DE102006048924A1 - Acylaminopyrazole - Google Patents

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Stefan Dr. Heitmeier
Martin Dr. Hendrix
Johannes Dr. Köbberling
Dieter Dr. Lang
Ulrich Dr. Rester
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Abstract

Die Erfindung betrifft Acylaminopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Acylaminopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in, einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei wird aus dem Proenzym Faktor X das aktive Enzym Faktor Xa gebildet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung.
  • Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XIII, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität – systemisch – bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
  • Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blond 106, 2605 – 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649–659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
  • Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
  • Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
  • Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
  • Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
  • WO 2004/033434 beschreibt strukturell ähnliche Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    in welcher
    R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
    R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
    oder
    R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
    wobei der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, C1-C6-Alkylcarbonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,
    worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-amino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
    und
    wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
    oder
    R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
    wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino,
    R6 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkylsulfinyl,
    und
    wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
    oder
    R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind, und
    R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
    wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino,
    und
    wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
    wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert-Butylcarbonylamino.
  • Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylamino-carbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino-carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
  • Alkylsulfinyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, iso-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl und tert-Butylsulfinyl.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonyl-amino, n-Propoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, tert-Butoxy-carbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
  • Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl und Piperazin-2-yl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht,
    wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
    R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
    oder
    R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
    wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(C1-C4-Alkyl)piperazinyl steht,
    wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl,
    worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy,
    oder
    R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
    wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl,
    R6 für Phenyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino,
    und
    wobei Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino,
    oder
    R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
    und
    R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
    und
    wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
    wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Phenyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
    R2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
    wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
    R3 für Wasserstoff steht,
    R4 für iso-Propyl steht,
    oder
    R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
    wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
    R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    oder
    R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
    wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
    R6 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht,
    wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und C1-C4-Alkoxy,
    oder
    R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00140001
    wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
    und
    R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
    und
    wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
    wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit einem Substituenten Fluor oder Chlor.
  • Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Thienyl steht, wobei Thienyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
  • Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5-Fluor-2-thienyl oder 5-Chlor-2-thienyl steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5-Fluor-2-thienyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für iso-Propyl steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Hydroxycarbonyl.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und C1-C4-Alkoxy.
  • Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 2 Substituenten Methoxy oder einem Substituenten Methoxy und einem Substituenten Chlor.
  • Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für 3,4-Dimethoxyphenyl oder 3-Chlor-4-methoxyphenyl steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
    • [A] Verbindungen der Formel
      Figure 00150001
      in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00150002
      in welcher R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt werden, oder
    • [B] Verbindungen der Formel
      Figure 00160001
      in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
      Figure 00160002
      in welcher R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y2 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt, falls Y1 oder Y2 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
  • Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt, falls Y1 oder Y2 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Herstellung der Aminoimidazole ist beispielsweise von Cook, et al. J. Chem. Soc., 1949, 1074-1076 und Bador, et al. J. Chem. Soc., 1950, 2775-2780 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Verwendung finden unter anderem Peptidkupplungen und Alkylierungen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
    Figure 00180001
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
    Y3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht,
    mit Verbindungen der Formel H2N-R4 (VII),in welcher
    R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel
    Figure 00190001
    in welcher
    R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
    Y3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht, und
    Y4 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [A].
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Alternativ zum vorhergehend beschriebenen Verfahren können die Amine (II) auch durch reduktive Aminierung der primären Amine mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd hergestellt werden. Die primären Amine werden dabei durch Acylierung der Aminoimidazole (IV) erhalten, wobei die primäre Aminfunktion während der Acylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie beispielsweise einer Boc-Gruppe, geschützt ist, die nach der Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen abgespalten wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind dabei die N-geschützten Aminosäuren, die unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes aktiviert werden.
  • Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
  • Schema:
    Figure 00200001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.
  • Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
  • Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
  • Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
  • Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
    • • Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase-Inhibitoren;
    • • Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)-Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; beta-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
    • • Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen, wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
    • • antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
    • • plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
    • • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten);
    • • Antiarrhythmika
    • • Chemotherapeutika maligner Tumore wie Anti-Metaboliten, alkylierende Zytostatika, Topoisomerase-Hemmstoffe, Mitose-Hemmstoffe und zytostatisch wirksame Antibiotika, Hormone, Hormon-Antagonisten, sonstige Zytostatika (Antikörper, Kinase-Inhibitoren, Zytokine).
