬럼을 1:1 MeOH/DCM(3x3mL)으로 용출시키고, 용출물을 수집하고 농축시켜 4-(3-(3-클로로페닐)페닐)-1-메톡시-4-메틸이미다졸리딘-2-이민(CD5; R1 = OMe, R4 = Me, R21 = 3-ClC6H4) 0.008g(25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.75-7.60 (m, 5H), 7.58-7.42 (m, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS(ESI) m/e 316.0, 318.0 (M+H)+, HPLC (A) Rt = 5.64 min.
방법 CE
방법 CE, 단계 1
CE2(R1= R4=Me, R21=Br 및 R4=Me)의 합성은 문헌[참조; Spanu, P. et. al., Tet. Lett., 2003, 44, 671-675]의 과정으로부터 채택하였다. 따라서, THF(4mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-(3-브로모페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(CE1; R1 = R6 = Me, R21 = Br)(0.24g, 0.6mmol, 1eq)의 용액에 LDA(헵탄/THF 중의 2M, 0.6mL, 0.12mmol, 2eq)을 -78℃에서 시린지를 통해 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(4mL) 중의 요오도메탄(0.080mL, 0.12mmol, 2eq)의 용액을 적가하여 오렌지색 엔올레이트 용액을 형성하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응물을 켄칭시키고 현탁액 을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 H2O 및 Et2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 갈색 오일 0.38g을 수득하였다.
용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3급-부틸 (4S,5R)-4-(3-브로모페닐)-1,4,5-트리메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(CE2; R1= R4=Me, R21=Br 및 R6=Me) 0.14g(54%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ 10.16 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.01 (m, 3H), 3.02 (m, 1H)1 1.51(s, 12H), 1.17 (d, J= 7.1Hz, 3H). MS(ESI): MH+ = 441.7 HPLC (A) Rt = 7.20 min.
방법 CE, 단계 2
(S)-3급-부틸 4-(3-브로모페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘- 2(1H)-일리덴 카바메이트(CE2; R1 = R4 = Me, R6 = Me, R21 = Br)(0.25g, 0.6mmol), 5-시아노티엔-1-일보론산(0.2g, 1.3mmol, 2eq), Fibrecat(4.26% Pd, 0.7g) 및 1N 수성 K2CO3(0.5mL)의 혼합물을 110℃에서 20ml 스미스 프로세스 바이알(Smith process vial) 속에서 Emrys 마이크로파 합성기를 사용하여 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Si-카보네이트 컬럼의 예비충전된 컬럼으로 옮기고 MeOH/CH2Cl2(1:1)로 용출시켰다. 용출물을 농축시켜 황색 오일 0.32g을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-3급-부틸 4-(3-(5-시아노티엔-1-일)페닐)-1,4-디메틸-6-옥소테트라하이드로-피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트 0.13g(0.3mmol, 48% 수율, syn:anti 비: 5:1)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ 10.15 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.16(m ,1H),1.57 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI): MH+ = 438.7; M+-56 = 383.1. HPLC Rt = 7.28 min (syn 이성체).
(S)-3급-부틸 4-(3-(5-시아노티엔-1-일)페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(23mg, 0.05mmol)를 실온에서 30분 동안 30% TFA/CH2Cl2 1ml로 처리하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴(5ml)에 재용해시키며, 다시 증발시켜 조 이미노피리미디논 17mg을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(B)로 정제하여 (S)-6-(3-(5-시아노티엔-1-일)페닐)-6-에틸-2-이미노-3-메틸-테트라하이드로피리미딘-4(1H)-온(CE3; R1 = R4 = Me, R6 = Me, R21 = 5-시아노티엔-1-일) 10mg(60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ 11.1 (br s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.16(s ,3H), 1.60 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): MH+ = 438.7; M+-56 = 339.1. HPLC Rt = 7.24 min (syn 이성체).
방법 CF
방법 CF, 단계 1.
실온에서 무수 THF(5.0mL) 중의 t-부틸카바메이트(0.5g, 4.3mmol, 1eq)의 용액에 NaH(0.17g, 4.3mmol, 1eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(5.0mL) 중의 메틸 이소시아네이트(0.3g, 4.2mmol, 1eq.)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 빙수 30ml에 부었다. 반응 용액을 Et2O(2 x 25mL)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 염수(30mL)로 세척하며, 건조(Na2SO4)시키고, 진 공에서 농축시켜 3급-부틸 메틸카바모티오닐일카바메이트 CF1(R1 = Me) 0.42g(50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ 8.3 (br s, 1H), 3.19 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 1.8 (br s, 1H), 1.5 (s, 9H).
방법 CF, 단계 2.
실온에서 DMF(2ml) 중의 AB2(R6 = 3-브로모페닐 및 R7 = Me)의 HCl 염(0.2g, 0.7mmol) 및 CF1(R1 = Me)의 용액에 DIEA(0.5 mL, 2.8mmol, 4eq) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 HCl(EDCI, 0.2g, 1.0mmol, 1.4eq)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO4)시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 조 생성물 0.34g을 황색 오일로서 수득하며, 이를 20% EtOAc/헥산으로 용출시킴으로써 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (S)-3급-부틸 4-(3-브로모페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(CF2; R1=R6 =Me) 0.17g(0.4mmol, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (CDCI3, 300 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.2 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 2.87 (d, 1H, J = 16.1Hz), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS(ESI): MH+ = 395.7, 398.7. HPLC Rt = 7.11 min.
방법 CF, 단계 3.
교반 바가 장착된 20ml 스미스 프로세스 바이알 속에서 디메톡시에탄(DME, 10mL) 또는 3급-부탄올(10mL) 중의 (S)-3급-부틸 4-(3-브로모페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(CF2; R1=R6=Me)(0.25g, 0.6mmol), 5-클로로-2-하이드록시페닐보론산(R21 = 5-클로로-2-하이드록시페닐; 0.2g, 1.2mmol, 2eq), Fibrecat(Pd 4.26%, 0.7g) 및 1N 수성 K2CO3(0.5mL)의 혼합물을 밀봉시키고 Emrys 최적화기 속에서 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 예비충전된 Si-카보네이트 컬럼으로 옮기고 MeOH/CH2Cl2(1:1)로 용출시켰다. 용출물을 수집하고 감압하에 농축시켜 조 생성물 0.32g을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(20-50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 (S)-3급-부틸 4-(3-(3-클로로-6-하이드록시페닐)-페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(CF3; R1 = R6 = Me, R21 = 3-클로로-6-하이드록시페닐) 0.13g(0.3mmol, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7.48-4.32 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 3.28 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96(d, J = 15.3 Hz ,1H),1.68 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). MS (ESI): MH+ = 443.7, 445.7; M+- 56 = 388.0. HPLC Rt (A) = 6.99 min.
방법 CF, 단계 4.
(S)-3급-부틸 4-(3-(3-클로로-6-하이드록시페닐)페닐)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트(CF3; R1 = R6 = Me, R21 = 3-클로로-6-하이드록시페닐)(23mg, 0.05mmol)를 실온에서 30분 동안 30% TFA/CH2Cl2 1ml로 처리하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(5ml)에 재용해시키고, 다시 증발시켜 조 생성물 17mg을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 (S)-6-(3-(3-클로로-6-하이드록시-페닐)페닐)-6-에틸-2-이미노-3-메틸-테트라하이드로피리미딘-4(1H)-온(CF4; R1 = R6 = Me, R21 = 3-클로로-6-하이드록시페닐) 10mg(60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 11.4 (br s, 1H), 7.6-4.25 (m, 3H), 7.24- 6.84 (m, 3H), 3.68 (br s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.39 (d, J= 16.1Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.95(d, J = 15.8 Hz,1H),1.74 (s, 3H). MS(ESI): MH+ = 344.1. HPLC (A) Rt = 5.07 min.
방법 CG
방법 CG, 단계 1;
MeOH(70mL) 및 물(10mL) 중의 CG1(R21 = Br, 12.29g, 45mmol) 및 NaOH (1.93g, 49mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 진공하에 MeOH를 제거한 후, 수성 잔류물을 pH 3으로 조절하고, 생성된 고체를 여과제거하며, 진공하에 건조시켜 CG2(R21 = Br, 11.41g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3 H).
방법 CG, 단계 2;
CH2Cl2(100mL) 중의 CG2(R21 = Br, 11.41g, 44mmol), EDCI(8.6g, 45mmol), 디 프로필아민(6.2mL, 44.8mmol), HOBt(6.0g, 44.4mmol) 및 NEt3(10ml, 72mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3, 물(1x), NH4Cl(1x), 물(1x), 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피(0% → 40% EtOAc/헥산)하여 CG3(R21 = Br, R15 = R16 = Pr, 3.62g, 24%)을 수득하였다.
방법 CG, 단계 3;
톨루엔(40mL) 중의 CG3(R21 = Br, R15 = R16 = Pr, 3.6g, 10.5mmol), HN(Me)SO2Me(1.4mL, 16.3mmol), Pd(OAc)2(355mg, 1.58mmol), Xantphos(1.41g, 2.44mmol), Cs2CO3(5.17g, 15.8mmol)의 혼합물을 N2의 스트림하에서 10분 동안 탈기시킨 다음, 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하며, 여액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물(1x), 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 2회 실리카겔 크로마토그래피(0% → 3% MeOH/CH2Cl2)하여 CG4(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 2.65g, 68%)를 수득하였다.
방법 CG, 단계 4;
LiBH4(2M THF, 8mL, 16mmol)를 0℃에서 THF(40mL) 중의 CG4(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 2.65g, 7.15mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응물을 1M HCl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0% → 5% MeOH/CH2Cl2)하여 CG5(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 1.77g, 72%)를 수득하였다.
방법 CG, 단계 5;
CCl4(5mL) 및 DMF(20ml) 중의 CG5(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 1.77g, 5.17mmol), 나트륨 아지드(404mg, 6.21mmol) 및 PPh3(2.85g, 10.87mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10mL)과 함께 10분 동안 교반한 다음, Et2O로 희석시켰다. 유기 층을 물로 연마하고, 여과하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다(아지드 환원).
방법 CG, 단계 6;
방법 CG, 단계 5로부터의 생성물을 EtOH(5mL)에 용해시키고, 10% Pd/탄소의 존재하에 수소 대기(50psi) 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PTFE-필터를 통해 통과시키고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 물질을 예비 박층 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)하여 CG6(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 130mg, CG5로부터 7.5%)을 수득하였다.
방법 CG, 단계 7;
DMF(1.5mL) 중의 CG6(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 130mg, 0.38mmol), 1,3-디(3급-부톡시카보닐)-2-메틸이소티오우레아(110mg, 0.38mmol), NEt3(55㎕, 0.38mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 진공에서 휘발물질을 제거한 후, 생성된 물질을 예비 박층 크로마토그래피(용출제로서 5% MeOH/CH2Cl2)하였다. 생성된 중간체(140mg, 0.24mmol)를 실온에서 3시간 동안 50% TFA/CH2Cl2로 처리한 다음, 모든 휘발물질을 진공하에 제거하여 CG7(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 140mg, CG6으로부터 74%)을 수득하였다.
방법 CG, 단계 8;
EtOH(5mL) 중의 CG7(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, 120mg, 0.24mmol), 벤질(50mg, 0.24mmol) 및 NEt3(134㎕, 0.96mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 모든 휘발물질을 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 물질을 예비 박층 크로마토그래피(용출제로서 10% MeOH/CH2Cl2)하여 CG8(R21 = N(Me)SO2Me, R15 = R16 = Pr, R3= R4= Ph, 69mg, 50%)을 포르메이트 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.10-7.40 (m, 13 H), 4.72 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.00 (m, 2H), 2.60 (s, 3 H), 1.59 (m, 2H), 1.39 (m, 2 H), 0.92 (m, 3 H), 0.64 (m, 3 H); LCMS: 576.3 (M+H).
방법 CH
DCM(0.35mmole) 중의 1M BBr3 0.35ml의 용액을 빙욕에서 무수 DCM 1.5ml 중의 CH1(52mg, 0.11mole)의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 빙욕에서 10분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 MeOH 5ml로 켄칭시켰다. 농축시킨 후, 조 물질을 C18 역상 컬럼 상에서 정제하여 CH2(37.3mg, 67.% 수율)를 포르메이트로서 수득하였다.
