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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die
vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Pyrazolinen
als Arzneimittel, neue Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.
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Thrombozyten
(Blutplättchen)
sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung (Hämostase)
als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen
System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen
Interaktion zwischen Blutkomponenten und Gefäßwand zu. Unerwünschte Thrombozytenaktivierung
kann durch Bildung plättchenreicher
Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen
mit lebensbedrohlichen Zuständen
führen.
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Einer
der potentesten Plättchenaktivatoren
ist die Gerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet
wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten,
Endothelzellen und mesenchymalen Zellen führt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton
VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057–1068). An Thrombozyten in
vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin-Inhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung
plättchenreicher
Thromben. Beim Menschen können
arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Thrombozytenfunktion
sowie Thrombin-Inhibitoren behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ,
Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15–28). Deshalb besteht eine
hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf
Blutplättchen
die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen
wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen,
z.B. auf Gefäßendothel-
und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise
für entzündliche
und proliferative Erkrankungen verantwortlich.
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Die
zellulären
Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Proteingekoppelter
Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren
Prototyp der PAR-1-Rezepor
darstellt. PAR-1 wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische
Spaltung seines extrazellulär
liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer
N-Terminus mit der Aminosäurensequenz
SFLLRN... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intramolekularen
Rezeptoraktivierung und Übertragung
intrazellulärer
Signale führt.
Von der Tethered-Ligand
Sequenz abgeleitete Peptide können
als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und führen auf
Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation.
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Antikörper und
andere selektive PAR-1-Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte
Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren
Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ,
Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879–887). Ein
weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher
Bedeutung für
die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen
und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen
an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR-Expressionsmuster
reduzieren PAR-1-Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian
CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff
BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855–861).
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In
den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenfunktionshemmende
Wirkung geprüft.
In der Praxis haben sich nur wenige Plättchenfunktionshemmer bewährt. Es
besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte
Plättchenreaktion
hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von
thromboembolischen Komplikationen vermindern. Im Gegensatz zur Inhibition
der Proteaseaktivität
von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des
PAR-1 zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung
der Gerinnungsfähigkeit
des Blutes führen.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-1 Inhibitoren
zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen
Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
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EP-A
466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 und WO 93/24463 beschreiben
strukturell ähnliche
Pyrazolin-Derivate und ihre Verwendung als Pestizide.
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WO
02/00651 beschreibt Pyrazolin-Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren
zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
E für Methylen,
NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für 0, 1,
2 oder 3 steht,
n für
1, 2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder -NH(C=O)OR
9 steht,
wobei
R
9 für (C
1-C
6)-Alkyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl, (C
3-C
7)-Cycloalkylmethyl
oder (C
6-C
10)-Arylmethyl
steht,
R
2 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
wobei Alkylen substituiert
sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor,
Y für R
3 oder (C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
wobei
Alkylen substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor,
R
3 für
1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin,
2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl,
(C
6-C
10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
6)-Cycloalkyl
oder 5- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder
Heterocyclyl substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
4 für
Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C
6-C
10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl,
gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR
5,
-C(=O)R
6 oder -NR
7R
8 steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl
substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl,
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl,
Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
wobei
R
5 für,
gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C
6-C
10)-Aryl, Benzyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht,
wobei
Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
6 für
Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C
6-C
10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl steht,
wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert
sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
7 für
Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,
R
8 für Wasserstoff,
Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls mit
Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl
substituiertes Arylsulfonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate
und die Solvate ihrer Salze
zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen
Erkrankungen.
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Die
Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate
ihrer Salze können
in Abhängigkeit
von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere)
existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren
und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren
und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
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Die
Erfindung betrifft in Abhängigkeit
von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.
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Als
Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze
der Verbindungen der Formel (I), ihrer Salze, ihrer Solvate oder
der Solvate ihrer Salze bevorzugt.
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Physiologisch
unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze
von Mineralsäuren,
Carbonsäuren
und Sulfonsäuren,
z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und
Benzoesäure.
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Physiologisch
unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher
Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B.
Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze)
und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen
mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin,
Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, Arginin,
Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
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Als
Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen
bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination
mit Lösungsmittelmolekülen einen
Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei
denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit
nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per
se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino,
Alkoxycarbonyl Alkylaminocarbonyl Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy,
Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 8, in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis
4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und
vorzugsweise für
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl
und n-Hexyl.
Alkylen steht für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylenrest mit in der Regel 1 bis 8, vorzugsweise 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel-
oder Dreifachbindungen enthält.
Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen,
Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl,
Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-pentan-2,4-diyl.
Alkoxy steht beispielhaft
und vorzugsweise für
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino
steht für
einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten,
beispielhaft und vorzugsweise für
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino,
Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino,
N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino,
N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino
und N-n-Hexyl-N-methylamino. C1-C3-Alkylamino
steht beispielsweise für
einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen
Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl
steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl
steht für
einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander
gewählten)
Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander
in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis
3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl,
Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl,
tert-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl,
N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl,
N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl,
N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl,
N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
C1-C3-Alkylaminocarbonyl
steht beispielsweise für
einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
für einen
Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise
für Methylcarbonyl,
Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl,
Isopropylcarbonyl, tert.-Butyl-carbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy
steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy,
n-Propylcarbonyloxy,
Isopropylcarbonyloxy, tert.-Butylcarbonyloxy, n-Pentylcarbonyloxy
und n-Hexylcarbonyloxy.
Alkylcarbonylamino
steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino,
n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butyl-carbonylamino,
n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.
Alkylsulfonyl
steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl,
n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl
und n-Hexylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische
Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen,
beispielhaft und vorzugsweise für
Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl und Norbornyl.
Aryl per se und "Aryl" in
Aryloxy und Arylcarbonylamino steht für einen mono- bis tricyclischen
aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl
und Phenanthrenyl.
Aryloxy steht beispielhaft und vorzugsweise
für Phenyloxy
und Naphtyloxy.
Arylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise
für Phenylcarbonylamino
und Naphtylcarbonylamino.
Heteroaryl steht für einen
aromatischen mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis
10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise
bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und
vorzugsweise für
Thienyl, Furyl, Pynolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl,
Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl
steht für
einen gegebenenfalls benzokondensierten, mono- oder bicyclischen,
heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5
bis 10, insbesondere 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise
bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O,
S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder
teilweise ungesättigt
sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste
mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft
und vorzugsweise für
Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pynolinyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydro-thienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl,
Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl,
Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht
für Fluor,
Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
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Ein
Symbol # an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung
hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner
Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein
Enantiomerenüberschuss
(enantiomeric excess) von mehr als 90 % verstanden wird (> 90 % ee).
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Wenn
Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate
oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die
Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich
oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu
drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz
besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
(I),
in welcher
E für
Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m
für 0,
1, 2 oder 3 steht,
n für
1, 2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder -NH(C=O)OR
9 steht,
wobei
R
9 für (C
1-C
6)-Alkyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl, (C
3-C
7)-Cycloalkylmethyl
oder (C
6-C
10)-Arylmethyl
steht,
R
2 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
wobei Alkylen substituiert
sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor,
Y für (C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
wobei Alkylen substituiert
sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor,
R
3 für 1,3-Benzodioxol,
2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C
6-C
10)-Aryl,
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl
steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Meterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
4 für
Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C
6-C
10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl,
5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl,
gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR
5,
-C(=O)R
6 oder -NR
7R
8 steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl
oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl
substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl,
Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl,
Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
wobei
R
5 für,
gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C
6-C
10)-Aryl, Benzyl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht,
wobei
Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
6 für
Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C
6-C
10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges
Heterocyclyl steht,
wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert
sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
7 für
Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,
R
8 für Wasserstoff,
Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls mit
Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl
substituiertes Arylsulfonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate
und die Solvate ihrer Salze.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen,
NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
n
für 1,
2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht,
R
2 für
eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
Y für (C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für
1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin,
2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl
steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Trichormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl,
(C
1-C
4)-Alkoxy, (C
1-C
4)-Alkylamino,
Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C
1-C
4)-Alkylaminocarbonyl
und (C
1-C
4)-Alkylcarbonyl,
R
4 für
Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl,
Phenyl, Naphthyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C
5-C
6)-Cycloalkyl,
5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR
5, -C(=O)R
6 oder
-NR
7R
8 steht,
wobei
Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert
sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, (C
1-C
4)-Alkylamino, Phenyl,
Hydroxycarbonyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C
1-C
4)-Alkylaminocarbonyl
und (C
1-C
4)-Alkylcarbonyl,
wobei
R
5 für,
gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C
1-C
4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C
1-C
4)-Alkylcarbonyl steht,
R
6 für (C
1-C
4)-Alkoxy steht,
R
7 für
Wasserstoff oder (C
1-C
4)-Alkyl
steht,
R
8 für (C
1-C
4)-Alkyl oder gegebenenfalls mit (C
1-C
4)-Alkyl substituiertes
Phenylcarbonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die
Solvate ihrer Salze.
