EP1648447A1 - Pyrazoline als par-1-antagonisten zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen - Google Patents

Pyrazoline als par-1-antagonisten zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen

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EP1648447A1
EP1648447A1 EP04740582A EP04740582A EP1648447A1 EP 1648447 A1 EP1648447 A1 EP 1648447A1 EP 04740582 A EP04740582 A EP 04740582A EP 04740582 A EP04740582 A EP 04740582A EP 1648447 A1 EP1648447 A1 EP 1648447A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
cyano
cycloalkyl
aryl
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04740582A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Swen Allerheiligen
Dirk Brohm
Nicole Diedrichs
Britta-Nicole FRÖHLEN
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Heike Heckroth
Walter Hübsch
Elisabeth Perzborn
Elke Stahl
Verena Vöhringer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • PYRAZOLINE AS A PAR-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF HEART CIRCULAR DISEASES
  • the present invention relates to the field of blood coagulation.
  • the present invention relates in particular to the use of pyrazolines as medicaments, new pyrazolines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases ,
  • Platelets are an important factor both in physiological hemostasis (hemostasis) and in thromboembolic disorders. In the arterial system in particular, platelets are of central importance in the complex interaction between 10 blood components and the wall of the vessel. Undesired thrombocyte activation can lead to thromboembolic disorders and thrombotic complications with life-threatening conditions through the formation of platelet-rich thrombi.
  • thrombocytes 15 endothelial cells and mesenchymal cells
  • Vu TKH Hung DT
  • Wheaton VI Coughlin SR
  • Thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or the formation of platelet-rich thrombi on platelets in vitro and in animal models.
  • arterial thrombosis can be successfully treated with inhibitors of platelet function as well as inhibitors of platinum (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 20 2, 15-28).
  • thrombin effects on platelets reduce thrombus formation and the occurrence of clinical consequences such as heart attack and stroke.
  • Other cellular thrombin effects e.g. on vascular endothelial and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts, may be responsible for inflammatory and proliferative diseases.
  • thrombin The cellular effects of thrombin are mediated, at least in part, by a family of G protein-coupled receptors (Protease Activated Receptors, PARs), the prototype of which is the PAR-1 Rezeppr.
  • PAR-1 is activated by binding thrombin and proteolytic cleavage of its extracellularly located N-terminus. Proteolysis exposes a new N-terrinin with the amino acid sequence SFLLR ... which, as an agonist ("tethered ligand”), leads to intramolecular receptor activation and transmission of intracellular signals.
  • Peptides derived from the tethered ligand sequence can act as agonists of the receptor and are used on platelets for activation and aggregation.
  • Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced platelet aggregation in vitro at low to medium thrombin concentrations (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Luvest. 1999, 103, 879-887).
  • Another thrombin receptor with possible significance for the pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4 was identified on human and animal platelets.
  • PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • An object of the present invention is therefore to develop new PAR-1 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, such as e.g. to provide thromboembolic disorders in humans and animals.
  • EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 and WO 93/24463 describe structurally similar pyrazoline derivatives and their use as pesticides.
  • WO 02/00651 describes pyrazoline derivatives as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • E represents methylene, MI, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • R 9 represents (QC -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) -aryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkylmethyl or (C6-C 10 ) -arylmethyl,
  • X is the linkage site to the pyrazoline ring, for R 3, or (C 1 -C 8) alkylene-R 4, where alkylene having 1 to 4 fluorine atoms may be substituted, Y is R 3 or (C, -C 8 ) -Alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
  • R 5 represents optionally fluorine-substituted alkyl, (C 6 -C ⁇ 0) -aryl, benzyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino carbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 6 represents hydroxyl, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino , Aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl
  • R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl
  • cardiovascular diseases such as thromboembolic disorders.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of formula (T) encompassed by the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds encompassed by formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the Compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, triftuoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzene acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dime ylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 8, usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, "-Butyl, tert-butyl,” -pentyl and w-hexyl.
  • Alkylene stands for a straight-chain or branched alkylene radical with generally 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, which optionally contains one or more double or triple bonds. Examples include and are preferably methylene, ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl , 2-methyl-pentane-2,4-diyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, ra-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy,. z-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, "-pentylamino, .z-hexylamino, NN-dimethylamino, NN-diethylamino , N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N -?
  • C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and ra-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents usually independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl.
  • ylan__nocarbonyl stands for example for a monoalkylamino carbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylca bonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy is an example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, w-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
  • Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Cycloalkyl stands for a mono- or bicyclic cycloalkyl group with usually 3 to 8, preferably 5 or 6 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and norbornyl.
  • Aryl per se and "aryl” in aryloxy and arylcarbonylamino stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with generally 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Aryloxy is exemplary and preferably phenyloxy and naphthyloxy.
  • Arylcarbonylamino is exemplary and preferably phenylcarbonylamino and naphthylcarbonylamino.
  • Heteroaryl stands for an aromatic mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl stands for an optionally benzocondensed, mono- or bicyclic, heterocyclic radical with usually 3 to 10, preferably 5 to 10, in particular 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N. , O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series are preferred, for example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3- yl, perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol # on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention is understood to mean an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be substituted one or more times in the same or different ways. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
  • E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
  • Y represents (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms,
  • R 3 for 1,3-benzodioxol, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-behzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10-membered heterocyclyl, where Aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, Alkoxy, alkylamino,
  • R 5 represents alkyl which is optionally substituted by fluorine, (C 6 -C 0 ) aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy , Alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 6 represents hydroxy, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl , Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl
  • R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl,
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0, 1 or 2
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy,
  • R 2 for a group of the formula -X -N- -YH
  • X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
  • Y represents (C, -C 8 ) alkylene-R 4 ,
  • R 6 represents (dC 4 ) alkoxy
  • R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 8 represents (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl carbonyl optionally substituted with (C r C 4 ) alkyl,
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0, 1 or 2
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, amino, cyano, trifluoromethyl, (CC 4 ) alkyl or (CC 4 ) alkoxy,
  • X represents R 3 or (CC 6 ) alkylene-R 4 , R 3 for 1,3-benzodioxol, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxm, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl , Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (dC 4 ) -alkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl, -OR 5 or -NR 7 R 8 , where phenyl , Heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (dC 4 ) -alkyl and (C ⁇ -C 4 ) alkoxy,
  • R 5 represents (dC 4 ) -alkyl optionally substituted with fluorine
  • R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 8 represents (CC 4 ) alkyl
  • n 1,
  • n 1
  • R 1 represents halogen
  • R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano , Trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl or -OR 5 , where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
  • R 5 represents methyl or ethyl
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
  • E represents methylene, ⁇ H, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • X represents R 3 or (CC 8 ) -alkylene-R 4
  • Y represents R 3 or (dC 8 ) -alkylene-R 4
  • R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, (C 6 -C 10 ) - aryloxy, benzyloxy, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl , Hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, optionally substituted with arylcarbonylamino or alkylcarbonyloxy, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycly
  • cardiovascular diseases such as thromboembolic diseases.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
  • E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • Y represents (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0, 1 or 2
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, cyano, nitro, alkyl or alkoxy
  • R 2 for a group of the formula O 1 -X -N- -YH
  • X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
  • Y stands for (C ⁇ -Q) alkylene-R 4 ,
  • R 4 for hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-D_fluor-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, phenyl, naphthyl, phenyloxy, benzyloxy, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, (C ⁇ -C 4 ) alkoxy, (CC ) -Alkylamino, (-C-C 4 ) -alkoxy-carbonyl, optionally substituted with (-CC) -alkyl substituted phenylcarbonylamino or (-C-C) -alkylcarbonyloxy, where phenyl, naphthyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0 or 1
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, cyano, (dC 4 ) -alkyl or (C_-C 4 ) -alkoxy,
  • X represents R 3 or (C r C 6 ) alkylene R 4 ,
  • R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl , Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C) alkyl and (C_-C 4 ) alkoxy, R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocycl
  • n 1,
  • n 1
  • R 1 represents halogen
  • X represents R 3 or (-CC 6 ) alkylene-R 4
  • R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl
  • phenyl, heteroaryl or cycloalkyl being substituted can with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-C-C 4 ) alkyl and (CrC 4 ) alkoxy
  • R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • the present invention further provides a process for the preparation of the new compounds of the formula (I), compounds of the formula
  • R 1 , E, m and n have the meaning given above,
  • Z 1 represents halogen, preferably chlorine or bromine, or hydroxy
  • R 1 , E, X, m and n have the meaning given above,
  • R 1 , E, Y, m and n have the meaning given above,
  • R 1 , E, Y, m and n have the meaning given above,
  • R 1 , E, X, m and n have the meaning given above,
  • the general formula (I) comprises the compounds of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (Ie).
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or is preferred methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or is preferred methylene chloride.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine or triethylamine is preferred.
  • alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others
  • Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethyl
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, -dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N - propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-
  • carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, -dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexyl
  • Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-l -yl) -NNN ', N'-tetra-methyluromumhexa- fluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -l, 1,3,3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TPTU 7-azabenzotriazole-l -y ⁇ -NNN'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • BOP benzotriazol-l-yloxytos (dimethylamino) - phosphoniumhexafluorophosphate
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DB ⁇ , pyridine, or mixtures of the bases, a mixture of 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine is preferred.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen bicarbonate e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DB ⁇ , pyridine, or mixtures of the bases, a mixture of 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine is preferred.
