JP6482458B2 - App特異性のbace(asbi)およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は2012年11月20日出願US61/728,688号および2012年3月19日出願US61/612,848号の利益とそれらに対する優先権を請求するものであり、この両方は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は国立衛生研究所の国立老化研究所による助成R01AG034427号によって一部が後援された。政府は本発明において一定の権利を有する。
式中R1は、OH、O−サッカリド、O−アルキル、O−トリフルオロメチル、O−アリール、O−ヘテロアリール、およびカルバミン酸塩からなる群から選択され、
R4およびR5は、H、OH、NH2、O−アルキル、O−トリフルオロメチル、S−アルキル、S−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、NH−アルキル、N,N−ジアルキル、NHCO−アルキルおよびヘテロアリール、アルキル尿素およびカルバミン酸塩からなる群から独立的に選択され、R2およびR3は、H、OH、NH2、O−アルキル、O−トリフルオロメチル、S−アルキル、S−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、NH−アルキル、N,N−ジアルキル、NHCO−アルキル、ヘテロアリール、アルキル尿素、およびカルバミン酸塩からなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R2および/またはR3はOHである。ある特定の実施形態において、R2はOHであり、R3はOHである。ある特定の実施形態において、R2および/またはR3は、O−アルキル、S−アルキル、NH−アルキルおよびNHCO−アルキルからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R2およびR3は、O−アルキル、S−アルキル、NH−アルキルおよびNHCO−アルキルからなる群から独立的に選択される(例えば、当該O−アルキル、S−アルキル、NH−アルキルおよびNHCO−アルキルのアルキル構成要素はC1−12アルキル、またはC1−9アルキル、またはC1−6アルキル、またはC1−3アルキルである)。ある特定の実施形態においてR2および/またはR3はハロゲンである(例Cl、Br、Fl、I、など)。ある特定の実施形態においてR2はハロゲンであり、R3はハロゲンである。ある特定の実施形態において、R2および/またはR3はCl、Br、Fl、およびIからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R2および/またはR3は、S−アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R2およびR3は独立的に選択されるS−アリールである。ある特定の実施形態において、R2およびR3は独立的に選択されるヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、R4および/または、R5はOHである。ある特定の実施形態において、R4はHであり、R5はOHである。ある特定の実施形態において、R4はOHであり、R5はHである。ある特定の実施形態において、R4はOHであり、R5はOHである。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5はHである。ある特定の実施形態において、R4はHであり、R5はHである。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5がOHである場合、R1はO−サッカリドである。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5はO−アルキル、S−アルキル、NH−アルキルおよびNHCO−アルキルからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R4およびR5は、O−アルキル、S−アルキル、NH−アルキル、およびNHCO−アルキルからなる群から独立的に選択される(例えば、当該O−アルキル、S−アルキル、NH−アルキルおよびNHCO−アルキルのアルキル構成要素はC1−12アルキル、またはC1−9アルキル、あるいはC1−6アルキル、あるいはC1−3アルキルである)。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5はハロゲンである。ある特定の実施形態において、R4はハロゲンであり、R5はハロゲンである。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5は、Cl、Br、Fl、およびIからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5は、S−アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R4およびR5は独立的に選択されるS−アリールである。ある特定の実施形態において、R4およびR5は独立的に選択されるヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、R1はO−サッカリドである(例えば、O−単糖、O−二糖、O−三糖)。ある特定の実施形態において、R1はO−アルキル、O−トリフルオロメチル、O−アリール、あるいは、O−ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、APP特異性の(または選択的な)BACE反応阻害物質はガランギンまたはその誘導体である。ある特定の実施形態において、APP特異性のBACE阻害剤はガランギンである。ある特定の実施形態において、APP特異性のBACE阻害剤はルチンあるいはその誘導体である。ある特定の実施形態において、APP特異性のBACE阻害剤はルチンである。
式中、R1、R2、およびR3はH、あるいは、哺乳類の体内において除去される保護基であり、R1、R2、およびR3の1つ以上がHではなく、当該プロドラッグは、哺乳類に投与された場合、APPのBACE処理を部分的あるいは完全に阻害する。ある特定の実施形態において、R1、R2およびR3の1つ以上が次からなる群から独立的に選択される。
概して、水素あるいはHのようなある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意図する。例えば、R基が水素を含むと定義される場合、それは重水素および三重水素も含む。したがって、同位体標識した化合物は本発明の範囲内である。