방법 CI
DCM 4ml 중의 CI1(포르메이트로서 20mg; 0.042mmole)의 용액을 실온에서 2시간 동안 mCPBA(0.42mmole)로 처리하였다. 조 혼합물을 C18 역상 컬럼 상에서 정제하여 화합물 CI2를 수득하였다.
방법 CJ
빙욕에서 CHCl3 2.5ml 및 HOAc 2.5ml 중의 CJ1(R1 = R6 = Me; 324mg, 0.87mmole)의 용액에 NBS(312mg, 1.75mmole)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 조 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 Na2S2O3, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 조 물질을 섬광 컬럼 상에서 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 DCM 중의 50% TFA로 처리하여 증발 후 CJ2(R1 = R6 = Me 220mg, 56.% 수율)를 수득하였다.
방법 CK
방법 CK, 단계 1 ;
문헌 과정(참조; Moloney et al., J. Med. Chem. 1997, 2347-2362)과 유사하게, 메틸 브로모메틸벤조에이트(7.00g, 30.5mmol)를 실온에서 DMF(50ml) 중의 CK1(R3 = R4 = Ph, 7.00g, 27.8mmol) 및 K2CO3(3.85g, 27.8mmol)의 현탁액에 가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3(1x), 물(3x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 화합물 CK2(12.7g, 100%)를 수득하였다.
방법 CK, 단계 2;
화합물 CK3은 방법 BK, 단계 3을 사용하여 CK2로부터 수득하였다.
방법 CK, 단계 3;
THF(15ml) 및 2N LiOH(4mL, 8mmol) 중의 CK3(1.18g, 2.83mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 6N HCl(2mL, 12mmol)로 켄칭시킨 다음, 물 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 건조된 EtOAc 층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(구배 10% → 95% CH3CN/0.1% HCO2H를 갖는 H2O, 예비 C18 역상 컬럼 상에서 30mL/min 유속)로 처리하여 CK4를 수득하였다.
방법 CK, 단계 4;
화합물 CK5는 방법 G, 단계 2를 사용하여 CK4로부터 수득하였다.
방법 CK, 단계 5;
화합물 CK6은 방법 A, 단계 3을 사용하여 CK5로부터 수득하였다.
방법 CL
방법 CL, 단계 1;
CL2는 방법 AW에 따라 CL1(3-클로로페닐 보론산)로부터 수득하였다.
방법 CL, 단계 2;
트리메틸실릴디아조메탄(2M 헥산, 2.5mL, 5.0mmol)을 -78℃에서 THF 중의 LDA(DIPA 및 nBuLi로부터 신선하게 제조됨)의 용액에 가하였다. -78℃에서 30분 후, THF(5mL) 중의 알데히드 CL2(900mg, 4.13mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭시킨 다음, Et2O(2x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피(100% 헥산)하여 CL3(752mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.21-7.65 (m, 8 H), 3.08 (s, 1H).
방법 CL, 단계 3;
DMF(2ml) 중의 CL3(202mg, 0.95mmol), 아릴 브로마이드(Ar = 3,5-피리미디닐, 181mg, 1.14mmol), Pd(dba)2(27mg. 47.5μmol), PPh3(25mg, 95μmol), CuI(18mg, 95μmol) 및 DIPA(400㎕, 285μmol)의 혼합물을 N2의 스트림 하에 10분 동안 탈기시킨 다음, 스미스 합성기 마이크로파 속에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물(1x), 염수(1x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피(0 → 20% EtOAc/헥산)하여 CL4(R3 = 3,5-피리미디닐, 220mg, 80%)를 수득하였다.
방법 CL, 단계 4;
AcOH(263㎕) 및 CH2Cl2(5ml) 중의 CL4(R3 = 3,5-피리미디닐, 210mg, 0.72mmol), KMnO4(297mg, 1.88mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB, 55mg, 0.17mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 용출시키면서 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)하여 CL5(R3 = 3,5-피리미디닐, 154mg, 66%)를 수득하였다.
방법 CL, 단계 5;
디케톤 CL5는 방법 CG, 단계 8에 기재된 바와 같이 CL6으로 전환시켰다. LCMS (CL6, R3 = 3,5-피리미디닐): 378.2 (M+H).
방법 CM
방법 CM, 단계 1
환저 플라스크에 CM1(R1 = Me, R3=Ph; 500mg, 1.22mmol), 메탄올(20ml) 및 10% Pd/C(200mg)를 가하였다. 혼합물을 수소 벌룬에 의해 교반하면서 3시간 40분 동안 수소화시켰다. 여과시킨 후, 농축된 잔류물을 Analogix 섬광 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산=0%-50%)로 정제하여 CM2(R1 = Me, R3=Ph; 443mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 381.2. (400 MHz, CD3OD): δ = 9.13 (s, br, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.68-6.57 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
방법 CN
에이스 압력 튜브(Ace pressure tube)에 CN1(R3=페닐; R1=Me; 100mg, 0.290mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(81.0mg, 0.319mmol), KOAc(85.0mg, 0.87mmol), PdCl2(UPPf)2-CH2Cl2(24mg, 0.029mmol) 및 무수 DMSO(1.0mL)를 가하였다. 이어서, 반응물을 2시간 15분 동안 교반하면서 120℃(오일욕 온도)으로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물에 3,5-디브로모 피리딘(206mg, 0.87mmol), 무수 DMSO(1.0mL) 및 1M 수성 K2CO3(1.45mL, 1.45mmol)을 가하였다. 이어서, 반응물을 45분 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 냉수에 부었다. 수성 층을 DCM(3x50mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건 조시켰다. 농축된 잔류물을 먼저 예비 TLC(7M NH3/MeOH:DCM=1:10)에 이어 예비 HPLC(역상, C-18 컬럼, 0.1% HCOOH/CH3CN:0.1% HCOOH/H2O=10%-100%)로 정제하여 목적하는 생성물 CN2(포름산 염; R3=페닐; R1=Me; R21=3'-(5-브로모피리딜; 53.5mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. 관측치 MW (M+H) 421.1. (400 MHz, CD3OD): δ = 8.83-8.50 (m, br. 2H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 3.22 (s, 3H).
방법 CO
마이크로파 튜브를 CO1(R1 = Me, R2= H; R3= 사이클로프로필, n = 0)(30mg, 0.097mmol), PS-Ph3P-Pd(49mg, 0.12mmol), 및 PhCF3 1ml 중의 용액으로서 R21SnBu3(R21 = 2-피라지닐)(43mg, 0.12mmol)로 충전하였다. 튜브를 밀봉하고 N2(5X)로 역충전하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사(110℃, 30분)에 노출시켰다. 생성된 혼합물을 다량의 MeOH 세척물로 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 RP-HPLC에 적용하여 CO2(R1 = Me, R2 = H; R3 = c-Pr, n = 0, R21 = 2-피라지닐)를 포르메이트 염(12mg, 0.063mmol, 35%)으로서 수득하였다. LCMS Rt = 3.58 min, m/e = 308.2 (M+H).
방법 CP
방법 CP; 단계 1: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-온, 2-메톡시-1-메틸-3,3-디페닐-2-옥사이드(CP3)
문헌[참조; I. V. Konovalova et al. (Zhurnal Obshchei Khimii, 50(7), 1653-1654)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 포스포르이소시아네이트산 디메틸 에스테르(CP2) 1.0당량을 톨루엔 중의 벤조페논 이민(CP1)의 용액에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류되도록 가온시켰다. 용매를 제거하고 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(CP3)을 수득하였다.
방법 CP, 단계 2: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-티온, 2-메톡시-1-메틸-3,3-디페닐-2-옥사이드(CP4)
톨루엔(또는 크실렌) 중의 CP3의 용액에 로슨의 시약(1.2당량)을 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 냉수에 부었다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 여과하며, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(CP4)을 수득하였다.
방법 P1, 단계 3: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-1-메틸-3,3-디페닐-2-옥사이드 (CP5)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CP4를 사용하여 표제 화합물(CP5)을 제조한다.
방법 CP의 별법으로서, 벤조페논 이민(CP1)을 포스포르이소시아네이트산 디메틸 에스테르[(CH3O)2P-N=C=S]로 처리하여, 직접 CP4를 수득하고, 이를 방법 CP, 단계 3에 기재된 바와 같이 CP5로 전환시킨다.
방법 CQ
방법 CQ, 단계 1: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-티온, 2-메톡시-1-메틸-3-메틸-3-(4-클로로)페닐-2-옥사이드(CQ2)
문헌[참조; R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 메틸이소티오시아네이트(1.2당량)를 클로로포름 중의 디메틸[1-아미노-1-(4-클로로)페닐]에틸포스포네이트(CQ1)의 용액에 가하고, 혼합 물을 환류되도록 서서히 가온시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 CQ, 단계 2: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-1-메틸-3-메틸-3-(4-클로로)페닐-2-옥사이드(CQ3)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CQ2를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
방법 CR
방법 CR, 단계 1: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-온, 2-메톡시-1-메틸-3-메틸-3-(4-브로모)페닐-2-옥사이드(CR2)
문헌[참조; R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 메틸이소시아네이트(1.2당량)를 클로로포름 중의 디메틸[1-아미노-1-(4-브로모)페닐]에틸포스포네이트(CR1)의 용액에 가하고, 혼합물을 환류되도록 서서히 가온시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(CR2)을 수득하였다.
방법 CR, 단계 2: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-티온, 2-메톡시-1-메틸-3-메틸-3-(4-브로모)페닐-2-옥사이드(CR3)
톨루엔 또는 크실렌 중의 CR2의 용액에 로슨의 시약(1.2당량)을 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 냉수에 부었다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 여과하며, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 CR, 단계 3: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-1-메틸-3-메틸-3-(4-브로모)페닐-2-옥사이드(CR4)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CR3을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
방법 CS
방법 CS, 단계 1: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-티온, 2-메톡시-4-(4-메톡시)페닐메틸)-1-메틸-3-페닐메틸-2-옥사이드(CS2)
문헌[참조; R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 메틸이소티오시아네이트(1.2당량)를 클로로포름 중의 디메틸 [1-(4-메톡시)페닐메틸아미노-2-(4-브로모)페닐]에틸포스포네이트(CS1)의 용액에 가하고, 혼합물을 환류되도록 서서히 가온시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 CS, 단계 2: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-4-(4-메톡시)페닐메틸)-1-메틸-3-페닐메틸-2-옥사이드(CS3)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CS2를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
방법 CS, 단계 3: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-1-메틸-3-페닐메틸-2-옥사이드(CS4).
메탄올 중의 CS3의 용액을 5mol% Pd/C의 존재하에 1atm에서 수소화시켜, 여과하고 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 표제 화합물을 수득하였다.
방법 CT
방법 CT, 단계 1: 디메틸-[(4-브로모페닐)-1-이소티오시아네이토]에틸포스포네이트
DCM 및 0.1N 수성 중탄산나트륨(1.0당량) 중의 CT1의 혼합물에 티오포스겐(1.5당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켜 생성물 CT2를 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
방법 CT, 단계 2: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-티온, 2-메톡시-1-에틸-3-(4- 브로모)페닐-2-옥사이드(CT3)
아세토니트릴 중의 CT2의 용액에 에틸아민(2당량) 및 디이소프로필에틸아민(2당량)을 가하고, 용액을 2시간 동안 환류되도록 서서히 가온시켰다. 용매를 제거한 후, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
방법 CT 단계 3: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-1-에틸-3-(4-브로모)페닐-2-옥사이드(CT4)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CT3을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
방법 CU
방법 CU, 단계 1: 1,5,2-디아자포스포린-6(1H)-티온, 1-메틸-2-메톡시-3-페닐-2-옥사이드(CU2)
문헌[참조; R. Merten et al. [(Chem. Ber., 102, 2143 (1969)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 메틸이소티오시아네이트(1.2당량)를 클로로포름 중의 디메틸 (2-아미노-1-페닐)에틸포스포네이트(CU1)의 용액에 가하고, 혼합물을 환류되도록 서서히 가온시켰다. 2시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 CU, 단계 2: 1,5,2-디아자포스포린-6(1H)-이민, 1-메틸-2-메톡시-3-페닐-2-옥사이드(CU3)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CU2를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
방법 CV
방법 CV, 단계 1: 디메틸(2-이소티오시아네이토-1-페닐)에틸포스포네이트(CV2)
메틸렌 클로라이드 및 0.1N 수성 중탄산나트륨(1.0당량) 중의 CV1의 혼합물에 티오포스겐(1.5당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
방법 CV, 단계 2: 1,5,2-디아자포스포린-6(1H)-티온, 1-사이클로프로필-2-메톡시-3-페닐-2-옥사이드(CV3)
아세토니트릴 중의 CV2의 용액에 사이클로프로필아민(2당량) 및 디이소프로필에틸아민(2당량)을 가하고, 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
방법 CV 단계 3: 1,4,2-디아자포스폴리딘-5-이민, 2-메톡시-1-사이클로프로필-3-(4-브로모)페닐-2-옥사이드(CV4)
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, CV3을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
방법 CW
방법 CW; 단계 1: Boc-1,5,2-디아자포스포린-5-이민, 2-메톡시-1-메틸-4-(3-아릴페닐)-2-옥사이드(CW2)
DMF 중의 EDCI 및 DIEA를 사용하여 3급-부틸 메틸카바모티오일카바메이트와 CW1(R6 = Me)을 반응시켜 정제 후 CW2(R6 = Me)를 수득하였다.