  • the condensation is preferably carried out with N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine.
  • EDC N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • 4-dimethylaminopyridine N-methylmorpholine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ether dimethyl ether or diethylene dimethyl ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water are preferred,
  • reaction according to process [E] is preferably carried out in two stages:
  • the reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, ra-propanol or isopropanol, preference is given to “O-propanol.
  • the reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, ethanol being preferred.
  • R 1 , E, m and n have the meaning given above,
  • the reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol is preferred.
  • Bases are, for example, organic bases such as amine bases, e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
  • amine bases e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
  • the reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol is preferred.
  • R 1 and m have the meaning given above,
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate with the addition of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, Acetonitrile or pyridine, dimethylformamide or tetrahydrofuran is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane
  • solvents such as ethyl acetate
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis- (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, sodium hydride is preferred.
  • alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis- (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, sodium hydride is preferred.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. These are PAR-1 antagonists.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably cardiac Circulatory diseases, for example thromboembolic diseases and / or thrombotic complications.
  • diseases preferably cardiac Circulatory diseases, for example thromboembolic diseases and / or thrombotic complications.
  • this includes in particular heart attack, stable angina pectoris, unstable angina pectoris, stroke, such as e.g. thrombotic stroke and thromboembolic stroke, transient ischemic attacks, reocclusion and restenosis after coronary interventions (reocclusion and restenosis after percutaneous coronary interventions, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery), disseminated intravascular coagulation and deep venous thrombosis, deep venom thrombosis,
  • stroke such as e.g. thrombotic stroke and thromboembolic stroke, transient ischemic attacks, reocclusion and restenosis after coronary interventions (reocclusion and restenosis after percutaneous coronary interventions, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery), disseminated intravascular coagulation and deep venous thrombosis, deep venom thrombosis,
  • the compounds according to the invention can be used to support thrombolytic therapy, to influence wound healing, in the prevention and treatment of atherosclerotic vascular diseases, such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as e.g. Asthma, inflammatory lung diseases, glomerulonephritis, inflammatory bowel diseases and rheumatic diseases of the musculoskeletal system, degenerative diseases such as e.g. neurodegenerative diseases and osteoporosis and neoplastic diseases such as Cancer.
  • atherosclerotic vascular diseases such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as e.g. Asthma, inflammatory lung diseases, glomerulonephritis, inflammatory bowel diseases and rheumatic diseases of the musculoskeletal system, degenerative diseases such as e.g.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and or prophylaxis of eradications, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound according to the invention.
  • the present invention further relates to medicaments containing a compound according to the invention and one or more further active substances.
  • the active ingredient can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • state-of-the-art, fast and / or modified administration forms which give off the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsified tablets in the oral cavity ions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsified tablets in the oral cavity ions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Oral application is preferred.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops including powder inhalers, nebulizers
  • Z solutions including powder inhalers, nebulizers
  • sprays including tablets or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder, stents or implants.
  • the compounds according to the invention can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the aforementioned purposes.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.
  • W / v means "weight / volume”.
  • 10% w / v means: 100 ml of solution or suspension contain 10 g of substance.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HCIO 4 / I water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0min 2% B, 0.5min 2% B, 4.5min 90% B, 6.5min 90% B; Flow: 0.75ml / min, temp .: 30 ° C, UV detection: 210 n.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-S_L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A -> 0.2min 100% A -> 2.9min 30% A ⁇ 3.1min 10% A - 4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0min 0% B -> 2.9min 70% B - »3.1min 90% B - 4.5min 90% B; Oven: 50 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument MS: Micromass TOF (LCT); HPLC instrument: 2-column circuit, Waters2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A - »1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A - ⁇ 2.0 min 5% A -» 3.2 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-S1L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - 0.2min 100% A - »2.9min 30% A ⁇ » 3.1min 10% A - »4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30m x 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold 0.30 min), 50 ° C / min - »120 ° C, 16 ° C / min ⁇ » 250 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold 1.7 min).
  • Method 8 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 6136 (10 ⁇ m, 350x30mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Eluent: tert-butyl methyl ether / ethyl acetate 90/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 50 ml / min; TJV detection: 254 nm.
  • Method 10 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 8361A (250x20mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Iso-hexane / ethyl acetate 20/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / rnin; UV detection: 254 nm.
  • Method 13 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 14 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ⁇ 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A -_ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 16 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 18 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel sector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the sector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 19 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 260 nm.
  • Method 20 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 nd / min; UV detection: 280 nm.
  • Method 21 (HPLC, enantiomer separation): Chiral selector Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-hexane / ethanol 40:60 (vol / vol); Temperature: 40 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm.
  • a suspension of 79 mg (2.0 mmol) sodium hydride in 3.6 ml THF is mixed with 157 mg (1.80 mmol) 1,3-oxazolidin-2-one and the mixture is stirred for 1 h at RT.
  • 60 mg (0.36 mmol) of potassium iodide and a solution of 500 mg (1.80 mmol) of 2-bromo-1- (4-bromophenyl) -2-ethanone in 3.6 ml of THF are added and the mixture is then stirred at 70 ° C. for 20 h. After cooling, 15 ml of water are carefully added and the mixture is extracted three times with dichloromethane.
  • Example 26 The compounds of Examples 2 to 25 are prepared analogously to Example 1. The raw products from the reactions are purified by stirring and / or by preparative HPLC. Example 26
  • Example 61 The compounds of Examples 27 to 60 are prepared analogously to Example 2.
  • Example 61 The compounds of Examples 27 to 60 are prepared analogously to Example 2.
  • Enantiomer separation from Example 80 by Method 10 gives the title compound as Enantiomer A (> 99% ee).
  • Example 120 is produced in analogy to Example 119.
  • Enantiomer separation from Example 122 by Method 12 gives the title compound as Enantiomer A (99.6% ee).
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g (0.49 mmol) l-cyclohexylmethanamine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.057 g (60% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidfn-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.048 g (0.49 mmol) of cyclohexylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product being removed as a solid. crystallized. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.080 g (79% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.064 g (0.49 mmol) of isopropyl beta-alaninate are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.1 g (92% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chl ⁇ henyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g (0.49 mmol) of heptylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.09 g (85% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.066 g (0.49 mmol) 3-phenylpropan-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.094 g (85% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-nyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g ( 0.49 mmol) 3,3,3-trifluoropropane-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off and washed several times with diethyl ether. 0.089 g (85% of theory) of the product are obtained.
  • Enantiomer separation from Example 394 by Method 21 gives the title compound as enantiomer 1 (> 99.5% ee).
  • Enantiomer separation from Example 410 according to Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 / diastereomer 1 (> 99.5% ee).
  • Example 410 Enantiomer separation of Example 410 according to Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 / diastereomer 2 (> 99.5% ee).
  • the identification of agonists of the human protease activated receptor 1 (PARI) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from a human embryonic kidney cell (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA).
  • the test cell line consumatively expresses a modified form of the calcium-sensitive photoprotein aequorin, which after reconstitution with the co-factor coelenterazine emits light when the free calcium concentration in the inner mitochondrial compartment increases (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T .; Nature 1992, 358, 325-327).
  • the cell stably expresses the endogenous human PARI receptor and the endogenous purinergic receptor P2Y2.
  • the resulting PARI test cell responds to stimulation of the endogenous PARI or P2Y2 receptor with an intracellular release of calcium ions, which can be quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
  • Test procedure The cells are placed in culture medium (DMEM F12, supplemented with 10% FCS, 2 mM glutamine, 20 mM HEPES, 1,4mM pyruvate, 0, lmg / ml gentamycin, two days (48 hours) before the test.
  • test substances are pipetted onto the microtiter plate and 5 minutes after transfer of the test substances into the wells of the microtiter plate, the plate is transferred to the luminometer, a PARl agonist concentration corresponding to EC 50 is added and the resulting light signal is immediately measured in the luminometer.
  • the endogenous purinergic receptor is activated with an agonist (ATP, 10 ⁇ M final concentration) and the resulting light signal is measured.
  • ATP acetedoxifene
  • 10 ⁇ M final concentration a PARl agonist
  • SFLLRN thrombin receptor agonist
  • the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist in the presence and absence of test substance, and the inhibition is calculated.
  • the concentration that inhibits aggregation by 50% is calculated from the inhibition curves. The results are shown in Table B:
  • Human whole blood is obtained by venipuncture from voluntary donors and transferred to monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) that contain sodium citrate as an anticoagulant (1 part sodium citrate 3.8% + 9 parts whole blood).
  • the monovettes are centrifuged at 900 revolutions per minute and 4 ° C over a period of 20 minutes (Heraeus Instruments, Germany; Megafuge 1.0RS).
  • the platelet-rich plasma is carefully removed and transferred to a 50 ml falcon tube.
  • ACD buffer 44 mM sodium citrate, 20.9 mM citric acid, 74.1 mM glucose
  • the volume of the ACD buffer corresponds to a quarter of the plasma volume.
  • the platelets are sedimented by centrifugation at 2500 revolutions and 4 ° C. for ten minutes. The supernatant is then carefully decanted off and discarded.
