EP2102168A1 - Acylaminopyrazole zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen - Google Patents

Acylaminopyrazole zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen

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EP2102168A1
EP2102168A1 EP07818733A EP07818733A EP2102168A1 EP 2102168 A1 EP2102168 A1 EP 2102168A1 EP 07818733 A EP07818733 A EP 07818733A EP 07818733 A EP07818733 A EP 07818733A EP 2102168 A1 EP2102168 A1 EP 2102168A1
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EP
European Patent Office
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substituents
alkyl
substituted
group
alkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07818733A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marcus Bauser
Anja BUCHMÜLLER
Georges Von Degenfeld
Elke Dittrich-Wengenroth
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Dirk Gottschling
Stefan Heitmeier
Martin Hendrix
Johannes KÖBBERLING
Dieter Lang
Ulrich Rester
Uwe Saatmann
Adrian Tersteegen
Astrid BRÜNS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2102168A1 publication Critical patent/EP2102168A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to acylaminopyrazoles in the process for their preparation and to their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, a distinction is made in the blood clotting between the intrinsic and the extrinsic system, which culminate in a final common pathway, where the proenzyme factor X forms the active enzyme factor Xa., The activated serine protease Xa cleaves prothrombi The resulting thrombin in turn splits fibrinogen into fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis.
  • thrombin is a potent trigger of platelet aggregation via the proteolytic activation of platelet receptors, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Other functions of thrombin that contribute to blood clotting include stabilization of the fibrin clot via activation of factor XIH, enhancement of the coagulation reaction via activation of cofactors V and VHI, and inhibition of fibrinolysis via activation of procarboxypeptidase B (syn. TAFI ).
  • TAFI procarboxypeptidase B
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - in a consumption coagulopathy can lead to disseminated intravascular coagulation.
  • thromboembolic Complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits, such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds as thrombin inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thromboembolic diseases, in humans and animals, which have a large therapeutic range.
  • WO 2004/033434 describes structurally similar pyrazole derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative diseases such. Alzheimer's.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, and C r C 4 alkylcarbonyl,
  • R 2 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, Ci-C4 -alkylthio and C 1 -C 4 alkylcarbonyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • alkyl and alkenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, amino carbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Ci C 4 alkylamino and C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 3 and R 4 are joined together and, with the atoms to which they are attached, form a pyrrolidine ring or a 1,3-thiazolidine ring,
  • pyrrolidine ring and the 1,3-thiazolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C r C 4 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 4 - alkoxy and C] -C4 alkylamino,
  • R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, -C 6 alkylcarbonyloxy, C] -C6 alkylcarbonylamino or 5- to 7-membered heterocyclyl,
  • alkyl and alkylamino may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and 5 to 7-membered heterocyclyl, wherein heterocyclyl in turn may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl , C, -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, C, -C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -
  • heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 4 and R 5 are joined together and form a pyrrolidinone ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, C] -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy and Ci-C 4 - alkylamino,
  • R 6 is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 5-7-membered heterocyclyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C r C 4 -alkyl- thio, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, Ci-C 4 -alkyl - kylaminocarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyloxy, Ci-C4-alkyl sulfonyl and C r C 4 alkylsulfinyl,
  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, oxo, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, QQ-alkyl amino, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, C r C 4 -alkyl- carbonylamino, C -C 4 alkylaminocarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonylamino and QC 4 alkylcarbonyloxy,
  • R 5 and R 6 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula
  • R 7 and R 8 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentane ring or cyclohexane ring,
  • cyclopentane ring and the cyclohexane ring may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 3 and R 5 are not both simultaneously attached to R 4 and
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of the formula (I), hereinafter referred to as Example (e) said compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (T), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms. Examples which may be mentioned are: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn Hexyl-N-methyl-amino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkyla
  • Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
  • Alkylcarbonyloxy is by way of example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, iso-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylarninocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Alkylsulfinyl is exemplified and preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, iso-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl and tert-butylsulfinyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is by way of example and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having usually 3 to 6, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocyclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 5 to 7, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form a ⁇ -oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 2 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted
  • the radicals may, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted or differently substituted. Substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is phenyl, pyridyl or pyrimidyl
  • phenyl, pyridyl and pyrimidyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
  • R 2 is phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl,
  • phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl and imidazolyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, Ci-C 4 -
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino and C 3 -C 6 cycloalkyl .
  • R 3 and R 4 are joined together and form a pyrrolidine ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of Ci-C 4 -AlkVl and C r C 4 alkoxy,
  • R 5 is hydrogen, halogen, hydroxy, amino, Cj -C 6 - alkyl, Ci-C 6 alkoxy, C 1 -C 6 - alkylamino, Ci-C6 alkylcarbonyloxy, CrC ö alkylcarbonylamino, morpholinyl, thiomorpholinyl or 4 - (C] -C 4 alkyl) piperazinyl,
  • alkyl and alkylamino may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and piperazinyl may in turn be substituted with 1 to 2 substituents where the substituents are independently selected from the group consisting of C r C 4 alkyl and Ci-C 4 alkoxy,
  • R 4 and R 5 are joined together and form a pyrrolidinone ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of
  • R 6 is phenyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, piperidinyl or thiopyranyl,
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, Hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C4-alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkylaminocarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonylamino,
  • cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, piperidinyl and thiopyranyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C) -C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkyl carbonylamino, Ci-C4-alkylaminocarbonyl and Ci-C4-alkoxycarbonylamino,
  • R 5 and R 6 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula
  • R 7 and R 8 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclohexane ring
  • R 3 and R 5 are not both simultaneously attached to R 4 and
  • R 1 is phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen and methoxy,
  • R 2 is phenyl, pyridyl or thienyl
  • phenyl and thienyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the
  • Substituents are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is iso-propyl
  • R 3 and R 4 are joined together and form a pyrrolidine ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidine ring may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R 5 is C 4 -alkoxy is hydrogen, C, -C 4 alkyl or C r,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl and QC 4 - alkoxycarbonyl,
  • R 4 and R 5 are joined together and form a pyrrolidinone ring with the atoms to which they are attached
  • pyrrolidinone ring may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R 6 is phenyl or 4-pyranyl
  • phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1 -C 4 -alkoxy,
  • R 5 and R 6 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula
  • R 7 and R 8 are joined together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclohexane ring
  • R 3 and R 5 are not both simultaneously attached to R 4 and
  • R 2 is phenyl or thienyl, where phenyl and thienyl may be substituted by a substituent fluorine or chlorine.
  • R 4 is isopropyl
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, where alkyl may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and hydroxycarbonyl.
  • R 6 is phenyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1 -C 4 - alkoxy.
  • R 6 is phenyl
  • phenyl may be substituted by 2 substituents methoxy or by a substituent methoxy and by a substituent chlorine.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein the process
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 5 and R 6 have the abovementioned meaning
  • Y 1 is halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, or hydroxy
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning
  • Y 2 is halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, or hydroxy
  • reaction according to process [A] and process [B] is carried out, if Y 1 or Y 2 is halogen, generally in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile. Tetrahydrofuran methylene chloride.
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or others
  • Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • reaction according to process [A] and process [B] is, if Y 1 or Y 2 is hydroxy, generally in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to Room temperature at normal pressure.
  • Suitable dehydrating here, for example, carbodiimides are suitable, such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide Hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5 phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, etromonethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the compounds of the formulas (IH) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (IV) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the preparation of the aminoimidazoles is described, for example, by Cook, et al. J. Chem. Soc., 1949, 1074-1076 and Bador, et al. J. Chem. Soc., 1950, 2775-2780.
  • the compounds of formula (V) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds. Among others, peptide couplings and alkylations are used.
