CN1852710A - 用作治疗心血管疾病的par－1－拮抗剂的吡唑啉类化合物 - Google Patents

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CN1852710A CNA2004800265401A CN200480026540A CN1852710A CN 1852710 A CN1852710 A CN 1852710A CN A2004800265401 A CNA2004800265401 A CN A2004800265401A CN 200480026540 A CN200480026540 A CN 200480026540A CN 1852710 A CN1852710 A CN 1852710A
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的吡唑啉类化合物，其中E代表亚甲基、NH、氧原子或硫原子以及R2＝式(Ⅱ)的基团，它们的制备方法，以及涉及它们在制备用于治疗和/或预防疾病(特别是心血管疾病，如血栓栓塞性疾病)的药物中的用途。

Description

用作治疗心血管疾病的PAR-1-拮抗剂的吡唑啉类化合物
技术领域
本发明涉及血液凝固领域。特别地，本发明涉及吡唑啉类作为药物的用途，涉及新的吡唑啉类以及它们的制备方法，以及涉及它们在制备用于治疗和/或预防疾病(特别是心血管疾病，优选血栓栓塞性疾病)的药物中的用途。
背景技术
凝血细胞(血小板)在出血(止血)的生理性抑制中以及在血栓栓塞性疾病中是一种重要因子。特别是在动脉系统中，血小板在血液组分和血管壁间的复杂相互作用中起重要作用。由于生成富含血小板血栓，不需要的血小板激活可能导致血栓栓塞性疾病以及危急生命的血栓性并发症。
最有效的血小板活化剂之一是凝血蛋白酶凝血酶，其在受损的血管壁上生成，并且除形成纤维蛋白外，还激活血小板、内皮细胞和间充质细胞(Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR，Cell 1991，64，1057-1068)。在体外血小板中以及在动物模型中，凝血酶抑制剂抑制血小板凝集并生成富含血小板的血栓。在人类中，动脉血栓形成可以成功地用血小板功能抑制剂和凝血酶抑制剂进行治疗(Bhatt DL，TopolEJ，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，15-28)。因此，凝血酶对血小板的拮抗作用很可能减少血栓形成以及临床后遗症如心肌梗死和中风的出现。其它的细胞凝血酶作用，例如对血管的内皮细胞和平滑肌细胞，对白细胞和对成纤维细胞，可能是造成炎症和增殖性疾病的原因。
至少在一定程度上，凝血酶的细胞作用通过G-蛋白偶合受体家族(蛋白酶激活的受体，PARs)进行调节，其原型是PAR-1受体。PAR-1通过结合凝血酶以及溶蛋白性裂解它的胞外N-末端被激活。所述的蛋白水解使带氨基酸序列SFLLRN…的新N-末端暴露，其作为激动剂(″Tethered配体″)导致分子内受体激活和传递胞内信号。来源于该Tethered-配体序列的肽可以用作该受体的激动剂，并且在血小板上引起激活和凝集。
在低至中等凝血酶浓度下，抗体以及其它选择性PAR-1拮抗剂在体外抑制凝血酶诱导的血小板凝集(Kahn ML，Nakanishi-Matsui M，Shapiro MJ，Ishihara H，Coughlin SR，J.Clin.Invest.1999，103，879-887)。对于血栓形成过程的病理生理学可能重要的其它凝血酶受体，PAR-4，已经在人和动物的血小板上得到确认。在动物(其具有类似于人类的PAR表达模式)的实验性血栓形成中，PAR-1拮抗剂降低了富含血小板血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。
最近，研究了许多物质的血小板功能-抑制作用。在实践中，仅很少的血小板功能抑制剂被发现是有用的。因此，需要这样的药物，其特异性地抑制升高的血小板反应，而没有显著增加出血的风险，由此降低血栓栓塞性并发症的风险。与直接使用凝血酶抑制剂抑制凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-1的阻断应该导致血小板激活被抑制，而没有降低血液的凝集性。
因此，本发明的一个目的是提供新的PAR-1拮抗剂，在人和动物中用于治疗心血管疾病，例如血栓栓塞性疾病。
EP-A 466 408、EP-A 438 690、EP-A 532 918和WO 93/24463描述了相似结构的吡唑啉衍生物以及它们作为杀虫剂的用途。
WO 02/00651描述了作为凝血因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病的吡唑啉衍生物。
发明内容
本发明提供式(I)化合物
Figure A20048002654000141
其中
E表示亚甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或-NH(C＝O)OR9，
其中
R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-环烷基-甲基或(C6-C10)-芳基甲基，
R2表示下式的基团
或
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
Y表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-至10-元杂环基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-至10-元杂环基、羟基、氰基、三氟甲基、任选氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、任选烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R5表示任选氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)环烷基或烷基羰基，
其中芳基、苄基或环烷基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R6表示羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)-芳基、苄氧基或5-至10-元杂环基，
其中芳基或苄氧基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R7表示氢、烷基或苄基，
R8表示氢、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、任选烷基取代的芳基羰基或任选烷基取代的芳基磺酰基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物，
其用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病如血栓栓塞性疾病。
本发明的化合物是式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物；包括在式(I)内的下式化合物以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，以及包括在式(I)内的在下面作为操作实施例提及的化合物以及它们的盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，如果包括在式(I)内的下面所提及的化合物还不是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物的话。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构体(对映异构体、非对映异构体)的形式存在。因此，本发明包括所述的对映异构体或非对映异构体以及它们的各自混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，可以以已知方式分离得到立体异构均匀的组分。
如果本发明的化合物可能以互变异构形式存在，那么本发明包括所有的互变异构形式。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，本发明还包括本身不适于药学应用但是可以例如用来分离或提纯本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如，优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)以及来源于氨或1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如，优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂化物是固体或液体形式的本发明的化合物，其是一种通过与溶剂分子配位形成的配合物。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水进行配位。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基如下所定义：
烷基本身以及在烷氧基、烷基氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基中的″alk″和″烷基″表示具有1-8，通常1-6，优选1-4，特别优选1-3个碳原子的直链或支链烷基，例如，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
亚烷基表示通常具有1-8个，优选具有1-6个碳原子的任选含有一个或多个双键或三键的直链或支链亚烷基。例如，优选可以提及的是亚甲基、亚乙基、亚丙基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-2，4-二基、戊烷-2，4-二基、2-甲基戊烷-2，4-二基。
烷氧基例如优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一个或两个(互相独立地选择)烷基取代基的烷基氨基，例如，优选甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基表示，例如，具有1-3个碳原子的单烷基氨基或表示在每种情况下每个烷基取代基具有1-3个碳原子的二烷基氨基。
烷氧羰基表示，例如，优选甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基和正己氧羰基。
烷基氨基羰基表示具有一个或两个(互相独立地选择)烷基取代基的烷基氨基羰基，其中所述的烷基取代基，互相独立地，通常具有1-6，优选1-4，特别优选1-3个碳原子，例如，优选甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N，N-二乙氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。C1-C3-烷基氨基羰基表示，例如，具有1-3个碳原子的单烷基氨基羰基或表示在每种情况下每个烷基取代基具有1-3个碳原子的二烷基氨基羰基。
烷基羰基表示，例如，优选甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基和正己基羰基。
烷基羰基氧基表示，例如，优选甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基和正己基羰基氧基。
烷基羰基氨基表示，例如，优选甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、正戊基羰基氨基和正己基羰基氨基。
烷基磺酰基表示，例如，优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基和正己基磺酰基。
环烷基表示通常具有3-8，优选具有5或6个碳原子的单-或双环的环烷基，例如，和优选可以提及的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和降冰片烷基。
芳基本身以及在芳氧基和芳基羰基氨基中的″芳基″表示通常具有6-14，优选具有6-10个碳原子的单-至三环的芳族基团，例如，优选苯基、萘基和菲基。
芳氧基表示，例如，优选苯氧基和萘氧基。
芳基羰基氨基表示，例如，优选苯基羰基氨基和萘基羰基氨基。
杂芳基表示通常具有5-10，优选具有5或6个环原子以及至多5，优选至多4个选自S、O和N的杂原子的芳香族单-或双环基团，例如，优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基。
杂环基表示通常具有3-10，优选具有5-10，特别是5或6个环原子以及至多3，优选至多2个选自N、O、S、SO、SO2的杂原子和/或杂基的任选苯并稠合的单-或双环杂环基。所述的杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。优选具有至多两个选自O、N和S的杂原子的5-至8-元单环饱和杂环基，例如，优选氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡喃基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、硫代吡喃基、吗啉-1-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、全氢吖庚因基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基。
卤素表示氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
碳原子处的符号#是指，相对于在此碳原子处的构型，以对映异构体纯形式存在的化合物，在本发明的上下文中，其被理解为对映异构体过量大于90％(＞90％ee)。
如果式(I)化合物、它们的盐、它们的溶剂化物或它们盐的溶剂化物中的基团被取代，那么除非另有说明，该基团可以被相同或不同的取代基单取代或多取代。优选被至多三个相同的或不同的取代基所取代。尤其特别优选被一个取代基所取代。
此外，本发明提供式(I)化合物，
其中
E表示亚甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或-NH(C＝O)OR9，
其中
R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-环烷基甲基或(C6-C10)-芳基甲基，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000201
或
Figure A20048002654000203
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
Y表示(C1-C8)-亚烷基-R4，其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-至10-元杂环基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-至10-元杂环基、羟基、氰基、三氟甲基、任选氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、任选烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R5表示任选氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)环烷基或烷基羰基，
其中芳基、苄基或环烷基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R6表示羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)芳基、苄氧基或5-至10-元杂环基，
其中芳基或苄氧基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R7表示氢、烷基或苄基，
R8表示氢、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、任选烷基取代的芳基羰基或任选烷基取代的芳基磺酰基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
式(I)化合物优选是
其中
E表示亚甲基、NH或氧原子，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基或烷氧基，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000232
或
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
Y表示(C1-C8)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、苯基、5-或6-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-或6-元杂环基，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、苯基、萘基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基、5-或6-元杂环基、氰基、三氟甲基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，
其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，
R5表示任选氟取代的(C1-C4)-烷基、苯基、苄基或(C1-C4)-烷基羰基，
R6表示(C1-C4)-烷氧基，
R7表示氢或(C1-C4)-烷基，
R8表示(C1-C4)-烷基或任选(C1-C4)-烷基取代的苯基羰基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
式(I)化合物特别优选是
其中
E表示亚甲基、NH或氧原子，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、氨基、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000241
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C6)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、苯基、5-或6-元杂芳基或(C3-C6)-环烷基，
其中苯基、杂芳基或环烷基可以被1或2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R4表示氢、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基、5-或6-元杂环基、氰基、三氟甲基、-OR5或-NR7R8，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R5表示任选氟取代的(C1-C4)-烷基，