방법 CW; 단계 2: 1,5,2-디아자포스포린-5-이민, 2-메톡시-1-메틸-4-(3-(m-시아노페닐)페닐)-2-옥사이드(CW3)
중합체-지지 Pd 촉매, 예를 들면, Fibre Cat 또는 PS-PPh3-Pd를 사용하여 마이크로파 가열 조건하에서 문헌[Sauer, D. R. et al, Org. Lett., 2004, 6, 2793-2796]의 과정에 따라, CW2(R6 = Me)를 아릴 보론산과 스즈키 반응시켜 Boc-탈보호 후 본 발명의 CW3(R6 = Me 및 R21 = m-CN-Ph)을 수득하였다.
방법 CX
방법 CX, 단계 1, (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카복실산
DCM(7ml) 중의 (S)-3급-부틸 4-(푸란-2-일)-1,4-디메틸-6-옥소-테트라하이드로피리미딘-2(1H)-일리덴카바메이트 CX1(R6 = Me)(1.12g, 3.64mmol, 방법 CF를 사용하여 제조함)의 용액에 MeCN(7mL) 및 H2O(10.5ml)를 가한 다음, RuCl3ㆍH2O(7.6mg, 0.036mmol, 1mol%) 및 NaIO4(11.6g, 54.2mmol, 15eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석시키고, 유기 층을 분리 하고, 건조(Na2SO4)시키며, 농축시켜 (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카복실산 CX2(R6 = Me) 0.90g(86%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 3.17 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.57 (s, 3H).
방법 CX, 단계 2, (6S)-2-이미노-3,6-디메틸-6-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-테트라하이드로피리미딘-4(1H)-온(CX3)
DMF(0.24mL) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카복실산(CX2, R6 = Me, 0.035g, 0.12mmol)의 용액에 TBTU(0.040mg, 0.12mmol, 1eq), HOBt(0.0035mg, 0.024mmol, 0.2eq) 및 DIEA(0.107mL, 0.60mmol, 5eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘(0.028mg, 0.13mmol, 1.1eq)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시키고, H2O(10mL) 및 포화 염수(10mL)로 세척하며, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 THF(0.4mL)에 용해시킨 다음, TBAF(THF 중의 1M, 0.099mL, 0.9eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(20mL)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 H2O(10mL) 및 포화 염수(10mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1시간 동안 30% TFA/DCM(1mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC(B) 상에서 정제하여 (6S)-2-이미노-3,6-디메틸-6-(3-(3-(트리플루오로메 틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-테트라하이드로피리미딘-4(1H)-온(CX3; R6 = Me, R7 = 3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)) 0.015g(26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 8.1Hz), 3.81 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ESI): MH+ = 354.2, HPLC (A) Rt = 6.234 min.
방법 CY
(S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카보하이드라지드
1:5 MeOH/톨루엔(3mL) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카복실산 CX2(R6 = Me)(0.357g, 1.25mmol)의 용액에 TMSCHN2(헥산 중의 2M, 1.9mL, 3.8mmol, 3eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시산 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-메틸 2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카복실레이트 0.37g(100%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3): δ 8.80 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s, 3H).
EtOH(0.5mL) 중의 (S)-메틸 2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카복실레이트(0.074g, 0.25mmol)의 용액에 NH2NH2(0.023mL, 0.75mmol, 3eq)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카보하이드라지드(CY1 , R6=Me) 0.074g(100%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 8.95 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.47 (s, 3H).
방법 CZ
3-(5-((S)-2-이미노-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM(0.3ml) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사 하이드로피리미딘-4-카보하이드라지드(CY1; R6 = Me, 0.037g, 0.12mmol)의 용액에 Et3N(0.035 mL, 0.24mmol, 2eq)을 가한 다음 3-시아노벤조일 클로라이드(0.027g, 0.16mmol, 1.3eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, H2O(10mL) 및 포화 염수(10mL)로 세척하며, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실온에서 16시간 동안 DCM(0.25mL) 중의 TsCl(0.035g, 0.18mmol, 1.5eq), Et3N(0.046mL, 0.31mmol, 2.6eq) 및 DMAP(0.002g, 0.016mmol, 0.13eq)으로 처리하였다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, H2O(10mL) 및 포화 염수(10mL)로 세척하며, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1시간 동안 30% TFA/DCM(1mL)로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(B) 상에서 정제하여 3-(5-((S)-2-이미노-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조니트릴 0.006g(12%)을 백색 고체(CZ1; R6 = Me)로서 수득하였다. 1HNMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.49 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ESI): MH+ = 311.2, HPLC (A) Rt = 4.175 min.
방법 DA
(S)-6-(5-(3-클로로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-이미노-3,6-디메틸-테트라하이드로피리미딘-4(1H)-온
DCM(0.25mL) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐)-1,4-디메틸-6-옥소-헥사하이드로피리미딘-4-카보하이드라지드(CY1, R6 = Me, 0.030g, 0.10mmol)의 용액에 3-클로로페닐이소시아네이트(0.015mL, 0.20mmol, 2eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실온에서 16시간 동안 DCM(0.25mL) 중의 TsCl(0.020g, 0.10mmol, 1eq), Et3N(0.083mL, 0.60mmol, 6eq) 및 DMAP(0.002g, 0.016mmol, 0.16eq)으로 처리하였다. 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, H2O(10mL) 및 포화 염수(10mL)로 세척하며, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 1시간 동안 30% TFA/DCM(1mL)으로 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(B) 상에서 정제하여 (S)-6-(5-(3-클로로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-이미노-3,6-디메틸-테트라하이드로피리미딘-4(1H)-온(DA1; R6 = Me) 0.006g(10%)을 수득하였다. 1HNMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (t, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.17 (dt, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (S, 3H), 1.78 (s, 3H). MS (ESI): MH+ = 335.3, HPLC (A) Rt = 5.710 min.
방법 DB
방법 DB, 단계 1; (1-(3-브로모페닐)에틸리덴)시안아미드(DB1, R4 = Me)
문헌[참조; Cuccia, SJ.; Fleming, L. B.; France, DJ. Synth. Comm. 2002, 32 (19), 3011-3018]의 과정에 따라, 3-브로모아세토페논(2.0g, 10mmol, 1eq)을 DCM 20ml에 용해시켰다. DCM(20mL, 20mmol, 2eq) 중의 사염화티탄의 1.0N 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM 5ml 중의 비스-트리메틸실릴카보디이미드(5.0mL, 22mmol, 2.2eq)를 15분에 걸쳐 가하고, 반응물을 아르곤하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음/물 혼합물 200ml에 붓고 DCM 3 x 200ml로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1-(3-브로모페닐)에틸리덴)시안아미드(DB1, R4 = Me) 2.3g(100%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (CDCI3) δ 8.16 (t, J = 1.8 Hz1 1H), 7.94 (dd, J = 1.7, 1.1Hz, 1H ), 7.76 (dd, J = 1.7, 1.1Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H).
방법 DB, 단계 2; 5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민(DB2, R4 = Me)
25℃에서 에탄올(25mL) 중의 메틸하이드록실아민(0.19g, 2.2mmol, 1eq)의 HCl 염의 용액에 에탄올(0.75mL, 2.0mmol, 0.9eq) 중의 NaOEt의 21% 용액을 가한 다음, (1-(3-브로모페닐)에틸리덴)시안아미드(0.50g, 2.2mmol, 1eq)를 가하였다. 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(25mL)에 재용해시키고, 혼합물을 여과하며, 용매를 진공에서 제거하여 5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민(DB2, R1 = Me, R4 = Me) 0.5g(83%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCI3) δ 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 1.1Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 1.1Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS (ESI) m/e 270.0, 272.0 (M+H)+.
방법 DB, 단계 3; 5-(3-(3-클로로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
에탄올(1mL) 중의 5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이 민(25mg, 0.093mmol) 및 3-클로로페닐 보론산(17mg, 0.11mmol)의 용액에 K2CO3(0.22mL, 0.22mmol) 및 PS-PPh3-Pd(46mg, 0.0046mmol)의 1M 수용액을 가하였다. 샘플을 Emrys 최적화기 마이크로파 속에서 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 수지를 여과 제거하고 CH2Cl2(5mL) 및 CH3OH(5mL)로 3회 세정하였다. 합한 여액을 농축시키고, 잔류물을 역상 prep-HPLC로 정제하여 5-(3-(3'-클로로페닐)-페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민(DB3; R1 = Me, R4 = Me, R21 = 3-클로로페닐) 12.3mg(44%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCI3) δ 7.69 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS (ESI) m/e 302.0, 304.0 (M+H)+.
유사한 과정을 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다.
5-(3-(3-메톡시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS m/e 298.1 (M+H)
5-(3-(2,5-디메톡시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.67 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS m/e 328.1 (M+H)
5-(3-(3-플루오로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.71 (s, 1H)1 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS m/e 286.0 (M+H)
5-(3-(3-트리플루오로메톡시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.70 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS m/e 352.1 (M+H)
5-(3-(3-피리딜)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MS m/e 269.1 (M+H)
5-(3-(3,5-디클로로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.66 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS m/e 336.1 (M+H)
5-(3-(2-클로로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS m/e 302.1 (M+H)
5-(3-(3-클로로-4-플루오로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아졸리딘-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 7.65 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). MS m/e 320.1 (M+H)
방법 DC
방법 DC, 단계 1, 5-(3-브로모페닐)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
EtOH/H2O(1:1, 110ml) 중의 3-브로모아세토페논(10g, 50mmol), KCN(8.16g, 130mmol, 2.5eq) 및 (NH4)2CO3(21.7g, 225mmol, 4.5eq)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 헥산으로 세척한 다음 건조시켜 5-(3-브로모페닐)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 12.6g(93%)을 회백색 고체(DC1; R6 = Me)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H).
방법 DC, 단계 2, 2-아미노-2-(3-브로모페닐)프로판산
5-(3-브로모페닐)-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온(DC1; R6 = Me)(1.5g, 5.6mmol)을 1N KOH 15ml에 용해시키고, 마이크로파 반응기(Emrys Optimizer) 속에서 185℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그후, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH ~2로 조심스럽게 산성화시켰다. 혼합물을 Et2O(20mL)로 1회 추출하였다. 수성 층을 진공에서 농축시켜 2-아미노-2-(3-브로모페닐)-2-프로판산(DC2; R6 = Me) 1.6g(100%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.75 (t, J = 2.0, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.1Hz, 1H), 1.99 (s, 3H).
방법 DC, 단계 3, 2-(3-브로모페닐)-2-(3급-부톡시카보닐)프로판산
0℃에서 1N KOH(105mL) 및 디옥산(70ml) 중의 2-아미노-2-(3-브로모페닐)-프로판산(DC2; R6 = Me)(10.5g, 43mmol)의 용액에 (Boc)2O(20.6g, 95mmol, 2.2eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL로 되도록 농축시켰다. EtOAc(100mL)를 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2N KHSO4를 사용하여 pH 2-3으로 산성화시킨 후, 수성 층을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 H2O(2 x 50mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 농축시켜 2-(3-브로모페닐)-2-(3급-부톡시카보닐) 프로판산 11.7g(79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.61 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
MeOH(35mL) 중의 2-(3-브로모페닐)-2-(3급-부톡시카보닐) 프로판산(11.3g, 32.8mmol)의 용액에 톨루엔(175mL)을 가한 다음, TMSCHN2(헥산 중의 2M, 44mL, 98mmol, 3eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용출시킴으로써 실리카 상에서 크로마토그래피하여 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-(3급-부톡시카보닐)프로파노에이트 11.8g(100%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (br s, 9H).