  • the precipitated platelets are first carefully washed with a milliliter of washing buffer (113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N, N, NW tetraacetic acid, 0.1% glucose ) resuspended and then filled up with washing buffer to a volume which corresponds to that of the plasma amount. The washing process is carried out a second time.
  • washing buffer 113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N,
  • incubation buffer 134 mM sodium chloride, 12 mM sodium hydrogen carbonate, 2.9 mM potassium chloride, 0.34 mM sodium dihydrogen carbonate, 5 mM HEPES, 5 mM glucose , 2 mM calcium chloride and 2 mM magnesium chloride
  • the platelet suspension is preincubated with the substance to be tested or the corresponding solvent for 10 minutes at 37 ° C (Eppendorf, Germany; Thermomixer Comfort).
  • the agonist 0.5 ⁇ M or 1 ⁇ M ⁇ -thrombin; Kordia, Netherlands, 3281 NIH Units / mg; or 30 ⁇ g / ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Switzerland
  • a fluorescein-isothiocyanate-conjugated antibody is used which is directed against the human glycoprotein Ilb (CD41) (hnmunotech Coulter, France; Cat. No. 0649).
  • CD41 human glycoprotein Ilb
  • P-selectin human glycoprotein P-selectin
  • the activation state of the platelets can be determined.
  • P-selectin (CD62P) is localized in the ⁇ -granules of resting platelets. However, it is translocalized to the outer plasma membrane after in vitro or in vivo stimulation.
  • the samples are measured in the FACSCalibur TM Flow Cytometry System from Becton Dickinson nmunocytometry Systems, USA, and evaluated and graphically displayed using the CellQuest, Version 3.3 software (Becton Dickinson hnmunocytometry Systems, USA).
  • the degree of platelet activation is determined by the percentage of CD62P positive platelets (CD41 positive events). 10,000 CD41 positive events are counted from each sample.
  • the inhibitory effect of the substances to be tested is calculated on the basis of the reduction in platelet activation, which relates to the activation by the agonist.
  • Guinea pigs (strain: Dunkin Hartley) are treated orally, intravenously or intraperitoneally with test substances in a suitable formulation when awake or anesthetized. As a control, other guinea pigs are treated identically with the appropriate vehicle. Depending on the type of application, a different length of time is obtained from the deeply anesthetized animals by puncturing the heart or the aorta. The blood is collected in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) which are 3.8% anticoagulant sodium citrate (1st Part citrate solution + 9 parts blood) included. To obtain platelet-rich plasma, the citrate whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.
  • the aggregation is triggered by adding a thrombin receptor agonist (SFLLRN, 50 ⁇ g / ml) in an aggregometer and using the turbidimetric method according to Born (Born, GVR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168 , 178-195) at 37 ° C.
  • SFLLRN thrombin receptor agonist
  • the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after adding the agonist.
  • the inhibitory effect of the administered test substances in the treated animals is calculated by reducing the aggregation, based on the mean value of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be investigated in thrombosis models in suitable animal species in which thrombin-induced platelet aggregation is mediated via the PAR-1 receptor.
  • suitable animal species are guinea pigs and especially primates (compare: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

Die Erfindung betrifft Pyrazoline der Formel (I) in welcher E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, R<2> für eine Gruppe der Formel (II) steht, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen.

Description

PYRAZOLINE ALS PAR-1-ANTAGONISTEN ZUR BEHANDLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- 5 hing und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.
Thrombozyten (Blutplätfchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen 10 Blutkomponenten und Gefaßwand zu. Unerwünschte Thrornbozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen fuhren.
Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Gerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, 15 Endothelzellen und mesenchymalen Zellen fuhrt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin- Ihhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Tlirombozytenfunktion sowie Tlirombin-Inhibitoren behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 20 2, 15-28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z.B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.
25 Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Protein- gekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR- 1-Rezeppr darstellt. PAR-1 wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N-Terrninus mit der Aminosäurensequenz SFLLR ... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intra- 30 molekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale fuhrt. Von der Tethered- Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und fuhren auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation. Antikörper und andere selektive PAR-1 -Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. luvest. 1999, 103, 879-887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR- Expressionsmuster reduzieren PAR-1 -Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenftinktionshemmende Wirkung geprüft. In der Praxis haben sich nur wenige Plättchenfuiiktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern. Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des P R-1 zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes führen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-1 -Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 und WO 93/24463 beschreiben strukturell ähnliche Pyrazolin-Derivate und ihre Verwendung als Pestizide.
WO 02/00651 beschreibt Pyrazolin-Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher E für Methylen, MI, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder -NH(C=0)OR9 steht, wobei
R9 für (Q-C -Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-Cι0)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl oder (C6-C10)-Arylmethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann, Y für R3 oder (C.-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6- Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1 ,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- ^hydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylamino- carbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht, R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf- Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (T) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Triftuor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dime ylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, All ylamino, Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonvh Alkylcarbonyl. Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, tert-Butyl, «-Pentyl und w-Hexyl.
Alkylen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit in der Regel 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Propylen, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-ρentan-2,4-diyl. Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, ra-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, . z-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, «-Pentylamino, .z-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-?.-propylamino, N-Isopropyl-N-rc-propyl- amino, N-tert-Butyl-N-memylamino, N-Elhyl-N-n-pentylamino und N-«-Hexyl-N-methylamino. - C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsübstituent
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und ra-Hexoxy- carbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylarninocarbonyl, ..-Propylamino- carbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-Butylaininocarbonyl, w-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylamino- carbonyl, NN-Dimemylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-memylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl- N-me ylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-λ.-pentylamino-carbonyl und N-«-Hexyl-N-methyl- aminocarbonyl. Cι-C3-All ylan__nocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonyhest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsübstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, «-Propyl- carbonyl, Isopropylca bonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, tert-Butylcarbonyloxy, w-Pentylcarbonyloxy und n- Hexylcarbonyloxy.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, «-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino. Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Norbornyl.
Aryl per se und "Aryl" in Aryloxy und Arylcarbonylamino steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Aryloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenyloxy und Naphtyloxy.
Arylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino und Naphtyl- carbonylamino.
Heteroaryl steht für einen aromatischen mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vor__ugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen gegebenenfalls benzokondensierten, mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 10, insbesondere 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro-thienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.
Ein Symbol # an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee). Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder - NH(C=0)OR9 steht, wobei R9 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl oder (C6-Cιo)-Arylmethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
Y für (C C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-behzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6- Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydro- naphthyl, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogen- methoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,
R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht,
R2 für eine Gruppe der Formel -X -N- -Y H
steht,
wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht,
Y für (C,-C8)-Alkylen-R4 steht,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1 ,3 -benzodioxin, Indanyl, 1,2,3 ,4-Tetrahydronaphthyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-glie- driges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy, ( -C^-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci- C )-Alkylaminocarbonyl und (Cι-C4)-Alkylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, Phenyl, Naphthyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen,. Cyano, Nitro, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (Q-G -Alkoxy, (C C4 Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C C4)-Alkylaminocarbonyl und (C C4)-Alkylcarbonyl, R5 filr, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C C4)-Alkylcarbonyl steht,
R6 für (d-C4)-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,
R8 für (Cι-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls mit (CrC4)-Alkyl substituiertes Phenyl- carbonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (C C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C C6)-Alkylen-R4 steht, R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxm, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (d-C4)-Alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (d-C4)-Alkyl und (Cι-C4)-Alkoxy,
R5 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (d-C4)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,
R8 für (C C4)-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen steht,
m für 1 steht,
n für 1 steht,
R1 für Halogen steht,
R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (CrC6)-Alkylen-R4 steht,
R3 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C )-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl oder -OR5 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)- Alkyl und (C C4)-Alkoxy,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo- pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-l-carboximidamid
Insbesondere bevorzugt ist ebenfalls die Verbindung 3-(4-Chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo- py_τolidin-l-yl)-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboxi_nidamid
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen, ΝH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,
n für 1 , 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Νitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht, Y für R3 oder (d-C8)-Alkylen-R4 steht,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1,3 -benzodioxin, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4 ,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, (C6-Cι0)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, Benzyloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste- hend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze zur Behandlung und oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbmdungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (CrC8)-Alkylen-R4 steht,
Y für (C C8)-Alkylen-R4 steht,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, (C6-Cι0)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, Benzyloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonylamino, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalo- genmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (ϊ),
in welcher
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl oder Alkoxy steht,
R2 für eine Gruppe der Formel O 1 -X -N- -Y H
steht,
wobei
* • für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht,
Y für (Cι-Q)-Alkylen-R4 steht,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C )-Alkyl, (Cr C4)-Alkoxy, (Cι-C )-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkylaminocarbonyl und (Cι-C4)-Alkyl- carbonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-D_fluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, Naphthyl, Phenyl- oxy, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, (Cι-C4)-Alkoxy, (C C )-Alkylamino, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonyl, gegebenenfalls mit (Cι-C )-Alkyl substituiertes Phenylcarbonylamino oder (Cι-C )-Alkylcarbonyloxy steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (d-C4)- Alkyl, (C C4)-Alkoxy, (CrC4)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (d-C )-All<ylaminocarbonyl und (C1-C4)- Alkylcarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,
m für 0 oder 1 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Cyano, (d-C4)-Alkyl oder (C_-C4)-Alkoxy steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (CrC6)-Alkylen-R4 steht,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1,3 -benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C )-Alkyl und (C_-C4)-Alkoxy, R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, (C C4)-Alkoxy oder (C C4)-All_ylamino steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (Cι-C )-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
E für Methylen steht,
m für 1 steht,
n für 1 steht,
R1 für Halogen steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (Cι-C6)-Alkylen-R4 steht, R3 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy, R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl und (C C )-Alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel
in welcher
R1, E, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
entweder
[A] mit Verbindungen der Formel
in welcher
X die oben angegebene Bedeutung aufweist und
Z1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy steht,
zu Verbindungen der Formel in welcher
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
[B] mit Verbindungen der Formel
Y — NGO (IV), in welcher
Y die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der Formel
in welcher
R1, E, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
[C] mit Verbindungen der Formel
Y — NCS (V), in welcher
Y die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der Formel
in welcher
R1, E, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
[D] mit Verbindungen der Formel
in welcher
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbindungen der Formel
in welcher R , E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
[E] in zwei Stufen zunächst mit Diphenylcyanocarboimidat und anschließend mit Verbindungen der Formel X-NH2 (VJJ), in welcher
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
zu Verbmdungen der Formel
in welcher
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
Die allgemeine Formel (I) umfasst die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie).