R7表示氢或(C1-C4)-烷基，
R8表示(C1-C4)-烷基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
式(I)化合物尤其特别优选是
其中
E表示亚甲基，
m表示1，
n表示1，
R1表示卤素，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000251
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C6)-亚烷基-R4，
R3表示苯基、5-或6-元杂芳基或(C5-C6)-环烷基，
其中苯基、杂芳基或环烷基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R4表示氢、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)-环烷基、5-或6-元杂环基、氰基、三氟甲基或-OR5，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R5表示甲基或乙基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
特别优选给出的是化合物N-丁基-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)
Figure A20048002654000261
同样特别优选给出的是化合物3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
此外，本发明提供式(I)化合物，
其中
E表示亚甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、烷氧羰基或烷基氨基羰基，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000272
或
Figure A20048002654000273
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
Y表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-至10-元杂环基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、苄氧基、5-至10-元杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-至10-元杂环基、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、任选烷基取代的芳基羰基氨基或烷基羰基氧基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物，
其用于治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病，例如，血栓栓塞性疾病。
此外，本发明提供式(I)化合物，
其中
E表示亚甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、烷氧羰基或烷基氨基羰基，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000281
Figure A20048002654000282
或
Figure A20048002654000283
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
Y表示(C1-C8)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-至10-元杂环基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、苄氧基、5-至10-元杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-至10-元杂环基、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、任选烷基取代的芳基羰基氨基或烷基羰基氧基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
式(I)化合物优选是，
其中
E表示亚甲基、NH或氧原子，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、氰基、硝基、烷基或烷氧基，
R2表示下式的基团
Figure A20048002654000301
或
Figure A20048002654000303
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
Y表示(C1-C8)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)-环烷基或5-或6-元杂环基，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、苯基、萘基、苯氧基、苄氧基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基、5-或6-元杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧羰基、任选(C1-C4)-烷基取代的苯基羰基氨基或(C1-C4)-烷基羰基氧基，
其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
式(I)化合物特别优选是
其中
E表示亚甲基、NH或氧原子，
m表示0或1，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、氰基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R2表示下式的基团
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C6)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、苯基、5-或6-元杂芳基或(C5-C6)-环烷基，
其中苯基、杂芳基或环烷基可以被1或2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R4表示氢、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基、5-或6-元杂环基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基氨基，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
式(I)化合物尤其特别优选是
其中
E表示亚甲基，
m表示1，
n表示1，
R1表示卤素，
R2表示下式的基团
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C6)-亚烷基-R4，
R3表示苯基、5-或6-元杂芳基或(C5-C6)-环烷基，
其中苯基、杂芳基或环烷基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R4表示氢、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基或5-或6-元杂环基，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
此外，本发明提供一种新式(I)化合物的制备方法，其中式(II)化合物
其中
R1、E、m和n如上所定义，
或者
[A]与式(III)化合物反应，
Figure A20048002654000332
其中
X如上所定义，和
Z1表示卤素，优选氯或溴，或羟基，得到式(Ia)化合物
其中
R1、E、X、m和n如上所定义，
或
[B]与式(IV)化合物反应，
Y-NCO   (IV)，
其中
Y如上所定义，
得到式(Ib)化合物
Figure A20048002654000341
其中
R1、E、Y、m和n如上所定义，
或
[C]与式(V)化合物反应，
Y-NCS       (V)，
其中
Y如上所定义，
得到式(Ic)化合物
Figure A20048002654000342
其中
R1、E、Y、m和n如上所定义，
或
[D]与式(VI)化合物反应，
Figure A20048002654000351
其中
X如上所定义，
得到式(Id)化合物
Figure A20048002654000352
其中
R1、E、X、m和n如上所定义，
或
[E]在两步中，首先与二苯基氰基碳亚胺酸酯(carboimidate)反应，然后与式(VII)化合物反应
X-NH2    (VII)，
其中
X如上所定义，
得到式(Ie)的化合物
Figure A20048002654000353
其中
R1、E、X、m和n如上所定义。
通式(I)包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物。
根据方法[A](Z1＝卤素)、方法[B]、方法[C]和方法[D]的反应通常在惰性溶剂中、任选在碱存在下、优选在0℃-40℃的温度范围内在大气压下进行。
惰性溶剂例如是卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，醚如二烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷，或其它溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮或乙腈；优选四氢呋喃或二氯甲烷。
碱例如是碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或甲醇钠或甲醇钾，或乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或氨化物如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂，或其它碱如氢化钠、DBU、三乙胺或二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺或三乙胺。
根据方法[A](Z1＝羟基)的反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在下，任选在碱存在下，优选在-70℃至40℃的温度范围内在大气压下进行。
适合的脱水剂在此例如是碳化二亚胺，例如，N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二丙基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)，或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基-苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)，或这些物质与碱的混合物。
碱例如是碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，或DBU，DBN，吡啶，或所述碱的混合物；优选4-二甲氨基吡啶和N-甲基吗啉的混合物。
优选使用与N-(3-二甲氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶和N-甲基吗啉进行缩合反应。
惰性溶剂例如是卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其它溶剂，例如乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、二甲亚砜、乙腈或吡啶，在可与水混溶的溶剂的情况中还包括它们与水的混合物，优选二甲基甲酰胺。
根据方法[E]的反应优选在两步中进行：
在第一步中，反应通常在惰性溶剂中，优选在50℃-溶剂回流温度的温度范围内以及在大气压下进行。
惰性溶剂例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选异丙醇。
在第二步中，反应通常在惰性溶剂中，优选在50℃-溶剂回流温度的温度范围内以及在大气压下进行。
惰性溶剂例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选乙醇。
式(II)的化合物是已知的和/或可以通过式(VIII)的化合物
其中
R1、E、m和n如上所定义，
在两步方法中首先与甲醛反应，然后与水合肼反应进行制备。
在第一步中，该反应通常在惰性溶剂中、在碱存在下、优选在室温至溶剂回流温度的温度范 内以及在大气压下进行。
惰性溶剂例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选乙醇。
碱例如是有机碱，例如胺碱，例如哌啶、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU，优选哌啶。
在第二步中，反应通常在惰性溶剂中，优选在室温-溶剂回流温度的温度范 内以及在大气压下进行。
惰性溶剂例如是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选乙醇。
式(VIII)的化合物是已知的或/和可以通过式(IX)的化合物
Figure A20048002654000381
其中
R1和m如上所定义，
与式(X)的化合物反应进行制备，
其中
E和n如上所定义。
该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在下，任选加入碘化钾，优选在室温-溶剂回流温度的范 内以及在大气压下进行。
惰性溶剂例如是醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二烷或四氢呋喃，烃例如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷，或其它溶剂，例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或吡啶，优选二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
碱例如是碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或碱金属碳酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或甲醇钠或甲醇钾，或乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或氨基化物如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基锂，或其它碱如氢化钠、吡啶或DBU；优选氢化钠。
在一种选择性的方法中，在相同的反应条件下，还可能使用式(XI)的化合物而不是式(X)的化合物进行反应，
其中
E和n如上所定义。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)的化合物是已知的，或者它们可以由相应的起始物质通过已知方法合成。
式(I)化合物的制备可以通过下面的合成方案进行说明。
方案1：
本发明的化合物具有预料不到的有用的药理学和药物动力学活性谱。因此，它们是PAR-1拮抗剂。
因此，它们适合于在人和动物中作为药物用于治疗和/或预防疾病。
此外，本发明提供本发明的化合物以用于治疗和/或预防疾病，优选用于治疗和/或预防心血管疾病，如血栓栓塞性疾病和/或血栓形成并发症。
对本发明来说，这些疾病特别是包括心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风，例如血栓性中风和血栓栓塞性中风，暂时性缺血性发作、冠状动脉插入后的再阻塞和再狭窄(经皮冠状动脉插入后的再阻塞和再狭窄，冠状动脉架搭桥术后的再阻塞和再狭窄)，弥漫性血管内凝血，深部血栓形成以及血栓栓塞。
此外，本发明的化合物可用于支持溶血栓疗法，用于调节伤口愈合，用于预防和治疗动脉粥样硬化性血管疾病，例如，再狭窄、冠状动脉心脏病、脑缺血和周围动脉闭塞性疾病，心肌机能不全，高血压，炎症，例如，哮喘，肺炎，肾小球肾炎，肠炎和运动装置的风湿性疾病，变性疾病，例如，神经变性疾病和骨质疏松症，肿瘤性疾病，例如，癌症。
此外，本发明提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的用途。
此外，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供一种治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的方法，使用治疗有效量的本发明的化合物。
此外，本发明提供包含本发明的化合物以及一种或多种其它活性化合物的药物。
所述的活性化合物，即本发明的化合物，可以全身地和/或局部地起作用。为此，本发明的化合物可以以适合的方式给药，例如，经口、肠胃外、肺、鼻、舍下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，有可能以适合的给药形式给予所述的活性化合物。
适合的口服给药形式是如现有技术中所述的那些，并且迅速地起作用和/或以改进施用形式释放本发明的化合物，其包含以晶体和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如，片剂(未包衣片剂和包衣片剂，例如肠溶衣片剂，或延迟溶解或不溶解，和控制本发明化合物释放的包衣片剂)，在口腔中快速崩解的片剂，或膜剂/糯米纸囊剂，胶囊，糖衣片剂，粒剂，丸剂，粉剂，乳剂，悬浮液，气雾剂或溶液。
肠胃外给药可以避免吸收阶段的发生(静脉内、动脉内、贲门内、脊柱内或腰髓内)或包括吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合胃肠外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳剂、冷冻干燥剂和无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。
优选口服给药。
适合其它给药途径的实例是用于吸入的药物形式(尤其是粉剂吸入剂，喷雾剂)，滴鼻剂/溶液，喷雾剂；舌、舌下或颊给药的片剂，或胶囊，栓剂，用于眼睛或耳朵的制剂，阴道胶囊，水混悬液(洗液，振摇混合物)，亲脂性悬浮液，软膏，霜剂，乳汁，糊剂，扑粉，支架或植入物。
本发明的化合物可以以本身已知的方式转化为所述的给药形式。这可以使用惰性无毒药学上可接受的助剂来进行。这些助剂包括，尤其是，载体(例如微晶纤维素)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)，分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然生物聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)或调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物以及优选包含一种或多种惰性无毒药学上可接受的助剂的药物，以及它们用于上述目的的用途。