-78℃에서 THF(150mL) 중의 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-(3급-부톡시카보닐) 프로파노에이트(11.8g, 33mmol)의 용액에 LAH 분말(3.1g, 82.0mmol, 2.5eq)을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응물을 H2O 3ml를 서서히 가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(500mL)으로 희석시킨 다음, 1N NaOH(6mL) 및 H2O(9mL)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(DC3; R6 = Me) 1Og(95%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.41 (br s, 9H).
방법 DC, 단계 4; 3-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드
아르곤 하에 -40℃로 냉각된 무수 CH3CN(37mL) 중의 SOCl2(5.7mL, 2.5eq)의 용액에 무수 CH3CN(27ml) 중의 3급-부틸 2-(3-브로모페닐)-1-하이드록시프로판-2-일카바메이트(DC3; R4 = Me)(10.3g, 31mmol)를 적가한 다음, 무수 피리딘(12.4ml, 160mmol, 5eq)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 내에 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 약 30ml로 되도록 농축시켰다. EtOAc(30ml)를 가하고, 침전물을 여과제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 3-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2-옥사이드 10.4g(89%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.52 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.42 (br s, 9H).
0℃에서 CH3CN(50mL) 중의 3-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2-옥사이드(10.4g, 28mmol)의 용액에 H2O(10mL) 중의 RuO4(안정화된 수성 중의 0.5%, 50mg, 0.1중량) 및 H2O(35mL) 중의 NaIO4(8.9g, 41.5mmol, 1.5eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합 물을 Et2O(200mL) 및 H2O(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(DC4; R6 = Me) 10.8g(100%)을 백색 고체(~10.8g, 수율: 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 20.4 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
방법 DC, 단계 5; 3-알릴-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드
3-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(DC4; R6 = Me)(10.8g, 28mmol)를 DCM(40mL, 5eq) 중의 25% TFA에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 정치시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 7.3g(91%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.1Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
DCM(77mL) 중의 4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥 사이드(7.3g, 25mmol)의 용액에 알릴 요오다이드(9.1mL, 100mmol, 4eq)를 가한 다음, BnBu3NCl(0.39g, 1.3mmol) 및 40% NaOH(28mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 증발시켰다. 5-20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 3-알릴-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(DC5; R6 = Me) 8.3g(100%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77-5.89 (m, 1H), 5.19-5.33 (m, 2H), 4.38 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 23.7 Hz, 2H), 3.46-3.68 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
방법 DC, 단계 6; N-(2-(3-브로모페닐)-2-아미노)프로프-1-옥시)-메틸아민
무수 DMF 0.5ml 중의 NaH(60%, 0.14g, 1.5eq)의 현탁액에 DMF 1.5ml 중의 3급-부틸 하이드록시(메틸)카바메이트(0.52g, 1.5eq)를 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 무수 DMF 6ml 중의 3-알릴-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,2,3]-옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드(DC5; R6 = Me)(0.78g, 2.3mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10mL) 및 1N HCl(3mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 생성물 0.45g(41%)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
THF(30mL) 중의 상기 생성물(3.86g, 8.1mmol)의 용액에 THF(5mL) 중의 Pd2(dba)3(0.51g, 0.41mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피오)부탄(0.25g, 0.41mmol)의 예비교반된(15분) 혼합물을 가한 티오살리실산(2.2g, 1.2eq)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50% EtOAc/헥산으로 용출시킴으로써 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물 1.3g(37%)을 오일로서 수득하고, 이를 4M HCl/디옥산(11mL)에 용해시키며, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 CHCl3(10mL)으로 희석시킨 다음, pH ~12로 되도록 1N NaOH로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CHCl3(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 N-(2-(3-브로모페닐)-2-아미노)프로프-1-옥시)-메틸아민(DC6; R6 = Me, R1 = Me) 0.56g(76%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) 57.74 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 28.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
방법 DC, 단계 7; 5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
EtOH(10mL) 중의 N-(2-(3-브로모페닐)-2-아미노)프로프-1-옥시)-메틸아민(DC6; R6 = Me, R1 = Me)(0.76g, 2.9mmol)의 용액에 BrCN(0.46g, 4.4mmol, 1.5eq)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3(20ml)에 재용해시키고, 2N NaOH(10ml)로 세척하였다. 수성 층을 CHCl3(3 x 10ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민(DC7; R6 = Me, R1 = Me) 0.82g(100%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 10.59 (s, 1H)1 8.12 (br s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.14 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 57.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
방법 DC, 단계 8; 5-(3-(3-시아노페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
마이크로파 바이알 속에서 5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민(DC7; R6 = Me, R1 = Me)(0.025g, 0.088mmol, 1eq), 3-시아노페닐보론산(0.019g, 0.13mmol, 1.5eq), FibreCat(40mg), 무수 에탄올(1.5ml) 및 1N K2CO3 수용액(0.12ml, 0.12mmol, 1.4eq)의 혼합물을 마이크로파 반응기(Emrys Optimizer) 속에서 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키며, prep HPLC(B)로 정제하여 5-(3-(3-시아노페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민(DC8; R6 = Me, R1 = Me, R21 = 3-시아노페닐) 0.012g(44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 10.67 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, 5H), 7.35 (m, 1H), 4.22 (dd, J1 = 11.8 Hz, J2 = 48.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 307.3 (M+H)
유사한 과정을 사용하여, 다음의 화합물을 또한 제조하였다:
5-(3-(3-피리딜)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.85 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.65 (m, 1H)1 7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 4.26 (dd, J1 = 11.8 Hz, J2 = 37.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS m/e 283.2 (M+H)
5-(3-(5-피리미딜)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.77 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.46 (m, 1H)1 4.23 (del, J1 = 11.5 Hz, J2 = 45.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS m/e 284.2 (M+H)
5-(3-(3-클로로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.63 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.31-7.7.40 (m, 3H), 4.20 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 54.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 316.2 (M+H)
5-(3-(3-트리플루오로메톡시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.72 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.32-7.34 (dt, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 4.21 (dd, J1 = 11.8 Hz, J2 = 53.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 366.2 (M+H)
5-(3-(3-톨루일)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.61 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33- 7.37 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 4.20 (dd, J1 = 11.8 Hz, J2 = 58.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 296.4 (M+H)
5-(3-(3,5-디클로로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.71 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.20 (dd, J1 = 11.7 Hz, J2 = 54.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 350.2 (M+H)
5-(3-(2-플루오로-5-시아노페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.50 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.77 (dd, J1 = 2.1Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.20 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 50.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 325.1 (M+H)
5-(3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.53 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.07 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.19 (dd, J1 = 11.7 Hz, J2 = 58.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). MS m/e 330.1 (M+H)
5-(3-(3-디메틸아미노카보닐페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.58 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.26-7.65 (m, 8H), 4.20 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 54.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). MS m/e 353.2 (M+H)
5-(3-(2,5-디메톡시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.50 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H)1 7.40-7.50 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 3H), 4.18 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 65.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). MS m/e 342.2 (M+H)
5-(3-(3-하이드록시페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 9.75 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 1H), 5.83 (br s, 2H), 4.15 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 35.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). MS m/e 298.3 (M+H)
5-(3-(3-플루오로페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.25-7.56 (m, 7H), 7.01-7.08 (m, 1H), 4.20 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 53.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 300.2 (M+H)
5-(3-(4-시아노페닐)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.67 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.74 (s, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 1H), 4.23 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 47.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 307.2 (M+H)
5-(3-(4-메톡시-3-피리딜)페닐)-2,5-디메틸-1,2,4-옥사디아지난-3-이민
1H NMR (CDCI3) δ 10.55 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 4.20 (dd, J1 = 11.5 Hz, J2 = 49.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). MS m/e 313.2 (M+H)
방법 DD
방법 DD, 단계 1;
DD1(R3 = R6 = H, R7 = Me, 1g)의 10ml MeOH 용액에 p-메톡시벤즈알데히드(1eq) 및 4Å 분자체(4g)를 가하였다. 용액을 밤새 교반한 다음, 수소화붕소나트륨(1eq)을 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM을 사용하여 크로마토그래피하여 화합물 DD2(R3 = R6 = H, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 DD, 단계 2;
DD3(R1 = Me, R3 = R6 = H, R7 = Me)의 생성을 위해 방법 CF, 단계 2와 유사한 방법을 사용하였다.
방법 DD, 단계 3;
DD3으로부터 DD4(R1 = Me, R3 = R6 = H, R7 = Me)의 생성을 위해 방법 CF, 단계 3과 유사한 방법을 사용하였다.
방법 DD, 단계 4;
화합물 DD4를 메탄올 중의 Pd(OH)2/C를 사용하여 수소화시켰다. 촉매 및 용매를 제거한 후, 조 생성물을 DCM 중의 20% TFA로 처리하여 정제 후 생성물 DD5(R1 = Me, R3 = R6 = H, R7 = Me)를 수득하였다.
방법 DE
방법 DE, 단계 1: 5-(4-클로로페닐)-3-메틸설파닐-5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]티아디아진 1,1 -디옥사이드
2-(4-클로로페닐)에탄설포닐 클로라이드 DE1을 1.2당량의 S-메틸 이소티오우레아 헤미설페이트 및 아세톤 중의 약간 과량의 1N NaOH로 처리하였다. 실온에서 12시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 DE, 단계 2: N-(2-(4-클로로페닐)에탄-1-설포닐)-S-메틸이소티오우레아
문헌[참조; K. Hasegawa and S. Hirooka (Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, 45, 1893)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, DMF 중의 N-(2-(4-클로로페닐)에틸렌-1-설포닐)티오우레아 DE2를 0 내지 10℃에서 1N NaOH(2.4당량) 및 디메틸 설페이트(1.2당량)로 처리하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 DE3을 수득하였다.
방법 DE, 단계 2: 5-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-[1,2,4]티아디아지난-3-온
문헌[참조; K. Hasegawa and S. Hirooka (Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, 45, 1893)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 아세톤 중의 5-(4-클로로페닐)-3-메틸설파닐-5,6-디하이드로-4H-[1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 DE2를 1N NaOH로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 증발시키고, 혼합물을 진한 HCl로 산성화시켜 표제 화합물 DE3을 수득하였다.
방법 DE, 단계 3: 5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-[1,2,4]티아디아지난-3-온
문헌[참조; A. Etienne et al. (Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1395)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-[1,2,4]티아디아지난-3-온 DE3을 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(1당량)로 처리하였다. DMF 중의 메틸 요오다이드(1.2당량)를 가하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 표제 화합물 DE4의 침전물을 수집하였다.
방법 DE, 단계 4: 5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-[1,2,4]티아디아지난-3-티온
톨루엔(또는 크실렌) 중의 DE4의 용액에 로슨의 시약(1.2당량)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부었다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 여과하며, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(DE5)을 수득하였다.
방법 DE, 단계 5: 5-(4-클로로페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-[1,2,4]티아디아지난-3-일리덴아민
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, DE5를 사용하여 표제 화합물(DE6)을 제조하였다.
당해 방법의 별법으로서, DE2를 암모니아로 처리하고, 수득된 생성물을 DMF 중의 수소화나트륨 및 메틸 요오다이드로 처리하여 생성물 DE6을 수득하였다.
방법 DF
방법 DF, 단계 1: 2-하이드라지노카보닐프로판-2-설폰산 사이클로헥실아미드
문헌[참조; S. Paik and E.H. White (Tetrahedron, 1996, 52, 5303)]에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여, 에탄올 중의 2-사이클로헥실설파모일-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 DF1(문헌[참조; A. De Blic et al. (Synthesis, 1982, 281)]의 방법으로 제조됨)을 N2 하에서 1.2당량의 95% 하이드라진으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 DF2를 수득하고, 이를 단계 2에 바로 사용하였다.
방법 DF, 단계 2: 2-사이클로헥실-5,5-디메틸-1,2,4-티아디아졸리딘-3-온-1,1-디옥사이드
CH2Cl2 중의 DF2의 용액을 N2 하에 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 DF3을 수득하였다.