OTTR=(CIV max/Cmax)x(投与量/投与量IV)(Cmaxの50%超である時間)/(薬品の終末IV消失半減期)
様々な実施形態において、治療および/または予防方法が、活性剤(例えば、ガランギン、ルチンのようなASBI、および、その類似体、誘導体、プロドラッグ、または、その互変異生体または立体異性体、あるいは、当該ASBI、当該立体異性体、または当該互変異生体の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその類似体、誘導体、またはプロドラッグ)を活用して提供される。典型的に、方法は、1つ以上の活性剤を対象(例えば、その薬剤を必要とするヒト)に対して、求められる治療または予防結果を実現するのに十分な量で投与することを含む。
ある特定の実施形態において、活性剤(例えば、ガランギン、ルチンのようなASBI、およびその類似体、誘導体、プロドラッグ、またはその互変異生体または立体異性体、または当該ASBI、当該立体異性体、または当該互変異生体の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、あるいはその類似体、誘導体、またはプロドラッグ)は様々な予防状況において活用される。したがって、例えば、ある特定の実施形態において、活性剤は、アルツハイマー病認知機能障害の発症を防止するもしくは遅延させる、および/または前アルツハイマー病疾患の1つ以上の症状および/または認知機能障害を改善するおよび/または、前アルツハイマー病疾患および/または認知機能障害からアルツハイマー病への進行を防止するもしくは遅延させるために用いられ得る。
軽度認知機能障害(MCI、初期認知症または孤立性記憶障害としても知られる)は年齢や教育に対して予期されるものを超えるが、典型的に日常活動の妨げにはならない認知機能障害を有する個人に与えられる診断である(例Petersenら(1999)Arch.Neurol.56(3):303−308を参照)。それは多くの例において正常な加齢と認知症の間の境界あるいは移行段階であると考えられている。MCIは様々な症状を示し得るが、記憶喪失が主症状である場合、それは「健忘症MCI」と呼ばれ、度々アルツハイマー病の危険性要素であると見なされる(例Grundmanら(2004) Arch.Neurol.61(1):59−66;およびインターネット上en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment−cite_note−Grundman−1を参照)。個人が記憶以外の領域における障害を有する場合、それは非健忘症単一または多数領域MCIであると分類され、これらの個人は他の認知症に(例えば、レビー小体を伴う認知症)転換する可能性がより高いと考えられている。健忘症MCI患者はアルツハイマー病の神経病理学的基準に達しない場合があるが、患者はアルツハイマー病進展の移行段階にある可能性があり、この仮説的移行段階にある患者は新皮質における拡散アミロイドおよび側頭葉内側部における頻繁な神経原線維変化を示す(例Petersenら(2006)Arch.Neurol.63(5):665−72)。
ある特定の実施形態において、活性剤(例えば、ガランギン、ルチンのようなASBI、およびその類似体、誘導体、またはプロドラッグ、またはその互変異性体または立体異性体、または当該ASBI,当該立体異性体、当該互変異生体の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、または、その類似体、誘導体、プロドラッグ)、および/または、それらの製剤がアルツハイマー病の治療のために企図される。そのような例において、本明細書に記載される方法は、アルツハイマー病(AD)の発症を防止するまたは遅延させる、対象が臨床AD診断へ移行した場合ADの重症度を減少させる、および/または、アルツハイマー病の1つ以上の症状を軽減するのに有益である。
本明細書に記載される方法は、例えばガランギン、ルチンのようなASBIおよびその類似体、誘導体またはプロドラッグのような1つ以上の活性剤の投与が、例えば軽度認知機能障害、アルツハイマー病、黄斑変性症等のような脳におけるアミロイド沈着によって特徴づけられる疾患の治療および/または予防に用途を見い出すという発見に部分的に基づいている。
ある特定の実施形態において本明細書に記載される方法において用いられる活性剤はガランギンまたはルチンのようなフラボノイド、および/またはその誘導体および/または類似体を含む。ある特定の実施形態において、フラボノイドは式:
式中、R1はOH、O−サッカリド、O−アルキル、O−トリフルオロメチル、O−アリール、O−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R4およびR5はH、OH、NH2、O−アルキル、O−トリフルオロメチル、S−アルキル、S−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、NH−アルキル、N,N−ジアルキル、NHCO−アルキル、およびヘテロアリール、アルキル尿素、およびカルバミン酸塩からなる群から独立的に選択され、
R2およびR3はH、OH、NH2、O−アルキル、O−トリフルオロメチル、S−アルキル、S−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、NH−アルキル、N,N−ジアルキル、NHCO−アルキル、ヘテロアリール、アルキル尿素、およびカルバミン酸塩からなる群から独立的に選択される。
び/またはR5はハロゲンである。ある特定の実施形態において、R4はハロゲンでありR5はハロゲンである。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5はCl、Br、Fl、およびIからなる群から独立的に選択される。ある特定の実施形態において、R4および/またはR5はS−アリールおよびheterからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、R4およびR5は独立的に選択されるヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、R1はO−サッカリドである(例えば、O−単糖、O−二糖、O−三糖等)。ある特定の実施形態において、R1はO−アルキル、O−トリフルオロメチル、O−アリールまたはO−ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において本明細書に記載される様々なフラボノイドはフラボノイドプロドラッグとして提供され得ることが企図される。実例となるガランギンプロドラッグを図2に示す。