  • the compounds of the formula (U) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • Y 3 is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine,
  • R 4 has the meaning given above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 0 C to 4O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halohydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • halohydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • bases examples include alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine
  • the compounds of formula (VIT) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IV) with compounds of the formula
  • R 3 has the meaning given above
  • Y 3 is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine, and
  • Y 4 is halogen, preferably iodine or bromine, or hydroxy
  • the compounds of formula (VIH) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the amines (IT) can also be prepared by reductive amination of the primary amines with a suitable ketone or aldehyde.
  • the primary amines are thereby obtained by acylation of the aminoimidazoles (TV), the primary amine function being protected during the acylation with a suitable protecting group, such as a Boc group, which is cleaved after reaction according to the reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Preferred acylating agents are the N-protected amino acids, which are activated using a coupling reagent.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin.
  • the compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMT), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • ST segment elevation ST segment elevation
  • non-STEMT non-STEMT
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as, for example, atrial fibrillation, and those who become
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits, such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the preservation of blood and plasma products, for the purification / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo applied medical devices and devices or biological samples containing platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • lipid-lowering drugs in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) - reductase inhibitors;
  • Coronary / vasodilator drugs in particular ACE (angiotensm convertmg enzyme) inhibitors; AII (Angiotensm II) receptor antagonists; beta-adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blocker; Substances causing an increase in cyan guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • ACE angiotensm convertmg enzyme
  • AII Angiotensm II receptor antagonists
  • beta-adrenoceptor antagonists beta-adrenoceptor antagonists
  • alpha 1-adrenoceptor antagonists diuretics
  • Calcium channel blocker Substances causing an increase in cyan guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • cGMP cyan guanosine monophosphate
  • plasminogen activators thrombolytics / Fib ⁇ nolytika
  • thrombolysis / Fib ⁇ nolyse increasing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombm-activated Fib ⁇ nolyse inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fib ⁇ nogen receptor antagonists (glycoprotein ⁇ b / IIIa antagonists), • antiarrhythmic drugs
  • Chemotherapeutic agents of malignant tumors such as anti-metabolites, alkylating cytostatic drugs, topoisomerase inhibitors, mitosis inhibitors and cytostatic antibiotics, hormones, hormone antagonists, other cytotoxic drugs (antibodies, kinase inhibitors, cytokines).
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • inventive compounds donating application forms containing the inventive compounds in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UY detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm ⁇ 2 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm.
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 208-400 nm.
  • Method 1 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 31o ° C (3 min hold).
  • Example 7A The aminopyrazoles of the following table are prepared analogously to Example 3A.
  • the starting material used is ethylate instead of tosylate.
  • reaction mixture is diluted with ethyl acetate and acidified with five percent potassium bisulfate solution until acidic.
  • the organic phase is washed twice more with this and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is purified by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water. The product fractions are combined and evaporated to dryness in vacuo to give 361 mg (40% of theory) of product.
  • Example 47A 209 mg (0.910 mmol) of Example 47A and 242 mg (0.827 mmol) of Example I IA are dissolved in 10 ml of dichloromethane and admixed with 472 mg (1.241 mmol) of HATU and 0.43 ml (2.482 mmol) of N, N-diisopropylethylamine. The mixture is stirred in the microwave at 80 ° C. for 3 h before the reaction solution is purified by preparative HPLC directly using a gradient of acetonitrile and water. The product fractions are combined and concentrated to dryness in vacuo. 43 mg (10% of theory) of product are obtained.
  • reaction mixture After cooling, the reaction mixture is concentrated by rotary evaporation, coevaporated with toluene, dissolved in water and acetonitrile and purified by preparative HPLC. The product fractions are combined and concentrated to dryness. 30 mg (17% of theory) of the desired product are obtained.
  • the mixture is washed twice with five percent potassium bisulfate solution and once with saturated sodium chloride solution, the organic phase is dried and concentrated to dryness in vacuo.
  • the residue is treated with 0.3 ml of trifluoroacetic acid and a little dichloromethane, after 5 min is diluted with dichloromethane and washed once with 1N sodium hydroxide solution and once with saturated sodium chloride solution, the organic phase dried and concentrated in vacuo to dryness.
  • the residue is separated by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile and water, the product fractions are combined and concentrated to dryness in vacuo. This gives 51 mg (61% of theory) of the desired product.
  • Example 1 Example 36 and 37
  • Example 35 Examples 38 to 44
  • coupling reagents are N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridm-3-yloxy) methylene] -N-methylmethane-aminium hexafluorophosphate (HATU) or (1 H-benzotriazole-1-yloxy) (tripyrrolidin-1-yl) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP).
  • HATU N- [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridm-3-yloxy) methylene] -N-methylmethane-aminium hexafluorophosphate
  • PyBOP (1 H-benzotriazole-1-yloxy)
  • Examples 41, 43 and 44 analogous to Example 33, a desilylation of the TBDMS-protecte
  • thrombin inhibition of the substances listed above a biochemical test system is used in which the reaction of a thrombin substrate is used to determine the enzymatic activity of human thrombin. Thrombin separates from the peptic substrate aminomethylcoumarin, which is measured fluorescently. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Substances to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide at various concentrations and treated with human thrombin (0.06 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l NaCl for 15 min , 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 7.4) at 22 ° C.
  • the substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-Asp (OBzl) -Pro-Arg-AMC from Bachern) is added. After incubation for 30 min, the sample is excited at a wavelength of 360 nm and the emission is measured at 460 nm.
  • the test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, factor XIa, trypsin and plasmin.
  • factor Xa 1.3 nmol / l of Kordia
  • factor XIa 0.4 nmol / l of Kordia
  • trypsin 83 mU / ml of Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml of Kordia
  • these enzymes become dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C, C, C tris (hydroxymethyl) aminomethane], 100 mmol / l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without test substance incubated.
  • the enzymatic reaction is then started by adding the appropriate substrates (5 ⁇ mol / 1 Boc-Üe-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern for factor Xa and trypsin, 5 ⁇ mol / 1 Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg).
  • the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm).
  • the measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethylsulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships.
  • Thrombogram thrombin generation assay according to Hemker
  • Octaplas® from Octapharma
  • the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg). AMC, Bachern). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent.
  • Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (PPP reagent: 30 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES).
  • a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin.
  • the test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 .mu.l of the test substance or the solvent, 76 .mu.l of plasma and 20 .mu.l of PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37.degree. After addition of 20 ⁇ l of 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM CaCl 2 , the thrombin generation is measured for 120 min every 20 s. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • a fluorometer Fluoroskan Ascent
  • the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail.
  • the anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human, rabbit and rat plasma.
  • blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • thrombin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Thrombin Reagent from Roche). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by adding the thrombin reagent and - -
  • test substance determines the time of coagulation.
  • concentration of test substance is determined which causes a doubling of the thrombin time.
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (PTT Reagent from Roche).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of 25 mM CaCl 2 and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the APTT.
  • the thromboelastography is performed with the help of the thromboelastograph ROTEM from Pentapharm and the associated accessories cup and pin.
  • the measurement is in whole blood, which is previously taken in sodium citrate monovettes Sarstedt.
  • the blood is kept in the monovettes using a shaker in motion and at 37 0 C for 30 min. pre-incubated.
  • 20 ⁇ l of CaCl 2 solution from a 200 mM stock solution (diluted in 0.9% NaCl) are introduced into the cups (final concentration 12.5 mM).
  • Add 3.2 ⁇ l of substance or solvent The measurement is started by adding 300 ⁇ l of whole blood. After the addition, pipette up and down briefly with the pipette tip without creating any air bubbles.
  • the measurement takes place over 2.5 hours or is stopped at the beginning of fibrinolysis.