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • abs.
    absolut
    Boc
    tert-Butoxycarbonyl
    CDCl3
    Deuterochloroform
    CO2
    Kohlendioxid
    d
    Tag
    DIEA
    N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP
    4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF
    Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    d. Th.
    der Theorie
    EDC
    N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
    eq.
    Aquivalent
    ESI
    Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    ges.
    gesättigt
    h
    Stunde
    HOBt
    1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
    HPLC
    Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    konz.
    konzentriert
    LC-MS
    Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
    min.
    Minuten
    MS
    Massenspektrometrie
    MW
    Molekulargewicht [g/mol]
    NMR
    Kernresonanzspektroskopie
    PyBOP
    1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
    Rf
    Retentionsindex (bei DC)
    RP-HPLC
    Reverse Phase HPLC
    RT
    Raumtemperatur
    R
    Retentionszeit (bei HPLC)
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
  • HPLC Methoden:
    • Methode 1: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • LC-MS Methoden:
    • Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
    • Methode 2: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min 100%A → 2.9 min 30%A → 3.1 min 10%A → 5.5 min 10%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
    • Methode 4: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm. Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2 min 65%A → 4.5 min 5%A → 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • GC-MS Methoden:
    • Methode 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A Natrium 2-Cyano-2-phenylethenolat
    Figure 00280001
  • 21.5 g (184 mmol) Benzylcyanid werden langsam in 135 ml (202 mmol) einer 1.5 M Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-natriumamid eingetragen. Es wird bei 10°C 30 min nachgerührt, bevor 14.2 g (193 mmol) Ethylformiat zugetropft werden. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, nach weiteren 16 h rühren wird der Niederschlag abfiltriert, mit wenig Tetrahydrofuran und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 28.6 g (93% d. Th.) Kristalle.
    LC-MS (Methode 2): Rt = 2.99 min
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.7 (t, 1H).
  • Beispiel 2A 2-Cyano-2-phenylvinyl 4-methylbenzenesulfonat
    Figure 00280002
  • 35.3 g (185 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 50 ml Toluol gelöst und mit 29.5 g (176 mmol) Natrium 2-Cyano-2-phenylethenolat, gelöst in 200 ml N,N-Dimethylformamid unter Zutropfen bei 20°C versetzt. Es wird weitere 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit 1 l Wasser verdünnt wird. Die Mischung wird mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf alkalischen pH eingestellt und dreimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Umsetzungen verwendet. Man erhält 9.6 g (18% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 3): Rt = 2.81 min Beispiel 3A 1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-amin
    Figure 00290001
  • 4.8 g (43.4 mmol) Kalium-tertiärbutylat werden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 3.6 g (33.4 mmol) Phenylhydrazin versetzt. Bei dieser Temperatur wird weitere 10 min nachgerührt, bevor 10 g (33.4 mmol) 2-Cyano-2-phenylvinyl-4-methylbenzenesulfonat portionsweiße zugegeben werden. Die Kühlung wird entfernt und die Reaktionslösung stufenweise auf 75°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird weitere 5 h gerührt. Man lasst erkalten und destilliert das Lösemittel zu drei viertel im Vakuum ab. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch mit einem Gradienten aus Dichlormethan und Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 3.7 g (41% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.15 min
    MS (DCIpos): m/z = 236 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.6 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 5.2 (b, 2H).
  • Beispiel 4A 2-Chlor-N-(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid
    Figure 00300001
  • 330 mg (1.4 mmol) 1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-amin werden in 5 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird 293 μl (2.1 mmol) Triethylamin und 145 μl (1.8 mmol) Chloracetylchlorid zugegeben. Die Kühlung wird entfernt und es wird weitere 2 h nachgerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 191 mg (44% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.40 min
    MS (DCIpos): m/z = 312 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.3 (m, 4H), 4.2 (s, 2H).