式中、R1、R2およびR3はHである、または哺乳類の体内において除去された保護基であり、そこにおいてR1、R2およびR3の1つ以上がHではなく、そこにおいて当該プロドラッグは哺乳類に投与された場合、APPのBACE処理を部分的または完全に阻害する)。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される1つ以上の活性剤(例えば、ガランギン、ルチンのようなASBIおよびその類似体、誘導体、またはプロドラッグ、またはその互変異生体または立体異性体、または当該ASBI、当該立体異性体、または当該互変異生体の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはその類似体、誘導体、またはプロドラッグ)は、それを必要とする哺乳類、例えばアミロイド前駆体タンパク質の異常な処理によって特徴づけられる疾患の危険性を有するまたは罹患している哺乳類、MCIからアルツハイマー病への進行の危険性を有する哺乳類等に投与される。ある特定の実施形態において、活性剤は、前アルツハイマー病疾患および/または認知機能障害の発症を防止するまたは遅延させるため、および/または、前アルツハイマー病認知機能障害の1つ以上の症状を改善するため、および/または、前アルツハイマー病疾患または認知機能障害からアルツハイマー病への進行を防止するまたは遅延させるため、および/または、非アミロイド生成性経路によってアミロイド前駆体タンパク質(APP)の処理を促進するために投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される活性剤の「持続放出」製剤が企図される。様々な実施形態において、そのような持続放出製剤は静脈の血漿中濃度の高いピークおよび従来の即放出経口投薬形態を回避するために設計される。
本明細書に記載される持効性(制御された)放出の経口(GIまたは経粘膜)製剤の1つの優位点は、固体投与形態または液体投与形態を問わず、即放性製剤に比べて、対象の治療期間内に血漿薬品濃度をより長期間で維持出来ることである。そのような従来の即放性製剤に対して典型的に観察される高いピークのプラズマ水準は、1〜12時間以上で薬品の持効性放出によって鈍くなる。更に、錠剤の溶解期間中は薬品が継続的に口腔から血流に渡り込み、より安定したプラトーで血漿薬物動態を提供するため、血漿水準の急落を回避する。更に、本明細書に記載される投与形態は、治療安全性に支障が生じる血漿薬物動態における山および谷の減少による潜在的な有害な副作用を最小化することによって治療安全性を向上させ得る。
OTTR=(CIV max/Cmax)×(投与量/投与量IV)(Cmaxの50%超である時間)/(薬品の終末IV消失半減期)
ある特定の実施形態において本明細書に記載される1つ以上の活性剤(例えば、ガランギン、ルチンのようなASBIおよびその類似体、誘導体またはプロドラッグ)が、それを必要とする哺乳動物(例えば、アミロイド前駆体タンパク質の以上処理を特徴とする病理学の危険性があるか、もしくはそれを患う哺乳動物、またはMCIがアルツハイマー病へ進行する危険性がある哺乳動物、等)に対して投与される。ある特定の実施形態において活性剤が、前アルツハイマー症の発生を防ぐまたは遅延させる、および/または前アルツハイマー症の1つ以上の病状を改善させる、および/または前アルツハイマー症もしくは疾患がアルツハイマー病へ進行することを防ぐまたは遅延させる、および/または非アミロイド生成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)を促進するために投与される。ある特定の実施形態において1つ以上の活性剤が、初期、中期または未期アルツハイマー病の治療において、例えば疾患の重度を緩和する、および/または疾患の1つ以上の病状を改善させる、および/または疾患の進行を遅延させるために投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される活性剤(例えばガランギン、ルチンのようなASBIおよびその類似体、誘導体またはプロドラッグ)は、MCIおよび/またはADを含む、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療または予防するために使用する、他の治療的な薬剤または方法と供用してもよい。そのような薬剤または方法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(−)−フェンセリンエナンチオマー、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスティグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロホニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンを制限無しに含む)、NMDA受容体拮抗薬(例えば、メマンチンを制限無しに含む)、ムスカリン様受容体作用薬(例えば、タルサクリジン、AF−102B、AF−267B(NGX−267)を制限無しに含み)、ニコチン受容体作用薬(例えば、イスプロニクリン(AZD−3480)を制限無しに含む)、β−セクレターゼ阻害剤(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含むチアゾリジンジオンを制限無しに含む)、γ−セクレターゼ阻害剤(例えば、セマガセスタット(LY−450139)、MK−0752、E−2012、BMS−708163、PF−3084014、ベガセスタット(GSI−953)およびNIC5−15を制限無しに含む)、Aβ凝集の阻害剤(例えば、クリオキノール(PBT1)、PBT2、トラミプロサート(ホモタウリン)、シロ−イノシトール(シロ−イシクロヘキサンヘキサオールとも呼ばれ、AZD−103およびELND−005を制限無しに含む)、Aβ断片での受動免疫療法(例えば、バピネオズマブおよびエピガロカテキン−3−ガレート(例えば、Cg)を制限無しに含む)、シクロオキシゲナーゼII阻害剤のような抗炎症剤、ビタミンEおよびギンコライドのような抗酸化剤、免疫学的方法、例えばAβペプチドで免疫付与、または抗−Aβペプチド抗体、スタチン、Cerebrolysin(商標),AIT−082(Emilieu (2000)、Arch.Neurol.57:454)、ネトリン(Luorenco(2009)Cell Death Differ 16:655−663)、ネトリン ミメティック、NGF、NGFミメティック、BDNFならびに他の未来の神経栄養性薬剤、および神経発生を促進する薬剤(例えば幹細胞治療)の投与を含む。MCIおよび/またはADを含む、脳内のアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療または予防するための、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホノキオールおよび/またはニメタゼパムとの組み合わせで有用な、さらなる薬剤は、例えば、Mangialasche,et al.,Lancet Neurol(2010)9:702−716に記載されている。