  • CT clotting time / [sec.]
  • CFT clotting formation time / [sec.]
  • MCF maximum clot firmness / [mm]
  • alpha angle [°] The measurement points are collected every 3 seconds and displayed graphically over the y-axis as MCF [mm] and on the x-axis as time [sec].
  • the tail tip of the rats is catered for by 3 mm with a razor blade.
  • the tail is placed in 37 0 C tempered physiological saline and the bleeding from the incision wound observed over 15 minutes.
  • the time to stop the bleeding for at least 30 seconds initial bleeding time
  • the total bleeding time within 15 minutes cumulative bleeding time
  • the amount of blood loss via the photometric determination of the collected hemoglobin are determined.
  • test substances are administered either intravenously via the contralateral jugular vein as a single bolus or as a bolus followed by continuous infusion or orally by means of a gavage, prior to application of the extracorporeal circuit and tail tip incision.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and filled under aseptic conditions in heat sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

Die Erfindung betrifft Acylaminopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo-embolischen Erkrankungen.

Description

ACYLAMINOPYRAZOLE ZUR BEHANDLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft Acylaminopyrazole imd Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo- embolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei wird aus dem Proenzym Faktor X das aktive Enzym Faktor Xa gebildet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung.
Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XIH, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VHI, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirken
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutfluß Veränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
WO 2004/033434 beschreibt strukturell ähnliche Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und C1-C4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C1-C6-AIkVl, C2-C6- Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Ci-C4- Alkoxy und C]-C4-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-AIlCyI, C1-C6-AIkOXy, C1-C6- Alkylamino, CrC6-Alkylcarbonyloxy, C]-C6-Alkylcarbonylamino oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C1-C4-
Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl-amino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
und
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4- Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Cr C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylamino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
R6 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkyl- thio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Al- kylaminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkyl- sulfonyl und CrC4-Alkylsulfinyl,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Q-Q-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkyl- carbonyloxy,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1- C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy und CrC4-Alkylamino,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausfuhrungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (T) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylthio. Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonylamino. Alkylcarbonyloxy. Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl. Alkylsulfinyl. Alkoxycarb- onyl und Alkoxycarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en- l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl. Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylarninocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylamino-carbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino-carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonyl- rest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Alkylsulfinyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, iso-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl und tert-Butylsulfinyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonyl-amino, n-Propoxycarbonylamino, iso-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, tert- Butoxy-carbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl und Piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio und C,-C4-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C4-
Alkyl und Q-Q-Alkoxy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für C,-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-AIkVl und CrC4-Alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cj -C6- Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyloxy, CrCö-Alkylcarbonylamino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(C]-C4-Alkyl)piperazinyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Moφholinyl, Thiomoφholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
C,-C4-Alkyl,
R6 für Phenyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C)-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkyl- carbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R5 für Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R6 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
oder R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit einem Substituenten Fluor oder Chlor.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Thienyl steht, wobei Thienyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5-Fluor-2- thienyl oder 5 -Chlor-2 -thienyl steht.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für 5-Fluor-2- thienyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für iso-Propyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff oder C]-C4-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Hydroxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 2 Substituenten Methoxy oder einem Substituenten Methoxy und einem Substituenten Chlor.
Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für 3,4- Dimethoxyphenyl oder 3-Chlor-4-methoxyphenyl steht.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei nach Verfahren
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Y2 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt, falls Y1 oder Y2 gleich Halogen ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylforrnamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] und Verfahren [B] erfolgt, falls Y1 oder Y2 gleich Hydroxy ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formeln (IH) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Herstellung der Aminoimidazole ist beispielsweise von Cook, et al. J. Chem. Soc, 1949, 1074-1076 und Bador, et al. J. Chem. Soc, 1950, 2775-2780 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Verwendung finden unter anderem Peptidkupplungen und Alkylierungen.
Die Verbindungen der Formel (U) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Y3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht,
mit Verbindungen der Formel
H2N-R4 (VIT),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 4O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin
Die Verbindungen der Formel (VIT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
Y3 für Halogen, bevorzugt Iod, Brom oder Chlor, steht, und
Y4 für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt nach Verfahren [A].
Die Verbindungen der Formel (VIH) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Alternativ zum vorhergehend beschriebenen Verfahren können die Amine (IT) auch durch reduktive Aminierung der primären Amine mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd hergestellt werden. Die primären Amine werden dabei durch Acylierung der Aminoimidazole (TV) erhalten, wobei die primäre Aminfunktion während der Acylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie beispielsweise einer Boc-Gruppe, geschützt ist, die nach der Umsetzung nach dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen abgespalten wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind dabei die N-geschützten Aminosäuren, die unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes aktiviert werden. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
Schema:
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen. Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMT), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer
Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten femer auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)- Reduktase-Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensm-Convertmg- Enzyme)-Inhibitoren; AII-(Angiotensm II)-Rezeptor-Antagonisten; beta-Adrenozeptor-Antago- nisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal -Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cychschem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasmmogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibπnolytika) und die Thrombolyse/Fibπnolyse steigernde Verbindungen, wie Inhibitoren des Plasmmogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombm-aktivierten Fibπnolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatonsch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibπnogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotem-πb/IIIa- Antagonisten), • Antiarrhythmika
• Chemotherapeutika maligner Tumore wie Anti-Metaboliten, alkylierende Zytostatika, Topoisomerase-Hemmstoffe, Mitose-Hemmstoffe und zytostatisch wirksame Antibiotika, Hormone, Hormon-Antagonisten, sonstige Zytostatika (Antikörper, Kinase-Inhibitoren, Zytokine).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfmdungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. A) Beispiele
Abkürzungen:
abs. absolut
Boc /erf-Butoxycarbonyl
CDCl3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d Tag
DIEA N N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-N,N-Dirnethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran HPLC Methoden:
Methode 1: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UY-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS Methoden:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -> 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2 min 65%A -> 4.5 min 5%A -» 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm. GC-MS Methoden:
Methode 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 31O°C (3 min halten).
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
Natrium 2-Cyano-2-phenylethenolat
Na
21.5 g (184 mmol) Benzylcyanid werden langsam in 135 ml (202 mmol) einer 1.5 M Lösung von Bis-(trirnethylsilyl)-natriumamid eingetragen. Es wird bei 100C 30 min nachgerührt, bevor 14.2 g (193 mmol) Ethylformiat zugetropft werden. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, nach weiteren 16 h rühren wird der Niederschlag abfϊltriert, mit wenig Tetrahydrofuran und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 28.6 g (93% d. Th.) Kristalle.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.99 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.0 (s, IH), 7.05 (m, 4H), 6.7 (t, IH).
Beispiel 2A
2-Cyano-2-phenylvinyl 4-methylbenzenesulfonat
35.3 g (185 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in 50 ml Toluol gelöst und mit 29.5 g (176 mmol) Natrium 2-Cyano-2-phenylethenolat, gelöst in 200 ml N,N-Dimethylformamid unter Zutropfen bei 200C versetzt. Es wird weitere 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit 1 1 I
Wasser verdünnt wird. Die Mischung wird mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf alkalischen pH eingestellt und dreimal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird ohne weitere Reinigung für die folgenden Umsetzungen verwendet. Man erhält 9.6 g (18% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.81 min
Beispiel 3A
1 ,4-Diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -amin
4.8 g (43.4 mmol) Kalium-tertiärbutylat werden in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 00C mit 3.6 g (33.4 mmol) Phenylhydrazin versetzt. Bei dieser Temperatur wird weitere 10 min nachgerührt, bevor 10 g (33.4 mmol) 2-Cyano-2-phenylvinyl-4-methylbenzenesulfonat portionsweiße zugegeben werden. Die Kühlung wird entfernt und die Reaktionslösung stufenweise auf 750C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird weitere 5 h gerührt. Man lässt erkalten und destilliert das Lösemittel zu drei viertel im Vakuum ab. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographisch mit einem Gradienten aus Dichlormethan und Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 3.7 g (41% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.15 min
MS (DCIpos): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.6 (s, IH), 7.75 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 5.2 (b, 2H).
