DE102004061750A1 - Heteroaryl-substituierte Pyrazoline - Google Patents

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DE102004061750A1
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Christoph Dr. Gerdes
Mark Jean Dr. Gnoth
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Heteroaryl-substituierten Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Heteroaryl-substituierte Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Heteroaryl-substituierten Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Heteroaryl-substituierte Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.
  • Thrombozyten (Blutplättchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung (Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen Blutkomponenten und Gefäßwand zu. Unerwünschte Thrombozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
  • Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Gerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, Endothelzellen und mesenchymalen Zellen führt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin-Inhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Thrombozytenfunktion sowie Thrombin-Inhibitoren behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15-28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z.B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.
  • Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Proteingekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR-1-Rezepor darstellt. PAR-1 wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N-Terminus mit der Aminosäurensequenz SFLLRN... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intramolekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale führt. Von der Tethered-Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und führen auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation.
  • Antikörper und andere selektive PAR-1-Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879-887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR-Expressionsmuster reduzieren PAR-1-Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
    •
  • In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenfunktionshemmende Wirkung geprüft. In der Praxis haben sich nur wenige Plättchenfunktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern. Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des PAR-1 zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes führen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-1-Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
    •
  • EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 und WO 93/24463 beschreiben strukturell ähnliche Pyrazolin-Derivate und ihre Verwendung als Pestizide.
  • WO 02/00651 beschreibt Pyrazolin-Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und WO 03/079973 beschreibt Pyrazolin-Derivate zur Behandlung von Krebs.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    ** für die Anknüpfstelle an R2 steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00030002
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    X für NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
    Y für NR7, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, S(=O) oder S(=O)2 steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Methylsufonyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
    o für 1, 2 oder 3 steht,
    p für 1, 2 oder 3 steht,
    q für 1, 2 oder 3 steht,
    R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-1-yl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkylamino steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl,
    R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,
    wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy,
    R2 für (C1-C6)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
    worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    oder
    R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
    R9 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
    R10 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
    R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.
  • Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
  • Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Heteroaryl steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
  • Ein Symbol # an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee).
  • Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    ** für die Anknüpfstelle an R2 steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    X für NH oder ein Sauerstoffatom steht,
    Y für NR7, ein Sauerstoffatom oder S(=O)2 steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl steht,
    wobei Ethyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkylamino, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,
    und
    wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,
    o für 1, 2 oder 3 steht,
    p für 1, 2 oder 3 steht,
    q für 1, 2 oder 3 steht,
    R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino oder 2-Hydroxyeth-1-yl steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl steht,
    R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,
    wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy,
    R2 für (C1-C4)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl,
    worin Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    oder
    R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00110001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
    R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,
    R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
    R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00110002
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    ** für die Anknüpfstelle an R2 steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00120001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    X für NH oder ein Sauerstoffatom steht,
    Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
    o für 1 oder 2 steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    q für 1 oder 2 steht,
    R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder (C1-C6)-Alkylamino steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl,
    R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,
    wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy,
    R2 für (C1-C4)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl,
    worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    oder
    R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00130001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,
    R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,
    R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    R11 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00140001

    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    ** für die Anknüpfstelle an R2 steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00140002
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-1-yl steht,
    R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht,
    wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,
    R2 für Methyl oder Ethyl steht,
    wobei Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl,
    worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    oder
    R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00150001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    R8 für Halogen steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00160001

    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    ** für die Anknüpfstelle an R2 steht,
    R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00160002
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,
    wobei
    R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
    R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht,
    wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,
    R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,
    wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,
    R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00170001
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
    R8 für Chlor oder Fluor steht,
    und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00170002
    steht,
    wobei
    * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, und
    ** für die Anknüpfstelle an R2 steht.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 2-Oxopyrrolidin-1-yl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethoxy und Difluormethoxy.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für para-Chlorphenyl steht.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I), wobei
    entweder [A] Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00180001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00180002
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    oder [B] Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00190001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00190002
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    oder [C] Verbindungen der Formel (VI)
    Figure 00190003
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    in einer ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (III) und in einer zweiten Stufe mit einer Säure umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung gemäß Verfahren [A] und die erste Stufe von Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Tetra-n-butylammoniumfluorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
  • Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-S-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kupplung mit HOBt und EDC durchgeführt.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
  • Die Umsetzung gemäß Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Dabei wird zunächst die Verbindung der Formel (V) mit N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid umgesetzt und anschließend die Verbindung der Formel (IV) und die Base zugegeben.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlormethan, oder andere Lösemittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, oder Mischungen der Basen, bevorzugt ist Triethylamin.