-
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E
für Methylen,
NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
n
für 1,
2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Amino, Cyano, Trifluormethyl, (C
1-C
4)-Alkyl oder (C
1-C
4)-Alkoxy steht,
R
2 für eine Gruppe
der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
6)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für 1,3-Benzodioxol,
2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C
3-C
6)-Cycloalkyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl
oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl,
Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl und (C
1-C
4)-Alkoxy,
R
4 für Wasserstoff,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C
5-C
6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano,
Trifluormethyl, -OR
5 oder -NR
7R
8 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl
oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trichlormethyl,
Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy,
(C
1-C
4)-Alkyl und
(C
1-C
4)-Alkoxy,
wobei
R
5 für
gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C
1-C
4)-Alkyl steht,
R
7 für Wasserstoff
oder (C
1-C
4)-Alkyl
steht,
R
8 für (C
1-C
4)-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre
Solvate und die Solvate ihrer Salze.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
(I),
in welcher
E für
Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m
für 0,
1, 2 oder 3 steht,
n für
1, 2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R
2 für eine Gruppe
der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
Y für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für 1,3-Benzodioxol,
2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
(C
6-C
10)-Aryl, 5-
bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl
steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
4 für
Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
(C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, Benzyloxy,
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Amino,
Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, gegebenenfalls
mit Alkyl substituiertes Arylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy
steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
und
ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B.
thromboembolischen Erkrankungen.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
(I),
in welcher
E für
Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m
für 0,
1, 2 oder 3 steht,
n für
1, 2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R
2 für eine Gruppe
der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
Y für (C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für
1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin,
2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, (C
6-C
10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,
(C
3-C
6)-Cycloalkyl
oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Aryl, Heteroaryl,
Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R
4 für
Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
(C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, Benzyloxy,
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C
3-C
7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Amino,
Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, gegebenenfalls
mit Alkyl substituiertes Arylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy
steht,
wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy,
Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino,
Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
und
ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
-
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen,
NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
n
für 1,
2 oder 3 steht,
R
1 für Halogen,
Cyano, Nitro, Alkyl oder Alkoxy steht,
R
2 für eine Gruppe
der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
Y für (C
1-C
8)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für
1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin,
2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl, (C
5-C
6)-Cycloalkyl
oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Phenyl,
Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit
1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl,
(C
1-C
4)-Alkoxy, (C
1-C
4)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C
1-C
4)-Alkylaminocarbonyl
und (C
1-C
4)-Alkylcarbonyl,
R
4 für
Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Phenyl, Naphthyl, Phenyloxy, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,
(C
5-C
6)-Cycloalkyl,
5- oder 6-gliedriges
Heterocyclyl, (C
1-C
4)-Alkoxy,
(C
1-C
4)-Alkylamino,
(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls
mit (C
1-C
4)-Alkyl
substituiertes Phenylcarbonylamino oder (C
1-C
4)-Alkylcarbonyloxy steht,
wobei Phenyl,
Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert
sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro,
Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, (C
1-C
4)-Alkylamino,
Phenyl, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C
1-C
4)-Alkylaminocarbonyl
und (C
1-C
4)-Alkylcarbonyl,
und
ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
-
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E
für Methylen,
NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0 oder 1 steht,
n für 1, 2 oder
3 steht,
R
1 für Halogen, Cyano, (C
1-C
4)-Alkyl oder
(C
1-C
4)-Alkoxy steht,
R
2 für
eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
6)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für 1,3-Benzodioxol,
2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C
5-C
6)-Cycloalkyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl
oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl,
Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl und (C
1-C
4)-Alkoxy,
R
4 für Wasserstoff,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C
5-C
6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, (C
1-C
4)-Alkoxy oder
(C
1-C
4)-Alkylamino
steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl,
Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl und (C
1-C
4)-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate
und die Solvate ihrer Salze.
-
Ganz
besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E
für Methylen
steht,
m für
1 steht,
n für
1 steht,
R
1 für Halogen steht,
R
2 für
eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
*
für die
Anknüpfstelle
an den Pyrazolinring steht,
X für R
3 oder
(C
1-C
6)-Alkylen-R
4 steht,
R
3 für Phenyl,
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C
5-C
6)-Cycloalkyl steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl
oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten,
unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl und (C
1-C
4)-Alkoxy,
R
4 für Wasserstoff,
Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C
5-C
6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl
steht,
wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl
substituiert sein können
mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig
voneinander ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C
1-C
4)-Alkyl und (C
1-C
4)-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate
und die Solvate ihrer Salze.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
in welcher
R
1, E, m und n die oben angegebene Bedeutung
aufweisen,
entweder
- [A] mit Verbindungen
der Formel in welcher
X die oben
angegebene Bedeutung aufweist und
Z1 für Halogen,
bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy steht,
zu Verbindungen
der Formel in welcher
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung
aufweisen,
oder
- [B] mit Verbindungen der Formel Y-NCO (IV),in welcher
Y
die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der
Formel in welcher R1,
E, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
- [C] mit Verbindungen der Formel Y-NCS (V), in welcher
Y
die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der
Formel in welcher
R1, E, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung
aufweisen,
oder
- [D] mit Verbindungen der Formel in welcher
X die oben
angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der Formel in welcher
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung
aufweisen,
oder
- [E] in zwei Stufen zunächst
mit Diphenylcyanocarboimidat und anschließend mit Verbindungen der Formel X-NH2 (VII),in welcher
X
die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der
Formel in welcher
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung
aufweisen,
umgesetzt werden.
-
Die
allgemeine Formel (I) umfasst die Verbindungen der Formeln (Ia),
(Ib), (Ic), (Id) und (Ie).
-
Die
Umsetzung gemäß Verfahren
[A] (Z1 = Halogen), Verfahren [B], Verfahren
[C] und Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich
von 0°C
bis 40°C
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran
oder Methylenchlorid.
-
Basen
sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder
Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliumnethanolat, oder Natrium-
oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid,
Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder
andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin,
bevorzugt ist Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
-
Die
Umsetzung gemäß Verfahren
[A] (Z1 = Hydroxy) erfolgt im Allgemeinen
in inerten Lösungsmitteln, in
Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart
einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –70°C bis 40°C bei Normaldruck.
-
Als
Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide
wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol
(PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol,
oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat
oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat,
oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,
oder Propanphosphonsäureanhydrid,
oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid
oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat, oder
O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU),
2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat
(TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
(HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat
(BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
-
Basen
sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,
oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine
z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin
oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBN, Pyridin, oder Mischungen
der Basen, bevorzugt ist eine Mischung aus 4-Dimethylaminopyridin
und N-Methylmorpholin.
-
Vorzugsweise
wird die Kondensation mit N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC),
1-Hydroxybenztriazol (HOBt), 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin
durchgeführt.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,
1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon,
Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren
Lösungsmitteln
auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
-
Die
Umsetzung gemäß Verfahren
[E] erfolgt vorzugsweise in zwei Stufen:
Die Umsetzung in der
ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in
einem Temperaturbereich von 50°C
bis zum Rückfluss
des Lösungsmittels
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder
iso-Propanol, bevorzugt
ist iso-Propanol.
-
Die
Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten
Lösungsmitteln,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels
bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel
sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder
iso-Propanol, bevorzugt
ist Ethanol.
-
Die
Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1, E, m und n die oben angegebene Bedeutung
aufweisen,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit
Formaldehyd und anschließend
mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten
Lösungsmitteln,
in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von
Raumtemperatur bis zum Rückfluss
des Lösungsmittels bei
Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder
iso-Propanol, bevorzugt
ist Ethanol.
-
Basen
sind beispielsweise organische Basen wie Aminbasen, z.B. Piperidin,
Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DBU, bevorzugt ist Piperidin.
-
Die
Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten
Lösungsmitteln,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum
Rückfluss
des Lösungsmittels
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder
iso-Propanol, bevorzugt
ist Ethanol.
-
Die
Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R
1 und m die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
E und n die
oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter Zusatz von Kaliumiodid,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum
Rückfluss
des Lösungsmittels
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
-
Basen
sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid,
oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat,
Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat,
oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder
Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid,
oder andere Basen wie Natriumhydrid, Pyridin oder DBU, bevorzugt
ist Natriumhydrid.
-
In
einem alternativen Verfahren können
unter denselben Reaktionsbedingungen auch anstelle von Verbindungen
der Formel (X) Verbindungen der Formel
in welcher
E und n die
oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden.
-
Die
Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX) und
(X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den
entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
-
Die
Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch folgendes
Syntheseschemat verdeutlicht werden. Schema
1
-
Die
Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate
ihrer Salze zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches
und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um PAR-1
Inhibitoren.