Die Umsetzung gemäß Verfahren [A] (Z1 = Halogen), Verfahren [B], Verfahren [C] und Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tettahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
Die Umsetzung gemäß Verfahren [A] (Z1 = Hydroxy) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -70°C bis 40°C bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N, -Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminoisopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N - propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-
Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetra-methyluromumhexa- fluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)-l ,1,3,3 -tetramethyluroniumtetrafluoro-borat
(TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l -y^-NNN'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytos(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBΝ, Pyridin, oder Mischungen der Basen, bevorzugt ist eine Mischung aus 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Umsetzung gemäß Verfahren [E] erfolgt vorzugsweise in zwei Stufen:
Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, ra-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist «O-Propanol.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.
Die Verbindungen der Formel (E) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel
in welcher
R1, E, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Formaldehyd und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Aminbasen, z.B. Piperidin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DBU, bevorzugt ist Piperidin.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und m die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
E und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter Zusatz von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kalium- methanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Pyridin oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid.
In einem alternativen Verfahren können unter denselben Reaktionsbedingungen auch anstelle von Verbindungen der Formel (X) Verbindungen der Formel
in welcher
E und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (DJ), (TV), (V), (VT), (VII), <TX) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch folgendes Syntheseschemat verdeutlicht werden. Schema 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um PAR-1- Antagonisten.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise Herz- Kreislauf Erkrankungen, beispielsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder throm- botischen Komplikationen.
Hierzu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Herzinfarkt, stabile Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, wie z.B. thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, Reokklusion und Restenose nach Koronarinterventionen (Reokklusion und Restenose nach percutanen Koronarinterventionen, Reokklusion und Restenose nach koronaren Bypassoperationen), disseminierte intravasale Gerinnung, tiefe Venenthrombosen und Thromboembolie.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Unterstützung von thrombolytischer Therapie, zur Beeinflussung der Wundheilung, bei der Vorbeugung und Behandlung von atherosklerotischen Gefaßerkrankungen, wie z.B. Restenose, koronaren Herzkrankheiten, cerebralen Ischämien und peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis, entzündlichen Darmerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparats, von degenerativen Erkrankungen, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen und Osteoporose und von neoplastischen Erkrankungen, wie z.B. Krebs.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und oder Prophylaxe von Erlσankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Der Wirkstoff, die erfϊndungsgemäße Verbindung, kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emul- sionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions- Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), NasentropfenZ-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginal- kapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Stents oder Implantate.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natrium- dodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A. Beispiele
Abkürzungen:
Boc tert-Butoxycarbonyl
CDC13 Deuterochloroform
C02 Kohlendioxid d Tag
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h Stunde
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. Konzentiert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. Minuten
MS Massenspektroskopie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMM N-Methylmorpholin
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TEA Triethylamin
THF Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden:
Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5μm; Eluent A: 5ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 6.5min 90%B; Fluss: 0.75ml/min, Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 n .
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-S_L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A -> 0.2min 100%A -> 2.9min 30%A ■ 3.1min 10%A - 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 0%B -> 2.9min 70%B -» 3.1min 90%B - 4.5min 90%B; Ofen: 50°C, Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen- Schaltung, Waters2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 95%A -» 1.8 min 25%A -> 1.9 min 10%A -^ 2.0 min 5%A -» 3.2 min 5%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-S1L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A - 0.2min 100%A -» 2.9min 30%A ■» 3.1min 10%A -» 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5ml HC10V1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 15min 90%B; Fluss: 0.75ml/min, Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30m x 250μm x 0.25μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min -» 120°C, 16°C/min ■» 250°C, 30°C/min -» 300°C (1.7 min halten). Methode 8 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 6136 (10μm, 350x30mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Eluent: tert-Butylmethylether/Essigsäureethylester 90/10; Temperatur: 24°C; Fluss: 50 ml/min; TJV- Detektion: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250x4.6mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Eluent: tert-Butylmethylether/Essigsäure- ethylester 40/10; Temperatur: 24°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 10 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250x20mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Iso- Hexan /Essigsäureethylester 20/10; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 ml/rnin; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 11 (HPLC): Analytische HPLC: Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250x4.6mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Iso-Hex /Essigsäureethylester 3/7; Temperatur: 24°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 12 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Chiralcel OD (250x20mm); Methanol/Isopropanol 1/1; Temperatur: 24°C; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 13 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -^ 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 14 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -^ 2.5 min 30%A - 3.0 min 5%A -_ 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A ■» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm. Methode 16 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A - 2.5 min 30%A - 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 17 (HPLC, Diastereomeren-/Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Chiralpak AD-H (250 mm x 20 mm); wo-Hexan Ethanol 55:45 (vol/vol); Temperatur: 25°C; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 18 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelsektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Sektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 19 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 260 nm.
Methode 20 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 nd/min; UV-Detektion: 280 nm.
Methode 21 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-Hexan/Ethanol 40:60 (vol/vol); Temperatur: 40°C; Fluss: 15 ml/min; UV- Detektion: 220 nm.
Methode 22 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-Hexan Ethanol 50:50 (vol/vol); Temperatur: 25°C; Fluss: 15 ml/min; UV- Detektion: 220 nm. Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol
20 g (235 mmol) Pyrrolidin-2-on werden zu 22.2 ml (235 mmol) Dimethylsulfat gegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf 200 ml ges. wässrige Kaliumcarbonat-Lösung gegeben und 30 min gerührt. Es wird dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird durch Destillation (70 mbar) gereinigt. Man erhält 10.2 g (44% d. Th.) des gewünschten Produktes.
GC-MS (Methode 7): Rt = 2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 99 (M+H)+
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm.
Beispiel H
l-[2-(4-Bromphenyι)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on
Eine Lösung von 26.4 g (94.9 mmol) 2-Brom-l-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 90 ml DMF wird mit
11.3 g (114 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol versetzt und anschließend wird 24 h bei
50°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Lösung in Wasser eingerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester) aufgereinigt. Man erhält 17.2 g (64% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.93 min
MS (ESIpos): m/z = 282 (M+H)+
*H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.12 (dt, 2H), 2.47 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.83 (d, 2H) ppm.
Beispiel HI
l-[2-(4-Flubrphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on
Eine Lösung von 4.00 g (18.4 mmol) 2-Brom-l-(4-fluoφhenyl)-2-ethanon in 15 ml DMF wird mit 2.19 g (22.1 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol versetzt und anschließend wird 24 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Lösung in Wasser eingerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 4:1 -> Essigsäureethylester) aufgereinigt. Man erhält 3.93 g (90% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.56 min
MS [DCI (NH3)] : m/z = 222 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.93-2.07 (m, 2H), 2.30 (dd, 2H), 3.39 (dd, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 8.03-8.11 (d, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel II werden die Verbindungen der Beispiele IV bis IX hergestellt.
Herstellungsverfahren zu Beispiel IX
l-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-on
29.44 g (126.09 mmol) 4-Chlorphenacylbromid werden mit 15 g (151.31 mmol) 5-Methoxy-3,4- dihydro-2H-pyrrol in 100 ml Dimethylformamid über Nacht auf 50°C erwärmt. Anschließend wird die Lösung in 800 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden 30 g (98% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.65 min,
MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, 2H).
Beispiel X
3-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-l,3-oxazolidin-2-on
Eine Suspension von 79 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid in 3.6 ml THF wird mit 157 mg (1.80 mmol) l,3-Oxazolidin-2-on versetzt und es wird 1 h bei RT gerührt. Es werden 60 mg (0.36 mmol) Kaliumiodid sowie eine Lösung von 500 mg (1.80 mmol) 2-Brom-l-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 3.6 ml THF hinzugegeben und anschließend wird 20 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wird vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) aufgereinigt. Man erhält 49 mg (8% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.94 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 301 (M+NH4)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3.55 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.81- 7.85 (m, 2H) ppm.