様々な実施形態においてASBIは前アルツハイマー症の発生を防ぐまたは遅延させる、および/または前アルツハイマー症の1つ以上の病状を改善させる、および/または前アルツハイマー症もしくは疾患がアルツハイマー病へ進行することを防ぐまたは遅延させる、および/または非アミロイド生成性経路によるアミロイド前駆体タンパク質を促進する、および/またはアルツハイマー病の治療のために使用することが企図されるが、他にもASBIの用途も企図される。具体的に、ある特定の実施形態において、ASBIは、加齢性黄斑変性症および/または緑内障に対して治療および/または予防に使用することが企図される。
特定の理論に拘束されないが、本明細書に記載される活性剤(例えば、ガランギンやルチンのようなASBIおよびその類似体、誘導体またはプロドラッグ)は、非アミロイド生成性経路によるAPP処理を促進する、および/またはアミロイド生成性経路によるAPP処理を減少するまたは阻害すると考えられる。非アミロイド生成性経路において、先ずAPPはAβ配列内でαセクレターゼにより切断され、APPsα細胞外ドメイン(「sAPPα」)を放出する。一方、アミロイド生成性経路は、βセクレターゼがAPPをAβのアミノ末端で切断する時に開始し、それによってAPPsβ細胞外ドメイン(「sAPPβ」)を放出する。非アミロイド生成性およびアミロイド生成性経路によるAPP処理は、当該技術分野において周知であり、例えば、Xu(2009)J Alzheimer’s Dis.,16(2):211−224およびDe Strooperら(2010 Nat Rev Neurol 6(2):99−107で考察されている。
本明細書に記載される、いかなる化合物のASBI活性も、例えば、本明細書に記載される実施例において示すアッセイにより、容易に確認できる。基本的に、ある特定の実施形態において、APP基質のMBP−C125のBACE切断を阻害する化合物を特定するために一対のアッセイを使用し、その結果、C99の生成を阻害するが、β−位ペプチド基質(P5−P5’)は阻害しない。
活性剤の阻害活性を示す例示的なアッセイは、例えば、WO00/17369、WO00/03819および米国特許第5,942,400号および第5,744,346号に記載される。そのようなアッセイは、細胞無しの培養、またはαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼを発現する細胞およびαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼの切断部位を有するAPP基質を使用する細胞有りの培養において実施可能である。
多数の細胞に基づいたアッセイが、αセクレターゼ活性とβセクレターゼ活性の相対関係および/またはAPP処理による、非アミロイド生成性よりもアミロイド生成性のAβオリゴマーの放出に対して、対象の薬剤の活性を評価するために使用することができる。細胞内で、薬剤が存在すると存在しない状態でAPP基質とαセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素との接触は、薬剤のαセクレターゼ促進および/またはβセクレターゼ阻害の活性を示すために使用することができる。好ましくは、薬剤の存在下のアッセイは、非阻害対照と比較すると、酵素活性に対する、少なくとも約30%、最も好ましくは、少なくとも約50%の阻害を提供する。
αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼの相対的な活性、および/またはAβを放出するためのAPP処理に対して、対象薬剤の活性を分析することに、様々な動物モデルを使用できる。例えば、APP基質、αセクレターゼおよび/またはβセクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を、薬剤の阻害活性を示すことに使用することができる。特定のトランスジェニック動物モデルは、例えば米国特許第5,877,399号、第5,612,486号、第5,387,742号、第5,720,936号、第5,850,003号、第5,877,015号、および第5,811,633号、そしてGanesら、1995, Nature 373:523に記載される。好ましくは、ADの病態生理学に関連する特徴を示す動物を使用する。本明細書に記載されるようなトランスジェニックネズミに薬剤を投与することにより、薬剤の阻害活性を示す別の方法が提供される。薬剤を薬学有効担体中で、対象組織まで適切な治療量で届く投与経路を介して投与することも好ましい。
様々な実施形態において、治療の有効性は、薬剤(例えば、ガランギン、ルチンのようなASBIおよびその類似体、誘導体またはプロドラッグ)の投与を開始する前の病気のパラメータに対するベースライン測定値を薬剤または類似体を投与後の一つ以上の時点で同一のパラメータと比較することにより決定することができる。測定でき、例示的なパラメータの一つは、APP処理のバイオマーカー(例えば、ペプチドオリゴマー)である。そのようなバイオマーカーは、血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液(CSF)における、sAPPα、p3(Aβ17−42またはAβ17−40)、sAPPβ、可溶性Aβ40および/または可溶性Aβ42の増加したレベルを含むがそれらに限らない。sAPPαおよび/またはp3の増加したレベル、およびsAPPβおよび/またはAPPneoの低下したレベルの検出は、治療の有効性指標である。逆に、sAPPαおよび/またはp3の低下したレベル、および/またはsAPPβ、APPneo、タウまたはリン酸化タウ(pTau)の増加したレベルの検出は、治療が有効ではないことを示す。