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe von Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, bevorzugt ist Toluol.
  • Säuren sind beispielsweise Methansulfonsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt ist Methansulfonsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00210001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    in einem vierstufigen Verfahren zuerst mit Benzoylisothiocyanat, dann mit einer Base, anschließend mit Methyliodid und zum Schluss mit Hydroxylamin oder Hydroxylamin-Salzen, bevorzugt Hydroxylammoniumchlorid,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan.
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol, Aceton und Wasser.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder Alkalihydroxide, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat.
  • Die Umsetzung der dritten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, 2-Butanon oder N-Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Ethanol.
  • Die Umsetzung der vierten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, bevorzugt ist Ethanol.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder Pyridin, bevorzugt ist Natriumhydroxid.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII) mit Bromcyan umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, bevorzugt ist iso-Propanol.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Dimethyltrithiocarbonat und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, bevorzugt ist iso-Propanol.
  • Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, bevorzugt ist Kalium-tert-butylat.
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00230001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Formaldehyd und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Ethanol.
  • Basen sind beispielsweise organische Basen wie Aminbasen, z.B. Piperidin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DBU, bevorzugt ist Piperidin.
  • Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Ethanol.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX)
    Figure 00240001
    in welcher
    R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit Verbindungen der Formel (X)
    Figure 00240002
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter Zusatz von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder. Lithiumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Pyridin oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid.
  • In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XI)
    Figure 00250001
    in welcher
    R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    oxidiert werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –78°C bis 50°C bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische von Wasser mit Dioxan, Benzol oder Aceton, bevorzugt ist ein Gesmisch aus Wasser und Dioxan.
  • Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon, Kaliumosmat, Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumperiodat, bevorzugt ist Kaliumosmat mit Natriumperiodat.
  • Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XII)
    Figure 00260001
    in welcher
    R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit Verbindungen der Formel (X) umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt entsprechend der Umsetzung von Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (X).
  • In einem alternativen Verfahren können an Stelle der Verbindungen der Formel (X) auch deren Iminoether oder Iminoester, die den Rest R1 enthalten, mit Verbindungen der Formel (IX) oder (XII) umgesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (IX), (X) und (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
  • Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
  • Schema 1:
    Figure 00270001
  • Schema 2:
    Figure 00270002
  • Schema 3:
    Figure 00280001
  • Schema 4:
    Figure 00290001
  • Schema 5:
    Figure 00290002
  • Schema 6:
    Figure 00300001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um selektive Antagonisten des PAR-1-Rezeptors, die insbesondere als Thrombozytenaggregationshemmer wirken.
  • Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
  • Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
  • Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
  • Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
  • Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
  • Der Wirkstoff, die erfindungsgemäße Verbindung, kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Stents oder Implantate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
    •
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • A) Beispiele
  • Abkürzungen:
    • Boc
      tert-Butoxycarbonyl
      CDCl3
      Deuterochloroform
      CO2
      Kohlendioxid
      d
      Tag
      DIEA
      N,N-Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
      eq.
      Äquivalent
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      ges.
      gesättigt
      h
      Stunde
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      Konzentiert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      min.
      Minuten
      MS
      Massenspektroskopie
      MW
      Molekulargewicht [g/mol]
      NMM
      N-Methylmorpholin
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RP-HPLC
      Reverse Phase HPLC
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      TEA
      Triethylamin
      THF
      Tetrahydrofuran
  • HPLC und LC-MS Methoden:
  • Methode 1 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor SYFO 7266 (250 mm × 30 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.
  • Methode 2 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor SYFO 7266 (250 mm × 4.6 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.
  • Methode 3 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor Chiralcel OD-H (250 mm × 20 mm); Daicel, Japan, iso-Hexan/iso-Propanol 1:1; Temperatur: 24°C; Fluss: 12 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
  • Methode 4 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor Chiralcel OD-H (250 mm × 4.6 mm); Daicel, Japan, iso-Hexan/iso-Propanol 1:1; Temperatur: 24°C; Fluss: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
  • Methode 5 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor Chiralcel OD-H (250 mm × 20 mm); Daicel, Japan, iso-Hexan/iso-Propanol 1:1; Temperatur: 24°C; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
  • Methode 6 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).
  • Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 8 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-AP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 9 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208 – 400 nm.
  • Ausgangsverbindungen
  • Beispiel 1A
  • 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol
    Figure 00370001
  • 20 g (235 mmol) Pyrrolidin-2-on werden zu 22.2 ml (235 mmol) Dimethylsulfat gegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf 200 ml gesättigte wässrige Kaliumcarbonat-Lösung gegeben und 30 min gerührt. Es wird dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird durch Destillation (70 mbar) gereinigt. Man erhält 10.2 g (44% d. Th.) des gewünschten Produktes.
    GC-MS (Methode 6): Rt = 2.57 min
    MS (ESIpos): m/z = 100 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H).
  • Beispiel 2A
  • 1-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-on
    Figure 00370002
  • 29.44 g (126.09 mmol) 4-Chlorphenacylbromid werden mit 15 g (151.31 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol (Beispiel 1A) in 100 ml Dimethylformamid über Nacht auf 50°C erwärmt. Anschließend wird die Lösung in 800 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden 30 g (98% d. Th.) des Produktes erhalten.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.65 min,
    MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, 2H).
  • Beispiel 3A
  • 1-[1-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidin-2-on
    Figure 00380001
  • 13 g (54.69 mmol) 1-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-ethyl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 2A) werden mit 6.65 g (82.04 mmol) wässriger Formaldehyd-Lösung (37%-ig) in 150 ml Ethanol vorgelegt und mit 6.98 g (82.04 mmol) Piperidin über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 1.97 min,
    MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
  • Beispiel 4A
  • 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
    Figure 00390001
  • 17.58 g (70.40 mmol) 1-[1-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 3A) werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.33 g (246.4 mmol) Hydrazinhydrat eine Stunde unter Argon auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und zweimal mit wenig Ethanol gewaschen. Es werden 7.05 g (44% d. Th.) Produkt erhalten.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 1.72 min,
    MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (m, 1H).
  • Beispiel 5A
  • N-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}-benzamid
    Figure 00390002
  • Eine Lösung aus 39 g (149 mmol) 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 4A) und 20 ml (149 mmol) Benzoylisothiocyanat in 200 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf ca. 50°C und wird eine klare Lösung. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 l tert-Butylmethylether eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit tert-Butylmethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 62 g (98% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.48 min.
    MS (ESI pos): m/z = 427 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.80 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.13-2.33 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H), 6.02 (dd, 1H), 7.51-7.58 (m, 5H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 11.13 (s, 1H).
  • Beispiel 6A
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbothioamid
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung aus 31 g (73 mmol) N-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzamid (Beispiel 5A) in 150 ml Methanol und 150 ml Aceton werden 50 g (363 mmol) in 150 ml Wasser gelöstes Kaliumcarbonat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. die Hälfte eingeengt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Der Feststoff wird mit Wasser, dann mit etwas Methanol und dann mit Diethylether gewaschen. Es resultieren 22.3 g (95% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.72 min.
    MS (ESI pos): m/z = 323 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.79 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2H), 5.92 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.05 (bs, 1H), 8.27 (bs, 1H).
  • Für enantiomerenreine Verbindungen wird der erhaltene Feststoff nach Methode 1 getrennt. Enantiomer 1 wird analog zu den Racematen weiter umgesetzt.
    HPLC (Methode 2): Rt = 3.23 min (zuerst eluierendes Enantiomer).
  • Beispiel 7A
  • Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbimidothioat
    Figure 00410001
  • Eine Suspension aus 34 g (105 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbothioamid (Beispiel 6A) und 9.8 ml (158 mmol) Iodmethan in 250 ml Ethanol wird unter Rückfluß gerührt. Nach zwei Stunden wird der Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren insgesamt 24 g (67% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 1.42 min.
    MS (ESI pos): m/z = 337 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.79 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 5.94 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (bs, 1H).
  • Beispiel 8A
  • 3-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung aus 23.6 g (70 mmol) Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbimidothioat (Beispiel 7A) und 24.4 g (351 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 400 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur 1N Natronlauge bis zu einem pH 10-11 zugegeben. Bei Raumtemperatur wird für drei Stunden gerührt. Dabei fallen aus der Lösung Kristalle aus. Diese werden abgesaugt, mit etwas Ethanol und dann Diethylether nachgewaschen. Die Mutterlauge wird über Nacht weiter gerührt. Die dann ausfallenden Kristalle werden ebenfalls wie oben beschrieben behandelt. Es resultieren insgesamt 9.71 g (43% d. Th.) des gewünschten Produkts.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 1.36 min.
    MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.79 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.67-3.82 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.86 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.61 (s, 1H).
  • Beispiel 9A
  • Allyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]carbamat
    Figure 00420001
  • 44.13 g (214.14 mmol) 2-Amino-1-(4-chlorphenyl)ethanon Hydrochlorid werden in eine Lösung aus 62.15 g (449.69 mmol) Kaliumhydroxid in 1 l Wasser gegeben und kurz erwärmt, bis eine fast klare Lösung entsteht. Unter Eiskühlung werden dann 25.00 ml (235.55 mmol) Allylchloroformat zugetropft, wobei ein Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 42.09 g (77% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.20 min.
    MS (ESI pos): m/z = 254 (M+H)+
  • Beispiel 10A
  • Allyl-[1-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung aus 42.09 g (165.92 mmol) Allyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]carbamat (Beispiel 9A) und 18.65 ml (248.87 mmol) wäßrige 37%-ige Formaldehydlösung in 500 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur 24.61 ml (248.87 mmol) Piperidin zugetropft und der Ansatz für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt und direkt weiter umgesetzt.
  • Beispiel 11A
  • Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat
    Figure 00430002
  • Zu einer Lösung aus 44.08 g (165.92 mmol) Allyl-[1-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat (Beispiel 10A) in 500 ml Ethanol werden unter Argon 29.07 g (580.72 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben und die resultierende Mischung für eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand in eine Mischung aus Eiswasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natrium chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultierten 45.95 g (99% d. Th.) Produkt als Kristalle.
  • Beispiel 12A
  • Allyl-[1-[(benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat
    Figure 00440001
  • Eine Lösung aus 1 g (3.58 mmol Allyl-[1-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat (Beispiel 11A) und 0.48 ml (3.58 mmol) Benzoylisothiocyanat in 15 ml Dioxan wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden erneut 0.24 ml (1.8 mmol) Benzoylisothiocyanat zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel 60 getrennt (Laufmittel: Toluol:Essigsäureethylester = 10:1). Es resultieren 1.07 g (67% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.41 min.
    MS (ESI pos): m/z = 443 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.14 (dd, 1H), 4.44-4.58 (m, 3H), 5.12-5.24 (m, 2H), 5.55-5.63 (m, 1H), 5.80-5.94 (m, 1H), 7.51-7.68 (m, 5H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 11.00 (s, 1H).
  • Beispiel 13A
  • N-{[4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzamid
    Figure 00450001
  • Zu einer Lösung aus 11.92 g (26.9 mmol) Allyl-[1-[(benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 12A) in 450 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon 28.29 g (201.8 mmol) Dimedon und 1.09 g (0.94 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden erneut 100 mg (0.09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und für weitere 30 Minuten gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether. Der Feststoff wird über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 8.66 g (90% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.52 min.
    MS (ESI pos): m/z = 359 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.02 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 7.48-7.67 (m, 5H), 7.87-7.94 (m, 4H), 11.95 (bs, 1H).
  • Beispiel 14A
  • -{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzamid
    Figure 00450002
  • Eine Lösung aus 8.66 g (24.13 mmol) N-{[4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzamid (Beispiel 13A) und 1.28 g (28.96 mmol) Acetaldehyd in 200 ml Methanol, 200 ml Essigsäureethylester und 200 ml Dichlormethan wird für eine Stunde bei 30°C gerührt. Bei 0°C werden 1.70 g (27.03 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde bei 0°C, dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether. Die Kristalle werden über eine Glasfritte abgesaugt, mit einer Mischung aus Petrolether und Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 6.52 g (70% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.83 min.
    MS (ESI pos): m/z = 387 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.13-8.20 (d, 4H), 11.21 (s, 1H).
  • Beispiel 15A
  • 2-[[1-[(Benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl](ethyl)amino]-2-oxoethyl-acetat
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung aus 6.00 g (15.51 mmol) N-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzamid (Beispiel 14A) in 175 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 2.27 ml (16.28 mmol) Triethylamin, 1.75 ml (16.28 mmol) Acetoxyessigsäurechlorid und 1.89 g (15.51 mmol) Dimethylaminopyridin gegeben und der Ansatz für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 7.53 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts, welches roh weiter umgesetzt wird.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 2.51 min.