Beispiel XI
1 -Acetyl-3 -[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyljimidazolidin-2-on
Eine Suspension von 79 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid in 4 ml THF wird mit 230 mg (1.80 mmol) l-Acetylimidazolidin-2-on versetzt und es wird 1 h bei RT gerührt. Es wird mit 4 ml THF verdünnt und die Suspension wird zu einer Mischung von 60 mg (0.36 mmol) Kaliumiodid und 500 mg (1.80 mmol) 2-Brom-l-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 4 ml THF gegeben. Es wird anschließend 20 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wird vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan Ethanol 100:1) aufgereinigt. Man erhält 139 mg (24% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.05 min
MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+
JH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.26 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.62- 7.67 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H) ppm.
Beispiel XH
l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
Zu einer Lösung von 4.67 g (16.6 mmol) l-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel T) und 2.01 g (24.8 mmol) Formaldehyd in 25 ml Ethanol wird 2.46 ml (24.8 mmol) Piperidin getropft. Es wird 20 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 6 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 100 ml Ethanol suspendiert und mit 2.86 g (57.1 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit einem Gemisch aus 24 ml Diethylether und 8 ml Wasser verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 3 ml Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 3.70 g (73% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 min
MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+ JH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.78-2.05 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.98 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H) ppm.
Beispiel Xffl
l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
Zu einer Lösung von 3.90 g (17.6 mmol) l-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel DT) und 2.15 g (26.4 mmol) Formaldehyd in 30 ml Ethanol wird 2.62 ml (26.4 mmol) Piperidin getropft. Es wird 18 h bei 70°C gerührt. Nach Befreien vom Lösungsmittel wird das Rohprodukt in 30 ml Ethanol suspendiert und mit 4.49 g (90 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2.19 g (34% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.28 min
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.76-2.05 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 7.01-7.19 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel XU werden die Verbindungen der Beispiele XIV bis XX hergestellt.
Herstellungsverfahren zu Beispiel XVEH
1. Stufe
l-[l-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidin-2-on
13 g (54.69 mmol) l-[2-(4-Chloφhenyl)-2-oxo-ethyl]pyrrolidin-2-on werden mit 6.65 g (82.04 mmol) 37%igem Formaldehyd in 150 ml Ethanol vorgelegt und mit 6.98 g (82.04 mmol) Piperidin über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.97 min,
MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+
2. Stufe
l-[3-(4-ChlorphenyI)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrroIidin-2-on
17.58 g (70.40 mmol) l-[l-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidfn-2-on werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.33 g (246.4 mmol) Hydrazinhydrat eine Stunde unter Argon auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und zweimal mit wenig Ethanol gewaschen. Es werden 7.05 g (44% d. Th.) Produkt erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.72 min,
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H), 7.43 ( , 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (m, 1H). Beispiel XXI
l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-azepan-2-on
Zu einer Lösung von 1.90 g (6.31 mmol) l-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-azepan-2-on (Beispiel VHI) und 0.75 g (9.19 mmol) Formaldehyd in 15 ml Ethanol wird 0.67 ml (6.74 mmol) Piperidin getropft. Es wird 23 h bei RT gerührt, dann für 44 h bei 50°C. Nach Zugabe von 0.20 g (2.45 mmol) Formaldehyd wird 24 h bei 70°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum erhält man 2.63 g Rohprodukt. 0.69 g (2.15mmol) des Rohproduktes werden in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 0.38 g (7.52 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 7.5 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 3 ml Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 0.55 g (71% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.89 min
MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+
TL-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.39-1.76 (m, 6H), 2.54 (dd, 2H), 3.19 2H), 3.45 (dd, IH), 3.72 (dd, IH), 5.85 (br.s, IH), 6.35 (dd, IH), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H) ppm.
Beispiel XXH
3 -(4-Bromphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydπ. -pyrazol-1 -phenylimidat
Eine Suspension von 387 mg (1.62 mmol) Diphenylcyanocarboimidat in 7.5 ml 2-Propanol wird mit 500 mg (1.62 mmol) l-[3-(4-Bromρhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) versetzt. Es wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Diethylether gewaschen. Man erhält 409 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.43 min
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.25-2.57 (m, 2H), 3.01 (ddd, IH), 3.36 (ddd, IH), 4.19 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 6.21 (dd, IH), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, IH), 7.38-7.50 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H) ppm.
Beispiel XXHI
3-(4-Fluoφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-l-phenylimidat
Eine Suspension von 482 mg (2.02 mmol) Diphenylcyanocarboimidat in 9 ml 2-Propanol wird mit 500 mg (2.02 mmol) l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-ρyrrolidin-2-on (Beispiel XIH) versetzt. Es wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 570 mg (72% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.30 min
MS (ESIpos): m z = 392 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.88-2.15 (m, 2H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.02 (ddd, IH), 3.36 (ddd, IH), 4.20 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 6.21 (dd, IH), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, IH), 7.39-7.48 ( , 2H), 7.82-7.90 (m, 2H) ppm. Beispiel XIV
Cyclobutylacetonitril
Zu einer Lösung von 500 mg (3.36 mmol) Brommethylcyclobutan in 4 ml Dimethylsulfoxid werden 181 mg (3.69 mmol) Natriumcyanid und 50 mg (0.34 mmol) Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Zwischenprodukt werden 100 mg (31% d. Th.) Cyclobutylacetonitril in Form eines Öls erhalten.
GC-MS (Methode 7): Rt = 3.14 min.
MS (ESI pos) m/z = 95 (M)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d_): δ = 1.65-1.9 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 3H).
Beispiel XXV
2-Cyclobutylethylamin
Zu einer Lösung von 100 mg (1.05 mmol) Cyclobutylacetonitril in 2 ml absolutem THF werden unter Argon 3.15 ml (3.15 mmol) einer IM Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in THF gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vorsichtig mit Methanol versetzt und nach 1 h die Lösung im Vakuum eingeengt. Als Produkt werden 120 mg (quant.) 2-Cyclobutylethylamin in Form eines Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
GC-MS (Methode 7): Rt = 2.73 min.
MS (ESI pos): m/z = 100 (M+H)+ Beispiel XXVI
tgrt-Butyl-[2-(3-methoxy-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamat
0.123 g (0.769 mmol) N-Boc-ethylendiamin werden mit 0.1 g (0.769 mmol) 3-Methoxy- dihydrofuran-2,5-dion vermischt und langsam auf 160°C erhitzt. Die Temperatur wird zwei Stunden gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt ohne weitere Reinigung zu 1 -(2-Aminoethyl)-3-methoxypyrrolidin-2,5-dion-Trifluoracetat umgesetzt.
Beispiel XXVH
l-(2-Aminoethyl)-3-methoxypyrrolidin-2,5-dion-Trifluoracetat
0.21 g (0.77 mmol) tert-Butyl-[2-(3-methoxy-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamat werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung zu Beispiel 414 umgesetzt.
Beispiel XXVHI
PhenyI-3-(4-chIorphenyl)-iV-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidoat
10 g (37.91 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on werden mit 9 g (37.91 mmol) Diphenylcyanocarboimidat unter Argon in 180 ml 2-Propanol über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mehrfach mit Diethylether gewaschen. Es werden 10.85 g (70% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 15): Rt = 2.29 min,
MS (ESI pos): m/z = 408 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 3.49 (m, IH), 4.44 (m, 2H), 6.10 (dd, IH), 7.31 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H).
Ausftihrnngsbeispiele:
Beispiel 1
l-[3-(4-Bromphenyl)-l-(3-phenylproρionyl)-4,5-dihydro-iH--pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
Eine Mischung von 77.1 mg (0.25 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) und 0.04 ml (0.30 mmol) TEA in 2 ml Dichlormethan werden bei RT zu 50.6 mg (0.30 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid gegeben. Die Lösung wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit 1 ml Dimethylsulfoxid und 0.4 ml Methanol warm verrührt. Es wird über eine Kieselgel-Kartusche abgesaugt und der verbleibende Rückstand mit Diethylether gewaschen. Man erhält 79.2 mg (72% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.90 min
MS [DCI (NH3]: m/z = 440 (M+H)+
!H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.73-2.08 (m, 2H), 2.20-2.47 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, IH), 2.99- 3.22 (m, 5H), 3.90-4.09 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.49-7.65 (m, 4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 1 werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 25 hergestellt. Die Aufreinigung der Rohprodukte aus den Umsetzungen erfolgt durch Verrühren und/oder durch Präparative HPLC. Beispiel 26
l-[3-(4-Bromphenyl)-l-(3-cyclopen1ylρropionyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on
19.6 mg (0.15 mmol) HOBt, 55.6 mg (0.29 mmol) EDC und 1 mg (0.01 mmol) DMAP werden als Suspension in 0.5 ml DMF zu 24.7 mg (0.17 mmol) 3-Cyclopentylcarbonsäure gegeben. Nach 5 min wird eine Suspension aus 0.06 ml (0.58 mmol) N-Methylmoφholin und 44.7 mg (0.15 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel XII) hinzugefügt und das Gemisch wird für 18 h bei RT belassen. Präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetomtril-Wasser/0.3%> Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) liefert 17.3 mg (28% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.19 min
MS [DCI (ΝH3)]: m/z = 432 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.05-1.28 (m, 2H), 1.41-2.07 (m, 11H), 2.38 (ddd, 2H), 2.72-2.94 (m, 3H), 3.22 (ddd, IH), 3.93-4.09 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.49-7.68 (m, 4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 2 werden die Verbindungen der Beispiele 27 bis 60 hergestellt. Beispiel 61
-{3-(4-Bromphenyl)-l-[4-(2-thienyl)-butanoyl]-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl}-pyrrolidin-2-on
13.5 mg (0.10 mmol) HOBt, 28.8 mg (0.15 mmol) EDC, 40.4 mg (0.40 mmol) 4-Methylmoφholin und 17.0 mg (0.10 mmol) 4-Thioρhenbutansäure werden als Suspension in DMF zu 30.8 mg (0.10 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel X_X) gegeben. Das Gemisch wird für 18 h bei RT belassen. Präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.1% Ameisensäure Gradient 30:70 -> 90:10) liefert 18.9 mg (41% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.19 min
LC-MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+
In Analogie zu Beispiel 61 werden die Verbindungen der Beispiele 62 bis 76 hergestellt.