様々な実施形態において、活性剤(例えば、本明細書に記載される、ガランギン、ルチンおよびその類似体、誘導体、その互変異生体または立体異性体、またはそのプロドラッグのような、APP特異性のBACE阻害剤(ASBI))は、複数または単一投与容器に封入することができる。封入した薬剤は、例えば、使用するために組み立てる部分や部品を含めて、キットの形で提供可能である。例えば、凍結乾燥された形態の活性剤および適切な希釈剤を、使用する前に組み合わせるための分離された成分として提供することができる。キットは、活性剤および、同時投与用の第2の治療薬剤を含み得る。活性剤および第2の治療薬剤は、別々の成分として提供可能である。キットは複数の容器を含み、各容器が化合物の一つ以上の単位投与量を含み得る。その容器は、好ましくは、望ましい投与様式に適応し、本明細書に記載されるように、経口投与の場合は、錠剤、ゲルカプセル、持続放出カプセル等、非経口投与の場合は、デポ薬品、事前充填シリンジ、アンプル、バイアル等、および局所投与の場合は、パッチ、メディパッド、クリーム等を含むがそれらに限らない。
アルツハイマー病に対する治療剤の新規分類
様々な病理に対する治療におけるプロテアーゼ阻害戦略(例えばBACE阻害剤)の重要な制限は、基質標的作用であり、すなわち、所与の標的プロテアーゼ、例えばBACEまたはγセクレターゼ複合体の、全基質の切断の阻害である。γ−セクレターゼの場合は、APP以外の基質、例えばNotchは、γ−セクレターゼ阻害の潜在的な副作用に関する懸念を生じ、そしてγ−セクレターゼ阻害剤であるSemagacestatの最近の失敗は、そのような懸念を強化する。BACEの場合は、非APP基質、例えばPSGL1またはLRPの阻害が、同様な懸念を生じる。
化合物
ルチン(ASBI−1)を、Sigma(cat # R5143,St.Louis,MO)から入手して、ガランギン(ASBI−2)を、Sigma(cat# 282200,St.Louis,MO)から入手して、プロガランギン(PG−1)を、合成した。
a)MBP−C125基質に対するBACE切断阻害用の化合物の評価、およびb)P5−P5’基質のBACE阻害剤候補の評価、の2部分を含む。
APPの125 C−末端残基(水中1μL/1mM)を有するマルトーゼ結合タンパク質のタンパク質構造物を、フラボノイド(100uM)15とともに培養した。次に、混合物に対してBACE(Sigma #B9059、BASE緩衝液中、5μlの3単位/ml)により、30分で切断を行った。0、10、20および30分後に反応混合物の2μLを凍結し、作成されたAPP−C99を特定するために、それぞれの時点に対して同時に定量を行った。定量は、抗Abeta受容ビーズ(AL275AC)を抗APP受容ビーズ(AL275AC)と交換し、抗体を2xのALPHALisa緩衝液と混合することによって変更されたPerkin Elmer ALPHALisaアミロイドアミロイドベータキット(AL275C)を使用し実行した。
100μMでのフラボノイドによる、蛍光基質P5−P5’のBACE切断の阻害を、Sigma−Aldrich(CS0010)製のβ−セクレターゼ(BACE1)活性検出キットおよび標準プロトコルを使用して測定した。
pAPtag5−NRG1−β1構造体が、Carl Blobel博士の厚意によって提供された(Horiuchiら(2005)Dev.Biol.283:459−471)。BACE1構造体はMichael Willem博士およびChristian Haass博士から贈られたものである(Willemら(2006)Science 314:664−666)。pCMV5−Mint3、pMst−AβPP、pG5E1B−lucおよびpCMV−LacZ構造体が、Thomas Sudhof博士、Patrick Mehlen博士およびVeronique Corset博士の厚意により提供された(Cao(2001)Science 293:115−120)。pEF−N−FLAG−TAZ構造体が、Michael Yaffe博士およびIain Farrance博士の厚意により提供された。pcDNA3.1−APLP2−Gal4構造体は、以前に説明されている(Orcholskiら(2011)J.Alzheimer’s Dis.23:689−699)。
ヒトAβPP過剰発現チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株(7W)がEdward Koo博士の厚意により提供された。プラスミド構築物はリポフェクタミン2000(インビトロゲン)を伴い一時的にHEK293Tまたは7W細胞に核酸導入された。ウェスタンブロット分が以前に記載されたように実施された(Swistowskiら(2009)J.Neurosci.,29:15703−15712)。簡潔に言えば、核酸導入の48時間後、細胞を採取し、NP−40細胞溶解緩衝剤(50mM TrisHCl,pH 8.0、150mM NaClおよび1%NP−40)内で溶解した。細胞溶解物を1X LDSローディングバッファー(インビトロゲン)および50mM DTTと混合し、100℃で10分間煮沸した。SDS−PAGEおよびエレクトロントランスファー後、ウェスタンブロッティングを抗APP抗体(β−CTFに対するCT15、Edward Koo博士の厚意により贈られた、全長APPおよびsAPPαに対する6E10(Covance))を用いて施された。30分間のTBS−Tween洗浄を二次抗体との培養後に行った。
ヒト胎盤分泌アルカリホスファターゼ(SEAP)−NRG1(pAPtag5−NRG1−β1)融合タンパク質をコード化するcDNA構築物を、全長野生型BACE1を伴いまたは伴わず、リポフェクタミン2000(インビトロゲン)を用いて、以前に記載のように、6穴フォーマット内のHEK293細胞に核酸導入した(Vassarら(1999)Science,286:735−741)。核酸導入後、培地をDMEM含有10%加熱不活性化ウシ胎仔血清に交換し、24時間培養した。SEAP作用を馴化培地において測定した。アルカリホスファターゼ活性の測定には、200μlの反応液(0.1Mグリシン、pH10.4、1mM MgCl2,1mg/ml4−ニトロフェニルジナトリウム塩六水和物を含む1mM ZnCl2、シグマ)が20μlの馴化培地に加えられた。吸収度は405nmで読み取った。両側スチューデントt−検定を用いて統計分析を行った。