  • Beispiel 5A 2-N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid
    Figure 00300002
  • 188 mg (0.6 mmol) 2-Chlor-N-(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid werden in 4 ml Acetonitril gelöst und mit 288 mg (4.8 mmol) Isopropylamin versetzt. Es wird 16 h auf 50°C erhitzt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wird. Es wird zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 140 mg (71% d. Tb.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.97 min
    MS (DCIpos): m/z = 335 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 2.8 (m, 1H), 1.0 (d, 6H).
  • Die Aminopyrazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 3A hergestellt. Bei Beispiel 7A wird als Edukt statt des Tosylats das Ethylat verwendet.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Die Chlor-acetamino-aminopyrazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4A hergestellt.
  • Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Die 3-[(N-Isopropylglycyl)amino]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxylate der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 5A hergestellt.
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Beispiel 21A Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat
    Figure 00350002
  • Unter einer Argon-Atmosphäre werden 5.00 g (22.30 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C heruntergekühlt. 28.98 ml (5.32 g, 28.98 mmol) einer 1M Lösung aus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran werden über 30 min hinzugetropft. Unter gelegentlicher Zugabe von trockenem Tetrahydrofuran wird die Suspension in einem rührbaren Zustand gehalten. Die Suspension wird für 1 h bei –78°C gerührt und anschließend werden 2.89 ml (4.05 g, 33.44 mmol) 3-Bromprop-1-en hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird für 2 h bei –20°C gerührt und anschließend mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und einem Hexan/Diethylether-Gemisch versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit einer Hexan/Diethylether-Mischung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wascht man mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 6.33 g (64% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.61 min
    MS (DCI(NH3)): m/z = 282 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94-6.68 (m, 3H), 5.78-5.43 (m, 1H), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 6H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.75-2.32 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 3H).
  • Beispiel 22A Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat
    Figure 00360001
  • 6.33 g (23.95 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat wird in 67 ml trockenem Dichlormethan gelöst und auf –78°C gekühlt. Man leitet solange Ozon durch die Lösung bis das Startmaterial verbraucht ist. Anschließend wird Sauerstoff durch die Lösung geleitet und 7.03 ml Dimethylsulfid zugegeben. Man lässt den Reaktionsansatz über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und rotiert diesen im Vakuum unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 1.48 g (23% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 6.83 min
    GC-MS (Methode 1) (EI): m/z = 266 (M)+
  • Beispiel 23A Methyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetat
    Figure 00360002
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung aus 1.16 g (4.36 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat und 601.6 mg (4.79 mmol) Methyl-glycinat Hydrochlorid in 32.5 ml Eisessig wird portionsweise 2.85 g (43.56 mmol) Zink hinzugefügt. Der Ansatz wird für 4 h unter Rückfluss gekocht und anschließend lässt man die Lösung erkalten. Man fügt Chloroform hinzu, filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethanol/Chloroform (1:1) gewaschen. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum einrotiert. Den Rückstand löst man in Essigsäureethylester und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum bis zur Trockne einrotiert und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Man erhält 900 mg (26% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.49 min
    MS (ES+): m/z = 294 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.93-6.72 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 23.0, 17.6 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.50-1.93 (m, 2H, teilweise unter DMSO-Signal).
  • Beispiel 24A [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]essigsäure
    Figure 00370001
  • 912.1 mg (3.11 mmol) Methyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetat werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml einer wässriger 1N Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger 6N Salzsäure angesäuert, mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 637 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): δ = 3.23 min
    MS (DCI(NH3)): m/z = 297.1 (m+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (br s, 1H), 6.92-6.72 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 29.1, 17.6 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 6H), 3.62-3.38 (m, 3H), 2.49-1.89 (teilweise unter DMSO Signal, m, 2H).