방법 DF, 단계 3: 2-사이클로헥실-5,5-디메틸-1,2,4-티아디아졸리딘-3-티온-1,1-디옥사이드
톨루엔(또는 크실렌) 중의 DF3의 용액에 로슨의 시약(1.2당량)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부었다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 여과하며, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(DF4)을 수득하였다.
방법 DF, 단계 4: 2-사이클로헥실-5,5-디메틸-1,2,4-티아디아졸리딘-3-이민-1,1-디옥사이드
방법 A, 단계 3에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여, DF4를 사용하여 표제 화합물(DF5)을 제조하였다.
방법 DG
방법 DG, 단계 1,
질소로 보호된 반응 바이알 속에서 -20℃에서 THF 1ml 중의 이미노피리미디논 DG1(R1 = Me, W = -(CO)-, R7 = Me, R6 = 4-(m-시아노페닐)티엔-2-일; 200mg, 0.47mmol, 1당량)의 교반 용액에 THF 중의 1M LiHMDS(1ml, 1.04mmol, 2.2당량)를 서서히 가하였다. -20℃에서 20분 후, THF(0.71ml) 중의 염화아연(142mg, 1.04mmol, 2.2당량)의 용액을 가하였다. -20℃에서 30분 후, 용액을 THF(0.5ml) 중의 2-(디사이클로헥실포스피노)-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐(DavePhos)(14mg, 35.3μmol, 7.5 mol%), Pd2(dba)3(22mg, 23.6μmol, 5.0 mol%) 및 Br-R3(R3 = Ph, 50㎕, 0.47mmol, 1당량)의 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조 물질을 25분내에 0 내지 50%의 EtOAc/헥산을 사용하여 섬광 컬럼 상에서 정제하였다. 정제된 물질을 DCM 중의 25% TFA로 30분 동안 처리하였다. 진공에서 TFA를 증발시킨 후, 잔류물을 DCM에 용해시키고 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 DG2(R1 = Me, W = -(CO)-, R7 = Me, R6 = 4-(m-시아노페닐)티엔-2-일, R3 = Ph) 78mg(41.3%)을 유리 염기로서 수득하였다. 1H NMR (CDCI3) δ 7.74 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.10 (s, 1H)1 3.30 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). MS (LCMS): C23H21N4OS에 대한 계산치 (M+H+): 401.14. 실측치: 401.2.
다음의 표는 상응하는 컬럼에 열거된 방법과 유사한 과정(들)으로 합성한 실시예 화합물을 함유하며, 이의 LCMS 데이타(질량 관측치)(M+1)가 또한 열거되어 있다:
다음의 화합물들이 관측된 분자량(M+1)과 함께 아래 표에 열거되어 있다:
사람 카텝신 D FRET 검정
당해 검정은 연속식 또는 종결점 포맷으로 수행할 수 있다. 하기 사용된 기질은 문헌[참조: Y.Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)]에 기술되어 있다. 기질 및 효소는 시판되고 있다.
검정은 384 웰 눈크 블랙 플레이트(384 well Nunc black plate)를 사용하여 30㎕의 최종 용적으로 수행한다. 8개 농도의 화합물을 효소와 함께 30분 동안 37℃에서 예비항온처리한 다음, 기질을 가하여 37℃에서 45분 동안 연속적으로 항온처리한다. 형광의 증가율은 1시간에 걸쳐 선형이며 몰레큘러 디바이스 플렉스 스테이션 플레이트 판독기(Molecular Devices FLEX station plate reader)를 사용하여 항온처리 기간의 말기에 측정한다. Kis를 4μM의 Km 값 및 2.5μM의 기질 농도를 사용하여 IC50으로부터 외삽(interpolation)한다.
시약
Na-아세테이트 pH 5
10% 스톡[제조원: 칼바이오켐(Calbiochem)]으로부터의 1% 브리지(Brij)-35
DMSO
정제된(>95%) 사람 간 카텝신 D[아텐스 리서치 앤드 테크놀로지(Athens Research & Technology) 제품 번호 제16-12-030104호]
펩타이드 기질(Km=4μM) Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 [바켐(Bachem) 제품 번호 제M-2455호]
펩스타틴은 대조 억제제(Ki~0.5nM)로서 사용하며 시그마(Sigma)로부터 시판된다.
눈크 384 웰 블랙 플레이트
최종 검정 완충액 조건
10OmM Na 아세테이트 pH 5.0
0.02% 브리지-35
1% DMSO
화합물을 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액 속에서 3x의 최종 농도로 되도록 희석한다. 10㎕의 화합물을 DMSO의 부재하에 검정 완충액 속에서 희석된 10㎕의 2.25nM 효소(3x)에 가하고, 간단히 혼합하며, 회전(spin)시키고, 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 3x 기질(7.5μM)을 DMSO의 부재하에 1x 검정 완충액 속에서 제조한다. 1O㎕의 기질을 각각의 웰에 가하고 혼합하고 간단히 회전시켜 반응을 개시한다. 검정 플레이트를 37℃에서 45분 동안 항온처리하고 328nm Ex 및 393nm Em 을 사용하는 384 호환성 형광 플레이트 판독기에서 판독한다.
본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 500nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100nM, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 75nM 범위의 hCathD Ki 데이타를 나타낸다.
다음은 75nM 미만의 hCathD Ki 데이타를 나타내는 화합물의 예이다.
다음 화합물은 0.45nM의 hCath D Ki 값을 갖는다:
BACE-1 클로닝, 단백질 발현 및 정제
사람 BACE1(sBACE1, 아미노산 1 내지 454에 상응)의 예측된 가용성 형태는, 어드밴티지(advantage)-GC cDNA PCR 키트[제조원; 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 클론테크(Clontech)]를 사용하는 PCR에 의해 완전한 길이의 BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA 작제물중 완전한 길이의 사람 BACE1 cDNA; 공급원-토론토 유니버시티)로부터 생성하였다. pCDNA4-sBACE1myc/His로부터의 HindIII/PmeI 단편을 클레노우(Klenow)를 사용하여 평활 말단화(blunt ending)하고 pFASTBACl(A)[제조원: 인비트로겐(Invitrogen)]의 Stu I 부위 내로 아클로닝하였다. sBACE1mycHis 재조합 박미드(bacmid)는 DH10Bac 세포(GIBCO/BRL) 내에서 전좌시켜 생성하였다. 후속적으로, sBACE1mycHis 박미드 작제물을 셀펙틴(CellFectin)(제조원: 캘리포니아주 샌디에고 소재의 인비트로겐)을 사용하여 sf9 세포 내로 형질감염시켜 재조합 바큘로바이러스를 생성하였다. Sf9 세포를 3% 열 불활성화시킨 FBS 및 0.5X 페니실린/스트렙토마이신 용액(제조원: 인비트로겐)이 보충된 SF 900-II 배지(제조원: 인비트로겐) 속에서 성장시켰다. 5ml의 고 역가 플라크 정제된 sBACEmyc/His 바이러스를 사용하여 1L의 대수적으로 성장하는 sf9 세포를 72시간 동안 감염시켰다. 완전한 세포(intact cell)를 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. 분비된 sBACE1을 함유하는 상층액을 수집하고 100mM HEPES, pH 8.0을 사용하여 50% v/v로 희석시켰다. 희석된 매질을 Q-세파로즈 컬럼에 로딩하였다. Q-세파로즈 컬럼을 완충액 A(20mM HEPES, pH 8.0, 50mM NaCl)로 세척하였다.
단백질을 완충액 B(20mM HEPES, pH 8.0, 500mM NaCl)를 사용하여 Q-세파로즈 컬럼으로부터 용출시켰다. Q-세파로즈 컬럼으로부터의 단백질 피크를 혼주시키고 Ni-NTA 아가로즈 컬럼상에 로딩하였다. 이후에, Ni-NTA 컬럼을 완충액 C (20mM HEPES, pH 8.0, 500mM NaCl)로 세척하였다. 이후에, 결합된 단백질을 완충액 D(완충액 C + 250mM 이미다졸)로 용출시켰다. 브래드포드 검정(Bradford Assay)[캘리포니아주 소재의 바이오라드(Biorad) 제조원]으로 측정한 피크 단백질 분획을 센트리콘 30 농축기(Centricon 30 concentrator)[제조원: 밀리포어(Millipore)]를 사용하여 농축시켰다. sBACE1 순도는 SDS-PAGE 및 꼬마지에 블루 염색(Commassie Blue staining)으로 측정하여 ~90%로 평가되었다. N-말단 서열분석은, 90% 이상의 정제 된 sBACE1이 프로도메인(prodomain)을 함유하였음을 나타내며, 따라서, 당해 단백질을 sproBACE1로 언급한다.
펩타이드 가수분해 검정
억제제, 25nM EuK-바이오틴 표지된 APPsw 기질[EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-바이오틴; 제조원-프랑스 소재의 시스-바이오 인터내셔널(CIS-Bio International)], 5μM의 표지되지 않은 APPsw 펩타이드[KTEEISEVNLDAEFRHDK; 제조원-캘리포니아주 서니베일 소재의 아메리칸 펩타이드 캄파니(American Peptide Company)], 7nM sproBACE1, 20mM PIPES pH 5.0, 0.1% 브리지-35[단백질 등급, 제조원; 캘리포니아주 샌디에고 소재의 칼바이오켐], 및 10% 글리세롤을 30℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 기질을 5㎕의 분취량 속에 총 용적이 25㎕로 되도록 첨가하여 반응을 개시하였다. 30℃에서 3시간 후, 50mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.5M KF, 0.001% 브리지-35, 20㎍/ml SA-XL665(스트렙트아비딘에 커플링된 가교-결합된 알로피코시아닌 단백질; 제조원-프랑스 소재의 시스-바이오 인터내셔널)(0.5㎍/웰)을 함유하는 2x 정지 완충액의 동 용량을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 간단히 진탕시키고 1200xg에서 10초 동안 회전시켜 모든 액체를 플레이트의 바닥에 펠렛화한 후 항온처리하였다. HTRF 측정을, 337nm 레이저광을 사용하는 Packard Discovery®HTRF 플레이트 판독기에서 수행함으로써 샘플을 여기시킨 후, 50μs 지연시키고 400μs에 대해 620nm 및 665nm 방출 둘 다에서 동시 측정하였다.
억제제(I)에 대한 IC5O 측정은 가변 농도의 I 및 고정된 농도의 효소 및 기질의 존재하에, 665nm에서의 상대적 형광을 620nm에서의 상대적 형광으로 나누어 변화율(665/620 비)을 측정함으로써 결정하였다. 당해 데이타의 비선형 회귀 분석은 가변적 기울기를 허용하는, 4개의 매개변수 로지스틱 방정식(logistic equation)을 선택하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. Y = 하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogEC50-X)*힐 기울기(Hill Slope)); 여기서, X는 I의 농도의 대수이고, Y는 비의 변화율이며, Y는 하부에서 시작하여 S자형으로 상부로 이동한다.
본 발명의 화합물은 약 0.001 내지 약 500μM, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 100μM, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 20μM 범위의 IC50을 갖는다.