Beispiel 4A
2-Chlor-N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)acetamid
330 mg (1.4 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin werden in 5 ml 1 ,2-Dichlorethan gelöst und auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird 293 μl (2.1 mmol) Triethylamin und 145 μl (1.8 mmol) Chloracetylchlorid zugegeben. Die Kühlung wird entfernt und es wird weitere 2 h nachgerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 191 mg (44% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.40 min
MS (DCIpos): m/z = 312 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.3 (m, 4H), 4.2 (s, 2H).
Beispiel 5A
2-N-(1 ,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid
188 mg (0.6 mmol) 2-Chlor-N-(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid werden in 4 ml Acetonitril gelöst und mit 288 mg (4.8 mmol) Isopropylamin versetzt. Es wird 16 h auf 500C erhitzt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wird. Es wird zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 140 mg (71% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R1= 3.97 min
MS (DCIpos): m/z = 335 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (s, IH), 7.9 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 3.3 (s, 2H), 2.8 (m, IH), 1.0 (d, 6H).
Die Aminopyrazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 3A hergestellt. Bei Beispiel 7A wird als Edukt statt des Tosylats das Ethylat verwendet.
7.1
Die Chlor-acetamino-aminopyrazole der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 4A hergestellt.
Beispiel Struktur Charakterisierung
MS (ESIpos): m/z = 330 (M+H)+
IIA HPLC (Methode 1): Rt = 4.47 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.3 (s, IH), 8.9 (s, IH), 7.9 (m, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.3 (t, IH), 4.3 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+
12A HPLC (Methode 1): R1 = 4.40 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (s, IH), 8.8 (s, IH), 7.9 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.3 (t, IH), 7.0 (d, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
Die S-tCN-Isopropylglycy^aminoj-l-phenyl-lH-pyrazoM-carboxylate der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 5A hergestellt.
Beispiel 21A
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat
Unter einer Argon-Atmosphäre werden 5.00 g (22.30 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78°C heruntergekühlt. 28.98 ml (5.32 g, 28.98 mmol) einer IM Lösung aus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran werden über 30 min hinzugetropft. Unter gelegentlicher Zugabe von trockenem Tetrahydrofuran wird die Suspension in einem rührbaren Zustand gehalten. Die Suspension wird für 1 h bei -78°C gerührt und anschließend werden 2.89 ml (4.05 g, 33.44 mmol) 3-Bromprop-l-en hinzugetropft. Die Reaktionslösung wird für 2 h bei -20 0C gerührt und anschließend mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und einem Hexan/Diethylether-Gemisch versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit einer Hexan/Diethylether-Mischung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 6.33 g (64% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R1= 4.61 min MS (DCI(NH3)): m/z = 282 (M+NH_,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.94-6.68 (m, 3H), 5.78-5.43 (m, IH), 5.11-4.92 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 6H), 3.67-3.58 (m, IH), 2.75-2.32 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 3H).
Beispiel 22A
Ethyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoat
6.33 g (23.95 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pent-4-enoat wird in 67 ml trockenem Dichlormethan gelöst und auf -78°C gekühlt. Man leitet solange Ozon durch die Lösung bis das Startmaterial verbraucht ist. Anschließend wird Sauerstoff durch die Lösung geleitet und 7.03 ml Dimethylsulfϊd zugegeben. Man lässt den Reaktionsansatz über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und rotiert diesen im Vakuum unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 1.48 g (23% d. Th.) des gewünschten Produkts.
GC-MS (Methode 1): Rt= 6.83 min
GC-MS (Methode 1 ) (EI): m/z = 266 (M)+
Beispiel 23A
Methyl-[3 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] acetat
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung aus 1.16 g (4.36 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- oxobutanoat und 601.6 mg (4.79 mmol) Methyl-glycinat Hydrochlorid in 32.5 ml Eisessig wird portionsweise 2.85 g (43.56 mmol) Zink hinzugefugt. Der Ansatz wird für 4 h unter Rückfluss gekocht und anschließend lässt man die Lösung erkalten. Man fügt Chloroform hinzu, filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethanol/Chloroform (1:1) gewaschen. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum einrotiert. Den Rückstand löst man in Essigsäureethylester und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter gelindem Erwärmen im Vakuum bis zur Trockne einrotiert und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Man erhält 900 mg (26% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.49 min
MS (ES+): m/z = 294 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.93-6.72 (m, 3H), 4.12 (dd, J= 23.0, 17.6 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 2.50-1.93 (m, 2H, teilweise unter DMSO-Signal).
Beispiel 24A
[3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl]essigsäure
912.1 mg (3.11 mmol) Methyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 15 ml einer wässriger IN Lithiumhydroxid-Lösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger 6N Salzsäure angesäuert, mit wässriger, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 637 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.23 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 297.1 (m+NH4)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (br s, IH), 6.92-6.72 (m, 3H), 4.00 (dd, J= 29.1, 17.6 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 6H), 3.62-3.38 (m, 3H), 2.49-1.89 (teilweise unter DMSO Signal, m, 2H).
Beispiel 25A
1-Iodaceton
Man löst 4.34 ml (5.00 g, 54.04 mmol) Chloraceton in 10 ml Aceton und fügt 9.87 g (59.44 mmol) Kaliumiodid hinzu. Nach 1.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Feststoff abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Mutterlauge wird unter gelindem Erwärmen und leichtem Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
GC-MS (Methode 1 ) : R, = 2.07 min
GC-MS (Methode 1, EI+): m/z = 184.0 (M)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
Beispiel 26A
2-(E/Z)-l -Iodaceton-O-benzyloxim
8.375 g (45.52 mmol) 1-Iodaceton und 5.61 g (45.52 mmol) O-Benzylhydroxylamin werden in Methanol/Wasser (45 ml/14 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man rotiert unter vermindertem Druck das Lösungsmittel auf ein Volumen von 15 ml ein und fügt Dichlormethan und Wasser hinzu. Die wässrige Phase extrahiert man dreimal mit Dichlormethan und vereinigt die organischen Phasen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Man erhält 8.88 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.85 und 4.95 min MS (ES+): m/z = 290 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Isomerenmischung): δ = 7.42-7.42 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Beispiel 27A
Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 1.55 mg (6.92 mmol) Ethyl-3,4-dimethoxyphenylacetat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, wird unter einer Argonatmosphäre 4.50 ml (0.96 g, 8.99 mmol) einer 2M Lösung Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran zugetropfit. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und kühlt anschließend wieder auf -78°C ab. Man tropft eine Lösung aus 2.00 g (6.92 mmol) 2-(E/Z)-l-Iodaceton-0-benzyloxim in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu und lässt den Ansatz abermals auf Raumtemperatur kommen und rührt 1 h unter Rückfluss. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mittels Flashchromatographie aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2.10 g (65% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.87 und 4.97 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Isomerengemisch): δ = 7.39-7.22 (m, 5H), 6.92-6.65 (m, 3H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.12-3.82 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 6H), 2.99-2.76 (m, IH), 2.56-2.44 (m, IH, unter DMSO Signal), 1.83-1.59 (m, 3H), 1.16-1.04 (m, 3H).