通常，现已发现，在肠胃外给药的情况中，每24小时给予约5-250mg的量可以获得有效结果。在口服给药的情况中，所述量约为5-100mg每24小时。
然而，根据体重、给药途径、个体对活性化合物的应答、制剂方式以及给药时间或间隔，任选剂量有可能偏离上面所提及的量，以进行给药。
具体实施方式
除非另有说明，在下面测试和实施例中的百分比是指重量百分比；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例以及所述浓度在每种情况下基于体积。术语″w/v是指″重量/体积″。因此，例如，″10％w/v″是指：100ml溶液或悬浮液包含10g物质。
A)实施例
缩写：
Boc    叔丁氧羰基
CDCl3   氘代氯仿
CO2     二氧化碳
d        天
DIEA     N，N-二异丙基乙胺
DMAP     4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
d.Th     理论值的
EDC      N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺xHCl
eq.      当量
ESI      电喷射离子化(在MS中)
sat.     饱和
h        小时
HOBt     1-羟基-1H-苯并三唑xH2O
HPLC     高压、高效液相色谱
conc.    浓
LC-MS    液-质联用
Min      分钟
MS       质谱
MW       分子量[g/mol]
NMM      N-甲基吗啉
NMR      核磁共振光谱
Rf      保留指数(在TLC中)
RP-HPLC  反相HPLC
RT       室温
Rt      停留时间(在HPLC中)
TEA      三乙胺
THF      四氢呋喃
HPLC和LC-MS方法：
方法1(HPLC)：仪器：HP 1100带DAD检测；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO4/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，6.5min 90％B；流速：0.75ml/min，温度：30℃，UV检测：210nm。
方法2(LC-MS)：仪器：Micromass Quattro LCZ，HPLC Agilent系列1100；柱：Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；流动相A：1l水+1ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+1ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；炉温：55℃，流速：0.8ml/min，UV检测：208-400nm。
方法3(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50mm×2mm，3.0μm；流动相A：水+500μl 50％浓度的甲酸/l，流动相B：乙腈+500μl 50％浓度甲酸/l；梯度：0.0min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→ 4.5min 90％B；炉温：50℃，流速：0.8ml/min，UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：MS仪器：Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器：2-column setup，Waters2690；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min10％A→2.0min 5％A→3.2min 5％A；炉温：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。
方法5(LC-MS)：仪器：Micromass Platform LCZ带HPLC Agilent系列1100；柱：Grom-SIL120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；流动相A：1l水+1ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+1ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；炉温：55℃，流速：0.8ml/min，UV检测：210nm。
方法6(HPLC)：仪器：HP 1100带DAD检测；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO4/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，15min 90％B；流速：0.75ml/min，温度：30℃，UV检测：210nm。
方法7(GC-MS)：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；氦气恒定流速：0.88ml/min；炉温：60℃；进口温度：250℃；梯度：60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(保持1.7min)。
方法8(HPLC，对映异构体的分离)：手性硅胶选择器KBD6136(10μm，350×30mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-基酰胺)；流动相：叔丁基甲醚/乙酸乙酯90/10；温度：24℃；流速：50ml/min；UV检测：254nm。
方法9(HPLC)：手性硅胶选择器KBD 8361A(250×4.6mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-基酰胺)；流动相：叔丁基甲醚/乙酸乙酯40/10；温度：24℃；流速：1ml/min；UV检测：254nm。
方法10(HPLC，对映异构体的分离)：手性硅胶选择器KBD8361A(250×20mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-基酰胺)；异己烷/乙酸乙酯20/10；温度：24℃；流速：25ml/min；UV检测：254nm。
方法11(HPLC)：分析HPLC：手性硅胶选择器KBD 8361A(250×4.6mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-基酰胺)；异己烷/乙酸乙酯3/7；温度：24℃；流速：1ml/min；UV检测：254nm。
方法12(HPLC，对映异构体的分离)：柱：Chiralcel OD(250×20mm)；甲醇/异丙醇1/1；温度：24℃；流速：20ml/min；UV检测：254nm。
方法13(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RPMercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1 ml/min，2.5min/3.0min/4.5min.2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法14(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RPMercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法15(LC-MS)：仪器：Micromass Quattro LCZ带HPLC Agilent系列1100；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉温：50℃；UV检测：208-400nm。
方法16(LC-MS)：仪器：Micromass Platform LCZ带HPLC Agilent系列1100；柱：Phenomenex Syhergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法17(HPLC，非对映异构体/对映异构体的分离)：手性选择器Chiralpak AD-H(250mm×20mm)；异己烷/乙醇55∶45(vol/vol)；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
方法18(HPLC，对映异构体的分离)：手性硅胶选择器KBD5326(250mm×20mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-1-基酰胺)；乙酸乙酯；温度：24℃；流速：25ml/min；UV检测：254nm。
方法19(HPLC，对映异构体的分离)：手性硅胶选择器KBD5326(250mm×20mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)；乙酸乙酯；温度：24℃；流速：25ml/min；UV检测：260nm。
方法20(HPLC，对映异构体的分离)：手性硅胶选择器KBD5326(250mm×20mm)基于所述的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)；乙酸乙酯；温度：24℃；流速：25ml/min；UV检测：280nm。
方法21(HPLC，对映异构体的分离)：手性选择器Daicel ChiralcelOD-H(250mm×20mm)；异己烷/乙醇40∶60(vol/vol)；温度：40℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
方法22(HPLC，对映异构体的分离)：手性选择器Daicel ChiralcelOD-H(250mm×20mm)；异己烷/乙醇50∶50(vol/vol)；温度：25℃；流速：15ml/min；UV检测：220nm。
起始物质：
实施例I
5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯
将20g(235mmol)吡咯烷-2-酮加入到22.2ml(235mmol)硫酸二甲酯中，所得混合物在60℃下搅拌16小时。冷却后，将混合物加入到200ml饱和碳酸钾水溶液中并搅拌30min。混合物用乙醚萃取三次，合并的有机相在硫酸钠中干燥，除去溶剂后，进行蒸馏(70mbar)提纯。得到10.2g(理论收率的44％)的所需产物。
GC-MS(方法7)：Rt＝2.57min
MS(ESIpos)：m/z＝99(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.95-2.12(m，2H)，2.46(dd，2H)，3.66(tt，2H)，3.81(s，3H)ppm.
实施例II
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮
将11.3g(114mmol)5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯加入到26.4g(94.9mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)-2-乙酮在90ml DMF中的溶液中，然后混合物在50℃下搅拌24h。冷却后，将所述溶液搅拌到水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩后，用硅胶快速色谱(流动相为乙酸乙酯)提纯。这样得到17.2g(理论收率的64％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.93min
MS(ESIos)：m/z＝282(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.12(dt，2H)，2.47(dd，2H)，3.48(dd，2H)，4.66(s，2H)，7.62(d，2H)，7.83(d，2H)ppm.
实施例III
1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮
将2.19g(22.1mmol)5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯加入到4.00g(18.4mmol)2-溴-1-(4-氟苯基)-2-乙酮在15ml DMF中的溶液中，然后混合物在50℃下搅拌24h。冷却后，将所述溶液搅拌到水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机相在硫酸钠中干燥，浓缩后，用硅胶快速色谱(流动相为环己烷/乙酸乙酯4∶1→乙酸乙酯)提纯。这样得到3.93g(理论收率的90％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.56min
MS[DCI(NH3)]：m/z＝222(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.93-2.07(m，2H)，2.30(dd，2H)，3.39(dd，2H)，4.74(s，2H)，7.34-7.44(m，2H)，8.03-8.11(d，2H)ppm.
实施例IV-IX的化合物类似于实施例II进行制备。
Figure A20048002654000491
Figure A20048002654000501
实施例IX的制备方法
1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000502
29.44g(126.09mmol)4-氯苯甲酰甲基溴和15g(151.31mmol)5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯在100ml二甲基甲酰胺中在50℃下加热过夜。
然后，将溶液倒入到800ml水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，接着在硫酸镁中干燥。在减压下除去溶剂，得到30g(理论收率的98％)产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝1.65min，
MS(ESIpos)：m/z＝238(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.00(m，2H)，2.29(t，2H)，3.38(t，2H)，4.75(s，2H)，7.64(m，2H)，7.99(d，2H).
实施例X
3-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1，3-唑烷-2-酮
Figure A20048002654000511
157mg(1.80mmol)1，3-唑烷-2-酮加入到79mg(2.0mmol)氢化钠在3.6ml THF中的悬浮液中，所述混合物在RT下搅拌1h。加入60mg(0.36mmol)碘化钾和500mg(1.80mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)-2-乙酮在3.6ml THF中的溶液，然后，所述混合物在70℃下搅拌20h。冷却后，小心地加入15ml水，混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，接着在硫酸钠中干燥。浓缩后，残余物用硅胶快速色谱法提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到49mg(理论收率的8％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.94min
MS[DCI(NH3)]：m/z＝301(M+NH4)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.55(t，2H)，3.93(t，2H)，4.66(s，2H)，7.63-7.68(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)ppm.
实施例XI
1-乙酰基-3-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]咪唑烷-2-酮
230mg(1.80mmol)1-乙酰基咪唑烷-2-酮加入到79mg(2.0mmol)氢化钠在4ml THF中的悬浮液中，所述混合物在RT下搅拌1h。混合物用4ml THF稀释，接着将该悬浮液加入到60mg(0.36mmol)碘化钾和500mg(1.80mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)-2-乙酮在4ml THF中的混合物中。然后，将所得混合物在70℃搅拌20h。冷却后，小心地加入15ml水，混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，接着在硫酸钠中干燥。浓缩后，混合物用硅胶快速色谱法提纯(流动相二氯甲烷/乙醇100∶1)。得到139mg(理论收率的24％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.05min
MS(ESIpos)：m/z＝325(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.26(s，3H)，3.73(dd，2H)，4.44(dd，2H)，4.67(s，2H)，7.62-7.67(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)ppm.
实施例XII
1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
2.46ml(24.8mmol)哌啶滴加到4.67g(16.6mmol)1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮(实施例II)和2.01g(24.8mmol)甲醛在25ml乙醇中的溶液中。混合物在RT下搅拌20h。滤出所得沉淀，用6ml乙醇洗涤，在减压下干燥。将粗产物悬浮在100ml乙醇中，加入2.86g(57.1mmol)水合肼。悬浮液在回流下加热1h。冷却后，除去溶剂，残余物用24ml乙醚和8ml水的混合物研制。滤出残余物，用3ml乙醚洗涤两次，然后在减压下干燥。得到3.70g(理论收率的73％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.69min
MS(ESIpos)：m/z＝308(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.78-2.05(m，2H)，2.29-2.40(m，2H)，2.98(ddd，1H)，3.38(ddd，1H)，3.49(dd，1H)，3.66(dd，1H)，5.87(dd，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.55-7.62(m，2H)ppm.