    MS (ESI pos): m/z = 487 (M+H)+
  • Beispiel 16A
  • N-[1-(Aminocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung aus 8.21 g (16.85 mmol) 2-[[1-[(Benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl](ethyl)amino]-2-oxoethyl-acetat (Beispiel 15A) in 100 ml Methanol und 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 11.65 g (84.26 mmol) in 100 ml Wasser gelöstes Kaliumcarbonat zugegeben und die resultierende Mischung für fünf Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der beim Einengen ausgefallene Niederschlag wird in Diethylether aufgeschlämmt, über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 2.61 g (45% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.57 min.
    MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.13-8.20 (d, 4H), 11.21 (s, 1H).
  • Beispiel 17A
  • Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-[ethyl(glycoloyl)amino]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbimidothioat
    Figure 00480001
  • Eine Suspension aus 1.58 g (4.64 mmol) N-[1-(Aminocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid (Beispiel 16A), 0.64 g (4.64 mmol) Kaliumcarbonat und 0.43 ml (0.99 mmol) Iodmethan in 60 ml Aceton wird für zwei Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann werden abermals 0.22 ml (0.50 mmol) Iodmethan und 0.32 g (2.32 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus Essigsäureethylester und halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 1.64 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 1.41 min.
    MS (ESI pos): m/z = 355 (M+H)+
  • Beispiel 18A
  • -[1-[(E)-Amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid
    Figure 00480002
  • Zu einer Lösung aus 2.63 g (7.41 mmol) Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-[ethyl(glycoloyl)amino]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbimidothioat (Beispiel 17A) und 2.58 g (37.06 mmol) Hydroxyl ammoniumchlorid in 50 ml Ethanol wird 1N Natronlauge bis zu einem pH Wert von 10-11 zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Feststoff wird mit Diethylether aufgeschlämmt und über eine Glasfritte abgetrennt. Nach dem Trocknen im Hochvakuumresultieren 2.03 g (81% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 0.96 min.
    MS (ESI pos): m/z = 340 (M+H)+
  • Beispiel 19A
  • Allyl-[1-(aminocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung aus 10.5 g (23.71 mmol) Allyl-[1-[(benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 12A) in 40 ml Methanol und 40 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 16.38 g (118.53 mmol) in 40 ml Wasser gelöstes Kaliumcarbonat zugegeben und die resultierende Mischung für vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Es fällt ein Niederschlag aus, der über eine Glasfritte abgesaugt, zweimal mit Wasser, einmal mit Methanol und dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet wird. Es resultieren 6.67 g (83% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 2.09 min.
    MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98 (dd, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 5.18 (dd, 2H), 5.44-5.53 (m, 1H), 5.81-5.93 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H).
  • Beispiel 20A
  • Methyl-4-{[(allyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbimidothioat
    Figure 00500001
  • Eine Suspension aus 6.67 g (19.69 mmol) Allyl-[1-(aminocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 19A), 2.72 g (19.69 mmol) Kaliumcarbonat und 1.84 ml (29.53 mmol) Iodmethan in 60 ml Aceton wird für vier Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann werden abermals 0.92 ml (14.77 mmol) Iodmethan und 1.36 g (9.85 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus Essigsäureethylester und halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 7.16 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 1.60 min.
    MS (ESI pos): m/z = 353 (M+H)+
  • Beispiel 21A
  • Allyl-[1-[(E)-amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat
    Figure 00510001
  • Zu einer Lösung aus 7.14 g (20.14 mmol) Methyl-4-{[(allyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbimidothioat (Beispiel 20A) und 7.03 g (101.18 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 120 ml Ethanol wird 1N Natronlauge bis zu einem pH Wert von 10-11 zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Feststoff wird mit Diethylether aufgeschlämmt und über eine Glasfritte abgetrennt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultieren 3.80 g (44% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 1.66 min.
