MXPA05003432A - Compuestos pirazoles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Compuestos pirazoles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

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Abstract

La invencion proporciona compuestos de Formula I: (ver formual I) en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 y A son como se ha definido. Los compuestos de formula I tiene actividad que inhibe la produccion de peptidos A(. La invencion proporciona, tambien, composiciones farmaceuticas y metodos para tratar enfermedades, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, en mamiferos, que comprende compuestos de Formula I.

Description

COMPUESTOS PIRAZOLES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos en mamíferos, incluidos los seres humanos. Esta invención se refiere, también, a inhibir en mamíferos, incluidos los seres humanos, la producción de péptidos amiloides ß (péptidos ?ß) que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos pirazoles útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer y el Síndrome de Down, relativos a la producción de péptido ?ß. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La demencia es causada por una amplia variedad de procesos patológicos característicos. Los procesos patológicos más comunes que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD), la angipatía amiloide cerebral (CAA) y las enfermedades mediadas con priones (véase, por ejemplo, Haan et al. Clin. Neurol Neurosura. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al. J Neurol. Sci. 1989, 94:1-28). La AD afecta casi a la mitad de todas las personas que superan los 85 años, la parte de la población que más rápidamente crece en los EE.UU.. De por sí, se espera que el número de pacientes de AD en los Estados Unidos aumente hacia la mitad del próximo siglo desde aproximadamente 4 millones a 14 millones.
Normalmente, el tratamiento de la AD es el apoyo con los cuidados de un miembro de la familia. Se ha demostrado que los ejercicios de estimulación de la memoria, realizados regularmente, ralentizan, pero no detienen, la pérdida de memoria. Unos pocos fármacos, por ejemplo Aricept®, proporcionan tratamiento a la AD. Un sello característico de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares llamados placas amiloides y lesiones anormales en el interior de las células neuronales llamadas marañas neurofibrilares. Una incrementada formación de placa se asocia con un riesgo incrementado de AD. En efecto, la presencia de placas amiloides, junto con marañas neurofibrilares es la base de un diagnóstico patológico definitivo de AD. Los componentes mayoritarios de placas amiloides son los péptidos amiloides ?ß, también llamados péptidos ?ß, que consisten en tres proteínas que tienen 40, 42 o 43 aminoácidos, designados como péptidos ?ß?_4?, ?ß?_42, and ?ß?-43, respectivamente. Se piensa que los péptidos ?ß causan la destrucción de las células nerviosas, en parte, porque son tóxicos para las neuronas in vitro e in vivo. Los péptidos ?ß se derivan de mayores proteínas precursoras de amiloides ß (proteínas APP), que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 o 771 aminoácidos, designadas APP695, APP714, APP751 y APP771 , respectivamente. Se cree que las proteasas producen péptidos ?ß por partición de secuencias de aminoácidos específicos dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" porque los péptidos ?ß que producen son secretados por células en el entorno extracelular. Cada secretasa se denomina según el o los desdoblamientos que hacen para producir los péptidos ?ß. La APP es desdoblada por alfa- y beta-secretasas, causando la liberación de derivados solubles de la proteína (a-APPs y ß-APPs) y la retención de fragmentos aminoácidos 83 y 99 (C83 y C99) ligados a la membrana. Estos fragmentos son sustratos de la enzima gamma-secretasa. La gamma-secretasa produce el fragmento péptido ?ß de C99 y el p3 de C83. Por eso, se espera que los inhibidores gamma-secretasa y beta-secretasa inhiban la producción de péptido ?ß. (Haass, C. y Selkoe, D. J. 1993 CeJ 75:1039-1042; Selkoe, D. J. et. al. Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403 (1994); Wolfe, M. S. et. al., Nature, 398, 513). Esta invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la producción de péptido ?ß, a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de este tipo, y a métodos de usar compuestos de este tipo para tratar trastornos neurodegenerativos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula: en la que: A se selecciona de -C(=0)C(=0)-,-C(=0)Z-, -C(=S)Z-, -C(=NR5) Z-, y -S(0)2-; en los que Z es -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OC(=0)R11)-, -CH(NH2)-, -CH(CH2(OH))-, -CH(CH(alquilo Ci-C4)(OH))-, o -CH(C(alquilo d-C-iXalquilo Ci-C4)(OH))-, por ejemplo -CH(C(CH3)(CH3)(OH))- o -CH(C(CH3)(CH2CH3) (OH))-; R1 se selecciona de alquilo (C1-C20) y alcoxi (CrC2o), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), bi- o tri-cicloalquilo (C5-Cn), bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C11), heterocicloalquilo (de 3-8 miembros), arilo (C6-C14) o heteroarilo (de 5-14 miembros), en donde cada dicho alquilo y alcoxi contienen, opcionalmente, de uno a cinco dobles o triples enlaces, y en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo y alcoxi es reemplazado, opcionalmente, por un flúor; en donde cuando R es alquilo o alcoxi, R1 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R a, y en donde cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, entonces R es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1b; R1a es, en cada ejemplo, independientemente seleccionado de -OH, alquilo -(CrC6), que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -(d-Ce) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, - Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -S(0)nNR9R1°, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, cicloalquilo -(C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), bi- o triciclo-alquilo -(C5-C11), bi- o tri-cicloalquenilo -(C7-C11), heterocicloalquilo (de 3-8 miembros), arilo -(C6-C14), heteroarilo (de 5-14 miembros), ariloxi -(C6-C14), y heteroariloxi (de 5-14 miembros), en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalqilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi son sustituidos cada uno, independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1b; R1b es, en cada ejemplo, independientemente seleccionado de -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -(alquileno Ccero-C4)-NR9R10, -(alquileno Ccero-C4)-C(=)ONR9R10, -(alquileno Ccero-C4)-C(=0)R11, -(alquileno Coero-C4)-C(=0)OR12, -(alquileno 08G0-?4)-8(?),^11, -(alquileno Ccero-C4)-S(0)nNR9R10, -(alquileno Ccero-C4)-OH, alquilo -(Ci-Ce) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -(C C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, hidroxialquilo -(Ci-Ce), ariloxi -(C6-C14), heteroariloxi (de 5-14 miembros), arilo -(Ce-Cu), heteroarilo (de 5-15 miembros), y alquilo -(C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces e independientemente sustituidos por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I; R2 es seleccionado de -H, alquilo -C1-C4 que contiene, opcionalmente, uno o dos dobles o triples enlaces, -C(=0)(alquilo C1-C4), arilo -C6-Ci0, -S02-(arilo C6-Ci0), y -S02-CH2-(arilo C6-Ci0), y R2 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1 b; R3 es seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo -C2-C6, alquinilo -C2-C6, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C6), y -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C3-C6), en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado de -OH, alcoxi C1-C4, y -S-(alquilo C1-C4); R4 es H, D, F, o alquilo C1-C4; o R3 y R4 pueden formar juntos, opcionalmente, un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, piperidino, o resto perhidro-2H-pirano, en donde dicho resto formado por R3 y R4 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -Cl, -F, -CN, -CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; R5 es seleccionado de -H, alquilo -C1-C6 sustituido, opcionalmente, por uno a tres grupos R1a, y arilo -C6-Cio sustituido, opcionalmente, por uno a tres R1a; o R5 y R pueden formar juntos, opcionalmente, un anillo heteroarilo de cinco a catorce miembros o un anillo heterocicloalquilo de cinco a ocho miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo contiene, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S, y en donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, opcionalmente, de uno a tres dobles enlaces, y en donde dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido, opcionalmente, por uno a tres grupos sustituyentes R1 b; R6 se selecciona de -H, alquilo -C1-C20, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)R1 1 , -C(=0)OR12, -S(0)nNR9R10, -S(0)nR1 1, -C(=NR9)R15, cicloalquilo -(C3-C12), cicloalquenilo -(C4-C12), y arilo -C6-Cio, en donde dicho alquilo, alquileno, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R5 son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1 b; R7 se selecciona de H, -Cl , -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR14R15, -CF3, -C(=0)NR 4R15 -C(=0)R13, -S(0)nR13, -C(=0)OR13, -C(=NR9)R15, -S(0)nNR14 R15, alquilo -C1-C20, alcoxi -C1-C20, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-Ci2), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo(C4-Ci2)), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo(C5-C2o)), -(alquileno Ccero-C4)-(b¡- o tri-cicloalquenilo(C7-C2o)), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-12 miembros)), -(alquileno Coero-C4)-(heterobi- o heterotri-cicloalquilo(de 7-20 miembros)), -(alquileno ?8G0-?4)-(arilo(C6-Ci4)), y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5-15 miembros)); en donde R7 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados de R1 a, -(CH2)i-ioNR9R10, cicloalquilo -(C3-C12), -(heterocicloalquilo (de 4-12 miembros)), arilo -(Ce-Cu), -(heteroarilo (de 5-15 miembros)), -(heterocicloalcoxi (de 4-12 miembros)), ariloxi -(C6-C12) y -(heteroariloxi (de 5-12 miembros)); dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tri-cicloalquilo, bi- o tri-cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de R7 son sustituidos cada uno, opcional e independientemente, por uno a seis F; cada uno de dichos alquilo, alcoxi y alquileno de R7 contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles o triples enlaces; y cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alcoxi y alquileno de R7 es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor; o R6 y R7 o R7 y su átomo de hidrógeno próximo pueden formar juntos, opcionalmente, un anillo de arilo -(C6-Cio): un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo -(C6-Ce), un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de cinco a ocho miembros, un anillo bicicloalquilo o bicicloalquenilo de -(C10-C14) miembros, o un anillo bicicloheteroalquilo o bicicloheteroalquenilo de diez a catorce miembros condensados al anillo pirazol de la Fórmula I, en donde de uno a tres miembros de dichos anillos heterocicloalquilo. y heterocicloalquenilo, y de uno a cinco miembros de dichos anillos bicicloheteroalquilo o bicicloheteroalquenilo son seleccionados independientemente de N, O y S, y en donde dichos anillos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquilo, y bicicloheteroalquenilo son sustituidos, opcionalmente, por uno a tres grupos R1 ; R8 es seleccionado de -H, alquilo -C1-C4, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)R11, -C(=0)OR12, y arilo -C6-Ci0, con la condición de que el anillo pirazol sea siempre aromático y que R8 esté fijado a cualquier nitrógeno del anillo; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de -H, -OH, alquilo C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, alcoxi -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -C(=0)R11, -S(0)nR11 , -C(=0)OR12,-S(0)nNR11R12, -(alquileno Ccero-C4Hcicloalquilo C3-C8), -(alquileno Ccero-C4)-(c¡cloalquenilo C4-C8), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C11)), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo Ce-Cu), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo de 3-8 miembros), y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros), en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi-o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, independientemente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -F, -Br -I, -CN, -N02, -NR14R15, -C(=)ONR 4R15, -C(=0)R11 , -C(=0)OR12, -S(0)nR11, -S(0)nNR14R15, -OH, alquilo -C C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, hidroxialquilo -C1-C6, ariloxi -(Ce-Cu), -heteroariloxi (de 5-14 miembros),-(Ccero-C4)-(arilo(C6-Ci4)), -(Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros), y alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces independientemente sustituidos por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I; o NR9R10 puede formar, independientemente, opcionalmente, un resto heterocicloalquilo a partir de cuatro a siete miembros en el anillo, comprendiendo dicho resto heterocicloalquilo, independientemente, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y que contienen, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles enlaces, y dicho resto heterocicloalquilo sustituido, independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR14R15, -C(=)ONR1 R15, -C(=0)R1 1, -C(=0)OR12, -S(0)nR1 1 , -S(0)nNR R15, -OH, alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -Ci-Ce que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, hidroxialquilo -CrC6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, ariloxi -(C6-C14), heteroariloxi (de 5-14 miembros), -{C8ro-C4)-(arilo (C6-C14)), -(Ccero-C4)-(heteroar¡lo de 5-14 miembros), y alquilo -CrC6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces e independientemente sustituidos por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br y I; R1 1 y R12 se seleccionan cada uno, independientemente, de H, alquilo -Ci-C6,-(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8),-(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C11)) y -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo Ce-C-io), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-8 miembros)), y -(alquileno (de 5-14 miembros)), y R11 y R12 son sustituidos, independientemente, opcionalmente, por uno a tres R1 b; R se selecciona de H, alquilo -C1-C6 que contiene opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C12), -(alquileno C-rCi2), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C2o)), y -(alquileno 08G?