사람 BACE 1 IC50 < 1μM인 화합물의 예가 아래에 열거되어 있다:
다음 화합물들은 CAS 명칭 생성 프로그램으로 명명되었다: ACD/Labs 버전 6.0; (Advanced Chemistry Development, Inc/110 Yonge Street/14th floor/Toronto, Ontario, Canada M5C 1T4). BACE-1 Ki가 5uM 미만인 화합물의 예가 아래에 열거되어 있다:
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-2-이미노-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-
3-[5-[5-[(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
3'-(4(R)-사이클로프로필-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)-4-플루오로[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴
3-시아노-N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]벤젠설폰아미드 (라세믹)
N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]사이클로프로판아세트아미드 (라세믹)
5-[4-(3-클로로페닐)-2-티에닐]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논
피페리딘, 1-(3-아미노-1-옥소프로필)-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
2-이미노-5-메틸-5-[3-(3-피리디닐)페닐]-3-[[3-(테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-4-이미다졸리디논 (라세믹)
5(R)-[3-(5-클로로-3-피리디닐)페닐]-5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]메탄설폰아미드
5-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]벤조[b]티 엔-3-일]-2-티오펜카보니트릴
2-이미노-5-[3-(5-메톡시-3-피리디닐)페닐]-5-메틸-3-[[5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메틸]-4-이미다졸리디논
우레아, N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N'-(4-클로로페닐)-
5-(3-브로모페닐)-2-이미노-3-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-4-이미다졸리디논
5(R)-에틸테트라하이드로-2-이미노-6(S)-[3'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일]-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3-[2-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-4-티아졸릴]벤조니트릴
2-플루오로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S),5(R)-트리메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-4(1H)-피리미디논
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-4(1H)-피리미디논 (이성체 2)
1-피페리딘카복스아미드, N-(3-플루오로페닐)-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
3-[5-(테트라하이드로-3-이미노-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-5-일)-3-티 에닐]벤조니트릴
3-[2-에틸-5-(5(R)-에틸헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
3(S)-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-1-(메틸설포닐)피롤리딘
1-[3-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)페닐]-3-피롤리딘카보니트릴
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[3-(1-피페리디닐)페닐]-4(1H)-피리미디논
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-3-메틸-5-[[3(R)-[(2-옥소-3(S)-피롤리디닐)아미노]-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
5(R)-[3-(5-브로모-3-피리디닐)페닐]-5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
6(S)-[3-(5-벤조티아졸릴)페닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-N,N-디프로필-1-이미다졸리딘펜탄아미드
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-메틸-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-티에닐]-4(1H)-피리미디논
6(S)-[7-(6-플루오로-3-피리디닐)벤조[b]티엔-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5-['-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-이미다졸리디논
6(S)-[7-(3-플루오로페닐)벤조[b]티엔-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(2-나프탈레닐설포닐)-
피페리딘, 1-(에틸설포닐)-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
5(R)-[3-(4-브로모-2-피리디닐)페닐]-5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-2-메틸벤조니트릴
5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1,3-벤젠디카보니트릴
6(S)-[4-브로모-5-(5-브로모-3-피리디닐)-2-티에닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-플루오로-5-[4-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-티에닐]벤조니트릴
6(S)-(2,4-디플루오로페닐)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5-[3-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일]아미노]페닐]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논
1-아세틸-4-[[2-이미노-4-[5'-메톡시-2'-[(페닐아미노)메틸][1,1'-비페닐]-3-일]-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[7-(4-피리디닐)벤조[b]티엔-5-일]-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(1-옥소부틸)-, (3S)-
6(S)-[3-(2-사이클로프로필에틸)벤조[b]티엔-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 1-아세틸-3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-, (3S)-
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-4-피리다진카복스아미드
2-이미노-3-메틸-5-페닐-5-[4-(3-피리디닐)-2-티에닐]-4-이미다졸리디논
N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]-2-티오펜설폰아미드 (라세믹)
6(S)-[3-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,5,5,6-테트라메틸-4(1H)-피리미디논
6(S)-(1,3-디메틸-1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일)테트라하이드로-2-이미노- 3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
6(S)-[4-(3-클로로페닐)-2-피리디닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-이미노-3-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-5,5-디페닐-4-이미다졸리디논
6(S)-[4-(3-에톡시-5-플루오로페닐)-2-티에닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-플루오로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-5-메톡시-1,4-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴 (거울상이성체 C)
5(R)-[[3(R)-(사이클로헥실아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-2-이미노-3-메틸-5-(2-페닐에틸)-4-이미다졸리디논
2-이미노-3-메틸-5-페닐-5-[4-(5-피리미디닐)-2-티에닐]-4-이미다졸리디논
6(S)-[3-(3-브로모페닐)-5-이소티아졸릴]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-(3-피리디닐)-2-티아졸릴]-4(1H)-피리미디논
4-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]벤조일]모르폴린
5-[5-플루오로-3'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논 (라세믹)
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐]-4(1H)-피리미디논
1-아세틸-4-[[4-(3'-하이드록시[1,1'-비페닐]-3-일)-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
3(S)-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-1-(페닐설포닐)피롤리딘
2-이미노-3-메틸-5(R)-(2-페닐에틸)-5-[[3(S)-(3-피리디닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S),5(R)-트리메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-1,3-벤젠디카보니트릴
사이클로펜탄카복스아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(메틸설포닐)-
3-클로로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]-3-푸란카복스아미드 (라세믹)
3-[4-(4-사이클로프로필-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)-2-티에닐]벤조니트릴
6-(5-브로모-2-티에닐)-6-사이클로프로필테트라하이드로-2-이미노-3-메틸-4(1H)-피리미디논
5-[5-[5(R)-사이클로프로필헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-2-플루오로-3-티에닐]-2-플루오로벤조니트릴
3-플루오로-5-[2-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-5-티아졸릴]벤조니트릴
2-이미노-5,5-디페닐-3-(3-피리디닐메틸)-4-이미다졸리디논
3-[[4-(3-브로모페닐)-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-N,N-디프로필벤즈아미드 (라세믹)
1-[[5-[[4-(3-브로모페닐)-4-사이클로프로필-2-이미노-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-3-피리디닐]카보닐]-2(R)-(메톡시메틸)피롤리딘
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]벤젠설폰아미드
5-[4-플루오로-3-(3-피리디닐)페닐]-2-이미노-3,5-디메틸-4-이미다졸리디논 (라세믹)
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-3-메틸-5-[[3(R)-[(2-페닐에틸)아미노]-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-(S)-사이클로헥실]-N'-페닐우레아
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐]-
4-플루오로-5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)- 3-티오펜카보니트릴
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-메틸-2-티에닐]벤조니트릴
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-5(R)-[1-(4-메틸페닐)-4-피페리디닐]-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5(S)-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-5-[[3(R)-(2-퀴놀리닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
N-에틸-N-[2-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]에틸]아세트아미드 (라세믹)
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-4-메틸-3-티에닐]벤조니트릴
1-부탄설폰아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-(3-피리디닐)-2-티에닐]-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 1-(사이클로프로필설포닐)-3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-, (3R)-
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S),5(R)-트리메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-메틸-3-티에닐]-5-메톡시벤조니트릴
6(S)-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)- 피리미디논
5-[4-(5-클로로-3-피리디닐)-2-티에닐]-5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-3-[1-(하이드록시메틸)프로필]-2-이미노-
N-[3(S)-[[2-이미노-1-메틸-5-옥소-4(R)-(2-페닐에틸)-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-4-피리딘카복스아미드
2-이미노-3,5-디메틸-5-[3-(5-메틸-3-피리디닐)페닐]-4-이미다졸리디논 (라세믹)
6(S)-(2,4-디플루오로페닐)-5(R)-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-프로판설폰아미드, N-[4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
2-이미노-3-메틸-5(R)-(2-페닐에틸)-5-[[3(R)-(3-피리디닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
벤젠아세트아미드, N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-
4(S)-[4-(3-시아노페닐)-2-티에닐]헥사하이드로-2-이미노-1,4-디메틸-6-옥소-5(R/S)-피리미딘아세토니트릴
피페리딘, 1-(사이클로프로필카보닐)-3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이 미다졸리디닐)메틸]-, (3S)-
2-이미노-5-[3-(5-메톡시-3-피리디닐)페닐]-5-메틸-3-[(5-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐)메틸]-4-이미다졸리디논
3(R)-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-N-페닐-1-피롤리딘카복스아미드
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-5(R)-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
3-[5-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-2-이미노-3-(1-메틸에틸)-
5(R)-사이클로프로필-6(S)-[4-(2-플루오로-3-피리디닐)-2-티에닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
6(S)-[1-(3-에틸페닐)-1H-피라졸-4-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-이미노-5-[3'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일]-5-메틸-3-[[3-(테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-4-이미다졸리디논 (라세믹)
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-3-사이클로펜틸-5-사이클로프로필-2-이미노-
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-[3-(메틸티오)페닐]-2-티에닐] -4(1H)-피리미디논
1-아세틸-4-[[4-[2'-포르밀-5'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
5-[3-(3-클로로피라지닐)페닐]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논 (라세믹)
사이클로헥산카복스아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
2,6-디클로로-N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-4-피리딘카복스아미드
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)사이클로헥실]-2-피리딘카복스아미드
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-2-티에닐]-4(1H)-피리미디논
우레아, N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N'-페닐-
6(S)-(7-브로모벤조[b]티엔-2-일)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3-[5-(1-에틸헥사하이드로-2-이미노-4(S)-메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에 닐]벤조니트릴
1-[3-[(2-이미노-4-메틸-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]벤조일]-2(R)-(메톡시메틸)피롤리딘
6(S)-(벤조[b]티엔-2-일)테트라하이드로-2-이미노-3,5(R),6-트리메틸-4(1H)-피리미디논
5-사이클로프로필-5-[4-[3-(하이드록시메틸)페닐]-2-티에닐]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
5-사이클로프로필-5-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴 (이성체 2)
2-플루오로-5-[5-(테트라하이드로-3-이미노-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-5-일)-3-티에닐]벤조니트릴
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5-[(E)-3-페닐-2-프로페닐]-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
N-[3(S)-[[2-이미노-1-메틸-5-옥소-4(R)-(2-페닐에틸)-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-3-피리딘카복스아미드
5(R)-사이클로프로필-5-(4'-하이드록시-3'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일)-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
3-[5-(4S)-에틸헥사하이드로-2-이미노-1-메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-티에 닐]벤조니트릴
2-이미노-3,5(R)-디메틸-5-[[3(R)-(피라지닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
5-[2-(3,5-디클로로페닐)-4-피리디닐]-2-이미노-3,5-디메틸-4-이미다졸리디논
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-5-사이클로헥실-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]사이클로펜탄카복스아미드
5-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-4-하이드록시벤조니트릴
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[7-(3-티에닐)벤조[b]티엔-3-일]-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(3-피리디닐아세틸)-
N-[[[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸 리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]아미노]카보닐]벤즈아미드
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-2-나프탈렌아세트아미드
5-[5-(3,4-디클로로페닐)헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-2-티오펜카보니트릴
N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]에탄설폰아미드
N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-1-프로판설폰아미드
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-디하이드로-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-3(4H)-이민
6(S)-에틸테트라하이드로-2-이미노-3-메틸-6-[4-(3-피리디닐)-2-티에닐]-4(1H)-피리미디논
6(S)-[3-(2-플루오로-3-피리디닐)페닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
4-클로로-3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)벤조[b]티엔-7-일]벤조니트릴
1-피페리딘카복스아미드, N-(3-클로로페닐)-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
3'-(테트라하이드로-3-이미노-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-5-일)[1,1'- 비페닐]-3-카보니트릴
6(S)-[5-(3-에틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(1-옥소부틸)-, (3R)-
1-아세틸-4-[[2-이미노-4-[3-(1H-인돌-4-일)페닐]-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
1-아세틸-4-[[4(R)-[3-(5-브로모-3-피리디닐)페닐]-4-사이클로프로필-2-이미노-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
5-(3-브로모페닐)-5-사이클로헥실-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
6(S)-[5-(3-브로모페닐)-2-티아졸릴]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5(R)-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐]-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
5-[4-클로로-5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(R)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-메틸-2-티에닐]-2-플루오로벤조니트릴
6(S)-[4-(6-클로로피라지닐)-2-티에닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-5-메톡시벤조니트릴
3-클로로-5-[5-(5(R)-사이클로프로필헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-티에닐]벤조니트릴
3-[2-(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)에틸]-1-(메틸설포닐)피페리딘 (라세믹)
3(S)-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-1-(사이클로헥실카보닐)피롤리딘