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Sie
eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der Verbindungen
der Formel (I), ihrer Salze, ihrer Solvate und der Solvate ihrer
Salze zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise
Herz-Kreislauf Erkrankungen, beispielsweise thromboembolischen Erkrankungen
und/oder thrombotischen Komplikationen.
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Hierzu
zählen
im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Herzinfarkt, stabile
Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, wie z.
B. thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag,
transitorische ischämische
Attacken, Reokklusion und Restenose nach Koronarinterventionen (Reokklusion
und Restenose nach percutanen Koronarinterventionen, Reokklusion
und Restenose nach koronaren Bypassoperationen), disseminierte intravasale
Gerinnung, tiefe Venenthrombosen und Thromboembolie.
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Weiterhin
können
die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate und die
Solvate ihrer Salze eingesetzt werden zur Unterstützung von
thrombolytischer Therapie, zur Beeinflussung der Wundheilung, bei der
Vorbeugung und Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen,
wie z.B. Restenose, koronaren Herzkrankheiten, cerebralen Ischämien und
peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, von Herzinsuffizienz,
von Bluthochdruck, von entzündlichen
Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen,
Glomerulonephritis, entzündlichen
Darmerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparats,
von degenerativen Erkrankungen, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen
und Osteoporose und von neoplastischen Erkrankungen, wie z.B. Krebs.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der der
Verbindungen der Formel (I), ihrer Salze, ihrer Solvate und der
Solvate ihrer Salze zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen,
insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der der
Verbindungen der Formel (I), ihrer Salze, ihrer Solvate und der
Solvate ihrer Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten
Erkrankungen.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten
Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindungen der Formel (I), ihrer Salze, ihrer Solvate und
der Solvate ihrer Salze.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die
Solvate ihrer Salze und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
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Der
Wirkstoff, die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate
oder die Solvate ihrer Salze, kann systemisch und/oder lokal wirken.
Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B.
oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal,
rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw.
Stent.
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Für diese
Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen
verabreicht werden.
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Für die orale
Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder
modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene
sowie überzogene
Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder
unlöslichen Überzügen, die
die Freisetzung des Wirkstoffes kontrollieren), in der Mundhöhle schnell
zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets,
Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
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Die
parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes
geschehen (intravenös, intraarteriell,
intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung
einer Resorption (intramuskulär, subcutan,
intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation
eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen
in Form von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
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Bevorzugt
ist die orale Applikation.
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Für die sonstigen
Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual
oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien,
Ohren- und Augenpräparationen,
Vaginalkapseln, wässrige
Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen),
lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder
oder Implantate.
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Die
Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate
ihrer Salze können
in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden.
Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch
geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen
u.a. Trägerstoffe
(z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole),
Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B.
Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin),
Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe
(z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die
Solvate ihrer Salze, üblicherweise
zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen
Hifsstoffen, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
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Im
Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler
Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge
etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
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Trotzdem
kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
von Körpergewicht,
Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der
Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation
erfolgt.
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Die
Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern
nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile.
Lösungsmittelverhältnisse,
Verdünnungsverhältnisse
und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen
sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen).
So bedeutet beispielsweise "10
% w/v": 100 ml Lösung oder
Suspension enthalten 10 g Substanz.
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A) Beispiele
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Abkürzungen:
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- Boc
- tert.-Butoxycarbonyl
- CDCl3
- Deuterochloroform
- CO2
- Kohlendioxid
- d
- Tag
- DIEA
- N,N-Diisopropylethylamin
- DMAP
- 4-N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- d. Th.
- der Theorie
- EDC
- N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
- eq.
- Äquivalent
- ESI
- Elektrospray-Ionisation
(bei MS)
- ges.
- gesättigt
- h
- Stunde
- HOBt
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2O
- HPLC
- Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
- konz.
- Konzentiert
- LC-MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte
Massenspektroskopie
- min.
- Minuten
- MS
- Massenspektroskopie
- MW
- Molekulargewicht [g/mol]
- NMM
- N-Methylmorpholin
- NMR
- Kernresonanzspektroskopie
- Rf
- Retentionsindex (bei
DC)
- RP-HPLC
- Reverse Phase HPLC
- RT
- Raumtemperatur
- Rt
- Retentionszeit (bei
HPLC)
- TEA
- Triethylamin
- THF
- Tetrahydrofuran
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HPLC und LC-MS Methoden:
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Methode
1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil
RP-18, 60mm × 2mm, 3.5μm; Eluent
A: 5ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril;
Gradient: 0min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 6.5min 90%B; Fluss:
0.75ml/min, Temp.: 30°C,
UV-Detektion: 210 nm.
-
Methode
2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie
1100; Säule: Grom-SIL120
ODS-4 HE, 50 mm × 2.0
mm, 3 μm;
Eluent A: 1l Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1l Acetonitril
+ 1ml 50%ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0min 100%A → 0.2min
100%A → 2.9min
30%A → 3.1min 10%A → 4.5min
10%A; Ofen: 55°C,
Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 208–400 nm.
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Methode
3 (LC-MS): Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm × 2
mm, 3.0 μm;
Eluent A: Wasser + 500μl
50%ige Ameisensäure/1,
Eluent B: Acetonitril + 500μl
50%ige Ameisensäure/1;
Gradient: 0.0min 0%B → 2.9min
70%B → 3.1min
90%B → 4.5min
90%B; Ofen: 50°C,
Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
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Methode
4 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC:
2-Säulen-Schaltung, Waters2690;
Säule:
YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6
mm, 3.0 μm;
Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure,
Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A → 0.2 min
95%A → 1.8
min 25%A → 1.9
min 10%A → 2.0
min 5%A → 3.2
min 5%A; Ofen: 40°C;
Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
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Methode
5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie
1100; Säule: Grom-SIL120
ODS-4 HE, 50 mm × 2.0
mm, 3 μm;
Eluent A: 1l Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril
+ 1ml 50%ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0min 100%A → 0.2min
100%A → 2.9min
30%A → 3.1min
10%A → 4.5min
10%A; Ofen: 55°C,
Fluss: 0.8ml/min, LTV-Detektion: 210 nm.
-
Methode
6 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil
RP-18, 60 mm × 2
mm, 3.5 μm;
Eluent A: 5ml HClO4/l Wasser, Eluent B:
Acetonitril; Gradient: 0min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 15min
90%B; Fluss: 0.75mil/min, Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 nm.
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Methode
7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30m × 250μm × 0.25μm; konstanter
Fluss mit Helium: 0.88ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient:
60°C (0.30
min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min
halten).
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Methode
8 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 6136
(10μm, 350×30mm) basierend
auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid); Eluent:
t-Butylmethylether/Essigsäureethylester
90/10; Temperatur: 24°C;
Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
-
Methode
9 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250×4.6mm)
basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid);
Eluent: tert-Butylmethylether/Essigsäureethylester 40/10; Temperatur:
24°C; Fluss:
1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
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Methode
10 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD
8361A (250×20mm)
basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid);
Iso-Hexan/Essigsäureethylester 20/10;
Temperatur: 24°C;
Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
-
Methode
11 (HPLC): Analytische HPLC: Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A
(250×4.6mm)
basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid);
Iso-Hexan/Essigsäureethylester
3/7; Temperatur: 24°C;
Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
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Methode
12 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Chiralcel OD (250×20mm);
Methanol/Isopropanol 1/1; Temperatur: 24°C; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion:
254 nm.
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Methode
13 (LC-MS): Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent
B: 1 lAcetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min
30%A → 3.0
min 5%A → 4.5
min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
LTV-Detektion: 210 nm.
-
Methode
14 (LC-MS): Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex
Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4mm;
Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 lAcetonitril
+ 0.5 ml 50%ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5
min 30%A → 3.0 min
5%A → 4.5
min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
LTV-Detektion: 210 nm.
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Methode
15 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie
1100; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent
B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min
30%A → 3.0
min 5%A → 4.5
min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 208–400
nm.
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Methode
16 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent
Serie 1100; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent
B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 2.5 min
30%A → 3.0
min 5%A → 4.5
min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 210 nm.
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Methode
17 (Diastereomeren-/Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Chiralpak
AD-H (250 mm × 20
mm); i-Hexan/Ethanol 55:45 (vol/vol); Temperatur: 25°C; Fluss:
15 ml/min; UV-Detektion:
220 nm.
-
Methode
18 (Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelsektor KBD 5326 (250
mm × 20
mm) basierend auf dem Sektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-1-menthylamid);
Essigsäureethylester;
Temperatur: 24°C; Fluss:
25 ml/min; LTV-Detektion: 254 nm.
-
Methode
19 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD
5326 (250 mm × 20
mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid);
Essigsäureethylester; Temperatur:
24°C; Fluss:
25 ml/min; UV-Detektion: 260 nm.