-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C2o)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C14) , -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-12 miembros)), -(alquileno Ccero-C4Hheter°-bi_ 0 hetero-tri-cicloalquilo (de 7-20 miembros)) y-(alquileno Ccero-C4Hheteroarilo (de 5-14 miembros)), y R13 se sustituye, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R b; R14 y R15 se seleccionan cada uno, independientemente, de -H, alquilo -C1-C20 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a cinco dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -C(=0)R11, -S(0)nR11 , -C(=0)OR12, -S(0)nNR11R12,-(alquileno Coero-CAMcicloalquilo C3-C12), -(alquile-no Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C12), -(alquileno Ccero-C4)-( i- o tri-cicloalquilo (C5-C20)), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C20)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C14), -(alquileno Ccer0-C4)-(heterocicloalquilo de 3-8 miembros) y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros), en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tri-cicloalquilo, bi- o tri-cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo son sustituidos cada uno, independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH,-C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, alcoxi -C C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, hidroxialquilo -Ci-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, heteroariloxi (de 5-14 miembros),-(ariloxi C6-C1 ), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C14), -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5-14 miembros)), y alquilo -C1-C6, independientemente sustituidos por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I y que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces; o NR1 R15 puede formar, independientemente, opcionalmente, un resto heterocicloalquilo de cuatro a siete miembros en el anillo, comprendiendo dicho resto heterocicloalquilo, independientemente, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles enlaces, y dicho resto heterocicloalquilo sustituido, independientemente, opcionalmente por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -S(0)n NH2, alccxi -Ci-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, hidroxialquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, heteroariloxi (de 5-14 miembros), -(ariloxi C6-C14) , -(alquileno Ccero-C4)-(arilo Ce-Cu), -(alquileno Ccero-C4Mheteroarilo (de 5-14 miembros)), y -(alquilo C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces independientemente sustituidos por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I; y en cada ejemplo, n es un número entero independientemente seleccionado de cero, 1 , 2 y 3; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula I inhiben la producción de péptido ?ß. Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles, por tanto, en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo AD, en mamíferos, incluidos los seres humanos. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-. Si A es - C(=0)Z-, entonces Z es preferiblemente -CH2- o -CH(OH)-. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor. En otra modalidad, R3 es alilo. En otra modalidad, R3 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, o -CH2CH2SCH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que R1 es alquilo -C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo (Ce-Ce), -(bi- o tri-cicloalquilo (C5-Cn)), -(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C11)), -(heterocicloalquilo (de 3-8 miembros)), -arilo(C6-Cio), -(heteroarilo (de 5-10 miembros), o alquilo C1-C4 sustituido por R1a en el que R1 a es -arilo(C6-Cio) o -heteroarilo (de 5-10 miembros). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que R1 es alquilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, o -bicicloalquilo (C7-C11), en donde dicho alquilo contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces, y en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo puede ser reemplazado, opcionalmente, por un flúor. Cuando, en una modalidad, R1 es alquilo C2-C10, R es de cadena lineal. Cuando, en otra modalidad, R1 es alquilo C2-C10, R es alquilo C3-C10 ramificado.
En otra modalidad, R es alquilo C3-C10 que comprende un carbono terciario, por ejemplo iso-propilo o 2-metil-propilo. En otra modalidad, R1 es alquilo C4-C10 que comprende un carbono cuaternario, por ejemplo, ter-butilo. En una modalidad adicional, R1 se selecciona de fenilo, tienilo y piridilo sustituido, opcional e independientemente, por uno o dos sustituyentes R1b. Cuando R1 is fenilo, tienilo, o piridilo sustituido, opcionalmente, por uno o dos sustituyentes R1b, entonces cada R b se selecciona, preferible e independientemente, de -(alquilo C1-C4) (en diferentes modalidades, que contiene, independientemente, opcionalmente, uno o dos dobles o triples enlaces), CF3, -(alcoxi C1-C4) (en diferentes modalidades, que contiene, independientemente, opcionalmente, uno o dos dobles o triples enlaces), -F, -Cl, -Br, fenilo y fenoxi. En una modalidad adicional, R1 es fenilo o piridilo y es sustituido, opcionalmente, por uno o dos sustituyentes R1b independientemente seleccionados de -F, -Cl y -CF3. En otra modalidad, R1 es cicloalquilo C3-C7, por ejemplo [2.2.1]-heptanilo. En cada una de las modalidades anteriormente mencionadas A es, preferiblemente, -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-, siendo Z, preferiblemente, -CH2- o -CH(OH)-. Además, R3, es, preferiblemente, alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3, y R6 es, preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y - CF3. En una modalidad adicional, A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-; Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3; R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 es -(alquilo C2-C12), cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo (C5-C8), -(bi- o tricicloalquilo C5-Cn), -(bi- o tricicloalquenilo C7-Cn), -(heterocicloaquilo (de 3-8 miembros)), -(arilo C6-Cio),-heteroarilo (de 5-10 miembros), o alquilo C1-C4 sustituido por R1a en donde R1a es -arilo (C6-Ci0) o -heteroarilo (de 5-10 miembros). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-. Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3; R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 es alquilo C2-Cio, cicloalquilo Ca-C^, o -bicicloalquilo (C7-C11), en donde dicho alquilo contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces, y en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo es reemplazado, opcionalmente, por un flúor. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-. Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3; R es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 es alquilo C2-C10 de cadena lineal o alquilo C3-C10 ramificado. En otra modalidad, A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-; Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3; R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 es alquilo C3-C10 que comprende un carbono terciario, por ejemplo iso-propilo o 2-metilpropilo, o R1 es alquilo C4-C10 que comprende un carbono cuaternario, por ejemplo ter-butilo. En una modalidad adicional, A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-; Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3; R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 se selecciona de fenilo, tienilo y piridilo sustituido, opcional e independientemente, por uno o dos sustituyentes R1b, preferiblemente, independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, CF3, -(alquiloxi CrC4), -F, -Cl, -Br, fenilo y fenoxi. En una modalidad adicional, A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-; Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, o R3 es alilo o -CH2CH2SCH3; R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 es fenilo o piridilo y es sustituido, opcionalmente, por uno o dos sustituyentes R1b independientemente seleccionados de -F, -Cl y -CF3.
En otra modalidad, A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-; Z es -CH2- o -CH(OH)-; R3 es alquilo C1-C4 en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, o R3 es afilo o -CH2CH2SCH3; R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3; y R1 es ciloalquilo C3-C7, por ejemplo [2.2.1 ]-heptanilo. En otra modalidad, esta invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que R7 se selecciona de -H, -alquilo (C1-C12) que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -alcoxi (d-C20) que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -F, -Cl, -Br, -I, -CN.-N02, -cicloalquilo (C3-C12) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor, (heterocicloalquilo (de 3-12 miembros)) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor, -arilo (C5-C14), -(heteroarilo (de 5-15 miembros)), -CHO, -C(=0)(alquilo CrCi5),-C(=0)(heterocicloalquilo (de 5-12 miembros)), -C(=0)(arilo C6-C14), -C(=0)(heteroarilo (de 5-15 miembros)), C(=0)(cicloalquilo C5-Ci2), -C(=0)0(alquilo CrC8),-C(=0)N(alquilo Ci-Cio)(alquilo C1-C10), -C(=0)N(alquilo Ci-Ci0)(arilo C6-Ci0),-C(=O)NH(arilo C6-C10), -C(=0)N(alquilo Ci-Cio)(heteroahlo (de 5-10 miembros)), -C(=0)NH(heteroarilo(de5-10miembros)),-C(=0)N(alquiloCiCio) (heterocicloalquilo (de 5-10 miembros)), -C(=0)NH(heterocicloalquilo (de 5-10 miembros)), -C(=0)N(alquilo Ci-Ci0)(cicloalquilo C5-C10), -C(=0)NH(cicloalquilo C5-C10), -S(0)n(alquilo C1-C15), -S(0)n(c¡cloalquilo C5-C12), -S(0)n(arilo C6-Ci5), - S(0)n(heteroarilo (de 5-10 miembros)), en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alcoxi CrC6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, -NR9R10, -(CH2)i-ioNR R10, -C(=0)R11, -S(0)n R11 , -C(=0)OR11, -C(=0)NR9R10, -S(0)nNR9R10, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo (de 4-12 miembros), arilo C6-C-15, heteroarilo (de 5-15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4-12 miembros), ariloxi C6-C12 y heteroariloxi (de 6-12 miembros). En otra modalidad, R7 es seleccionado de -alquilo C1-C12 que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, cicloalquilo C3-C12 sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor y heterocicloalquilo (de 3-12 miembros) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alcoxi C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, -NR9R10,-(CH2)i^NR9R10,C(=O)R11, -C(=0)OR11 , -C(=0)NR9R10, -S(0)nNR9R1°, -arilo (C6-Ci4),-(heteroarilo (de 5-15 miembros)), -(heterocicloalcoxi (de 4-12 miembros)), -ariloxi (C6-C12) y -(heteroariloxi (de 6-12 miembros)). En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de Fórmula I en los que R7 se selecciona de -alquilo C1-C12 que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces, -cicloalquilo (C3-C12) y -(heterocicloalquilo (de 3-12 miembros)), en el que dicho alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alcoxi C C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, -NR9R10 y -(CH2)i-6NR9R10. En otra modalidad, R7 se selecciona de -alquilo (C1-C12) que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces, -cicloalquilo C3-C12 y -heterocicloalquilo (de 3-12 miembros, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH y -alcoxi (C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces. En otra modalidad, R7 se selecciona de -(alquilo C1-C12) que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y cicloalquilo -(C3-C15), en donde dicho alquilo y cicloalquilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, independientemente, por uno a tres sustituyentes -NR9R10. En otra modalidad, R7 es -heterocicloalquilo (de 3-12 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo es sustituido , opcionalmente, s por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, alquilo -CrC6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces.y -alcoxi (C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente,, de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo -(C6-Ci0) y heteroarilo (de 5-15 miembros). Los términos "halógeno", "halo" y similares usados aquí, a menos que se indique de otro modo, incluyen F, Cl, Br y I. El término "alquilo" usado aquí, a menos que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados con restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ter-butilo. El término "alquenilo" usado aquí, a menos que se indique de otro modo, incluye restos alquilo con al menos un doble enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de alquenilo incluyen pero no se limitan a etenilo y propenilo. El término "alquinilo" usado aquí, a menos que se indique de otro modo, incluye restos alquilo con al menos un triple enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplo de grupos alquinilo incluyen pero no se limitan a etinilo y 2-propinilo. El término "cicloalquilo" usado aquí, a menos que se indique de otro modo, incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de cicloalquilo incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" son grupos carbocíclicos saturados no aromáticos que consisten en dos o tres anillos, respectivamente, en donde dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos bicicloalquilo incluyen espirogrupos y grupos de anillos condensados. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen pero no se limitan a biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo y espiro[4.2]heptilo. Un ejemplo de grupo tricicloalquilo es adamantanilo. En la técnica se conocen otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo y tales grupos son contemplados aquí por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo". "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" se denomina a los restos cicloalquilo, bicicloalquilo, y tricicloalquilo carbocíclicos no aromáticos como se ha definido anteriormente, excepto que comprenden uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan miembros del anillo de carbono (un doble enlace "endocíclico") y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un miembro de un anillo carbonado y un carbono adyacente de un no anillo (un doblé enlace "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a ciclopentenilo, ciclobutenilo y cidohexenilo, y un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es norbornenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo incluyen también grupos que son sustituidos por uno o más restos oxo. Ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcamforilo. En la técnica se conocen otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo y tales grupos se incluyen aquí dentro de las definiciones "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo".