HEK293T細胞を5つのプラスミド(1)pG5E1B−luc,0.3μg、(2)pCMV−LacZ,0.1μg、(3)pMst−APP(APP−Gal4)またはpcDNA3.1−APLP2−Gal4、0.3μg、(4)pCMV5−Mint3、1.0μg;(5)pEF−N−FLAG−TAZ,1.0μgと共核酸導入した。細胞を核酸導入後、48時間、0.2ml per well細胞培養溶解緩衝剤(Promega)においてし、それらのルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシターゼ作用を、それぞれPromegaルシフェラーゼ分析キットおよびPromegaβ−ガラクトシターゼ分析キットによって決定づけた。ルシフェラーゼ作用は、核酸導入の効率性および転写への一般的効果について、対照へのβ−ガラクトシターゼ作用によって正規化された。核酸導入は80〜90%コフルエンシー(cofluency)でリポフェクタミン2000(インビトロゲン)を用いて6穴プレート内で行われた。
カルボキシメチル化したデキストラン(CM−5)チップの4つのフロー細胞(FC1、FC2、FC3、FC4)の表面を、50mMのNaOH、1mMのHClの0.05%のH3PO4で順次、20mMリン酸ナトリウムpH7.4、125mM塩化ナトリウムで平行して、30μl/分の流速で、1分間、Biacore T−100(GE Healthcare)を使用し、洗浄した。3つの融合タンパク質を、20mMのリン酸塩、125mMの塩化ナトリウムpH7.4を使用し、アミンカップリングにより固定した。その3つのタンパク質は、マルトーゼ結合タンパク質(MBP)およびAPP細胞外ドメインの残基230−624(90−kDa)(FC4)を含む融合タンパク質であるMBP−eAPP230−624、残基230−624(45−kDa)(FC2)のみを含むタンパク質であるeAPP230−624および、チオレドキシン(TRX)ならびに細胞外ドメイン(20−kDa)(FC3)の残基575−624を含む融合タンパク質であるTRX−eAPP575−624であった。タンパク質はLibeuら(2011), J.Alzheimer’s Dis.,25(3):547−566 Libeuら(2011)に説明された通りに生成された。フロー細胞FC1を対照として使用した。ガランギンをDMSO中の10mM溶液から1%DMSO、20mMリン酸ナトリウムpH7.4,125mM 塩化ナトリウム、0.05% Tween中の50μMまで希釈し、それから1.5倍で10段階希釈した。各希釈に対して結合トレースを記録し、結合フェーズは60秒であり、解離フェーズは240秒であった。各サイクルは20℃で行われ、流速は不変で20μl/分であった。追加の240秒の緩衝液フローは、60μl/分で細胞に亘って再生フェーズとして、化合物を完全にタンパク質から分離することを容易にするために適用した。センソグラムは、Biacore T100評価ソフトウェアを使用し、基準および緩衝液信号を減ずるによって取得された。結合曲線はPRISM(Graphpad Inc)でモデル化された。
ガランギンおよびプロガランギンの頭脳浸透を標準PKで評価し、皮下(Sub−Q)注射で5匹の成体非トランスジェニックマウスに50μlの5mg/ml標準原液のジメチルスルホキシド(DMSO)中の化合物、または25gのマウスに対して、10mg/kgの投与量を与えた。注射を受けたマウスを、1、2、4、6および8時間の時点でケタミン/キシラジンで麻酔し、心穿刺で採血した。次にマウスを食塩水でかん流し、脳組織を切断しドライアイス上でスナップ凍結した。血液を3000rpmで、10分で遠心し、血漿上澄を取得した。血漿および右半脳を、Integrated Analytical Solutions(IAS,Berkeley,CA)へ、化合物の基準試料とともに、組織中と血漿中の化合物水準分析のために送った。化合物レベルは、LC−MS/MSアプローチで測定した。
ガランギンおよびプロガランギン(PG−1)を、10%Solutol/15%DMSO/75%ポリエチレングリコール(Peg)に溶解した。各化合物について、10mg/mlの標準原液を調製し、毎日、14日間に、40mkdの投与量で、100μlの皮下注射を行った。ガランギン群およびプロガランギン群に5匹のPDAPPのADモデルJ20マウスがおり、9匹の媒体のみの処置を受けたJ20対照も使用した。治療の最後の日に、注射の2時間後、上記のようにネズミを麻酔し、血漿を取得するために採血し、脳組織を採取した。右半脳は、海馬および内嗅皮質を隔離するために詳細に切断し、これらの組み合わせた組織を、生化学的分析に使用した。残りの組織および血漿は、化合物水準分析のためにIASに送った。
Aβ1−42およびAβ1−40水準は海馬/内嗅皮質の組織を使用し測定した。簡単にいえば、凍結組織試料の重量を測り、5M guandine−HCl/50mM Tris、pH8中の20% w/v超音波分解生成物を調製した。超音波分解は、氷水中で試料の試験管を使用し、60Hzで4x5秒に、それから80Hzで3x5秒行った。次に試料は室温で3時間に回転し、アッセイ実行まで−20℃で凍結した。Invitrogen ELISAキットを、メーカーの指示に従い、Aβ1−40およびAβ1−42に使用した。
APP特異性のBACE阻害剤(ASBI)の特定。
ASBI特定のために、2基質試験法を使用し、一次高速大量処理スクリーニング(HTS)アッセイを準備した(図3Aおよび3B)。以前報告された(Sinhaら(1999) Nature,402:537−540)BACE基質、すなわち、野生型APPのカルボキシ末端125に融合されたマルトーゼ結合タンパク質を含むMBP−C125 APP695wt融合タンパク質を、一次基質として使用し、APPのBACE切断部位のP5−P5’残基より由来した市販のP5−P5’蛍光基質を二次基質として使用した。各基質は、96ウェルプレート形式で組み換えBACE(R&D(cat#931−AS−050)と培養した。MBP−C125基質は、BACE切断によるC−99生成物をAlphaLISAアッセイを用い、読み出しとして測定可能であった(図3B)。P5−5’基質に対しては、BACE切断による蛍光の損失を読み出しとして使用した。ASBIはMBP−C125基質のBACE切断を阻害しながら、ASBIがどこでAPP基質を結合したかによって、必ずしも蛍光基質の切断を阻害する訳ではないであろうことが予想された。
APPは、2つの主要な経路で処理され、非アミロイド生成性経路はαセクレターゼ切断が係り、APPをsAPPαおよびα−CTF(C83)にタンパク質分解するが、アミロイド生成性経路は、β−セクレターゼ切断から始まり、APPをsAPPβおよびβ−CTF(C99)に切断する。次にβ−CTFはγ−セクレターゼにより切断され、AβおよびAICDを生成する。APPのβ−セクレターゼ処理を阻害する、ASBIの能力をAPPを発現するSH−SY5Y神経芽腫細胞において試験した。BACE切断精製物から形成されたsAPPβ断片をPerkin−ElmerのAlphaLisaアッセイ(Cat#A2132)を使用し測定した。初期スクリーニングにおけるルチンの発見後、1μMではSH−SY5Y細胞によるsAPPβの生成を僅かに阻害することを示した(図5A)。一連のバイオフラボノイドを試験することによってガランギンがASBIとして特定された。ガランギンでSH−SY5Y細胞を処理すると、50μMで、同様にsAPPβレベルを低下させた。APPレベルに対しての効果は検出できなかった。