  • Beispiel 25A 1-Iodaceton
    Figure 00380001
  • Man löst 4.34 ml (5.00 g, 54.04 mmol) Chloraceton in 10 ml Aceton und fügt 9.87 g (59.44 mmol) Kaliumiodid hinzu. Nach 1.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Feststoff abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Mutterlauge wird unter gelindem Erwärmen und leichtem Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
    GC-MS (Methode 1): Rt = 2.07 min
    GC-MS (Methode 1, EI+): m/z = 184.0 (M)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
  • Beispiel 26A 2-(E/Z)-1-Iodaceton-O-benzyloxim
    Figure 00380002
  • 8.375 g (45.52 mmol) 1-Iodaceton und 5.61 g (45.52 mmol) O-Benzylhydroxylamin werden in Methanol/Wasser (45 ml/14 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man rotiert unter vermindertem Druck das Lösungsmittel auf ein Volumen von 15 ml ein und fügt Dichlormethan und Wasser hinzu. Die wässrige Phase extrahiert man dreimal mit Dichlormethan und vereinigt die organischen Phasen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Man erhält 8.88 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 und 4.95 min
    MS (ES+): m/z = 290 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Isomerenmischung): δ = 7.42-7.42 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
  • Beispiel 27A Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat
    Figure 00390001
  • Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung aus 1.55 mg (6.92 mmol) Ethyl-3,4-dimethoxyphenylacetat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, wird unter einer Argonatmosphäre 4.50 ml (0.96 g, 8.99 mmol) einer 2M Lösung Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran zugetropft. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und kühlt anschließend wieder auf –78°C ab. Man tropft eine Lösung aus 2.00 g (6.92 mmol) 2-(E/Z)-1-Iodaceton-O-benzyloxim in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu und lässt den Ansatz abermals auf Raumtemperatur kommen und rührt 1 h unter Rückfluss. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2.10 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.87 und 4.97 min
    MS (DCI(NH3)): m/z = 386 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Isomerengemisch): δ = 7.39-7.22 (m, 5H), 6.92-6.65 (m, 3H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.12-3.82 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 6H), 2.99-2.76 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H, unter DMSO Signal), 1.83-1.59 (m, 3H), 1.16-1.04 (m, 3H).
  • Beispiel 28A 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on
    Figure 00400001
  • 500 mg (1.30 mmol) Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat wird in 300 ml Methanol gelöst und 1.52 g einer 50%igen Raney-Nickel-Suspension in Wasser wird hinzugefügt. Die Reaktionssuspension wird über Nacht bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite® abgetrennt und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels preparativer HPLC aufgetrennt und die Produktfraktionen vereinigt. Nach Trocknung am Hochvakuum erhält man 204 mg (67% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.37 min
    MS (DCI(NH3)): m/z = 236 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (s, 1H), 6.91-6.69 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H unter DMSO-Signal), 2.28-1.98 (m, 1H), 1.17 (t, J= 5.9 Hz, 3H).
  • Beispiel 29A tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetat
    Figure 00400002
  • Unter einer Argon-Atmosphäre wird 289.0 mg (1.23 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrolidin-2-on in trockenem 1-Methyl-2-pyrolidinon gelöst und man fügt 58.95 mg (1.47 mmol) einer 60%igen Natriumhydrid-Suspension hinzu. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wird 362.75 μl (479.19 mg, 2.46 mmol) tert.-Butylbromacetat hinzugegeben. Es tritt eine stark exotherme Reaktion ein. Nach weiteren 20 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen und die Reaktionsmischung ohne weitere Aufarbeitung mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält 147 mg (34% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.27 min
    MS (ES+): m/z = 350.0 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.71 (m, 3H), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.89-3.54 (m, 9H), 2.68-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 3H).
  • Beispiel 30A 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]essigsäure
    Figure 00410001
  • 270 mg (0.77 mmol) tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetat werden in 7.5 ml einer 4 M Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan/Wasser gelöst und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert und man löst den Rückstand in 2 ml Wasser und 10 ml Essigsäureethylester. Die Lösung wird heftig für 5 min gerührt. Die Lösung wird über eine EXtrelut®-NT3-Säule getrocknet und mehrfach mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Lösung wird im Vakuum unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 205 mg (78% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.41 min
    MS (ES-): m/z = 292.1 (M-H)-
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.71 (br s, 1H), 6.94-6.68 (m, 3H), 4.24-3.43 (m, 10H), 2.70-1.49 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 3H).