El término "a rilo" usado aquí, a menos que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la separación de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, ¡ndenilo, indanilo y fluorofenilo. "Arilo" contempla grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Los términos "heterocíclico", "heterocícloalquilo" y términos similares usados aquí, se refieren a grupos cíclicos no-aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" son grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos heterobicicloalquilo incluyen espirogrupos y grupos de anillos condensados. En una modalidad, cada anillo en el heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con tal que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden incluir, también, sistemas anillo sustituidos por uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaesp¡ro[4.3]octilo y 1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. "Heteroarilo", usado aquí, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multiciclo que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir, también, sistemas anillo sustituidos por uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, pirídazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos al C o unidos al N donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido al N) o pirrol-3-ilo (unido al C). Los términos referidos a los grupos también abarcan todos los posibles tautómeros. Los compuestos de la Fórmula I pueden tener centros ópticos y, por tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantiómeras, diastereómeras y meso. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereómeros de tales compuestos de Fórmula I, así como sus mezclas racémicas y otras. La invención incluye, también, todos los tautómeros de Fórmula I. Cuando los compuestos de Fórmula I de la presente invención contienen un centro óptico al que están unidos R3 y R4, se prefiere el enantiómero "S". La presente invención incluye, también, compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I, que son idénticos a los expuestos en la Fórmula I excepto en que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más abundante en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Los compuestos de la Fórmula I de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables, complejos y derivados de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Compuestos isotópicamente marcados de la Fórmula I, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o substrato. En particular, se prefieren isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólíca, por ejemplo la incrementada semi-vida in vivo o los reducidos requisitos de dosificación y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. En la preparación de dichos compuestos, pueden ser preparados compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención, generalmente, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Sales de los compuestos de Fórmula I pueden ser obtenidas formando sales con cualquier grupo ácido o básico presente en un compuesto de Fórmula I. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I son las sales de ácido hidroclórico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di-p-toluoil-tartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido hidroyódico, ácido mandélico, de sodio, potasio, magnesio, calcio y litio. Las modalidades preferidas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de Fórmula I, todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos, y sus derivados que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo después de su administración. 2-(2-benzo[b]tiofen-4-il-acetilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propiona-mida; 2-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-m-tolil-acetilamino)-propionamida; 2-[2-(2,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-hidroxi-2-(4-tnfluorometil-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenN-2H-pi-razol-3-N)-propionamida; 2-(2-fluoro-2-fenil-acetilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propio-namida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-propionamida; 2-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-a8tilamino]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-propionamida; 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-acetilami-no]-propionamida; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilam¡no]-N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-il)-prop¡o-namida; N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-¡l)-2-[2-(4-trifluorometoxi-fen¡l)-acetilam¡-no]-prop¡onam¡da; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-¡l)-propionamida; éster (3,5-difluoro-fenil)-[1-(5-fenil-2H-p¡razol-3-ilcarbamoil)-etil-carbamoilo]-metíl¡co del ácido)-acético; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acet¡lamino]-N-(5-fen¡l-2H-pira-zol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fen¡l-2H-pira-zol-3-il)-prop¡onam¡da; 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fen¡l-2H-p¡ra-zol-3-il)-but¡ramida¡ 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-but¡ramida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-piridin-3-il-acetilamino)-butiramida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-2-(2-pir¡din-2-¡l-acet¡lamino)-butiramida; 2-[2-(5-bromo-pir¡din-3-¡l)-acetilam¡no]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-butiramida; 2-(3-c¡clopentil-prop¡onilamino)-N-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-il)-but¡ra-mida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-il-carbamo¡l)-propil]-am¡da del ácido 2- fenil-ciclopropanocarboxílico; éster metílico del ácido N-[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-il-carbamo¡l)-propil]-succinámico; 3,3-dimetil-N-[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-butirami-da; [1-(5-fenil-2H-p¡razol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido dode-canoico; 2-fenilacetilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido hexa-noico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido hep-tanoico; 2-(3-cloro-propionilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-(3-fenil-propionilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 3-metil-N-[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-butiramida; [1-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-¡lcarbamoil)-propil]-amida del ácido deca-noico; 2-butirilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-cloro-pentanoico; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; éster ter-butílico del ácido 3-{[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)- propilca rbamoil]-metil>-p¡perid¡n-1-carboxíl¡co; N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-¡l)-2-[2-(3-tr¡fluorometil-fenil)-acet¡lamino]-butiramida; 2-[2-(3-yodo-fen¡l)-acetilam¡no]-N-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; 2-[2-(3-cloro-fenil)-a8tilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; 4-metilsulfanil-2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acet¡lamino]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-butiramida; [3-metilsulfanil-1-(5-fenil-2H-p¡razol-3-¡lcarbamo¡l)-propil]-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-acetilamino-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butirami-da; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[2-(2-hidroxi-4-metil-pentanoilamino)-butirilamino]-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico¡ 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-N-(5-hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-hidrazinocarbonil-2H-pirazol-3-¡l)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(5-fenil-4H-[1 ,2,4]tria-zol-3-il)-2H-pirazol-3-i(]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-oxo-4,5-dihidro-pirazol [1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-metoxi-7-fenil-pirazol [1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetilamino]-buti-rilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-oxo-7-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-pirazol[1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; metilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (l -etil-propil)-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; butil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; ciclopropilmetil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(morfolino-4-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(pirrolidino-1-carbonil)- 2H-pirazol-3-il]-but¡ram¡da; piperidin-1 -il-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-but¡rilamino}-1 H-pirazol-3-carboxíl¡co; sec-butil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxilico; etil-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; ciclohexil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; dialilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoico; (5-butil-2H-pirazol-3- l)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoico; 2-fenilacetilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3-fluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; éster butílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- propionilamino}-1 H-p¡razol-3-carboxíl¡co¡ 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(1 H-indol-3-il)-2H-pira-zol-3-il]-propionamida; N-[5-(4-tert-butil-fenil)-2H-pirazol-3-N]-2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-ace-tilamino]-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(4-etil-fenil)-2H-pirazol-3-¡l]-propionamida; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; N-(4-bromo-5-fenil-2H-pirazol-3-íl)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-ace-tilamino]-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-amida del ácido 1 -[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-ciclopentanocarboxílico; N-(4-cloro-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil-aminoj-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamíno]-pent-4-enoico; éster ter-butílico del ácido [(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-ac»tilamino]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fen^ bencilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionilam¡no}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (4-bromo-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pent-4-enoico; éster metílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-2-fen¡l-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-acetamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pent-4-enoico; éster metílico del ácido 3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-il)-succinámico; 2-ciclohex¡l-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-p¡-razol-3-il)-acetamida; 2-ciclohexil-2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fe-nil-2H-pirazol-3-il)-acetamida; éster bencílico del ácido 3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-succinámico; (5-tiofen-2-il-2H-pírazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-2-fenil-acetilamino)-pent-4-eno¡co; (5-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(3-hidroxi-2-fenil- propionilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-adamantan-1 -il-acetilamino)-pentanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-am¡da del ácido 4-metil-pentanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3-metil-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopentil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopropil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-indan-2-il-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(3-fenil-butirilamino)-pentanoico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 5-oxo-hexanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lam¡no]-propionamida; N-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilami-no]-propionamida; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-pentano¡co; (5-t¡ofen-2-¡l-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-but¡ramida; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-ciclopropanocarboxílico; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-ciclopropanocarboxíl¡co; N-(5-bifenil-4-il-2H-p¡razol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(3',4'-dimetil-b¡fenil-4-il)-2H-pirazol-3-il]-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-pentanoico; 2-fenilmetanosulfonilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionami-da; 2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-(2-nitro-fenilmetanosulfonilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-fenilmetanosulfonil-amino-pentanoico; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-¡l)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonil-amino)-pentanoico; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-fenilmetanosulfonilamino-propio-namida; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-p-tolilmetanosul-fonilamino-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-fenilmetanosul-fonilamino-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(decano-sulfonila-mino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(bifenil-4-sulfonila-mino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenilmetano-sulfonilamino)-pentanoico; 2-bencenosulfonilamino-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-butiramida; (5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilmetano-sulfonilamino)-pentanoico; 2-(4,5-d¡cloro-tiofen-2-sulfonilamino)-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H -pirazol-3-il)-butiramida; y (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenilme-tanosulfonil-amino)-pentanoico¡ Otros compuestos específicos de la Fórmula I de la invención son: 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-[5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)-2-hidroxi-acetilamino]-N-[5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-2H-p¡razol-3-il]-butiramida; 2-hidroxi-N-{1-[5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-2H-pirazol-3-ilcar-bamoil]-propil}-3-metil-butiramida; 2-hidroxi-N-{1 -[5-(5-metoxi-1 ,5-dimetil-hexil)-2H-p¡razol-3-ilcarba-moil]-propil}-3,3-dimetil-butiramida; 2-(4,5-dicloro-tiofen-2-sulfonilam¡no)-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H -pirazol-3-il)-butiramida¡ (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenilme- tanosulfonil-amino)-pentanoico; y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y sus derivados que se transforman en un compuesto farmacéuticamnete activo después de ser administrados. Otros compuestos preferidos de Fórmula I son: bencil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; 2-[2-(1-bencil-piperid¡n-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; dibutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster ter-butílico del ácido 3-{[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-metil}-piperidin-1-carboxílico; éster ter-butílico del ácido 3-{[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-metil}-piperidin-1-carboxílico; etil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(4-fenil-piperazino-1 -carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2-hidroximetil-pirro-lidino-1 -carbonil)-2H-p¡razol-3-il]-but¡ramida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-acetilamino)-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2,6-dimetil-morfolino-4-carbonil)-2H-p¡razol-3-il]-butiramida; (2-hidroxi-etil)-propil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1 -(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carbonil)-piperidin-3-carboxílico; (2,2-dimetoxi-etil)-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; dietilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico ; diisobutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-am¡da del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; dibencilarnida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- butirilam¡no}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lam¡no]-N-[5-(2-etil-p¡per¡din-1 -carbo-nil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; bencil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil-amino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico¡ butil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil-amino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; dihexilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(1-bencenosulfonil-p¡peridin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(1-acetil-piperidin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; dipropilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-t2-(5-bromo-piridin-3-il)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3-metox¡-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster ter-butílico del ácido 3-{1-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-¡lcarbamo¡l]-butilcarbamo¡l}-5-met¡l-2-propil-hexanoico; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(5-fenil-piridin-3-il)-acetilamino]-butiramida; E-224354:N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-2-(2-piperidin-1 -¡l-acetilami-no)-butiramida; dipentilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 2-hidroxi-hexanoico; (5-fenil-2H-p¡razol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pentanoico; (2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difIuoro-fenil)-acetil-amino]-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2, 4]triazol[4,3-a]piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3,3-dimetil-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-butiramida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(5-o-tolil- piridin-3-il)-acetilamino]-pentanoico; 2-hidroxi-3-metil-N-[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-bu-tiramida; 2-[2-(2-oxo-azepan-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-butiramida; 2-[2-(2-oxo-azepan-3-il)-acetilamino]-N-(5-fen¡l-2H-p¡razol-3-il)-butiramida; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-but¡l]-am¡da del ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico; (5-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; y (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3, 5-d if I u o ro-fe n i I)-acetilamino]-hexanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-oxo-4,5-dihidro-pirazol [1 ,5-d][1 ,2,4]-triazin-2-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-metoxi-7-fenil-pirazol [1 ,5-d][1 ,2,4]-triazin-2-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-oxo-7-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-pirazol[1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; (5-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; y sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y sus derivados que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo después de ser administrados. Las modalidades más preferidas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de la Fórmula I, todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos, y sus derivados que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo después de su administración. 