-
Methode
20 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD
5326 (250 mm × 20
mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid);
Essigsäureethylester; Temperatur:
24°C; Fluss:
25 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.
-
Ausgangsverbindungen:
-
Beispiel I
-
5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol
-
20
g (235 mmol) Pyrrolidin-2-on werden zu 22.2 ml (235 mmol) Dimethylsulfat
gegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei 60°C gerührt. Nach
Abkühlen
wird auf 200 ml ges. wässrige
Kaliumcarbonat-Lösung
gegeben und 30 min gerührt.
Es wird dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten
organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird durch Destillation
(70 mbar) gereinigt. Man erhält
10.2 g (44% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
GC-MS (Methode 7): Rt =
2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 99 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.95-2.12
(m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm.
-
Beispiel II
-
1-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on
-
Eine
Lösung
von 26.4 g (94.9 mmol) 2-Brom-1-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 90 ml
DMF wird mit 11.3 g (114 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol versetzt
und anschließend
wird 24 h bei 50°C
gerührt.
Nach Abkühlen
wird die Lösung
in Wasser eingerührt
und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie
an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester)
aufgereinigt. Man erhält
17.2 g (64% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.93
min
MS (ESIpos): m/z = 282 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.12 (dt,
2H), 2.47 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.83
(d, 2H) ppm.
-
Beispiel III
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1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on
-
Eine
Lösung
von 4.00 g (18.4 mmol) 2-Brom-1-(4-fluorphenyl)-2-ethanon in 15
ml DMF wird mit 2.19 g (22.1 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol
versetzt und anschließend
wird 24 h bei 50°C
gerührt.
Nach Abkühlen
wird die Lösung
in Wasser eingerührt
und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie
an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 → Essigsäureethylester)
aufgereinigt. Man erhält
3.93 g (90% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.56
min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 222 (M+H)+
1H-NMR (300
MHz, CDCl3): δ = 1.93-2.07 (m, 2H), 2.30 (dd,
2H), 3.39 (dd, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 8.03-8.11 (d,
2H) ppm.
-
In
Analogie zu Beispiel II werden die Verbindungen der Beispiele IV
bis IX hergestellt.
-
-
-
Beispiel X
-
3-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
Eine
Suspension von 79 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid in 3.6 ml THF wird
mit 157 mg (1.80 mmol) 1,3-Oxazolidin-2-on versetzt und es wird
1 h bei RT gerührt.
Es werden 60 mg (0.36 mmol) Kaliumiodid sowie eine Lösung von
500 mg (1.80 mmol) 2-Brom-1-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 3.6 ml THF
hinzugegeben und anschließend
wird 20 h bei 70°C
gerührt.
Nach Abkühlen
wird vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten 10 organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an
Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) aufgereinigt.
Man erhält
49 mg (8% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.94
min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 301 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.55 (t,
2H), 3.93 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H) ppm.
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Beispiel XI
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1-Acetyl-3-[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyl]imidazolidin-2-on
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Eine
Suspension von 79 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid in 4 ml THF wird mit
230 mg (1.80 mmol) 1-Acetylimidazolidin-2-on versetzt und es wird
1 h bei. RT gerührt.
Es wird mit 4 ml THF verdünnt
und die Suspension wird zu einer Mischung von 60 mg (0.36 mmol)
Kaliumiodid und 500 mg (1.80 mmol) 2-Brom-1-(4-bromphenyl)-2-ethanon
in 4 ml THF gegeben. Es wird anschließend 20 h bei 70°C gerührt. Nach
Abkühlen
wird vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an
Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol 100:1) aufgereinigt. Man
erhält
139 mg (24% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.05
min
MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (s,
3H), 3.73 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.79-7.86
(m, 2H) ppm.
-
Beispiel XII
-
1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
-
Zu
einer Lösung
von 4.67 g (16.6 mmol) 1-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on
(Beispiel II) und 2.01 g (24.8 mmol) Formaldehyd in 25 ml Ethanol
wird 2.46 ml (24.8 mmol) Piperidin getropft. Es wird 20 h bei RT
gerührt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 6 ml Ethanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 100 ml
Ethanol suspendiert und mit 2.86 g (57.1 mmol) Hydrazinhydrat versetzt.
Die Suspension wird 1 h unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
wird vom Lösungsmittel
befreit und der Rückstand
mit einem Gemisch aus 24 ml Diethylether und 8 ml Wasser verrührt. Der
Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 3 ml Diethylether gewaschen
und anschließend
im Vakuum getrocknet. Man erhält
3.70 g (73% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): R, = 3.69 min
MS (ESIpos):
m/z = 308 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = 1.78-2.05 (m, 2H), 2.29-2.40
(m, 2H), 2.98 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.66 (dd,
1H), 5.87 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H) ppm.
-
Beispiel XIII
-
1-[3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
-
Zu
einer Lösung
von 3.90 g (17.6 mmol) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on
(Beispiel III) und 2.15 g (26.4 mmol) Formaldehyd in 30 ml Ethanol
wird 2.62 ml (26.4 mmol) Piperidin getropft. Es wird 18 h bei 70°C gerührt. Nach
Befreien vom Lösungsmittel
wird das Rohprodukt in 30 ml Ethanol suspendiert und mit 4.49 g
(90 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 1 h unter
Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen wird
der Feststoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2.19
g (34% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC
(Methode 1): Rt = 3.28 min
MS (ESIpos):
m/z = 248 (M+H)+
1H-NMR
300 MHz, CDCl3): δ = 1.76-2.05 (m, 2H), 2.23-2.48
(m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.65 (dd,
1H), 5.83 (dd, 1H), 7.01-7.19 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H) ppm.
-
In
Analogie zu Beispiel XII werden die Verbindungen der Beispiele XIV
bis XX hergestellt.
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Beispiel XXI
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1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-azepan-2-on
-
Zu
einer Lösung
von 1.90 g (6.31 mmol) 1-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-azepan-2-on
(Beispiel VIII) und 0.75 g (9.19 mmol) Formaldehyd in 15 ml Ethanol
wird 0.67 ml (6.74 mmol) Piperidin getropft. Es wird 23 h bei RT
gerührt,
dann für
44 h bei 50°C.
Nach Zugabe von 0.20 g (2.45 mmol) Formaldehyd wird 24 h bei 70°C gerührt. Nach
Einengen im Vakuum erhält
man 2.63 g Rohprodukt. 0.69 g (2.15mmol) des Rohproduktes werden
in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 0.38 g (7.52 mmol) Hydrazinhydrat
versetzt. Die Suspension wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird
vom Lösungsmittel
befreit und der Rückstand
mit 7.5 ml Diethylether verrührt.
Der Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 3 ml Diethylether gewaschen
und anschließend
im Vakuum getrocknet. Man erhält
0.55 g (71 % d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.89
min
MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.39-1.76
(m, 6H), 2.54 (dd, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.45
(dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 5.85 (br.s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.45-7.52
(m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H) ppm.
-
Beispiel XXII
-
3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidat
-
Eine
Suspension von 387 mg (1.62 mmol) Diphenylcyanocarboimidat in 7.5
ml 2-Propanol wird mit 500 mg (1.62 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
(Beispiel XII) versetzt. Es wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird
der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Diethylether
gewaschen. Man erhält
409 mg (56% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.43
min
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.83-2.20
(m, 2H), 2.25-2.57 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 3.36 (ddd, 1H), 4.19
(dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.29-7.37
(m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H)
ppm.
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Beispiel XXIII
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3-(4-Fluorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidat
-
Eine
Suspension von 482 mg (2.02 mmol) Diphenylcyanocarboimidat in 9
m12-Propanol wird mit 500 mg (2.02 mmol) 1-[3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-2-on
(Beispiel XIII) versetzt. Es wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird
der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen.
Man erhält
570 mg (72 % d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.30
min
MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.88-2.15
(m, 2H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.02 (ddd, 1H), 3.36 (ddd, 1H), 4.20
(dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.29-7.35
(m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 2H) ppm.
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Beispiel XXIV
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Zu
einer Lösung
von 500 mg (3.36 mmol) Brommethylcyclobutan in 4 ml Dimethylsulfoxid
werden 181 mg (3.69 mmol) Natriumcyanid und 50 mg (0.34 mmol) Natriumiodid
gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann
mit gesättigter
Natriumchloridlösung
versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird
mit gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als
Zwischenprodukt werden 100 mg (31% d. Th.) Cyclobutylacetonitril in
Form eines Öls
erhalten.
GC-MS (Methode 7): Rt = 3.14
min.
MS (ESI pos) m/z = 95 (M)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65-1.9
(m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 3H).