1-아세틸-4-[[2-이미노-4-메틸-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
2-티오펜아세트아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-5-[[3(S)-(3(S)-하이드록시-1-피롤리디닐)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
피페리딘, 3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(프로필설포닐)-, (3R)-
3(S)-[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-1-(사이클로헥실아세틸)피롤리딘
5-[3',5'-디클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-디하이드로-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-3(4H)-이민
6(S)-[1-(사이클로펜틸메틸)-1H-인다졸-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
1-벤조일-3(S)-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피롤리딘
사이클로프로판설폰아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
5-(3-브로모페닐)-5-사이클로부틸-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
5-사이클로프로필-2-이미노-5-[3-(2-메틸-5-[3-(2-메틸-4-피리디닐)페닐]-4-이미다졸리디논
2-이미노-3,5(R)-디메틸-5-[[3(R)-(2-퀴녹살리닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]벤즈아미드 (라세믹)
부탄아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-3,3-디메틸-
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[1-메틸-3-(2-티에닐)-1H-인돌-5-일]-4(1H)-피리미디논
3-[3-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)벤조[b]티엔-7-일]벤조니트릴
3-[5-[(1R)-1',2,3,3',4',6'-헥사하이드로-2'-이미노-5-메톡시-1',4'(S)-디 메틸-6'-옥소스피로[1H-인덴-1,5'(2'H)-피리미딘]-4'-일]-3-티에닐]벤조니트릴
벤즈아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
테트라하이드로-2-이미노-6(S)-[5-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-티에닐]-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5(R)-[3-(5-클로로-2-플루오로-3-피리디닐)페닐]-5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-3-피리딘카복스아미드
5-[3'-(하이드록시메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논
5-[3-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)페닐]-3-피리딘카보니트릴 (라세믹)
6(S)-[5-클로로[2,3'-비티오펜]-5'-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3-플루오로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴
1-아세틸-4-[[4-[3-(3-푸라닐)페닐]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
6(S)-(2,6-디플루오로페닐)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-5(R)-[4-(트 리플루오로메틸)페닐]-4(1H)-피리미디논
5-[5(R)-(4-사이클로프로필페닐)헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티오펜카보니트릴
5-(3-브로모페닐)-2-이미노-3-메틸-5-(1-메틸에틸)-4-이미다졸리디논
6(S)-[4-[3-클로로-5-(1-메틸에톡시)페닐]-2-티에닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5-[2-(1-피페리디닐)에틸]-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5-[5-(5(S)-사이클로부틸헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-3-피리딘카보니트릴
5-[5-(5-브로모헥사하이드로-2-이미노-1,4(R)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-2-플루오로벤조니트릴
N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]메탄설폰아미드 (라세믹)
2-이미노-3-[(4-메틸페닐)메틸]-5,5-디페닐-4-이미다졸리디논
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5(R)-프로필-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
5(R)-사이클로프로필테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-티에닐H(1H)-피리미디논
2-이미노-5,5-디페닐-3-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-4-이미다졸리 디논
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-티아졸릴]벤조니트릴
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-2-퀴놀린카복스아미드
N-[3(S)-[[2-이미노-1-메틸-5-옥소-4(R)-(2-페닐에틸)-4-이미다졸리디닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]아세트아미드
N-에틸-N-[2-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]에틸]메탄설폰아미드 (라세믹)
2-이미노-3-메틸-5-페닐-5-[3-(2-피리디닐)페닐]-4-이미다졸리디논 (라세믹)
6(S)-(3-클로로-2-티에닐)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3'-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(R)-디메틸-5-메틸렌-6-옥소-4-피리미디닐)[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-2-이미노-3-(1-메틸프로필)-
2-플루오로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-4-메틸-3-티에닐]벤조니트릴
2-이미노-3-메틸-5(R)-(2-페닐에틸)-5-[[3-(2-피리디닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
6(S)-[5-(3-클로로페닐)-2-티아졸릴]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-(2-티아졸릴)-4-이미다졸리디논
2-이미노-3-메틸-5-페닐-5-[3-[(페닐메틸)아미노]페닐]-4-이미다졸리디논 (라세믹)
6(S)-[7-(2-클로로-5-메톡시페닐)벤조[b]티엔-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5(R)-사이클로프로필-5-[3-(2-플루오로-3-피리디닐)페닐]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
6(S)-(3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-일)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
벤젠설폰아미드, N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-
2-이미노-3,5(R)-디메틸-5-[[3(R)-(2-퀴놀리닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
1-아세틸-4-[[4-[3-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]페닐]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘 (라세믹)
6(S)-[2-(사이클로헥실메틸)-2H-인다졸-5-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
6(S)-(벤조[b]티엔-5-일)테트라하이드로-2-이미노-3-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4(1H)-피리미디논
5(S)-[[3(R)-[(8-클로로-2-퀴놀리닐)아미노]-1(S)-사이클로헥실]메틸]-5-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
6(S)-벤조[b]티엔-5-일테트라하이드로-3-(2-하이드록시에틸)-2-이미노-6-메틸-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(페닐설포닐)-
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-5-[[3(R)-(3(R)-하이드록시-1-피롤리디닐)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
3-브로모-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
3-[2-브로모-5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
6(S)-(2,4-디플루오로페닐)-5(R)-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-이미노-3-메틸-5(R)-[[3(R)-(페닐아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-5-(2-페닐에틸)-4-이미다졸리디논
1-아세틸-4-[[2-이미노-4-메틸-5-옥소-4-[3-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-이미다졸리디닐]메틸]피페리딘
테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-6(S)-[3-(1-피롤리디닐)페닐]-4(1H)-피리미디논
사이클로펜탄아세트아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
2-이미노-5,5-디페닐-3-(3-티에닐메틸)-4-이미다졸리디논
디하이드로-5-[3'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일]-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-3(4H)-이민
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-3-메틸-5-[[3(S)-[(2-페닐에틸)아미노]-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
5-[5-(5(S)-사이클로부틸헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-2-플루오로벤조니트릴
벤즈아미드, N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-2-메톡시-
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-3-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2-이미노-
3-클로로-5-[5-(5(S)-사이클로프로필헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5-(3-페닐프로필)-5-(1H-피라졸-1-일)-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디 닐]메틸]-1(R)-사이클로헥실]-2-메톡시벤즈아미드
5-[3-(5-브로모-3-피리디닐)페닐]-2-이미노-3-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)4-이미다졸리디논
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-3-메틸-5-[[3(S)-(2-옥소-3(S)-피롤리디닐)아미노]-1(S)-사이클로헥실]메틸]-4-이미다졸리디논
3-[5-[5-[(E)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로페닐]헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5-[3-브로모-5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-티에닐]-3-피리딘카보니트릴
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[7-(3-피리디닐)벤조[b]티엔-5-일]-4(1H)-피리미디논
5-[5'-클로로-2'-(2-하이드록시에틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3,5-디메틸-4-이미다졸리디논
5-[5'-클로로-2'-[2-(포르밀옥시)에틸][1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3,5-디메틸-4-이미다졸리디논
부탄아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-3-메틸-
5-사이클로프로필-2-이미노-5-[4-(5-메톡시-3-피리디닐)-2-티에닐]-3-메틸-4-이미다졸리디논
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-(2-피리미디닐)-4-이미 다졸리디논
에탄설폰아미드, N-[4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
5-[3'-브로모-5'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논 (라세믹)
N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-4-피리다진카복스아미드
6(S)-(4-에틸-2-티에닐)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
4-클로로-5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티오펜카보니트릴
5-[5-(4-사이클로프로필헥사하이드로-2-이미노-1-메틸-6-옥소-4-피리미디닐)2-티에닐]-2-플루오로벤조니트릴
테트라하이드로-2-이미노-6(S)-[1-(3-요오도페닐)-1H-피라졸-4-일]-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3'-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5(R)-프로필-4-피리미디닐)[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴
5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]-1,3-벤젠디카보니트릴
1-[3-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-알]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다 졸리디닐]메틸]벤조일]-2(R)-(메톡시메틸)피롤리딘
테트라하이드로-2-이미노-5(R)-(4-메톡시페닐)-3,6(S)-디메틸-6-(5-티아졸릴)-4(1H)-피리미디논
1-[[5-[(4-사이클로프로필-2-이미노-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-3-피리디닐]카보닐]-2(R)-(메톡시메틸)피롤리딘
5-(3-브로모페닐)-5-사이클로펜틸-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-3-[3-(디에틸아미노)프로필]-2-이미노-
5(R)-(4-사이클로프로필페닐)-6(S)-[2'-플루오로[2,3'-비피리딘]-4-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-5-[3-(6-메틸-2-피리디닐)페닐]-4-이미다졸리디논
N-[3(S)-[[4(R)-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]에틸]-1(R)-사이클로헥실][1,1'-비페닐]-2-카복스아미드
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-4(S)-메틸-6-옥소-1-(4-피리디닐메틸)-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5(R)-사이클로프로필-5-[3'-(하이드록시메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
테트라하이드로-2-이미노-6(S)-(3-요오도페닐)-3,6-디메틸-5(R)-프로필-4(1H)-피리미디논
2-이미노-5-페닐-3-(4-피페리디닐메틸)-5-[3-(3-피리디닐)페닐]-4-이미다졸리디논
5-[5-[5(R)-사이클로프로필헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]-2-플루오로벤조니트릴
5(R)-[[3(R)-(사이클로펜틸아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-2-이미노-3-메틸-5-(2-페닐에틸)-4-이미다졸리디논
6(S)-[4-(2,6-디플루오로-3-피리디닐)-2-티에닐]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-5-[[3(S)-3(R)-하이드록시-1-피롤리디닐)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-(1-프로필-1H-인다졸-6-일)-4(1H)-피리미디논
6(S)-(4-플루오로-2-메틸페닐)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-(7-페닐벤조[b]티엔-3-일)-4(1H)-피리미디논
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-(프로필설포닐)-
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-5-(사이클로프로필메틸)-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
피페리딘, 4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[4-(5-피리미디닐)-2-티에닐]-4(1H)-피리미디논
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-3-[(1R)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]-2-이미노-
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5-[3-(4-피리디닐)프로필]-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-3-메틸-5-(1-메틸사이클로프로필)-4-이미다졸리디논
5-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-5-메틸-3-[(1-메틸-3(S)-피롤리디닐)메틸]-4-이미다졸리디논
6(S)-(4-브로모-2-푸라닐)테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
3(S)-[[4-[3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-1-이미다졸리디닐]메틸]-1-(페닐아세틸)피롤리딘
3-(3-푸라닐메틸)-2-이미노-5,5-디페닐-4-이미다졸리디논
5(R)-(2-사이클로헥실에틸)-5-[[3(R)-(디메틸아미노)-1(S)-사이클로헥실]메틸]-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-5(R)-[3-(1-메틸에톡시)페닐]- 6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
피페리딘, □4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-1-[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]-
부탄아미드, N-[3-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
3-[5-[헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-5-(3-페닐프로필)-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-N,N-디프로필-1H-이미다졸-2-카복스아미드
N-[[5-클로로-3'-(2-이미노-1,4-디메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-4-피리딘카복스아미드
6(S)-[2'-플루오로[2,3'-비피리딘]-4-일]테트라하이드로-2-이미노-3,6-디메틸-4(1H)-피리미디논
2-플루오로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴
3-클로로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S),5(R)-트리메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
N-[3-(2-이미노-1-메틸-5-옥소-4-페닐-4-이미다졸리디닐)페닐]벤젠설폰아미드 (라세믹)
2-플루오로-5-[(4S)-2',3',5',6,6',7-헥사하이드로-2'-이미노-1'-메틸-6'-옥 소스피로[벤조[b]티오펜-4(5H),4'(1'H)-피리미딘]-2-일]벤조니트릴
5-[3-(5-플루오로-3-피리디닐)페닐]-2-이미노-3,5-디메틸-4-이미다졸리디논
5-[2'-플루오로-5'-메톡시[1,1'-비페닐]-3-일]-디하이드로-2,5-디메틸-2H-1,2,4-옥사디아진-3(4H)-이민
5-[3-(3-푸라닐)페닐]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논 (라세믹)
피페리딘, 1-(부틸설포닐)-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
2-이미노-3-메틸-5-페닐-5-[3-(3-피리디닐)페닐]-4-이미다졸리디논 (거울상이성체 B)
5(S)-[[3(R)-[(6-클로로-2-퀴녹살리닐)아미노]-1(S)-사이클로헥실]메틸]-5-(2-사이클로헥실에틸)-2-이미노-3-메틸-4-이미다졸리디논
3-[5-[5(R)-벤조[b]티엔-3-일헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-3-티에닐]벤조니트릴
5-[5(R)-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-1H-이미다졸
5-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-5-[4-메틸[2,3'-비티오펜]-5'-일]-4-이미다졸리디논
1-부탄설폰아미드, N-[4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]페닐]-
5-[4-(3-플루오로페닐)-2-티에닐]-2-이미노-3-메틸-5-페닐-4-이미다졸리디논
2-이미노-5,5-디페닐-3-[[1-(2-퀴놀리닐)-4-피페리디닐]메틸]-4-이미다졸리디논
피페리딘, 1-(아미노아세틸)-4-[(2-이미노-5-옥소-4,4-디페닐-1-이미다졸리디닐)메틸]-
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-2-이미노-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-
3'-[1-[(1-아세틸-4-피페리디닐)메틸]-2-이미노-4-메틸-5-옥소-4-이미다졸리디닐]-N-(2-푸라닐메틸)[1,1'-비페닐]-3-카복스아미드
5(R)-사이클로프로필-2-이미노-3-메틸-5-[3'-(메틸티오)[1,1'-비페닐]-3-일]-4-이미다졸리디논
4-이미다졸리디논, 5-(3'-클로로[1,1'-비페닐]-3-일)-5-사이클로프로필-3-[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-2-이미노-
2-플루오로-5-[5-(헥사하이드로-2-이미노-5-메톡시-1,4-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-3-티에닐]벤조니트릴 (거울상이성체 B)
5-[5(R)-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐]-2-티오펜카보니트릴
4-[4(S)-[4-(3-시아노페닐)-2-티에닐]헥사하이드로-2-이미노-1,4-디메틸-6-옥소-5(R)-피리미디닐]-N,N-디메틸-1-피페리딘카복스아미드
테트라하이드로-2-이미노-3,6(S)-디메틸-6-[3-메틸-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-티에닐]-4(1H)-피리미디논
3-[5-(헥사하이드로-2-이미노-1,4(S)-디메틸-6-옥소-4-피리미디닐)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-페닐-4-피리디닐)-3-티에닐]벤조니트릴
사람 성숙한 레닌 효소 검정:
사람 레닌을 사람 신장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하고 V5-6His 서열을 사용하여 pCDNA3.1내로 C-말단적으로 에피토프-태그하였다. pCNDA3.1-레닌-V5-6His를 HEK293 세포내에서 안전하게 발현시키고 표준 Ni-친화성 크로마토그래피를 사용하여 >80%로 정제하였다. 재조합 사람 레닌-V5-6His의 프로도메인을 고정된 TPCK-트립신을 사용하는 제한된 단백질분해에 의해 제거함으로써 성숙한 사람 레닌을 수득하였다. 레닌 효소 활성은 5OmM 트리스-HCl pH 8.0, 10OmM NaCl, 0.1% 브리지-35 및 5% DMSO 완충액 속에서 30℃에서 40분 동안 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 시판되는 형광 공명 에너지 전달(FRET) 펩타이드 기질, RS-1[제조원; 오레건주 유젠 소재의 몰레큘러 프로브(Molecular Probes)]을 사용하여 모니터링하였다. 성숙한 사람 레닌은 대략 200nM로 존재하였다. 억제 활성은 효소가 결여된 샘플 및 비히클 대조군과 비교하여 40분 항온처리 말기에 레닌 유도된 형광의 감소율로서 정의된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 또 다른 양태에서,
화학식 I
W는 -C(=O)-이고;
X는 -N(R5)-이고;
U는 결합이고;
R1, R2 및 R5는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알 킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R18 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5에서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나;
또는 인접한 탄소 상의 두 개의 R21 또는 두 개의 R22 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄일 수 있으며, 여기서, 임의로, 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R15 및 R16은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, R23으로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하며;
R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2- N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되며;
R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아 릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 치환체이고;
R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
단 R1이 메틸이고, X가 -N(R5)-이고, R2가 H이고, W가 -C(O)-이며, U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (H, H), (벤질, H) 또는 (i-부틸, H)가 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 또 다른 양태에서,
화학식 I
W는 -C(=O)-이고;
X는 -N(R5)-이고;
U는 결합이고;
R1, R2 및 R5는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R18 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R21 또는 두 개의 R22 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R21 또는 R22이 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있으며, R15 및 R16은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, R23으로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이 클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
단 R1이 메틸이고, X가 -N(R5)-이고, R2가 H이고, W가 -C(O)-이고, U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (페닐, 페닐), (H, 페닐), (벤질, 페닐), (i-부틸, 페닐), (OH-페닐, 페닐), (할로-페닐, 페닐) 또는 (CH3O-페닐, NO2-페닐)이 아니고;
X가 -N(R5)-이고, R1 및 R5가 각각 H이고, W가 -C(O)-이고, U가 결합인 경우, (R3, R4)는 (임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질), (임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴알킬) 또는 (헤테로아릴, 헤테로아릴알킬)이 아니다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 또 다른 양태에서,
화학식 I
W는 -C(=O)-이고;
X는 -N(R5)-이고;
U는 -(C(R6)(R7))-이고;
R1, R2 및 R5는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, -SH, -SR19, -CN, -OR9, -N(R11)(R12) 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R15)(R16)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클 로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환체이거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R18 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7에서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴.사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2- R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2- N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R21 또는 두 개의 R22 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄일 수 있으며, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R15 및 R16은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, R23으로 임의로 치환된 5 내지 7원 환을 형성하며;
R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알 케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2- N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알 킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르의 또 다른 양태에서,
화학식 I
W는 -O-이고;
X는 -N(R5)-이고;
U는 -(C(R6)(R7))-이고;
R1, R2 및 R5는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로 알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) 및 -N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R15)(R16)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R18-알킬, R18-사이클로알킬, R18-사이클로알킬알킬, R18-헤테로사이클로알킬, R18-헤테로사이클로알킬알킬, R18-아릴, R18-아릴알킬, R18-헤테로아릴 및 R18-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R18은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알킬옥시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R18 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7에서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R21 그룹으로 치환되고; R21에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R22 그룹으로 치환되거나; 또는
인접한 탄소 상의 두 개의 R21 또는 두 개의 R22 잔기는 함께 결합하여
를 형성할 수 있고;
R21 또는 R22가 -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16 및 -CH2-N(R15)C(O)OR16으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R15 및 R16은 함께 C2 내지 C4 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있으며, R15 및 R16은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, R23으로 임의로 치환된 5 내지 7원 환을 형성하고;
R23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R23에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, 알킬-C(O)OR24, C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(O)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -알킬-N(R24)(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)OR25, -CH2-N(R24)C(O)OR25, -S(O)R24 및 -S(O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R27 그룹으로 치환되고;
R24, R25 및 R26은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R27-알킬, R27-사이클로알킬, R27-사이클로알킬알킬, R27-헤테로사이클로알킬, R27-헤테로사이클로알킬알킬, R27-아릴, R27-아릴알킬, R27-헤테로아릴 및 R27-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 알킬, 아릴, 아릴알킬, -NO2, 할로, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R28, -C(O)OH, -C(O)OR28, -C(O)NHR29, -C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR28, -S(O)2R29, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR28, -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OH, -OR29, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH2, -NHR29, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R28은 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R29는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(a) 화학식 A의 화합물을 용매 속에서 염기, 임의로 ZnCl2, 및 팔라듐/포스핀 촉매의 존재하에 약 -78 내지 O℃에서 R3-X(여기서, X는 Cl, Br, I 또는 OTf이다)와 반응시키는 단계;
(b) 반응 혼합물의 온도를 약 50 내지 100℃로 상승시키는 단계; 및
(c) 산으로 처리하여 화학식 B의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 B의 화합물의 제조방법이다:
위의 화학식 A 및 B에서,
W는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 아릴, 헤테로아릴 및 알케닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 H, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 B의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 양태에서, 용매는 에테르(예를 들면, THF, 디에틸 에테르), 탄화수소(예를 들면, 톨루엔), 아미드(예를 들면, DMF) 또는 설폭사이드(예를 들면, DMSO)이다.
화학식 B의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 양태에서, 팔라듐/포스핀 촉매는 Pd2(dba)3, PdCl2, PdOAc2/Davephos, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-3급-부틸포스피노)페로센 (Q-phos), 비스(2-디페닐포스피노페닐) 에테르, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1-디사이클로헥실포스피노-2-디-3급-부틸포스피노에틸페로센 (CyPF-tBu), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (Xantphos) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF), 트리페닐포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 트리-3급부틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센, 1,1'-비스(디-이소프로필포스피노)페로센, 트리-o-톨릴포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 디-3급-부틸페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, FibreCat(Fibrecat Anchored Homogenous Catalysts, FibreCat 1001, 1007, 1026, 1032 from Johnson Matthey Catalysts) 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)이다.
화학식 B의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 양태에서, 산은 트리플루오로아세트산, 염산 및 브롬화수소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 B의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 양태에서, X는 브로마이드이 다.
화학식 B의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 양태에서, 염기는 LIHMDS, LDA, BuLi, S-BuLi 및 3급-부틸리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제의 조합물에 관한 본 발명의 양태에서, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제가 사용될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스티그민이며, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 바람직하다. 바람직하게는, 이들 조합물은 알츠하이머병의 치료에 대한 것이다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 무스카린성 효능제 또는 길항제의 조합물에 관한 본 발명의 양태에서, m1 효능제 또는 m2 길항제가 사용될 수 있다. m1 효능제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다. m2 길항제의 예도 또한 당해 분야에 공지되어 있으며; 특히, m2 길항제는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제6,043,255호; 제5,952,349호; 제5,935,958호; 제6,066,636호; 제5,977,138호; 제6,294,554호; 제6,043,255호; 및 제6,458,812호; 및 제WO 03/031412호에 기술되어 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 제제의 조합물에 관한 본 발명의 또 다른 양태에서, 예를 들면, 베타 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심 바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 이부프로펜, 렐라펜 또는 나프록센을 포함하나, 이에 필수적으로 한정되지 않는 비-스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 예를 들면, 메만틴; 사람화된 모노클로날 항체를 포함하는 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 독시사이클린과 같은 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogues); 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABAA 역 효능제; 아밀로이드 응집의 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 증진제가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이들 조합물은 알츠하이머병의 치료에 대한 것이다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 이루어질 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제가 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있 다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 잇으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 고려되는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 유효한 양을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 중의 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 요건 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 분할될 수 있으며, 필요에 따라 하루 동안 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격 뿐만 아니라 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해 통상적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 50mg/일의 2 내지 4회 분할된 용량의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물이 콜린에스테라제 억제제와 조합하여 인지 장애를 치료하는데 사용되는 경우, 이들 2개의 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 공동-투여될 수 있거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 단일 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 조합물의 성분들은 어떠한 통상의 경구 또는 비경구 용량형, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 용량은 공지된 물질로부터 결정할 수 있으며, 0.001 내지 100mg/체중 kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제의 별개의 약제학적 조성물이 투여되는 경우, 이들은 단일 포장 속에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트(kit)로 제공될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제는 당해 조합물이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다. 키트는, 예를 들면, 성분들이 상이한 시간 간격으로 투여되어야 하거나, 또는 이들이 상이한 용량형으로 존재하는 경우에 조합물을 투여하기에 유리하다.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 관련지어 기술하였지만, 이의 많은 대안, 변형 및 변화는 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역 내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (137)
- 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염:;
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- 제1항에 있어서, 상기 염이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트 및 헥사노에트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 염이 토실레이트 염 또는 하이드로클로라이드 염인 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 병, 다운증후군, 파킨슨 병, 알츠하이머 병과 관련된 후각 손상, 파킨슨 병과 관련된 후각 손상, 다운증후군과 관련된 후각 손상 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 다음의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염:.
- 제11항에 있어서, 상기 염이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트 및 헥사노에트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, 상기 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, 상기 염이 토실레이트 염 또는 하이드로클로라이드 염인 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제11항의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 병, 다운증후군, 파킨슨 병, 알츠하이머 병과 관련된 후각 손상, 파킨슨 병과 관련된 후각 손상, 다운증후군과 관련된 후각 손상 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 다음의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염:.
- 제16항에 있어서, 상기 염이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트 및 헥사노에트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, 상기 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제16항에 있어서, 상기 염이 토실레이트 염 또는 하이드로클로라이드 염인 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제16항의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 병, 다운증후군, 파킨슨 병, 알츠하이머 병과 관련된 후각 손상, 파킨슨 병과 관련된 후각 손상, 다운증후군과 관련된 후각 손상 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 다음의 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염:.
- 제21항에 있어서, 상기 염이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트 및 헥사노에트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항에 있어서, 상기 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항에 있어서, 상기 염이 토실레이트 염 또는 하이드로클로라이드 염인 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성체의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 병, 다운증후군, 파킨슨 병, 알츠하이머 병과 관련된 후각 손상, 파킨슨 병과 관련된 후각 손상, 다운증후군과 관련된 후각 손상 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제5항, 제15항, 제20항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상은 알츠하이머 병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제5항, 제15항, 제20항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상은 다운증후군인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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