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionamida; N-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilami-no]-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-cícloprop¡l-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; 2-fenilacetilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-prop¡onam¡da; 2-[2-(3-fluoro-fenil)-acetilam¡no]-N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-il)-propio-namida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidrox¡-acetilam¡no]-N-(5-fen¡l-2H-p¡ra-zol-3-¡l)-propionamida; 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetilam¡no]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propio-namida; (5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pent-4-enoico¡ 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-2-h¡droxi-acet¡lam¡no]-4-metilsulfan¡l-N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidrox¡-acetilam¡no]-N-(5-fen¡l-2H-pira-zol-3-il)-butiramida; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[2-(2-hidroxi-4-metil-pentanoilamino)-butirilamino]-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fen¡1-2H-pira-zol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-piridin-3-il-acetilamino)-butiramida; 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; butil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; piperidin-1 -??-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetil-amino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico¡ ciclohexil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetila-mino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-acetila-mino)-pentanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 4-metil-pentanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3-metil-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopentil-acetila-mino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopropil-acetila-mino)-pentanoico; (5-fen¡l-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-acetilamino]-pentanoico; bencil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; dibutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-but¡r¡lamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; etil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclo exil-2-hidroxi-acetilamino)-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2,6-dimetil-morfolino-4-carbon¡l)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; (2-hidroxi-etil)-propil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butir¡lamino}-1H-p¡razol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1-(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carbonil)-piperidin-3-carboxílico; (2,2-dimetoxi-etil)-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxíl¡co; diisobutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; dibencilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2-etil-piperidin-1 -carbo-nil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; bencil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; butil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-but¡rilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico¡ dihexilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(1-acetil-piperidin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il) -butiramida; dipropilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(5-fenil^iridin-3-il)-acetilamino]-bu-tiramida; dipentilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-p¡razol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(5-o-tolil-piridin-3-il)-acetilamino]-pentanoico; y 2-hidroxi-3-metil-N-[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-etil]-buti-ramida. La presente invención proporciona, también, una composición farmacéutica para tratar, en un mamífero, una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß, cuya composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir la gamma-secretasa, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, también, una composición farmacéutica para tratar, en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß, cuya composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir la producción de ?ß, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, también, una composición farmacéutica para tratar, en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß, cuya composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir dicha enfermedad o estado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, también, una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, una enfermedad mediada por priones, miositis de corpúsculos de inclusión, accidente cerebrovascular y Síndrome de Down, cuya composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir la producción de ?ß, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, también, una composición farmacéutica para tratar, en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, una enfermedad mediada por priones, miositis de corpúsculos de inclusión, accidente cerebrovascular y Síndrome de Down, cuya composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir dicha enfermedad o estado y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona, también, un método para tratar, en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido ?ß, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz para inhibir la producción de ?ß. La presente invención proporciona, también, un método para tratar en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz para tratar dicha enfermedad o estado. La presente invención proporciona, también, un método para tratar en un mamífero, incluido en un ser humano, una enfermedad o estado seleccionado de la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, una enfermedad mediada por priones, miositis de corpúsculos de inclusión, accidente cerebrovascular y Síndrome de Down, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz para inhibir la producción de ?ß. La presente invención proporciona, también, un método para tratar en un mamífero, incluido un ser humano, una enfermedad o estado seleccionado de la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, una enfermedad mediada por priones, miositis de corpúsculos de inclusión, accidente cerebrovascular y Síndrome de Down, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz para tratar dicha enfermedad o estado. Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse solos o como una combinación con cualquier otro fármaco, incluyendo, pero no limitándose a cualquier agente mejorador de la memoria, agente antidepresivo, anxiolítico, agente antipsicótico, agente contra el trastorno del sueño, agente anti- inflamatorio, agente anti-oxidante, agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que disminuya el LDL o aumente el HDL), o un agente contra la hipertensión. Por consiguiente, esta invención proporciona, también, una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero, incluido un ser humano, en lo que necesite, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I y una cantidad eficaz de otro fármaco, por ejemplo un agente mejorador de la memoria, un agente antidepresivo, un anxiolítico, un agente antipsicótico, un agente contra el trastorno del sueño, un agente anti-inflamatorio, un agente antioxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que disminuya el LDL o aumente el HDL), o un agente contra la hipertensión, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona, también, un método para tratar la demencia, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I y una cantidad eficaz de otro fármaco, por ejemplo, un agente mejorador de la memoria, un agente antidepresivo, un anxiolítico, un agente antipsicótico, un agente contra el trastorno del sueño, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-oxidante, un agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que disminuya el LDL o aumente el HDL), o un agente contra la hipertensión. Los compuestos de Fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en el párrafo inmediatamente precedente, pueden usarse, opcionalmente, junto con un conocido inhibidor P-glicoproteína, como verapamil. Las presentes referencias a enfermedades y estados "asociados con producción de péptidos ?ß" indican una enfermedad o estado que es causado al menos en parte por péptidos ?ß y/o la producción de los mismos. Así, los péptidos ?ß son un factor contribuyente pero no necesariamente el único factor que contribuye a "una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß". Según la presente invención, los términos "tratamiento", "tratar" y similares, se refieren a invertir, mitigar o inhibir la progresión de un trastorno o estado. Como aquí se utiliza, "tratamiento" y "tratar" y términos similares pueden referirse, también, a disminuir la probabilidad o incidencia de la aparición de una enfermedad o estado en un mamífero comparado con una población testigo no tratada, o en el mismo mamífero antes del tratamiento. "Tratamiento" o "tratar" pueden, también, incluir, retrasar o impedir el comienzo de una enfermedad o estado. "Tratamiento" o "tratar" usados aquí abarcan, también, impedir la recurrencia de la enfermedad o estado. En la presente invención, el anillo pirazol es siempre aromático. Para los expertos en la técnica, será bien comprendido que el anillo pirazol es aromático cuando R8 está unido a cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo. Es bien conocido también que cuando R8 es hidrógeno, en la solución en equilibrio existen dos formas tautómeras de la fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados según los siguientes Esquemas y discusión de la reacción. A menos que se indique de otro modo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y A en los esquemas y discusión de la reacción que siguen son como se ha definido anteriormente. Esquema I El esquema I se refiere a la preparación de compuestos de la Fórmula I, la. Un aminopirazol 1 (5-sustituido-2H-pirazol-3-ilamina) o su correspondiente tautómero (5-sustituido-2H-pirazol-3-ilamina) está acoplado con un aminoácido 2 con nitrógeno protegido. El grupo Y que protege el nitrógeno puede ser seleccionado de cualquiera de los grupos protectores del nitrógeno bien conocidos en la técnica, por ejemplo los descritos en la documentación como en la de Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a Edición (1999). Ejemplos de un grupo de nitrógeno protegido para el reaccionante 2 incluyen cuando - C(=0)OY en 2 es butoxicarbonilo ("BOC", Y = ter-butilo) o benciloxicarbonilo ("CBZ", Y = bencilo), que se preparan con cualquier dicarbonato de di-terc-butilo (Aldrich Chemical Company, Miiwaukee Wisconsin), o cloroformiato de bencilo (Aldrich) en presencia de cualquier base inorgánica u orgánica (por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina) de aproximadamente 0 a aproximadamente 30°C en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno)) o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) (Esquema II) (véase, Muller, Methoden Per Orqanischen Chemie. "Vierte Auflage - Synthese von Peptiden I" — Houben Weyl — George-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/1). Esquema II El intermedio i puede ser preparado según el procedimiento mostrado en el Esquema III, usando un clorovinilnitrilo (Hartman 1984, Synthesis, pág. 276-277) o un cetonitrilo (Elnagdi, Tetrahedron, 1974, 31 , 63).
Esquema III Numerosos reactivos, bien conocidos en la técnica, pueden ser usados para acoplar 1 y 2 (en donde R es H) para formar 3a o una mezcla de 3a y 3 usando métodos de acoplamiento de péptidos patrón conocidos en la técnica de la química orgánica (Esquema I). La activación del ácido carboxílico con HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 il)-(1 ,1 ,3,3,-tetrametiluronio) o PyBOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -il)-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio) o TBTU en DMF con una base, como HBTU/trialquilamina, o HBOt/EDC/trialquilamina en un apropiado disolvente como cloruro de metileno, THF, DMF o una mezcla de dos disolventes, y mezcla de reactivos mezclados para formar una solución transparente. Muchos de estos agentes que acoplan péptidos o resinas para síntesis en fase sólida como Fmoc (hidroxilamina protegida con fluorenilmetilcarbonilo) enlazado a perlas de poliestireno son normales y bien conocidos en la documentación. La desprotección del grupo Fmoc puede llevarse a cabo bajo condiciones patrón usando piperidina al 20% en DMF. Referencias: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-W.^/V' /V'-tetrametiluronio ("HBTU", Aldrich Chemical Company) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio ("HATU", Aldrich) (Véase, Fieser, Reaaents for Organic Synthesis, 1986, Wiley Interscience, Nueva York, Vol. 12, p. 44; Hruby, Bioraanic Chemistrv: Peptides and Proteins, 1998, Oxford University press, Nueva York, pág. 27-64; Muller, Methoden Per Organischen Chemie. Vierte Auflage - Synthese von Peptiden II - Houben Weyl, George-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/2). Cuando se emplean reactivos ópticamente activos, las condiciones de la reacción, como temperatura, tiempo y selección de la base, deben ser cuidadosamente controladas para evitar la racemización. El grupo amino o grupo de ácido carboxílico protegido pueden ser preparados por métodos bien conocidos en la documentación para los grupos que protegen aminoácidos como los descritos en Organic Chemistry Journal, libro de texto tal como "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y Wuts descrito anteriormente. El compuesto 3a puede ser calentado a una temperatura apropiada desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 150 hasta aproximadamente 170°C para proporcionar el compuesto 3. El intermedio 3 del Esquema I, es desprotegido para proporcionar aminoamida 4 (o su correspondiente tautómero 1H-pirazol) bien por tratamiento con ácido fuerte en el caso de butoxicarbonilo o por hidrogenolisis en el caso de carbobenciloxicarbonilo. Específicamente, BOC- 3, en el tratamiento con ácido hidroclórico o ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxano, THF o cloruro de metileno), a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 19 horas proporciona las correspondientes sales de 4. Alternativamente, CBZ-3 puede ser desprotegido por hidrogenolisis catalítica en presencia de hidrógeno (desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 atmósferas), un catalizador de un metal pesado (por ejemplo, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, cargando el catalizador del 1 al 10 por ciento, presente de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,50 veces el de sustrato), y un disolvente (por ejemplo, metanol, etanol o acetato de etilo) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 °C desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 19 horas. Alternativamente, el intermedio 3 puede ser preparado por reacción de i y 2 (en donde R es alquilo, como metilo o etilo) en presencia de trialquilaluminio (como ???ß3) en un disolvente apropiado, como THF/tolueno o dicloroetano/tolueno o tolueno, a una temperatura adecuada, por ejemplo a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente reflujo, en una atmósfera o reactor de presión o sistema sellado. El compuesto la en el Esquema I (o su correspondiente tautómero 1 /-/-pirazol) se prepara a partir de la reacción de 4 con 9 en donde X es un grupo lábil (por ejemplo, haluro o triflato). La reacción se lleva a cabo desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 30°C en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno, acetato de etilo, o DMF) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, o N-metilmorfolina) desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 24 horas. Alternativamente, el compuesto la en el Esquema I se prepara a partir de la reacción de 4 con 9 en donde X es — OH usando un agente de acoplamiento amida patrón (como HBOt EDC/trietilamina en cloruro de metileno o DMF) similar a lo descrito anteriormente para la transformación de 1 y 2 a 3a y/o 3. Alternativamente, el compuesto Ib puede ser preparado según el procedimiento del Esquema IV, empleando las condiciones generales descritas para el Esquema I. En el Esquema IV, R puede ser alquilo o bencilo. El acoplamiento de 9 y 11. en el Esquema IV puede ser realizado entre aproximadamente 0 y aproximadamente 30°C en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno, acetato de etilo o DMF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina). Cuando R es alquilo, puede usarse cualquier hidrólisis ácida o básica para transformar 12 en 13. Si R es bencilo, puede usarse la hidrogenolisis catalítica para preparar 13.