  • Beispiel 31A 4-tert-Butyl-1-ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat
    Figure 00420001
  • Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung aus 10.0 g (44.59 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Argon-Atmosphäre 28.98 ml (10.63 g, 57.97 mmol) einer 2M Lösung Natrium-hexamethylendisilazan in Tetrahydrofuran zugetropft. Um eine Verfestigung der Reaktionslösung zu vermeiden, werden weitere 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei –78°C gerührt und anschließend gibt man 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzu. Die Lösung wird 2 h bei –20°C gerührt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und eine 1:1 Mischung aus Hexan und Diethylether hinzu. Man extrahiert zweimal die wässriger Phase mit 1:1 Hexan/Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abschließend im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 13.7 g (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.72 min
    MS (DCI(NH3)): m/z = 356 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.92-6.73 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H, unter DMSO-Signal), 137 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
  • Beispiel 32A 4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure
    Figure 00430001
  • 4.0 g (11.82 mmol) 4-tert-Butyl-1-ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat werden in 2.1 ml Methanol gelöst und man fügt eine Lösung aus 82.92 mg (1.48 mmol) Kaliumhydroxid in 2.1 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend sorgsam mit einer 1N wässrigen Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 376 mg (quantitative Ausbeute) des gewünschten Produkts.
    MS (DCI(NH3)): m/z = 328 (M+NH4)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.31 (br s, 1H), 6.95-6.73 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-3.82 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H, unter DMSO-Signal), 1.36 (s, 9H).
  • Beispiel 33A Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat
    Figure 00430002
  • 4.0 g (13.4 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat werden mit 422 mg (13.4 mmol) wässrigem Formaldehyd in 13 ml Dimethylsulfonamid gelöst. Es wird 262 mg (0.77 mmol) Natrium-ethanolat gelöst zu 20% in Ethanol zugegeben. Nach 30 min wird das Gemisch mit Essigsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.9 g (56% d. Th.) des Produktes.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (d, 6H), 3.6 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.2 (t, 3 H).
  • Beispiel 34A 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropansäure
    Figure 00440001
  • 300 mg (1.18 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat werden in 2 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser gelöst und mit 34 mg (1.42 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wird 1 h bei 50°C gerührt bevor nochmals 8 mg (0.33 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben werden. Nach einer weiteren Stunde bei 50°C wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 131 mg (49% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 244 (M+NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 2.83 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.3 (b, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.6 (b, 1H), 3.9 (t 1H), 3.7 (d, 6H), 3.5 (m, 2H).
  • Beispiel 35A 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butansäure
    Figure 00440002
  • 500 mg (2.55 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 1.17 g (6.37 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als 1M Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 670 mg (2.8 mmol) 2-(Brom-ethoxy)-tert-butyldimetylsilan zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 361 mg (40% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.95 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.5 (m, 3H), 2.6 (s, 6H), 2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.9 (s, 9H).
  • Beispiel 36A 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pent-4-en-säure
    Figure 00450001
  • 5.0 g (25.5 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 11.7 g (63.7 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als 1M Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 3.4 g (28.0 mmol) Allylbromid zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 4.7 g (78% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 254 (M+NH4)+
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.85 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.7 (d, 6H), 3.5 (t, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)..
  • Beispiel 37A tert-Butyl-3-{2-[{2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-2-oxoethyl}piperidin-1-carboxylat
    Figure 00460001
  • 120 mg (0.36 mmol) 2-N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 96 mg (0.4 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-3-yl]essigsäure, 5.5 mg (0.04 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 76 mg (0.4 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionslösung mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 186 mg (92% d. Tb.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 5.04 min
    MS (DCIpos): m/z = 560 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8-10.2 (m, 1H), 8.9 (b, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.2-7.7 (m, 8H), 3.6-4.6 (m, 5H), 0.9-2.9 (m, 23H).
  • Beispiel 38A tert-Butyl-(2R)-2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)carbamoyl]pyrrolidin-1-carboxylat
    Figure 00470001
  • 103 mg (0.44 mmol) 1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-amin und 94 mg (0.44 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-D-prolin werden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 381 μl Diisopropylethylamin und 250 mg (0.66 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 61 mg (32% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
    LC-MS (Methode 3): Rt = 3.74 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.2-7.8 (m, 10H), 4.2-4,4 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H) 1.3-1.5 (m, 9H).
  • Beispiel 39A tert-Butyl (4S)-4-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)carbamoyl]-1,3-thiazolidin-3-carboxylat
    Figure 00480001
  • 50 mg (0.21 mmol) 1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-amin und 50 mg (0.21 mmol) (R)-N-(t-Butylcarbonyl)-thiazolidin-4-carbonsäure werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 185 μl Diisopropylethylamin und 121 mg (0.32 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 29 mg (30% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
    LC-MS (Methode 3): R1 = 3.82 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (b, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.2-7.8 (m, 10H), 4.6-4,8 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 1.4-1.5 (b, 9H).