实施例XIII
1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000531
2.62ml(26.4mmol)哌啶滴加到3.90g(17.6mmol)1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮(实施例III)和2.15g(26.4mmol)甲醛在30ml乙醇中的溶液中。混合物在70℃下搅拌18h。除去溶剂，然后，将粗产物悬浮在30ml乙醇中，加入4.49g(90mmol)水合肼。悬浮液在回流下加热1h。冷却后，滤出固体并用甲醇洗涤。得到2.19g(理论收率的34％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.28min
MS(ESIpos)：m/z＝248(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.76-2.05(m，2H)，2.23-2.48(m，2H)，3.01(ddd，1H)，3.38(ddd，1H)，3.48(dd，1H)，3.65(dd，1H)，5.83(dd，1H)，7.01-7.19(m，2H)，7.65-7.74(m，2H)ppm.
实施例XIV-XX的化合物类似于实施例XII进行制备。
Figure A20048002654000541
实施例XVIII的制备方法
1.第一步
1-[1-(4-氯苯甲酰基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000561
首先，将13g(54.69mmol)1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮和6.65g(82.04mmol)37％甲醛加入到150ml乙醇中，然后与6.98g(82.04mmol)哌啶一起在70℃下加热过夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，产物没有进一步提纯就进行反应。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.97min，
MS(ESIpos)：m/z＝249(M+H)+
2.第二步
1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000562
在氩气中，17.58g(70.40mmol)1-[1-(4-氯苯甲酰基)乙烯基]吡咯烷-2-酮溶于100ml乙醇中，接着与12.33g(246.4mmol)水合肼一起在100℃下加热1小时。冷却至室温后，滤出沉淀出的产物，用少量乙醇洗涤两次。得到7.05g(理论收率的44％)产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.72min，
MS(ESIpos)：m/z＝264(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.74(m，1H)，1.85(m，1H)，2.18(m，2H)，2.769(m，1H)，3.27(m，1H)，3.42(m，2H)，5.66(dd，1H)，7.43(m，2H)，7.55(d，2H)，7.61(m，1H).
实施例XXI
1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]氮杂环庚烷(azepan)-2-酮
Figure A20048002654000571
0.67ml(6.74mmol)哌啶滴加到1.90g(6.31mmol)1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]氮杂环庚烷-2-酮(实施例VIII)和0.75g(9.19mmol)甲醛在15ml乙醇中的溶液中。混合物在RT下搅拌23h，然后在50℃下搅拌44h。加入0.20g(2.45mmol)甲醛后，混合物在70℃下搅拌24h。在减压下浓缩，得到2.63g粗产物。将0.69g(2.15mmol)粗产物悬浮在15ml乙醇中，接着加入0.38g(7.52mmol)水合肼。将悬浮液回流加热24h。冷却后，除去溶剂，残余物用7.5ml乙醚研制。滤出固体，用3ml乙醚洗涤两次，然后在减压下干燥。得到0.55g(理论收率的71％)所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.89min
MS(ESIpos)：m/z＝338(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.39-1.76(m，6H)，2.54(dd，2H)，3.19(m，2H)，3.45(dd，1H)，3.72(dd，1H)，5.85(br.s，1H)6.35(dd，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)ppm.
实施例XXII
3-(4-溴苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-苯基亚胺酸酯
Figure A20048002654000581
500mg(1.62mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)加入到387mg(1.62mmol)二苯基氰基碳亚胺酸酯在7.5ml 2-丙醇中的悬浮液中。混合物回流加热3d。冷却后，抽滤获得沉淀，接着用少量乙醚洗涤。得到409mg(理论收率的56％)所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.43min
MS(ESIpos)：m/z＝452(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.83-2.20(m，2H)，2.25-2.57(m，2H)，3.01(ddd，1H)，3.36(ddd，1H)，4.19(dd，1H)，4.38(dd，1H)，6.21(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.29-7.37(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)7.52-7.61(m，2H)，7.65-7.77(m，2H)ppm.
实施例XXIII
3-(4-氟苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-苯基亚胺酸酯
Figure A20048002654000582
将500mg(2.02mmol)1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XIII)加入到482mg(2.02mmol)二苯基氰基碳亚胺酸酯在9ml 2-丙醇中的悬浮液中。混合物回流加热3d。冷却后，抽滤所得沉淀，接着用乙醚洗涤。得到570mg(理论收率的72％)所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.30min
MS(ESIpos)：m/z＝392(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.88-2.15(m，2H)，2.30-2.53(m，2H)，3.02(ddd，1H)，3.36(ddd，1H)，4.20(dd，1H)，4.38(dd，1H)，6.21(dd，1H)，7.08-7.20(m，4H)，7.29-7.35(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)ppm.
实施例XXIV
环丁基乙腈
Figure A20048002654000591
181mg(3.69mmol)氰化钠和50mg(0.34mmol)碘化钠加入到500mg(3.36mmol)溴甲基环丁烷在4ml二甲亚砜中的溶液中。混合物在室温下搅拌3天，然后加入饱和氯化钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤并在减压下浓缩。得到100mg(理论收率的31％)作为中间体的油状形式的环丁基乙腈。
GC-MS(方法7)：Rt＝3.14min.
MS(ESIpos)m/z＝95(M)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.65-1.9(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.53-2.64(m，3H).
实施例XXV
2-环丁基乙胺
Figure A20048002654000592
在氩气中，3.15ml(3.15mmol)硼烷/四氢呋喃络合物在THF中的1M溶液加入到100mg(1.05mmol)环丁基乙腈在2ml无水THF中的溶液中，接着混合物在室温下搅拌1h。然后小心地加入甲醇，1h后，溶液在减压下浓缩。所得产物是120mg(定量)油状形式的2-环丁基乙胺，其没有进一步提纯就用于下一步中。
GC-MS(方法7)：Rt＝2.73min.
MS(ESIpos)：m/z＝100(M+H)+
实施例XXVI
[2-(3-甲氧基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048002654000601
0.123g(0.769mmol)N-Boc-乙二胺与0.1g(0.769mmol)3-甲氧基-二氢呋喃-2，5-二酮混和，然后缓慢地加热至160℃。在该温度下保持2小时。冷却至室温后，产物在没有进一步提纯的情况下转化为1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸盐。
实施例XXVII
1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸盐
1ml三氟乙酸加入到在5ml四氢呋喃中的0.21g(0.77mmol)[2-(3-甲氧基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯中，接着将混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，产物在没有进一步提纯的情况下转化成实施例414。
实施例XXVIII
3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯
Figure A20048002654000611
在氩气中，在180ml 2-丙醇中的10g(37.91mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮和9g(37.91mmol)二苯基氰基碳亚胺酸酯回流加热过夜。冷却至室温后，滤出所得沉淀，接着反复用乙醚洗涤。得到10.85g(理论收率的70％)产物。
LC-MS(方法15)：Rt＝2.29min，
MS(ESIpos)：m/z＝408(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.85(m，2H)，2.24(m，2H)，2.80(m，1H)，3.49(m，1H)，4.44(m，2H)，6.10(dd，1H)，7.31(m，3H)，7.47(d，2H)，7.62(m，2H)，7.71(m，2H).
有效实施例：
实施例1
1-[3-(4-溴苯基)-1-(3-苯基丙酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000621
在RT下，将77.1mg(0.25mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)和0.04ml(0.30mmol)TEA在2ml二氯甲烷中的混合物加入到50.6mg(0.30mmol)3-苯基丙酰氯中。将所述溶液在RT下搅拌18h。浓缩后，残余物与1ml热二甲亚砜和0.4ml热甲醇一起搅拌。通过硅胶柱抽滤出混合物，剩余的残余物用乙醚洗涤。得到79.2mg(理论收率的72％)产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.90min
MS[DCI(NH3]：m/z＝440(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.73-2.08(m，2H)，2.20-2.47(m，2H)，2.65-2.78(m，1H)，2.99-3.22(m，5H)，3.90-4.09(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.14-7.31(m，5H)，7.49-7.65(m，4H)ppm.
实施例2-25的化合物类似于实施例1进行制备。反应粗产物用研制和/或制备性HPLC进行提纯。
Figure A20048002654000631
Figure A20048002654000651
Figure A20048002654000661
实施例26
1-[3-(4-溴苯基)-1-(3-环戊基丙酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000681
作为在0.5ml DMF中的悬浮液，将19.6mg(0.15mmol)HOBt、55.6mg(0.29mmol)EDC和1mg(0.01mmol)DMAP加入到24.7mg(0.17mmol)3-环戊基羧酸中。5分钟后，加入0.06ml(0.58mmol)N-甲基吗啉和44.7mg(0.15mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)的悬浮液，混合物在RT下保持18h。制备HPLC(Grom-Sil RP18；流动相乙腈-水/0.3％甲酸梯度10∶90→90∶10)，得到17.3mg(理论收率的28％)的产物。
HPLC(方法1)：Rt＝5.19min
MS[DCI(NH3)]：m/z＝432(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.05-1.28(m，2H)，1.41-2.07(m，11H)，2.38(ddd，2H)，2.72-2.94(m，3H)，3.22(ddd，1H)，3.93-4.09(m，2H)，6.04(dd，1H)，7.49-7.68(m，4H)ppm.