Esquema IV La formación de enlace amida anterior puede prepararse a partir del acoplamiento del éster (12 en el Esquema IV) con 1 en presencia de trialquilaluminio (como AIMe3) en un disolvente apropiado, por ejemplo, THF, tolueno o una mezcla de THF/tolueno en un tubo abierto o sellado a una temperatura entre aproximadamente 80 y aproximadamente 150°C hasta transformación completa en el producto deseado Ib en el Esquema IV). Esquema V El grupo éster de R7 puede ser transformado en la amida correspondiente usando un método similar para la formación del enlace amida, preferiblemente usando trimetilaluminio en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, como THF/tolueno como se muestra en el Esquema V. El grupo halo X2 puede ser generado según el Esquema VI por reacción del material de partida en el que R5 es H con NBS, NCS, I2 en unos disolventes apropiados como cloruro de metileno, o cloroformo. El grupo halo puede ser reemplazado por otro grupo usando los métodos conocidos en la técnica, como intercambio metal-halógeno, seguido de enfriamiento con un electrófilo, o usando condiciones típicas de acoplamiento Suzuki empleando un catalizador como un complejo de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio con carbonato sódico como una base en un disolvente adecuado como THF, DME, Etanol y un ácido bórico. Sin tener en cuenta el procedimiento usado para preparar los compuestos de fórmula I, la purificación puede ser realizada por cristalización o usando cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano o con un gradiente de elución de cloroformo/metanol. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I pueden ser preparadas de una manera convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptables. Para aislar las sales pueden usarse técnicas convencionales de concentración o cristalización. Ilustrativos de ácidos adecuados son los ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, hidroclórico, hidrobrómico, hidroyódico, sulfámico, sulfónico como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, y ácidos relacionados. Bases ilustrativas son de sodio, potasio y calcio. Un compuesto de esta invención puede ser administrado individualmente o en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, soluciones acuosas estériles y varios disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden, entonces, ser fácilmente administradas en diversas formas de administración como pastillas, polvos, grageas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Si se desea, estas composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para los propósitos de la administración oral, las pastillas que contienen varios excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio, y fosfato cálcico pueden ser empleadas junto con varios desintegrantes como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, a menudo son muy útiles para la compresión agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenada. Materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se quieren suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo fundamental en dicho lugar se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, colores o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Para su administración parenteral, pueden emplearse soluciones que contengan un compuesto de esta invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solución acuosa estéril. Si es necesario, las soluciones acuosas de este tipo deben ser adecuadamente tamponadas y el diluyente líquido primero presentado isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente disponibles por técnicas normalizadas conocidas por los expertos en la técnica. Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables puede administrarse oralmente, transdérmicamente (por ejemplo, con el uso de un parche), parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente), rectalmente, o tópicamente. En general, la dosis diaria para tratar una enfermedad o estado neurodegenerativo o una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß oscilará, generalmente, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 5 gm/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Pueden hacerse variaciones basadas en los intervalos de dosis anteriormente mencionados por un médico de experiencia normal teniendo en cuenta consideraciones conocidas como peso, edad, y estado de la persona que ha de ser tratada, la gravedad de la aflicción, y la particular vía de administración escogida. Un compuesto específico de fórmula I puede ser determinado para inhibir la producción de péptidos ?ß usando ensayos biológicos conocidos por los de experiencia normal en la técnica, por ejemplo los ensayos descritos a continuación. La actividad de los compuestos de la invención en inhibir la actividad gamma-secretasa se determinó en una preparación de membrana solubilizada generalmente según la descripción proporcionada en McLendon et al. Cell-free assais for ^-secretase activiti, The FASEB Journal (Vol. 14, Diciembre 2000, pág. 2383-2386). Usando tales ensayos, se determinó que los compuestos de la invención tenían una actividad IC5o para inhibir la actividad gamma-secretase de menos que aproximadamente 32 micromolar. Por ejemplo, el Ejemplo 84, más adelante, tenía una IC50 de aproximadamente 1 micromolar, y el Ejemplo 138, más adelante, tenía una IC50 de aproximadamente 5 micromolar. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención. Tiene que comprenderse, sin embargo, que la invención completamente descrita aquí y citada en las reivindicaciones no pretende quedar limitada por los detalles de los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Procedimientos generales: Etapa A: Transformación de L-Norvalina en éster metílico de L-Norvalina HCI 3,0 g (25,6 mmol, 1 ,0 Eq.) de L-Norvalina se disolvieron en 50,0 mi de metanol y se enfriaron a 0 °C. Esto se saturó con gas HCI y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 14 horas, el disolvente se retiró y el sólido se secó durante la noche en un desecador con pentacloruro de fósforo. Se obtuvieron 3,6 g (86%) de un sólido blanco. (MS: 126,9/ [F1]) (H1NMR en CDCI3: 0,95, 3H t, (J=382 Hz), 1 ,46, 2H m, (J=587 Hz), 2,01 , 2H m, (J=806 Hz), 3,78, 3H s, (J=1512 Hz), 4,05, 1 H m, (J=1622,459 Hz), 8,74, 2H ancho s, (J=3495 Hz)) Etapa B: Síntesis de éster metílico del ácido 2-[2-(difluoro-fenil)-acetil amino]-pentanoico 1 ,0 g (7,8 mmol, 1 ,0 Eq.) del compuesto del título de la Etapa A se combinó en un matraz a temperatura ambiente con 1 ,62 g (9,4 mmol, 1 ,2 Eq.) de ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético, 4,1 g (9,4 mmol, 1 ,0 Eq.) de HBTU, 2,6 mi (18,7 mmol, 3,0 Eq.) de trietilamina, y 40 mi de diclorometano. Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, MS y TLC indicaron finalización de la reacción. La solución se extrajo sucesivamente con HC1 1 N, agua, bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera. Esta se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente. El aceite obtenido se purificó por cromatografía instantánea usando hexano: acetato de etilo 4:1 como eluyente. Se obtuvieron 800 mg (36%) del producto deseado. (MS: 286,2 [P+1]/ 284,1 [P"1]) ( f=0.70 TLC sobre sílice en hexano/acetato de etilo 1 :1)(H1N R en CD3OD: 0,84, 3H t, (J=339 Hz), 1 ,27, 2H m, (J= 510 Hz), 1 ,60, 1 H m, (J=641 ,855), 1,773, 1 H m, (J=708,639 Hz), 3,70, 3H s, (J=1478 Hz), 4,57, 1 H m, (J=1828 Hz), 5,91 , 1 H ancha d, (J=2362 Hz), 6,69, 1 H m, (J=2677 Hz), 6,78, 2H m, (J=2712 Hz)). Etapa C: Transformación de éster metílico del ácido 2-[2- (difluoro-feniO-acetil aminoj-pentanoico en ácido 2-[2-(3.5-difluoro-fenil)-acético Se disolvieron 800 mg (2,8 mmol, 1 ,0 Eq.) del compuesto del título de la Etapa B (éster metílico del ácido 2-[2-(difluoro-fenil)-acetil amino]-pentanoico) en una solución de 20 mi H2O/20 mi de tetrahídrofurano. Se añadieron 336 mg (14,0 mmol, 5,0 Eq.) de hidróxido de litio y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajustó a 1 ,0 con HCI 6,0N y el disolvente se separó por destilación hasta ½ del volumen original. En el seno de la solución, se precipitaron 700 mg (92 %) del producto deseado. (MS: 272,2 [P+1]/270,1 [F1]) (Rf= 0.30 (TLC sobre sílice en cloroformo/metanol 9:1) (H1NMR en CD3OD: 0,88, 3H m, (J=354 Hz), 1 ,41 , 2H m, (J=564 Hz), 1 ,65, 1 H m, (J=622 Hz), 1 ,80, 1 H m, (J=721 Hz), 3,55, 2H (J=1420 Hz), 4,32, 1 H m, (J=1728 Hz), 6,80, 1 H m, (J=2721 Hz), 6,90, 2H m, (J=2761 Hz).