  • Beispiel 40A Methoxy(4-methoxyphenyl)essigsäure
    Figure 00480002
  • 2 g (14.7 mmol) 4-Methoxy-benzaldehyd werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 4.5 g (17.6 mmol) Bromoform versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 4.1 g (73.4 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol so zugetropft, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 5°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Kühlung entfernt und weitere 16 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird auf sauren pH gebracht und ebenfalls mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC und einem Gradienten aus Wasser und Acetonitril aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 2.3 g (82 % d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 3.31 min
    MS (DCIpos): m/z = 151 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (b, 1H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.7 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H).
  • Die Phenylessigsäuren der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 24A hergestellt.
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1 N2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid
    Figure 00510001
  • 60 mg (0.18 mmol) 2-N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid werden in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 40 mg (0.2 mmol) 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure, 2.4 mg (0.02 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 38 mg (0.2 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionslösung mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 84 mg (92% d. Th.) Produkt.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.56 min
    MS (DCIpos): m/z = 513 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (b, 1H), 8.9 (b, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.6-6.9 (m, 3H), 3.4-4.6 (m, 11H), 1.0 (b, 6H).
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (HATU) oder (1H-Benzotriazol-1-yloxy)(tripyrrolidin-1-yl)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Beispiel 28 N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-N2-(piperidin-3-ylacetyl)glycinamid
    Figure 00580002
  • 100 mg (0.18 mmol) tert-Butyl-3-{2-[{2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-(isopropyl)amino]-2-oxoethyl}piperidin-1-carboxylat werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 407 mg (157 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 80 mg (97% d. Th.) Produkt.
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.47 min
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8-10.2 (m, 1H), 8.9 (b, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.2-7.7 (m, 9H), 3.8-4.6 (m, 4H), 0.9-3.4 (m, 16H).
  • Beispiel 29 2-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid
    Figure 00590001
  • 115 mg (0.41 mmol) [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrolidin-1-yl]essigsäure, 116.26 mg (0.49 mmol) 1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-amin und 215.2 μl (159.65 mg, 1.24 mmol) Diisopropylethylamin werden in 4.2 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Man fügt 321.41 mg (0.62 mmol) PYBOP hinzu und lässt über Nacht bei 65°C Badtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz einrotiert, mit Wasser und Acetonitril gelöst und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 78 mg (38% d. Tb.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 2): Rt = 4.35 min
    MS (ES+): m/z = 497 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.13 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.94-6.70 (m, 13H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.40 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H).
  • Beispiel 30 2-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamid
    Figure 00600001
  • 100 mg (0.34 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]essigsäure, 106.95 mg (0.41 mmol) 1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-amin und 178.15 μl (132.19 mg, 1.02 mmol) N,N-Diisopropylethylamin werden in 3.5 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Man fügt 266.12 mg (0.51 mmol) PYBOP hinzu und lässt über Nacht bei 65°C Badtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz einrotiert, mit Toluol coevaporiert, in Wasser und Acetonitril gelöst und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 30 mg (17% d. Tb.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.37 min
    MS (ES+): m/z = 511 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (b, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 6.8 (m, 3H), 4.15-4.4 (b, 1H), 4.0 (b, 1H), 3.7-3.9 (m, 5H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (b, 1H), 2.2 (b, 1H), 1.7 (b, 2H), 1.3 (m, 3H).
  • Beispiel 31 tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-(isopropyl)amino]-4-oxobutanoat
    Figure 00610001
  • 250.0 mg (0.75 mmol) N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid wird in 3.5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und man fügt 255.20 mg (0.82 mmol) 4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure, 397.94 mg 1.05 mmol) HATU und 416.68 μl (309.18 mg, 2.39 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Acetonitril und Wasser verdünnt und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen vereinigt man und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 363 mg (78% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.97 min
    MS (ES+): m/z = 627 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08-9.76 (m, 1H), 8.93-8.80 (m, 1H), 7.93-6.61 (m, 13H), 4.63-3.42 (m, 10H), 2.92-2.64 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 1.44-0.55 (m, 15H).