    MS (ESI pos): m/z = 338 (M+H)+
  • Beispiel 22A
  • Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat
    Figure 00510002
  • 3.30 g (8.31 mmol) Allyl-[1-[(E)-amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 21A), 1.12 g (9.14 mmol) Benzoesäure, 1.91 g (9.97 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.53 g (9.97 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat werden in 66 ml Dimethylformamid für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst, 8.99 ml (8.99 mmol) 1N Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung zugetropft und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der aus Dichlormethan kristallisierende Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 1.34 (39% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.55 min.
    MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.13-5.25 (m, 2H), 5.53-5.67 (m, 1H), 5.80-5.94 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.59-7.78 (m, 5H), 8.12 (d, 2H), 8.18 (d, 1H).
  • Beispiel 23A
  • 3-(4-Chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amin
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung aus 0.23 g (0.55 mmol) Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 22A) in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon 0.58 g (4.12 mmol) Dimedon und 0.03 g (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Dichlormethan. Der Feststoff wird über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 0.09 g (50% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.52 min.
    MS (ESI pos): m/z = 340 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.80 (bs, 2H), 3.78 (dd, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.79 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.61-7.73 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
  • Beispiel 24A
  • 3-(4-Chlorphenyl)-N-ethyl-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amin
    Figure 00530001
  • Eine Lösung aus 213 mg (0.63 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amin (Beispiel 23A) und 0.042 ml (0.75 mmol) Acetaldehyd in 10 ml Methanol wird für eine Stunde bei Raumtemperatur, dann eine Stunde bei 40°C gerührt. Bei 0°C werden 44 mg (0.70 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Toluol:Essigsäureethylester = 5:1. Die Kristalle werden über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 45 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.52 min.
    MS (ESI pos): m/z = 368 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.48-2.59 (m, 2H), 3.93-4.08 (m, 2H), 4.78-4.85 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.62-7.73 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).
  • Beispiel 25A
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonitril
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung von 1.3 g (4.93 mmol) 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 4A) in 30 ml 2-Propanol werden 1.81 ml (5.42 mmol) einer 3M Lösung von Bromcyan in Dichlormethan und 828 mg (9.86 mmol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wird 24 h bei RT gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.41 g (96% d. Th.) des gewünschten Produktes als Feststoff erhalten.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.23 min.
    MS (ESI pos): m/z = 289 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 6.03 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
  • Beispiel 26A
  • Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbodithioat
    Figure 00540002
  • Zu einer Lösung von 2 g (7.58 mmol) 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 4A) und 3.146 g (22.75 mmol) Dimethyltrithiocarbonat in 40 ml 2- Propanol werden 8.34 ml (8.34 mmol) einer 1M Lösung von Kalium-tert-butylat in THF unter Argon zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei RT gerührt, dann der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 2.52 g (94% d. Th.) des gewünschten Produktes als Feststoff erhalten.
    LC-MS (Methode 8): Rt = 2.74 min.
    MS (ESI pos): m/z = 354 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 6.04 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.72 (d, 2H).
  • Beispiel 27A
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbothiohydrazid
    Figure 00550001
  • Eine Lösung von 2.2 g (6.21 mmol) Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbodithioat (Beispiel 26A) und 0.45 ml (9.32 mmol) Hydrazinhydrat in 60 ml DMSO wird 1 h bei 60°C gerührt. Das Gemisch wird auf 1 l Wasser gegossen und 18 h stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.52 g (67% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 1.86 min.
    MS (ESI pos): m/z = 338 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.75 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.91 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
  • Beispiel 28A
  • N'-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzohydrazid
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung von 300 mg (0.89 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbothiohydrazid (Beispiel 27A) in 15 ml DMF werden 119 mg (0.98 mmol) Benzoesäure, 204 mg (1.07 mmol) EDC und 144 mg (1.07 mmol) HOBt zugegeben. Der Ansatz wird 18 h bei RT gerührt, dann mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 355 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 1.96 min.
    MS (ESI pos): m/z = 442 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.91 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 9.49 (d, 1H), 9.87 (d, 1H).
  • In Analogie zu Beispiel 28A werden die Verbindungen der Beispiele 29A bis 34A hergestellt.
  • Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • 1-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[5-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}pyrrolidin-2-on
    Figure 00580001
  • 250 mg (0.777 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 8A), 162 mg (0.855 mmol) 4-Trifluormethylbenzoesäure, 179 mg (0.932 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 143 mg (0.932 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 10 ml Dimethylformamid für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden erneut 179 mg (0.932 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid zugegeben und über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Rohgemisch wird mittels RP-HPLC getrennt. Es resultieren 94 mg (25% d. Th.) des Produktes als Pulver.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 2.91 min.