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Beispiel XXV
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Zu
einer Lösung
von 100 mg (1.05 mmol) Cyclobutylacetonitril in 2 ml absolutem THF
werden unter Argon 3.15 ml (3.15 mmol) einer 1M Lösung von
Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in THF gegeben und das Gemisch 1 h
bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wird vorsichtig mit Methanol versetzt und nach 1 h die Lösung im
Vakuum eingeengt. Als Produkt werden 120 mg (quant.) 2-Cyclobutylethylamin
in Form eines Öls erhalten,
das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
GC-MS
(Methode 7): Rt = 2.73 min.
MS (ESI
pos): m/z = 100 (M+H)+
-
Ausführungsbeispiele:
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Beispiel 1
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1-[3-(4-Bromphenyl)-1-(3-phenylpropionyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
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Eine
Mischung von 77.1 mg (0.25 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel
XII) und 0.04 ml (0.30 mmol) TEA in 2 ml Dichlormethan werden bei
RT zu 50.6 mg (0.30 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid gegeben. Die
Lösung
wird 18 h bei RT gerührt.
Nach Einengen wird mit 1 ml Dimethylsulfoxid und 0.4 ml Methanol
warm verrührt.
Es wird über
eine Kieselgel-Kartusche abgesaugt und der verbleibende Rückstand
mit Diethylether gewaschen. Man erhält 79.2 mg (72% d. Th.) Produkt.
HPLC
(Methode 1): Rt = 4.90 min
MS [DCI
(NH3]: m/z = 440 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.73-2.08
(m, 2H), 2.20-2.47 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.99-3.22 (m, 5H), 3.90-4.09
(m, 2H), 6.01 (dd, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.49-7.65 (m, 4H) ppm.
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In
Analogie zu Beispiel 1 werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis
25 hergestellt. Die Aufreinigung der Rohprodukte aus den Umsetzungen
erfolgt durch Verrühren
und/oder durch Präparative
HPLC.
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Beispiel 26
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1-[3-(4-Bromphenyl)-1-(3-cyclopentylpropionyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
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19.6
mg (0.15 mmol) HOBt, 55.6 mg (0.29 mmol) EDC und 1 mg (0.01 mmol)
DMAP werden als Suspension in 0.5 ml DMF zu 24.7 mg (0.17 mmol)
3-Cyclopentylcarbonsäure
gegeben. Nach 5 nun wird eine Suspension aus 0.06 ml (0.58 mmol)
N-Methylmorpholin und 44.7 mg (0.15 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
(Beispiel XII) hinzugefügt
und das Gemisch wird für
18 h bei RT belassen. Präparative
HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient
10:90 → 90:10) liefert
17.3 mg (28 % d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt =
5.19 min
MS [DCI(NH3)]: m/z = 432 (M+H)+
1H-NMR (200
MHz, CDCl3): δ = 1.05-1.28 (m, 2H), 1.41-2.07
(m, 11H), 2.38 (ddd, 2H), 2.72-2.94 (m, 3H), 3.22 (ddd, 1H), 3.93-4.09
(m, 2H), 6.04 (dd, 1H), 7.49-7.68 (m, 4H) ppm.
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In
Analogie zu Beispiel 2 werden die Verbindungen der Beispiele 27
bis 60 hergestellt.
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Beispiel 61
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1-{3-(4-Bromphenyl)-1-[4-(2-thienyl)-butanoyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}-pyrrolidin-2-on
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13.5
mg (0.10 mmol) HOBt, 28.8 mg (0.15 mmol) EDC, 40.4 mg (0.40 mmol)
4-Methylmorpholin und 17.0 mg (0.10 mmol) 4-Thiophenbutansäure werden
als Suspension in DMF zu 30.8 mg (0.10 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
(Beispiel XII) gegeben. Das Gemisch wird für 18 h bei RT belassen. Präparative
HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.1% Ameisensäure Gradient
30:70 → 90:10)
liefert 18.9 mg (41% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.19 min
LC-MS (ESIpos): m/z = 460
(M+H)+
-
In
Analogie zu Beispiel 61 werden die Verbindungen der Beispiele 62
bis 76 hergestellt.
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Beispiel 77
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3-(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carbonsäure-(3-chlor-4-difluormethoxy-phenyl)-amid
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Zu
einer Lösung
von 4300 mg (13.95 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel
XII) in 140 ml Dichlormethan werden 3060 mg (13.95 mmol) 2-Chlor-1-difluormethoxyphenyl-4-isocyanat
gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt.
Nach Einengen wird mit Diethylether verrührt, filtriert und der verbleibende
Rückstand
mit Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird per
Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol Gradient
95:5) gereinigt. Anschließend
wird mit Diethylether verrieben, der Rückstand abfiltriert und mit
Diethylether gewaschen. Man erhält
6500 mg (88% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt =
4.94 min
MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.98
(m, 2H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.95-4.10
(m, 2H), 5.98 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.68-7.82 (m,
5H), 7.99 (s, 1H), 9.42 (s, 1H) ppm.
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Beispiel 78
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3-(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carbonsäure-(3-chlor-4-difluormethoxy-phenyl)-amid
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 77 nach Methode 8 liefert die Titelverbindung als Enantiomer
A (97.9% ee).
HPLC (Methode 9): Rt =
5.35 min.
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Beispiel 79
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3-(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carbonsäure-(3-chlor-4-difluormethoxy-phenyl)-amid
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 77 nach Methode 8 liefert die Titelverbindung als Enantiomer
B (97.9% ee).
HPLC (Methode 9): Rt =
7.56 min.
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Beispiel 80
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N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäureamid
-
Eine
Lösung
von 45 mg (0.17 mmol ) 3-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-1,3-oxazolidin-2-on in
2 ml Dichlormethan wird zu 45 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-1-difluormethoxyphenyl-4-isocyanat
gegeben. Es wird 18 h bei RT gerührt.
Nach Einengen wird mit DMSO und Methanol verrührt, filtriert und der verbleibende
Rückstand
zweimal mit Diethylether gewaschen. Man erhält 48 mg (58% d. Th.) Produkt.
HPLC
(Methode 1): Rt = 4.97 min
MS (ESIpos):
m/z = 485 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = 3.13 (ddd, 1H), 3.52 (ddd,
1H), 4.08-4.38 (m, 4H), 5.88 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 7.17-7.49
(m, 4H), 7.72-7.83 (m, 3H), 8.01 (s, 1H) ppm.
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Beispiel 81
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N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäureamid
-
Enantiomerentrennung
von Beispiel 80 nach Methode 10 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer A (>99%
ee).
HPLC (Methode 11): Rt = 2.74 min.
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Beispiel 82
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N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäureamid
-
Enantiomerentrennung
von Beispiel 80 nach Methode 10 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer B (96.8% ee).
HPLC (Methode 11): Rt =
4.09 min.
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Beispiel 83
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3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-azepan-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäure-(3-chlor-4-difluormethoxyphenyl)-amid
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Eine
Lösung
von 79.4 mg (0.24 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-azepan-2-on (Beispiel XXI)
in 2.0 ml Dichlormethan werden zu 62.2 mg (0.28 mmol) 2-Chlor-1difluormethoxyphenyl-4-isocyanat
gegeben. Es wird 18 h bei RT gerührt.
Nach Einengen wird mit 1 ml DMSO und 0.4 ml Methanol warm verrührt, über eine
Kieselgel-Kartusche abgesaugt und der verbleibende Rückstand
mit Diethylether gewaschen. Man erhält 119.5 mg (91% d. Th.) Produkt.
HPLC
(Methode 1): Rt = 5.21 min
MS [DCI
(NH3)]: m/z = 572 (M+NH4)+
1H-NMR (200
MHz, CDCl3): δ = 0.98-1.21 (m, 1H), 1.34-1.81
(m, 5H), 2.55 (dd, 2H), 3.11 (dddd, 2H), 4.07 (dddd, 2H), 6.49 (dd,
1H), 6.63 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.62 (mc, 4H), 7.77 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H) ppm.
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In
Analogie zu Beispiel 83 werden die Verbindungen der Beispiele 84
bis 97 hergestellt.
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Beispiel 98
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3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-N'-(4-difluormethoxyphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydropyrazol-1-carboxamidin
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Eine
Suspension von 150 mg (0.33 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyirolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidat
(Beispiel XXII) und 105 mg (0.66 mmol) 4-Difluormethoxyphenylamin in 2 ml Ethanol
wird 3 d unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Diethylether
gewaschen. Es wird über
eine präparative
HPLC (Grom-Sil RP18-Säule;
Laufmittel: Wasser/0.3%Ameisensäure-Acetonitril
Gradient: 90:10 → 10:90)
vorgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und mittels
nochmaliger präparativer
HPLC (Grom-Sil RP18-Säule;
Laufmittel: Wasser-Acetonitril Gradient: 90:10 → 10:90) feingereinigt. Man
erhält
19 mg (11 % d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.61
min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 517 (M+H)+
1H-NMR (200
MHz, CDCl3): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.24-2.57
(m, 2H), 2.94 (ddd, 1H), 3.40 (ddd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.53 (dd,
1H), 6.25 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.44 (d, 2H) 7.53-7.72
(m, 4H), 8.06 (s, 1H) ppm.