Etapa D: Síntesis de N-f1-f5-amino-3-fenil-pirazol-1-carbonin-butil]-2-(3.5-difluoro-fenil)-acetamida Se combinaron 220 mg (1 ,38 mmol, 1 ,25 Eq.) de 5-amino-3-fenil-pirazol en un matraz a temperatura ambiente con 595 mg (1 ,38 mmol, 1 ,25 Eq.) de HBTU, 0,4 mi (3,3 mmol, 3,0 Eq.) de N-metil-piperidina y 8 mi de diclorometano. Después de 15 minutos, se añadieron 300 mg (1 ,1 mmol, 1 ,0 Eq.) del producto de la Etapa C (ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acético). MS y TLC indicaron finalización de la reacción después de 2,5 horas. La solución se extrajo sucesivamente con bicarbonato sódico saturado, agua, y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se retiró el disolvente. El sólido amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea usando hexano/acetato de etilo 3:1 dando 260 mg (57%) de un sólido blanco. (MS: 413,1 [P+1]/ 411 ,1 [P" 1]) (Rf=0,69 (TLC sobre sílice en hexano/acetato de etilo 1 :1)) (H1NMR en CD3OD: 0,95, 3H m, (J=380 Hz), 1 ,48, 2H m, (J=595 Hz), 1 ,97, 2H m, (J=789 Hz), 3,60, 2H s, (J=1439 Hz), 5,45, 1 H s, (J=2180 Hz), 5,74, 1 H m, (J=2296 Hz), 6,90, 1 H m, (J=2760 Hz), 6,92, 2H m, (J=2767 Hz), 7,33, 5H m, (J=2933 Hz), 7,75, 2H d, (J=3100 Hz)) Etapa E: Reordenación de N-H-(5-amino-3-fenil-pirazol-1-carbonil)-butin-2-3.5-difluoro-fenil)-acetamida en (5-fenil-2H-pirazol-3-ii)-amida del ácido 2-f2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico Se calentaron 260 mg del compuesto del título de la Etapa D (N-[1 -(5-amino-3-fenil-pirazol-1 -carbonil)-butil]-2-(3,5-difluoro-fenil)-acetamida) a cerca de 150 °C. Después de 2 horas, LC/MS indicó finalización de la reacción. El sólido se tituló con hexano dando 240 mg de producto final. (Rf=0,45 (TLC sobre sílice en hexano/acetato de etilo1 :1 ) (H1NMR en CD3OD: 0,93, 3H t, (J=372 Hz), 1 ,42, 2H m, (J=480 Hz), 1 ,67, 1 H m, (J=520 Hz), 1 ,72, 1 H m, (J=532 Hz), 3,59, 2H s, (J=1435 Hz), 4,23, 1 H m, (J=1678 Hz), 6,79, 3H m, (J=2714,266 Hz), 6,90, 2H m, (J=2759 Hz), 7,37, 2H m, (J=2949 Hz), 7,39, 1 H m, (J=2957 Hz), 7,39, 2H d, (J=2957 Hz)) Procedimiento para (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3.5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino1-pentanoico: Etapa A: Síntesis del éster ter-butílico del ácido [1-(5-amino-3-fenil-pirazol-1-carbonil)-butil]-carbámico Se combinaron 492 mg (2,26 mmol, 1 ,2 Eq.) de boc-norvalina en un matraz con 300 mg (1 ,9 mmol, 1 ,0 Eq.) de 5-amino-3-fenil-p¡razol, 0,80 mi (5,7 mmol, 3,0 Eq.) de trietilamina, 820 mg (1 ,9 mmol, 1 ,0 Eq.) de HBTU y 10 mi de diclorometano anhidro. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, MS y TLC indicaron finalización de la reacción. La solución se extrajo con bicarbonato sódico saturado seguido por agua y salmuera. Éste se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente. El aceite amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea usando hexano/acetato de etilo 3:1 como disolvente. Se obtuvieron 471 mg (69%) de aceite amarillo. (MS: 359/[P+1]) (Rf=0,89 en TLC sobre sílice con hexano/acetato de etilo 1 :1) (H1NMR in CD3OD: 0,95, 3H t, (J=383 Hz), 1 ,22, 9H s, (J=488 Hz), 1 ,41 , 2H m, (J=567 Hz), 1 ,97, 2H m, (J=790 Hz), 5,40, 1 H m, 5,75, 1 H s, (J=2299 Hz), 7,35, 3H m, (J=2938 Hz), 7,79, 2H m, (J=31 15 Hz). Etapa B: Reordenación/Eliminación de BOC para dar sal di-HCI de 2-amino-1-(5-amino-3-fenil-pirazol-1-il)-pentan-1-ona Se cogieron 471 mg del compuesto del título de la Etapa A (éster ter-butílico del ácido [1-(5-amino-3-fenil-pirazol-1-carbonil)-but¡l]-carbámico) en 4,5 mi de una solución de dioxano en HCI 4,0 N y se dejó agitando a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la MS indicó final de la reacción. El disolvente se retiró y el residuo obtenido se tituló con éter dando 250 mg (73%) de un sólido blanco. (MS: 259,2 [P+1) (H1NMR en DMSO: 0,87, 2H m, (J=350 Hz), 1 ,02, 3H t, (J=409 Hz), 1 ,29, 1 H m, (J=518 Hz), 1 ,72, 1 H m, (J=691 Hz), 3,51 , 1 H m, (J=1406 Hz), 6,86, 1 H s, (J=2742 Hz), 7,41 , 3H m, (J=2962 Hz), 7,67, 1 H d, (J=3068 Hz), 7,37, 1 H d, (J=3095 Hz), 8,23, 2H d, (J=3291 Hz). Etapa C: Síntesis de (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3.5-difluoro-fen¡l)-acetilamino1-pentanoico 160 mg (0,62 mmol, 1 ,0 Eq.) del compuesto del título de la Etapa C (2-am¡no-1-(5-amino-3-fenil-pirazol-1-il)-pentan-1-ona di-HCI) se combinaron en un matraz con 128 mg (0,74 mmol, 1 ,2 Eq.) de ácido 3,5-difluoro-fenil-acético, 0,31 mi (2,2 mmol, 3,0 Eq.) de trietilamina, 267 mg (0,62 mmol, 1 ,0 Eq.) de HBTU y 10 mi de diclorometano anhidro. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente MS y TLC indicaron finalización de la reacción. El producto deseado se confirmó por H1NMR y LC/MS. Procedimiento para 2-fenilmetanosulfonilamino-N-(5-fenil-2H- pirazol-3-il)-propionamida: Etapa A: Acoplamiento de BOC-Ala con aminopirazol para proporcionar éster ter-butílico del ácido f1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbarnoiD-etiiycarbámico: A 348 mg (2,2 mmol) de 5-fenil-2H-pirazol-3-ilamina (o su correspondiente tautómero 5-fenil-1 H-pirazol-3-ilamina) y 378 mg (2 mmol) de BOD-L-alanina (Aldrich) en 4 mi de cloruro de metileno se añadieron a 0°C gota a gota con agitación 0,61 mi (4,4 mmol) de trietilamina, seguido de 0,33 mi (3,3 mmol) de dietilcianofosfonato después de 20 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Después de determinar que la reacción había proseguido hasta su finalización mediante TLC y espectroscopia de masas, el cloruro de metileno se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCI 1 N, NaHC03 saturado y salmuera, seguido de secado con sulfato sódico. La evaporación produjo 770 mg de éster ter-butílico del ácido 1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-etil]-carbámico (Cuantitativo) (MS: 331 P+1/329 P-1 ) (Rf=0,6 TLC sobre sílice (cloroformo/metanol 9/1 ). Etapa B: Desbloqueo del éster ter-butílico del ácido 1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil etil-carbámico a dihidrocloruro de amino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida A 100 mg (0,30 mmol) de producto éster ter-butílico del ácido [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-etil]-carbámico de la Etapa A se añadió 1 mi de solución de dioxano en HCI 4 N (Aldrich) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante 3 horas. Después de evaporar a sequedad y trituración con éter, se obtuvieron 73 mg de dihidrocloruro de amino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida como un polvo blanco (80%) (MS: 231 [P+1 ] / 229 [P-1] )(RF = 0,2, TLC sobre sílice (cloroformo/ metanol 9/1 ). Etapa C: Acoplamiento de bencilsulfonilcloruro con dihidrocloruro de amino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida para proporcionar fenilmetanosulfonilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida A 73 mg del producto de la Etapa B (dihidrocloruro de amino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida) (0,24 mmol), trietilamina (0,10 mi, 0,72 mmol) en 2 mi de cloruro de metileno a 0o C con agitación se añadieron 46 mg (0,24 mmol) de cloruro de bencilsulfonilo. Después de 1 hora, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas. La espectroscopia de masas había indicado que la reacción había proseguido hasta su finalización. Usando el procedimiento de trabajo de la Etapa A mediante trituración con éter se produjeron 32 mg de fenilmetanosulfonilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida 7 (35%) pura. (MS: 385[P+1}/383[P-1]) (RF= 0,75 (TLC sobre gel de sílice con CHCI3/CH3OH 18/1 )). Los siguientes Ejemplos de los compuestos de Fórmula I de la invención se prepararon según los Esquemas l-VI en "Descripción detallada de la invención".
TABLA 1 TABLA 2 TABLA 3

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de Fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A se selecciona de -C(=0)C(=0)-,-C(=0)Z-, -C(=S)Z-, -C(=NR5)Z-, y -S(0)2-; en la que Z es -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OC(=0)R11)-, -CH(NH2)-, -CH(CH2(OH))-, -CH(CH(alquilo Ci-C4)(OH))-, o -CH(C(alquilo d-C4)(alqu¡lo C C4)(OH))- R1 se selecciona , de alquilo d-C2o y alcoxi -CrC2o, cicloalquilo(C3-Cs), cicloalquenilo(C4-C8), bi- o tri-cicloalquilo(C5-Cii), bi- o tri-cicloalquenilo(C7-Cii), heterocicloalquilo(de 3-8 miembros), arilo(C6-Ci4), o heteroarilo(de 5-14 miembros), en donde cada dicho alquilo y alcoxi, opcionalmente, contienen de uno a cinco dobles o triples enlaces, y en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo y alcoxi es reemplazado, opcionalmente, por un flúor; en donde, cuando R1 es alquilo o alcoxi, R1 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1a y en donde, cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, entonces R1 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1 b; R1 a es, en cada ejemplo, independientemente seleccionado de -OH, alquilo -C1-C6, que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -C C6 que contiene, independiente y opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=O)NR9R10,-S(O)nNR9R10,-C(=O)R1 1 ,-S(O)nR1 1 , -C(=0)OR12, cicloalquilo -C3-C8, c¡cloalquen¡lo-(C4-C8), bi- o tri-cicloalquilo (C5-C11), bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C11), heterocicloalquilo (de 3-8 miembros), arilo(C6-Ci4), heteroarilo (de 5-14 miembros), ariloxi (C6-C14), y heteroariloxi (de 5-14 miembros), en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloaquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, y heteroariloxi son sustituidos cada uno, independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1b; R1 b es, en cada ejemplo, independientemente seleccionado de - Cl, -F, -Br, -I , -CN, -N02, -(alquileno Ccero-C4)-NR9R10, -(alquileno Ccero-C4)-C(=)ONR9R10, -(alquileno Ccero-C4)-C(=0)R1 1 , -(alquileno Ccero-C4)-C(=0)OR12, -(alquileno Ccer0-C4)-S(O)nR11-(alquileno Ccero-C4)-S(0)nNR9R10, -(alquileno Ccero-C4)-OH, alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -(C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, hidroxialquilo -C1-C6, ariloxi -(C6-C14), heteroariloxi (de 5-14 miembros), arilo -(C6-Ci4), heteroarilo -(de 5-15 miembros), y alquilo -CrC6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces e independientemente sustituidos por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I; R2 es seleccionado de -H, alquilo -C1-C4 que contiene, opcionalmente, uno o dos dobles o triples enlaces, -C(=0)(alquiio C1-C4), arilo -(C6-Cio), -S02-(arilo C6-Ci0), y -S02-c2-(arilo C6-C10), y R2 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1b; R3 es seleccionado de alquilo -C1-C6, alquenilo -C2-C6, alquinilo -C2-C6,-(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C6), y -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C3-C6), en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado de -OH, alcoxi C1-C4, y -S-(alquilo C1-C4); R4 es H, D, F, o alquilo C C4; o R3 y R4 pueden formar juntos, opcionalmente, un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, piperidino, o resto perhidro-2H-pirano, en donde dicho resto formado por R3 y R4 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -Cl, -F, -CN, -CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -OCF3; R5 es seleccionado de -H, alquilo -C1-C6 sustituido, opcionalmente, por uno a tres grupos R1a, y arilo -C6-C10 sustituido, opcionalmente, por uno a tres R1a; o R5 y R1 pueden formar juntos, opcionalmente, un anillo heteroarilo de cinco a catorce miembros o un anillo heterocicloalquilo de cinco a ocho miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo contiene, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S, y en donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene, opcionalmente, de uno a tres dobles enlaces, y en donde dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo es sustituido, opcionalmente, por uno a tres grupos sustituyentes R1 ; R6 se selecciona de -H, alquilo -C1-C20, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)R11,-C(=0)OR12, -S(0)nNR9R10, -S(0)nR11, -C(=NR9)R15, cicloalquilo -(C3-C12), cicloalquenilo -(C4-C12), y arilo -C6-Ci0, en donde dicho alquilo, alquileno, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo de R6 son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1b; R7 se selecciona de H, -Cl , -F, -Br, -I , -CN, -N02, -NR14R15, -CF3, -C(=0)NR14R15 -C(=0)R13, -S(0)nR13, -C(=0)OR13, -C(=NR9)R15, -S(0)nNR14R15, alquilo -C1-C20, alcoxi -C1-C20, -(alquileno C3-C12), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo(C4-Ci2)), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo(C5-C2o)), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo(C7-C2o)), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-12 miembros)), -(alquileno Ccero-C4)-(heterobi- o heterotri-cicloalquilo (de 7-20 miembros)), -(alquileno Ccero-C4Harilo(C6-Ci4)), y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5-15 miembros)); en donde R7 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados de R1a, -(CH2)i-ioNR9R10, cicloalquilo -(C3-C12), -(heterocicloalquilo(de 4-12 miembros)), arilo -(C6-Ci4), -(heteroarilo (de 5-15 miembros)), -(heterocicloalcoxi(de 4-12 miembros)), ariloxi -(C6-C12) y -(heteroariloxi (de 5-12 miembros)); dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tri-cicloalquilo, b¡- o tri-cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arito, y heteroarilo de R7 son sustituidos cada uno, opcional e independientemente, por uno a seis F; cada uno de dichos alquilo, alcoxi y alquileno de R7 contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles o triples enlaces; y cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alcoxi y alquileno de R7 es reemplazado independientemente, opcionalmente, por un flúor; o R6 y R7 o R7 y su átomo de hidrógeno próximo pueden formar juntos, opcionalmente, un anillo de arilo -(Ce-Cío), un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo -(C6-C8), un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de cinco a ocho miembros, un anillo bicicloalquilo o biciloalquenilo de -(C10-C14) miembros, o un anillo bicicloheteroalquilo o bicicloheteroalquenilo de diez a catorce miembros condensado al anillo pirazol de la Fórmula 1 , en donde de uno a tres miembros de dichos anillos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, y de uno a cinco miembros de dichos anillos bicicloheteroalquilo y bicicloheteroalquenilo son seleccionados, independientemente, de N, O y S, y en donde dichos anillos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquilo, y bicicloheteroalquenilo son sustituidos, opcionalmente, por uno a tres grupos R1 b; R8 es seleccionado de -H, alquilo -C1-C4, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)R11, -C(=0)OR12, y arilo -C6-Ci0, con la condición de que el anillo pirazol sea siempre aromático y que R esté fijado a cualquier nitrógeno del