    MS (ESI pos): m/z = 476 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.98 (m, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.80 (q, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 6.09 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H).
  • In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 1) werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 21 hergestellt.
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
  • Beispiel 22
  • 1-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[5-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}pyrrolidin-2-on
    Figure 00610002
  • 100 mg (0.311 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 8A), 69 mg (0.342 mmol) 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol-5-carbonsäure, 71.5 mg (0.373 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 57.1 mg (0.373 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 10 ml Dimethylformamid für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, gesättigter Natrium chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 0.34 ml (0.34 mmol) 1N Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung zugetropft und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der aus Toluol kristallisierende Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 97 mg (64% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
    LC-MS (Methode 9): Rt = 2.82 min.
    MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.60-1.98 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 6.08 (dd, 1H), 7.10-7.28 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.65-7.74 (m, 3H), 8.03 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), ein Signal unter Wasserpeak.
  • In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 22) werden die Verbindungen der Beispiele 23 bis 43 hergestellt.
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 22) werden die enantiomerenreinen Verbindungen der Beispiele 44 bis 50 aus enantiomerenreinem Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Figure 00650002
  • Figure 00660001
  • In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 22) werden die Verbindungen der Beispiele 51 bis 54 hergestellt unter Verwendung von N-[1-[(E)-Amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid (Beispiel 18A) als Ausgangsmaterial.
  • Figure 00660002
  • Figure 00670001
  • Beispiel 55
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[5-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-N-ethyl-2-hydroxyacetamid
    Figure 00670002
  • Beispiel 51 wird nach Methode 3 in die Enantiomere getrennt. Das aktive Enantiomer eluiert als zweites.
    HPLC (Methode 4): Rt = 8.74 min.
  • Beispiel 56
  • N-[3-(4-Chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid
    Figure 00680001
  • Beispiel 54 wird nach Methode 5 in die Enantiomere getrennt. Das aktive Enantiomer eluiert als zweites.
    HPLC (Methode 4): Rt = 7.04 min.
  • Beispiel 57
  • Ethyl-3-[[3-(4-chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl](ethyl)amino]-3-oxopropanoat
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung aus 90 mg (0.25 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-ethyl-1-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amin (Beispiel 24A) in 5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0.04 ml (0.26 mmol) Triethylamin, 0.03 ml (0.26 mmol) Malonsäuremono-ethylesterchlorid und 30 mg (0.25 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und der Ansatz für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgelchromatographie an 50 g Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol:Essigsäureethylester = 5:1) aufgereinigt. Es resultieren 96 mg (81 % d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.59 min.
    MS (ESI pos): m/z = 482 (M+H)+
  • Beispiel 58
  • 1-[1-[3-(3-Bromphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von 277 mg (1.39 mmol) 3-Brombenzaldehydoxim und 194 mg (1.45 mmol) N-Chlorsuccinimid in 4 ml Dichlormethan wird 1 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird diese Lösung zu einer Lösung von 100 mg (0.35 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonitril (Beispiel 25A) in 3 ml Dichlormethan und 0.24 ml (1.73 mmol) Triethylamin in 2 Portionen im Abstand von 18 Stunden gegeben. Die Mischung wird 42 h bei RT gerührt, dann eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC getrennt. Es werden 55 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.70 min.
    MS (ESI pos): m/z = 486/488 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 6.17 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H).
  • In Analogie zu Beispiel 58 werden die Verbindungen der Beispiele 59 bis 62 hergestellt.
  • Figure 00700001
  • Beispiel 63
  • 1-[3-(4-Chlorphenyl)-1-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
    Figure 00700002
  • Eine Lösung von 33 mg (0.07 mmol N'-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]carbonothioyl}benzohydrazid (Beispiel 28A) und 3.6 mg (0.04 mmol) Methansulfonsäure in 0.5 ml Toluol wird 1 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Gemisch mit Essigsäureethylester und THF verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 12 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
    LC-MS (Methode 7): Rt = 2.52 min.
    MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.18 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (m, 2H).
  • In Analogie zu Beispiel 63 werden die Verbindungen der Beispiele 64 bis 69 hergestellt.
  • Figure 00710001
  • In Analogie zu Beispiel 22 werden die Verbindungen der Beispiele 70 und 71 hergestellt.