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Beispiel 99
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N'-Cyano-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carboxamidin
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Eine
Suspension von 60 mg (0.15 mmol) 3-(4-Fluorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidat
(Beispiel XXIII) und 37 mg (0.31 mmol) (2-Phenylethyl)amin in 2
ml Ethanol wird 3 d unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
wird vom Lösungsmittel
befreit und der erhaltene Niederschlag mit 2 ml Diethylether verrührt. Man
erhält
61 mg (95% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.46
min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR 300 MHz, CDCl3): δ = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49
(m, 2H), 2.85 (ddd, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.32 (ddd, 1H), 3.85
(q, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H),
7.06-7.15 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 5H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm.
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Beispiel 100
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N'-Cyano-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carboxamidin
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 99 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer A (99.3% ee).
HPLC (Methode 12): Rt =
7.39 min.
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Beispiel 101
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N'-Cyano-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carboxamidin
-
Enantiomerentrennung
von Beispiel 99 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer B (99.5% ee).
HPLC (Methode 12): Rt =
10.46 min.
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Beispiel 102
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N'-Cyano-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carboxamidin
-
Eine
Suspension von 40 mg (0.10 mmol) 3-(4-Fluorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidat
(Beispiel XXIII) und 25 mg (0.20 mmol) (2-Pyridin-2-ylethyl)amin in 1.5
ml Ethanol wird 1 d unter Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
wird vom Lösungsmittel
befreit und der erhaltene Niederschlag in 1 ml Diethylether und
0.5 ml Ethanol aufgenommen. Nach Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel
Dichlormethan/Ethanol 40:1) erhält
man 13 mg (31% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.62
min
MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.79-2.11
(m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, 1H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.31 (ddd,
1H), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H),
6.39 (t, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 4H) 7.63-7.70 (m,
2H) ppm.
-
In
Analogie zu Beispiel 98 werden die Verbindungen der Beispiele 103
bis 118 hergestellt.
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Beispiel 119
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3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydropyrazol-1-(4-trifluormethylphenyl)-carbonsäureester
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Eine
Lösung
von 77 mg (0.25 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel
XII) in Dichlormethan wird bei RT mit 0.04 ml (0.30 mmol) TEA und
67.4 mg (0.30 mmol) Chlorameisensäure-4-triflourmethylphenylester
versetzt. Nach 2 h wird im Vakuum von Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über präparative
HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel:
Wasser/0.3.% Ameisensäure-Acetonitril
Gradient: 70:30 → 10:90)
gereinigt. Man erhält
65.6 mg (53% d. Th.) des gewünschten
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.94
min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 513 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.83-2.12
(m, 2H), 2.27-2.51 (m, 2H), 2.98 (ddd, 1H), 3.35 (ddd, 1H), 3.98-4.10 (m,
1H), 4.15-4.29 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.51-7.59 (m,
2H), 7.64-7.74 (m,
4H) ppm.
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In
Analogie zu Beispiel 119 wird Beispiel 120 hergestellt.
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Beispiel 121
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3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-(2-chlorbenzyl)-carbonsäureamid
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Eine
Mischung von 50 mg (0.16 mmol) 1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel
XII) und 32.3 mg (0.19 mmol) 2-Chlorbenzylisocyanat in 2 ml Dichlormethan
werden 18 h bei RT gerührt.
Nach Einengen liefert präparative
HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient
10:90 → 90:10)
29.1 mg (37% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min
MS (ESIpos): m/z = 475
(M+H)+
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ = 1.80-2.05 (m, 2H), 2.36 (mc, 2H), 2.89 (dt, 1H), 3.29 (dt, 1H), 3.98
(dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.62 (d, 2H), 6.04(dd, 1H), 6.52 (t, 1H),
7.22-7.29 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 2H)
ppm.
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Beispiel 122
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3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäureamid
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Eine
Lösung
von 60 mg (0.24 mmol) 1-[3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel
XIII) in 2 ml Dichlormethan wird zu 43 mg (0.29 mmol) (2-Isocyanatoethyl)benzol
gegeben und es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert
präparative
HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient
10:90 → 90:10)
42 mg (44% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.48 min
MS (ESIpos): m/z = 395
(M+H)+
1H-NMR
300 MHz, CDCl3): δ = 1.78-2.08 (m, 2H), 2.34 (mc, 2H), 2.83-2.95 (m, 3H), 3.28 (ddd, 1H),
3.60 (mc, 2H), 3.91-4.06 (m, 2H), 6.02 (dd,
1H), 6.09 (t, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.30-7.35
(m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H) ppm.
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Beispiel 123
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3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäureamid
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 122 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer A (99.6% ee).
HPLC (Methode 12): Rt =
6.51 min.
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Beispiel 124
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3-(4-Fluorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäureamid
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 122 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer B (99.5% ee).
HPLC (Methode 12): Rt =
12.30 min.
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Beispiel 125
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3-(4-Fluorphenyl)-N-hexyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carbonsäure-amid
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Eine
Lösung
von 50 mg (0.20 mmol) 1-[3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel
XIII) in 2 ml Dichlormethan wird zu 31 mg (0.24 mmol) Hexylisocyanat
gegeben und es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert
präparative
HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient
10:90 → 90:10)
31 mg (39% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 3): Rt = 2.55 min
MS (ESIpos): m/z = 375
(M+H)+
1H-NMR
200 MHz, CDCl3): δ = 0.91 (t, 3H), 1.20-1.46 (m,
6H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.73-2.08 (m, 2H), 2.37 (mc, 2H),
2.90 (ddd, 1H), 3.22-3.39 (m, 3H), 3.91-4.06 (m, 2H), 5.93-6.09
(m, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 7.66-7.78 (m, 2H) ppm.
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In
Analogie zu Beispiel 122 werden die Verbindungen der Beispiele 126
bis 137 hergestellt.
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Beispiel 138
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N'-Cyano-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carboxamidin
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 102 nach Methode 19 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer 2 (99.3% ee).
HPLC (Methode 19): Rt =
21.97 min. (zweite Fraktion)
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Beispiel 139
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N'-Cyano-3-(4-fluorphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-N-(2-pyridin-3-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-1-carboxamidin
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Enantiomerentrennung
von Beispiel 117 nach Methode 20 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer 2 (100% ee).
HPLC (Methode 20): Rt =
21.23 min. (zweite Fraktion)
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Beispiel 140
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3-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
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0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.076 g (0.49 mmol) 2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin werden in 3
ml Ethanol gelöst
und über
Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.082
g (71% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 2.6 min.
MS (ESI pos): m/z = 469
(M+H)+
1H-NMR
300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.81 (m, 1H), 1.89 (m, 1H),
2.21 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.64 (m,
2H), 4.24 (m, 2H), 6.03 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.59
(d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.09 (t, 1H).
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Beispiel 141
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(2-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
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0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.062 g (0.49 mmol) 2-(2-Thienyl)ethanamin werden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.081
g (75% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 2.43 min.
MS (ESI pos): m/z =
441 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, 1H), 1.92 (m, 1H),
2.19 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.61 (m,
2H), 4.20 (m, 2H), 6.04 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.59
(d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.10 (t, 1H).
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Beispiel 142
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-
(2-thienyl)ethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
Enantiomerentrennung
von Beispiel 141 nach Methode 18 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer 2 (99.2% ee).
HPLC (Methode 18): Rt =
10.83 min. (zweite Fraktion)
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Beispiel 143
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-(cyclohexylmethyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.055 g (0.49 mmol) 1-Cyclohexylmethanamin werden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.057
g (60% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 2.68 min.
MS (ESI pos): m/z =
427 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (m, 2H), 1.17 (m, 3H),
1.68 (m, 7H), 1.91 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.27 (m,
3H), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95
(t, 1H).
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Beispiel 144
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.062 g (0.49 mmol) 3-(1H-Pyrazol-1-yl)propan-1-amin werden
in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.071
g (66% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 2.01 min.
MS (ESI pos): m/z =
439 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (m, 1H), 1.88 (m, 1H),
2.06 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 4.22 (m,
4H), 6.03 (m, 1H), 6.23 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.75
(d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.99 (t, 1H).
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Beispiel 145
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N,3-Bis(4-chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
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0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.062 g (0.49 mmol) 4-Chloranilin werden in 3 ml Ethanol gelöst und sechs
Tage zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser
versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man
saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.039
g (36% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14):
Rt = 2.27 min.