Beispiel 77
3-(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-l-carbonsäure-(3-chlor-4- difluormethoxy-phenyl)-amid
Zu einer Lösung von 4300 mg (13.95 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) in 140 ml Dichlormethan werden 3060 mg (13.95 mmol) 2-Chlor-l- difluormethoxyphenyl-4-isocyanat gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit Diethylether verrührt, filtriert und der verbleibende Rückstand mit Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird per Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol Gradient 95:5) gereinigt. Anschließend wird mit Diethylether verrieben, der Rückstand abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 6500 mg (88% d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 1): Rt = 4.94 min
MS (ESIpos): m z = 527 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.98 (m, 2H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.48-2.54 ( , IH), 2.72-2.80 (m, IH), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.98 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.68-7.82 (m, 5H), 7.99 (s, IH) , 9.42 (s, IH) ppm.
Beispiel 78
3 -(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-4,5 -dihydro-pyrazol- 1 -carbonsäure-(3 -chlor-4- difluormethoxy-phenyl)-amid
Enantiomerentrennung von Beispiel 77 nach Methode 8 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (97.9% ee).
HPLC (Methode 9): Rt = 5.35 min.
Beispiel 79
3 -(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro-ρyrazol- 1 -carbonsäure-(3 -chlor-4- difluormethoxy-phenyl)-amid
Enantiomerentrennung von Beispiel 77 nach Methode 8 liefert die Titelverbindung als Enantiomer B (97.9% ee). HPLC (Methode 9): Rt = 7.56 min.
Beispiel 80
N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-4,5- dihydro- lH-pyrazol- 1 -carbonsäureamid
Eine Lösung von 45 mg (0.17 mmol ) 3-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-l,3- oxazolidin-2-on in 2 ml Dichlormethan wird zu 45 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-l-difluor-methoxy- phenyl-4-isocyanat gegeben. Es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit DMSO und Methanol verrührt, filtriert und der verbleibende Rückstand zweimal mit Diethylether gewaschen. Man erhält 48 mg (58% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.97 min
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)4.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3.13 (ddd, IH), 3.52 (ddd, IH), 4.08-4.38 (m, 4H), 5.88 (dd, IH), 6.48 (dd, IH), 7.17-7.49 (m, 4H), 7.72-7.83 (m, 3H), 8.01 (s, IH) ppm.
Beispiel 81
N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carbonsäureamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 80 nach Methode 10 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (>99% ee).
HPLC (Methode 11): Rt = 2.74 min.
Beispiel 82
N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carbonsäureamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 80 nach Methode 10 liefert die Titelverbfndung als Enantiomer B (96.8% ee).
HPLC (Methode 11): Rt = 4.09 min.
Beispiel 83
3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-azepan-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbonsäure-(3-chlor-4- difluormethoxyphenyl)-amid
Eine Lösung von 79.4 mg (0.24 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-4-yl]-azepan- 2-on (Beispiel XXI) in 2.0 ml Dichlormethan werden zu 62.2 mg (0.28 mmol) 2-Chlor-l- difluormethoxyphenyl-4-isocyanat gegeben. Es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit 1 ml DMSO und 0.4 ml Methanol warm verrührt, über eine Kieselgel-Kartusche abgesaugt und der verbleibende Rückstand mit Diethylether gewaschen. Man erhält 119.5 mg (91% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.21 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 572 (M+NH4)4
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.98-1.21 ( , IH), 1.34-1.81 (m, 5H), 2.55 (dd, 2H), 3.11 (dddd, 2H), 4.07 (dddd, 2H), 6.49 (dd, IH), 6.63 (dd, IH), 7.21 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.62 (nie, 4H), 7.77 (dd, IH), 8.01 (s, lH) ppm.
In Analogie zu Beispiel 83 werden die Verbindungen der Beispiele 84 bis 97 hergestellt.
Beispiel 98
3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-N-(4-difluormethoxyphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro- pyrazol-1 -carboxamidin
Eine Suspension von 150 mg (0.33 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)- 4,5-dihydro-pyrazol-l-phenylimidat (Beispiel XXH) und 105 mg (0.66 mmol) 4-Difluor- methoxyphenylamin in 2 ml Ethanol wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Diethylether gewaschen. Es wird über eine präparative HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel: Wasser/0.3%Ameisensäure-Acetonitril Gradient: 90:10 -> 10:90) vorgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und mittels nochmaliger präparativer HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel: Wasser-Acetonitril Gradient: 90:10 -> 10:90) feingereinigt. Man erhält 19 mg (11% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.61 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 517 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.24-2.57 (m, 2H), 2.94 (ddd, IH), 3.40 (ddd, IH), 4.33 (dd, IH), 4.53 (dd, IH), 6.25 (dd, IH), 6.53 (t, IH), 7.16 (d, 2H), 7.44 (d, 2H) 7.53-7.72 (m, 4H), 8.06 (s, IH) ppm.
Beispiel 99
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-p3τ:azol-l- carboxamidin
Eine Suspension von 60 mg (0.15 mmol) 3-(4-Fluoφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-pyrazol-1-phenylimidat (Beispiel XX_H) und 37 mg (0.31 mmol) (2-Phenylethyl)amin in 2 ml Ethanol wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Niederschlag mit 2 ml Diethylether verrührt. Man erhält 61 mg (95% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.46 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)4
JH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, IH), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.32 (ddd, IH), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.13 (dd, IH), 6.39 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 5H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm.
Beispiel 100
N-C^ano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-l- carboxamidin
Enantiomerentrennung von Beispiel 99 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (99.3% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 7.39 min.
Beispiel 101
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-l- carboxamidin
Enantiomerentrennung von Beispiel 99 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer B (99.5% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 10.46 min.
Beispiel 102
N-(^ano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-4,5-<hhydro-pyrazol- 1 -carboxamidin
Eine Suspension von 40 mg (0.10 mmol) 3-(4-Fluoφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-pyrazol-1-phenylimidat (Beispiel XXIII) und 25 mg (0.20 mmol) (2-Pyridin-2- ylethyl)amin in 1.5 ml Ethanol wird 1 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Niederschlag in 1 ml Diethylether und 0.5 ml Ethanol aufgenommen. Nach Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol 40:1) erhält man 13 mg (31% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.62 min
MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, IH), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.31 (ddd, IH), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.13 (dd, IH), 6.39 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25-7.39 ( , 4H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 98 werden die Verbindungen der Beispiele 103 bis 118 hergestellt.
Beispiel 119
3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-(4-trifluormethylphenyl)- carbonsäureester
Eine Lösung von 77 mg (0.25 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrroli- din-2-on (Beispiel XB) in Dichlormethan wird bei RT mit 0.04 ml (0.30 mmol) TEA und 67.4 mg (0.30 mmol) Chlorameisensäure-4-triflourmethylphenylester versetzt. Nach 2 h wird im Vakuum von Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über präparative HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel: Wasser/0.3% Ameisensäure-Acetonitril Gradient: 70:30 -> 10:90) gereinigt. Man erhält 65.6 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.94 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 513 (M+NH4)4 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.12 (m, 2H), 2.27-2.51 (m, 2H), 2.98 (ddd, IH), 3.35 (ddd, IH), 3.98-4.10 (m, IH), 4.15-4.29 (m, IH), 6.15 (dd, IH), 7.37 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.64- 7.74 (m, 4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 119 wird Beispiel 120 hergestellt.
Beispiel 121
3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-l-(2-chlorbenzyl)- carbonsäureamid
Eine Mischung von 50 mg (0.16 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) und 32.3 mg (0.19 mmol) 2-Chlorbenzylisocyanat in 2 ml Dichlormethan werden 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufinittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) 29.1 mg (37% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 min
MS (ESIpos): m z = 475 (M+Hf
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.80-2.05 (m, 2H), 2.36 (m,., 2H), 2.89 (dt, IH), 3.29 (dt, IH), 3.98 (dd, IH), 4.04 (dd, IH), 4.62 (d, 2H), 6.04(dd, IH), 6.52 (t, IH), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 2H) ppm.
Beispiel 122
3-(4-Fluoφhenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carbonsäureamid
Eine Lösung von 60 mg (0.24 mmol) l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XHI) in 2 ml Dichlormethan wird zu 43 mg (0.29 mmol) (2- Isocyanatoethyl)benzol gegeben und es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril- Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) 42 mg (44% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.48 min
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.78-2.08 (m, 2H), 2.34 (m., 2H), 2.83-2.95 (m, 3H), 3.28 (ddd, IH), 3.60 (m., 2H), 3.91-4.06 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 6.09 (t, IH), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H) ppm.