  • Beispiel 32 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)-amino]-4-oxobutansäure
    Figure 00620001
  • 310 mg (0.50 mmol) tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-4-oxobutanoat werden in 20 ml einer 4N Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt und der Rückstand mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und zur Trockne einrotiert. Man erhält 128 mg (45% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.29 min
    MS (ES+): m/z = 571 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.09 (br s, 1H), 10.04-9.80 (m, 1H), 8.92-8.80 (m, 1H), 7.93-6.65 (m, 13H), 4.65-3.40 (m, 10H), 3.01-2.76 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 1H unter DMSO-Signal), 1.27-0.57 (m, 6H).
  • Beispiel 33 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(1‚4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-4-hydroxy-N-isopropylbutanamid
    Figure 00620002
  • 50 mg (0.15 mmol) N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 58 mg (0.16 mmol) 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butansäure, 33 μl (0.19 mmol) Diisopropylethylamin und 85 mg (0.16 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt wird. Das Gemisch wird zweimal mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 0.3 ml Trifluoressigsäure und etwas Dichlormethan versetzt, nach 5 min wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit 1N Natronlauge und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mittels einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt, die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 51 mg (61% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.31 min
    MS (ES+): m/z = 557 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.9 (m, 1H), 8.9 (m, 1H9, 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 7H), 3.4 (s, 6H), 3.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 0.6-1.2 (m, 6H).
  • Beispiel 34 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-3-hydroxy-N-isopropylpropanamid
    Figure 00630001
  • 80 mg (0.26 mmol) N-(1,4-Diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 59 mg (0.26 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3- hydroxypropansäure, 52 μl (0.29 mmol) Diisopropylethylamin und 137 mg (0.26 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Acetonitril verdünnt wird. Das Gemisch wird mit präparativer HPLC mittels einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt, die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 26 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    HPLC (Methode 1): Rt = 4.29 min
    MS (ES+): m/z = 543 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (m, 1H), 8.9 (m, 1H9, 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 9H), 3.4 (s, 6H), 0.6-1.2 (m, 6H).
  • Beispiel 35 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)propanoyl]-N-(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)-D-prolinamid
    Figure 00640001
  • Zu einer Lösung von 31 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-[(1,4-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)carbamoyl]pyrrolidin-1-carboxylat in 1 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Es wird für 18 Stunden bei RT gerührt und zur Trockene eingeengt. Anschließend werden 2.5 ml DMF zugegeben und es wird mit 16 mg (0.077 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)propionsäure, mit 61 μl Diisopropylethylamin und 29 mg (0.077 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 30 mg (82% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+
    HPLC (Methode 3): Rt = 2.51 min.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.9 (b, 2H), 7.5-7-7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.7-6.9 (m, 3H), 4.4-4.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.7 (b, 6H), 3.1-3.3 (m, 2H) 1.7-2.2 (m, 4H).
  • Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (HATU) oder (1H-Benzotriazol-1-yloxy)(tripyrrolidin-1-yl)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz.
  • Figure 00650001
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • In vitro Enzym Assay
  • Messung der Thrombin-Hemmung
  • Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.
  • Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/l gelöst in 50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/l Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachem) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet. Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt: Tabelle A
    Beispiel Nr. IC50 [nM]
    1 16
    13 34
    33 13
    34 11
  • Bestimmung der Selektivität
  • Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/l von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/l von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/l Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/l Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/l Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachem für Faktor XIa, 50 μmol/l MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
  • Thrombin Plasma Assay
  • In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well's A1–A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachem I-1120, 50 μM Endkonz. im Well) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfilter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.
  • Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
  • Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
  • Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats I-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 mm n bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
  • Durch die Verwendung der „thrombinoscope software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail.
  • Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
  • Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
  • Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
  • Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.
  • Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl2 die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.