APP−C31切断が細胞の死と関連する一方で、γ−セクレターゼ切断にしたがって生成されるAPP細胞内領域(AICD)は様々なシグナル伝達経路に関連づけられており、さらにKAI1、ネプリリシンおよびAPPそのものを含む多くの遺伝子発現を調整することが示されている(Hongら(2000)Science)。APP−Gal4/Mint3/TAZトランス活性分析(Maillardら(2007)J.Med.Chem.,50:776−781;Hardyら(1991)Trends Pharmacol.Sci.,12:383−388)が確立され、この分析を用いて、ASBIがAPP−Gal4トランス活性化を阻害するということが発見された(図7)。この効果を確認するため、APPGal−4/Fe65トランス活性化分析が行われた。APP−Gal4トランス活性化におけるASBIの効果を試験した(図7)。これらの結果は、ルチン(ASBI−1)およびガランギン(ASBI−2)がAPPおよび関連構成員であるAPP−Gal4トランス活性化の両方を阻害するということを示す。
ASBIのAPPとの相互作用についての探索ためにリガンドブロット技法を用い、そこではMBP−C125APPがニトロセルロースブロッタンド(blotand)上にドットブロットされ、バイオフラボノイドによる処理の際に、タンパク質への結合が検出された。ウシ血清アルブミン(BSA)によるニトロセルロースフィルター結合分析が対照として用いられた。UVおよびMALDI質量分光学分析の両方を用いてバイオフラボノイドの結合が決定された。これはタンパク質小分子相互作用の定性的測定であるが、ASBIがAPPに結合したことを確かに示す。
APPの細胞外ドメインのための化合物の結合親和性をSPRを用いて決定した。APPの細胞外ドメインの断片への、化合物の親和性を測定する技法が開発された。ガランギンについて、結合実験法TRX−eAPP575−624が用いられた。eAPPをCM5ビアコアチップ(GEヘルスケア社)に架橋した。様々な濃度のガランギンがチップ上へ流入する形で用いられ、プラズモン共鳴信号がビアコアT100を用いて決定された(図5B)。
マウスにおけるバイオフラボノイドであるルチンおよびガランギンの脳透過性が評価され、10mpkの皮下投与の後、低レベルのガランギン(1時間あたりCmax約50ng/g)が脳内で検出できた一方で、脳内でルチンは全く検出されなかったということが見出された(図8)。ガランギンの脳レベルが高められうるのかを確かめるために、プロドラッグ(PG−1)が試験され、ガランギンの脳への伝達の向上(1時間あたりCmax約100ng/g)をもたらした。これらの薬物動態分析に基づき、ガランギンおよびプロガランギン(PG−1)をADマウスモデル、つまりPDAPP(J20)マウスにて試験することが決定された。
栄養剤として用いられ、新規機序β−セクレターゼ仲介APP処理を阻害する2つのバイオフラボノイド類似物が特定された。これらの分子はMBP−C125APP基質のBACE切断を阻害し、結果としてC99の生成の阻害をもたらすが、β−ペプチド基質(P5−P5’)の切断は阻害しない。さらに、これらのバイオフラボノイドは神経芽細胞腫SH−SY5Y細胞におけるsAPPβを減少させる一方で、ガランギンはニューレグリンBACE依存の切断を減少させることができない。さらに、この活動はMBP−C125基質との結合に関係があることが実証された。これらの知見はAPP処理を調節する新たな構造を定義する。
CNS曝露試験が行われ、ヘパリンプラズマおよび脳を回収するための経時的構造から構成された。10mg/kgでのガランギンまたはプロガランギン(化合物−2)の皮下投与の後、その化合物のプラズマおよび脳内レベルが定量LC/MS/MS法によって決定された。プラズマサンプルが内部標準を含むアセトニトリル:メタノール(1:1)混合物で沈殿された。脳サンプルが酢酸エチルに直接均質化され、または液−液法によって5Mグアニジン均等質から抽出された。結果として生じる浮遊物を、蒸発乾固させ、LC/MS/MS法分析に供した。各々の化合物に対して5匹のマウスを使用した。それから脳−プラズマ比およびプラズマ/脳最高血中濃度レベルが決定された(例および図8を参照のこと)。
5,7ジアセトキシフラボン:
5,7−ジヒドロキシ−2−フェニル−4H−クロメン−4−オン(5.00g、19.67mmol)をピリジン(1:5、42mL)中の無水酢酸の溶液に加え、さらにその反応混合物を常温で60時間攪拌した。その反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、濾過した。この固形物を追加のジエチルエーテル(3x50mL)で洗浄し、高真空下で乾燥し、4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−5,7−ジイルジアセテート(6.40g、18.92 mmol、96%)を白い結晶性固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.36(s、3H、CH3COO)、2.45(s、3H、CH3COO)、6.67(s、1H、H−3)、6.85(d、J=2Hz、1H、H−6)、7.36(d、J=2Hz、1H、H−8)、7.50(m、3H、H−3’、5’、H−4’)、7.84(dd、J=8Hz、2H、H−2’、6’);13C NMR(100HHz、CDCl3)δ21.2(q、CH3COO)、21.3(q、CH3−C=O)、108.7(d、C−3)、109.1(d、C−8)、113.7(d、C−6)、115.1(s、C−4a)、26.3(2×d、C−2’、6’)、129.2(2×d、C−3’、5’)、131.2(d、C−4’)、131.9(s、C−1’)、150.3(s、C−5)、154.0(s、C−7)、157.8(s、C−8a)、162.6(s、C−2)、168.1(s、CH3−C=O)、169.5(s、CH3COO)、176.5(s、C−4)。