Beispiel 123
3-(4-Fluoφhenyl)-4-(2-oxopyrrolidfn-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-l- carbonsäureamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 122 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (99.6% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 6.51 min. Beispiel 124
3-(4-Fluoφhenyl)-4-(2-oχopyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carbonsäureamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 122 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer B (99.5% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 12.30 min.
Beispiel 125
3 -(4-Fluoφhenyl)-N-hexyl-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol- 1 -carbonsäure-amid
Eine Lösung von 50 mg (0.20 mmol) l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XIH) in 2 ml Dichlormethan wird zu 31 mg (0.24 mmol) Hexylisocyanat gegeben und es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) 31 mg (39% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 3): Rt = 2.55 min
MS (ESIpos): m/z = 375 (M+Hf 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.91 (t, 3H), 1.20-1.46 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.73-2.08 (m, 2H), 2.37 (me, 2H), 2.90 (ddd, IH), 3.22-3.39 (m, 3H), 3.91-4.06 (m, 2H), 5.93-6.09 ( , 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 7.66-7.78 (m, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 122 werden die Verbindungen der Beispiele 126 bis 137 hergestellt.
Beispiel 138
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol- 1 -carboxamidin
Enantiomerentrennung von Beispiel 102 nach Methode 19 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (99.3% ee).
HPLC (Methode 19): Rt = 21.97 min. (zweite Fraktion)
Beispiel 139
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyιτolidin-l-yl)-N-(2-pyridin-3-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol- 1 -carboxamidin
Enantiomerentrennung von Beispiel 117 nach Methode 20 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (100% ee).
HPLC (Methode 20): Rt = 21.23 min. (zweite Fraktion)
Beispiel 140
3-(4-Chlθφhenyl)-N-[2-(2-chloφhenyl)ethyl]-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol- 1 -carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yI)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.076 g (0.49 mmol) 2-(2-Chloφhenyl)-ethylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.082 g (71% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.6 min.
MS (ESI pos): m/z = 469 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d.): δ = 1.81 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.21 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.02 (t, 2H), 3.25 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.03 (dd, IH), 7.29 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.09 (t, IH).
Beispiel 141
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2- (2-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 2-(2-Thienyl)ethanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.081 g (75% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.43 min.
MS (ESI pos): m z = 441 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, IH), 1.92 (m, IH), 2.19 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.10 (t, 2H), 3.28 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.95 ( , 2H), 7.35 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.10 (t, IH). Beispiel 142
3-(4-Chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2- (2-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol- 1 -carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 141 nach Methode 18 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (99.2% ee).
HPLC (Methode 18): Rt= 10.83 min. (zweite Fraktion)
Beispiel 143
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(cyclohexylmethyl)-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxoρyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.055 g (0.49 mmol) l-Cyclohexylmethanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.057 g (60% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.68 min.
MS (ESI pos): m/z = 427 (M+H)4 Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.68 (m, 7H), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).
Beispiel 144
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxoρyrrolidin-l-yl)-N-[3- (lH-pyrazol-l-yl)propyl]-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 3-(lH-Pyrazol-l-yl)propan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.071 g (66% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.01 min.
MS (ESI pos): m/z = 439 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (m, IH), 1.88 (m, IH), 2.06 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.77 (m, IH), 3.3 (m, 3H), 4.22 (m, 4H), 6.03 (m, IH), 6.23 (t, IH), 7.44 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 7.80 (d, 2H), 7.99 (t, IH).
Beispiel 145
N,3-Bis(4-chloφhenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 4-Chloranilin werden in 3 ml Ethanol gelöst und sechs Tage zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktions- mischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.039 g (36% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.27 min.
MS (ESI pos): m/z = 441 (M+H)4
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 ( , IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.81 (m, IH), 3.39 (m, IH), 4.29 (m, 2H), 6.08 (dd, IH), 7.42 (dd, 4 H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.82 (s, IH).
Beispiel 146
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-cyclohexyl-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol- 1 - carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidfn-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.048 g (0.49 mmol) Cyclohexylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff aus- kristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.080 g (79% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt= 2.49 min.
MS (ESI pos): m z = 413 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (m, IH), 1.29 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.15 (d, IH), 1.74 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.31 (m, IH), 3.88 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Beispiel 147
N- {3 -[(4-tert-Butylcyclohexyl)oxy]propyl} -3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.261 g (1.22 mmol) 3-[(4-tert-Butylcyclohexyl)oxy]propan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.12 g (93% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 3.16 min.
MS (ESIpos): m z = 527 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (s, 9H), 1.00 (m, 4H), 1.75 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.47 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.87 (t, lH). Beispiel 148
Isopropyl-N-[(E)-[3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- yl](cyanoimino)methyl]-betaalaninat
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.064 g (0.49 mmol) Isopropyl-beta-alaninat werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.1 g (92% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.08 min.
MS (ESI pos): m/z = 445 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 1.19 (d, 6H), 1.77 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.76 (m, IH), 3.26 (m, IH), 3.61 ( , 2H), 4.23 (m, 2H), 4.91 (m, IH), 6.04 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.92 (t, lH).
Beispiel 149
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-N-ρentyl-4,5 -dihydro- 1 H-pyrazol- 1 - carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.042 g (0.49 mmol) 7Z-Pentylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.086 g (87% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.4 min.
MS (ESI pos): m/z = 401 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.30 ( , 4H), 1.57 (m, 2H), 1.77 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.38 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).
Beispiel 150
3-(4-Chlθφhenyl)-N-cyano-N-cycloheptyl-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.055 g (0.49 mmol) Heptylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.09 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.55 min.
MS (ESI pos): m/z = 427 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51-1.66 (m, 11H), 1.89 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.77 (m, IH), 3.25 (m, IH), 4.07 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.49 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Beispiel 151
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-[2-(ethylthio)ethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol- 1 -carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.069 g (0.49 mmol) 2-(Ethylmercapto)-ethylam_n-Hydrochlorid werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.077 g (74% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.18 min.
MS (ESI pos): m z = 419 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.75 ( , IH), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.29 (m, IH), 3.54 ( , 2H), 4.23 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (t, IH).
Beispiel 152
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 2-(3-Thienyl)ethanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.069 g (64% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.44 min.
MS (ESI pos): m z = 441 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 ( , IH), 1.89 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.11 (m, 2H), 3.27 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.95 (m, 2H), 7.34 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.06 (t, IH).
Beispiel 153
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 152 nach Methode 18 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (>98.9% ee).
HPLC (Methode 18): Rt = 10.87 min. (zweite Fraktion) Beispiel 154
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol- 1 -carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.066 g (0.49 mmol) 3-Phenylpropan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.094 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.59 min.
MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.90 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.87 (m, IH), 3.34 (m, IH), 3.59 (m, 2H), 4.16 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.15 (dd, IH), 6.30 (t, IH), 7.22 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
Beispiel 155
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 - carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.059 g (0.49 mmol) 2-Phenylethanaminwerden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.080 g (75% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.33 min.
MS (ESI pos): m/z = 435 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, IH), 1.89 ( , IH), 2.22 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.89 (t, 2H), 3.26 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.28 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.03 (t, IH).
Beispiel 156
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l -yl)-N- { [3 -(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl} - 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.053 g (0.29 mmol) l-[3-(Trifluoromethyl)cyclohexyl]methanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.103 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.7 min.
MS (ESI pos): m/z = 495 (M+H) Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.77 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (t. IH).
Beispiel 157
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(3-methylbutyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydr -lH-pyrazol-l- carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.042 g (0.49 mmol) 3-Methylbutan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.087 g (88% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.38 min.
MS (ESI pos): m/z = 401 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (d, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.25 ( , IH), 3.37 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (t, lH).
Beispiel 158
l-{3-(4-Chlθφhenyl)-l-[4-(3-thienyl)butanoyl]-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl}pyrrolidin-2-on
0.1 g (0.379 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on werden mit 0.064 g (0.379 mmol) 4-(3-Thienyl)butansäure, 5 mg (0.038 mmol) Dimethylaminopyridin, 0.145 g (0.758 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0.05 g (0.379 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat und 0.16 ml (1.138 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Nacht gerührt. Nach Filtration der Salze wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.1 g (65% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.50 min.
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.91 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.66 (m, 7H), 3.96 (m, 2H), 5.94 (t, IH), 6.99 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.46 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).
Beispiel 159
l-[3-(4-CMoφhenyl)-l-(4-cyclohexylbutanoyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on
0.1 g (0.379 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on werden mit 0.064 g (0.379 mmol) 4-Cyclohexylbuttersäure, 5 mg (0.038 mmol) Dimethylaminopyridin, 0.145 g (0.758 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0.05 g (0.379 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat und 0.16 ml (1.138 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Nacht gerührt. Nach Filtration der Salze wird das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.077 g (49% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 3.1 min.
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.63 (m, 8H), 1.89 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.26 (m, IH), 3.96 ( , 2H), 5.94 (dd, IH), 7.51 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
Beispiel 160
3-(4-Trifluormethyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2-(3-chloφhenyl)-ethyl]-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carboximidamid
50 mg (0.113 mmol) Phenyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-1 H-pyrazol- 1-carboximidoat und 35 mg (0.227 mmol) 2-(3-Chlor-phenyl)-ethanamin werden in 2 ml DMF gelöst und über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Produkt wird mittels RP-HPLC aufgereinigt. Es werden 44 mg (77% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.29 min.