  • Thromboelastographie (Thromboelastogramm)
  • Die Thromboelastographie wird mit Hilfe des Thromboelastographen ROTEM der Firma Pentapharm und dem dazu gehörenden Zubehör Cup and pin durchgeführt. Die Messung erfolgt in Vollblut, welches zuvor in Natrium-Citrat Monovetten der Firma Sarstedt entnommen wird. Das Blut wird in den Monovetten mit Hilfe eines Schüttlers in Bewegung gehalten und bei 37°C für 30 min. vorinkubiert. Zur Messung werden 20 μl CaCl2 Lösung aus einer 200 mM Stammlösung (verdünnt in 0.9% NaCl) in die Cups vorgelegt (Endkonzentration 12.5 mM). Es werden 3.2 μl Substanz oder Lösemittel zugegeben. Die Messung wird durch Zugabe von 300 μl Vollblut gestartet. Nach der Zugabe wird kurz mit der Pipettenspitze auf und ab pipettiert ohne Luftblasen zu erzeugen. Die Messung erfolgt über 2.5 Stunden oder wird bei Beginn der Fibrinolyse gestoppt. Zur Auswertung werden folgende Parameter bestimmt: CT(clotting time/[sec.]), CFT (clotting formation time/[sec.]), MCF (maximum clot firmness/[mm]) und der alpha-Winkel [°]. Die Messpunkte werden alle 3 Sekunden erhoben und graphisch über die y-Achse als MCF [mm] und auf der x-Achse als Zeit [sec.] dargestellt.
  • Arteriovenöses Shunt- und Blutungs-Modell (Kombi-Modell Ratte)
  • Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 300–350 g werden mit Inactin (150–180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden.
  • Zur Bestimmung der Blutungszeit wird unmittelbar nach Öffnung des Shunt-Kreislaufs die Schwanzspitze der Ratten mit einer Rasierklinge um 3 mm kupiert. Der Schwanz wird in 37°C temperierte physiologische Kochsalzlösung gelegt und die Blutung aus der Schnittwunde über 15 Minuten beobachtet. Es werden die Zeit bis zum Sistieren der Blutung für mind. 30 Sekunden (initiale Blutungszeit), die Gesamtblutungszeit innerhalb von 15 Minuten (kumulative Blutungszeit) sowie die Menge des Blutverlusts über die photometrische Bestimmung des aufgefangenen Hämoglobins ermittelt.
  • Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs und des Schwanzspitzenschnitts entweder intravenös über die kontralaterale Jugularvene als Einzelbolus bzw. als Bolus mit anschließender Dauerinfusion oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
    • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00730001
    in welcher R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl, R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl, R3 für Wasserstoff steht, R4 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl, oder R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring, wobei der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, C1-C6-Alkylcarbonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-amino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy, oder R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring, wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, R6 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C1-C4-Alkylsulfonyl und C1-C4-Alkylsulfinyl, und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy, oder R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00750001
    wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind, und R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden, wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino, und wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl, R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, R3 für Wasserstoff steht, R4 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl, oder R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring, wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyloxy, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(C1-C4-Alkyl)piperazinyl steht, wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C6-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl, worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, oder R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring, wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, R6 für Phenyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino, und wobei Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonylamino, oder R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00780001
    wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind, und R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden, und wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy, R2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom, R3 für Wasserstoff steht, R4 für iso-Propyl steht, oder R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring, wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl, oder R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring, wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R6 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und C1-C4-Alkoxy, oder R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00800001
    wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind, und R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden, und wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren [A] eine Verbindung der Formel
    Figure 00800002
    in welcher R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00810001
    in welcher R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Y1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird, oder [B] eine Verbindung der Formel
    Figure 00810002
    in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00810003
    in welcher R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Y2 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010039947A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Abbott Laboratories Novel compounds as calcium channel blockers
CN103947645B (zh) * 2009-10-12 2016-07-06 拜尔农作物科学股份公司 作为杀虫剂的1-(吡啶-3-基)-吡唑和1-(嘧啶-5-基)-吡唑
WO2011115813A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories Lactam acetamides as calcium channel blockers
JP2015083542A (ja) * 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
AU2013326600B2 (en) 2012-10-02 2017-03-30 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic compounds as pesticides
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10124041A1 (de) * 2001-05-16 2002-11-21 Graffinity Pharm Design Gmbh Protease Inhibitoren
BR0315158A (pt) * 2002-10-09 2005-08-16 Pfizer Prod Inc Compostos de pirazol para o tratamento de distúrbios neurodegenarativos
JP2006182648A (ja) * 2003-04-08 2006-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ７員複素環誘導体

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