MS (ESI pos): m/z =
441 (M+H)+
1H-NMR
300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 1H),
2.22 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 6.08 (dd,
1H), 7.42 (dd, 4 H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.82 (s, 1H).
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Beispiel 146
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-cyclohexyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.048 g (0.49 mmol) Cyclohexylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum
Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach
mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.080 g (79%
d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.49 min.
MS (ESI pos): m/z = 413
(M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (m, 1H), 1.29 (m, 2H),
1.41 (m, 2H), 1.15 (d, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.23 (m,
2H), 2.76 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 6.02
(dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
-
Beispiel 147
-
N-{3-[(4-tert-Butylcyclohexyl)oxy]propyl}-3-(4-chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.261 g (1.22 mmol) 3-[(4-tert-Butylcyclohexyl)oxy]propan-1-amin
werden in 3 ml Ethanol gelöst
und über
Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es
werden 0.12 g (93% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode
13): Rt = 3.16 min.
MS (ESI pos): m/z
= 527 (M+H)+
1H-NMR
300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (s, 9H), 1.00 (m, 4H),
1.75 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m,
1H), 3.10 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, 1H), 7.56
(d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.87 (t, 1H).
-
Beispiel 148
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Isopropyl-N-[(E)-[3-(4-chlorphenyl)-4-{2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl](cyanoimino)methyl]-betaalaninat
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.064 g (0.49 mmol) Isopropyl-beta-alaninat werden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es
werden 0.1 g (92% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode
14): Rt = 2.08 min.
MS (ESI pos): m/z
= 445 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (d, 6H), 1.77 (m, 1H),
1.91 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.26 (m,
1H), 3.61 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.04 (dd, 1H), 7.58
(d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.92 (t, 1H).
-
Beispiel 149
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-pentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.042 g (0.49 mmol) n-Pentylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es
werden 0.086 g (87% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode
14): Rt = 2.4 min.
MS (ESI pos): m/z
= 401 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.30 (m, 4H),
1.57 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m,
1H), 3.25 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, 1H), 7.57
(d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, 1H).
-
Beispiel 150
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-cycloheptyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.055 g (0.49 mmol) Heptylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser
versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man
saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.09
g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14):
Rt = 2.55 min.
MS (ESI pos): m/z =
427 (M+H)+
1H-NMR
300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51-1.66 (m, 11H), 1.89
(m, 3H), 226 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.07 (m, 1H),
4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d,
2H).
-
Beispiel 151
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[2-(ethylthio)ethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.069 g (0.49 mmol) 2-(Ethylmercapto)-ethylamin-Hydrochlorid
werden in 3 ml Ethanol gelöst
und über
Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.077
g (74% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14):
Rt = 2.18 min.
MS (ESI pos): m/z =
419 (M+H)+
1H-NMR
300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.75 (m, 1H),
1.91 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.29 (m,
1H), 3.54 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.04 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.77
(d, 2H), 8.08 (t, 1H).
-
Beispiel 152
-
3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.062 g (0.49 mmol) 2-(3-Thienyl)ethanamin werden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.069
g (64 % d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 2.44 min.
MS (ESI pos): m/z =
441 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 (m, 1H), 1.89 (m, 1H),
2.23 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.63 (m,
2H), 4.22 (m, 2H), 6.04 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.58
(d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.06 (t, 1H).
-
Beispiel 153
-
3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
Enantiomerentrennung
von Beispiel 152 nach Methode 18 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer 2 (>98.9%
ee).
HPLC (Methode 18): Rt = 10.87 min. (zweite Fraktion)
-
Beispiel 154
-
3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.066 g (0.49 mmol) 3-Phenylpropan-1-amin werden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht
mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.094
g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 2.59 min.
MS (ESI pos): m/z =
449 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): δ = 1.90 (m, 2H), 2.02 (t, 2H),
2.36 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.59 (m,
2H), 4.16 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.30 (t, 1H),
7.22 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
-
Beispiel 155
-
3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.059 g (0.49 mmol) 2-Phenylethanaminwerden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über
Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen
Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert.
Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach
mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.080 g (75%
d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.33 min.
MS (ESI pos): m/z = 435
(M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 1H), 1.89 (m, 1H),
2.22 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.61 (m,
2H), 4.18 (m, 2H), 6.02 (dd, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.76
(d, 2H), 8.03 (t, 1H).
-
Beispiel 156
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-{[3-(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl}-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.053 g (0.29 mmol) 1-[3-(Trifluoromethyl)cyclohexyl]methanamin
werden in 3 ml Ethanol gelöst
und über
Nacht zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es
werden 0.103 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode
14): Rt = 2.7 min.
MS (ESI pos): m/z
= 495 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 2H),
1.49 (m, 1H), 1.77 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 3.27 (m,
3H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08
(t, 1H).
-
Beispiel 157
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-(3-methylbutyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
0.1
g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 0.042 g (0.49 mmol) 3-Methylbutan-1-amin werden in 3 ml Ethanol
gelöst
und über Nacht
zum Rückfluss
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es
werden 0.087 g (88% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode
14): Rt = 2.38 min.
MS (ESI pos): m/z
= 401 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (d, 6H), 1.48 (m, 2H),
1.61 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m,
1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, 1H), 7.56
(d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (t, 1H).
-
Beispiel 158
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1-{3-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(3-thienyl)butanoyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl}pyrrolidin-2-on
-
0.1
g (0.379 mmol) 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
werden mit 0.064 g (0.379 mmol) 4-(3-Thienyl)butansäure, 5 mg
(0.038 mmol) Dimethylaminopyridin, 0.145 g (0.758 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid,
0.05 g (0.379 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat und 0.16 ml
(1.138 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Nacht
gerührt. Nach
Filtration der Salze wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mittels präparativer
HPLC gereinigt. Es werden 0.1 g (65% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS
(Methode 14): Rt = 2.50 min.
MS (ESI
pos): m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR300
MHz, DMSO-d6): δ = 1.91 (m, 3H), 2.18 (m, 2H),
2.66 (m, 7H), 3.96 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.17 (dd,
1H), 7.46 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).
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Beispiel 159
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1-[3-(4-Chlorphenyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
-
0.1
g (0.379 mmol) 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
werden mit 0.064 g (0.379 mmol) 4-Cyclohexylbuttersäure, 5 mg
(0.038 mmol) Dimethylaminopyridin, 0.145 g (0.758 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid,
0.05 g (0.379 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat und 0.16 ml
(1.138 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Nacht
gerührt. Nach
Filtration der Salze wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mittels präparativer
HPLC gereinigt. Es werden 0.077 g (49% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS
(Methode 14): Rt = 3.1 min.
MS (ESI
pos): m/z = 416 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (m, 2H), 1.22 (m, 6H),
1.63 (m, 8H), 1.89 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.26 (m,
1H), 3.96 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
-
Beispiel 160
-
3-(4-Trifluormethyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(3-chlorphenyl)-ethyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
50
mg (0.113 mmol) Phenyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 35 mg (0.227 mmol) 2-(3-Chlor-phenyl)-ethanamin werden in 2
ml DMF gelöst
und über
Nacht auf 100°C
erhitzt. Das Produkt wird mittels RP-HPLC aufgereinigt. Es werden
44 mg (77% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 4):
Rt = 2.29 min.
MS (ESI pos): m/z =
503 (M+H)+
-
Beispiel 161
-
1-[3-(4-Chlorphenyl)-1-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]piperidin-2-on
-
Zu
einer Lösung
von 140 mg (0.86 mmol) Carbonyldiimidazol in 1 ml wasserfreiem THF
gibt man bei 0-5°C
während
30 min in 4 Portionen 200 mg (0.72 mmol) 1-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl]piperidin-2-on
(Herstellung analog zu Beispiel XII) und rührt 45 min bei dieser Temperatur.
Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert mit Methyl-tert-butylether
gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 138 mg (52% d.
Th.) Feststoff
-
Durch
Einengen der Mutterlauge und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol
40:1) erhält
man weitere 114 mg (43% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 13):
Rt = 1.80 min.
MS (ESI pos): m/z =
372 (M+H)+
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H),
2.25 (t, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.32 (dd,
1H), 6.43 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.87
(m, 1H), 8.52 (m, 1H)
-
Beispiel 162
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
von 40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 in 0.5 ml
THF gibt man bei Raumtemperatur 13 mg (0.11 mmol) Phenethylamin
und rührt über Nacht
bei RT. Man verteilt zwischen je 50 ml Essigsäureethylester und gesättigter
Natriumchloridlösung,
die 1 ml 1M Essigsäure
enthält,
wäscht
die organische Phase nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat
und engt im Vakuum ein.