实施例27-60的化合物类似于实施例2进行制备。
Figure A20048002654000691
Figure A20048002654000711
Figure A20048002654000721
Figure A20048002654000751
实施例61
1-{3-(4-溴苯基)-1-[4-(2-噻吩基)丁酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基}吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654000761
作为在DMF中的悬浮液，13.5mg(0.10mmol)HOBt、28.8mg(0.15mmol)EDC、40.4mg(0.40mmol)4-甲基吗啉和17.0mg(0.10mmol)4-噻吩丁酸加入到30.8mg(0.10mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)中。将所述混合物在RT下保持18h。制备HPLC(Grom-Sil RP18；流动相：乙腈-水/0.1％甲酸梯度30∶70→90∶10)，得到18.9mg(理论收率的41％)的产物。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.19min
LC-MS(ESIpos)：m/z＝460(M+H)+
实施例62-76的化合物类似于实施例61进行制备。
Figure A20048002654000762
Figure A20048002654000781
Figure A20048002654000791
实施例77
N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000792
3060mg(13.95mmol)2-氯-1-二氟甲氧基苯基4-异氰酸酯加入到4300mg(13.95mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)在140ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在RT下搅拌1h。浓缩后，混合物与乙醚一起搅拌，接着过滤，剩余的残余物用乙醚洗涤。所得固体用硅胶色谱提纯(流动相二氯甲烷/甲醇梯度95∶5)。然后，残余物用乙醚研制，滤出残余物并用乙醚洗涤。得到6500mg(理论收率的88％)产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.94min
MS(ESIpos)：m/z＝527(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.68-1.98(m，2H)，2.12-2.34(m，2H)，2.48-2.54(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，3.95-4.102(m，2H)，5.98(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.68-7.82(m，5H)，7.99(s，1H)，9.42(s，1H)ppm.
实施例78
N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000801
根据方法8分离实施例77的对映异构体，得到作为对映异构体A的标题化合物(97.9％ee)。
HPLC(方法9)：Rt＝5.35min.
实施例79
N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000802
根据方法8分离实施例77的对映异构体，得到作为对映异构体B的标题化合物(97.9％ee)。
HPLC(方法9)：Rt＝7.56min.
实施例80
N-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
将45mg(0.17mmol)3-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-1，3-唑烷-2-酮在2ml二氯甲烷中的溶液加入到45mg(0.20mmol)2-氯-1-二氟甲氧基苯基4-异氰酸酯中。混合物在RT下搅拌18h。浓缩后，混合物与DMSO和甲醇一起搅拌，然后过滤，剩余的残余物用乙醚洗涤两次。得到48mg(理论收率的58％)的产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.97min
MS(ESIpos)：m/z＝485(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.13(ddd，1H)，3.52(ddd，1H)，4.08-4.38(m，4H)，5.88(dd，1H)，6.48(dd，1H)，7.17-7.49(m，4H)，7.72-7.83(m，3H)，8.01(s，1H)ppm.
实施例81
N-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
根据方法10进行实施例80的对映异构体的分离，得到作为对映异构体A的标题化合物(＞99％ee)。
HPLC(方法11)：Rt＝2.74min。
实施例82
N-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
根据方法10进行实施例80的对映异构体的分离，得到作为对映异构体B的标题化合物(96.8％ee)。
HPLC(方法11)：Rt＝4.09min。
实施例83
N-(3-氯-4-二氟甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000831
将79.4mg(0.24mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]氮杂环庚烷-2-酮(实施例XXI)在2.0ml二氯甲烷中的溶液加入到62.2mg(0.28mmol)2-氯-1-二氟甲氧基苯基4-异氰酸酯中。混合物在RT下搅拌18h。浓缩后，残余物与1ml热DMSO和0.4ml热甲醇一起搅拌，通过硅胶柱抽滤，剩余的残余物用乙醚洗涤。得到119.5mg(理论收率的91％)的产物。
HPLC(方法1)：Rt＝5.21min
MS[DCI(NH3)]：m/z＝572(M+NH4)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝0.98-1.21(m，1H)，1.34-1.81(m，5H)，2.55(dd，2H)，3.11(dddd，2H)，4.07(dddd，2H)，6.49(dd，1H)，6.63(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.62(mc，4H)，7.77(dd，1H)，8.01(s，1H)ppm.
实施例84-97的化合物类似于实施例83进行制备。
Figure A20048002654000841
Figure A20048002654000851
实施例98
3-(4-溴苯基)-N-氰基-N′-(4-二氟甲氧基苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
150mg(0.33mmol)3-(4-溴苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-苯基亚胺酸酯(实施例XXII)和105mg(0.66mmol)4-二氟-甲氧基苯胺在2ml乙醇中的悬浮液加热回流3d。冷却后，抽滤出所得沉淀，用少量乙醚洗涤。所得物质用制备性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流动相：水/0.3％甲酸-乙腈梯度：90∶10→10∶90)进行预提纯。合并产物馏分，通过另外的制备性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流动相：水/乙腈梯度：90∶10→10∶90)进行细提纯。得到19mg(理论收率的11％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.61min
MS[DCI(NH3)]：m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝1.83-2.20(m，2H)，2.24-2.57(m，2H)，2.94(ddd，1H)，3.40(ddd，1H)，4.33(dd，1H)，4.53(dd，1H)，6.25(dd，1H)，6.53(t，1H)，7.16(d，2H)，7.44(d，2H)，7.53-7.72(M，4H)，8.06(s，1H)ppm.
实施例99
N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
Figure A20048002654000881
60mg(0.15mmol)3-(4-氟苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-苯基亚胺酸酯(实施例XXIII)和37mg(0.31mmol)(2-苯基乙基)胺在2ml乙醇中的悬浮液加热回流3d。冷却后，除去溶剂，所得沉淀与2ml乙醚一起进行搅拌。得到61mg(理论收率的95％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.46min
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.79-2.11(m，2H)，2.22-2.49(m，2H)，2.85(ddd，1H)，2.93-3.02(m，2H)，3.32(ddd，1H)，3.85(q，2H)，4.15(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.13(dd，1H)，6.39(t，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.25-7.39(m，5H)7.63-7.70(m，2H)ppm.
实施例100
N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
Figure A20048002654000891
根据方法12进行实施例99的对映异构体的分离，得到作为对映异构体A的标题化合物(99.3％ee)。
HPLC(方法12)：Rt＝7.39min。
实施例101
N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
根据方法12进行实施例99的对映异构体的分离，得到作为对映异构体B的标题化合物(99.5％ee)。
HPLC(方法12)：Rt＝10.46min。
实施例102
N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
Figure A20048002654000901
40mg(0.10mmol)3-(4-氟苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-苯基亚胺酸酯(实施例XXIII)和25mg(0.20mmol)(2-吡啶-2-基乙基)胺在1.5ml乙醇中的悬浮液加热回流1d。冷却后，除去溶剂，所得沉淀溶入到1ml乙醚和0.5ml乙醇中。硅胶色谱(流动相：二氯甲烷/乙醇40∶1)提纯，得到13mg(理论收率的31％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.62min
MS(ESIpos)：m/z＝420(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.79-2.11(m，2H)，2.22-2.49(m，2H)，2.85(ddd，1H)，2.93-3.00(m，2H)，3.31(ddd，1H)，3.85(q，2H)，4.15(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.13(dd，1H)，6.39(t，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.25-7.39(m，4H)7.63-7.70(m，2H)ppm.
实施例103-118的化合物类似于实施例98进行制备。
Figure A20048002654000902
Figure A20048002654000921
Figure A20048002654000931
实施例119
3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-羧酸(4-三氟甲基苯基)酯
Figure A20048002654000941
在RT下，将0.04ml(0.30mmol)TEA和67.4mg(0.30mmol)氯甲酸4-三氟甲基苯基酯加入到77mg(0.25mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)在二氯甲烷中的溶液中。2h后，减压除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流动相：水/0.3％甲酸-乙腈梯度：70∶30→10∶90)进行提纯。得到65.6mg(理论收率的53％)的所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.94min
MS[DCI(NH3)]：m/z＝513(M+NH4)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.83-2.12(m，2H)，2.27-2.51(m，2H)，2.98(ddd，1H)，3.35(ddd，1H)，3.98-4.10(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，6.15(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.51-7.59(M，2H)，7.64-7.74(m，4H)ppm.
实施例120类似于实施例119进行制备。
Figure A20048002654000942
实施例121
3-(4-溴苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢吡唑-1-(2-氯苄基)-甲酰胺
50mg(0.16mmol)1-[3-(4-溴苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XII)和32.3mg(0.19mmol)2-氯苄基异氰酸酯在2ml二氯甲烷中的混合物在RT下搅拌18h。浓缩后，制备性HPLC(Grom-SilRP18柱；流动相：乙腈-水/0.3％甲酸梯度：10∶90→90∶10)提纯后，得到29.1mg(理论收率的37％)的产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.85min
MS(ESIpos)：m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.80-2.05(m，2H)，2.36(mc，2H)，2.89(dt，1H)，3.29(dt，1H)，3.98(dd，1H) 4.04(dd，1H)，4.62(d，2H)，6.04(dd，1H)，6.52(t，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.52(d，2H)，7.59(d，2H)ppm.
实施例122
3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
60mg(0.24mmol)1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XIII)在2ml二氯甲烷中的溶液加入到43mg(0.29mmol)(2-异氰酸根合乙基)苯中，混合物在RT下搅拌18h。浓缩后，制备性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流动相：乙腈-水/0.3％甲酸梯度：10∶90→90∶10)提纯后，得到42mg(理论收率的44％)的产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.48min
MS(ESIpos)：m/z＝395(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.78-2.08(m，2H)，2.34(mc，2H)，2.83-2.95(m，3H)，3.28(ddd，1H)，3.60(mc，2H)，3.91-4.06(M，2H)，6.02(dd，1H)，6.09(t，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)ppm.
实施例123
3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000961
根据方法12分离实施例122的对映异构体，得到作为对映异构体A的标题化合物(99.6％ee)。
HPLC(方法12)：Rt＝6.51min。
实施例124
3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000971
根据方法12分离实施例122的对映异构体，得到作为对映异构体B的标题化合物(99.5％ee)。
HPLC(方法12)：Rt＝12.30min。
实施例125
3-(4-氟苯基)-N-己基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654000972
50mg(0.20mmol)1-[3-(4-氟苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮(实施例XIII)在2ml二氯甲烷中的溶液加入到31mg(0.24mmol)异氰酸己酯中，混合物在RT下搅拌18h。浓缩后，制备性HPLC(Grom-Sil RP18柱；流动相：乙腈-水/0.3％甲酸梯度：10∶90→90∶10)提纯后，得到31mg(理论收率的39％)的产物。
HPLC(方法3)：Rt＝2.55min
MS(ESIpos)：m/z＝375(M+H)+
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝0.91(t，3H)，1.20-1.46(m，6H)，1.51-1.68(m，2H)，1.73-2.08(m，2H)，2.37(mc，2H)，2.90(ddd，1H)，3.22-3.39(m，3H)，3.91-4.06(m，2H)，5.93-6.09(m，2H)，7.02-7.15(m，2H)，7.66-7.78(m，2H)ppm.