MS (ESI pos): m/z = 503 (M+Hf
Beispiel 161
l-[3-(4-Chloφhenyl)-l-(lH-inιidazol-l-ylcarbonyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]piperidin-2-on
Zu einer Lösung von 140 mg (0.86 mmol) Carbonyldiimidazol in 1 ml wasserfreiem THF gibt man bei 0-5°C während 30 min in 4 Portionen 200 mg (0.72 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl]piperidin-2-on (Herstellung analog zu Beispiel XTT) und rührt 45 min bei dieser Temperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 138 mg (52% d. Th.) Feststoff
Durch Einengen der Mutterlauge und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 40:1) erhält man weitere 114 mg (43% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.80 min.
MS (ESI pos): m/z = 372 (M+Hf -NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.82 (m, IH), 3.3 (m, IH), 4.13 (dd, IH), 4.32 (dd, IH), 6.43 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.87 (m, IH), 8.52 (m, IH)
Beispiel 162
3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboxamid
Zu einer Lösung von 40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 in 0.5 ml THF gibt man bei Raumtemperatur 13 mg (0.11 mmol) Phenethylamin und rührt über Nacht bei RT. Man verteilt zwischen je 50 ml Essigsäureethylester und gesättigter Natriumchloridlösung, die 1 ml IM Essigsäure enthält, wäscht die organische Phase nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Ausbeute: 46 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.63 ( , IH), 2,7 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 3.34 (m, 2H), 3.35 (dd, IH), 4.0 (dd, IH), 6.43 (m, IH), 7.25 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.52
Beispiel 163
3-(4-Chlθφhenyl)-N-cyano-N-(2-cyclobutylethyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid
Zu einer Lösung von 274 mg (0.67 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1-yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboximidoatund 100 mg (1.01 mmol) 2-Cyclobutylethylamin in 3 ml DMF werden 0.28 ml (2.02 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch bei 70°C 24 h gerührt. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum eingeengt, mit Wasser und gesättigter Νatriumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 79 mg (28% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.43 min.
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+Hf, MS (ESI neg): m/z = 411 (M-HT
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55-1.98 (m, 9H), 1.98-2.1 (m, 2H), 2.12-2.38 ( , 3H), 2.75 (dt, IH), 3.25-3.4 (m, 2H), 4.15-4.28 ( , 2H), 6.0 (dd, IH), 7.55 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.9 (t, IH).
In Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen werden die Verbindungen der Beispiele 164 bis 404 hergestellt.
HO-
Herstellungsverfahren zu Beispiel 393
3-(4-Chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopynOlidin-l-yl)-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-l-carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlo henyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.055 g (0.49 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mehrfach mit Diethylether gewaschen. Es werden 0.089 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.30 min,
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.05 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.04 (t, IH).
Herstellungsverfahren zu Beispiel 396
N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-p razol-l- carboximidamid
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.035 g (0.49 mmol) n-Butylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das gleiche Volumen Wasser zugesetzt, wobei das Produkt ausfällt. Nach Filtration wird mehrfach mit Diethylether gewaschen. Es werden 0.072 g (76% d. Th.) des Produktes erhalten. LC-MS (Methode 13): Rt = 2.44 min,
MS (ESIpos): mz = 387 (M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.76 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.29 ( , IH), 3.39 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.51 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).
Beispiel 405
3-(4-Chlorphenyl)-N-cyano-N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-fluorethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carboximidamid
Enantiomerentrermung von Beispiel 354 nach Methode 17 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (>98% ee).
HPLC (Methode 17): Rt = 5.90 min. (zweite Fraktion)
hi Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen werden die Verbindungen der Beispiele 406 bis 415 hergestellt.
Beispiel 416
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(5-cyanopentyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5 -dihydro-1 H-pyrazol- 1 - carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 394 nach Methode 21 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 21): Rt = 6.37 min
Beispiel 417
N-Butyl-3-(4-chlo henyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 396 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 5.32 min
Beispiel 418
3 -(4-Chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-N-(3 ,3 ,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro- 1 H- pyrazol- 1 -carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 393 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1 (> 99% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 5.14 min
Beispiel 419
3-(4-Chlo henyl)-N-cyano-N-(2-ethoxyethyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 391 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 11.35 min
Beispiel 420
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(3-methoxybutyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol- 1 -carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 410 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1/Diastereomer 1 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 5.11 min
Beispiel 421
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(3 -methoxybutyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol- 1 -carboximidamid
Enantiomerentrennung von Beispiel 410 nach Methode 22 liefert die Titelverbmdung als Enantiomer 1/Diastereomer 2 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 6.64 min
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modifϊed Eagle Medium
FCS Fetal Calf Serum
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazineethanesulfonic acid
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
In vitro Assays
a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Υest
Die Identifizierung von Agonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PARI) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konsumtiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325-327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PARI -Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PARI -Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PARI oder P2Y2- Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PARl-Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.
Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, l,4mM Pyruvat, 0,lmg/ml Gentamycin,
0,15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch- Mikrotiteφlatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in M: 140 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiteφlatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiteφlatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiteφlatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PARl-Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagomst-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:
Tabelle A:
b) Thromb ozytenaggregation
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt. Die SFLLRN-Konzen- tration, die zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.
Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt:
Tabelle B:
c) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse im FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)
Isolierung gewaschener Thrombozyten:
Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumcitrat enthalten (1 Teil Natriumcitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überfuhrt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N,N,NW-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.
FACS-Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-1-Antagonisten:
Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30μg/ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFix™- Lösung (Becton Dick son hnmiinocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWash™ (Becton Dickinson nmuno- cytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS- Röhrchen überführt, lμl des thrombozyten-identifizierenden Antiköφers und 1 μl des aktivie- rungszustands-detektierenden Antiköφers werden mit CellWash™ auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antiköφerlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert, hn Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWash™ erhöht.
Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein Ilb (CD41) gerichtet ist (hnmunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antiköφers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (hnmunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α- Granula ruhender Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo- Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.
FACS-Messung und Auswertung der FACS-Daten:
Die Proben werden im Gerät FACSCalibur™ Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson nmunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson hnmunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41 -positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41- positive Ereignisse gezählt.
Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.
Ex vivo Assay
Thrombozytenaggregation (Meerschweinchen)
Meerschweinchen (Stamm: Dunkin Hartley) werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Zitrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.
Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN, 50 μg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt.
Zur Aggregationsmessung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.
In vivo Assay
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-1 -Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefugt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindung der Formel
in welcher E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, m für 0, 1, 2 oder 3 steht, n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl- aminocarbonyl oder -NH(C=0)OR9 steht, wobei
R9 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl- methyl oder (C6-Cι0)-Arylmethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
Y für R3 oder (C Cg)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, (C6-Cι0)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)- Cycloal yl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Tri- halogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3- Dihydro-1.4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=0)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Tri- halogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxy- carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,
R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
2. Verbindung der Formel
in welcher
E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,
n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder -NH(C=0)OR9 steht, wobei R9 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cyclo- alkylmethyl oder (C6-Cιo)-Arylmethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
Y für (C Cs)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol5 2,3 -Dihydro- 1,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxm, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3- Dihydro- 1 ,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1 ,3 -benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=0)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cιo)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl- carbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,
R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,
R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht,
Y für (CrC8)-Alkylen-R4 steht, R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3 -Dihydro- 1,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1,3 -benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl sub- stituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, (Cι-C )-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, ( -G -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkylamino- carbonyl und (C C4)-Alkylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3- Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Phenyl, Naphthyl, 5- oder 6-gliedriges Hetero- aryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy, (C C4)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci- C4)-Alkylaminocarbonyl und (Cι-C4)-Alkylcarbonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (Cι-C )-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C C4)-Alkylcarbonyl steht,
R6 für ( -O-Alkoxy steht,
R7 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht, R8 für (C_-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls mit (Cι-C4)-Alkyl substituiertes Phenylcarbonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in welcher E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (C C )-Allcyl oder (Cι-C4)-Alkoxy steht, R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (C,-C6)-Alkylen-R4 steht,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cyclo- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C )-Alkyl und (Cι-C4)-Alkoxy,
R5 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C C )-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,
R8 für ( -G -Alkyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, in welcher
E für Methylen steht,
m für 1 steht,
n für 1 steht,
R1 für Halogen steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,
X für R3 oder (Cι-C6)-Alkylen-R4 steht,
R3 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cyclo- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl oder -OR5 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (C,-C4)- Alkoxy,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
in welcher
R1, E, m und n die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweisen,
entweder
[A] mit Verbindungen der Formel
in welcher
X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist und Z1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy steht,
oder
[B] mit Verbindungen der Formel Y — NGO (IV), in welcher
Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oder
[C] mit Verbindungen der Formel Y— NCS (V), in welcher
Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oder
[D] mit Verbindungen der Formel
in welcher
X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oder
[E] in zwei Stufen zunächst mit Diphenylcyanocarboimidat und anschließend mit Verbindungen der Formel
X-NH2 (vπ), in welcher
X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden.
7. Verbindung der Formel (T), wie in einem der Ansprüche 2 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrarikungen unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
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