Beispiel 28A
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on
500 mg (1.30 mmol) Ethyl-4-(E/Z)-4-[(benzyloxy)imino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)pentanoat wird in 300 ml Methanol gelöst und 1.52 g einer 50%igen Raney-Nickel-Suspension in Wasser wird hinzugefügt. Die Reaktionssuspension wird über Nacht bei 2.5 bar und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite® abgetrennt und die Lösung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels preparativer HPLC aufgetrennt und die Produktfraktionen vereinigt. Nach Trocknung am Hochvakuum erhält man 204 mg (67% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 3.37 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (s, IH), 6.91-6.69 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, IH unter DMSO-Signal), 2.28-1.98 (m,lH), 1.17 (t, J= 5.9 Hz, 3H).
Beispiel 29A
tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat
Unter einer Argon-Atmosphäre wird 289.0 mg (1.23 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5- methylpyrrolidin-2-on in trockenem 1 -Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und man fügt 58.95 mg (1.47 mmol) einer 60%igen Natriumhydrid-Suspension hinzu. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wird 362.75 μl (479.19 mg, 2.46 mmol) tert.-Butylbromacetat hinzugegeben. Es tritt eine stark exotherme Reaktion ein. Nach weiteren 20 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit Wasser abgebrochen und die Reaktionsmischung ohne weitere Aufarbeitung mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird im Vakuum unter , gelindem Erwärmen entfernt. Man erhält 147 mg (34% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R4= 4.27 min
MS (ES+): m/z = 350.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.92-6.71 (m, 3H), 4.15-3.99 (m, IH), 3.89-3.54 (m, 9H), 2.68-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.15 (m, 3H).
Beispiel 3OA
3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5 -methyl-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] essigsaure
270 mg (0.77 mmol) tert-Butyl-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]acetat werden in 7.5 ml einer 4 M Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan/Wasser gelöst und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen bis zur Trockne einrotiert und man löst den Rückstand in 2 ml Wasser und 10 ml Essigsäureethylester. Die Lösung wird heftig für 5 min gerührt. Die Lösung wird über eine EXtrelut®-NT3-Säule getrocknet und mehrfach mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Lösung wird im Vakuum unter vermindertem Druck und gelindem Erwärmen einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 205 mg (78% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.41 min
MS (ES-): m/z = 292.1 (M-H)"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.71 (br s, IH), 6.94-6.68 (m, 3H), 4.24-3.43 (m, 10H), 2.70- 1.49 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 3H).
Beispiel 31A
4-tert-Butyl- 1 -ethyl-2-(3 ,4-dimethoxyphenyl)succinat
Zu einer auf -780C gekühlten Lösung aus 10.0 g (44.59 mmol) Ethyl-(3,4 -dimethoxyphenyl)acetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Argon-Atmosphäre 28.98 ml (10.63 g, 57.97 mmol) einer 2M Lösung Natriurn-hexamethylendisilazan in Tetrahydrofuran zugetropft. Um eine Verfestigung der Reaktionslösung zu vermeiden, werden weitere 30 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -78°C gerührt und anschließend gibt man 9.88 ml (13.05 g, 66.89 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzu. Die Lösung wird 2 h bei -200C gerührt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Man fügt gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser und eine 1:1 Mischung aus Hexan und Diethylether hinzu. Man extrahiert zweimal die wässriger Phase mit 1: 1 Hexan/Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und wässriger, gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abschließend im Vakuum bis zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 13.7 g (73% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.72 min
MS (DCI(NH3)): m/z = 356 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.92-6.73 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, IH), 2.59-2.51 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.37 (s, 9H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Beispiel 32A
4-tert-Butoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure
4.0 g (11.82 mmol) 4-tert-Butyl-l-ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)succinat werden in 2.1 ml Methanol gelöst und man fugt eine Lösung aus 82.92 mg (1.48 mmol) Kaliumhydroxid in 2.1 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend sorgsam mit einer IN wässrigen Salzsäure-Lösung neutralisiert und mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne einrotiert. Ohne weitere Aufreinigung erhält man 376 mg (quantitative Ausbeute) des gewünschten Produkts.
MS (DCI(NH3)): m/z = 328 (M+N1L,)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.31 (br s, IH), 6.95-6.73 (m, 3H), 3.86-3.76 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.00-3.82 (m, IH), 2.57-2.45 (m, IH, unter DMSO-Signal), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 33A
Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat
4.0 g (13.4 mmol) Ethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat werden mit 422 mg (13.4 mmol) wässrigem Formaldehyd in 13 ml Dimethyl Sulfonamid gelöst. Es wird 262 mg (0.77 mmol) Natrium-ethanolat gelöst zu 20% in Ethanol zugegeben. Nach 30 min wird das Gemisch mit Essigsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.9 g (56% d. Th.) des Produktes. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 5.0 (t, IH), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, IH), 3.7 (d, 6H), 3.6 (m, IH), 3.55 (m, IH), 1.2 (t, 3H).
Beispiel 34A
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-3 -hydroxypropansäure
300 mg (1.18 mmol) Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoat werden in 2 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser gelöst und mit 34 mg (1.42 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Es wird 1 h bei 500C gerührt bevor nochmals 8 mg (0.33 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben werden. Nach einer weiteren Stunde bei 500C wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal mit verdünnter Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 131 mg (49% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 244 (M+NIL,)+
HPLC (Methode 1): Rt = 2.83 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.3 (b, IH), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 4.6 (b, IH), 3.9 (t IH), 3.7 (d, 6H), 3.5 (m, 2H).
Beispiel 35A
4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-butansäure
500 mg (2.55 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 1.17 g (6.37 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 670 mg (2.8 mmol) 2-(Brom-ethoxy)-tert-butyldimetylsilan zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfat-Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 361 mg (40% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
HPLC (Methode 1): R, = 4.95 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.2 (b, IH), 6.9 (d, IH), 6.8 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.5 (m, 3H), 2.6 (s, 6H), 2.2 (m, IH), 1.8 (m, IH), 0.9 (s, 9H).
Beispiel 36A
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)pent-4-en-säure
5.0 g (25.5 mmol) (3,4-Dimethoxyphenyl)essigsäure werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf- 780C gekühlt. Bei dieser Temperatur werde innerhalb von 10 min 11.7 g (63.7 mmol) Natrium-hexamethylendisilazan als IM Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 3.4 g (28.0 mmol) Allylbromid zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt, bevor die Kühlung entfernt wird. Nach weiteren 16 h wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfat- Lösung bis zur sauren Reaktion angesäuert. Die organische Phase wird noch zweimal hiermit und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus Acetonitril und Wasser aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt Man erhält 4.7 g (78% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 254 (M+NH^
HPLC (Methode 1): Rt = 3.85 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.2 (b, IH), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, IH), 5.7 (m, IH), 5.0 (m, 2H), 3.7 (d, 6H), 3.5 (t, IH), 2.7 (m, IH), 2.4 (m, IH)..
Beispiel 37A
tert-Butyl-3-{2-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-2- oxoethyl } piperidin- 1 -carboxylat
120 mg (0.36 mmol) 2-N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 96 mg (0.4 mmol) l-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-3- yl]essigsäure, 5.5 mg (0.04 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol und 76 mg (0.4 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionslösung mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 186 mg (92% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R, = 5.04 min
MS (DCIpos): m/z = 560 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8-10.2 (m, IH), 8.9 (b, IH), 7.9 (d, 2H), 7.2-7.7 (m, 8H), 3.6-4.6 (m, 5H), 0.9-2.9 (m, 23H). Beispiel 38A
tert-Butyl-(2R)-2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)carbamoyl]pyrrohdm- 1 -carboxylat
103 mg (0.44 mmol) 1,4-Diphenyl-l H-pyrazol-3 -amin und 94 mg (0.44 mmol) l-(tert- Butoxycarbonyl)-D-prolm werden in 4 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 381 μl
Dnsopropylethylamin und 250 mg (0.66 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]tπazolo[4,5- b]pyπdin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanammium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitπl und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 61 mg (32% d.
Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.74 mm.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0 (d, IH), 8.7 (s, IH), 7.2-7.8 (m, 10H), 4.2-4,4 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H),1.8-2.O (m, 2H)1.3-1.5 (m, 9H).
Beispiel 39A
tert-Butyl (4S)-4-[(l ,4-diphenyl-l H-pyrazol-3 -yl)carbamoyl]-l ,3-thiazolidin-3-carboxylat
50 mg (0.21 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 50 mg (0.21 mmol) (R)-N-(t- Butylcarbonyl)-thiazolidin-4-carbonsäure werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 185 μl Diisopropylethylamin und 121 mg (0.32 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 29 mg (30% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.82 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (b, IH), 8.8 (s, IH), 7.2-7.8 (m, 10H), 4.6-4,8 (m, IH), 4.6 (d, IH), 4.4 (d, IH), 4.6 (d, IH), 3.4-3.6 (m, 2H), 1.4-1.5 (b, 9H).
Beispiel 40A
Methoxy(4-methoxyphenyl)essigsäure
2 g (14.7 mmol) 4-Methoxy-benzaldehyd werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 4.5 g (17.6 mmol) Bromoform versetzt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 4.1 g (73.4 mmol) Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol so zugetropft, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 5°C nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird die Kühlung entfernt und weitere 16 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird auf sauren pH gebracht und ebenfalls mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC und einem Gradienten aus Wasser und Acetonitril aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 2.3 g (82 % d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.31 min
MS (DCIpos): m/z = 151 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 Qa, IH), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 4.7 (s, IH), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 3H).
Die Phenylessigsäuren der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 24A hergestellt.
Beispiel 45A
(2R)- 1 -tert-Butyl-2-methyl-5 -methoxypyrrolidin- 1 ,2-dicarboxylat
8.20 g (35.8 mmol) Boc-D-Prolin-methylester werden in 70 ml Methanol gelöst, mit 1.00 g (3.3 mmol) Tetraethylammoniunvpαra-toluolsulfonat versetzt und in einer elektrochemischen Zelle mit Doppelmantel unter Argon als Schutzgas mit einem Umlaufkryostaten auf 5°C gekühlt. Die Zelle ist mit zwei Graphitelektroden von ca. 1.0 x 1.0 x 0.25 cm großen Graphitelektroden versehen, die in einem Abstand von ca. 2 cm. zueinander stehen. Durch diese wird ein konstanter Strom von ca. 250 mA für 20 h geleitet (ca. 5F/mol). Die Reaktionslösung wird in 500 ml Diethylether eingetragen, wobei das Leitsalz als Öl ausfällt und abgetrennt werden kann. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 9.00 g (97% d. Th.) Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird. GC-MS (Methode 1): R,= 5.05 min; m/z = 158 (M-Boc+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.15-4.02 (m, 3H), 3.87-3.76 (m, IH), 2.30-2.20 (m, IH), 2.06-1.90 (m, IH), 1.90-1.76 (m, IH), 1.42-1.30 (m, 9H), 1.21-0.95 (m, 6H).
Beispiel 46A
(2R,5S)- 1 -terNButyl-2-methyl-5-methylpyrrolidin-l ,2-dicarboxylat
In einer ausgeheizten Apparatur werden unter Argon-Atmosphäre 12.62 g (61.4 mmol) Kupferbromid-Dimethylsulfϊd-Komplex in 225 ml absolutem Diethylether vorgelegt und auf -500C gekühlt. Dann werden 38.0 ml Methyllithium (60.8 mmol, 1.6 molare Lösung in Diethylether) zugetropft. Es wird 30 min bei -45°C bis -35°C nachgerührt und anschließend werden 9.75 ml (92.1 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat zugetropft. Es wird weitere 15 min bei -45°C nachgerührt und dann 9.00 g (34.7 mmol) (2R)-l-ier/-Butyl-2-methyl-5-methoxypyrrolidin-l)2- dicarboxylat zugetropft. Die Reaktionslösung wird langsam über Nacht aufgetaut. Man gibt 60 ml konz. Ammoniaklösung zur Reaktionsmischung und rührt für weitere 30 min. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert, es wird mit Dichlormethan nachgewaschen und die vereinigten Filtrate werden phasengetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 6/1 getrennt. Man erhält 5.3 g (62% d. Th.) deutlich diastereomerenangereichertes {dr =9:1) Produkt.
LC-MS (Methode 2): R1= 3.51 min; m/z = 144 (M-Boc+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.87 (m, 1 H), 3.67-3.58 (m, 3 H), 2.36-2.19 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 1 H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.57-1.45 (m, 1 H), 1.44-1.29 (m, 9 H), 1.13-1.06 (m, 3 H)
Beispiel 47A
(2R,5£)- 1 -(terf-Butoxycarbonyl)-5 -methylprolin
In 40 ml Wasser/Dioxan (1/1) werden 5.25 g (21.6 mmol) (2R,5S)-l-tert-Butyl-2-methyl-5- methylpyrrolidin-l,2-dicarboxylat mit 2.72 g (64.7 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Es wird vorsichtig mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach dem Einengen werden 4.50 g (89% d. Th.) (2R,5S)-l-(tert-Butoxycarbonyl)-5- methylprolin in einem Diastereomerenverhältnis von dr = 9:\ erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt= 3.06 min; m/z = 228.0 (M-H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.23-4.14 (m, 1 H), 4.03-3.86 (m, 1 H), 3.35-3.31 (s, 1 H), 2.37-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 1 H), 1.43-1.28 (m, 9 H), 1.13-1.07 (m, 3 H).
Beispiel 48A
tert-Butyl-(2R,5 S)-2- { [4-(4-fluorphenyl)- 1 -phenyl- 1 H-pyrazol-3-yl]carbamoyl} -5 -methyl- pyrrolidin- 1 -carboxylat
209 mg (0.910 mmol) Beispiel 47A und 242 mg (0.827 mmol) Beispiel I IA werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 472 mg (1.241 mmol) HATU sowie 0.43 ml (2.482 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Es wird bei 800C 3 h in der Mikrowelle gerührt, bevor die Reaktionslösung direkt mittels präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 43 mg (10% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 3): Rt= 2.44 min; m/z = 465.4 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0 (b, IH), 8.8 (b, IH), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.1-7.4 (m, 3H), 4.3 (dd, IH), 3.9-4.0 (m, IH), 1.4-2.3 (m, 4H), 1.4 (b, 9H), 1.1-1.2 (m, 3H).