实施例126-137的化合物类似于实施例122进行制备。
Figure A20048002654000981
Figure A20048002654000991
实施例138
N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
Figure A20048002654001002
根据方法19分离实施例102的对映异构体，得到对映异构体2
形式的标题化合物(99.3％ee)。
HPLC(方法19)：Rt＝21.97min(第二馏分)。
实施例139
N′-氰基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-4，5-二氢吡唑-1-甲脒
Figure A20048002654001011
根据方法20分离实施例117的对映异构体，得到对映异构体2形式的标题化合物(100％ee)。
HPLC(方法20)：Rt＝21.23min(第二馏分)。
实施例140
3-(4-氯苯基)-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺(carboximidamide)
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.076g(0.49mmol)2-(2-氯苯基)乙胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.082g(理论收率的71％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.6min.
MS(ESIpos)：m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.81(m，1H)，1.89(m，1H)，2.21(m，2H)，2.75(m，1H)，3.02(t，2H)，3.25(m，1H)，3.64(m，2H)，4.24(m，2H)，6.03(dd，1H)，7.29(M，2H)，7.41(m，2H)，7.59(d，2H)，7.80(d，2H)，8.09(t，1H).
实施例141
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001021
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)2-(2-噻吩基)乙胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.081g(理论收率的75％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.43min.
MS(ESIpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.78(m，1H)，1.92(m，1H)，2.19(m，2H)，2.76(m，1H)，3.10(t，2H)，3.28(m，1H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，6.04(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.76(d，2H)，8.10(t，1H).
实施例142
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001031
根据方法18分离实施例141的对映异构体，得到对映异构体2形式的标题化合物(99.2％ee)。
HPLC(方法18)：Rt＝10.83min(第二馏分)。
实施例143
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(环己基甲基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001032
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.055g(0.49mmol)1-环己基甲胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.057g(理论收率的60％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.68min.
MS(ESIpos)：m/z＝427(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.93(m，2H)，1.17(m，3H)，1.68(m，7H)，1.91(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.27(m，3H)，4.20(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，7.95(t，1H).
实施例144
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001041
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1-胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.071g(理论收率的66％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.01min.
MS(ESIpos)：m/z＝439(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.95(m，1H)，1.88(m，1H)，2.06(m，2H)，2.21(m，2H).2.77(m，1H)，3.3(m，3H)，4.22(m，4H)，6.03(m，1H)，6.23(t，1H)，7.44(d，1H)，7.58(d，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，2H)，7.99(t，1H).
实施例145
N，3-二(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001051
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)4-氯苯胺溶于3ml乙醇中并回流加热6天。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.039g(理论收率的36％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.27min.
MS(ESIpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.80(m，1H)，1.90(m，1H)，2.22(m，2H)，2.81(m，1H)，3.39(m，1H)，4.29(m，2H)，6.08(dd，1H)，7.42(dd，4H)，7.59(d，2H)，7.79(d，2H)，9.82(s，1H).
实施例146
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-环己基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001052
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.048g(0.49mmol)环己胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.080g(理论收率的79％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.49min.
MS(ESIpos)：m/z＝413(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(m，1H)，1.29(m，2H)，1.41(m，2H)，1.15(d，1H)，1.74(m，3H)，1.87(m，3H)，2.23(m，2H)，2.76(m，1H)，3.31(m，1H)，3.88(m，1H)，4.20(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.56(d，2H)，7.79(d，2H).
实施例147
N-{3-[(4-叔丁基环己基)氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.261g(1.22mmol)3-[(4-叔丁基环己基)氧基]丙烷-1-胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，产物通过制备性HPLC提纯，得到0.12g(理论收率的93％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝3.16min.
MS(ESIpos)：m/z＝527(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.80(s，9H)，1.00(m，4H)，1.75(m，6H)，1.88(m，2H)，1.98(m，2H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.10(m，1H)，3.47(m，4H)，4.20(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.87(d，2H)，7.87(t，1H).
实施例148
N-[(E)-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基](氰基亚氨基)甲基]β-氨基丙酸异丙酯
Figure A20048002654001071
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.064g(0.49mmol)β-氨基丙酸异丙酯溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，产物通过制备性HPLC提纯，得到0.1g(理论收率的92％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.08min.
MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.19(d，6H)，1.77(m，1H)，1.91(m，1H)，2.23(m，2H)，2.59(t，2H)，2.76(m，1H)，3.26(m，1H)，3.61(m，2H)，4.23(m，2H)，4.91(m，1H)，6.04(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.75(d，2H)，7.92(t，1H).
实施例149
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.042g(0.49mmol)正戊胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，产物通过制备性HPLC提纯，得到0.086g(理论收率的87％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.4min.
MS(ESIpos)：m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.88(t，3H)，1.30(m，4H)，1.57(m，2H)，1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.25(m，1H)，3.38(m，2H)，4.19(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，7.95(t，1H).
实施例150
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-环庚基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001081
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.055g(0.49mmol)庚胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.09g(理论收率的85％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.55min.
MS(ESIpos)：m/z＝427(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.51-1.66(m，11H)，1.89(m，3H)，2.26(m，2H)，2.77(m，1H)，3.25(m，1H)，4.07(m，1H)，4.20(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.56(d，2H)，7.79(d，2H).
实施例151
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-[2-(乙硫基)乙基]4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001091
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.069g(0.49mmol)2-(乙基巯基)乙胺盐酸盐溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.077g(理论收率的74％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.18min.
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(t，3H)，1.75(m，1H)，1.91(m，1H)，2.22(m，2H)，2.56(q，2H)，2.71(m，3H)，3.29(m，1H)，3.54(m，2H)，4.23(m，2H)，6.04(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.77(d，2H)，8.08(t，1H).
实施例152
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(3-噻吩基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001101
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.062g(0.49mmol)2-(3-噻吩基)乙胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.069g(理论收率的64％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.44min.
MS(ESIpos)：m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.23(m，2H)，2.76(m，1H)，3.11(m，2H)，3.27(m，1H)，3.63(m，2H)，4.22(m，2H)，6.04(dd，1H)，6.95(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.76(d，2H)，8.06(t，1H).
实施例153
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(3-噻吩基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
根据方法18分离实施例152的对映异构体，得到对映异构体2形式的标题化合物(＞98.9％ee)。
HPLC(方法18)：Rt＝10.87min(第二馏分)。
实施例154
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-苯基丙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.066g(0.49mmol)3-苯基丙烷-1-胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.094g(理论收率的85％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.59min.
MS(ESIpos)：m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.90(m，2H)，2.02(t，2H)，2.36(m，2H)，2.74(t，2H)，2.87(m，1H)，3.34(m，1H)，3.59(m，2H)，4.16(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.15(dd，1H)，6.30(t，1H)，7.22(m，5H)，7.41(d，2H)，7.64(d，2H).
实施例155
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.059g(0.49mmol)2-苯基乙胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入相同体积的水，由此结晶出固体形式的产物。抽滤出产物，用乙醚多次洗涤。在高真空中干燥，得到0.080g(理论收率的75％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.33min.
MS(ESIpos)：m/z＝435(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.76(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.75(m，1H)，2.89(t，2H)，3.26(m，1H)，3.61(m，2H)，4.18(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.28(m，5H)，7.58(m，2H)，7.76(d，2H)，8.03(t，1H).
实施例156
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-{[3-(三氟甲基)环己基]甲基}-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001122
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.053g(0.29mmol)-1-[3-(三氟甲基)环己基]-甲胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，产物通过制备性HPLC提纯，得到0.103g(理论收率的85％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.7min.
MS(ESIpos)：m/z＝495(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.90(m，2H)，1.23(m，2H)，1.49(m，1H)，1.77(m，6H)，2.25(m，3H)，2.76(m，1H)，3.27(m，3H)，4.20(m，2H)，6.02(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.77(d，2H)，8.08(t，1H).
实施例157
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(3-甲基丁基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.042g(0.49mmol)3-甲基丁烷-1-胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，产物通过制备性HPLC提纯，得到0.087g(理论收率的88％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.38min.
MS(ESIpos)：m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.92(d，6H)，1.48(m，2H)，1.61(m，1H)，1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(m，2H)，2.76(m，1H)，3.25(m，1H)，3.37(m，2H)，4.19(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.77(d，2H)，7.92(t，1H).
实施例158
1-{3-(4-氯苯基)-1-[4-(3-噻吩基)丁酰基]-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基}吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654001141
0.1g(0.379mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮与0.064g(0.379mmol)4-(3-噻吩基)丁酸、5mg(0.038mmol)二甲氨基吡啶、0.145g(0.758mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.05g(0.379mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.16ml(1.138mmol)三乙胺在2ml无水四氢呋喃中搅拌过夜。滤出所得盐，在减压下除去溶剂，剩余的残余物通过制备性HPLC提纯，得到0.1g(理论收率的65％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.50min.
MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.91(m，3H)，2.18(m，2H)，2.66(m，7H)，3.96(m，2H)，5.94(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.63(d，2H).
实施例159
1-[3-(4-氯苯基)-1-(4-环己基丁酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮
Figure A20048002654001142
0.1g(0.379mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮与0.064g(0.379mmol)4-环己基丁酸、5mg(0.038mmol)二甲氨基吡啶、0.145g(0.758mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.05g(0.379mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.16ml(1.138mmol)三乙胺在2ml无水四氢呋喃中搅拌过夜。滤出所得盐，在减压下除去溶剂，剩余的残余物通过制备性HPLC提纯，得到0.077g(理论收率的49％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝3.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(m，2H)，122(m，6H)，1.63(m，8H)，1.89(m，1H)，2.23(m，2H)，2.71(m，3H)，3.26 (m，1H)，3.96(m，2H)，5.94(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.66(d，2H).
实施例16O
3-(4-三氟甲基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001151
50mg(0.113mmol)-3-(4-三氟甲基苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和35mg(0.227mmol)2-(3-氯苯基)乙胺溶于2ml DMF中，并在100℃下加热过夜。产物通过RP-HPLC提纯，得到44mg(理论收率的77％)的产物。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.29min.
MS(ESIpos)：m/z＝503(M+H)+
实施例161
1-[3-(4-氯苯基)-1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]哌啶-2-酮
Figure A20048002654001161
在0-5℃下，在30min内，将200mg(0.72mmol)1-[3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]哌啶-2-酮(类似于实施例XII制备)分四批加入到140mg(0.86mmol)羰基二咪唑在1ml无水THF中的溶液中，混合物在此温度下搅拌45分钟。滤出所得沉淀，用甲基叔丁基醚洗涤，然后在减压下干燥。收率：138mg(理论收率的52％)的固体。浓缩母液，硅胶色谱提纯(二氯甲烷/甲醇40∶1)另外得到114mg(理论收率的43％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.80min.