anillo; R9 y R10 son seleccionados cada uno, independientemente, de -H, -OH, alquilo -Ci-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, alcoxi -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -S(0)nNR 1R12, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno C4-C8), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C11)), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-Cn)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo Ce-Cu), -(alquileno C8ro-C4)-(heterocicloalquilo de 3-8 miembros), y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros), en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi-o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -F, -Br -I, -CN, -NO2, -NR1 R15, -C(=)ONR1 R15, -C(=0)R11, -C(=0)OR12, -S(0)nR11 , -S(0)nNR14R15, -OH, alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -CrC6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, hidroxialquilo -C1-C6, ariloxi -(C6-C14), -heteroariloxi (de 5-14 miembros), -(Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros), y alquilo -C1-C6 que contiene independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y sustituidos, independientemente, por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I; o NR9R10 puede formar, independientemente, opcionalmente, un resto heterocicloalquilo a partir de cuatro a siete miembros de anillo, comprendiendo dicho resto heterocicloalquilo, independientemente, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, y S, y que contienen, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles enlaces, y dicho resto heterocicloalquilo sustituido, independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR14R15, -C(=)ONR14R15, -C(=0)R11, -C(=0)OR12, -S(0)nR11, -S(0)nNR14R15, -OH, alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, alcoxi -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, hidroxialquilo -Ci-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, ariloxi -(Ce-Cu), -heteroariloxi (de 5-14 miembros), -(Ccero-C4)-(arilo (C6-Ci4)), -(C8ro-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros) y alquilo -C1-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y sustituidos, independientemente, por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I ; R11 y R12 son seleccionados cada uno, independientemente, de H, alquilo -Ci-C6,-(alquileno C8ro-C4)-(cicloalquilo C3-C8), -(alquileno Ccero^)- (cicloalquenilo C4-C8),-(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C11)), y -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C11)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-8 miembros)), y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5-14 miembros)), y R11 y R12 son sustituidos, independientemente, opcionalmente, por uno a tres R1b; R13 es seleccionado de H, alquilo -C1-C6 que contiene, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C12), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C12), -(alquileno Coero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C20)), y -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquenilo (C7-C20)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C14), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 3-12 miembros)),-(alquileno Ccero-C4)-(hetero-bi- o hetero-tri-cicloalquilo (de 7-20 miembros)), y -(alquileno 08G0-C4)-(heteroarilo (de 5-14 miembros)), y R13 es sustituido, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes R1 b; R14 y R15 son seleccionados cada uno, independientemente, de -H, alquilo -C1-C20 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a cinco dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -C(=0)R1 1, -S(0)nR1 1 , -C(=0)OR12, -S(0)nNR11R 2,-(alquileno C3-C12), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C12), -(alquileno Ccero-C4)-(bi- o tri-cicloalquilo (C5-C20)), -(alquileno Ccero-C4)-( i- o tri-cicloalquenilo (C -C2o)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo Ce-Cu), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo de 3- 8 miembros), y -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14 miembros), en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tri-cicloalquilo, bi- o tri-cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo son sustituidos, cada uno independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo -C C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, -Cl, -F, -Br, -I , -CN, -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, alcoxi -Ci-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, hidroxialquilo -C1-C6 que contiene independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, -heteroariloxi (de 5-14 miembros), -(ariloxi C6-C14), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-Ci4), -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5-14 miembros)), y alquilo -C1-C6 sustituido, independientemente, por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I y que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces; o NR14R15 puede formar, Independientemente, opcionalmente, un resto heterocicloalquilo de cuatro a siete miembros en el anillo, comprendiendo dicho resto heterocicloalquilo, independientemente, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles enlaces, y sustituido dicho resto heterocicloalquilo, independientemente, opcionalmente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo -C C6, que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -N02, -NH2, -OH, -C(=0)H, -S(0)nH, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -S(0)nNH2, alcoxi -Ci-C6 que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, hidroxialquilo -C-i-Ce que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por flúor, -heteroariloxi (de 5-14 miembros), -(ariloxi C6-C14), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-Ci4), -(alquileno Ccero-C4)-(heteroarilo (de 5-14 miembros)), y -(alquilo C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces y sustituidos, independientemente, por uno a seis átomos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, y I; y en cada ejemplo, n es un número entero independientemente seleccionado de cero, 1 , 2 y 3.
  2. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que A es -C(=0)Z- o -C(=0)C(=0)-.
  3. 3. - Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Z es -CH2-o -CH(OH)-.
  4. 4. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, o 3, en el que R3 es alilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, o -CH2CH2SCH3.
  5. 5. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R6 es seleccionado de hidrógeno, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br, y -CF3.
  6. 6. -Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es alquilo -C2-C12, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo (Cs-Ce), bi- o tri-cicloalquilo-(C5-Ci i), bi- o tri-cicloalquenil-(C7-Cn ) , -(heterocicloalquilo (de 3-8 miembros)), arilo -(C6-C10), -heteroarilo (de 5-10 miembros), o alquilo d-C4 sustituido por R1a, en donde R1a es arilo -(C6-C10) o -(heteroarilo (de 5-10 miembros). 7 - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 es alquilo C2-C10 de cadena lineal o alquilo C3-C10 ramificado. 8. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es seleccionado de fenilo, tienilo, y piridilo sustituidos, opcional e independientemente, por uno o dos sustituyentes R1b. 9. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R7 es seleccionado de -H, -alquilo (C1-C12) que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -alcoxi (Ci-C20) que contiene, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y en donde cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -cicloalquilo (C3-C12) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor, heterocicloalquilo (de 3-12 miembros) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor, -arilo (C5-CH), heteroarilo (de 5-15 miembros), -CHO, -C(=0)(alquilo CrCi5),-C(=0)(heterocicloalquilo (de 5-12 miembros)), -C(=0)(arilo C6-C14), -C(=0)(heteroarilo (de 5-15 miembros)), -C(=0)(cicloalquilo C5-C12), -C(=0)0(alquilo CrC8),-C(=0)N(alquilo d-Cio)(alquilo C1-C10), -C(=0)N(alquilo C Cio)(ar¡lo C6-C10),-C(=O)NH(arilo C6-C10), -C(=0)N(alquilo Ci-Ci0)(heteroarilo (de 5-10 miembros)),-C(=0)NH(heteroarilo (de 5-10 miembros)), -C(=0)N(alquilo d-Cio)(heterocicloalquilo (de 5-10 miembros)), -C(=0)NH(heterocicloalqu¡lo (de 5-10 miembros)),-C(=0)N(alquilo Ci-Ci0)(cicloalquilo C5-Ci0), C(=0)NH(cicloalquilo C5-C10), -S(0)n(alquilo C Ci5), -S(0)n(cicloalquilo C5-C12), -S(0)n(arilo C6-C15), -S(0)n(heteroarilo (de 5-10 miembros)), en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, independientemente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -alcoxi (CrC6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, -NR9R10, -(CH2)i-ioNR9R10, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR11, -C(=0)NR9R10, -S(0)nNR9R10, cicloalquilo -(C3-C12), heterocicloalquilo (de 4-12 miembros), arilo -(Ce-Cis), heterarilo (de 5-15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4-12 miembros), ariloxi -(C6-C12) y heteroariloxi (de 6-12 miembros). 10.- Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R7 es seleccionado de alquilo -(C1-C12) que comprende, opcionalmente, de uno a cinco dobles enlaces y en el que cada hidrógeno es reemplazado, independientemente, opcionalmente, por un flúor, cicloalquilo -(C3-C12) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor y heterocicloalquilo (de 3-12 miembros) sustituido, opcionalmente, por uno a seis flúor, en el que dicho alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo son sustituidos cada uno, opcionalmente, independientemente, por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, alcoxi -(C1-C6) que contiene, independientemente, opcionalmente, de uno a tres dobles o triples enlaces, -NR9R10, -(CH2)i^NR9R 0,-C(=O)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)NR9R °, -S(0)nNR9R1°, arilo -(C6-C15), heteroarilo (de 5-15 miembros), heterocicloalcoxi (de 4-12 miembros), ariloxi -(C6-C12) y heteroariloxi (de 6- 2 miembros). 1 1.- Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste en: 2-(2-benzo[b]tiofen-4-il-acetilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propiona-mida; 2-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-m-tolil-acetilamino)-propionamida; 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-(2-fluoro-2-fenil-acetilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propio-namida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-propionamida; 2-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-propionamida; 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-acetila-mino]-propionamida; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-pro-pionamida; N-(5,fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(4-tnfluorometoxi-fenil)-acetilami-no]-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-propionamida; éster (3,5-difluoro-fenil)-[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-etilcarbamoiloj-metilico del ácido acético; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira- zol-3-¡l)-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-propionamida¡ 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2- ¡drox¡-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-butiram¡da; N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-¡l)-2-(2-pir¡din-3-¡l-acetilamino)-butiramida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-piridin-2-il-acetilamino)-butiramida; 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)-acetilamino]-Nr(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-(3-ciclopentil-propionilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-il-carbamoil)-propil]-am¡da del ácido 2-fenil-ciclopropanocarboxílico; éster metílico del ácido N-[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-il-carbamoil)-propil]-succinámico; 3,3-dimetil-N-[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-butira-mida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido dodecanoico; 2-fenilacetilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido hexanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido heptanoico; 2- (3-cloro-propionil-amino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-(3-fenil-propionilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 3- metil-N-[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-butiramida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido deca-noico; 2-butirilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 5-cloro-pentanoico; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; éster ter-butílico del ácido 3-{[1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-metil}-piperidin-1-carboxílico; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-butiramida; 2-[2-(3-yodo-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butira-mida; 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 4- metilsulfanil-2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiram¡da; [3-metilsulfanil-1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-amida del ácido 2-hidroxi-4-metil-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-acetilamino-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butirami-da; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[2-(2-hidroxi-4-metil-pentanoilamino)-butirilamino]-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-butirilamino}-1 H-p¡razol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-hidroximetil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-hidrazinocarbonil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(5-fenil-4H-[1 ,2,4]tria-zol-3-il)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-oxo-4,5-dihidro-pirazol [1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-metoxi-7-fenil-pirazol [1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- but¡rilam¡no}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(4-oxo-7-fenilsulfanilmetil-4,5-dihidro-pirazol[1 ,5-d][1 ,2,4]triazin-2-il)-butiramida; metilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico¡ (l -etil-propil)-amida del ácido 5- 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-but¡rilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; butil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; ciclopropilmetil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-but¡rilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-N-[5-(morfolino-4-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(pirrolidino-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; piperidin-1 -il-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; sec-butil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; etil-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; ciclohexil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoJ-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; dialilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butir¡lamino}-1 