Beispiel 49A
tert-Butyl-(2R,5S)-2-{[l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl]carbamoyl}-5-methyl-pyrrolidin-l-carboxylat
369 mg (1.57 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 359 mg (1.57 mmol) (2R,5S)-\-(tert- Butoxycarbonyl)-5-methylprolin werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 819 μl Diisopropylethylamin und 894 mg (2.35 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wird 60 Minuten bei 8O0C in einem druckfesten Glasvial in der Mikrowelle gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt, man erhält 178 mg (24% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.90 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.07-9.9 (d, IH), 8.91-8.8 (s, IH), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.62- 7.18 (m, 7H), 4.41-4.26 (m, IH), 4.03-3.85 (m, IH), 2.39-1.8 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, IH), 1.43- 1.33 (br, 9H), 1.3-1.04 (m, 4H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
N2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)acetyl]-N-(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid
60 mg (0.18 mmol) 2- N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropyl-glycinamid werden in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 40 mg (0.2 mmol) 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure, 2.4 mg (0.02 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol und 38 mg (0.2 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid Hydrochlorid versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionslösung mit präparativer HPLC mit einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographisch aufgereinigt wird. Die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 84 mg (92% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): R1= 4.56 min
MS (DCIpos): m/z = 513 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 10.0 (b, IH), 8.9 Qa, IH), 7.9 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.6-6.9 (m, 3H), 3.4-4.6 (m, 1 IH), 1.0 (b, 6H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan- aminium-hexafluorophosphat (HATU) oder (lH-Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l- yl)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz. =
= =
Beispiel 28
N-( 1 ,4-Diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)-N2-isopropyl-N2-(piperidin-3 -ylacetyl)glycinamid
100 mg (0.18 mmol) tert-Butyl-3-{2-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)ammo]-2-oxoethyl}- (isopropyl)amino]-2-oxoethyl}piperidin-l-carboxylat werden in 4 ml Dichlormethan gelöst und portionsweise mit 407 mg (3.57 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2 h wird mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 80 mg (97% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.47 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.8-10.2 (m, IH), 8.9 (b, IH), 7.9 (d, 2H), 7.2-7.7 (m, 9H), 3.8-4.6 (m, 4H), 0.9-3.4 (m, 16H).
Beispiel 29
2-[3 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin- 1 -yl] -N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)acetamid
115 mg (0.41 mmol) [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-l-yl]essigsäure, 116.26 mg (0.49 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 215.2 μl (159.65 mg, 1.24 mmol)
Diisopropylethylamin werden in 4.2 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Man fügt 321.41 mg
(0.62 mmol) PYBOP hinzu und lässt über Nacht bei 65°C Badtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz einrotiert, mit Wasser und Acetonitril gelöst und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 78 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 2): R1 = 4.35 min
MS (ES+): m/z = 497 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.13 (br s, IH), 8.88 (s, IH), 7.94-6.70 (m, 13H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.40 (m, 3H), 2.50-2.38 (m, IH), 2.05-1.90 (m, IH).
Beispiel 30
2-[3-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin- 1 -yl]-N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 - yl)acetamid
100 mg (0.34 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-oxopyrrolidin-l-yl]essigsäure, 106.95 mg (0.41 mmol) l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-amin und 178.15 μl (132.19 mg, 1.02 mmol) N,N- Diisopropylethylamin werden in 3.5 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Man fügt 266.12 mg (0.51 mmol) PYBOP hinzu und lässt über Nacht bei 65°C Badtemperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz einrotiert, mit Toluol coevaporiert, in Wasser und Acetonitril gelöst und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und bis zur Trockne einrotiert. Man erhält 30 mg (17% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R,= 4.37 min
MS (ES+): m/z = 511 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9 (b, IH), 8.0 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 6.8 (m, 3H), 4.15-4.4 (b, IH), 4.0 (b, IH), 3.7-3.9 (m, 5H), 2.7 (m, IH), 2.4 (b, IH), 2.2 (b, IH), 1.7 (b, 2H), 1.3 (m, 3H).
Beispiel 31
tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}- (isopropyl)amino] -4-oxobutanoat
250.0 mg (0.75 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid wird in 3.5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst und man fügt 255.20 mg (0.82 mmol) 4-tert-Butoxy-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxobutansäure, 397.94 mg 1.05 mmol) HATU und 416.68 μl (309.18 mg, 2.39 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Acetonitril und Wasser verdünnt und mittels preparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen vereinigt man und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 363 mg (78% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.97 min
MS (ES+) : m/z = 627 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08-9.76 (m, IH), 8.93-8.80 (m, IH), 7.93-6.61 (m, 13H), 4.63-3.42 (m, 10H), 2.92-2.64 (m, IH), 2.58-2.42 (m, IH), 1.44-0.55 (m, 15H).
Beispiel 32
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[ {2-[(l ,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl} (isopropyl)- amino]-4-oxobutansäure - -
310 mg (0.50 mmol) tert-Butyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-[{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3- yl)amino]-2-oxoethyl}(isopropyl)amino]-4-oxobutanoat werden in 20 ml einer 4N Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum unter gelindem Erwärmen entfernt und der Rückstand mittels preparativer HPLC aufgetrennt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und zur Trockne einrotiert. Man erhält 128 mg (45% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R, = 4.29 min
MS (ES+): m/z = 571 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.09 (br s, IH), 10.04-9.80 (m, IH), 8.92-8.80 (m, IH), 7.93- 6.65 (m, 13H), 4.65-3.40 (m, 10H), 3.01-2.76 (m, IH), 2.59-2.39 (m, IH unter DMSO-Signal), 1.27-0.57 (m, 6H).
Beispiel 33
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-N- {2-[( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)amino] -2-oxoethyl} -4-hydroxy-N- isopropylbutanamid
- -
50 mg (0.15 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 58 mg (0.16 mmol) 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- (3,4-dimethoxyphenyl)-butansäure, 33 μl (0.19 mmol) Diisopropylethylamin und 85 mg (0.16 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt wird. Das Gemisch wird zweimal mit fünf prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 0.3 ml Trifluoressigsäure und etwas Dichlormethan versetzt, nach 5 min wird mit Dichlormethan verdünnt und einmal mit IN Natronlauge und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit präparativer HPLC mittels einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt, die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 51 mg (61% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): Rt= 4.31 min
MS (ES+) : m/z = 557 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.9 (m, IH), 8.9 (m, 1H9, 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, IH), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 7H), 3.4 (s, 6H), 3.2 (m, IH), 2.1 (m, 2H), 1.7 (m, IH), 0.6-1.2 (m, 6H).
Beispiel 34
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-{2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-3-hydroxy-N- isopropylpropanamid
80 mg (0.26 mmol) N-(l,4-Diphenyl-lH-pyrazol-3-yl)-N2-isopropylglycinamid werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 59 mg (0.26 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3- hydroxypropansäure, 52 μl (0.29 mmol) Diisopropylethylamin und 137 mg (0.26 mmol) PyBOP versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt bevor die Reaktionslösung mit Acetonitril verdünnt wird. Das Gemisch wird mit präparativer HPLC mittels einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser getrennt, die Produktfraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 26 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts.
HPLC (Methode 1): R4= 4.29 min
MS (ES+): m/z = 543 (M+H)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.0 (m, IH), 8.9 (m, 1H9, 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, IH), 7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 3.5-4.5 (m, 9H), 3.4 (s, 6H), 0.6-1.2 (m, 6H).
Beispiel 35
1 - [2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)propanoyl] -N-( 1 ,4-diphenyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)-D-prolinamid
Zu einer Lösung von 31 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-(2R)-2-[(l,4-diphenyl-lH-pyrazol-3- yl)carbamoyl]pyrrolidin-l-carboxylat in 1 ml Dichlormethan werden bei 00C 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Es wird für 18 Stunden bei RT gerührt und zur Trockene eingeengt. Anschließend werden 2.5 ml DMF zugegeben und es wird mit 16 mg (0.077 mmol) 2-(3,4- Dimethoxyphenyl)propionsäure, mit 61 μl Diisopropylethylamin und 29 mg (0.077 mmol) N- [(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylen]-N-methylmethanaminium- hexafluorophosphat versetzt. Es wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktionsmischung mittels präparativer HPLC und einem Gradienten aus Acetonitril und Wasser chromatographiert wird. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 30 mg (82% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 525 (M+H)+ HPLC (Methode 3): Rt = 2.51 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 10.0 (d, IH), 8.8 (s, IH), 7.9 (b, 2H), 7.5-7-7 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.7-6.9 (m, 3H), 4.4-4.6 (m, IH), 3.8 -3.9 (m, IH), 3.7 (b, 6H), 3.1-3.3 (m ,2H) 1.7-2.2 (m, 4H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 (Beispiel 36 und 37) oder Beispiel 35 (Beispiele 38 bis 44) unter Verwendung des geeigneten Amins und der geeigneten Carbonsäure hergestellt. Als Kupplungsreagenzien kommen auch N-[(Dimethylamino)(3H- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridm-3-yloxy)methylene]-N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat (HATU) oder ( 1 H-Benzotriazol- 1 -yloxy)(tripyrrolidin- 1 -yl)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) zum Einsatz. Bei den Beispielen 41, 43 und 44 erfolgt analog zu Beispiel 33 eine Desilylierung des TBDMS-geschützten Alkohols.