MS(ESIpos)：m/z＝372(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.25(t，2H)，2.82(m，1H)，3.3(m，1H)，4.13(dd，1H)，4.32(dd，1H)，6.43(m，1H)，7.1(m，1H)，7.59(m，2H)，7.75(m，2H)，7.87(m，1H)，8.52(m，1H)
实施例162
3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)-N-(2-苯基乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺
Figure A20048002654001162
在室温下，13mg(0.11mmol)苯基乙胺加入到40mg(0.11mmol)实施例161的化合物在0.5ml THF中的溶液中，混合物在RT下搅拌过夜。混合物在50ml乙酸乙酯和50ml含1ml 1M乙酸的饱和氯化钠溶液之间进行分配，有机相再次用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠中干燥，在减压下浓缩。得到46mg(理论收率的89％)。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.52min.
MS(ESIpos)：m/z＝425(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.25(t，2H)，2.63(m，1H)，2,7(m，2H)，3.1(m，1H)，3.34(m，2H)，3.35(dd，1H)，4.0(dd，1H)，6.43(m，1H)，7.25(m，5H)，7.59(m，2H)，7.52(m，2H)，7.72(m，2H)，8.52
实施例163
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(2-环丁基乙基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
0.28ml(2.02mmol)三乙胺加入到274mg(0.67mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和100mg(1.01mmol)2-环丁基乙胺在3ml DMF中的溶液中，混合物在70℃搅拌24h。然后，溶液减压浓缩，加入水和饱和氯化钠溶液，并且混合物用二氯甲烷萃取。有机相在无水硫酸镁中干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过制备性HPLC进行提纯。得到79mg(理论收率的28％)的产物。
LC-MS(方法14)：Rt＝2.43min.
MS(ESIpos)：m/z＝413(M+H)+
MS(ESIneg)：m/z＝411(M-H)-
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.55-1.98(m，9H)，1.98-2.1(m，2H)，2.12-2.38(m，3H)，2.75(dt，1H)，3.25-3.4(m，2H)，4.15-4.28(m，2H)，6.0(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.79(d，2H)，7.9(t，1H).
实施例164-404的化合物类似于前面所述的实施例进行制备。
Figure A20048002654001181
Figure A20048002654001191
Figure A20048002654001221
Figure A20048002654001231
Figure A20048002654001251
Figure A20048002654001261
Figure A20048002654001271
Figure A20048002654001281
Figure A20048002654001311
Figure A20048002654001321
Figure A20048002654001341
Figure A20048002654001351
Figure A20048002654001361
Figure A20048002654001381
Figure A20048002654001391
Figure A20048002654001401
Figure A20048002654001431
Figure A20048002654001451
Figure A20048002654001471
Figure A20048002654001481
Figure A20048002654001491
Figure A20048002654001511
实施例393的制备方法
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001531
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.055g(0.49mmol)3，3，3-三氟丙-1-胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，过滤沉淀，多次用乙醚洗涤。得到0.089g(理论收率的85％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.30min，
MS(ESIpos)：m/z＝427(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.77(m，1H)，1.91(m，1H)，2.23(m，2H)，2.61(m，2H)，2.71(m，1H)，3.25(m，1H)，3.58(m，2H)，4.27(m，2H)，6.05(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.76(d，2H)，8.04(t，1H).
实施例396的制备方法
N-丁基-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001532
0.1g(0.245mmol)3-(4-氯苯基)-N-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-碳亚胺酸苯基酯和0.035g(0.49mmol)正丁胺溶于3ml乙醇中并回流加热过夜。冷却至室温后，加入相同体积的水，此时析出产物。过滤后，产物多次用乙醚洗涤。得到0.072g(理论收率的76％)的产物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.44min，
MS(ESIpos)：m/z＝387(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.91(t，3H)，1.32(m，2H)，1.55(m，2H)，1.76(m，1H)，1.91(m，1H)，2.22(m，2H)，2.75(m，1H)，3.29(m，1H)，3.39(m，2H)，4.19(m，2H)，6.01(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.77(d，2H)，7.95(t，1H).
实施例405
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-[2-(2，4-二氯苯基)-2-氟乙基]-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001541
根据方法17分离实施例354的对映异构体，得到对映异构体2形式的标题化合物(＞98％ee)。
HPLC(方法17)：Rt＝5.90min(第二馏分)。
实施例406-415的化合物类似于上述实施例进行制备。
Figure A20048002654001551
实施例416
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(5-氰基戊基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001562
根据方法21分离实施例394的对映异构体，得到对映异构体1形式的标题化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法21)：Rt＝6.37min。
实施例417
N-丁基-3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001571
根据方法22分离实施例396的对映异构体，得到对映异构体1形式的标题化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)：Rt＝5.32min。
实施例418
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001572
根据方法22分离实施例393的对映异构体，得到对映异构体1形式的标题化合物(＞99％ee)。
HPLC(方法22)：Rt＝5.14min。
实施例419
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(2-乙氧基乙基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001581
根据方法22分离实施例391的对映异构体，得到对映异构体2形式的标题化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)：Rt＝11.35min。
实施例420
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(3-甲氧基丁基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
根据方法22分离实施例410的对映异构体，得到对映异构体1/非对映异构体1形式的标题化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)：Rt＝5.11min。
实施例421
3-(4-氯苯基)-N′-氰基-N-(3-甲氧基丁基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲亚胺酸酰胺
Figure A20048002654001591
根据方法22分离实施例410的对映异构体，得到对映异构体1/非对映异构体2形式的标题化合物(＞99.5％ee)。
HPLC(方法22)：Rt＝6.64min。
B)生理活性评价
缩写：
DMEM     Dulbecco改进的Eagle培养基
FCS      胎牛血清
HEPES    4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
本发明化合物治疗血栓栓塞性疾病的适用性可以使用下列试验体系进行证明：
体外试验
a)细胞功能的体外试验
使用重组细胞系来确定人蛋白酶激活的受体1(PAR 1)的激动剂以及用来确定在此所述物质的活性。所述细胞最初来源于人胚胎肾细胞(HEK293；ATCC：美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA 20108，USA)。测试细胞系组成型表达钙敏感的发光蛋白水母发光蛋白的改良型，其在用辅助因子腔肠素重建后，当线粒体内室中的游离钙浓度增加时发光(Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T.；Nature 1992，358，325-327)。此外，所述细胞稳定地表达内源性人PAR1受体和内源性嘌呤能受体P2Y2。所产生的PAR1测试细胞随胞内释放的钙离子对内源性PAR1或P2Y2受体的刺激作出应答，其可以通过产生的水母发光蛋白发光用适合的光度计确定(Milligan G，Marshall F，ReesS，Trends in Pharmacological Sciences 1996，17，235-237)。
对于测试物质的特异性，内源性PAR1受体激活后的作用与使用相同胞内信号途径的内源性嘌呤能P2Y2受体激活后的作用相比。
测试步骤：在测试前两天(48小时)，在384-孔微滴定板中将所述细胞平铺在培养液(DMEM F12，补充有10％FCS，2mM谷氨酰胺，20mM HEPES，1.4mM丙酮酸盐，0.1mg/ml庆大霉素，0.15％碳酸氢钠；BioWhittaker Cat.#BE04-687Q；B-4800 Verviers，Belgium)并在细胞培养箱(96％大气湿度，5％v/v CO2，37℃)中保持。在测试当天，培养液用蒂罗德溶液(以mM为单位：140NaCl，5KCl，1MgCl2，2CaCl2，20葡萄糖，20HEPES)替代，其另外含有辅助因子腔肠素(25μM)和谷胱甘肽(4mM)，然后所述的微滴定板再培养3-4小时。然后，将测试物质移到微滴定板上，该测试物质转移到微滴定板的孔中后5分钟，将所述板转移到光度计中，加入相当于EC50浓度的PAR1激动剂，所得光信号立即在光度计中进行测量。为了将拮抗剂物质作用与毒性作用区别，内源性嘌呤能受体随后立即用激动剂(ATP，最终浓度10μM)激活，然后测定产生的光信号。结果表示在表A中。
表A：
实施例编号 IC50[nM]
41 2
79 3
102 15
119 220
132 4
230 31
297 140
373 130
417 4
418 32
b)血小板凝集
为了测定血小板凝集，使用没有接受任何血小板凝集-影响最近十天的药物治疗的男女健康志愿者的血液。将血液吸入到monovettes(Sarstedt，Nümbrecht，Germany)中，其含作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血液)。为了获得富含血小板的血浆，将含柠檬酸盐的全血在4℃以2500rpm离心20min。
对于凝集测定，将富含血小板的血浆的等分试样与增加浓度的测试物质一起在37℃下培养10min。然后，通过加入凝血酶受体激动剂(SFLLRN)在集合度计中引发凝集，并在37℃下使用比浊法根据Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)进行测定。对于每种供体分别测定得到最大凝集的SFLLRN浓度。
为了计算抑制作用，在存在或不存在测试物质的情况下加入激动剂后5分钟测定增加的光透射(凝集曲线的振幅，以％表示)，并计算抑制。由抑制曲线计算凝集50％被抑制时的浓度。结果表示在表B中：
表B：
实施例编号 IC50[μM]
41 40
79 5
102 14
119 200
230 12
417 5
418 8
c)洗涤血小板刺激和FACS中分析(荧光有关的细胞分类器)
洗涤血小板的分离：
通过自愿者的静脉穿刺获得人全血并转移到采血器(monovettes)(Sarstedt，Nümbrecht，Germany)中，该monovettes含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠(1份柠檬酸钠3.8％+9份全血)。所述的采血器在4℃下以900rpm离心20分钟时间(Heraeus Instruments，Germany；Megafuge 1.0RS)。小心地移走富含血小板的血浆并转移到50mlFalcon试管中。然后，向该血浆中加入ACD缓冲液(44mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖)。ACD缓冲液的体积相当于四分之一的血浆体积。通过在4℃下以2500rmp离心十分钟，沉积血小板。然后，小心地滗析上清液并弃去。将沉积的血小板首先小心地再悬浮在1毫升洗涤缓冲液(113mM氯化钠，4mM磷酸氢二钠，24mM磷酸二氢钠，4mM氯化钾，0.2mM乙二醇二(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸，0.1％葡萄糖)中，然后用洗涤缓冲液补充至与血浆数量相当的体积。然后，重复该洗涤。通过在4℃下以2500rmp再离心十分钟，沉淀血小板，然后小心地再悬浮在1毫升培养缓冲液(134mM氯化钠，12mM碳酸氢钠，2.9mM氯化钾，0.34mM磷酸二氢钠，5mMHEPES，5mM葡萄糖，2mM氯化钙和2mM氯化镁)中并用培养缓冲液调节至300000血小板/μl的浓度。
在存在或不存在PAR-1拮抗剂的情况下使用人α-凝血酶对人血小板的PACS染色和刺激：