3Lの、三つ口丸底反応フラスコに、高効率の機械的攪拌棒、固形物用の追加じょうご、および凝縮装置(30cm)を装着し、下方移動のために設置し、二口受容フラスコにつなぎ、後者のフラスコを、ドライアイス/アセトン溶液槽によって−78℃で冷却した。反応フラスコを、水(254mL)、アセトン(192mL)およびNaHCO3(58g)の混合物で充填し、氷/水槽の支援により、5〜10℃に冷却した。激しい攪拌と冷却を行いながら、固体OXONE(登録商標)(120g、0.195mol)を3分間隔で5回に分けて加えた。最後の追加から3分後、追加じょうごを栓で置き換え、フラスコに中程度の真空(80〜100mmHg)を適用した。冷却槽(5〜10℃)を反応フラスコから取り除き、激しく撹拌しながら、DMDO/アセトン溶液を蒸留し、冷却された(−78℃)受容フラスコに90分かけて収集した。受容フラスコを−20℃にまで暖め、K2CO3上で3時間乾燥した。DMDO溶液を乾燥した管に濾過し、使用まで−20℃で保管した。約130mlのDMDO溶液を回収した。DMDOの濃度は、0.2mLアリコートの乾燥したDMDO溶液をCDCl3に溶かし、ジメチルジオキシラン(δ1.65における)メチルプロトン信号の高さとアセトン(0.5%)の右方の13C衛星ピークのメチルプロトン信号の高さの比較によってNMRによって決定し、その結果0.05MのDMDO溶液となった。この分析は遅延なく行われなくてはならない。
4−オキソ−2−フェニル−4H−クロメン−5,7−ジイルジアセテート(1.80g、5.32mmol)をDCM(32ml)中の乾燥粉末状4Å分子篩(1.80g)の懸濁液に加え、0℃まで冷却した。DMDO溶液(120ml、7.0mmol、1.32当量)を滴下した。結果として生じた溶液を0℃で3時間攪拌し、常温まで暖めさせ、その温度で48時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)床上で無水硫酸ナトリウムの層を通して濾過し、揮発性物質を真空、周囲温度で除去し、粗製7−オキソ−1a−フェニル−7,7a−ジヒドロ−1aH−オキシレノ[2,3−b]クロメン−4,6ジイルジアセテート(約1.90g)油として得た。この油を次の段階に進めた。
Claims (25)
- 前アルツハイマー病疾患および/または認知機能障害の開始を防止するもしくは遅延させる、または前アルツハイマー病疾患または認知機能障害からアルツハイマー病への進行を防止するもしくは遅延させるための、APP特異性のBACE阻害剤(ASBI)であって、前記APP特異性のBACE阻害剤は、哺乳類に投与される際にガランギンに処理されるガランギンプロドラッグであり、前記ガランギンプロドラッグは、式:
式中、
R1、R2およびR3は、Hまたは
R1、R2およびR3の少なくとも1つはHではなく、
前記プロドラッグは、哺乳類に投与される際BACEによるAPP処理を部分的または完全に阻害する、APP特異性のBACE阻害剤(ASBI)。 - R1がHである、請求項1に記載の、APP特異性のBACE阻害剤(ASBI)。
- 前アルツハイマー病疾患および/または認知機能障害の開始を防止するもしくは遅延させる、または前アルツハイマー病疾患または認知機能障害からアルツハイマー病への進行を防止するもしくは遅延させるための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載のAPP特異性のBACE阻害剤(ASBI)の使用。
- 前記医薬が、認知的に無症状の前アルツハイマー病疾患から前アルツハイマー病認知機能障害への移行を防止するまたは遅延させるためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、前アルツハイマー病認知機能障害の開始を防止するまたは遅延させるためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、前アルツハイマー病認知機能障害のアルツハイマー病への進行を防止するまたは遅延させるためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、MCIのアルツハイマー病への進行を防止もしくは遅延させるためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、Αβの陽性生体指標を示す臨床的に正常な50歳以上のヒト対象のためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、無症状の脳アミロイド症とともに場合によって下流神経変性および/または認識・行動低下を示す対象のためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、軽度の認知機能障害と診断された対象のためのものである、請求項13に記載の使用。
- 前記医薬が、
アルツハイマー病を発症する危険性がある対象;および/または
アルツハイマー病を発症する家族性の危険性を有する対象;および/または
家族性アルツハイマー病(FAD)の突然変異を有する対象;および/または
APOEε4対立遺伝子を有する対象
のためのものである、請求項13に記載の使用。 - 前記医薬が、
前記ASBIを主要活性成分とする製剤処方である;および/または
前記ASBIを唯一の薬剤的活性成分とする製剤処方である、
請求項13〜21のいずれか一項に記載の使用。 - 前記医薬が、全タウ(tTau)、リン酸化タウ(pTau)、人工アミロイド前駆体タンパク(APPneo)、可溶性Αβ40、リン酸化タウ/Αβ42比率および全タウ/Αβ42比率からなる群から選択される1つ以上の成分におけるCSFの値の減少および/またはΑβ42/Αβ40比率、Αβ42/Αβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Αβ40比率およびsAPPα/Αβ42比率からなる群から選択される1つ以上の成分におけるCSFの値の増加を生じさせる、請求項13〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が、対象の脳におけるプラーク負荷の減少を生じさせる;および/または
前記医薬が、対象の脳におけるプラーク形成の速度の減少を生じさせる;および/または
前記医薬が、対象の臨床的認知症等級(CDR)の改善、安定または減退速度の低減を生じさせる;および/または
前記医薬が、脳アミロイド症、および/または下流神経変性の減少を生じさせる、
請求項13〜23のいずれか一項に記載の使用。 - 前記ASBIが経口投与、イソフォレーシス送達、経皮送達、非経口送達、エアロゾール投与、吸入投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与されるために調剤される、請求項13〜24のいずれか一項に記載の使用。
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