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Beispiel Struktur Charakterisierung
MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+ HPLC (Methode 4): R, = 2.33 min.
44 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.04-9.9 (d, IH), 8.92-8.8 (s, IH), 7.9-7.78 (m, 2H), 7.64-7.18 (m, 9H), 4.4-4.26 (m, IH), 4.03-3.85 (m, IH), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.4-2.19 (m, IH), 2.07-1.81 (m, 2H), 1.58-1.31 (m, HH), 1.27-1.05 (m, 4H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Enzym Assay
Messung der Thrombin-Hemmung
Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-WeIIe berechnet. Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxyrnethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Üe-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys- AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet.
Thrombin Plasma Assay
In einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) in
Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 Well's Al - A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierte
Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma Bachern
I- 1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfilter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.
Thrombin Generation Assay (Thrombogramt
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail .
Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und - -
der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl2 die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.
Thromboelastographie (Thromboelastogramm)
Die Thromboelastographie wird mit Hilfe des Thromboelastographen ROTEM der Firma Pentapharm und dem dazu gehörenden Zubehör Cup and pin durchgeführt. Die Messung erfolgt in Vollblut, welches zuvor in Natrium-Citrat Monovetten der Firma Sarstedt entnommen wird. Das Blut wird in den Monovetten mit Hilfe eines Schüttlers in Bewegung gehalten und bei 370C für 30 min. vorinkubiert. Zur Messung werden 20 μl CaCl2 Lösung aus einer 200 mM Stammlösung (verdünnt in 0.9% NaCl) in die Cups vorgelegt (Endkonzentration 12.5 mM). Es werden 3.2 μl Substanz oder Lösemittel zugegeben. Die Messung wird durch Zugabe von 300 μl Vollblut gestartet. Nach der Zugabe wird kurz mit der Pipettenspitze auf und ab pipettiert ohne Luftblasen zu erzeugen. Die Messung erfolgt über 2.5 Stunden oder wird bei Beginn der Fibrinolyse gestoppt. Zur Auswertung werden folgende Parameter bestimmt: CT(clotting time/ [sec.]), CFT (clotting formation time/ [sec.]), MCF (maximum clot firmness / [mm]) und der alpha-Winkel [°]. Die Messpunkte werden alle 3 Sekunden erhoben und graphisch über die y-Achse als MCF [mm] und auf der x-Achse als Zeit [sec] dargestellt.
Arteriovenöses Shunt- und Blutungs-Modell (Kombi-Modell Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 300-350 g werden mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209- 1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden.
Zur Bestimmung der Blutungszeit wird unmittelbar nach Öffnung des Shunt-Kreislaufs die Schwanzspitze der Ratten mit einer Rasierklinge um 3 mm kupiert. Der Schwanz wird in 37 0C temperierte physiologische Kochsalzlösung gelegt und die Blutung aus der Schnittwunde über 15 Minuten beobachtet. Es werden die Zeit bis zum Sistieren der Blutung für mind. 30 Sekunden (initiale Blutungszeit), die Gesamtblutungszeit innerhalb von 15 Minuten (kumulative Blutungszeit) sowie die Menge des Blutverlusts über die photometrische Bestimmung des aufgefangenen Hämoglobins ermittelt.
Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs und des Schwanzspitzenschnitts entweder intravenös über die kontralaterale Jugularvene als Einzelbolus bzw. als Bolus mit anschließender Dauerinfusion oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke .
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfϊltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

- -Patentansprfiche
1. Verbindung der Formel
in welcher
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Q-Q-Alkyl, Ci-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylamino, d-C4-Alkylthio und Ci-C4-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio und CrC4-Alkylcarbonyl,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
wobei Alkyl und Alkenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-Q-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino und C3-C6- Cycloalkyl,
oder R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring oder einen 1,3-Thiazolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring und der 1,3-Thiazolidin-Ring substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-
Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, CrC4-Alkoxy und d-Q-Alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C,-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, C1-C6- Alkylamino, Q-Q-Alkylcarbonyloxy, CrCö-Alkylcarbonylamino oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl,
worin Heterocyclyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl, Trifiuormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino, Q-Q-Alkylthio, C]-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl,
Ci -C4-Alkoxycarbonyl -amino und Ci-C4-Alkylcarbonyloxy,
und
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Oxo, Trifluormethyl,
Trifiuormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkylamino, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, C1-C4-
Alkoxycarbonylamino und C1-C4-Alkylcarbonyloxy,
oder - ö -
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy und Q-C4-
Alkylamino,
R6 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, C3-C6-Cycloalkyl oder 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C4-AIlCyI, Q-C4-AIkOXy,
C]-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4- Alkoxycarbonylamino, CrC4-Alkylcarbonyloxy, Ci-C4-Alkylsulfonyl und Q-C4-
Alkylsulfinyl,
und
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro,
Oxo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4- Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkylthio, Q-C4-Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4-Alkylcarbonylamino, Q-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci -C4- Alkoxycarbonylamino und Q-C4-Alkylcarbonyloxy,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
- ö -
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-Ring oder Cyclohexan-Ring bilden,
wobei der Cyclopentan-Ring und der Cyclohexan-Ring substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Alkylamino,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrimidyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C,-C4-Alkylthio und Q-Q-Alkylcarbonyl,
R2 für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Q-Ce-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, - -
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkylamino und C3-C6-Cycloalkyl,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkyl und C1-C4-AIkOXy,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C6-AIlCyI, C1-C6-AIkOXy, C1-C6- Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyloxy, Q-Ce-Alkylcarbonylamino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder 4-(CrC4-Alkyl)piperazmyl steht,
wobei Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,
Amino, Hydroxycarbonyl, Q-Cö-Alkylamino, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl,
worin Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-AIlCyI und C1-C4-AIkOXy,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-AIlCyI,
R6 für Phenyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl oder Thiopyranyl steht, - OJ -
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Cj-C4- Alkylaminocarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonylamino,
und
wobei Cyclohexyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Piperidinyl und Thiopyranyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Oxo, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-
Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, Ci -C4- Alkylaminocarbonyl und C i -C4-Alkoxycarbonylamino,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R5 und R6 gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Methoxy,
R2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl und Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für iso-Propyl steht,
oder
R3 und R4 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring,
wobei der Pyrrolidin-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R5 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl und C i -C4-Alkoxycarbonyl,
oder
R4 und R5 sind miteinander verbunden und bilden mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidinon-Ring,
wobei der Pyrrolidinon-Ring substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R6 für Phenyl oder 4-Pyranyl steht, - o -
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy und Ci-C4-Alkoxy,
oder
R5 und R6 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
wobei mit * das Kohlenstoffatom bezeichnet ist, an das R und R gebunden sind,
und
R7 und R8 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclohexan-Ring bilden,
und
wobei R3 und R5 nicht beide gleichzeitig mit R4 verbunden sind und
wobei R4 und R6 nicht beide gleichzeitig mit R5 verbunden sind,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Verfahren
[A] eine Verbindung der Formel
in welcher - so -
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
in welcher
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
Y1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird, oder
[B] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
in welcher
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
Y2 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, oder Hydroxy steht, umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach
Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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