H-pirazol-3-carboxíl¡co; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; (5-fen¡l-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-pentanoico; (5-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-3-met¡l-pentanoico; 2-fenilacetilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3-fluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propio-namida; 2-[2-(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazo l-3-il)-propionamida; éster butílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(1 H-indol-3-¡l)-2H-pira-zol-3-il]-prop¡onamida; N-[5-(4-tert-butil-fen¡l)-2H-pirazol-3-¡l]-2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilam¡no]-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(4-etil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-propionamida; éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-feníl)-acetilamino]-propion¡lamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; N-(4-bromo-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡la-mino]-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[2-(3,5-difluoro-fen¡l)-acetilamino]-ciclopentanocarboxílico; N-(4-cloro-5-fenil-2H-p¡razol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡la-mino]-propionamida¡ (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pent-4-enoico; éster ter-butílico del ácido [(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-a8tilamino]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil-acético; bencilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (4-bromo-5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pent-4-enoico; éster metílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-2-fenil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pent-4-enoico; éster metílico del ácido 3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-succinámico; 2-ciclohexil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H- pirazol-3-¡l)-acetam¡da; 2-c¡clohexil-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fe-nil-2H-p¡razol-3-il)-acetamida; éster bencílico del ácido 3-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidrox¡-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-succinámico¡ (5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-h id roxi-2-fe n il-acetilamino)-pent-4-enoico; (5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(3-hidroxi-2-fenil-propionilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-adamantan-1 -il-acetilamino)-pentanoico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)- but¡l]-amida del ácido 4-metil-pentanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3-metil-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopentil-acetilam¡no)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopropil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-¡ndan-2-il-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(3-fenil-butirilamino)-pentanoico; [1 -(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 5-oxo-hexanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-prop¡onamida; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionamida; N-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetila-mino]-propionamida; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-am¡da del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3-metil-butiramida; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-ciclopropanocarboxílico; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 1-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-ciclopropanocarboxílico; N-(5-bifenil-4-¡l-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetila-mino]-propionamida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acet¡lamino]-N-[5-(3',4,-dimetil-b¡fenil-4-il)-2H-p¡razol-3-il]-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; 2-fenilmetanosulfonilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionami-da; 2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-(2-nitro-fenilmetanosulfonilarriino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; (5-ter-butil-2H-p¡razol-3-il)-amida del ácido 2-fenilmetanosulfo-nilamino-pentanoico; (5-tert-butil-2H-p¡razol-3-il)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilmetanosulfonilamino)-pentanoico; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-fenilmetanosulfonilamino-propio-namida; (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-p-tolilmetanosulfo-nilamino-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-fenilmetanosulfo-nilamino-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(decano-1 -sulfonilami-no)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(bifenil-4-sulfonilami-no)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-fenilmetano-sulfonilamino)-pentanoico; 2-bencenosulfonilamino-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-butiramida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilmetano-sulfonilamino)-pentanoico; 2-(4,5-dicloro-tiofen-2-sulfonilamino)-4-metil-sulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; y (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-am¡da del ácido 2-(4-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-pentanoico¡ bencil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-butirilam¡no}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; 2-[2-(1-bencil-piperidin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; dibutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; éster ter-butílico del ácido 3-{[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-metii}-piperidin-1-carboxílico; éster ter-butílico del ácido 3-{[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-met¡l}-piperidin-1 -carboxílico; etil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(4-fenil-piperazin-1-car-bonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-acetilamino)-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2,6-dimetil-morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; (2-hidroxi-etil)-propil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1-(5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carbonil)-piperidin-3-carboxílico; (2,2-dimetoxi-etil)-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; dietilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico ; diisobutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; dibencilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2-etil-p¡peridino-1-car-bonil)-2H-pirazol-3-il]-bütiramida; bencil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; butil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)- acetilamino]-but¡r¡lam¡no}-1 H-pirazol-3-carboxílico; dihexilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilaminoj-pentanoico; 2-[2-(1-bencenosulfonil-piperidin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(1-acetil-p¡peridin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; dipropilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(1 -metil-1 H-benzoimi-dazol-2-il)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(5-bromo-piridin-3-il)-acetilam¡no]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3-metoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoico; éster ter-butílico del ácido 3-{1-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilcartamoil]-butilcarbamoil}-5-metil-2-propil-hexanoico; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(5-fenil-piridin-3-il)-acetilamino]-butiramida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-piperidin-1 -il-acetilamino)-butira-mida; dipentilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 2-hidroxi-hexanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pentanoico; (2H-p¡razol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetila-minoj-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2, 4]triazol[4,3-a]piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-3,3-dimetil-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-butiramida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(5-o-tolil-piridin-3-il)-acetilamino]-pentanoico; 2-hidroxi-3-metil-N-[1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-propil]-butiramida; 2-[2-(2-oxo-azepan-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(2-oxo-azepan-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)- butiramida; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-am¡da del ácido 3,7-dimetil-octa-2,6-dienoico; (5-metil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; y (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amída del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-hexanoico; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 12.- Un compuesto según la reivindicación 11 , seleccionado del grupo que consiste en: 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-propionamida; N-(5-ter-butil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionamida; N-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-propionamida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilaminoj-pentanoico; (5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro- fenil)-acetilamino]-pentanoico; 5-ciclopropil-2H-p¡razol-3-¡l)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pentanoico¡ 2-fenilacetilamino-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3-fluoro-fenil)-acetilam¡no]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propio-namida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-prop¡onamida; 2-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-acetilam¡no]-N-(5-fenil-2H-pi-razol-3-il)-propionamida; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propio-namida; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-pent-4-enoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-4-metilsulfanil-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-butiramida; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pira-zol-3-il)-butiramida; éster etílico del ácido 5-(2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 5-[2-(2-hidroxi-4-metil-pentanoilamino)-butirilamino]-1 H-pirazol-3-carboxílico¡ éster etílico del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilam¡no]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-N-(5-fen¡l-2H-pira-zol-3-il)-propionamida; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-¡l)-2-(2-piridin-3-il-acetilamino)-butiramida; 2-[2-(5-bromo^iridin-3-il)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-butiramida; butil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butir¡lamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3-fenoxi-fenil)-acetilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-buti-ramida; piperidin-1 -¡lamida del ácido 5-(2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-but¡rilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; ciclohexil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilam¡no]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-acetilamino)-pentanoico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 4-metil-pentanoico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-but¡l]-amida del ácido 3-metil- pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopentil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclopropil-acetilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(3-bromo-fenil)-acetilamino]-pentanoico; bencil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico; dibutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; etil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(2-ciclohexil-2-hidroxi-acetilamino)-pentanoico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2,6-dimetil-morfol¡n-4-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; (2-hidroxi-etil)-propil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; éster etílico del ácido 1-(5-{2-[2-(3,5-d¡fluoro-fenil)-acetilamino]-butir¡lamino}-1 H-p¡razol-3-carbonil)-piperid¡n-3-carboxílico; (2,2-dimetoxi-etil)-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; diisobutilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; [1-(5-fenil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida del ácido 3,7-dimetil-oct-6-enoico¡ dibencilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; 2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-N-[5-(2-etil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-butiramida; bencil-etil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; butil-metil-amida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; dihexilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[2-(2,3-difluoro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-pentanoico; 2-[2-(1-acet¡l-p¡per¡din-3-il)-acet¡lamino]-N-(5-fen¡l-2H-pirazol-3- ¡l)-butiramida; dipropilamida del ácido 5-{2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]- butirilamino}-1 H-pirazol-3-carboxílico; N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-[2-(5-fenil-p¡r¡d¡n-3-¡l)-acet¡lam¡no]-butiramida; dipentilamida del ácido 5-(2-[2-(3,5-difluoro-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-1 H-1 -pirazol-3-carboxílico; [5-(4-cloro-fenil)-2H-p¡razol-3-¡l]-amida del ácido 2-[2-(5-o-tolil-piridin-3-il)-acetilamino]-pentanoico; y 2-hidroxi-3-metil-N-[1-(5-fen¡l-2H-pirazol-3-ilcarbamo¡l)-etil]-butiramida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 13. - Una composición farmacéutica para tratar, en un mamífero, una enfermedad o estado asociado con la producción de péptidos ?ß, cuya composición farmacéutica comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en una cantidad eficaz para inhibir la producción de ?ß, o b) en una cantidad eficaz para inhibir dicha enfermedad o estado, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. - Un método para tratar, en un mamífero, una enfermedad o estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angipatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de corpúsculos de inclusión, accidente cerebrovascular y Síndrome de Down, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero a) una cantidad de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, eficaz para inhibir la producción de ?ß, o b) una cantidad de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, eficaz para tratar dicha enfermedad o estado. 15.- Un método para tratar la demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, de forma aislada o en combinación con otro fármaco, bien separadamente o como parte de una única composición farmacéutica, en la que el otro fármaco se selecciona de un agente mejorador de la memoria, un agente antidepresivo, un anxiolítico, un agente antipsicótico, un agente contra el trastorno del sueño, un agente antiinflamatorio, un agente anti-oxidante, un agente modulador del colesterol, o un agente contra la hipertensión.
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