Ausbeute: 46 mg (89% d. Th.)
LC-MS
(Methode 13): Rt = 2.52 min.
MS (ESI
pos): m/z = 425 (M+H)+
1H-NMR
300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H),
2.25 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.34 (m, 2H),
3.35 (dd, 1H), 4.0 (dd, 1H), 6.43 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.59 (m,
2H), 7.52 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.52
-
Beispiel 163
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-(2-cyclobutylethyl)-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
Zu
einer Lösung
von 274 mg (0.67 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)- 4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidoat
und 100 mg (1.01 mmol) 2-Cyclobutylethylamin in 3 ml DMF werden 0.28
ml (2.02 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch bei 70°C 24 h gerührt. Anschließend wird
die Lösung
unter Vakuum eingeengt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird mittels präparativer
HPLC gereinigt. Es werden 79 mg (28% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS
(Methode 14): Rt = 2.43 min.
MS (ESI
pos): m/z = 413 (M+H)+,
MS (ESI neg):
m/z = 411 (M-H)–
1H-NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55-1.98 (m, 9H), 1.98-2.1
(m, 2H), 2.12-2.38 (m, 3H), 2.75 (dt, 1H), 3.25-3.4 (m, 2H), 4.15-4.28
(m, 2H), 6.0 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.9 (t, 1H).
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In
Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen werden die Verbindungen
der Beispiele 164 bis 404 hergestellt.
-
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Beispiel 405
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3-(4-Chlorphenyl)-N'-cyano-N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-fluorethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-carboximidamid
-
Enantiomerentrennung
von Beispiel 354 nach Methode 17 liefert die Titelverbindung als
Enantiomer 2 (>98%
ee).
HPLC (Methode 17): Rt = 5.90 min.
(zweite Fraktion)
-
B) Bewertung der physiologischen
Wirksamkeit
-
Abkürzungen:
-
-
- DMEM
- Dulbecco's Modified Eagle
Medium
- FCS
- Fetal Calf Serum
- HEPES
- 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic
acid
-
Die
Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden
Assaysystemen gezeigt werden:
-
In vitro Assavs
-
a) Zellulärer, funktioneller
in vitro-Test
-
Die
Identifizierung von Agonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors.1
(PAR1) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen
Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die
Zelle leitet sich ursprünglich
von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American
Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie
exprimiert konstitutiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven
Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin
bei Erhöhungen
der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht
emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992,
358, 325-327). Zusätzlich
exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PAR1-Rezeptor
sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende
PAR1-Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PAR1 oder
P2Y2-Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen,
die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten
Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees
S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
-
Für die Prüfung der
Substanz-Spezifität
wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PAR1-Rezeptors
mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors
verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.
-
Testablauf:
Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium
(DMEM F12, ergänzt mit
10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, 1,4mM Pyruvat, 0,1mg/ml Gentamycin,
0,15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers,
Belgien) in 384-Loch-Mikrotiterplatten
ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5%
v/v CO
2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird
das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KCl,
1 MgCl
2, 2 CaCl
2,
20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den
Co-Faktor Coelenterazin (25 μM)
und Glutathion (4 mM) enthält,
ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert.
Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiterplatte pipettiert
und 5 Minuten nach Übertragung
der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiterplatte wird die Platte
in das Luminometer transferiert, eine PAR1-Agonist-Konzentration,
die EC
50 entspricht, zugeschossen und sofort
das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung
einer Antagonist-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird
unmittelbar anschließend
der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration)
und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind
in Tabelle A gezeigt: Tabelle
A:
-
b) Thrombozytenaggregation
-
Zur
Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden
beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine
die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten,
verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht,
Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8 % (1 Teil
Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von
plättchenreichem
Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
-
Für die Aggregationsmessungen
werden Aliquots des plättchenreichen
Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert.
Anschließend
wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten
(SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen
Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of
Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt.
Die SFLLRN-Konzentration,
die zur maximalen Aggregation führt,
wird jeweils für jeden
Spender individuell ermittelt.
-
Zur
Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der Lichttransmission
(Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des
Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die
Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration
berechnet, die die Aggregation zu 50 % hemmt.
-
c) Stimulation gewaschener
Thrombozyten und Analyse im FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)
-
Isolierung gewaschener
Thrombozyten:
-
Humanes
Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen
und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht,
Deutschland) überführt, die
als Antikoagulans Natriumcitrat enthalten (1 Teil Natriumcitrat
3.8 % + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen
pro Minute und 4°C über einen Zeitraum
von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland;
Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche
Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überführt. Nun
wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1
mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem
Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500
Umdrehungen und 4°C
werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand
vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig
mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat,
24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N,N,N'N'-tetraessigsäure, 0.1 % Glucose) resuspendiert
und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge
entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem
die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500
Umdrehungen und 4°C
präzipitiert
worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer
(134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid,
0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM
Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit
Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten
pro μl eingestellt.
-
FACS-Färbung und Stimulierung der
humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin
in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-1-Antagonisten:
-
sDie
Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden
Lösungsmittels
für 10
Minuten bei 37°C
vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch
Zugabe des Agonisten (0.5 μM
bzw. 1 μM α-Thrombin;
Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30μg/ml Thrombin receptor activating
peptide (TRAP6); Bachem, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von
500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den
Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot
von 50μl
entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFixTM-Lösung (Becton
Dickinson Immunocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen
werden sie 30 Minuten bei 4°C
in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600
g und 4°C
werden die Thrombozyten präzipitiert.
Der Überstand
wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWashTM (Becton Dickinson Immunocytometry Systems,
USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS-Röhrchen überführt. 1μl des thrombozyten-identifizierenden
Antikörpers
und 1 μl
des aktivierungszustands-detektierenden Antikörpers werden mit Ce1lWashTM auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese
Antikörperlösung wird
dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der
Dunkelheit inkubiert. Im Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen
durch Zugabe von weiteren 400 μl Ce1lWashTM
erhöht.
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Zur
Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter
Antikörper
eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein IIb (CD41) gerichtet
ist (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des
phycoerythrin-konjugierten Antikörpers,
der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (Immunotech Coulter,
Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand
der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α- Granula ruhender
Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo-Stimulierung zur äußeren Plasmamembran
translokalisiert.
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FACS-Messung und Auswertung
der FACS-Daten:
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Die
Proben werden im Gerät
FACSCaliburTM Flow Cytometry System der
Firma Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, vermessen und
mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson
Immunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt.
Das Maß der
Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven
Thrombozyten (CD41-positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von
jeder Probe 10.000 CD41-positive
Ereignisse gezählt.
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Die
inhibitorische Wirkung der zu prüfenden
Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung
berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.
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Ex vivo Assay
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Thrombozytenaggregation
(Meerschweinchen)
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Meerschweinchen
(Stamm: Dunkin Hartley) werden in wachem oder narkotisiertem Zustand
oral, intravenös
oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen
in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere
Meerschweinchen in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel
behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit
wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des
Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt,
Nümbrecht,
Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8 % (1 Teil
Citratlösung
+ 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem
Plasma wird das Zitrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
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Die
Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten
(SFLLRN, 50 μg/ml)
in einem Aggregometer ausgelöst
und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R.,
Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963,
168, 178-195) bei 37°C
bestimmt.
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Zur
Aggregationsmessung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude
der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten
ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen
in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation,
bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.
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C) Ausführungsbeispiele
für pharmazeutische
Zusammensetzungen
-
Die
erfindungsgemäßen Substanzen
können
folgendermaßen
in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
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Tablette:
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Zusammensetzung:
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100
mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50
mg Maisstärke,
10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2
mg Magnesiumstearat.
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Tablettengewicht
212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius
12 mm.
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Herstellung:
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Die
Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird
mit einer 5 %-igen Lösung (m/m)
des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen
mit dem Magnesiumstearat für 5
min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst
(Format der Tablette siehe oben).
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Orale Suspension:
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Zusammensetzung:
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1000
mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg
Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
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Einer
Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen
10 ml orale Suspension.
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Herstellung:
-
Das
Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels
1 wird der Suspension zugefügt.
Unter Rühren
erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des
Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
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Intravenös applizierbare
Lösung:
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Zusammensetzung:
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1
mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und
250 g Wasser für
Injektionszwecke.
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Herstellung:
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Die
Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400
in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die
Lösung
wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen
in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen
und Bördelkappen
verschlossen.
in welcher R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oder
in welcher R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oder
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor, Y für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor, R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxy carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, wobei R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht, R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor, Y für (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten Fluor, R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig, voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, wobei R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht, R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
in welcher X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist und Z1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy steht, oder [B] mit Verbindungen der Formel
in welcher X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oder [E] in zwei Stufen zunächst mit Diphenylcyanocarboimidat und anschließend mit Verbindungen der Formel