血小板悬液在37℃下与测试物质或相应的溶剂一起进行预培养10分钟(Eppendorf，Germany；Thermomixer Comfort)。在37℃下通过加入激动剂(0.5μM或1μMα-凝血酶；Kordia，the Netherlands，3281NIH单位/mg；或30μg/ml凝血酶受体激活肽(TRAP6)；Bachem，Switzerland)并以500rmp摇动来引发血小板激活。0、1、2.5、5、10和15分钟后，在每种情况下移走50μl的等分试样并转移到1毫升单独的浓CellFixTM溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)中。为了固定细胞，将它们在黑暗中在4℃下培养30分钟。通过在4℃下以600g离心十分钟，沉淀血小板。弃去上清液，血小板再悬浮在400μl CellWashTM(Becton Dickinson ImmunocytometrySystems，USA)中。将100μl等分试样转移到新的FACS试管中。1μl血小板识别抗体和1μl激活状态检测抗体用CellWashTM补充至100μl的体积。然后，将这种抗体溶液加入到血小板悬液中并在4℃下在黑暗中培养20分钟。染色后，通过加入另外400μl的CellWashTM增加批料的体积。
指向人糖蛋白IIb(CD41)(Immunotech Coulter，France；Cat.No.0649)的荧光素-异硫氰酸酯-共轭抗体被用来识别血小板。使用指向人糖蛋白P-选择蛋白(Immunotech Coulter，Prance；Cat.No.1759)的藻红蛋白-共轭的抗体，有可能测定血小板的激活状态。P-选择蛋白(CD62P)局限于静止血小板的α-颗粒。然而，体外或体内刺激后，它异位到外质膜。
FACS测定和FACS数据的评价：
样品在来自Becton Dickinson Immunocytometry Systems公司，USA的仪器FACSCaliburTM流式细胞计量术系统中进行测定，并使用软件CellQuest3.3版(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)进行评价和绘图。通过CD62P-阳性血小板(CD41-阳性结果)的百分比确定血小板激活的程度。在每个样品中，对10000 CD41-阳性结果进行计数。
通过血小板激活减少来计算待测物质的抑制活性，其基于由激动剂引起的激活。
体外试验
血小板凝集(豚鼠)
醒的或麻醉的豚鼠(品系：Dunkin Hartley)用在合适制剂中的测试物质通过口服、静脉内或腹膜内进行治疗。作为对照，其它豚鼠以相同方式用相应的赋形剂进行治疗。根据应用方式，通过在不同的时期对心脏或主动脉穿刺获得深度麻醉动物的血液。将血液转移到采血器(Sarstedt，Nümbrecht，Germany)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血液)。为了获得富含血小板的血浆，将含柠檬酸盐的全血在4℃以2500rpm离心20min。
通过加入凝血酶受体激动剂(SFLLRN，50μg/ml)在集合度计中引发凝集，并在37℃下使用比浊法根据Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)进行测定。
为了测定凝集，加入激动剂后5分钟，测定光透过增加(凝集曲线的幅度以％表示)。基于平均对照动物，通过凝集减少来计算治疗动物中给予测试物质的抑制活性。
体内试验
本发明的化合物可以在血栓形成模型中在适合的动物物种中进行研究，其中凝血酶诱导的血小板凝集通过PAR-1受体进行调节。适合的动物物种是豚鼠，特别是灵长目动物(对照：Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kajiwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108 Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。
C)药物组合物的示范性实施方案
本发明的物质可以以下列方式转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(来自BASF，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量为212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
实施例1化合物、乳糖和淀粉的混合物与5％的PVP水溶液(m/m)一起进行造粒。干燥颗粒，然后与硬脂酸镁混合5min。将此混合物在常规压片机中进行压缩(片剂形式参见上面)。
口服混悬液：
组成：
1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel(黄原胶)(来自FMC，USA)和99g水。
100mg本发明化合物的单次剂量相当于10ml的口服混悬液。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，接着向该悬浮液中加入实施例1的化合物。搅拌的同时加入水。混合物搅拌约6h直到Rhodigel完成肿胀为止。
可静脉内给药的溶液：
组成：
1mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g注射用水。
制备：
将实施例1的化合物与聚乙二醇400一起通过搅拌溶解在水中。通过过滤(孔径0.22μm)对该溶液灭菌，并在无菌条件下配制到加热消毒的输液瓶中。该输液瓶用输液塞和卷曲帽(crimped caps)封闭。

Claims (12)

1.式(I)化合物
Figure A2004800265400002C1
其中
E表示亚甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或-NH(C＝O)OR9，
其中
R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-环烷基-甲基或(C6-C10)-芳基甲基，
R2表示下式的基团
Figure A2004800265400002C2
或
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
Y表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-至10-元杂环基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-至10-元杂环基、羟基、氰基、三氟甲基、任选氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、任选被烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R5表示任选被氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)环烷基或烷基羰基，
其中芳基、苄基或环烷基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R6表示羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)-芳基、苄氧基或5-至10-元杂环基，
其中芳基或苄氧基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R7表示氢、烷基或苄基，
R8表示氢、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、任选被烷基取代的芳基羰基或任选被烷基取代的芳基磺酰基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物，其用于治疗和/或预防疾病。
2.式(I)化合物
其中
E表示亚甲基、NH、氧原子或硫原子，
m表示0、1、2或3，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或- -NH(C＝O)OR9，
其中
R9表示(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C6-C10)-芳基、(C3-C7)-环烷基甲基或(C6-C10)-芳基甲基，
R2表示下式的基团
Figure A2004800265400005C2
或
Figure A2004800265400005C3
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
Y表示(C1-C8)-亚烷基-R4，
其中亚烷基可以被1-4个氟原子取代，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-至10-元杂环基，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、(C6-C10)芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-至10-元杂环基、羟基、氰基、三氟甲基、任选被氟取代的烷硫基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，
其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、任选被烷氧羰基取代的烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R5表示任选被氟取代的烷基、(C6-C10)-芳基、苄基、(C3-C7)环烷基或烷基羰基，
其中芳基、苄基或环烷基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R6表示羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、(C6-C10)-芳基、苄氧基或5-至10-元杂环基，
其中芳基或苄氧基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、苄基、羟基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基和烷基磺酰基，
R7表示氢、烷基或苄基，
R8表示氢、烷基、苯基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基磺酰基、任选被烷基取代的芳基羰基或任选被烷基取代的芳基磺酰基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
3.权利要求2的化合物，
其中
E表示亚甲基、NH或氧原子，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基或烷氧基，
R2表示下式的基团
Figure A2004800265400007C1
或
Figure A2004800265400007C3
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C8)-亚烷基-R4，
Y表示(C1-C8)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、苯基、5-或6-元杂芳基、(C3-C6)-环烷基或5-或6-元杂环基，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，
R4表示氢、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、苯基、萘基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基、5-或6-元杂环基、氰基、三氟甲基、-OR5、-C(＝O)R6或-NR7R8，
其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1-3个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基、硝基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基氨基、苯基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷基氨基羰基和(C1-C4)-烷基羰基，
R5表示任选被氟取代的(C1-C4)-烷基、苯基、苄基或(C1-C4)-烷基羰基，
R6表示(C1-C4)-烷氧基，
R7表示氢或(C1-C4)-烷基，
R8表示(C1-C4)-烷基或任选(C1-C4)-烷基取代的苯基羰基，以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
4.权利要求2或3的化合物，
其中
E表示亚甲基、NH或氧原子，
m表示0、1或2，
n表示1、2或3，
R1表示卤素、氨基、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
R2表示下式的基团
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C6)-亚烷基-R4，
R3表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二烯、2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二烯、苯基、5-或6-元杂芳基或(C3-C6)-环烷基，
其中苯基、杂芳基或环烷基可以被1或2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R4表示氢、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)环烷基、5-或6-元杂环基、氰基、三氟甲基、-OR5或-NR7R8，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、氧代、三氯甲基、三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R5表示任选氟取代的(C1-C4)-烷基，
R7表示氢或(C1-C4)-烷基，
R8表示(C1-C4)-烷基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
5.权利要求2-4任一项的化合物，
其中
E表示亚甲基，
m表示1，
n表示1，
R1表示卤素，
R2表示下式的基团
Figure A2004800265400009C1
其中
*表示与吡唑啉环的连结点，
X表示R3或(C1-C6)-亚烷基-R4，
R3表示苯基、5-或6-元杂芳基或(C5-C6)-环烷基，
其中苯基、杂芳基或环烷基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R4表示氢、苯基、5-或6-元杂芳基、(C5-C6)-环烷基、5-或6-元杂环基、氰基、三氟甲基或-OR5，
其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以被1至2个取代基所取代，所述取代基相互独立地选自卤素、氰基、三氯甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
R5表示甲基或乙基，
以及它们的盐、它们的溶剂化物和它们盐的溶剂化物。
6.权利要求2所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于式(II)化合物
其中
R1、E、m和n如权利要求2所定义，或者
[A]与式(III)化合物反应，
Figure A2004800265400010C2
其中
X如权利要求2所定义，和
Z1表示卤素，优选氯或溴，或羟基，
或
[B]与式(IV)化合物反应，
                             Y—NCO(IV)，
其中
Y如权利要求2所定义，
或
[C]与式(V)化合物反应，
                             Y—NCS(V)，
其中
Y如权利要求2所定义，
或
[D]与式(VI)化合物反应，
其中
X如权利要求2所定义，
或
[E]在两步中，首先与二苯基氰基碳亚胺酸酯(carboimidat)反应，然后与式(VII)化合物反应
                             X—NH2(VII)，
其中
X如权利要求2所定义。
7.用于治疗和/或预防疾病的权利要求2-4任一项所定义的式(I)化合物。
8.权利要求1-5任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-5任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
10.治疗和/预防心血管疾病的方法，其包括使用治疗有效量的权利要求1-5任一项所定义的式(I)化合物。
11.药物，其含权利要求1-5任一项所定义的式(I)化合物以及与其相结合的其它活性化合物。
12.药物，其含权利要求1-5任一项所定义的式(I)化合物以及与其相结合的惰性无毒药学上可接受的辅剂。
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