  • Figure 00720001
  • B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Abkürzungen:
    • DMEM
      Dulbecco's Modified Eagle Medium
      FCS
      Fetal Calf Serum
      HEPES
      4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
  • In vitro Assays
  • a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Test
  • Die Identifizierung von Agonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PAR1) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325-327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PAR1-Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PAR1-Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PAR1 oder P2Y2-Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
  • Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PAR1-Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.
  • Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, 1,4 mM Pyruvat, 0,1 mg/ml Gentamycin, 0,15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiterplatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiterplatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PAR1-Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagonist-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:
  • Tabelle A:
    Figure 00740001
  • b) Thrombozytenaggregation
  • Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beein flussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
  • Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt. Die SFLLRN-Konzentration, die zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.
  • Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt:
  • Tabelle B:
    Figure 00750001
  • c) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse im FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)
  • Isolierung gewaschener Thrombozyten:
  • Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumcitrat enthalten (1 Teil Natriumcitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überfuhrt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N,N,N'N'-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.
  • FACS-Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-1-Antagonisten:
  • Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30μg/ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachem, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50 μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFixTM-Lösung (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWashTM (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS-Röhrchen überführt. 1 μl des thrombozyten-identifizierenden Antikörpers und 1 μl des aktivierungszustands-detektierenden Antikörpers werden mit CellWashTM auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antikörperlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Im Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWashTM erhöht. Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein IIb (CD41) gerichtet ist (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antikörpers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α-Granula ruhender Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo-Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.
  • FACS-Messung und Auswertung der FACS-Daten:
  • Die Proben werden im Gerät FACSCaliburTM Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41-positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41-positive Ereignisse gezählt.
  • Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.
  • Ex vivo Assay
  • Thrombozytenaggregation (Meerschweinchen)
  • Meerschweinchen (Stamm: Dunkin Hartley) werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Zitrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
  • Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN, 50 μg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt.
  • Zur Aggregationsmessung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.
  • In vivo Assay
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-1-Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
  • Orale Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
  • Intravenös applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
  • Herstellung:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00810001
    in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00810002
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, ** für die Anknüpfstelle an R2 steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00820001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, Y für NR7, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, S(=O) oder S(=O)2 steht, wobei R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, (C1-C4)-Alkyl-carbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Methylsufonyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, o für 1, 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, q für 1, 2 oder 3 steht, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-1-yl, (C1-C3)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkylamino steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy, R2 für (C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, oder R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00840001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R10 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00840002
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, ** für die Anknüpfstelle an R2 steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00850001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für NH oder ein Sauerstoffatom steht, Y für NR7, ein Sauerstoffatom oder S(=O)2 steht, wobei R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl steht, wobei Ethyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkylamino, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl, und wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl, o für 1, 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, q für 1, 2 oder 3 steht, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino oder 2-Hydroxyeth-1-yl steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl steht, R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy, R2 für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl, worin Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, oder R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00870001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, R11 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00870002
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, ** für die Anknüpfstelle an R2 steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00880001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für NH oder ein Sauerstoffatom steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht, wobei R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, o für 1 oder 2 steht, p für 1 oder 2 steht, q für 1 oder 2 steht, R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder (C1-C6)-Alkylamino steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkylcarbonyloxy, R2 für (C1-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopeptyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, oder R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00890001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R11 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00900001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, ** für die Anknüpfstelle an R2 steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00900002
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht, wobei R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht, p für 1 oder 2 steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-1-yl steht, R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht, wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy, R2 für Methyl oder Ethyl steht, wobei Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, oder R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00920001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Halogen steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00920002
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, ** für die Anknüpfstelle an R2 steht, R1 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00930001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht, wobei R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, p für 1 oder 2 steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R6 für 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Aminoeth-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-1-yl oder Methylcarbonyl steht, wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy, R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy, R3 für eine Gruppe der Formel
    Figure 00940001
    steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, R8 für Chlor oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass entweder [A] Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00940002
    in welcher R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00940003
    in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, oder [B] Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00950001
    in welcher R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00950002
    in welcher R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, oder [C] Verbindungen der Formel (VI)
    Figure 00950003
    in welcher R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, in einer ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (III) und in einer zweiten Stufe mit einer Säure umgesetzt werden.
  7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
  10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.
  11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
  12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  13. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zugegeben wird.
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